ES2226131T3 - Procedimiento y productos intermedios para resolver los estereoisomeros de la piperidil-acetamida. - Google Patents
Procedimiento y productos intermedios para resolver los estereoisomeros de la piperidil-acetamida.Info
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
Un procedimiento sintético que comprende las etapas de: proporcionar estereoisómeros de d, l-treo-piperidil-acetamida que tiene las fórmulas: **(Fórmula)** en las que R1 es arilo que tiene aproximadamente 6 a 28 átomos de carbono; y hacer reaccionar dichos estereoisómeros con ácido dibenzoil-D-tartárico en un disolvente orgánico que comprende isopropanol, formando por ello sales de dichos d-treo estereoisómeros, preferentemente con respecto a dichos l-treoestereoisómeros; y aislar dichas sales de ácido d-treo.
Description
Procedimientos y productos intermedios para
resolver los estereoisómeros de la
piperidil-acetamida.
Esta invención está dirigida a nuevos
procedimientos para la resolución de estereoisómeros de la
piperidil-acetamida.
Se ha encontrado un uso de las piperidinas
sustituidas en el tratamiento de muchos trastornos del sistema
nervioso central. Por ejemplo, se ha usado el
metil-fenidato para tratar pacientes con trastorno
de déficit de atención (ADD), el trastorno de déficit de atención
con hiperactividad (ADHD) y la disminución cognitiva en el síndrome
de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y complejo relacionado con el
SIDA (ARC). (Véase, por ejemplo, Greenhill, Child &
Adol. Psych. Clin N.A., 1995, y Brown, Intl. J. Psychl.
Med. 1995, 25, 21).
Muchas vías sintéticas actualmente disponibles
para el metil-fenidato y otras piperidinas
sustituidas implican la preparación de mezclas racémicas (Véase,
por ejemplo, la Patente de EE.UU. 2.507.631, de Hartmann y
otros, y la Patente de EE.UU. 2.957.880, de Rometsch y otros). Hay,
sin embargo, una serie de desventajas asociadas con las mezclas
racémicas de tales fármacos. La administración actual de
metil-fenidato racémico, con frecuencia da como
resultado notables efectos secundarios tales como anorexia, pérdida
de peso, insomnio, vértigo y disforia. Además, el
metil-fenidato racémico produce un efecto eufórico
cuando se administra de forma intravenosa o mediante inhalación y,
por eso, acarrea un alto potencial para el abuso de sustancias en
los pacientes.
Las Patentes de EE.UU. números 2.507.631 y
2.957.880 describen procedimientos de síntesis en los que el
metil-fenidato, alternativamente conocido como
\alpha-piperid-2-il-fenilacetato
de metilo, se prepara mediante un procedimiento multietapas en el
que la 2-cloropiridina y el fenilacetonitrilo se
acoplan inicialmente para formar
\alpha-pirid-2-ilfenilacetonitrilo.
El
\alpha-pirid-2-ilfenilacetonitrilo
resultante se hidrata luego en presencia de ácido para producir
\alpha-pirid-2-ilfenilacetamida
que, a su vez, es o bien: (a) hidrogenado catalíticamente para
producir
\alpha-pirid-2-ilfenilacetamida
y se convierte luego en
\alpha-piperid-2-il-fenilacetato
de metilo, o (b) se convierte en
\alpha-pirid-2-il-fenilacetato
de metilo que, a su vez, se hidrogena para producir
\alpha-piperid-2-il-fenilacetato
de metilo.
En la primera realización de la Patente de EE.UU.
número 2.507.631 y en el procedimiento descrito en las Patente de
EE.UU. 2.975.880, la
\alpha-piperid-2-ilfenilacetamida
se separa primero en los racematos diastereoméricos treo y
eritro. Esto se lleva a cabo mediante la evaporación del
disolvente utilizado en la hidrogenación (es decir, ácido acético),
la adición de hidróxido de sodio para precipitar la
\alpha-piperid-2-ilfenilacetamida
exenta de base, la recristalización de esta amida en acetato de
etilo, y la cristalización preferencial de la forma eritro
haciendo pasar cloruro de hidrógeno gaseoso a través de una solución
etanólica de la amida.
El racemato eritro aislado se resuelve
luego mediante la formación de la sal l-tartrato, se realizan
recristalizaciones repetidas de esta sal en etanol al 96% hasta que
se obtiene una rotación constante, y la forma
l-eritro de la
\alpha-piperid-2-ilfenilacetamida
se precipita con hidróxido de sodio. La forma
l-eritro de la
\alpha-piperid-2-il-fenilacetamida
así obtenida, se dice que va a ser sometida a epimerización para
producir el deseado diastereómero d-treo de
la
\alpha-piperid-2-il-fenilacetamida
mediante el tratamiento con hidróxido de potasio 6 M. Según l
procedimiento descrito, la
\alpha-piperid-2-il-fenilacetamida
así obtenida se convierte en el d-treo
\alpha-piperid-2-il-fenilacetato
de metilo mediante hidrólisis y esterificación.
En la técnica ha surgido alguna duda de si los
procedimientos descritos en las Patentes de EE.UU. números 2.507.631
y 2.957.880 producen, en efecto, el deseado isómero
d-treo. En efecto, en la disertación de J.R.
Soares, "Stereochemical Studies On Potential Central Nervous
System Active Agents and Studies On The Chemistry Of Some
3-Benzoylpiperidines" 1971, Columbia University
Ph. D, página, 115, describe que "todos los intentos para
epimerizar las eritro-amidas resueltas a las correspondientes
treo-amidas mediante el procedimiento perfilado en la
Patente de EE.UU. 2.957.880. fallaron completamente".
En cualquier caso, el procedimiento sintético
descrito en las Patentes de EE.UU. números 2.507.631 y 2.957.880 es
despilfarrador ya que implica descartar el racemato
d-treo de la
\alpha-piperid-2-il-fenilacetamida
que se aísla siguiendo la etapa de recristalización y que,
típicamente, representa aproximadamente el 25% del producto de
acetamida, obtenido por hidrogenación.
En consecuencia, en la técnica persiste la
necesidad de procedimientos sintéticos alternativos para la
preparación del metil-fenidato y otras piperidinas
sustituidas. En particular, hay una necesidad de procedimientos
sintéticos que no requieren separar y descartar los estereoisómeros
treo procedentes del producto de la reacción de
hidrogenación.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar procedimientos para la preparación de piperidinas
sustituidas.
Es otro objeto de esta invención proporcionar
procedimientos que proporcionen productos intermedios sintéticos y,
de aquí, productos que tienen una alta pureza óptica.
Es otro objeto más proporcionar procedimientos
que actúen más eficazmente que los procedimientos descritos por la
técnica anterior.
Estos y otros objetos se cumplen mediante la
presente invención, que proporciona procedimientos para preparar
piperidil-acetamidas. En realizaciones preferidas,
los procedimientos de la invención comprenden hacer reaccionar
estereoisómeros d,l-treo
piperidil-acetamida que tienen la fórmula
general
(R_{1} = arilo que tiene
aproximadamente 6 a aproximadamente 28 átomos de carbono) con ácido
dibenzoil-D-tartárico en un
disolvente orgánico que comprende isopropanol, formando por ello
sales de ácido de los estereoisómeros d-treo,
preferentemente con respecto a los estereoisómeros
l-treo. Las sales de ácido resultantes se
hacen reaccionar luego con una base acuosa para formar la
correspondiente piperidil-acetamida que, a
continuación, se convierte en un correspondiente
éster.
Esta invención proporciona nuevos procedimientos
para la síntesis estereoselectiva de una diversidad de
estereoisómeros de la piperidina 2-sustituida. En
un aspecto, la invención está dirigida a métodos sintéticos que
implican la hidrogenación de piridinas que tienen la fórmula I:
en la que R_{1} es un arilo que
tiene aproximadamente 6 a aproximadamente 28 átomos de carbono. Los
grupos arilo, según se usan en el presente documento, son grupos
aromáticos que contienen una nube de electrones \pi
deslocalizados. Tales grupos aromáticos puede estar sustituidos con
uno o más sustituyentes, tales como, por ejemplo, halo, alquilo,
arilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, y cicloalquilo. Ejemplos de grupos
arilo incluyen fenilo, naftilo, xililo, clorofenilo,
fluorometilfenilo, trifluorofenilo, y bromofenilo. Se prefieren los
grupos
fenilo.
Esta hidrogenación se puede efectuar por
cualquiera de las numerosas técnicas conocidas en la técnica. Una
técnica de hidrogenación preferida implica hacer reaccionar la
piridina con hidrógeno gas, en presencia de un catalizador
adecuado, en un ácido alcanoico que tiene 1 a aproximadamente 10
átomos de carbono. La hidrogenación, preferiblemente, transcurre a
25ºC y 275,8 kPa (40 psi). Los catalizadores representativos
contienen platino, prefiriéndose en particular el óxido de platino.
Un ácido alcanoico preferido es el ácido acético.
La hidrogenación de la piridina I proporciona una
mezcla de diastereómeros de la piperidina
IIa-d:
Según la presente invención, esta mezcla se trata
con una base orgánica en un disolvente orgánico para epimerizar los
estereoisómeros eritro en las formas treo. La
epimerización puede, por ejemplo, efectuarse en un disolvente
hidrocarburo aromático tal como tolueno, usando un alcóxido de metal
alcalino tal como terc-butóxido de potasio. En
realizaciones preferidas, la epimerización se efectúa a 70ºC en un
disolvente hidrocarburo aromático tal como tolueno, usando dos
equivalentes de un alcóxido de metal alcalino tal como
terc-butóxido de potasio.
La composición resultante, que consistirá
predominantemente en los estereoisómeros
d,l-treo de
piperidil-acetamida, se hace reaccionar con ácido
dibenzoil-D-tartárico en un
disolvente orgánico que comprende isopropanol, formando por ello
sales de los estereoisómeros d-treo,
preferentemente con respecto al estereoisómero
l-treo. Los grupos alquilo según la invención
son hidrocarburos que son lineales, ramificados o cíclicos. Tales
hidrocarburos pueden sustituirse con uno o más sustituyentes, tales
como, por ejemplo, grupos halo, hidroxi, alcoxi, y carboxi. Grupos
alquilo de ejemplo incluyen grupos metilo, etilo, isopropilo,
n-butilo, t-butilo,
n-pentilo, acetilo, trifluorometilo, clorometilo, y
hexilo. La reacción de los estereoisómeros de la
piperidil-acetamida con agentes de resolución de
ácidos se lleva a cabo agitando a temperatura ambiente.
El agente de resolución de ácido es el ácido
dibenzoil-D-tartárico, que es útil
para formar los estereoisómeros d-treo,
preferentemente con respecto a los isómeros
l-treo.
Se pueden hacer reaccionar los estereoisómeros de
la piperidil-acetamida que tienen las fórmulas IIa
y IIb con un agente de resolución de ácido en un disolvente
orgánico para formar sales de ácido de los estereoisómeros
l-treo, preferentemente con respecto a los
estereoisómeros d-treo. Se cree que los
agentes de resolución de ácido que van a ser útiles para formar los
estereoisómeros l-treo, preferentemente con
respecto a los isómeros d-treo incluyen el
ácido
(-)-dibenzoil-L-tartárico.
La cristalización se realiza, preferentemente, a temperatura
ambiente.
Las sales de ácido obtenidas a través de la
resolución, típicamente, se disuelven en agua y se tratan con una
base acuosa tal como carbonato, bicarbonato, o hidróxido para
precipitar la correspondiente piperidil-amida exenta
de base en forma sustancialmente pura. Luego se pueden hacer
reaccionar con un alcohol que tiene, por ejemplo, 1 a
aproximadamente 5 átomos de carbono en presencia de ácido para
formar el correspondiente éster.
Las ventajas adicionales de esta invención
llegarán a ser evidentes para los expertos en la materia tras el
examen de los siguientes ejemplos, que no pretenden ser
limitativos.
2-cloropiridina (99%) | 286 g (2,50 moles) | |
Cianuro de bencilo (98%) | 314 g (2,62 moles) | |
Amida de sodio (90%) | 217 g (5,00 moles) | |
Tolueno | 0,98 + 0,17 l | |
Agua | 0,87 l | |
Acetato de etilo | 0,43 l | |
Hexanos | 1,56 + 1,95 l | |
Salmuera | 0,43 l |
Se cargó un reactor multi-bocas
de vidrio, de 5 l, con 2-cloropiridina, cianuro de
bencilo, y tolueno (0,98 l). Se añadió polvo de amida de sodio
durante un periodo de 1 h, a través de un embudo de adición de
sólidos, manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 30ºC.
Se agitó la mezcla de reacción durante 16 h a temperatura ambiente.
Se enfrió luego la reacción a \sim10ºC, y se calmó con 0,87 l de
agua. Se añadió acetato de etilo (0,43 l) para solubilizar el
producto precipitado. La capa orgánica se separó y se lavó una vez
con 0,43 l de salmuera. Se separó el disolvente de la capa orgánica
en un rotavapor, y se añadió al residuo resultante tolueno (0,17 l),
seguido de hexanos (1,56 l). La suspensión resultante se filtró. La
torta del filtro se lavó con hexanos (1,95 l) y se secó para dar
441 g de
\alpha-fenil-\alpha-piridil-(2)-acetonitrilo
como cristales marrón claro (rendimiento del 90%, basado en la
2-cloropiridina).
\alpha-fenil-\alpha-piridil-(2)-acetonitrilo | 441 g (2,27 moles) | |
H_{2}SO_{4} concentrado | 0,55 l | |
Agua | 1,63 l | |
NaOH al 50% | 1,27 l |
Se cargó el reactor con H_{2}SO_{4}
concentrado, y se enfrió a \sim10ºC. Se añadió, en porciones
\alpha-fenil-\alpha-piridil-(2)-acetonitrilo
(procedente del Ejemplo 1.A), manteniendo la temperatura por debajo
de 30ºC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 16 h. Se enfrió luego la mezcla de reacción a 10ºC, momento
en el cual se añadió agua. Luego se añadió el NaOH hasta un pH de
12, manteniendo la temperatura por debajo de 30ºC. Los cristales
resultantes se filtraron, y la torta del filtro se lavó con agua, y
se secó a vacío para dar 482 g (100%) de
\alpha-fenil-\alpha-piridil-(2)-acetamida.
El NaOH se puede sustituir por NH_{4}OH para
ajustar el pH a 12. Una ventaja de usar NH_{4}OH es que el
subproducto que se forma (sulfato de amonio) es más soluble en agua
que el subproducto (sulfato de sodio) formado cuando se usa NaOH
como base. Por eso, es menos probable que los cristales del producto
se contaminen con sales inorgánicas.
\alpha-fenil-\alpha-piridil-(2)-acetamida | 482 g (2,27 moles) | |
Óxido de platino (PtO_{2}) | 8,06 g | |
Ácido acético | 1,68 + 4,13 l | |
Celite | 500 + 250 g | |
Acetato de etilo | 3,10 + 0,62 + 2,07 + 2,07 + 4,13 + 0,21 l | |
Agua | 4,13 + 1,03 +2,07 l | |
NaOH al 50% | 0,56 l |
Se cargó el reactor con
\alpha-fenil-\alpha-piridil-(2)-acetamida
(procedente del Ejemplo 1.B), ácido acético (1,68 l) y PtO_{2}.
Se llenó luego el reactor con hidrógeno gas, y se presurizó a 413,7
kPa (60 psi). Se hidrógeno la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 16 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través
de una almohadilla de Celite (500 g) para separar los cristales, y
la almohadilla de Celite se lavó con ácido acético (4,13 l). Se
concentró el filtrado a presión reducida. Se lavó el residuo con
acetato de etilo (3,10 l) y se agitó durante 2 h. Los cristales
resultantes (primera cosecha) se filtraron, se lavaron con acetato
de etilo (0,62 l), y se secaron. Se concentró el filtrado a presión
reducida. Se añadió al residuo acetato de etilo (2,07 l) y se agitó
durante 2 horas. Los cristales resultantes (segunda cosecha) se
filtraron, se lavaron con acetato de etilo (2,07 l), y se secaron.
Los cristales procedentes de la primera y segunda cosecha se
combinaron y se disolvieron en agua (4,13 l), se filtró a través de
una almohadilla de Celite (250 g), y la almohadilla de Celite se
lavó con agua (1,03 l). El filtrado resultante se enfrió a 10ºC,
seguido de la adición de NaOH al 50% hasta que el pH de la mezcla
fue 13 y amina libre cristalizó. Se filtraron los cristales, se
lavaron con agua (2,07 l), y se secaron para dar 297 g (60%) de
d,l-eritro-\alpha-fenil-\alpha-piperidil-(2)-acetonitrilo.
d,l-eritro-\alpha-fenil-\alpha-piperidil-(2)-acetamida | 297,2 g (1,361 moles) | |
Ácido D-(-)-tartárico | 204,3 g (1,361 moles) | |
Metanol | 7,13 + 7,13 l | |
Agua | 2,0 l | |
NaOH al 50% | 0,1 l |
Se añadió ácido D-(-)-tartárico
disuelto en metanol (7,13 l) a una solución agitada de
d,l-eritro-\alpha-fenil-\alpha-piperidil-(2)-acetamida
(procedente del Ejemplo 1.C), disuelta en metanol (7,13 l). La
solución clara resultante se agitó durante 16 h, por lo que la sal
de tartrato de la l-eritro-acetamida cristalizó. Se
filtraron los cristales, se lavaron con metanol y se secaron. Esta
sal de tartrato se disolvió en agua y se añadió NaOH al 50% hasta
un pH de 12, por lo que precipitó la base libre. Se filtraron los
cristales precipitados, se lavaron con agua y se secaron para dar
119 g (40%) de la
l-eritro-\alpha-fenil-\alpha-piperidil-(2)-acetamida.
l-eritro-\alpha-fenil-\alpha-piridil-(2)-acetamida | 119 g (0,544 moles) | |
t-Butóxido de potasio (95%) | 141,5 g (1,198 moles) | |
Tolueno | 3,57 l | |
Agua | 0,60 + 0,30 + 1,20 l | |
HCl concentrado | 0,24 + 0,12 l | |
NaOH al 50% | 0,14 l |
Una mezcla de
l-eritro-\alpha-fenil-\alpha-piridil-(2)-acetamida
(procedente del Ejemplo 1.D), t-butóxido de potasio
y tolueno, se calentó a 70ºC y se agitó durante 16 h. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente, seguido de una lenta
adición de agua (0,6 l). Se añadió HCl concentrado (0,24 l) a esta
mezcla resultante, y se agitó durante 0,5 horas. Se separaron las
capas, y la capa orgánica de arriba se lavó con una solución
preparada de HCl concentrado (0,12 l) y agua (0,30 l). Las capas
acuosas combinadas se enfriaron a 10ºC, y se añadió NaOH al 50%
hasta un pH de 12, por lo que precipitó la base libre. Se filtraron
los cristales, se lavaron con agua (1,20 l), y se secaron para dar
101 g (85%) de
d-treo-\alpha-fenil-\alpha-piperidil-(2)-acetamida.
d-treo-\alpha-fenil-\alpha-piperidil-(2)-acetamida | 101 g (0,46 moles) | |
H_{2}SO_{4} concentrado | 121 ml | |
Metanol | 1,1 l | |
Agua | 0,81 l | |
NaOH al 50% | 175 ml | |
Éter dietílico | 1,0 + 1,0 + 1,0 + 1,0 l | |
Sulfato de magnesio | 20 g | |
HCl gas | lo necesario |
Una solución de
d-treo-\alpha-fenil-\alpha-piperidil-(2)-acetamida
(procedente del ejemplo 1.E) y H_{2}SO_{4} en metanol se
calentó a reflujo y se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción
se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida.
Al residuo se le añadió agua (0,81 l) y éter (1,0 l). Se añadió
NaOH hasta un pH de 12, y se separaron las capas. La capa acuosa se
extrajo con éter (1,0 l). Se añadió MgSO_{4} a las capas de éter
combinadas, se filtró, y se lavó con éter (1,0 l). Se hizo pasar HCl
gas a través del filtrado, con agitación, por lo que se
precipitaron cristales blancos de hidrocloruro de
d-treo-metil-fenidato. Los
cristales se filtraron, se lavaron con éter (1,0 l), y se secaron
para dar 100 g (80%) de hidrocloruro de
d-treo-metil-fenidato.
El rendimiento global para el ejemplo 1 fue del
14,7%.
2-cloropiridina (99%) | 172 g (1,50 moles) | |
Cianuro de bencilo (98%) | 188 g (1,576 moles) | |
Amida de sodio (90%) | 130 g (3,00 moles) | |
Tolueno | 0,59 + 0,10 l | |
Agua | 0,52 l | |
Acetato de etilo | 0,26 l | |
Hexanos | 0,94 + 1,17 l | |
Salmuera | 0,26 l |
Se cargó el reactor con
2-cloropiridina, cianuro de bencilo, y tolueno (0,59
l). Se añadió amida de sodio en polvo durante un periodo de 1 h
mediante un embudo de adición de sólidos, manteniendo la
temperatura de reacción por debajo de 300ºC. Se agitó la mezcla de
reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se enfrió la
reacción a \sim10ºC, y se calmó con 0,52 l de agua. Se añadió
acetato de etilo (0,26 l) para solubilizar el producto precipitado.
Se separó la capa orgánica y se lavó una vez con 0,26 l de
salmuera, y se separó el disolvente de la capa orgánica en un
rotavapor. Se añadió al residuo resultante tolueno (0,10 l),
seguido de hexanos (0,94 l). La suspensión resultante se filtró, y
la torta del filtro se lavó con hexanos (1,17 l), y se secó para dar
265 g de
\alpha-fenil-\alpha-piridil-(2)-acetonitrilo
como cristales de color marrón claro (rendimiento del 90%, basado
en la 2-cloropiridina).
\alpha-fenil-\alpha-piridil-2-acetonitrilo | 264 g (1,362 moles) | |
H_{2}SO_{4} concentrado | 0,33 l (6,226 moles) | |
Agua | 0,98 l | |
NaOH al 50% | 0,77 l |
Se cargó el reactor con H_{2}SO_{4}
concentrado, y se enfrió a \sim10ºC. Se añadió en porciones
\alpha-fenil-\alpha-piridil-(2)-acetonitrilo
(procedente del Ejemplo 2.A), manteniendo la temperatura por debajo
de 30ºC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 16 horas. Se enfrió luego la mezcla de reacción a 10ºC, se
añadió el agua, y se añadió el NaOH hasta un pH de 12, manteniendo
la temperatura por debajo de 30ºC. Los cristales resultantes se
filtraron, la torta del filtró se lavó con agua, y se secó a vacío
para dar 289 g (100%) de
\alpha-fenil-\alpha-piridil-(2)-acetamida.
\alpha-fenil-\alpha-piridil-2-acetamida | 289 g (1,365 moles) | |
Óxido de platino (PtO_{2}) | 4,84 g | |
Ácido acético | 1,01 + 2,48 l | |
Celite | 300 + 150 g | |
Agua | 2,48 + 0,62 + 1,24 l | |
NaOH al 50% | 0,33 l |
Se cargó el reactor con
\alpha-fenil-\alpha-piridil-(2)-acetamida
(procedente del Ejemplo 2.B), ácido acético (1,01 l), y PtO_{2}.
Luego se llenó el reactor con hidrógeno gas, se presurizó a 413,7
kPa (60 psi), y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente
durante 16 horas. Luego, la mezcla de reacción se filtró a través
de una almohadilla de Celite (300 g) para separar el catalizador, y
la almohadilla de Celite se lavó con ácido acético (2,48 l). El
filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se
disolvió en agua (2,48 l), se filtró a través de una almohadilla de
Celite (150 g), y la almohadilla de Celite se lavó con agua (0,62
l). El filtrado resultante se enfrió a 10ºC, seguido de la adición
de NaOH al 50% hasta que el pH de la mezcla era 13 y cristalizó la
amina libre. Los cristales se filtraron, se lavaron con agua (1,24
l), y se secaron para dar 297 g (100%) de una mezcla 4:1 de
d,l-eritro-\alpha-fenil-\alpha-piperidil-(2)-acetamida
y
d,l-treo-\alpha-fenil-\alpha-piperidil-(2)-acetamida.
Mezcla de d,l-eritro-acetamida y d,l-treo-acetamida | 297 g (1,36 moles) | |
t-Butóxido de potasio (95%) | 354 g (2,996 moles) | |
Tolueno | 8,92 l | |
Agua | 1,49 + 0,74 + 3,00 l | |
HCl concentrado | 0,59 + 030 l | |
NaOH al 50% | 0,36 l |
Una mezcla de
d,l-eritro-acetamida y
d,l-treo-acetamida (procedente del Ejemplo
2.C), t-butóxido de potasio, y tolueno se calentó a
70ºC y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, seguido de la lenta adición de agua (1,49 l).
Se añadió HCl concentrado (0,59 l) a esta mezcla resultante, que se
agitó durante 0,5 horas. Se separaron las capas, y la capa orgánica
superior se lavó luego con una solución preparada de HCl (0,30 l) y
agua (0,74 l). Las capas acuosas combinadas se enfriaron a 10ºC, y
se añadió NaOH al 50% hasta un pH de 12, por lo que precipitó la
base libre. Los cristales se filtraron, se lavaron con agua (3,00
l), y se secaron para dar 253 g (85%) de
d,l-treo-\alpha-fenil-\alpha-
piperidil-(2)-acetamida.
d,l-treo-\alpha-fenil-\alpha-piperidil-(2)-acetamida | 253 g (1,159 moles) | |
Ácido dibenzoil-D-tartárico | 415 g (1,159 moles) | |
Isopropanol | 8,11 l | |
HCl 6N (acuoso) | 1,67 l | |
Agua | 1,0 l | |
NaCl sólido | 290 g | |
NaOH al 50% (acuoso) | 1,0 l |
Se disolvió ácido
dibenzoil-D-tartárico y
d,l-treo-\alpha-fenil-\alpha-piperidil-(2)-acetamida
(procedente del Ejemplo 2.D) en isopropanol calentando la mezcla de
reacción a \sim50ºC. La solución clara resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h, por lo que cristalizó la sal
tartrato de la d-treo-acetamida. Se filtraron
los cristales, y la torta del filtro se lavó con isoporpanol y se
secó en un horno a vacío a 40ºC. Esta sal de tartrato se añadió en
porciones a una solución agitada de HCl 6N acuoso, y la suspensión
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se
filtró la suspensión, y la torta del filtro (que contenía ácido
dibenzoil-D-tartárico libre) se lavó
con agua. Se añadió NaCl sólido al filtrado (que contenía sal de
hidrocloruro de d-treo-acetamida) y la mezcla
se enfrió a \sim10ºC. Se añadió el NaOH a esta mezcla hasta un pH
de 12, por lo que precipitó la base libre de
d-treo-acetamida. Los cristales precipitados
se filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar 101 g (40%)
de
d-treo-\alpha-fenil-\alpha-piperidil-(2)-acetamida.
d-treo-\alpha-fenil-\alpha-piperidil-(2)-acetamida | 101 g (0,46 moles) | |
H_{2}SO_{4} concentrado | 121 ml | |
Metanol | 1,1 l | |
Agua | 0,81 l | |
NaOH al 50% | 175 ml | |
Éter dietílico | 1,0 + 1,0 + 1,0 + 1,0 l | |
Sulfato de magnesio | 20 g | |
HCl gas | lo necesario |
Se calentó a reflujo y se agitó durante 2 días
una solución de d-treo-
\alpha-fenil-\alpha-piperidil-(2)-acetamida
(procedente del Ejemplo 2.E) y H_{2}SO_{4} concentrado, en
metanol. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y
se concentró a presión reducida. Se añadió al residuo agua (0,81 l)
y éter (1,0 l). Se añadió el NaOH hasta un pH de 12, y se separaron
las capas. La capa acuosa se extrajo con éter (1,0 l). Se añadió
MgSO_{4} a las capas de éter combinadas, se filtró y se lavó con
éter (1,0 l). Se hizo pasar HCl gas a través del filtrado, con
agitación, por lo que precipitaron cristales blancos de
hidrocloruro de
d-treo-metil-fenidato. Los
cristales se filtraron, se lavaron con éter (1,0 l), y se secaron
para dar 100 g (80%) de hidrocloruro de
d-treo-metil-fenidato.
En contraste con el Ejemplo 1, el rendimiento
global para el Ejemplo 2 fu del 24,5%, un incremento de más del
66%.
2-cloropiridina (99%) | 172 g (1,50 moles) | |
Cianuro de bencilo (98%) | 188 g (1,576 moles) | |
Amida de sodio (90%) | 130 g (3,00 moles) | |
Tolueno | 0,59 + 0,10 l | |
Agua | 0,52 l | |
Acetato de etilo | 0,26 l | |
Hexanos | 0,94 + 1,17 l | |
Salmuera | 0,26 l |
Se cargó el reactor con
2-cloropiridina, cianuro de bencilo, y tolueno (0,59
l). Se añadió amida de sodio en polvo durante un periodo de 1 h
mediante un embudo de adición de sólidos, manteniendo la
temperatura de reacción por debajo de 300ºC. Se agitó la mezcla de
reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se enfrió la
reacción a \sim10ºC, y se calmó con 0,52 l de agua. Se añadió
acetato de etilo (0,26 l) para solubilizar el producto precipitado.
Se separó la capa orgánica y se lavó una vez con 0,26 l de
salmuera, y se separó el disolvente de la capa orgánica en un
rotavapor. Se añadió al residuo resultante tolueno (0,10 l),
seguido de hexanos (0,94 l). La suspensión resultante se filtró, y
la torta del filtro se lavó con hexanos (1,17 l), y se secó para dar
265 g de
\alpha-fenil-\alpha-piridil-(2)-acetonitrilo
como cristales de color marrón claro (rendimiento del 90%, basado
en la 2-cloropiridina).
\alpha-fenil-\alpha-piridil-2-acetonitrilo | 264 g (1,362 moles) | |
H_{2}SO_{4} concentrado | 0,33 l (6,226 moles) | |
Agua | 0,98 l | |
NaOH al 50% | 0,77 l |
Se cargó el reactor con H_{2}SO_{4}
concentrado, y se enfrió a \sim10ºC. Se añadió en porciones
\alpha-fenil-\alpha-piridil-(2)-acetonitrilo
(procedente del Ejemplo 3.A), manteniendo la temperatura por debajo
de 30ºC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 16 horas. Se enfrió luego la mezcla de reacción a 10ºC, se
añadió el agua, y se añadió el NaOH hasta un pH de 12, manteniendo
la temperatura por debajo de 30ºC. Los cristales resultantes se
filtraron, la torta del filtró se lavó con agua, y se secó a vacío
para dar 289 g (100%) de
\alpha-fenil-\alpha-piridil-(2)-acetamida.
\alpha-fenil-\alpha-piridil-2-acetamida | 289 g (1,365 moles) | |
Óxido de platino (PtO_{2}) | 4,84 g | |
Ácido acético | 1,01 + 2,48 l | |
Celite | 300 + 150 g | |
Agua | 2,48 + 0,62 + 1,24 l | |
NaOH al 50% | 0,33 l |
Se cargó el reactor con
\alpha-fenil-\alpha-piridil-(2)-acetamida
(procedente del Ejemplo 3.B), ácido acético (1,01 l), y PtO_{2}.
Luego se llenó el reactor con hidrógeno gas, se presurizó a 413,7
kPa (60 psi), y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente
durante 16 horas. Luego, la mezcla de reacción se filtró a través
de una almohadilla de Celite (300 g) para separar el catalizador, y
la almohadilla de Celite se lavó con ácido acético (2,48 l). El
filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se
disolvió en agua (2,48 l), se filtró a través de una almohadilla de
Celite (150 g), y la almohadilla de Celite se lavó con agua (0,62
l). El filtrado resultante se enfrió a 10ºC, seguido de la adición
de NaOH al 50% hasta que el pH de la mezcla era 13 y cristalizó la
amina libre. Los cristales se filtraron, se lavaron con agua (1,24
l), y se secaron para dar 297 g (100%) de una mezcla 4:1 de
d,l-eritro-\alpha-fenil-\alpha-piperidil-(2)-acetamida
y
d,l-treo-\alpha-fenil-\alpha-piperidil-(2)-acetamida.
Mezcla de d,l-eritro-acetamida y d,l-treo-acetamida | 297 g (1,36 moles) | |
t-Butóxido de potasio (95%) | 354 g (2,996 moles) | |
Tolueno | 8,92 l | |
Agua | 1,49 + 0,74 + 3,00 l | |
HCl concentrado | 0,59 + 030 l | |
NaOH al 50% | 0,36 l |
Una mezcla de
d,l-eritro-acetamida y
d,l-treo-acetamida (procedente del Ejemplo
3.C), t-butóxido de potasio, y tolueno se calentó a
70ºC y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, seguido de la lenta adición de agua (1,49 l).
Se añadió HCl concentrado (0,59 l) a esta mezcla resultante, que se
agitó durante 0,5 horas. Se separaron las capas, y la capa orgánica
superior se lavó luego con una solución preparada de HCl (0,30 l) y
agua (0,74 l). Las capas acuosas combinadas se enfriaron a 10ºC, y
se añadió NaOH al 50% hasta un pH de 12, por lo que precipitó la
base libre. Los cristales se filtraron, se lavaron con agua (3,00
l), y se secaron para dar 253 g (85%) de
d,l-treo-\alpha-fenil-\alpha-piperidil-(2)-acetamida.
d,l-treo-\alpha-fenil-\alpha-piperidil-(2)-acetamida | 253 g (1,159 moles) | |
Ácido dibenzoil-L-tartárico | 415 g (1,159 moles) | |
Isopropanol | 8,11 l | |
HCl 6N (acuoso) | 1,67 l | |
Agua | 1,0 l | |
NaCl sólido | 290 g | |
NaOH al 50% (acuoso) | 1,0 l |
Se disolvió ácido
dibenzoil-L-tartárico y
d,l-treo-\alpha-fenil-\alpha-piperidil-(2)-acetamida
(procedente del Ejemplo 3.D) en isopropanol calentando la mezcla de
reacción a \sim50ºC. La solución clara resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h, por lo que cristalizó la sal
tartrato de la d-treo-acetamida. Se filtraron
los cristales, y la torta del filtro se lavó con isopropanol y se
secó en un horno a vacío a 40ºC. Esta sal de tartrato se añadió en
porciones a una solución agitada de HCl 6N acuoso, y la suspensión
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se
filtró la suspensión, y la torta del filtro (que contenía ácido
dibenzoil-L-tartárico libre) se lavó
con agua. Se añadió NaCl sólido al filtrado (que contenía sal de
hidrocloruro de l-treo-acetamida) y la mezcla
se enfrió a \sim10ºC. Se añadió el NaOH a esta mezcla hasta un pH
de 12, por lo que precipitó la base libre de
l-treo-acetamida. Los cristales precipitados
se filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar
l-treo-\alpha-fenil-\alpha-piperidil-(2)-acetamida.
l-treo-\alpha-fenil-\alpha-piperidil-(2)-acetamida | 101 g (0,46 moles) | |
H_{2}SO_{4} concentrado | 121 ml | |
Metanol | 1,1 l | |
Agua | 0,81 l | |
NaOH al 50% | 175 ml | |
Éter dietílico | 1,0 + 1,0 + 1,0 + 1,0 l | |
Sulfato de magnesio | 20 g | |
HCl gas | lo necesario |
Se calentó a reflujo y se agitó durante 2 días
una solución de l-treo-
\alpha-fenil-\alpha-piperidil-(2)-acetamida
(procedente del Ejemplo 3.E) y H_{2}SO_{4} concentrado, en
metanol. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y
se concentró a presión reducida. Se añadió al residuo agua (0,81 l)
y éter (1,0 l). Se añadió el NaOH hasta un pH de 12, y se separaron
las capas. La capa acuosa se extrajo con éter (1,0 l). Se añadió
MgSO_{4} a las capas de éter combinadas, se filtró y se lavó con
éter (1,0 l). Se hizo pasar HCl gas a través del filtrado, con
agitación, por lo que precipitaron cristales blancos de
hidrocloruro de
l-treo-metil-fenidato. Los
cristales se filtraron, se lavaron con éter (1,0 l), y se secaron
para dar hidrocloruro de
l-treo-metil-fenidato.
Claims (5)
1. Un procedimiento sintético que comprende las
etapas de:
proporcionar estereoisómeros de
d,l-treo-piperidil-acetamida
que tiene las fórmulas:
en las que R_{1} es arilo que
tiene aproximadamente 6 a 28 átomos de carbono;
y
hacer reaccionar dichos estereoisómeros con ácido
dibenzoil-D-tartárico en un
disolvente orgánico que comprende isopropanol, formando por ello
sales de dichos d-treo estereoisómeros,
preferentemente con respecto a dichos l-treo
estereoisómeros; y
aislar dichas sales de ácido
d-treo.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que R_{1} es fenilo.
3. El procedimiento de la reivindicación 1, que
comprende además hacer reaccionar dichas sales de ácido
d-treo con una base acuosa para formar dicha
d-treo-piperidil-acetamida.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, que
comprende además hacer reaccionar dicha
d-treo-piperidil-acetamida
con un alcohol que tiene 1 hasta aproximadamente 5 átomos de
carbono, en presencia de ácido para formar un acetato de
d-treo-piperidina.
5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que dichos estereoisómeros de
d,l-treo-piperidil-acetamida
se preparan haciendo reaccionar una piridina que tiene la
fórmula:
con hidrógeno en un ácido alcanoico
que tiene 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono en presencia de
un catalizador para proporcionar una mezcla de estereoisómeros
treo- y eritro-piperidilo;
y
poner en contacto dichos estereoisómeros
eritro con una base orgánica, convirtiendo por ello dichos
estereoisómeros eritro-piperidilo en estereoisómeros
treo-piperidilo.
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