ES2320012T3 - Procedimientos y productos intermediarios para la preparacion de estereo-isomeros de piperidina 2-sustituida. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar alfa-piperid-2-ilarilacetatos de metilo d-treo de fórmula III: ** ver fórmula** donde R 1 es arilo que tiene 6 a 28 átomos de carbono, que comprende las etapas de: hacer reaccionar una piridina que tiene fórmula I: ** ver fórmula** donde R1 es arilo que tiene 6 a 28 átomos de carbono con hidrógeno en un ácido alcanoico que tiene 1 a 10 átomos de carbono y en presencia de un catalizador para proporcionar una mezcla de estereoisómeros de pipedidina treo y eritro que tienen fórmulas IIa-d: ** ver fórmula** añadir a dicha mezcla un alcanoato de alquilo que tiene 2 a 20 átomos de carbono, precipitándose de ese modo las sales de alcanoato de dichos estereoisómeros eritro preferentemente con respecto a sales de alcanoato de dichos estereoisómeros treo; hacer reaccionar dichas sales de alcanoato eritro con base acuosa para formar los citados estereoisómeros eritro; hacer reaccionar dichos estereoisómeros eritro con un agente de resolución de ácido en un alcohol alquilico que tiene 1 a 5 átomos de carbono, formándose de ese modo sales ácidas de dichos estereoisómeros 1-eritro preferentemente con respecto a dichos estereoisómeros d-eritro; hacer reaccionar dichas sales ácidas 1-eritro con base acuosa para formar la citada piperidina 1-eritro; hacer reaccionar dicha piperidina 1-eritro con un alcóxido de metal alcalino que tiene uno a 10 átomos de carbono en disolvente orgánico, formando de ese modo dicha piperidina d-treo, y convertir dicha piperidina d-treo en el citado alfa-piperid-2-ilarilacetato de metilo d-treo.
Description
Procedimientos y productos intermediarios para
la preparación de estereo-isómeros de piperidina
2-sustituida.
La presente invención se refiere a nuevos
procedimientos para la preparación estereoselectiva de
\alpha-piperid-2-ilarilacetatos
de metilo d-treo.
Las piperidinas sustituidas han encontrado uso
en el tratamiento de muchos trastornos del sistema nervioso. Por
ejemplo, se ha utilizado el metilfenidato para tratar el Trastorno
de Déficit de Atención (ADD), el Trastorno de Hiperactividad de
Déficit de Atención (ADHD) y la disminución cognitivo en el
Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) y en pacientes con el
Complejo Relacionado con el SIDA (ARC). (Véase, por ejemplo,
Greenhill, Child & Adol. Psych. Clin. N.A., 1995, 4, 123, y
Brown, Intl. J. Psychl. Med., 1995, 25, 21).
Muchas vías sintéticas actualmente disponibles
al metilfenidato y otras piperidinas sustituidas incluyen la
preparación de mezclas racémicas. (Véase, por ejemplo, la Patente
de los Estados Unidos 2.507.631, de Hartmann, y otros, y la Patente
de los Estados Unidos 2.957.880, de Rometsch, y otros). No
obstante, existe una serie de inconvenientes asociados con las
mezclas racémicas de dichos medicamentos. La administración
corriente de metilfenidato racémico tiene a menudo como resultado
efectos secundarios notables tales como anorexia, pérdida de peso,
insomnio, vértigo y disforia. Además, el metilfenidato racémico
produce un efecto eufórico cuando se administra por vía intravenosa
o por inhalación, por lo que tiene un elevado potencial por abuso
de la sustancia en los pacientes.
Las patentes de los Estados Unidos números
2.507.631 y 2.957.880 describen procedimientos sintéticos donde el
metilfenidato, conocido alternativamente como
\alpha-piperid-2-ilfenilacetato
de metilo, es preparado a través de un procedimiento de múltiples
etapas en el cual se unen inicialmente
2-cloropiridina y fenilacetonitrilo para formar
\alpha-pirid-2-ilfenilacetonitrilo.
El
\alpha-pirid-2-ilfenilacetonitrilo
resultante es hidratado a continuación en presencia de ácido para
producir
\alpha-pirid-2-ilfenilacetamida
que, a su vez es: (a) bien catalíticamente hidrogenado para producir
\alpha-piperid-2-ilfenilacetamida
y después convertido a
\alpha-piperid-2-ilfenilacetato
de metilo, o (b) bien convertido en
\alpha-pirid-2-ilfenilacetato
de metilo que, a su vez, es hidrogenado para producir
\alpha-piperid-2-ilfenilacetato
de metilo.
En el primer ejemplo de realización de la
Patente de los Estados Unidos número 2.507.631 y en el
procedimiento descrito en la Patente de los Estados Unidos número
2.957.880, la
\alpha-piperid-2-ilfenilacetamida
es primeramente separada en los racematos diastereoméricos
treo y eritro. Esto se obtiene a través de la
evaporación del disolvente utilizado en la hidrogenación (es decir,
ácido acético), la adición de hidróxido de sodio para precipitar la
base libre
\alpha-piperid-2-ilfenilacetamida,
la recristalización de esta amida de acetato de etilo, y la
cristalización preferente de la forma eritro, haciendo pasar
cloruro de hidrógeno gaseoso a través de una solución etanólica de
la amida. El racemato eritro aislado es resuelto a
continuación a través de la formación de la sal
1-tartrato, se realizan recristalizaciones repetidas
de esta sal a partir de etanol al 96% hasta que se obtiene una
rotación constante, y se precipita la forma
1-eritro de
\alpha-piperid-2-ilfenilacetamida
con hidróxido de sodio. Se dice que la forma
1-eritro de
\alpha-piperid-2-ilfenilacetamida
así obtenida es sometida a epimerización para producir el deseado
diastereómero d-treo de
\alpha-piperid-2-ilfenilacetamida
a través del tratamiento con hidróxido de potasio 6 M. Según el
procedimiento descrito, la
\alpha-piperid-2-ilfenilacetamida
así obtenida es convertida en
\alpha-piperid-2-ilfenilacetato
de metilo d-treo mediante hidrólisis y
esterificación.
Algunos expertos han planteado dudas acerca de
si los procedimientos descritos en las Patentes de los Estados
Unidos números 2.507.631 y 2.957.880 producen, en efecto, el
isómero d-treo deseado. En efecto, J. R.
Soares, "Estudios Estereoquímicos sobre Potenciales Agentes
Activos del Sistema Nervioso Central y Estudios sobre la Química de
Algunas Benzoilpiperidinas-3", 1971, Disertación
Columbia University Ph. D., página 115, establece que "todos los
intentos de epimerizar las amidas-eritro resueltas a las
correspondientes amidas- treo mediante el procedimiento
descrito en [la patente de los Estados Unidos 2.957.880] han
fallado completamente".
En consecuencia, continúa existiendo la
necesidad en la técnica de procedimientos sintéticos alternativos
para la preparación de metilfenidato y otras piperidinas
sustituidas.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar procedimientos para la preparación de piperidinas
sustituidas.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar procedimientos que proporcionen productos que tengan
una elevada pureza óptica.
Es otro objeto más proporcionar procedimientos
que actúen más eficientemente que los procedimientos descritos por
la técnica anterior.
Estos y otros objetos son satisfechos por la
presente invención, que proporciona los procedimientos de las
reivindicaciones independientes 1 y 7 y las características
preferidas, aunque optativas, de las reivindicaciones que dependen
de estas reivindicaciones.
La presente invención proporciona procedimientos
nuevos para la síntesis estereoselectiva de
\alpha-piperid-2-ilarilacetatos
de metilo d-treo.
La presente invención está dirigida a
procedimientos sintéticos que implican la hidrogenación de
piridinas que tienen la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} es arilo que tiene
alrededor de 6 a alrededor de 28 átomos de carbono. Esta
hidrogenación puede efectuarse mediante cualquiera de las numerosas
técnicas conocidas en el arte. Una técnica preferida de
hidrogenación implica hacer reaccionar la piridina con gas de
hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado en un ácido
alcanoico que posee de 1 a alrededor de 10 átomos de carbono. La
hidrogenación transcurre preferentemente a 25ºC y 40 psi. Los
catalizadores representativos contienen platino, prefiriéndose
particularmente el óxido de platino. Un ácido alcanoico preferido
es el ácido
acético.
La hidrogenación de piridina I proporciona una
mezcla de diastereómeros de piperidina IIa-d:
De acuerdo con la presente invención, se ha
descubierto de manera sorprendente que los diastereómeros
eritro pueden ser precipitados de la solución
preferentemente con respecto a los diastereómeros treo
añadiendo un alcanoato de alquilo a la mezcla de reacción de
hidrogenación. Esta precipitación se obtiene preferentemente
permitiendo que la mezcla de reacción permanezca a temperatura
ambiente. Los alcanoatos de alquilo preferidos son los que poseen
de 2 a alrededor de 20 átomos de carbono, como por ejemplo el
acetato de etilo. Una vez precipitada, la sal de alcanoato
eritro puede ser filtrada, y las aguas madres pueden ser
concentradas y posteriormente tratadas con el alcanoato para
producir una segunda cantidad de cristales. En ejemplos de
realización preferidos, la sal eritro que se recoge es
disuelta en agua y tratada con una base acuosa como por ejemplo un
carbonato, bicarbonato o hidróxido, para precipitar la base libre de
amida de piperidina en forma esencialmente pura (es decir, por lo
menos un 90 por ciento pura y, más preferentemente, por lo menos un
99 por ciento pura).
A continuación, la mezcla de estereoisómeros de
amida eritro se hace reaccionar con un agente de resolución
de ácido en un alcohol alquílico que posee 1 a alrededor de 5
átomos de carbono, formándose de ese modo sales ácidas de los
estereoisómeros 1-eritro preferentemente con
respecto a los estereoisómeros d-eritro. La
reacción es efectuada preferiblemente con agitación a temperatura
ambiente. Los agentes de resolución representativos incluyen el
ácido tartárico L-(+)- o D(-)-, el ácido
tartárico-L-dibenzoil-(-), el ácido
(1S)-(+)-10-alcanforsulfónico, el
ácido L-(-)-málico y el ácido
(S)-(+)-mandélico. Los alcoholes representativos
incluyen compuestos de cadena recta y ramificada tales como el
alcohol etílico, propílico y terc-butílico,
prefiriéndose particularmente el metanol absoluto. La sal de ácido
1-eritro típicamente es disuelta en agua y
tratada con una base acuosa tal como carbonato, bicarbonato o
hidróxido, para precipitar la base libre de amida de piperidina
1-eritro en forma esencialmente pura.
Los procedimientos de la invención comprenden
además la formación de productos de piperidina
d-treo en forma esencialmente pura mediante
la epimerización de la base libre 1-eritro
en disolvente orgánico utilizando un alcóxido de metal alcalino que
tiene uno a alrededor de 10 átomos de carbono. En ejemplos
preferentes de realización, la epimerización se efectúa a 70ºC en
un disolvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno utilizando
dos equivalentes de un alcóxido de metal alcalino tal como
terc-butóxido de potasio.
Los productos de piperidina
d-treo son entonces convertidos en
\alpha-piperid-2-ilarilacetato
de metilo d-treo.
Objetos adicionales, ventajas y características
nuevas de esta invención serán evidentes para las personas expertas
en la técnica, mediante el examen los siguientes fundamentos y
ejemplos de la misma.
Ejemplo de fundamento
1
Una solución de 300 g. de
\alpha-pirid-2-ilfenilacetamida
en 1,0 L. de ácido acético glacial fué hidrogenada en presencia de
5,0 g. de óxido de platino a 40ºC bajo 40 psi de hidrógeno durante
24 horas. La mezcla de reacción fué filtrada a través de una
almohadilla de 25 g. de celita y el filtrado concentrado a 750 g. y
tratado con 300 mL. de acetato de etilo permitiéndosele que
permaneciera durante la noche a temperatura ambiente. Los cristales
de acetato
\alpha-piperid-2-ilfenilacetamida
eritro fueron filtrados y lavados con acetato de etilo y
secados en vacío para dar 216 g. como primera cosecha. Las aguas
madres fueron concentradas a 400 g. y tratadas con 300 mL. de
acetato de etilo para dar 91 g. adicionales de producto. La sal de
acetato combinada de
\alpha-piperid-2-ilfenilacetamida
eritro fué disuelta en 1,0 L de agua, y el pH ajustado a 13.
La base libre precipitada fué lavada con agua desionizada, y el
producto secado en un desecador de vacío sobre hidróxido de potasio
sólido para dar 214 g. de producto que fué recristalizado de 4,0 L
de acetato de etilo, produciendo 175 g. de
\alpha-piperid-2-ilfenilacetamida
d,1-eritro como sólido blanco.
Ejemplo de fundamento
2
A una solución agitada de 80 g. (0,366 mol) de
\alpha-piperid-2-ilfenilacetamida
d,1-eritro en 1,92 L de metanol se añadió una
solución tibia de 55,0 g. (0,366 mol) de ácido
D-(-)-tartárico en 1,92 L de metanol. La solución
fué agitada a temperatura ambiente durante 18 horas y los cristales
que se formaron fueron recogidos por filtración, lavados con
metanol frío, y secados en vacío. La sal de tartrato fué disuelta
en 0,60 L de agua destilada, y el pH ajustado a 13. La base libre
precipitada de la amida eritro fué filtrada por succión,
lavada con agua destilada, aspirada hasta la sequedad, y secada en
vacío sobre gránulos de hidróxido de potasio para producir 26 g. de
\alpha-piperid-2-ilfenilacetamida
1-eritro, [\alpha]_{D} = -59,0º,
(60% etanol/agua, c = 1,0). La cristalización fraccional de 40,0 g.
del producto enriquecido de amida d-eritro
recuperado de las aguas madres con ácido
L-(+)-tartárico produjo 20,7 g. de la
\alpha-piperid-2-ilfenilacetamida
d-eritro enantiomérica,
[\alpha]_{D} = +61,0º, (60% etanol/agua, c = 1,0).
El procedimiento de resolución anterior se
repitió utilizando muestras de 0,5 g. de
\alpha-piperid-2-ilfenilacetamida
d,1-eritro o
\alpha-piperid-2-ilfenilacetamida
d,1-treo y modificando el agente de
resolución y/o disolvente tal como se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de fundamento
3
Una mezcla de 20,0 g. (92 mmol) de
\alpha-piperid-2-ilfenilacetamida
1-eritro y 20 g. (179 mmol) de
terc-butóxido de potasio en 500 mL de tolueno fué
agitada a 70ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción fué enfriada
a temperatura ambiente, extraída con 140 mL de ácido clorhídrico
1,25 M, y una vez con 50 mL de agua. La solución de tolueno fué
concentrada a 200 mL y la amida d-treo
cristalina fué filtrada para dar 14,37 g. del producto.
[\alpha]_{D} = +-65,1º, (60% etanol/agua, c = 1,0).
\newpage
El procedimiento anterior se repitió modificando
los reagentes y condiciones tal como se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Una mezcla de 27,83 g. (128 mmol) de
\alpha-piperid-2-ilfenilacetamida
d-treo y 33,4 mL de ácido sulfúrico
concentrado en 300 mL de metanol fué calentada a reflujo durante 60
horas. La mezcla de reacción fué enfriada a temperatura ambiente, y
concentrada in vacuo. El residuo fué añadido a 300 g. de
hielo triturado y se ajustó el pH a 13 con 10 M de hidróxido de
sodio. La mezcla fué extraída dos veces con 200 ml. de éter y estos
extractos fueron secados sobre sulfato de magnesio. Se hizo pasar
gas de cloruro de hidrógeno a través de la solución y el sólido fué
recogido por filtración bajo succión y lavado con éter para dar
33,07 g. de producto que fué recristalizado de metanol para dar 26,2
g. de clorhidrato
\alpha-piperid-2-ilfenilacetato
de metilo d-treo como un sólido blanco.
[\alpha]_{D} = +85,4º,
(metanol, c = 1,0).
(metanol, c = 1,0).
Claims (14)
1. Un procedimiento para preparar
\alpha-piperid-2-ilarilacetatos
de metilo d-treo de fórmula III:
donde R_{1} es arilo que tiene 6
a 28 átomos de carbono, que comprende las etapas
de:
hacer reaccionar una piridina que tiene fórmula
I:
donde R_{1} es arilo que tiene 6
a 28 átomos de carbono con hidrógeno en un ácido alcanoico que
tiene 1 a 10 átomos de carbono y en presencia de un catalizador
para proporcionar una mezcla de estereoisómeros de pipedidina
treo y eritro que tienen fórmulas
IIa-d:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
añadir a dicha mezcla un alcanoato
de alquilo que tiene 2 a 20 átomos de carbono, precipitándose de
ese modo las sales de alcanoato de dichos estereoisómeros
eritro preferentemente con respecto a sales de alcanoato de
dichos estereoisómeros
treo;
hacer reaccionar dichas sales de alcanoato
eritro con base acuosa para formar los citados
estereoisómeros eritro;
hacer reaccionar dichos estereoisómeros
eritro con un agente de resolución de ácido en un alcohol
alquilico que tiene 1 a 5 átomos de carbono, formándose de ese modo
sales ácidas de dichos estereoisómeros
1-eritro preferentemente con respecto a
dichos estereoisómeros d-eritro;
hacer reaccionar dichas sales ácidas
1-eritro con base acuosa para formar la
citada piperidina 1-eritro;
hacer reaccionar dicha piperidina
1-eritro con un alcóxido de metal alcalino
que tiene uno a 10 átomos de carbono en disolvente orgánico,
formando de ese modo dicha piperidina d-treo,
y
convertir dicha piperidina
d-treo en el citado
\alpha-piperid-2-ilarilacetato
de metilo d-treo.
2. Un procedimiento, según la reivindicación 1,
en el que dicho alcohol es metanol absoluto.
3. Un procedimiento, según la reivindicación 1,
en el que dicha base acuosa es hidróxido de potasio.
4. Un procedimiento, según la reivindicación 1,
en el que dicho alcóxido de metal alcalino es terc-butóxido
de potasio.
5. Un procedimiento, según la reivindicación 1,
que comprende además separar dichas sales de alcanoato
eritro de dichas sales de alcanoato treo.
6. Un procedimiento, según la reivindicación 1,
que comprende además separar dichas sales ácidas
1-eritro de dichas sales ácidas
d-eritro.
7. Un procedimiento para preparar
\alpha-piperid-2-ilarilacetatos
de metilo d-treo que tiene la fórmula
III:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1} es arilo que tiene 6 a 28 átomos
de carbono, que comprende hacer reaccionar piperidina
1-eritro que tiene fórmula IId:
\vskip1.000000\baselineskip
con terc-butóxido de metal alcalino en un
disolvente orgánico, formándose así una piperidina
d-treo con fórmula IIc:
\vskip1.000000\baselineskip
y convertir dicha piperidina
d-treo en el citado
\alpha-piperid-2-ilarilacetato
de metilo
d-treo.
8. Un procedimiento, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el cual el ácido alcanoico es ácido
acético.
9. Un procedimiento, según la reivindicación 1,
6 u 8, donde R_{1} es fenilo.
10. Un procedimiento, según la reivindicación 1
u 8, donde el citado catalizador contiene platino.
11. Un procedimiento, según la reivindicación 1
u 8, donde el citado alcanoato de alquilo es acetato de etilo.
12. Un procedimiento, según la reivindicación 1,
donde dicho agente de resolución es ácido L-(+)- o
D(-)-tartárico.
13. Un procedimiento, según la reivindicación 7,
en el que dicho disolvente orgánico es un hidrocarburo
aromático.
14. Un procedimiento, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la etapa de convertir la
piperidina d-treo en
\alpha-piperid-2-ilarilacetato
de metilo d-treo comprende mezclar la
\alpha-piperid-2-ilarilacetamida
d-treo con ácido sulfúrico concentrado en
metanol.
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