DE69825746T2

DE69825746T2 - Verfahren und Zwischenprodukte zur Trennung von Piperidylacetamid-Stereoisomeren

Info

Publication number: DE69825746T2
Application number: DE69825746T
Authority: DE
Inventors: Vikram Khetani; Yalin Luo; Sowmianarayanan Ramaswamy
Original assignee: Celgene Corp
Current assignee: Celgene Corp
Priority date: 1997-05-22
Filing date: 1998-05-18
Publication date: 2005-08-18
Anticipated expiration: 2018-05-19
Also published as: CY1113023T1; EP1506961A2; DK0983238T3; PT1506961E; CA2291170C; DK1506961T3; CA2291170A1; AU7495598A; US5936091A; EP1506961B1; EP0983238A4; ATE546429T1; WO1998052921A1; JP4439595B2; HK1071895A1; ES2381361T3; EP1506961A3; AU735353B2; PT983238E; DE69825746D1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft neue Verfahren zur Trennung von Piperidylacetamidstereoisomeren.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Substituierte Piperidine haben in der Behandlung von vielen Störungen des Nervensystems Anwendung gefunden. So wurde z.B. Methylphenidat dazu verwendet, um das Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom (ADD), das Hypergenetische Syndrom des Kindesalters (ADHD) und die Kognitive Leistungsminderung bei erworbenem Immundefektsyndrom (AIDS) und AIDS Related Complex (ARC)-Patienten zu behandeln. (Siehe z.B. Greenhill, Child & Adol. Psych. Clin. N.A., 1995, 4, 123, und Brown, Intl. J. Psychl. Med., 1995, 25, 21).
Viele zur Zeit bekannte Synthesewege für Methylphenidat und andere substituierte Piperidine sind mit der Herstellung von racemischen Mischungen verbunden. (Siehe z.B. US-Patent 2,507,631 für Hartmann et al. und US-Patent 2,957,880 für Rometsch et al.). Mit racemischen Mischungen solcher Arzneimittel sind jedoch eine Reihe von Nachteilen verbunden. Die zur Zeit angewendete Verabreichung von racemischem Methylphenidat führt häufig zu merklichen Nebenwirkungen wie Anorexia, Gewichtsverlust, Insomnia, Schwindel und Dysphorie. Zusätzlich dazu erzeugt racemisches Methylphenidat, wenn es intravenös oder durch Inhalation verabreicht wird, eine euphorische Wirkung und weist somit ein hohes Potential für Substanzmissbrauch durch Patienten auf.
Die US-Patente Nr. 2,507,631 und 2,957,880 offenbaren synthetische Verfahren, in denen Methylphenidat, das auch als Methyl-α-piperidin-2-yl-phenylacetat bekannt ist, durch ein mehrstufiges Verfahren hergestellt wird, in dem zuerst 2-Chlorpyridin und Phenylacetonitril gekoppelt werden, um α-Pyrid-2-yl-phenylacetonitril zu bilden. Das resultierende α-Pyrid-2-yl-phenylacetonitril wird dann in Gegenwart von Säure zu α-Pyrid-2-yl-phenylacetamid hydratisiert, was dann wiederum entweder: (a) katalytisch zu α-Piperid-2-yl-phenylacetamid hydriert und dann in Methyl-α-piperid-2-yl-phenylacetat umgewandelt oder (b) in Methyl-α-pyrid-2-yl-phenylacetat umgewandelt wird, was wiederum zu Methyl-α-piperid-2-yl-phenylacetat hydriert wird.
In der ersten Ausführungsform des US-Patents Nr. 2,507,631 und in dem im US-Patent Nr. 2,957,880 beschriebenen Verfahren wird α-Piperid-2-yl-phenylacetamid zuerst in die diastereomerischen threo- und erythro-Racemate aufgetrennt. Dies wird durch folgende Schritte erreicht, nämlich das Verdampfen des bei der Hydrierung verwendeten Lösemittels (d.h. Essigsäure), Zugaben von Natriumhydroxid zu der ausgefallenen freien α-Piperid-2-yl-phenylacetamidbase, Umkristallisieren dieses Amids aus Ethylacetat und bevorzugtes Kristallisieren der erythro-Form durch Durchleiten von gasförmigem Chlorwasserstoff durch eine ethanolische Lösung des Amids.
Das isolierte erythro-Racemat wird dann durch die Bildung des l-Tartratsalzes getrennt, wiederholte Umkristallisationen dieses Salzes aus 96 %-igem Ethanol werden durchgeführt, bis eine konstante optische Drehung erreicht wird, und die l-erythro-Form des α-Piperid-2-yl-phenylacetamids wird mit Natriumhydroxid ausgefällt. Die so erhaltene l-erythro-Form des α-Piperid-2-yl-phenylacetamids wird dann einer Epimerisierung unterworfen, um durch die Behandlung mit 6 M Natriumhydroxid das gewünschte d-threo-Diastereomer des α-Piperid-2-yl-phenylacetamids zu erhalten. Gemäß des offenbarten Verfahrens wird das so erhaltene α-Piperid-2-yl-phenylacetamid durch Hydrolyse und Veresterung zu d-threo-Methyl-α-piperid-2-yl-phenylacetat umgewandelt.
Einige Personen in dem Fachgebiet haben Zweifel geäußert, ob die in den US-Patenten Nr. 2,507,631 und 2,957,880 offenbarten Verfahren wirklich das gewünschten d-threo-Isomer herstellen. J.R. Soares "Stereochemical Studies On Potential Central Nervous System Active Agents and Studies On The Chemistry of Some 3-Benzoylpiperidines, "1971, Columbia University Ph.D. dissertation, Seite 115, offenbart, dass "alle Versuche, die getrennten erythro-Amide mit den in [ US 2,957,880 ] beschriebenen Verfahren in die entsprechenden threo-Amide zu epimerisieren, sind vollständig fehlgeschlagen".
In jedem Fall ist das in den US-Patenten Nr. 2,507,631 und 2,957,880 beschriebene synthetische Verfahren insoweit unwirtschaftlich, dass es mit dem Verwerfen des threo-α-Piperid-2-yl-phenylacetamidracemats verbunden ist, das im Anschluss an den Umkristallisationsschritt isoliert wird und typischerweise etwa 25 % des durch die Hydrierung erhaltenen Acetamidprodukts darstellt.
Dementsprechend verbleibt im Fachgebiet die Notwendigkeit für alternative synthetische Verfahren für die Herstellung von Methylphenidat und anderen substituierten Piperidinen. Insbesondere gibt es eine Notwendigkeit für synthetische Verfahren, die ein Abtrennen und Verwerfen des threo-Stereoisomers aus dem Produkt der Hydrierungsreaktion nicht benötigen.
ZIELE DER ERFINDUNG
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Herstellung von substituierten Piperidinen bereitzustellen.
Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, Verfahren bereitzustellen, die synthetische Zwischenstufen und damit Produkte mit einer hohen optischen Reinheit schaffen.
Es ist ferner ein Ziel, Verfahren bereitzustellen, die effizienter als die im Stand der Technik offenbarten Verfahren ablaufen.
ZUSAMMENFASSENDE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Diese und andere Ziele werden durch die vorliegende Erfindung erfüllt, die Verfahren zur Herstellung von Piperidylacetamiden bereitstellt. In bevorzugten Ausführungsformen weisen die Verfahren der Erfindung das Reagieren von d,l-threo-Piperidylacetamidstereoisomeren mit den Formeln IIa und IIb:
(R₁ = Aryl mit etwa 6 bis etwa 28 Kohlenstoffatomen) mit Dibenzoylweinsäure in einem organischen Lösemittel auf, das Isopropanol aufweist, wodurch bezogen auf die l-threo-Stereoisomere die Säuresalze der d-threo-Stereoisomere bevorzugt gebildet werden. Die entstehenden Säuresalze werden dann mit wässriger Base umgesetzt, um das entsprechende Piperidylacetamid zu bilden, das anschließend in einen entsprechenden Ester umgewandelt wird.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung stellt neue Verfahren für die stereoselektive Synthese einer Vielzahl von 2-substituierten Piperidinstereoisomeren bereit. In einem Aspekt ist die Erfindung auf syn thetische Verfahren gerichtet, die mit der Hydrierung von Pyridinen mit der Formel I verbunden sind:
in der R₁ ein Aryl mit etwa 6 bis etwa 28 Kohlenstoffatomen ist. Arylgruppen, wie sie hierin verwendet werden, sind aromatische Gruppen, die eine delokalisierte π-Elektronenwolke aufweisen. Solche aromatischen Gruppen können mit einem oder mehreren Substituenten wie z.B. Halo-, Alkyl-, Aryl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Carboxy- und Cycloalkylsubstituenten substituiert sein. Beispielhafte Alkylgruppen schließen Folgendes ein, nämlich Phenyl, Naphthyl, Xylyl, Chlorphenyl, Fluorphenyl, Trifluormethylphenyl und Bromphenyl. Phenylgruppen sind bevorzugt.
Diese Hydrierung kann durch jede der Vielzahl im Stand der Technik bekannten Techniken erreicht werden. Eine bevorzugte Hydrierungstechnik ist mit dem Reagieren des Pyridins mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einer Alkansäure mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen verbunden. Die Hydrierung wird vorzugsweise bei 25 °C und 40 psi durchgeführt. Beispielhafte Katalysatoren weisen Platin auf, wobei Platinoxid besonders bevorzugt ist. Eine bevorzugte Alkansäure ist Essigsäure.
Die Hydrierung des Pyridins I schafft eine Mischung der Piperidindiastereomere IIa–d:
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wird diese Mischung in einem organischen Lösemittel mit einer organischen Base behandelt, um die erythro-Stereoisomere in die threo-Formen zu epimerisieren. Die Epimerisierung kann z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösemittel wie Toluol unter Verwendung eines Alkalimetallalkoholats wie Natrium-t-butanolat erreicht werden. In bevorzugten Ausführungsformen wird die Epimerisierung bei 70°C in einem aromatischen Kohlenwasserstofflösemittel wie Toluol unter Verwendung von zwei Äquivalenten eines Alkalimetallalkoholats wie Natrium-t-butanolat durchgeführt.
Die entstehende Zusammensetzung, die hauptsächlich aus d,l-threo-Piperidylacetamidstereoisomeren bestehen sollte, wird in einem organischen Lösemittel, das Isopropanol aufweist, mit Dibenzoyl-D-weinsäure umgesetzt, wodurch bezogen auf die l-threo-Stereoisomere bevorzugt die Säuresalze der d-threo- Stereoisomere gebildet werden. Alkylgruppen gemäß der vorliegenden Erfindung sind Kohlenwasserstoffe, die geradkettig, verzweigt oder cyclisch sind. Solche Kohlenwasserstoffe können mit einem oder mehreren Substituenten wie z.B. Halo-, Hydroxy-, Alkoxy- und Carboxy-Gruppen substituiert sein. Beispielhafte Alkylgruppen schließen Folgendes ein, nämlich Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, Acetyl-, Trifluormethyl-, Chlormethyl- und Hexylgruppen. Die Umsetzung der Piperidylacetamidstereoisomere mit sauren Trennungsmitteln wird vorzugsweise durch Rühren bei Raumtemperatur durchgeführt.
Das saure Trennungsmittel ist Dibenzoyl-D-weinsäure, die nützlich ist, bezogen auf die l-threo-Isomere, bevorzugt die d-threo-Stereoisomere zu bilden.
Die Piperidylacetamidstereoisomere mit den Formeln IIa und IIb können in einem organischen Lösemittel mit einem sauren Trennungsmittel umgesetzt werden, um, bezogen auf die d-threo-Stereoisomere, bevorzugt die Säuresalze der l-threo-Stereoisomere zu bilden. Trennungsmittel, bei denen davon ausgegangen wird, dass sie nützlich dabei sind, bezogen auf die d-threo-Isomere, bevorzugt die l-threo-Stereoisomere zu bilden, schließen (–)-Dibenzoyl-L-weinsäure ein. Die Kristallisation wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die durch die Trennung erhaltenen Säuresalze werden typischerweise in Wasser aufgelöst und mit einer wässrigen Hase wie Carbonat, Bicarbonat oder Hydroxid behandelt, um die entsprechende freie Piperidylamidbase in im Wesentlichen reiner Form auszufällen. Diese kann dann mit einem Alkohol mit zum Beispiel 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen in Gegenwart einer Säure umgesetzt werden, um den entsprechenden Ester zu bilden.
Zusätzliche Vorteile dieser Erfindung werden dem Fachmann nach Studium der folgenden Beispiele erkennbar, die nicht dazu gedacht sind, beschränkend zu sein.
Beispiel 1

Herstellung von d-threo-Methylphenidathydrochlorid via Diastereomerentrennung und Trennung des d,l-erythro-Amids (Vergleichsbeispiel) A. α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetonitril Materialien:

2-Chlorpyridin (99 %)	286 g(2,50 Mol)
Benzylcyanid (98 %)	314 g(2,62 Mol)
Natriumamid (90 %)	217 g( 5,00 Mol)
Toluol	0,98 + 0,17 l
Wasser	0,87 l
Essigester	0,43 l
Hexan	1,56 + 1,95 l
Salzlösung	0,43 l

Verfahren:
Ein 51-Mehrhalsglasreaktor wurde mit 2-Chlorpyridin, Benzylcyanid und Toluol (0,98 l) beladen. Natriumamidpulver wurde über einen Feststoffzugabetrichter über einen Zeitraum von 1 h zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter 30°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Die Reaktion wurde dann auf –10°C abgekühlt und mit 0,87 l Wasser gequencht. Essigester (0,43 l) wurde zugegeben, um das ausgefallene Produkt zu lösen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und einmal mit 0,43 l Salzlösung gewaschen. Das Lösemittel wurde auf einem Rotationsverdampfer von der organischen Schicht entfernt und Toluol (0,17 l) gefolgt von Hexan (1,56 l) wurden zu dem resultierenden Rückstand dazugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Hexan (1,95 l) gewaschen und getrocknet, um 441 g α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetonitril als hellbraune Kristalle zu ergeben (90 % Ausbeute bezogen auf 2-Chlorpyridin). B. α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid Materialien:

α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetonitril 441 g (2,27 Mol)

konz. H₂SO₄ 0,55 l

Wasser l 1,63

50 % NaOH 1,27 l
Verfahren:
Der Reaktor wurde mit konz. H₂SO₄ beladen und auf –10°C abgekühlt. α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetonitril (aus Beispiel 1.A) wurde portionsweise dazugegeben, wobei die Temperatur unter 30 °C gehalten wurde. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 10°C abgekühlt, zu welchen Zeitpunkt Wasser zugegeben wurde. Das NaOH wurde dann bis zu einem pH von 12 zugegeben, wobei die Temperatur unter 30 °C gehalten wurde. Die resultierenden Kristalle wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 482 g (100 %) α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetamid zu ergeben.

Um den pH auf 12 einzustellen, kann NaOH durch NH₄OH ersetzt werden. Ein Vorteil der Verwendung von NH₄OH ist, dass das gebildete Nebenprodukt (Ammoniumsulfat) besser in Wasser löslich ist als das Nebenprodukt (Natriumsulfat), das gebildet wird, wenn NaOH als Base verwendet wird. Somit ist es weniger wahrscheinlich, dass die hergestellten Kristalle mit anorganischen Salzen kontaminiert sind. C. d,l-erythro-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid Materialien:

α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetamid	482 g(2,27 Mol)
Platinoxid (PtO₂)	8,06 g
Essigsäur	1,68 + 4,13 l
Celit	500 + 250 g
Essigester	3,10 + 0,62+ 2,07 + 2,07 + 4,13 + 0,21 l
Wasser	4,13 + 1,03 + 2,07 l
50 % NaOH	0,56 l

Verfahren:
Der Reaktor wurde mit α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid (aus Beispiel 1.B), Essigsäure (1,68 l) und PtO₂ beladen. Der Reaktor wurde dann mit Wasserstoffgas gefüllt und unter einen Druck von 60 psi gesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 16 h hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch eine Celit (500 g)-Schicht filtriert, um den Katalysator zu entfernen und die Celit-Schicht wurde mit Essigsäure (4,13 l) gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Zu dem Rückstand wurde Essigester (3,10 l) zugegeben, und es wurde 2 h gerührt. Die resultierenden Kristalle (erste Charge) wurden filtriert, mit Essigester (0,62 l) gewaschen und getrocknet. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck auf konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Essigester (2,07 l) zugegeben, und es wurde für 2 h gerührt. Die resultierenden Kristalle (zweite Charge) wurden filtriert, mit Essigester (2,07 l) gewaschen und getrocknet. Die Kristalle aus der ersten und der zweiten Charge wurden vereinigt und in Wasser (4,13 l) aufgelöst, durch eine Celit-Schicht (250 g) filtriert, und die Celit-Schicht wurde mit Wasser (1,03 l) gewaschen. Das resultierende Filtrat wurde auf 10°C abgekühlt, gefolgt von der Zugabe von 50 %-iger NaOH, bis der pH der Mischung bei 13 lag und das freie Amin auskristallisierte. Die Kristalle wurden filtriert, mit Wasser (2,07 l) gewaschen und getrocknet, um 297 g (60 %) d,l-erythro-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid zu ergeben. D. l-erythro-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid Materialien:

d,l-erythro-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid 297,2 g (1,361 Mol)

D-(–)-Weinsäure 204,3 g (1,361 Mol)

Methanol 7,13 + 7,13 l

Wasser 2,0 l

50 % NaOH 0,1 l
Verfahren:

In Methanol (7,13 l) gelöste D-(–)-Weinsäure wurde zu einer gerührten Lösung von d,l-erythro-α-Phenyl-d-piperidyl-(2)-acetamid (aus Beispiel 1.C) zugegeben, das in Methanol (7,13 l) gelöst war. Die resultierende klare Lösung wurde 16 h gerührt, wobei das Weinsäuresalz des l-erythro-Acetamids auskristallisierte. Die Kristalle wurden filtriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Das Weinsäuresalz wurde in Wasser aufgelöst und 50 % NaOH wurden bis zu einem pH von 12 zugegeben, wobei die freie Base ausfiel. Die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 119 g (40 %) l-erythro-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid zu ergeben. E. d-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid Materialien:

l-erythro-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid	119 g (0,544 Mol)
Natrium-t-butanolat (95 %)	141,5g (1,198 Mol)
Toluol	3,57 l
Wasser	0,60 + 0,30 + 1,20 l
Konz. HCl	0,24 + 0,12 l
50 % NaOH	0,14 l

Verfahren:
Eine Mischung aus l-erythro-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid (aus Beispiel 1D.), Natrium-t-butanolat und Toluol wurde auf 70 °C erwärmt und 16 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, gefolgt von der langsamen Zugabe von Wasser (0,60 l). Zu dieser resultierenden Mischung wurde konz. HCl (0,24 l) zugegeben, und es wurde 0,5 h gerührt.

Die Schichten wurden getrennt, und die obere organische Schicht wurde mit einer vorbereiteten Lösung aus konz. HCl (0,12 l) und Wasser (0,30 l) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden auf 10°C abgekühlt, und 50 % NaOH wurde bis zu einem pH von 12 zugegeben, wobei die freie Base ausfiel. Die Kristalle wurden filtriert, mit Wasser (1,20 l) gewaschen und getrocknet, um 101 g (85 %) d-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid zu ergeben. F. d-threo-Methylphenidathydrochlorid Materialien:

d-threo-α-phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid	101g (0,46 Mol)
konz. H₂SO₄	121 ml
Methanol	1,1 l
Wasser	0,81 l
50 % NaOH	175 ml
Diethylether	1,0 + 1,0 + 1,0 + 1,0 l
Magnesiumsulfat	20 g
HCl-Gas	wie benötigt.

Verfahren:
Eine Lösung aus d-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid (aus Beispiel 1E.) und konz. H₂SO₄ in Methanol wurde unter Rückfluss erwärmt und 2 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Zu dem Rückstand wurden Wasser (0,81 l) und Ether (1,0 l) zugegeben. NaOH wurde bis zu einem pH von 12 zugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ether (1,0 l) extrahiert. MgSO₄ wurde zu den vereinigten Etherschichten zugegeben, filtriert und mit Ether (1,0 l) gewaschen. HCl-Gas wurde unter Rühren durch das Filtrat hindurch geleitet, wobei weiße Kristalle von d-threo-Methylphenidathydrochlorid ausfielen. Die Kristalle wurden filtriert, mit Ether (1,0 l) gewaschen und getrocknet, um 100 g (80 %) d-threo-Methylphenidathydrochlorid zu ergeben.
Die Gesamtausbeute für Beispiel 1 lag bei 14,7 %.
Beispiel 2

Herstellung von d-threo-Methylphenidathydrochlorid via der Epimerisierung und Trennung der d,l-threo-Amidenantiomere A. α-Phenyl-α-pyridyl-2-acetonitril Materialien:

2-Chlorpyridin (99 %)	172 g (1,50 Mol)
Benzylcyanid (98 %)	188 g (1,576 Mol)
Natriumamid (90 %)	130 g (3,00 Mol)
Toluol	0,59 + 0,10 l
Wasser	0,52 l
Essigester	0,26 l
Hexan	0,94 + 1,17 l
Salzlösung	0,26 l

Verfahren:
Der Reaktor wurde mit 2-Chlorpyridin, Benzylcyanid und Toluol (0,59 l) beladen. Natriumamidpulver wurde über einen Feststoffzugabetrichter über einen Zeitraum von 1 h zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter 300°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Die Reaktion wurde auf –10°C abgekühlt und mit 0,52 1 Wasser gequencht. Essigester (0,26 l) wurde zugegeben, um das ausgefallene Produkt zu lösen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und einmal mit 0,26 1 Salzlösung gewaschen, und das Lösemittel wurde auf einem Rotationsverdampfer von der organischen Schicht entfernt. Zu dem resultierenden Rückstand wurde Toluol (0,10 l) gefolgt von Hexan (0,94 l) zugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert, und der Filterkuchen mit Hexan (1,17 l) gewaschen und getrocknet, um 265 g α-Phenyl-α-pyridyl-2-acetonitril als hellbraune Kristalle zu ergeben (90 % Ausbeute bezogen auf 2-Chlorpyridin). B. α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetamid Materialien:

α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetonitril 264 g (1,362 Mol)

konz. H₂SO₄ 0,33 l (6,226 Mol)

Wasser 0,98 l

50 % NaOH 0,77 l
Verfahren:
Der Reaktor wurde mit konz. H₂SO₄ beladen und auf –10°C abgekühlt. α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetonitril (aus Beispiel 2.A) wurde portionsweise zugegeben, wobei die Temperatur unter 30°C gehalten wurde. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 10°C abgekühlt, das Wasser wurde zugegeben und das NaOH wurde bis zu einem pH von 12 zugegeben, wobei die Temperatur unter 30 °C gehalten wurde. Die resultierenden Kristalle wurden filtriert, der Filterkuchen mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 289 g (100 %) α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetamid zu ergeben. C. d,l-erythro/threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid Materialien:

α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetamid 289 g (1,365 Mol)

Platinoxid (PtO₂) 4,84 g

Essigsäure 1,01 + 2,48 l

Celit 300 + 150 g

Wasser 2,48 + 0,62 + 1,24 l

50 % NaOH 0,33 l
Verfahren:

Der Reaktor wurde mit α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetamid (aus Beispiel 2.B), Essigsäure (1,01 l) und PtO₂ beladen. Der Reaktor wurde dann mit Wasserstoffgas befüllt, und unter einen Druck von 60 psi gesetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 h hydriert. Die Reaktionsmischung wurde dann durch eine Celit-Schicht (300 g) filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und die Celit-Schicht wurde mit Essigsäure (2,48 l) gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in Wasser (2,48 l) aufgelöst, durch eine Celit-Schicht (150 g) filtriert, und die Celit-Schicht wurde mit Wasser (0,62 l) gewaschen. Das resultierende Filtrat wurde auf 10°C abgekühlt, gefolgt von der Zugabe von 50 %-iger NaOH, bis der pH der Mischung bei 13 lag und das freie Amin auskristallisierte. Die Kristalle wurden filtriert, mit Wasser (1,24 l) gewaschen und getrocknet, um 297 g (100 %) einer 4:1-Mischung von d,l-erythro-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid und d,l-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid zu ergeben. D. d,l-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid Materialien:

Mischung von d,l-erythro-Acetamid und d,l-threo-Acetamid	297 g (1,36 Mol)
Natrium-t-butanolat (95 %)	354g (2,996 Mol)
Toluol	8,92 l
Wasser	1,49 + 0,74 + 3,00 1
konz. HCl	0,59 + 0,30 l
50 % NaOH	0,36 l

Verfahren:
Eine Mischung aus d,l-erythro-Acetamid und d,l-threo-Acetamid (aus Beispiel 2.C), Natrium-t-butanolat und Toluol wurde auf 70°C erwärmt und für 16 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, gefolgt von der langsamen Zugabe von Wasser (1,49 l). Zu dieser resultierenden Mischung wurde konz. HCl (0,59 l) zugegeben und es wurde 0,5 h gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die obere organische Schicht wurde mit einer vorbereiteten Lösung aus konz. HCl (0,30 l) und Wasser (0,74 l) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden auf 10°C abgekühlt, und 50 % NaOH wurde bis zu einem pH von 12 zugegeben, wobei die freie Base ausfiel.

Die Kristalle wurden filtriert, mit Wasser (3,00 l) gewaschen und getrocknet, um 253 g (85 %) d,l-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid zu ergeben. E. d-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid Materialien:

d,l-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid	253 g (1,159 Mol)
Dibenzoyl-D-weinsäure	415g (1,159 Mol)
Isopropanol	8,11 l
6 N HCl (wässrig)	1,67 l
Wasser	1,0 l
Festes NaCl	290 g
50 % NaOH (wässrig)	1,0 l

Verfahren:

Dibenzoyl-D-weinsäure und d,l-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid (aus Beispiel 2.D) wurden durch Erwärmen der Reaktionsmischung auf –50 °C in Isopropanol gelöst. Die resultierende klare Lösung wurde für 16 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei das Weinsäuresalz des d-threo-Acetamids auskristallisierte. Die Kristalle wurden filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Isopropanol gewaschen und in einem Vakuumofen bei 40°C getrocknet. Dieses Weinsäuresalz wurde in Portionen zu einer gerührten Lösung aus 6 N wässriger HCl zugegeben, und die resultierende Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, und der Filterkuchen (der freie Dibenzoyl-D-weinsäure enthielt) wurde mit Wasser gewaschen. Festes NaCl wurde zu dem Filtrat (das d-threo-Acetamidhydrochloridsalz enthielt) zugegeben und die Mischung wurde auf –10°C abgekühlt. Zu dieser Mischung wurde NaOH bis zu einem pH von 12 zugegeben, wobei die freie Base des d-threo-Acetamids ausfiel. Die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 101 g (40 %) d-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid zu ergeben. F. d-threo-Methylphenidathydrochlorid Materialien:

d-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid	101g (0,46 Mol)
konz. H₂SO₄	121 ml
Methanol	1,1 l
Wasser	0,81 l
50 % NaOH	175 ml
Diethylether	1,0 + 1,0 + 1,0 + 1,0 l
Magnesiumsulfat	20 g
HCl-Gas	wiebenötigt.

Verfahren:
Eine Lösung von d-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid (aus Beispiel 2.E) und konz. H₂SO₄ in Methanol wurde unter Rückfluss erwärmt und 2 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Zu dem Rückstand wurden Wasser (0,81 l) und Ether (1,0 l) zugegeben. NaOH wurde bis zu einem pH von 12 zugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ether (1,0 l) extrahiert. MgSO₄ wurde zu den vereinigten Etherschichten zugegeben, filtriert und mit Ether (1,0 l) gewaschen. HCl-Gas wurde unter Rühren durch das Filtrat hindurch geleitet, wobei weiße Kristalle von d-threo-Methylphenidathydrochlorid ausfielen. Die Kristalle wurden filtriert, mit Ether (1,0 l) gewaschen und getrocknet, um 100 g (80 %) d-threo-Methylphenidathydrochlorid zu ergeben.
Im Gegensatz zu Beispiel 1 lag die Gesamtausbeute von Beispiel 2 bei 24,5 %, eine Verbesserung von mehr als 66 %.
Beispiel 3

Herstellung von l-threo-Methylphenidathydrochlorid via der Epimerisierung und Trennung der d,l-threo-Amidenantiomere A. α-Phenyl-α-piperidyl-2-acetonitril Materialien:

Verfahren:
Der Reaktor wurde mit 2-Chlorpyridin, Benzylcyanid und Toluol (0,59 l) beladen. Natriumamidpulver wurde über einen Feststoffzugabetrichter über einen Zeitraum von 1 h zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter 300°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Die Reaktion wurde auf –10°C abgekühlt und mit 0,52 1 Wasser gequencht. Essigester (0,26 l) wurde zugegeben, um das ausgefal lene Produkt zu lösen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und einmal mit 0,26 1 Salzlösung gewaschen, und das Lösemittel wurde auf einem Rotationsverdampfer von der organischen Schicht entfernt. Zu dem resultierenden Rückstand wurde Toluol (0,10 l) gefolgt von Hexan (0,94 l) zugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert und der Filterkuchen mit Hexan (1,17 l) gewaschen und getrocknet, um 265 g α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetonitril als hellbraune Kristalle zu ergeben (90 % Ausbeute bezogen auf 2-Chlorpyridin). B. α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetamid Materialien:

α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetonitril 264 g (1,362 Mol)

konz. H₂SO₄ 0,33 l (6,226 Mol)

Wasser 0,98 l

50 % NaOH 0,77 l
Verfahren:
Der Reaktor wurde d mit konz. H₂SO₄ beladen und auf –10°C abgekühlt. α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-αcetonitril (aus Beispiel 3.A) wurde portionsweise zugegeben, wobei die Temperatur unter 30°C gehalten wurde. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 10°C abgekühlt, das Wasser wurde zugegeben und das NaOH wurde bis zu einem pH von 12 zugegeben, wobei die Temperatur unter 30°C gehalten wurde. Die resultierenden Kristalle wurden filtriert, der Filterkuchen mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrock net, um 289 g (100 %) α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetamid zu ergeben. C. d,l-erythro/threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid Materialien:

α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetamid 289 g (1,365 Mol)

Platinoxid (PtO₂) 4,84 g

Essigsäure 1,01 + 2,48 l

Celit 300 + 150 g

Wasser 2,48 + 0,62 + 1,24 l

50 % NaOH 0,33 l
Verfahren:

Der Reaktor wurde mit α-Phenyl-α-pyridyl-(2)-acetamid (aus Beispiel 3.B), Essigsäure (1,01 l) und PtO₂ beladen. Der Reaktor wurde dann mit Wasserstoffgas befüllt, und unter einen Druck von 60 psi gesetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 h hydriert. Die Reaktionsmischung wurde dann durch eine Celit-Schicht (300 g) filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und die Celit-Schicht wurde mit Essigsäure (2,48 l) gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in Wasser (2,48 l) aufgelöst, durch eine Celit-Schicht (150 g) filtriert, und die Celit-Schicht wurde mit Wasser (0,62 l) gewaschen. Das resultierende Filtrat wurde auf 10 °C abgekühlt, gefolgt von der Zugabe von 50 % NaOH, bis der pH der Mischung bei 13 lag und das freie Amin auskristallisierte. Die Kristalle wurden filtriert, mit Wasser (1,24 l) gewaschen und getrocknet, um 297 g (100 %) einer 4:1-Mischung von d,l-erythro-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid und d,l-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid zu ergeben. D. d,l-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid Materialien:

Mischung von d,l-erythro-Acetamid und d,l-threo-Acetamid	297 g (1,36 Mol)
Natrium-t-butanolat (95 %)	354 g (2,996 Mol)
Toluol	8,92 l
Wasser	1,49 + 0,74 + 3,00 l
konz. HCl	0,59 + 0,30 l
50 % NaOH	0,36 l

Verfahren:

Eine Mischung aus d,l-erythro-Acetamid und d,l-threo-Acetamid (aus Beispiel 3.C), Natrium-t-butanolat und Toluol wurde auf 70°C erwärmt und für 16 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, gefolgt von der langsamen Zugabe von Wasser (1,49 l). Zu dieser resultierenden Mischung wurde konz. HCl (0,59 l) zugegeben und es wurde 0,5 h gerührt. Die Schichten wurden getrennt, und die obere organische Schicht wurde dann mit einer vorbereiteten Lösung aus konz. HCl (0,30 l) und Wasser (0,74 l) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden auf 10°C abgekühlt, und 50 % NaOH wurde bis zu einem pH von 12 zugegeben, wobei die freie Hase ausfiel. Die Kristalle wurden filtriert, mit Wasser (3,0 l) gewaschen und getrocknet, um 253 g (85 %) d,l-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid zu ergeben. E. l-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid Materialien:

d,l-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid	253 g (1,159 Mol)
Dibenzoyl-D-weinsäure	415 g (1,159 Mol)
Isopropanol	8,11 l
6 N HCl (wässrig)	1,67 l
Wasser	1,0 l
Festes NaCl	290 g
50 % NaOH (wässrig)	1,0 l

Verfahren:
Dibenzoyl-L-weinsäure und d,l-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid (aus Beispiel 3.D) werden durch Erwärmen der Reaktionsmischung auf –50°C in Isopropanol gelöst. Die resultierende klare Lösung wird bei Raumtemperatur für 16 h gerührt, wobei das Weinsäuresalz des l-threo-Acetamids auskristallisiert. Die Kristalle werden filtriert, und der Filterkuchen mit Isopropanol gewaschen und in einem Vakuumofen bei 40 °C getrocknet.
Dieses Weinsäuresalz wird in Portionen zu einer gerührten Lösung von 6 N wässriger HCl zugegeben und die resultierende Aufschlämmung wird bei Raumtemperatur für 4 h gerührt. Die Aufschlämmung wird filtriert, und der Filterkuchen (der freie Dibenzoyl-L-weinsäure enthält) wird mit Wasser gewaschen. Festes NaCl wird zu dem Filtrat (das l-threo-Acetamidhydrochloridsalz enthält) zugegeben, und die Mischung wird auf –10°C abgekühlt. Zu dieser Mischung wird NaOH bis zu einem pH von 12 zugegeben, wobei die freie Base von l-threo-Acetamid ausfällt.

Die ausgefallenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewa schen und getrocknet, um l-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid zu ergeben. F. l-threo-Methylphenidathydrochlorid Materialien:

d-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid	101 g (0,46 Mol)
konz. H₂SO₄	121 ml
Methanol	1,1 l
Wasser	0,81 l
50 % NaOH	175 ml
Diethylether	1,0 + 1,0 + 1,0 + 1,0 1
Magnesiumsulfat	20 g
HCl-Gas	wie benötigt.

Verfahren:
Eine Lösung von l-threo-α-Phenyl-α-piperidyl-(2)-acetamid (aus Beispiel 3.E) und konz. H₂SO₄ in Methanol wird unter Rückfluss erwärmt und 2 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Zu dem Rückstand werden Wasser (0,81 l) und Ether (1,0 l) zugegeben. NaOH wird bis zu einem pH von 12 zugegeben, und die Schichten werden getrennt. Die wässrige Schicht wird mit Ether (1,0 l) extrahiert. MgSO₄ wird zu den vereinigten Etherschichten zugegeben, filtriert und mit Ether (1,0 l) gewaschen. HCl-Gas wird unter Rühren durch das Filtrat durchgeleitet, wobei weiße Kristalle von l-threo-Methylphenidathydrochlorid ausfallen. Die Kristalle werden filtriert, mit Ether (1,0 l) gewaschen und getrocknet, um l-threo-Methylphenidathydrochlorid zu ergeben.

Claims

Synthetisches Verfahren, das folgende Schritte aufweist, nämlich Bereitstellen von Stereoisomeren des d,l-threo-Piperidylacetamids mit den Formeln:
in denen R₁ Aryl mit etwa 6 bis etwa 28 Kohlenstoffatomen ist; und Reagieren der Stereoisomere mit Dibenzoyl-D-weinsäure in einem organischen Lösemittel, das Isopropanol aufweist, wobei Säuresalze der d-threo-Stereoisomere bevorzugt gegenüber den l-threo-Stereoisomeren gebildet werden und Isolieren der d-threo-Säuresalze.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R₁ Phenyl ist.
Verfahren nach Anspruch 1, das ferner das Reagieren der d-threo-Säuresalze mit wässriger Base aufweist, um das d-threo-Piperidylacetamid zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 3, das ferner das Reagieren des d-threo-Piperidylacetamid mit einem Alkohol mit 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen in Anwesenheit einer Säure aufweist, um ein d-threo-Piperidinacetat zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Stereoisomere des d,l-threo-Piperidylacetamids hergestellt werden durch Reagieren eines Pyridins mit der Formel:
mit Wasserstoff in einer Alkansäure mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen, und zwar in Anwesenheit eines Katalysators, um eine Mischung von threo- und erythro-Piperidyl Stereoisomeren bereitzustellen; und In-Berührung-Bringen der erythro-Stereoisomere mit organischer Base, wodurch die erythro-Piperidyl Stereoisomere zu threo-Piperidyl Stereoisomeren umgewandelt werden.