ES2381361T3 - Procedimientos para resolver los estereoisomeros de piperdil-acetamida - Google Patents
Procedimientos para resolver los estereoisomeros de piperdil-acetamida Download PDFInfo
- Publication number
- ES2381361T3 ES2381361T3 ES04076158T ES04076158T ES2381361T3 ES 2381361 T3 ES2381361 T3 ES 2381361T3 ES 04076158 T ES04076158 T ES 04076158T ES 04076158 T ES04076158 T ES 04076158T ES 2381361 T3 ES2381361 T3 ES 2381361T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- threo
- acetamide
- piperidyl
- stereoisomers
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- -1 methyl α-piperid-2-yl-phenylacetate Chemical compound 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 8
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 8
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LJLMNWPXAYKPGV-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpiperidine-2-acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)N)C1CCCCN1 LJLMNWPXAYKPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OFILXYRUXDYLLS-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylacetamide Chemical class NC(=O)CN1CCCCC1 OFILXYRUXDYLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 4
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N hydron;methyl (2r)-2-phenyl-2-[(2r)-piperidin-2-yl]acetate;chloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N 0.000 description 2
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYAPITOPBTXXNJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 PYAPITOPBTXXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAXNYFPECZCGFK-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C#N)C1=CC=CC=C1 CAXNYFPECZCGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002743 euphoric effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SXESBRNYONQKLV-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-1-ylacetamide Chemical class CC(=O)NN1CCCCC1 SXESBRNYONQKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N n-propyl alcohol Natural products CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- TXXOWSICLRODES-UHFFFAOYSA-N phenyl(piperidin-3-yl)methanone Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C1CCCNC1 TXXOWSICLRODES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine Chemical compound NN1CCCCC1 LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- INGSNVSERUZOAK-UHFFFAOYSA-N ritalinic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1CCCCN1 INGSNVSERUZOAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004360 trifluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Un procedimiento sintético que comprende las etapas de: proporcionar estereoisómeros de d, l-treo-piperidil-acetamida que tiene las fórmulas: en las que R1 es arilo que tiene de 6 a 28 átomos de carbono; y hacer reaccionar dichos estereoisómeros con ácido dibenzoil-D-tartárico en un disolvente orgánico, formando por ello sales de ácido de dichos d-treo estereoisómeros, preferentemente con respecto a dichos l-treo estereoisómeros.
Description
Procedimientos para resolver los estereoisómeros de piperidil-acetamida
Campo de la invención
La presente invención está dirigida a nuevos procedimientos para la resolución de estereoisómeros de la piperidilacetamida
Antecedentes de la invención
Se ha encontrado un uso de las piperidinas sustituidas en el tratamiento de muchos trastornos del sistema nervioso. Por ejemplo, se ha usado el metil-fenidato para tratar pacientes con trastorno de déficit de atención (ADD), el trastorno de déficit de atención con hiperactividad (ADHD) y la disminución cognitiva en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y complejo relacionado con el SIDA (ARC). (Véase, por ejemplo, Greenhill, Child & Adol. Psych. Clin N.A., 1995, y Brown, Intl. J. Psychl. Med. 1995, 25, 21).
Muchas vías sintéticas actualmente disponibles para el metil-fenidato y otras piperidinas sustituidas implican la preparación de mezclas racémicas (Véase, por ejemplo, la Patente de EE.UU. 2.507.631, de Hartmann y otros, y la Patente de EE.UU. 2.957.880, de Rometsch y otros). Hay, sin embargo, una serie de desventajas asociadas con las mezclas racémicas de tales fármacos. La administración actual de metil-fenidato racémico, con frecuencia da como resultado notables efectos secundarios tales como anorexia, pérdida de peso, insomnio, vértigo y disforia. Además, el metil-fenidato racémico produce un efecto eufórico cuando se administra de forma intravenosa o mediante inhalación y, por eso, acarrea un alto potencial para el abuso de sustancias en los pacientes.
Las Patentes de EE.UU. n.os 2.507.631 y 2.957.880 divulgan procedimientos de síntesis en los que el metil-fenidato, alternativamente conocido como α-piperid-2-il-fenilacetato de metilo, se prepara mediante un procedimiento multietapas en el que la 2-cloropiridina y el fenilacetonitrilo se acoplan inicialmente para formar α-pirid-2ilfenilacetonitrilo. El α-pirid-2-ilfenilacetonitrilo resultante se hidrata luego en presencia de ácido para producir αpirid-2-ilfenilacetamida que, a su vez, es o bien: (a) hidrogenado catalíticamente para producir α-pirid-2ilfenilacetamida y se convierte luego en α-piperid-2-il-fenilacetato de metilo, o (b) se convierte en α-pirid-2-ilfenilacetato de metilo que, a su vez, se hidrogena para producir α-piperid-2-il-fenilacetato de metilo.
En la primera realización de la Patente de EE.UU. n.º 2.507.631 y en el procedimiento descrito en la Patente de EE.UU. n.º 2.975.880, la α-piperid-2-ilfenilacetamida se separa primero en los racematos diastereoméricos treo y eritro. Esto se lleva a cabo mediante la evaporación del disolvente utilizado en la hidrogenación (es decir, ácido acético), la adición de hidróxido de sodio para precipitar la α-piperid-2-ilfenilacetamida exenta de base, la recristalización de esta amida en acetato de etilo, y la cristalización preferencial de la forma eritro haciendo pasar cloruro de hidrógeno gaseoso a través de una solución etanólica de la amida.
El racemato eritro aislado se resuelve luego mediante la formación de la sal l-tartrato, se realizan recristalizaciones repetidas de esta sal en etanol al 96% hasta que se obtiene una rotación constante, y la forma l-eritro de la αpiperid-2-ilfenilacetamida se precipita con hidróxido de sodio. La forma l-eritro de la α-piperid-2-il-fenilacetamida así obtenida, se dice que va a ser sometida a epimerización para producir el deseado diastereómero d-treo de la αpiperid-2-il-fenilacetamida mediante el tratamiento con hidróxido de potasio 6 M. Según el procedimiento descrito, la α-piperid-2-il-fenilacetamida así obtenida se convierte en el d-treo α-piperid-2-il-fenilacetato de metilo mediante hidrólisis y esterificación.
En la técnica ha surgido alguna duda de si los procedimientos divulgan en las Patentes de EE.UU. n.os 2.507.631 y
2.957.880 producen, en efecto, el deseado isómero d-treo. En efecto, en la disertación de J.R. Soares, ″Stereochemical Studies On Potential Central Nervous System Active Agents and Studies On The Chemistry Of Some 3-Benzoylpiperidines″ 1971, Columbia University Ph. D, página, 115, describe que ″todos los intentos para epimerizar las eritro-amidas resueltas a las correspondientes treo-amidas mediante el procedimiento perfilado en [la Patente de EE.UU. 2.957.880.] fallaron completamente″.
En cualquier caso, el procedimiento sintético descrito en las Patentes de EE.UU. n.os 2.507.631 y 2.957.880 es despilfarrador, ya que implica descartar el racemato d-treo de la α-piperid-2-il-fenilacetamida que se aísla siguiendo la etapa de recristalización y que, típicamente, representa aproximadamente el 25% del producto de acetamida, obtenido por hidrogenación.
En consecuencia, en la técnica persiste la necesidad de procedimientos sintéticos alternativos para la preparación del metil-fenidato y otras piperidinas sustituidas. En particular, hay una necesidad de procedimientos sintéticos que no requieren separar y descartar los estereoisómeros treo procedentes del producto de la reacción de hidrogenación.
Objetos de la invención
Es un objeto de la presente invención proporcionar procedimientos para la preparación de piperidinas sustituidas.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar procedimientos que proporcionen productos intermedios sintéticos y, de aquí, productos que tienen una alta pureza óptica.
Es otro objeto más proporcionar procedimientos que actúen más eficazmente que los procedimientos descritos por la técnica anterior.
Resumen de la invención
Estos y otros objetos se cumplen mediante la presente invención, que proporciona procedimientos para preparar piperidil-acetamidas. En realizaciones preferidas, los procedimientos de la invención comprenden hacer reaccionar estereoisómeros d,l-treo piperidil-acetamida que tienen las fórmulas generales IIa y IIb:
l-treo d-treo
(R1 = arilo que tiene aproximadamente 6 a aproximadamente 28 átomos de carbono) con ácido dibenzoil-D-tartárico en un disolvente orgánico, formando por ello sales de ácido de los estereoisómeros d-treo, preferentemente con respecto a los estereoisómeros l-treo. Las sales de ácido resultantes se hacen reaccionar luego con una base acuosa para formar la correspondiente piperidil-acetamida que, a continuación, se convierte en un correspondiente éster.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona nuevos procedimientos para la síntesis estereoselectiva de una diversidad de estereoisómeros de la piperidina 2-sustituida. En un aspecto, la invención está dirigida a métodos sintéticos que implican la hidrogenación de piridinas que tienen la fórmula I:
en la que R1 es un arilo que tiene aproximadamente 6 a aproximadamente 28 átomos de carbono. Los grupos arilo, según se usan en el presente documento, son grupos aromáticos que contienen una nube de electrones π deslocalizados. Tales grupos aromáticos puede estar sustituidos con uno o más sustituyentes, tales como, por ejemplo, halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, y cicloalquilo. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, xililo, clorofenilo, fluorometilfenilo, trifluorofenilo, y bromofenilo. Se prefieren los grupos fenilo.
Esta hidrogenación se puede efectuar por cualquiera de las numerosas técnicas conocidas en la técnica. Una técnica de hidrogenación preferida implica hacer reaccionar la piridina con hidrógeno gas, en presencia de un catalizador adecuado, en un ácido alcanoico que tiene 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono. La hidrogenación, preferiblemente, transcurre a 25ºC y 275,8 kPa (40 psi). Los catalizadores representativos contienen platino, prefiriéndose en particular el óxido de platino. Un ácido alcanoico preferido es el ácido acético.
La hidrogenación de la piridina I proporciona una mezcla de diastereómeros de la piperidina IIa-d: Según la presente invención, esta mezcla se trata con una base orgánica en un disolvente orgánico para epimerizar los estereoisómeros eritro en las formas treo. La epimerización puede, por ejemplo, efectuarse en un disolvente hidrocarburo aromático tal como tolueno, usando un alcóxido de metal alcalino tal como terc-butóxido de potasio.
5 En realizaciones preferidas, la epimerización se efectúa a 70ºC en un disolvente hidrocarburo aromático tal como tolueno, usando dos equivalentes de un alcóxido de metal alcalino tal como terc-butóxido de potasio.
La composición resultante, que consistirá predominantemente en los estereoisómeros d,l-treo de piperidilacetamida, se hace reaccionar con ácido dibenzoil-D-tartárico en un disolvente orgánico, formando por ello sales de ácido de los estereoisómeros d-treo, preferentemente con respecto al estereoisómero l-treo. Los grupos alquilo 10 según la invención son hidrocarburos que son lineales, ramificados o cíclicos. Tales hidrocarburos pueden sustituirse con uno o más sustituyentes, tales como, por ejemplo, grupos halo, hidroxi, alcoxi, y carboxi. Grupos alquilo de ejemplo incluyen grupos metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, acetilo, trifluorometilo, clorometilo, y hexilo. Solventes de ejemplo incluyen alcoholes, alcanoatos de alquilo (p.e. acetato de etilo), cetonas
(p.e. acetonas), y éteres (p.e. tetrahidrofurano, dioxano). Solventes preferidos son alcoholes que tienen 1 a 5
15 átomos de carbono, incluyendo compuestos de cadena lineales y ramificados, tales como etilo, propilo y terc-butilo alcohol, con isopropanol, siendo particularmente preferido. La reacción de los estereoisómeros de la piperidilacetamida con agentes de resolución de ácidos se lleva a cabo preferiblemente agitando a temperatura ambiente.
Las sales de ácido obtenidas a través de la resolución, típicamente, se disuelven en agua y se tratan con una base acuosa tal como carbonato, bicarbonato, o hidróxido para precipitar la correspondiente piperidil-amida exenta de 20 base en forma sustancialmente pura. Luego se pueden hacer reaccionar con un alcohol que tiene, por ejemplo, 1 a aproximadamente 5 átomos de carbono en presencia de ácido para formar el correspondiente éster.
Los objetivos, las ventajas y los rasgos novedosos adicionales de la presente invención llegarán a ser evidentes para los expertos en la materia tras el examen de los siguientes ejemplos, que no pretenden ser limitativos.
Ejemplo 1
25 Preparación del hidrocloruro del d-treo-metil-fenidato mediante la separación diastereomérica y resolución de la d,l-eritro-amida (Ejemplo comparativo)
A.
-fenil-
-piridil-(2)-acetonitrilo
Materiales:
2-cloropiridina (99%) 286 g (2,50 moles)
30 Cianuro de bencilo (98%) 314 g (2,62 moles) Amida de sodio (90%) 217 g (5,00 moles)
Tolueno 0,98 + 0,17 l
Agua 0,87 l
Acetato de etilo 0,43 l
5 Hexanos 1,56 + 1,95 l
Salmuera 0,43 l
Procedimiento:
Se cargó un reactor multi-bocas de vidrio, de 5 l, con 2-cloropiridina, cianuro de bencilo, y tolueno (0,98 l). Se añadió polvo de amida de sodio durante un periodo de 1 h, a través de un embudo de adición de sólidos, 10 manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 30ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 16 h a temperatura ambiente. Se enfrió luego la reacción a ∼10ºC, y se calmó con 0,87 l de agua. Se añadió acetato de etilo (0,43 l) para solubilizar el producto precipitado. La capa orgánica se separó y se lavó una vez con 0,43 l de salmuera. Se separó el disolvente de la capa orgánica en un rotavapor, y se añadió al residuo resultante tolueno (0,17 l), seguido de hexanos (1,56 l). La suspensión resultante se filtró. La torta del filtro se lavó con hexanos (1,95
15 l) y se secó para dar 441 g de α-fenil-α-piridil-(2)-acetonitrilo como cristales marrón claro (rendimiento del 90%, basado en la 2-cloropiridina)
B.
-fenil-
-piridil-(2)-acetamida
Materiales:
α-fenil-α-piridil-(2)-acetonitrilo 441 g (2,27 moles)
20 H2SO4 concentrado 0,55 l
Agua 1,63 l
NaOH al 50% 1,27 l
Procedimiento:
Se cargó el reactor con H2SO4 concentrado, y se enfrió a ∼10ºC. Se añadió, en porciones α-fenil-α-piridil-(2)
25 acetonitrilo (procedente del Ejemplo 1.A), manteniendo la temperatura por debajo de 30ºC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Se enfrió luego la mezcla de reacción a 10ºC, momento en el cual se añadió agua. Luego se añadió el NaOH hasta un pH de 12, manteniendo la temperatura por debajo de 30ºC. Los cristales resultantes se filtraron, y la torta del filtro se lavó con agua, y se secó a vacío para dar 482 g (100%) de αfenil-α-piridil-(2)-acetamida.
30 El NaOH se puede sustituir por NH4OH para ajustar el pH a 12. Una ventaja de usar NH4OH es que el subproducto que se forma (sulfato de amonio) es más soluble en agua que el subproducto (sulfato de sodio) formado cuando se usa NaOH como base. Por eso, es menos probable que los cristales del producto se contaminen con sales inorgánicas.
C. d,l-eritro-
-fenil-
-piperidil-(2)-acetamida
35 Materiales: α-fenil-α-piridil-(2)-acetamida 482 g (2,27 moles) Óxido de platino (PtO2) 8,06 g Ácido acético 1,68 + 4,13 l Celite 500 + 250 g
40 Acetato de etilo 3,10 + 0,62 + 2,07 + 2,07 + 4,13 + 0,21 l Agua 4,13 + 1,03 +2,07 l NaOH al 50% 0,56 l
Procedimiento:
Se cargó el reactor con α-fenil-α-piridil-(2)-acetamida (procedente del Ejemplo 1.B), ácido acético (1,68 l) y PtO2. Se llenó luego el reactor con hidrógeno gas, y se presurizó a 413,7 kPa (60 psi). Se hidrógeno la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite (500 5 g) para separar los cristales, y la almohadilla de Celite se lavó con ácido acético (4,13 l). Se concentró el filtrado a presión reducida. Se lavó el residuo con acetato de etilo (3,10 l) y se agitó durante 2 h. Los cristales resultantes (primera cosecha) se filtraron, se lavaron con acetato de etilo (0,62 l), y se secaron. Se concentró el filtrado a presión reducida. Se añadió al residuo acetato de etilo (2,07 l) y se agitó durante 2 horas. Los cristales resultantes (segunda cosecha) se filtraron, se lavaron con acetato de etilo (2,07 l), y se secaron. Los cristales procedentes de la
10 primera y segunda cosecha se combinaron y se disolvieron en agua (4,13 l), se filtró a través de una almohadilla de Celite (250 g), y la almohadilla de Celite se lavó con agua (1,03 l). El filtrado resultante se enfrió a 10ºC, seguido de la adición de NaOH al 50% hasta que el pH de la mezcla fue 13 y amina libre cristalizó. Se filtraron los cristales, se lavaron con agua (2,07 l), y se secaron para dar 297 g (60%) de d,l-eritro-α-fenil-α-piperidil-(2)-acetamida.
D. l-eritro-
-fenil-
-piperidil-(2)-acetamida
15 Materiales: d,l-eritro-α-fenil-α-piperidil-(2)-acetamida 297,2 g (1,361 moles) Ácido D-(-)-tartárico 204,3 g (1,361 moles) Metanol 7,13 + 7,13 l Agua 2,0 l
20 NaOH al 50% 0,1 l Procedimiento Se añadió ácido D-(-)-tartárico disuelto en metanol (7,13 l) a una solución agitada de d,l-eritro-α-fenil-α-piperidil-(2)
acetamida (procedente del Ejemplo 1.C), disuelta en metanol (7,13 l). La solución clara resultante se agitó durante 16 h, por lo que la sal de tartrato de la l-eritro-acetamida cristalizó. Se filtraron los cristales, se lavaron con metanol
25 y se secaron. Esta sal de tartrato se disolvió en agua y se añadió NaOH al 50% hasta un pH de 12, por lo que precipitó la base libre. Se filtraron los cristales precipitados, se lavaron con agua y se secaron para dar 119 g (40%) de la l-eritro-α-fenil-α-piperidil-(2)-acetamida.
E. d-treo-
-fenil-
-piperidil-(2)-acetamida
Materiales:
30 l-eritro-α-fenil-α-piridil-(2)-acetamida 119 g (0,544 moles) t-butóxido de potasio (95%) 141,5 g (1,198 moles) Tolueno 3,57 l Agua 0,60 + 0,30 + 1,20 l HCl concentrado 0,24 + 0,12 l
35 NaOH al 50% 0,14 l Procedimiento: Una mezcla de l-eritro-α-fenil-α-piridil-(2)-acetamida (procedente del Ejemplo 1.D), t-butóxido de potasio y tolueno,
se calentó a 70ºC y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, seguido de una lenta adición de agua (0,6 l). Se añadió HCl concentrado (0,24 l) a esta mezcla resultante, y se agitó durante 0,5
40 horas. Se separaron las capas, y la capa orgánica de arriba se lavó con una solución preparada de HCl concentrado (0,12 l) y agua (0,30 l). Las capas acuosas combinadas se enfriaron a 10ºC, y se añadió NaOH al 50% hasta un pH de 12, por lo que precipitó la base libre. Se filtraron los cristales, se lavaron con agua (1,20 l), y se secaron para dar 101 g (85%) de d-treo-α-fenil-α-piperidil-(2)-acetamida.
F. Hidrocloruro de d-treo-metil-fenidato
45 Materiales: d-treo-α-fenil-α-piperidil-(2)-acetamida 101 g (0,46 moles) H2SO4 concentrado 121 ml Metanol 1,1 l Agua 0,81 l
5 NaOH al 50% 175 ml
Éter dietílico 1,0 + 1,0 + 1,0 + 1,0 l
Sulfato de magnesio 20 g
HCl gas lo necesario
Procedimiento: 10 Una solución de d-treo-α-fenil-α-piperidil-(2)-acetamida (procedente del ejemplo 1.E) y H2SO4 en metanol se calentó a reflujo y se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió agua (0,81 l) y éter (1,0 l). Se añadió NaOH hasta un pH de 12, y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con éter (1,0 l). Se añadió MgSO4 a las capas de éter combinadas, se filtró, y se lavó con éter (1,0 l). Se hizo pasar HCl gas a través del filtrado, con agitación, por lo que se precipitaron cristales
15 blancos de hidrocloruro de d-treo-metil-fenidato. Los cristales se filtraron, se lavaron con éter (1,0 l), y se secaron para dar 100 g (80%) de hidrocloruro de d-treo-metil-fenidato. El rendimiento global para el ejemplo 1 fue del 14,7%.
Ejemplo 2
Preparación del hidrocloruro de d-treo-metil-fenidato mediante epimerización y resolución de los 20 enantiómeros de la d,l-treo-amida
A.
-fenil-
-piridil-2-acetonitrilo
Materiales:
2-cloropiridina (99%) 172 g (1,50 moles)
Cianuro de bencilo (98%) 188 g (1,576 moles)
25 Amida de sodio (90%) 130 g (3,00 moles) Tolueno 0,59 + 0,10 l Agua 0,52 l Acetato de etilo 0,26 l Hexanos 0,94 + 1,17 l
30 Salmuera 0,26 l Procedimiento: Se cargó el reactor con 2-cloropiridina, cianuro de bencilo, y tolueno (0,59 l). Se añadió amida de sodio en polvo
durante un periodo de 1 h mediante un embudo de adición de sólidos, manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 300ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se enfrió la reacción a
35 ∼10ºC , y se calmó con 0,52 l de agua. Se añadió acetato de etilo (0,26 l) para solubilizar el producto precipitado. Se separó la capa orgánica y se lavó una vez con 0,26 l de salmuera, y se separó el disolvente de la capa orgánica en un rotavapor. Se añadió al residuo resultante tolueno (0,10 l), seguido de hexanos (0,94 l). La suspensión resultante se filtró, y la torta del filtro se lavó con hexanos (1,17 l), y se secó para dar 265 g de α-fenil-α-piridil-(2)-acetonitrilo como cristales de color marrón claro (rendimiento del 90%, basado en la 2-cloropiridina).
40 B.
-fenil-
-piridil-(2)-acetamida Materiales: α-fenil-α-piridil-2-acetonitrilo 264 g (1,362 moles)
H2SO4 concentrado 0,33 l (6,226 moles)
Agua 0,98 l
NaOH al 50% 0,77 l
Procedimiento:
5 Se cargó el reactor con H2SO4 concentrado, y se enfrió a ∼10ºC. Se añadió en porciones α-fenil-α-piridil-(2)acetonitrilo (procedente del Ejemplo 2.A), manteniendo la temperatura por debajo de 30ºC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se enfrió luego la mezcla de reacción a 10ºC, se añadió el agua, y se añadió el NaOH hasta un pH de 12, manteniendo la temperatura por debajo de 30ºC. Los cristales resultantes se filtraron, la torta del filtró se lavó con agua, y se secó a vacío para dar 289 g (100%) de α-fenil-α
10 piridil-(2)-acetamida
C. d,l-eritro/treo-
-fenil-
-piperidil-(2)-acetamida
Materiales:
α-fenil-α-piridil-2-acetamida 289 g (1,365 moles)
Óxido de platino (PtO2) 4,84 g
15 Ácido acético 1,01 + 2,48 l
Celite 300 + 150 g
Agua 2,48 + 0,62 + 1,24 l
NaOH al 50% 0,33 l
Procedimiento:
20 Se cargó el reactor con α-fenil-α-piridil-(2)-acetamida (procedente del Ejemplo 2.B), ácido acético (1,01 l), y PtO2. Luego se llenó el reactor con hidrógeno gas, se presurizó a 413,7 kPa (60 psi), y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite (300 g) para separar el catalizador, y la almohadilla de Celite se lavó con ácido acético (2,48 l). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en agua (2,48 l), se filtró a través de una almohadilla
25 de Celite (150 g), y la almohadilla de Celite se lavó con agua (0,62 l). El filtrado resultante se enfrió a 10ºC, seguido de la adición de NaOH al 50% hasta que el pH de la mezcla era 13 y cristalizó la amina libre. Los cristales se filtraron, se lavaron con agua (1,24 l), y se secaron para dar 297 g (100%) de una mezcla 4:1 de d,l-eritro-α-fenil-αpiperidil-(2)-acetamida y d,l-treo-α-fenil-α-piperidil-(2)-acetamida.
D. d,l-treo-
-fenil-
-piperidil-(2)-acetamida
30 Materiales: Mezcla de d,l-eritro-acetamida y d,l-treo-acetamida 297 g (1,36 moles) t-butóxido de potasio (95%) 354 g (2,996 moles) Tolueno 8,92 l Agua 1,49 + 0,74 + 3,00 l
35 HCl concentrado 0,59 + 030 l NaOH al 50% 0,36 l Procedimiento: Una mezcla de d,l-eritro-acetamida y d,l-treo-acetamida (procedente del Ejemplo 2.C), t-butóxido de potasio, y
tolueno se calentó a 70ºC y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente,
40 seguido de la lenta adición de agua (1,49 l). Se añadió HCl concentrado (0,59 l) a esta mezcla resultante, que se agitó durante 0,5 horas. Se separaron las capas, y la capa orgánica superior se lavó luego con una solución preparada de HCl (0,30 l) y agua (0,74 l). Las capas acuosas combinadas se enfriaron a 10ºC, y se añadió NaOH al 50% hasta un pH de 12, por lo que precipitó la base libre. Los cristales se filtraron, se lavaron con agua (3,00 l), y se secaron para dar 253 g (85%) de d,l-treo-α-fenil-α-piperidil-(2)-acetamida.
E. d-treo-
-fenil-
-piperidil-(2)-acetamida
Materiales:
d,l-treo-α-fenil-α-piperidil-(2)-acetamida 253 g (1,159 moles)
Ácido dibenzoil-D-tartárico 415 g (1,159 moles)
5 Isopropanol 8,11 l
HCl 6N (acuoso) 1,67 l
Agua 1,0 l
NaCl sólido 290 g
NaOH al 50% (acuoso) 1,0 l
10 Procedimiento:
Se disolvió ácido dibenzoil-D-tartárico y d,l-treo-α-fenil-α-piperidil-(2)-acetamida (procedente del Ejemplo 2.D) en isopropanol calentando la mezcla de reacción a ∼50ºC. La solución clara resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, por lo que cristalizó la sal tartrato de la d-treo-acetamida. Se filtraron los cristales, y la torta del filtro se lavó con isopropanol y se secó en un horno a vacío a 40ºC. Esta sal de tartrato se añadió en porciones a una 15 solución agitada de HCl 6N acuoso, y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se filtró la suspensión, y la torta del filtro (que contenía ácido dibenzoil-D-tartárico libre) se lavó con agua. Se añadió NaCl sólido al filtrado (que contenía sal de hidrocloruro de d-treo-acetamida) y la mezcla se enfrió a ∼10ºC. Se añadió el NaOH a esta mezcla hasta un pH de 12, por lo que precipitó la base libre de d-treo-acetamida. Los cristales precipitados se filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar 101 g (40%) de d-treo-α-fenil-α
20 piperidil-(2)-acetamida.
F. Hidrocloruro de d-treo-metil-fenidato
Materiales:
d-treo-α-fenil-α-piperidil-(2)-acetamida 101 g (0,46 moles)
H2SO4 concentrado 121 ml
25 Metanol 1,1 l Agua 0,81 l NaOH al 50% 175 ml Éter dietílico 1,0 + 1,0 + 1,0 + 1,0 l Sulfato de magnesio 20 g
30 HCl gas lo necesario Se calentó a reflujo y se agitó durante 2 días una solución de d-treo-α-fenil-α-piperidil-(2)-acetamida (procedente del Ejemplo 2.E) y H2SO4 concentrado, en metanol. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se añadió al residuo agua (0,81 l) y éter (1,0 l). Se añadió el NaOH hasta un pH de 12, y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con éter (1,0 l). Se añadió MgSO4 a las capas de éter 35 combinadas, se filtró y se lavó con éter (1,0 l). Se hizo pasar HCl gas a través del filtrado, con agitación, por lo que
precipitaron cristales blancos de hidrocloruro de d-treo-metil-fenidato. Los cristales se filtraron, se lavaron con éter (1,0 l), y se secaron para dar 100 g (80%) de hidrocloruro de d-treo-metil-fenidato. En contraste con el Ejemplo 1, el rendimiento global para el Ejemplo 2 fue del 24,5%, un incremento de más del
66%. 40
Claims (6)
- REIVINDICACIONES1. Un procedimiento sintético que comprende las etapas de: proporcionar estereoisómeros de d,l-treo-piperidil-acetamida que tiene las fórmulas:5 l-treo d-treoen las que R1 es arilo que tiene de 6 a 28 átomos de carbono; yhacer reaccionar dichos estereoisómeros con ácido dibenzoil-D-tartárico en un disolvente orgánico, formando por ello sales de ácido de dichos d-treo estereoisómeros, preferentemente con respecto a dichos l-treo estereoisómeros.
- 10 2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo.
-
- 3.
- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho solvente comprende un alcohol, un alcanoato de alquilo, una cetona, o un éter.
-
- 4.
- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho solvente es un alquilo alcohol que tiene de 1 a 5 átomos de carbono.
- 15 5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho alquilo alcohol es isopropanol.
-
- 6.
- El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además hacer reaccionar dichas sales de ácido d-treo con una base acuosa para formar dicha d-treo-piperidil-acetamida.
-
- 7.
- El procedimiento de la reivindicación 6, que comprende además hacer reaccionar dicha d-treo-piperidil
acetamida con un alcohol que tiene 1 a 5 átomos de carbono, en presencia de ácido para formar un acetato de 20 d-treo-piperidina - 8. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dichos estereoisómeros de d,l-treo-piperidil-acetamida se preparan haciendo reaccionar una piridina que tiene la fórmula:con hidrógeno en un ácido alcanoico que tiene 1 a 10 átomos de carbono en presencia de un catalizador para proporcionar una mezcla de estereoisómeros treo-y eritro-piperidilo; yponer en contacto dichos estereoisómeros eritro con una base orgánica, convirtiendo por ello dichos estereoisómeros eritro-piperidilo en estereoisómeros treo-piperidilo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/861,988 US5936091A (en) | 1997-05-22 | 1997-05-22 | Processes and intermediates for resolving piperidyl acetamide stereoisomers |
| US861988 | 1997-05-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2381361T3 true ES2381361T3 (es) | 2012-05-25 |
Family
ID=25337317
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98922398T Expired - Lifetime ES2226131T3 (es) | 1997-05-22 | 1998-05-18 | Procedimiento y productos intermedios para resolver los estereoisomeros de la piperidil-acetamida. |
| ES04076158T Expired - Lifetime ES2381361T3 (es) | 1997-05-22 | 1998-05-18 | Procedimientos para resolver los estereoisomeros de piperdil-acetamida |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98922398T Expired - Lifetime ES2226131T3 (es) | 1997-05-22 | 1998-05-18 | Procedimiento y productos intermedios para resolver los estereoisomeros de la piperidil-acetamida. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5936091A (es) |
| EP (2) | EP0983238B1 (es) |
| JP (1) | JP4439595B2 (es) |
| AT (2) | ATE546429T1 (es) |
| AU (1) | AU735353B2 (es) |
| CA (1) | CA2291170C (es) |
| CY (1) | CY1113023T1 (es) |
| DE (1) | DE69825746T2 (es) |
| DK (2) | DK0983238T3 (es) |
| ES (2) | ES2226131T3 (es) |
| HK (1) | HK1071895A1 (es) |
| PT (2) | PT983238E (es) |
| WO (1) | WO1998052921A1 (es) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5837284A (en) * | 1995-12-04 | 1998-11-17 | Mehta; Atul M. | Delivery of multiple doses of medications |
| US5922736A (en) * | 1995-12-04 | 1999-07-13 | Celegene Corporation | Chronic, bolus administration of D-threo methylphenidate |
| US6486177B2 (en) * | 1995-12-04 | 2002-11-26 | Celgene Corporation | Methods for treatment of cognitive and menopausal disorders with D-threo methylphenidate |
| US6962997B1 (en) * | 1997-05-22 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | Process and intermediates for resolving piperidyl acetamide steroisomers |
| US6395752B1 (en) * | 1999-03-04 | 2002-05-28 | Pharmaquest Limited | Method of treating depression using 1-threo-methylphenidate |
| US6127385A (en) * | 1999-03-04 | 2000-10-03 | Pharmaquest Limited | Method of treating depression using l-threo-methylphenidate |
| US20020187192A1 (en) * | 2001-04-30 | 2002-12-12 | Yatindra Joshi | Pharmaceutical composition which reduces or eliminates drug abuse potential |
| US6638533B2 (en) | 2002-01-03 | 2003-10-28 | George Krsek | Pulse dosage formulations of methylphenidate and method to prepare same |
| CH712083B1 (de) * | 2003-02-05 | 2017-07-31 | Siegfried Ag | Verfahren zur Herstellung von d-threo-2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäureestern. |
| US20050239830A1 (en) * | 2004-04-26 | 2005-10-27 | Vikram Khetani | Methods of diminishing co-abuse potential |
| NZ555842A (en) * | 2004-12-09 | 2010-10-29 | Celgene Corp | Treatment of various conditions of patients with Tourette syndrome, tics, or a family history thereof sing D-threo methylphenidate free from other isomers |
| CN101786982A (zh) * | 2010-03-30 | 2010-07-28 | 华东师范大学 | 一种合成2-吡啶基苯乙腈的方法 |
| KR101561361B1 (ko) | 2010-12-17 | 2015-10-16 | 로드스 테크놀로지즈 | 메틸페니데이트 염산염의 저온합성 |
| US9233924B2 (en) | 2014-03-11 | 2016-01-12 | Ampac Fine Chemicals Llc | Methods for preparing D-threo methylphenidate using diazomethane, and compositions thereof |
| US11440882B2 (en) | 2016-07-18 | 2022-09-13 | Harman Finochem Limited | Process for the preparation of dexmethyl phenidate hydrochloride |
| CN115322141B (zh) * | 2022-09-01 | 2024-04-16 | 凯特立斯（深圳）科技有限公司 | 一种不对称氢化制备手性哌甲酯类化合物的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2507631A (en) * | 1944-01-19 | 1950-05-16 | Ciba Pharm Prod Inc | Pyridine and piperidine compounds and process of making same |
| US2957880A (en) * | 1953-12-23 | 1960-10-25 | Ciba Pharm Prod Inc | Process for the conversion of stereoisomers |
-
1997
- 1997-05-22 US US08/861,988 patent/US5936091A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-05-18 AT AT04076158T patent/ATE546429T1/de active
- 1998-05-18 WO PCT/US1998/010131 patent/WO1998052921A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-18 DK DK98922398T patent/DK0983238T3/da active
- 1998-05-18 PT PT98922398T patent/PT983238E/pt unknown
- 1998-05-18 CA CA002291170A patent/CA2291170C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 PT PT04076158T patent/PT1506961E/pt unknown
- 1998-05-18 DK DK04076158.7T patent/DK1506961T3/da active
- 1998-05-18 DE DE69825746T patent/DE69825746T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 AU AU74955/98A patent/AU735353B2/en not_active Expired
- 1998-05-18 AT AT98922398T patent/ATE273952T1/de active
- 1998-05-18 ES ES98922398T patent/ES2226131T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 EP EP98922398A patent/EP0983238B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 EP EP04076158A patent/EP1506961B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 ES ES04076158T patent/ES2381361T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-18 JP JP55049098A patent/JP4439595B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-06-08 HK HK05104796.3A patent/HK1071895A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-05-18 CY CY20121100457T patent/CY1113023T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0983238T3 (da) | 2004-11-29 |
| JP2002515066A (ja) | 2002-05-21 |
| EP1506961B1 (en) | 2012-02-22 |
| AU7495598A (en) | 1998-12-11 |
| ATE546429T1 (de) | 2012-03-15 |
| DK1506961T3 (da) | 2012-05-21 |
| WO1998052921A1 (en) | 1998-11-26 |
| EP0983238B1 (en) | 2004-08-18 |
| US5936091A (en) | 1999-08-10 |
| HK1071895A1 (en) | 2005-08-05 |
| DE69825746T2 (de) | 2005-08-18 |
| EP1506961A3 (en) | 2007-01-03 |
| EP1506961A2 (en) | 2005-02-16 |
| ATE273952T1 (de) | 2004-09-15 |
| EP0983238A1 (en) | 2000-03-08 |
| CY1113023T1 (el) | 2016-04-13 |
| CA2291170C (en) | 2008-09-16 |
| EP0983238A4 (en) | 2001-08-08 |
| JP4439595B2 (ja) | 2010-03-24 |
| CA2291170A1 (en) | 1998-11-26 |
| ES2226131T3 (es) | 2005-03-16 |
| PT1506961E (pt) | 2012-05-07 |
| DE69825746D1 (de) | 2004-09-23 |
| AU735353B2 (en) | 2001-07-05 |
| PT983238E (pt) | 2004-10-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2381361T3 (es) | Procedimientos para resolver los estereoisomeros de piperdil-acetamida | |
| ES2296131T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de 1-(2s,3s)-2-bencidril-n-(5-terc-butil-2-metoxibencil)quinuclidin-3-amina. | |
| US7459560B2 (en) | Processes and intermediates for resolving piperidyl acetamide stereoisomers | |
| EA006430B1 (ru) | Производные n-(арилсульфонил)бета-аминокислот, содержащие замещенную аминометильную группу, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| JPH115786A (ja) | 新規アミノヒドロキシプロピルピペラジン誘導体 | |
| ES2320012T3 (es) | Procedimientos y productos intermediarios para la preparacion de estereo-isomeros de piperidina 2-sustituida. | |
| US6359139B1 (en) | Methods for production of piperidyl acetamide stereoisomers | |
| US6100401A (en) | Process for preparing the d-threo isomer of methylphenidate hydrochloride | |
| HU197720B (en) | Process for production of derivatives of 2-acyl-oxi-prophil-amin and medical preparatives containing them as active substance | |
| JP2010535174A (ja) | Ｎ−ピペリジン−４−イルメチルアミド誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としてのその使用 | |
| JPH01228946A (ja) | β−ヒドロキシフェネチルアミン類の合成法 | |
| JPH0480890B2 (es) | ||
| JP2024522936A (ja) | ピロリジン化合物を製造する方法 | |
| JP2006528168A (ja) | インテグリン阻害剤として有用な、ｒｇｄ配列を含有するペプチド様化合物及びその中間体 | |
| JPH06116253A (ja) | 光学活性３−クロロ−２−プロパノール誘導体およびその製造法 | |
| CS205086B2 (cs) | Způsob výroby hydroxyderivátů aryloxy- a arylthioperhydroazaheterocyklů | |
| JPS5967279A (ja) | Ｎ−ジフエニルメチル−３−ピペリジノプロピオナミド誘導体 |