KR20090099560A - 헤테로사이클 화합물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

헤테로사이클 화합물 및 이의 사용 방법 Download PDF

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레이 지앙
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 데아세틸라제-관련 질환의 치료, 및 상기 질환의 치료용 제약 제제의 제조에 있어서 화합물의 용도에 관한 것이다.
헤테로시클릭 화합물, 데아세틸라제-관련 질환, 지속적인 혈관신생, 과증식 질환, 면역계 질환

Description

헤테로사이클 화합물 및 이의 사용 방법 {HETEROCYCLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF}
본 출원은 2006년 12월 15일자로 출원된 미국 제60/870176호를 우선권 주장하며, 상기 문헌은 본원에 참고로 포함된다. 모든 진핵 세포에서, 염색질의 게놈 DNA는 히스톤과 결합하여 뉴클레오솜을 형성한다. 각각의 뉴클레오솜은 H2A, H2B, H3 및 H4 히스톤 각각의 2개 카피로 이루어진 단백질 8량체로 구성된다. DNA는 상기 단백질 코어 주위를 감으며, 이때 히스톤의 염기성 아미노산은 DNA의 음으로 대전된 포스페이트기와 상호작용을 한다. 이들 코어 히스톤의 가장 통상적인 번역후 변형은 보존된 고도의 염기성 N-말단 리신 잔기의 ε-아미노기의 가역적인 아세틸화이다. 히스톤 아세틸화의 항정 상태(steady state)는 본원에서 HDAC라고 지칭하는 경쟁하는 히스톤 아세틸트랜스퍼라제(들)과 히스톤 데아세틸라제(들) 사이의 동적 평형에 의해 수립된다.
히스톤 아세틸화와 탈아세틸화 사이의 동적 평형은 정상적인 세포 성장에 필수적이다. 히스톤 탈아세틸화를 억제하면 세포 주기 정지, 세포 분화, 세포자멸 및 형질전환된 표현형의 역전이 일어난다. 따라서, HDAC 억제제는 세포 증식 질환 또는 상태의 치료에 있어서 높은 치료 잠재력을 가질 수 있다. 예를 들어, 부티르산 및 그의 유도체, 예를 들어 페닐부티르산나트륨은 인간 결장 암종, 백혈병 및 망막아종 세포주에서 시험관내 세포자멸을 유도한다고 보고된 바 있다. 그러나, 부티르산 및 그의 유도체는 이것들이 신속하게 대사되는 경향이 있고 생체내 반감기가 매우 짧아서 유용한 약리 작용제는 아니다. 항-증식 활성에 대하여 널리 연구되고 있는 다른 HDAC 억제제는 트리코스타틴 A 및 트리폭신이다. 트리코스타틴 A는 항-진균제 및 항생제이며, 포유동물 HDAC의 가역적인 억제제이다. 트리폭신은 시클릭 테트라펩티드로, 포유동물 HDAC의 비가역인 억제제이다. 트리코스타틴 및 트리폭신이 이들의 항암 활성에 대하여 연구되고 있지만, 이들의 생체내 불안정성으로 인해 이것들은 항암 약물로서 덜 적합하다.
다른 데아세틸라제는 예를 들어 p53, Hif-1α, 튜불린, HSP90과 같은 다른 단백질에 작용한다. 따라서, 이러한 데아세틸라제의 효능제 및 길항제는 이들 단백질 및 또한 질환 및 장애와 관련이 있는 다양한 범위의 단백질에 대한 아세틸화를 조정하는데 유용하다.
이러한 측면에서, HDAC 및 다른 데아세틸라제의 억제제 및/또는 길항제에 대한 필요성이 대두되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 데아세틸라제-억제제 화합물을 제공한다. 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다. 특별한 실시양태에서, 본 발명은 이소인돌린 유도체를 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 테트라히드로-이소퀴놀린 유도체를 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 테트라히드로-벤즈아제핀 유도체를 제공한다. 본 발명의 화합물은 본원에서 데아세틸라제-억제제 화합물이라고도 지칭되 며, 데아세틸라제-관련 장애의 치료, 예를 들어 증식 질환, 과증식 질환, 면역계 질환, 중추 또는 말초 신경계 질환, 또는 유전자의 오발현(misexpression)과 관련이 있는 질환의 치료에 적합하다. 본 발명은 효능있는 데아세틸라제 억제제인 헤테로시클릭 화합물을 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 데아세틸라제-관련 장애의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 이러한 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용가능한 양의 헤테로시클릭 화합물을 투여하여 데아세틸라제-관련 장애를 치료하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릭 화합물은 하기 화학식 I의 화합물이다:
Figure 112009042648704-PCT00001
또다른 측면에서, 본 발명은 증식 질환의 치료가 필요한 대상체에게 제약상 허용가능한 양의 화학식 I의 화합물을 투여하여 상기 증식 질환이 치료되도록 하는, 증식 질환의 치료 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 패키지된 데아세틸라제-관련 장애 치료제를 제공한다. 상기 치료제는 데아세틸라제-관련 장애를 치료하기 위해서 유효량의 데아세틸라제-조정 화합물을 사용하기 위한 지침서와 함께 패키지된 화학식 I의 데아세틸라제-조정 화합물을 포함한다.
본 발명은 데아세틸라제-억제제 화합물을 제공한다. 특별한 실시양태에서, 본 발명은 이소인돌린 화합물을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 테트라히드로-이소퀴놀린 화합물을 제공한다. 특별한 실시양태에서, 본 발명은 테트라히드로-벤즈아제핀 화합물을 제공한다. 이들 화합물의 기능은 예를 들어 데아세틸라제의 억제 또는 히스톤 데아세틸라제의 억제, 및 데아세틸라제-관련 장애의 치료, 예를 들어 증식 질환, 과증식 질환, 면역계 질환, 중추 또는 말초 신경계 질환, 또는 유전자의 오발현과 관련이 있는 질환의 치료를 위한 이들 조정제의 용도를 포함한다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물이다:
<화학식 I>
Figure 112009042648704-PCT00002
상기 식에서,
점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
n 및 m은 각각 독립적으로, 1, 2 또는 3이고, n과 m의 합은 2, 3 또는 4이고,
X는 (CH2)j이고, 여기서의 각각의 CH2는 C(O), S(O)2, S(O), O 또는 NR2 [여기서, R2는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, C1 -4-알킬 및 C3 -6-시클로알킬로 구성된 군에서 선택됨]로 1회 이상 독립적으로 대체될 수 있고, j는 0 내지 6의 정수이며,
R은 C1 -4-알킬, C3 -6-시클로알킬 및 아릴로 구성된 군에서 선택되고, 여기서의 시클로알킬 및 아릴은 아릴, 헤테로사이클, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 피롤리디닐 또는 CF3으로 1회 이상 추가로 독립적으로 치환될 수 있다.
본원에서 데아세틸라제-억제제 화합물이라고도 지칭되는 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용가능한 염을 포함함)의 바람직한 실시양태를 하기 표 A에 나타내었고, 이것들은 또한 "본 발명의 화합물"로 간주된다:
Figure 112009042648704-PCT00003
Figure 112009042648704-PCT00004
Figure 112009042648704-PCT00005
Figure 112009042648704-PCT00006
Figure 112009042648704-PCT00007
Figure 112009042648704-PCT00008
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 추가로 히스톤 데아세틸라제 ("HDAC"), 예를 들어 포유동물 HDAC, 및 특히 인간 HDAC 폴리펩티드를 포함하는 HDAC의 조정제인 것을 특징으로 한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HDAC 억제제이다.
용어 "HDAC-관련 상태" 또는 "HDAC-관련 장애"는 HDAC의 활성, 예를 들어 히스톤의 탈아세틸화와 관련이 있는 장애 및 상태 (예를 들어, 질환 상태)를 포함한다. HDAC-관련 장애는 종종 비정상적인 세포 성장 및 비정상적인 세포 증식과 관련이 있다. HDAC-관련 상태는 증식 질환, 과증식 질환, 면역계 질환, 중추 신경계 및 말초 신경계 질환, 및 유전자의 오발현과 관련이 있는 질환을 포함한다. HDAC-관련 장애는 돌연변이된 HDAC 폴리펩티드, HDAC 폴리펩티드의 탈조절과 관련이 있는 질환 또는 장애를 포함하고, 1종 이상의 HDAC 폴리펩티드의 억제에 반응하는 것으로 밝혀졌다. 용어 "HDAC-관련 상태" 또는 "HDAC-관련 장애"는 또한 HDAC-의존적 질환을 포함한다.
HDAC-의존적 질환은 예를 들어 HDAC1 (온라인 멘델리안 인헤리탄스 인 맨(Online Mendelian Inheritance in Man) ("OMIM") 관리 번호 601241), HDAC2, HDAC3 (OMIM 관리 번호 605166), HDAC4 (OMIM 관리 번호 605314), HDAC5 (OMIM 관리 번호 605315), HDAC6, HDAC7, HDAC8 (OMIM 관리 번호 300269), HDAC9 (OMIM 관리 번호 606543), HDAC10 (OMIM 관리 번호 608544), HDAC11 (OMIM 관리 번호 607226) 및 BRAF35/HDAC 복합체 80-KD 서브유닛 (OMIM 관리 번호 608325), 또는 HDAC-관련 경로 중 1종 이상의 활성 또는 탈조절에 의존하는 질환, 또는 앞서 언급한 HDAC 중 임의 2종 이상에 의존적인 질환을 포함한다. OMIM은 존스 홉킨스 대학(Johns Hopkins University)에 의해 유지되고 미국 국립보건원(U.S. National Institutes of Health)의 미국립 생물공학 정보 센터(National Center for Biotechnology Information)를 통해 공개적으로 이용가능한 유전자-관련 질환의 데이타베이스이다.
본 발명은 상기한 바와 같은 HDAC-관련 장애의 치료를 포함하지만, 본 발명은 화합물이 질환 치료를 위한 그의 의도된 기능을 수행하는 방식에 의해 제한되지 않는다. 본 발명은 본원에 기재한 질환, 예를 들어 증식 질환을 치료가 이루어질 수 있는 임의의 방식으로 치료하는 것을 포함한다.
관련 실시양태에서, 본 발명의 용도 및 방법으로 치료할 질환은 탈조절된 유전자 발현과 관련이 있는 질환 및 질병을 포함한다. 용어 "탈조절된 유전자 발현"은 정상 상태에 비하여 발현이 증가되거나 발현이 감소되어 발현의 수준이 변경되는 것, 일시적 발현에서 변화가 있는 것, 또는 이것들의 조합을 포함한다.
이러한 용도 및 방법과 관련이 있는 실시양태에서, 상기 질환은 과증식 질환을 포함하고, 이것은 백혈병, 비대증, 섬유증 (예를 들어 폐 섬유증 뿐만이 아니라 다른 유형의 섬유증, 예컨대 신장 섬유증), 혈관신생(angiogenesis), 건선, 아테롬성동맥경화증 및 혈관에서의 평활근 증식, 예컨대 혈관성형술 후의 협착증 또는 재발협착증을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 임의의 본 발명의 화합물의 제약 조성물을 제공한다. 관련 실시양태에서, 본 발명은 임의의 본 발명의 화합물 및 임의의 이들 화합물의 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제의 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 신규 화학 물질(chemical entity)로서의 화합물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 패키지된 HDAC-관련 장애 치료제를 포함한다. 패키지된 치료제는 유효량의 본 발명의 화합물을 의도된 용도로 사용하기 위한 지침서와 함께 패키지된 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 세포 증식 질병을 포함하는 데아세틸라제-관련 장애를 치료하는데 특히 효능이 있는 제약 조성물에서의 활성제로서 적합하다. 다양한 실시양태에서의 제약 조성물은 제약 유효량의 본 발명의 활성제를 다른 제약상 허용가능한 부형제, 담체, 충전제, 희석제 등과 함께 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "제약 유효량"은 숙주, 또는 숙주의 세포, 조직 또는 장기에 투여하여 치료 결과, 특히 항-종양 효과, 예를 들어 악성 암 세포, 양성 종양 세포 또는 다른 증식 세포의 증식 억제, 또는 임의의 다른 데아세틸라제-의존적 질환의 억제를 달성하는데 필요한 양을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물로 치료할 질환은 예를 들어 증식 질환, 바람직하게는 양성 또는 특히 악성 종양, 더욱 바람직하게는 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위 (위 종양을 포함함), 식도, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 암종, 육종, 교아세포종, 다발성 골수종 또는 위장암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종, 또는 머리 및 목의 종양, 표피 과증식, 특히 건선, 전립선 비대증, 신생물, 예를 들어 상피 특징의 것, 예컨대 유방 암종, 또는 백혈병을 포함한다.
추가의 실시양태에서, 치료할 질환은 지속적인 혈관신생에 의해 촉발되는 질환, 예를 들어 건선; 카포시 육종; 재발협착증, 예를 들어 스텐트-유도된 재발협착증; 자궁내막증; 크론병; 호지킨병; 백혈병; 관절염, 예를 들어 류마티스성 관절염; 혈관종; 섬유성혈관종; 안구 질환, 예를 들어 당뇨성 망막증 및 신생혈관 녹내장; 신장 질환, 예를 들어 사구체신염; 당뇨성 신증; 악성 신경화증; 혈전성 미세혈관병증 증후군; 이식 거부 및 사구체병증; 섬유증 질환, 예를 들어 간 경변; 혈관사이 세포-증식 질환; 동맥경화증; 신경 조직의 손상이다.
본 발명의 화합물은 풍선 카테터 처치후 혈관 재폐색의 억제를 위해 사용되거나, 혈관 보철에서 또는 혈관을 개방된 채로 유지시키는 기계 장치, 예컨대 스텐트의 삽입 후에 사용되거나, 면역억제제로서 사용되거나, 흉터 없는 창상 치유의 보조제로서 사용되거나, 검버섯 및 접촉 피부염의 치료를 위해 사용될 수도 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 히스톤 데아세틸라제를 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 세포를 임의의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 관련 실시양태에서, 상기 방법은 추가로 상기 화합물이 세포 내에서 히스톤의 아세틸화를 선택적으로 억제하기에 충분한 농도로 생성되기에 효과적인 양으로 존재하도록 한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 증식 또는 과증식 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서 임의의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체를 치료하기 위한 임의의 본 발명의 화합물을 제제화하는 것을 포함하는, 약제의 제조 방법을 제공한다.
정의
용어 "치료하다", "치료할", "치료하는" 또는 "치료"는 치료할 상태, 장애 또는 질환과 관련이 있거나 그에 의해 유발되는 하나 이상의 증상의 감쇠 또는 경감을 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료는 데아세틸라제-억제된 상태의 유도, 및 이후 데아세틸라제-조정 화합물의 활성화를 포함하며, 이로 인해 치료할 데아세틸라제-관련 상태, 장애 또는 질환과 관련이 있거나 그에 의해 유발되는 하나 이상의 증상이 감쇠되거나 경감된다. 예를 들어, 치료는 장애의 하나 또는 여러가지 증상들의 감쇠 또는 장애의 완벽한 근절일 수 있다.
용어 "대상체"는 유기체, 예를 들어 원핵생물 및 진핵생물을 포함하며, 이것들은 데아세틸라제-관련 장애로 고통을 받거나 괴로워할 수 있다. 대상체의 예는 포유동물, 예를 들어 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트, 및 트랜스제닉 비-인간 동물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간, 예를 들어 데아세틸라제-관련 장애, 및 본원에 기재한 질환 또는 상태, 예를 들어 증식 질환으로 고통을 받거나, 그러한 고통을 받을 위험이 있거나, 또는 잠재적으로 그러한 고통을 받을 수 있는 인간이다.
문구 "데아세틸라제-조정 화합물"은 데아세틸라제의 활성을 조정, 예를 들어 억제하거나 달리 변경시키는 화합물을 지칭한다. 데아세틸라제-조정 화합물의 예는 화학식 I 및 표 A의 화합물 (이들의 제약상 허용가능한 염을 포함함)을 포함한다.
추가로, 상기 방법은 대상체에게 유효량의 본 발명의 데아세틸라제-조정 화합물, 예를 들어 화학식 I 및 표 A 의 데아세틸라제-조정 화합물 (이들의 제약상 허용가능한 염을 포함함)을 투여하는 것을 포함한다.
용어 "알킬"은 포화 지방족 기, 예를 들어 직쇄 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등), 분지쇄 알킬기 (이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 등), 시클로알킬 (지환족)기 (시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸), 알킬 치환된 시클로알킬기 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 포함한다. 용어 "알킬"은 또한 알케닐기 및 알키닐기를 포함한다. 추가로, 표현 "Cx-Cy-알킬" (여기서, x는 1 내지 5이고, y는 2 내지 10임)은 특정 범위의 탄소를 갖는 특정 알킬기 (직쇄 또는 분지쇄)를 나타낸다. 예를 들어, 표현 C1-C4-알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸 및 이소부틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 용어 C3 -6-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 하기 논의하는 바와 같이, 이들 알킬기 및 또한 시클로알킬기는 추가로 치환될 수 있다.
용어 '알킬'은 탄화수소 주쇄의 1개 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 추가로 포함할 수 있는 알킬기를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 주쇄에 10개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우에는 C1-C10, 분지쇄의 경우에는 C3-C10)를 가지며, 더욱 바람직하게는 6개 이하의 탄소를 갖는다. 마찬가지로, 바람직한 시클로알킬은 그의 고리 구조에 4개 내지 7개의 탄소 원자를 가지며, 더욱 바람직하게는 고리 구조에 5개 또는 6개의 탄소를 갖는다.
추가로, 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등)은 "비-치환 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘다를 포함하며, "치환된 알킬"은 탄화수소 주쇄의 1개 이상의 탄소에서 수소를 대체하는 치환기를 가져서 해당 분자가 그의 의도된 기능을 수행하게 하는 알킬 부분을 지칭한다.
용어 "치환된"은 분자의 1개 이상의 원자, 예를 들어 C, O 또는 N에서의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 부분을 기재하기 위한 것이다. 이러한 치환기는 예를 들어 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (예를 들어 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노 (예를 들어 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 모르폴리노, 페놀, 벤질, 페닐, 피페리진, 시클로펜탄, 시클로헥산, 피리딘, 5H-테트라졸, 트리아졸, 피페리딘, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분을 포함할 수 있다.
본 발명의 치환기의 추가의 예는 선형 또는 분지형 알킬 (바람직하게는 C1-C5), 시클로알킬 (바람직하게는 C3-C8), 알콕시 (바람직하게는 C1-C6), 티오알킬 (바람직하게는 C1-C6), 알케닐 (바람직하게는 C2-C6), 알키닐 (바람직하게는 C2-C6), 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 아릴 (예를 들어, 페닐), 아릴옥시 (예를 들어, 페녹시), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페닐옥시알킬), 아릴아세트아미도일, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 알킬카르보닐 및 아릴카르보닐의 기 또는 다른 이러한 아실기, 헤테로아릴카르보닐 또는 헤테로아릴의 기, (CR'R")0-3NR'R" (예를 들어, -NH2), (CR'R")0-3CN (예를 들어, -CN), -NO2, 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), (CR'R")0-3C(할로겐)3 (예를 들어, -CF3), (CR'R")0-3CH(할로겐)2, (CR'R")0-3CH2(할로겐), (CR'R")0-3CONR'R", (CR'R")0-3(CNH)NR'R", (CR'R")0-3S(O)1-2NR'R", (CR'R")0-3CHO, (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H, (CR'R")0-3S(O)0-3R' (예를 들어, -SO3H, -OSO3H), (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H (예를 들어, -CH2OCH3 및 -OCH3), (CR'R")0-3S(CR'R")0-3H (예를 들어, -SH 및 -SCH3), (CR'R")0-3OH (예를 들어, -OH), (CR'R")0-3COR', (CR'R")0-3(치환 또는 비-치환 페닐), (CR'R")0-3(C3-C8 시클로알킬), (CR'R")0-3CO2R' (예를 들어, CO2H) 또는 (CR'R")0-3OR'의 기, 또는 임의의 천연 아미노산의 측쇄 (여기서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐 또는 아릴의 기임)로부터 선택된 부분을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 치환기는 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (예를 들어 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노 (예를 들어 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 옥심, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 카르보닐 부분 (C=O)은 옥심 부분으로 추가로 유도체화될 수 있고, 예를 들어 알데히드 부분이 그의 옥심 (-C=N-OH) 유사체로 유도체화될 수 있다. 당업자는, 적절한 경우에는 탄화수소 쇄에서 치환된 부분 그 자체가 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 시클로알킬은 예를 들어 상기한 치환기로 추가로 치환될 수 있다. "아르알킬" 부분은 아릴로 치환된 알킬 (예를 들어, 페닐메틸 (즉, 벤질))이다.
용어 "알케닐"은 길이 및 가능한 치환에 있어서 상기한 알킬과 유사하지만 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다.
예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐기 (예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등), 분지쇄 알케닐기, 시클로알케닐 (지환족)기 (시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 시클로알케닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알케닐기를 포함한다. 용어 '알케닐'은 탄화수소 주쇄의 1개 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자, 예를 들어 케톤, 알데히드 및 이민을 포함하는 알케닐기를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 그의 주쇄에 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우에는 C2-C6, 분지쇄의 경우에는 C3-C6)를 갖는다. 마찬가지로, 시클로알케닐기는 그의 고리 구조에 3개 내지 8개의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 더욱 바람직하게는 고리 구조에 5개 또는 6개의 탄소를 가질 수 있다. 용어 C2-C6은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다.
추가로, 용어 '알케닐'은 "비-치환 알케닐" 및 "치환된 알케닐" 둘다를 포함하며, "치환된 알케닐"은 탄화수소 주쇄의 1개 이상의 탄소에서 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알케닐 부분을 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (예를 들어 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노 (예를 들어 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분을 포함할 수 있다.
용어 "알키닐"은 길이 및 가능한 치환에 있어서 상기한 알킬과 유사하지만 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다.
예를 들어, 용어 "알키닐"은 직쇄 알키닐기 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등), 분지쇄 알키닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알키닐기를 포함한다. 용어 '알키닐'은 탄화수소 주쇄의 1개 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알키닐기를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기는 그의 주쇄에 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우에는 C2-C6, 분지쇄의 경우에는 C3-C6)를 갖는다. 용어 C2-C6은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 포함한다.
추가로, 용어 '알키닐'은 "비-치환 알키닐" 및 "치환된 알키닐" 둘다를 포함하며, "치환된 알키닐"은 탄화수소 주쇄의 1개 이상의 탄소에서 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알키닐 부분을 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (예를 들어 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노 (예를 들어 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분을 포함할 수 있다.
용어 "아민" 또는 "아미노"는 당업계에서 일반적으로 이해되고 있는 바와 같이 분자 또는 부분 또는 관능기 모두에 폭넓게 적용되는 것으로 이해되어야 하며, 1차, 2차 또는 3차일 수 있다. 용어 "아민" 또는 "아미노"는 질소 원자가 1개 이상의 탄소, 수소 또는 헤테로원자에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 상기 용어는 예를 들어 "알킬아미노", "아릴아미노", "디아릴아미노", "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴", "아릴아미노알킬", "알크아미노알킬", "아미드", "아미도," 및 "아미노카르보닐"을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "알킬아미노"는 질소가 1개 이상의 추가의 알킬기에 결합된 기 및 화합물을 포함한다. 용어 "디알킬아미노"는 질소 원자가 2개 이상의 추가의 알킬기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 각각 질소가 1개 이상 또는 2개 이상의 아릴기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"은 1개 이상의 알킬기 및 1개 이상의 아릴기에 결합된 아미노기를 지칭한다. 용어 "알크아미노알킬"은 질소 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 기로서, 이때의 질소 원자가 또다른 알킬기에 결합되어 있는 경우를 지칭한다.
용어 "아미드", "아미도" 또는 "아미노카르보닐"은 카르보닐기 또는 티오카르보닐기의 탄소에 결합된 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 부분을 포함한다. 상기 용어는 카르보닐기에 결합된 아미노기에 결합된 알킬, 알케닐, 아릴 또는 알키닐의 기를 포함하는 "알크아미노카르보닐" 또는 "알킬아미노카르보닐"의 기를 포함한다. 이것은, 카르보닐기 또는 티오카르보닐기의 탄소에 결합된 아미노기에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 포함하는 아릴아미노카르보닐기 및 아릴카르보닐아미노기를 포함한다. 용어 "알킬아미노카르보닐", "알케닐아미노카르보닐", "알키닐아미노카르보닐", "아릴아미노카르보닐", "알킬카르보닐아미노", "알케닐카르보닐아미노", "알키닐카르보닐아미노" 및 "아릴카르보닐아미노"는 용어 "아미드"에 포함된다. 아미드는 또한 우레아기 (아미노카르보닐아미노) 및 카르바메이트 (옥시카르보닐아미노)를 포함한다.
본 발명의 특별한 실시양태에서, 용어 "아민" 또는 "아미노"는 화학식 N(R')R", CH2N(R')R" 및 CH(CH3)N(R')R" (여기서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 -H 및 -(C1 - 4알킬)0-1G [이때, G는 -COOH, -H, -PO3H, -SO3H, -Br, -Cl, -F, -O-C1 - 4알킬, -S-C1 - 4알킬, 아릴, -C(O)OC1-C6-알킬, -C(O)C1- 4알킬-COOH, -C(O)C1-C4-알킬 및 -C(O)-아릴로 구성된 군에서 선택됨]로 구성된 군에서 선택됨)의 치환기를 지칭한다.
용어 "아릴"은 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 및 6원의 단일-고리 방향족기를 포함하는 기를 포함하며, 예를 들어 페닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등이 있다. 추가로, 용어 "아릴"은 다중시클릭 아릴기, 예를 들어 트리시클릭, 바이시클릭, 예를 들어 나프탈렌, 벤족사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 안트릴, 페난트릴, 나프트리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸란, 데아자퓨린 또는 인돌리진을 포함한다. 고리 구조에 헤테로원자를 갖는 아릴은 "아릴 헤테로사이클", "헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"이라 지칭될 수도 있다. 방향족 고리는 1개 이상의 고리 위치에서 상기한 바와 같은 치환기, 예를 들어 알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (예를 들어 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노 (예를 들어 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분으로 치환될 수 있다. 아릴기는 또한 방향족이 아닌 지환족 또는 헤테로시클릭 고리에 융합되거나 브릿지되어 폴리사이클 (예를 들어, 테트랄린)을 형성할 수도 있다.
용어 "아실"은 아실 라디칼 (CH3CO-) 또는 카르보닐의 기를 함유하는 화합물 및 부분을 포함한다. 용어 "치환된 아실"은 1개 이상의 수소 원자가 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (예를 들어 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노 (예를 들어 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분으로 대체된 아실기를 포함한다.
용어 "아실아미노"는 아실 부분이 아미노기에 결합된 부분을 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도의 기를 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소 원자에 공유 연결된 치환 및 비-치환 알킬, 알케닐 및 알키닐의 기를 포함한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시의 기를 포함하고, 시클로펜톡시와 같은 시클릭 기를 포함할 수 있다. 알콕시기의 추가의 예는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소-프로판올 및 tert-부탄올 치환기를 포함한다. 치환된 알콕시기의 예는 할로겐화 알콕시기를 포함한다. 알콕시기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (예를 들어 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노 (예를 들어 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분과 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시기의 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "카르보닐" 또는 "카르복시"는 이중 결합에 의해 산소 원자에 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 부분, 및 그의 호변이성질체 형태를 포함한다. 카르보닐을 함유하는 부분의 예는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등을 포함한다. 용어 "카르복시 부분" 또는 "카르보닐 부분"은 알킬기가 카르보닐기에 공유 결합된 "알킬카르보닐"기, 알케닐기가 카르보닐기에 공유 결합된 "알케닐카르보닐"기, 알키닐기가 카르보닐기에 공유 결합된 "알키닐카르보닐"기, 아릴기가 카르보닐기에 공유 결합된 "아릴카르보닐"기와 같은 기를 지칭한다. 추가로, 상기 용어는 또한 1개 이상의 헤테로원자가 카르보닐 부분에 공유 결합된 기도 지칭한다. 예를 들어, 상기 용어는 예를 들어 아미노카르보닐 부분 (여기서는 카르보닐기의 탄소에 질소 원자가 결합됨, 예를 들어 아미드), 산소와 질소 원자가 둘다 카르보닐기의 탄소에 결합된 아미노카르보닐옥시 부분 (예를 들어, 또한 "카르바메이트"라고 지칭되기도 함)과 같은 부분을 포함한다. 추가로, 아미노카르보닐아미노기 (예를 들어, 우레아)는 헤테로원자 (예를 들어, 질소, 산소, 황 등 및 또한 탄소 원자)에 결합된 카르보닐기들의 다른 조합도 포함한다. 추가로, 헤테로원자는 1개 이상의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아실 등의 부분으로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "티오카르보닐" 또는 "티오카르복시"는 이중 결합에 의해 황 원자에 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 부분을 포함한다. 용어 "티오카르보닐 부분"은 카르보닐 부분과 유사한 부분을 포함한다. 예를 들어, "티오카르보닐" 부분은 아미노기가 티오카르보닐기의 탄소 원자에 결합된 아미노티오카르보닐을 포함하고, 추가의 다른 티오카르보닐 부분은 옥시티오카르보닐 (산소가 탄소 원자에 결합됨), 아미노티오카르보닐아미노기 등을 포함한다.
용어 "에테르"는 2개의 상이한 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 산소를 함유하는 화합물 또는 부분을 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 산소 원자에 공유 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 기로서 이때의 산소 원자가 또다른 알킬기에 공유 결합된 경우를 지칭하는 "알콕시알킬"을 포함한다.
용어 "에스테르"는 카르보닐기의 탄소에 결합된 산소 원자에 결합된 탄소 또는 헤테로원자를 함유하는 화합물 및 부분을 포함한다. 용어 "에스테르"는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등과 같은 알콕시카르복시기를 포함한다. 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 기는 앞서 정의한 바와 같다.
용어 "티오에테르"는 2개의 상이한 탄소 또는 헤테로원자에 결합된 황 원자를 함유하는 화합물 및 부분을 포함한다. 티오에테르의 예는 알크티오알킬, 알크티오알케닐 및 알크티오알키닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "알크티오알킬"은 알킬기에 결합된 황 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 기를 갖는 화합물을 포함한다. 유사하게, 용어 "알크티오알케닐" 및 알크티오알키닐"은 알킬, 알케닐 또는 알키닐의 기가 알키닐기에 공유 결합된 황 원자에 결합된 화합물 또는 부분을 지칭한다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 또는 -O-를 갖는 기를 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소, 요오드 등을 포함한다. 용어 "퍼할로겐화"는 일반적으로 모든 수소들이 할로겐 원자로 대체된 부분을 지칭한다.
용어 "폴리시클릴" 또는 "폴리시클릭 라디칼"은 2개 이상의 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴)를 가지며, 여기서 2개의 연결된 고리에 2개 이상의 탄소가 공유되어 있는 부분을 포함하고, 예를 들어 상기 고리는 "융합된 고리"이다. 인접하지 않은 원자들을 통해 연결된 고리는 "브릿지된" 고리라 칭한다. 폴리사이클의 고리 각각은 상기한 바와 같은 치환기, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (예를 들어 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노 (예를 들어 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 포함한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황 및 인이다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화, 불포화, 방향족 ("헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족") 및 폴리시클릭 고리를 포함한다. 헤테로사이클의 예는 예를 들어 벤조디옥사졸, 벤조푸란, 벤조이미다졸, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤족사졸, 데아자퓨린, 푸란, 인돌, 인돌리진, 이미다졸, 이속사졸, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 메틸렌디옥시페닐, 나프트리딘, 옥사졸, 퓨린, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 퀴놀린, 테트라졸, 티아졸, 티오펜 및 트리아졸을 포함한다. 다른 헤테로사이클은 모르폴리노, 피페라진, 피페리딘, 티오모르폴리노 및 티오아졸리딘을 포함한다. 헤테로사이클은 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있다. 치환기의 예는 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (예를 들어 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노 (예를 들어 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분을 포함한다.
본 발명의 화합물 중 일부의 구조는 비대칭 탄소 원자를 포함한다는 것을 알 것이다. 따라서, 이러한 비대칭으로 인한 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체)가 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것을 이해해야 한다. 이러한 이성질체는 통상의 분리 기술 및 입체화학적으로 제어되는 합성법으로 실질적으로 순수한 형태로 수득할 수 있다. 추가로, 본 명세서에서 논의되는 구조 및 다른 화합물 및 부분은 이들의 모든 호변이성질체도 포함한다. 본원에 기재한 화합물은 당업계 공지의 합성 전략을 통해 수득될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 중 일부의 치환기는 이성질체 시클릭 구조를 포함한다는 것을 알 것이다. 따라서, 달리 명시하지 않는 한은 특정 치환기의 구조적 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 용어 "테트라졸"은 테트라졸, 2H-테트라졸, 3H-테트라졸, 4H-테트라졸 및 5H-테트라졸을 포함한다.
본 발명의 특별한 실시양태에서, 화학식 I의 데아세틸라제-조정 화합물은 표 A의 화합물 중 임의의 하나이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재한 데아세틸라제-조정 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
데아세틸라제 -의존적 질환에서의 용도
본 발명의 화합물은 유익한 약리적 성질을 가지며, 질환의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 데아세틸라제-관련 장애의 치료에 있어서, 예를 들어 증식 질환 치료용 약물로서 유용하다.
용어 "용도"는 적절하고 적당하다면, 달리 언급되지 않는 한은 본 발명의 하기 실시양태 각각 중 임의의 하나 이상을 포함한다: 데아세틸라제-의존적 질환의 치료에 있어서의 용도; 이들 질환의 치료용 제약 조성물의 제조, 예를 들어 약제 제조에 있어서의 용도; 이들 질환의 치료에 아미노알킬 유도체를 사용하는 방법; 아미노알킬 유도체를 갖는, 이들 질환의 치료용 제약 제제; 및 이들 질환의 치료에 사용하기 위한 아미노알킬 유도체. 특히, 치료할 질환 및 이에 따라 본 발명의 화합물을 사용하기에 바람직한 질환은 데아세틸라제-관련 장애, 예를 들어 이의 상응하는 증식 질환, 및 HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10, HDAC11, 또는 이들의 임의의 조합물에 의존하는 질환으로부터 선택되고, 또는 HDAC 복합체 (이하, "HDAC")가 이에 따라 데아세틸라제-의존적 질환의 치료에 사용될 수 있다. 용어 "용도"는 추적자 또는 표지로 기능하기에 충분할 만큼 데아세틸라제 단백질에 결합하여 불소계(fluorous) 태그, 불소 태그와 커플링되거나 방사능을 갖도록 제조되는 경우에는 연구 시약 또는 진단제 또는 영상화제로 사용될 수 있는 본원의 조성물의 실시양태를 추가로 포함한다
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 데아세틸라제-관련 질환, 즉, 본원에 기재한 바와 같은 1종 이상의 데아세틸라제의 활성과 관련이 있는 질환의 치료에 사용되고, 본 발명의 화합물은 임의의 1종 이상의 데아세틸라제의 억제제로서의 용도를 갖는다. 상기 용도는 데아세틸라제 중 1종 또는 그의 서브세트, 예를 들어 HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10 및 HDAC11 군의 데아세틸라제 중 1종 또는 그의 서브세트를 억제하는 처치일 수 있으며, 이것이 임의의 본원의 화합물이 동등한 정도로 이들 효소 모두를 억제한다는 것을 의미하지는 않음을 이해해야 한다.
본 발명의 화합물의 다양한 실시양태는 유익한 약리적 성질을 가지며, 단백질 데아세틸라제-관련 질환의 치료에 있어서 예를 들어 증식 및 과증식 질환 및 본 출원서 전체에서 언급된 바와 같은 다른 데아세틸라제-관련 질환의 치료용 약물로서 유용하다.
검정
데아세틸라제의 억제는 "생물학적 활성" 섹션에서 하기하는 검정법을 이용하여 측정할 수 있다. 데아세틸라제 활성의 억제는 또한 다음과 같이 측정할 수도 있다: 바큘로바이러스 공여자 벡터 pFB-GSTX3을 사용하여 데아세틸라제 폴리펩티드를 발현하는 재조합 바큘로바이러스를 생성한다. 데아세틸라제 코딩 영역을 함유하는 전달 벡터를 DH10Bac 세포주 (깁코(GIBCO))로 형질감염시시키고 선택적 한천 플레이트에 플레이팅한다. 바이러스 게놈 (박테리아가 보유하는 것)으로 융합 서열이 삽입되지 않은 콜로니는 청색이다. 1개의 백색 콜로니를 골라내고, 바이러스 DNA (바크미드(bacmid))를 상기 박테리아로부터 표준 플라스미드 정제 절차를 이용하여 단리한다. 이어서, Sf9 세포 또는 Sf21 (아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)) 세포를 25 ㎠ 플라스크에서 셀펙틴(Cellfectin) 시약을 사용하여 상기 바이러스 DNA로 형질감염시킨다.
Sf9 세포 중 소규모 단백질 발현의 결정: 바이러스-함유 배지를 형질감염된 세포 배양물로부터 수집하고, 그의 역가를 증가시키기 위한 감염에 사용한다. 2회의 감염 후에 수득한 바이러스-함유 배지를 사용하여 대규모 단백질 발현을 실시한다. 대규모 단백질 발현을 위해서 100 ㎠ 둥근 조직 배양 플레이트에 5× 107개 세포/플레이트로 접종하고, 바이러스-함유 배지 (MOI는 대략 5) 1 mL로 감염시킨다. 3일 후에 세포를 플레이트에서 긁어내어 500 rpm으로 5분 동안 원심분리한다. 10개 내지 20개의 100 ㎠ 플레이트로부터의 세포 펠렛을 빙냉 용해 완충제 (25 mM tris-HCl, pH 7.5, 2 mM EDTA, 1％ NP-40, 1 mM DTT, 1 mM PMSF) 50 mL 중에 재현탁한다. 세포를 빙상에서 15분 동안 교반한 후에 5,000 rpm으로 20분 동안 원심분리한다.
GST -태그가 부착된 단백질의 정제: 원심분리된 세포 용해물을 2 mL 글루타티온-세파로스 컬럼 (파마시아(Pharmacia))에 로딩하고, 10 mL의 25 mM tris-HCl, pH 7.5, 2 mM EDTA, 1 mM DTT, 200 mM NaCl로 3회 세척한다. 이어서, GST-태그가 부착된 단백질을 25 mM tris-HCl, pH 7.5, 10 mM 환원된 글루타티온, 100 mM NaCl, 1 mM DTT, 10％ 글리세롤의 10회 적용 (각각 1 mL씩)으로 용출시켜 -70℃에 저장한다.
효소 활성의 측정: 정제된 GST-데아세틸라제 단백질, 예를 들어 GST-HDAC 단백질을 사용한 데아세틸라제 검정은 GST-데아세틸라제 단백질 15 ng, 20 mM tris-HCl, pH 7.5, 1 mM MnCl2, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 3 ㎍/mL 폴리(Glu,Tyr) 4:1, 1％ DMSO, 2.0 μM ATP (0.1 μCi의 γ-[33P]-ATP)를 함유하는 30 ㎕의 최종 부피로 수행한다. 활성은 억제제의 존재 또는 부재하에 검정한다. 검정은 96웰 플레이트에서 주위 온도로 15분 동안 하기하는 조건하에 수행하고, 125 mM EDTA 20 ㎕를 첨가하여 종결시킨다. 이후, 반응 혼합물 40 ㎕를 5분 동안 메탄올로 미리 침지시켜 둔 임모빌론(IMMOBILON)-PVDF 막 (밀리포어(Millipore))으로 옮겨 물로 세정한 후에 5분 동안 0.5％ H3PO4에 침지시키고, 진공원의 전원을 차단한 진공 매니폴드에 탑재한다. 모든 샘플을 스팟팅한 후에 진공을 인가하고, 각각을 0.5％ H3PO4 200 ㎕로 충분히 세정한다. 막을 치우고, 진탕기에서 1.0％ H3PO4를 사용하여 4회 세척하고 에탄올로 1회 세척한다. 막을 주위 온도에서 건조시킨 후에 팩카드 탑카운트(Packard TopCount) 96웰 프레임에 탑재하고 웰 당 MICROSCINT TM (팩카드(Packard)) 10 ㎕를 첨가하여 계수한다. 각 화합물의 억제율(％)에 대한 선형 회귀 분석을 4가지 농도 (통상, 0.01, 0.1, 1 및 10 μM)에서 2벌로 행하여 IC50 값을 계산한다.
IC50 계산:
입력: 임모빌론 막에서 중단된 검정액 4 ㎕, 3개
(세척하지 않음)
백그라운드 (3개 웰): 효소 대신 H2O로 검정함
양성 대조군 (4개 웰): 화합물 대신 3％ DMSO를 사용함
조 대조군 (1개 웰): 반응 혼합물 없음
IC50 값은 4가지 농도 (통상, 10 μM에서 출발하는 3배 또는 10배 계열 희석물)의 각 화합물의 억제율(％)에 대한 로그 회귀 분석으로 계산한다. 각 실험에서, 참조 화합물에 의한 실제 억제를 사용하여 참조 억제제의 평균 값을 기초로 하여 IC50 값을 표준화한다.
표준화된 IC50 = 측정된 IC50 평균 참조물 IC50/측정된 참조물 IC50
예: 실험에서의 참조 억제제 0.4 μM, 평균 0.3 μM
실험에서의 시험 화합물 1.0 μM, 표준화: 0.3/0.4 = 0.75 μM
예를 들어, 공지의 데아세틸라제 억제제 또는 그의 합성 유도체를 참조 화합물로 사용할 수 있다.
증식 질환
상기 논의한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 증식 질환을 치료하는데 유용하다. 증식 질환은 예를 들어 종양 질환 (또는 암) 및/또는 임의의 전이물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 유방암, 비뇨생식암, 폐암, 위장암, 식도암, 유표피암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 신경아세포종, 머리 및/또는 목의 암 또는 방광암, 또는 보다 넓은 의미에서는 신장, 뇌 또는 위의 암, 예를 들어 (i) 유방 종양; 유표피 종양, 예컨대 유표피 머리 및/또는 목의 종양 또는 구강 종양; 폐 종양, 예를 들어 소세포 또는 비-소세포 폐 종양; 위장 종양, 예를 들어 결장직장 종양; 또는 비뇨생식 종양, 예를 들어 전립선 종양 (예를 들어 호르몬-불응성 전립선 종양); 또는 (ii) 다른 화학요법제의 처치에 불응성인 증식 질환; 또는 (iii) 다중약물 내성으로 인해서 다른 화학요법제의 처치에 불응성인 종양인 종양을 치료하는데 유용하다.
Figure 112009042648704-PCT00009
데아세틸라제-관련 장애는 데아세틸라제 단백질 또는 데아세틸라제-관련 단백질 중 하나를 코딩하는 1종 이상의 유전자의 발현, 또는 상기 단백질의 억제가 해당 병리를 완화시킨다는 점에서 이러한 단백질의 활성과 관련이 있는 임의의 병리를 포함한다. 데아세틸라제 유전자 및 단백질은 '온라인 멘델리안 인헤리탄스 인 맨 (O.M.I.M)'에 기재되어 있다. HDAC 단백질의 억제는 HDAC-의존적 질환을 완화시킨다. 표 1은 인간 게놈에 있는 HDAC 단백질 및 각각의 유전자좌를 기재한다. 표 2는 3종 이상의 유기체 종에서의 대표적인 아미노산 서열에 대한 HDAC 1-11 진뱅크(GenBank) 관리 번호 (이용가능한 경우)를 보여준다:
Figure 112009042648704-PCT00010
Figure 112009042648704-PCT00011
특정 실시양태에서, 증식 질환은 추가로 과증식 상태, 예를 들어 백혈병, 비대증, 섬유증 (예를 들어 폐 섬유증 뿐만이 아니라 다른 유형의 섬유증, 예컨대 신장 섬유증), 혈관신생, 건선, 아테롬성동맥경화증 및 혈관에서의 평활근 증식, 예컨대 혈관성형술 후의 협착증 또는 재발협착증일 수 있다.
종양, 종양 질환, 암종 또는 암이 언급되는 경우, 원래의 장기 또는 조직 및/또는 임의의 다른 위치에 있는 전이물 역시 해당 종양 및/또는 전이물의 위치가 어디인지에 관계 없이 별법으로 또는 추가로 연관된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재한 화합물은 신속하게 증식하는 세포, 예를 들어 인간 암 세포, 예컨대 암성 종양에 선택적으로 독성이거나 그러한 세포에 정상 세포에 비해 더 독성이고, 상기 화합물은 유의한 항-증식 효과를 가지며 분화, 예를 들어 세포 주기 중지 및 세포자멸을 촉진한다. 추가로, 상기 화합물은 다양한 세포주에서 세포자멸 또는 G1 정지를 유도하는 p21, 사이클린-CDK 상호작용 단백질을 유도한다.
본원에 기재한 실시양태에서는 일반적인 표현이 상기 또는 하기의 상응하는 보다 구체적인 정의로 대체될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 그의 호변이성질체 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 사용하여 치료할 데아세틸라제-관련 장애는 임의의 1종 이상의 하기하는 데아세틸라제, 예를 들어 HDAC1, HDAC2, HDAC6 및 HDAC8에 의존적인 증식 질환이다.
다른 실시양태에서, 데아세틸라제-의존적 질환은 과증식 상태, 예를 들어 백혈병, 비대증, 섬유증 (예를 들어 폐 섬유증 뿐만이 아니라 다른 유형의 섬유증, 예컨대 신장 섬유증), 혈관신생, 건선, 아테롬성동맥경화증 및 혈관에서의 평활근 증식, 예컨대 혈관성형술 후의 협착증 또는 재발협착증일 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 데아세틸라제-관련 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 치료할 질환은 증식 질환, 예를 들어 양성 또는 악성 종양, 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위 (예를 들어 위 종양), 식도, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐 (예를 들어 SCLC), 질 또는 갑상선의 암종, 육종, 교아세포종, 다발성 골수종 또는 위장암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종, 또는 머리 및 목의 종양, 표피 과증식, 예를 들어 건선, 전립선 비대증, 신생물, 예를 들어 상피 특징의 것, 예컨대 유방 암종, 또는 백혈병이다. 또한, 아테롬성동맥경화증, 혈전증, 건선, 경피증 및 섬유증의 치료 방법도 포함된다.
본 발명의 화합물은 종양 성장을 저속화하거나 종양 성장을 중지시키거나 종양의 퇴행을 초래하고, 종양 전이물 (예를 들어 미세전이물)의 형성 및 전이물 (예를 들어 미세전이물)의 성장을 예방할 수 있다. 또한, 이것들은 표피 과증식 (예를 들어, 건선), 전립선 비대증, 및 신생물, 예를 들어 상피 특징의 것, 예컨대 유방 암종의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 1종 이상의 개개의 데아세틸라제 단백질 종 또는 그와 관련이 있는 단백질이 관여하는 면역계 질환의 치료에 사용하는 것도 가능하다. 추가로, 본 발명의 화합물을 1종 이상의 데아세틸라제 단백질이 신호 전달에 관여하는 중추 또는 말초 신경계의 질환을 치료하는데에도 사용할 수 있다.
데아세틸라제 억제제는 신호 도입에 관여하는 단백질의 전사 조절과 관련이 있는 질환, 예를 들어 VEGF 수용체 티로신 키나제 과다발현을 치료하는데에도 적절하다. 이들 질환의 예는 망막증, 노화-관련 황반 변성, 건선, 혈관아종, 혈관종, 동맥경화증, 근육 쇠약 상태, 예를 들어 근이영양증, 악액질, 헌팅톤 증후군, 염증 질환, 예를 들어 류마티드양 또는 류마티스성 염증 질환, 예컨대 관절염 및 관절염성 상태, 예를 들어 골관절염 및 류마티스성 관절염, 또는 다른 만성 염증성 장애, 예를 들어 만성 천식, 동맥성 또는 이식후 아테롬성동맥경화증, 자궁내막증, 및 특히 신생물 질환, 예를 들어 소위 충실성 종양 (예를 들어 위장관, 췌장, 유방, 위, 자궁경부, 방광, 신장, 전립선, 식도, 난소, 자궁내막, 폐 또는 뇌의 암종, 흑색종, 카포시 육종, 머리 및 목의 편평 세포 암종, 악성 흉막 중피종, 림프종 또는 다발성 골수종) 및 유동성 종양 (예를 들어, 백혈병)이다.
HDAC 단백질은 9개의 컨센서스(consensus) 서열 세트를 공유한다. HDAC 단백질은 아미노산 서열을 기초로 하여 2개의 클래스로 분류된다: 클래스 I 단백질, 예를 들어 HDAC1, HDAC2 및 HDAC3은 효모 Rpd3에 실질적 상동성을 가지며, 클래스 II, 예를 들어 HDAC4 및 HDAC6은 효모 Hda1에 상동성을 나타낸다. 여러가지 사실들이 이들 단백질과 HDAC-의존적 질환의 관련성을 나타낸다.
HDAC1은 482개 아미노산을 갖는 단백질이고, 효모 전사 인자에 대해 60％ 동일성을 가지며 사실상 고도로 보존되어 있다. 이것은 모든 조직에서 다양한 수준으로 발견되고, 전사 조절 및 세포 주기 진행, 특히 G1 체크포인트 제어에 관여한다. HDAC1은 세포 증식을 억제하는 망막아종 종양 저해자 단백질인 RB1 및 핵 전사 인자 NFκB와 물리적으로 상호작용하고 협동한다.
HDAC2는 포유동물 아연 핑거 전사 인자 YY1과 관계가 있기 때문에 YY1-관련 인자 (YAF1)라고도 알려져 있다. 인간 게놈에서 상기 단백질을 코딩하는 유전자좌는, 림프구성 백혈병 (ALL) 및 척골선 사지 결손(ulnar ray limb defect)과 관련이 있는 게놈 영역인 6q21이다. 추가로, HDAC2는 HDAC1도 포함하는 복합체에서 BRCA1과 물리적으로 회합되어 있다. 상기 복합체의 공통 코어는 유전자를 무증후(silent) 상태로 저해하는 기능을 한다. S기 동안에 여러가지 복합체가 형성되고, 히스톤은 복제 후에 이질염색질로 탈아세틸화된다.
HDAC3은 모든 인간 조직 및 종양 세포주에서 발현되는 것으로 공지되어 있다. 인간 골수성 백혈병 세포주를 형질감염시키면 세포가 G2/M 경계기에 축적되어 핵 형태가 이상해지고 세포 크기가 커진다. HDAC4의 촉매적 도메인은 HDAC3과 상호작용을 한다.
HDAC4 데아세틸라제 활성은 모든 4개의 코어 히스톤 단백질에 작용하고, 비대전(prehypertrophic) 연골세포에서 발현되며, 연골세포 비대증, 연골내 골 형성 및 골격형성을 조절한다. HDAC4-널(null) 마우스는 조기 골화를 나타낸다. HDAC4는 MIR 및 CABIN1과 함께 MEF-2 (근세포 인핸서 인자-2)의 칼슘-감수성 전사 저해자 과를 구성한다.
HDAC5는 시험한 모든 조직에서 발현되며, 비장 및 췌장에서 덜 발현된다. HDAC5의 1,123개 아미노산 서열은 HDAC4에 51％ 동일하다. 29명의 결장암 환자 중 5명이 HDAC5에 대한 항체에 대하여 혈청학적으로 양성인 것으로 시험되었다. MEF-2 단백질은 HDAC4 및 HDAC5와 상호작용을 한다.
HDAC6은 튜불린 데아세틸라제이며, 오로지 세포질에만 국소화되어 있다. 상기 효소는 조립된 미세소관에 대하여 강력한 데아세틸라제 활성을 가지며, 그의 발현 또는 활성에 대한 치료적 개입은 근육의 보전성(integrity) 및 근육 쇠약, 예를 들어 헌팅톤병 및 악액질을 일으키는 다양한 상태와 관련이 있을 수 있다. HDAC는 또한 튜불린 및 열 충격 단백질 (Hsp90) 억제제이다.
HDAC7A 전사체는 심장 및 폐 조직에서 주로 발견되며, 골격근에서는 덜한 정도로 존재한다. 상기 단백질은 아핵 영역에서 HDAC5와 공동 국소화된다.
HDAC8은 전형적인 9개의 보존된 HDAC 블록의 컨센서스 서열을 보유하는 377개 아미노산 단백질이며, 아미노 및 카르복시 말단 각각의 서열이 다른 HDAC 단백질의 것과는 다르다. 이것은 뇌에서 가장 높게 발현된다. RNAi로 발현을 넉다운시키면, 인간 폐암, 결장암 및 자궁경부암 세포주의 성장이 억제된다. Xq13에서 코딩 유전자의 맵 위치는 X 염색체 불활성화의 개시에 관여하는 XIST 부근 및 전백혈병(preleukemia) 상태와 관련이 있는 브레이크포인트(breakpoint) 부근에 위치한다. 추가로, 그의 발현 또는 활성에 대한 치료적 개입은 다양한 관절염성 상태, 예를 들어 류마티스성 관절염과 같이 염증 질환에 영향을 주는 다양한 상태와 관련이 있을 수 있다.
HDAC9는 또한 7B, MITR 및 KIAA0744라고도 알려져 있다. 이것은 뇌에서 가장 왕성하게 발현되며, 심장 및 평활근에서는 덜한 정도로 발현되고, 다른 조직에서는 거의 발현되지 않는다. 상기 단백질은 HDAC1과 상호작용하며, 전사 저해자이다. 더 긴 길이의 이소형은 1,011개 아미노산을 함유하며, 9a로 공지된 더 짧은 형태는 C-말단의 132개 잔기 없이 879개 아미노산을 보유하며, 폐, 간 및 골격근에서 우세하다.
HDAC10은 669개 및 649개 아미노산의 2종의 스플라이스 변이체로 발견된다. 상기 단백질은 티미딘 키나제 프로모터로부터의 전사를 저해하고, HDAC3과 상호작용한다.
HDAC11은 뇌, 심장, 골격근, 신장 및 고환에서 가장 고도로 발현되는 347개 아미노산 단백질이다. 이것은 핵 추출물과 함께 분리된다.
혈관신생은 최대 직경이 약 1 내지 2 mm가 넘는 종양 성장을 수반한다고 여겨지며, 상기 한도까지는 산소 및 영양분이 확산을 통해 종양 세포에게 공급될 수 있다. 따라서, 모든 종양은 그의 기원 및 원인과 무관하게 특정 크기에 도달한 후에는 그의 성장을 위해서 혈관신생에 의존적이다.
이러한 주된 메카니즘이 종양에 대한 혈관신생 억제제의 활성에 중요한 역할을 한다: 1) 혈관, 특히 모세관의 성장 억제를 통해 무혈관 휴지 종양이 되게 하여, 세포자멸과 증식 사이의 균형으로 인해 실질적 종양 성장이 없게 함, 2) 종양으로 가거나 종양에서 나오는 혈류가 없어서 종양 세포의 이동이 저해됨, 및 3) 내피 세포 증식을 억제하여 정상적으로 혈관을 구성하는 내피 세포에 의해 주변 조직에 발휘되는 측분비 성장-자극 효과가 없게 함.
또한, 본 발명은 지속적인 혈관신생에 의해 촉발되는 질환, 예를 들어 건선; 카포시 육종; 재발협착증, 예를 들어 스텐트-유도된 재발협착증; 자궁내막증; 크론병; 호지킨병; 백혈병; 관절염, 예를 들어 류마티스성 관절염; 혈관종; 섬유성혈관종; 안구 질환, 예를 들어 당뇨성 망막증 및 신생혈관 녹내장; 신장 질환, 예를 들어 사구체신염; 당뇨성 신증; 악성 신경화증; 혈전성 미세혈관병증 증후군; 이식 거부 및 사구체병증; 섬유증 질환, 예를 들어 간 경변; 혈관사이 세포-증식 질환; 동맥경화증; 신경 조직의 손상을 예방하거나 치료하는데 사용되거나, 풍선 카테터 처치후 혈관 재폐색의 억제를 위해 사용되거나, 혈관 보철에서 또는 혈관을 개방된 채로 유지시키는 기계 장치, 예컨대 스텐트의 삽입 후에 사용되거나, 면역억제제로서 사용되거나, 흉터 없는 창상 치유의 보조제로서 사용되거나, 검버섯 및 접촉 피부염의 치료를 위해 사용될 수도 있다.
제약 조성물
문구 화합물의 "유효량"은 데아세틸라제-관련 상태를 치료하거나 예방하는데 필요하거나 충분한 양, 예를 들어 데아세틸라제-관련 장애 및/또는 본원에 기재한 질환 또는 상태의 다양한 형태적 및 신체적 증상들을 예방하는데 필요하거나 충분한 양이다. 예를 들어, 데아세틸라제-조정 화합물의 유효량은 대상체에서 바람직하지 못한 세포 성장을 억제하는데 충분한 양이다. 또다른 예에서, 데아세틸라제-조정 화합물의 유효량은 대상체에서 기존의 양성 세포 덩어리 또는 악성 종양의 크기를 감소시키기에 충분한 양이다. 유효량은 대상체의 체격 및 체중, 질병의 유형, 또는 본 발명의 특정 화합물과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 선택이 "유효량"의 구성에 영향을 줄 수 있다. 당업자는 여기에 포함되는 인자를 연구할 수 있고, 과도한 실험 없이 본 발명의 화합물의 유효량을 결정할 수 있을 것이다.
투약법이 유효량의 구성에 영향을 줄 수 있다. 본 발명의 화합물은 데아세틸라제-관련 상태의 발병 이전 또는 발병 이후에 대상체에게 투여될 수 있다. 추가로, 여러 분할 투여량 및 또한 교대 투여량(staggered dosage)이 매일 또는 순차적으로 투여될 수도 있고, 또는 해당 용량이 연속 주입될 수도 있으며, 볼루스 주사일 수도 있다. 추가로, 본 발명의 화합물(들)의 투여량은 치료 또는 예방 상황의 긴급성에 따라 비례하여 증가하거나 감소할 수 있다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재한 바와 같은 상태, 장애 또는 질환의 치료, 또는 이들 질환의 치료용 제약 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 이들 질환의 치료에 본 발명의 화합물을 사용하는 방법 또는 이들 질환의 치료에 본 발명의 화합물을 갖는 제약 제제를 사용하는 방법도 본원에 포함된다.
문구 "제약 조성물"은 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여하기에 적합한 제제를 포함한다. 본 발명의 화합물이 의약품으로서 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여되는 경우, 이것은 그 자체로 제공될 수도 있고, 또는 제약상 허용가능한 담체와 함께 활성 성분을 예를 들어 0.1％ 내지 99.5％ (더욱 바람직하게는, 0.5％ 내지 90％)로 함유하는 제약 조성물로서 제공될 수도 있다.
어구 "제약상 허용가능한 담체"는 당업계에 공지되어 있고, 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여하기에 적합한 제약상 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 포함한다. 담체는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함하며, 대상 작용제를 한 장기에서 또다른 장기로 또는 신체의 한 부위에서 또다른 부위로 운반하거나 이동시키는데 관여한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분들과 상용가능하고 환자에게 손상을 주지 않는다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 제약상 허용가능한 담체로 작용할 수 있는 물질의 몇가지 예는 당, 예를 들어 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들어 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들어 낙화생유, 면실유, 잇꽃유, 호마유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예를 들어 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들어 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원-무함유 물; 등장성 염수; 링거 용액; 에틸 알콜; 포스페이트 완충제 용액; 및 제약 제제에 사용되는 다른 비-독성의 상용가능한 물질을 포함한다.
습윤제, 에멀젼화제 및 윤활제, 예를 들어 나트륨 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘 및 또한 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제도 조성물에 존재할 수 있다.
제약상 허용가능한 항산화제의 예는 수용성 항산화제, 예를 들어 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; 지용성 항산화제, 예를 들어 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, α-토코페롤 등; 및 금속 킬레이팅제, 예를 들어 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.
본 발명의 제제는 경구, 비측(nasal), 국소, 경피, 협측, 설하, 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것들을 포함한다. 상기 제제는 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약 업계에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 담체 물질과 배합되어 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 일으키는 화합물의 양이다. 일반적으로, 100％ 중에서 이 양은 활성 성분 약 1％ 내지 약 99％, 바람직하게는 약 5％ 내지 약 70％, 가장 바람직하게는 약 10％ 내지 약 30％의 범위일 것이다.
이들 제제 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물을 담체, 및 임의로는 1종 이상의 보조 성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘다와 균일하고 친밀하게 회합시키고, 이후에는 필요에 따라 생성물을 성형하여 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐제, 카세제, 환제, 정제, 로젠지제 (향미 기재, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 사용함), 산제, 과립제의 형태일 수도 있고, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액제 또는 현탁액제 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼제, 또는 엘릭시르제 또는 시럽제, 또는 파스틸제 (불활성 염기, 예를 들어 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 사용) 및/또는 함수제 등의 형태일 수 있고, 각각은 소정량의 본 발명의 화합물을 활성 성분으로 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로 투여될 수도 있다.
본 발명의 경구 투여용 고체 투여 형태 (캡슐제, 정제, 환제, 당제, 산제, 과립제 등)에서, 활성 성분은 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체, 예를 들어 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 하기 중 임의의 것과 혼합된다: 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; 보습제, 예를 들어 글리세롤; 붕해제, 예를 들어 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; 용액 저해제(solution retarding agent), 예를 들어 파라핀; 흡수 가속화제, 예를 들어 4차 암모늄 화합물; 습윤제, 예를 들어 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; 흡수제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 점토; 윤활제, 예를 들어 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물; 및 착색제. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 제약 조성물은 또한 완충제를 포함할 수도 있다. 유사한 유형의 고체 조성물이 락토스 또는 유당, 및 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐제에서의 충전제로 사용될 수도 있다.
정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압착시키거나 성형하여 제조될 수 있다. 압착 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 사용하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤(moistened)화된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다.
정제, 및 다른 고체 투여 형태의 본 발명의 제약 조성물, 예를 들어 당제, 캡슐제, 환제 및 과립제는 임의로 코팅 및 쉘, 예를 들어 장용성 코팅제 및 제약 제제화 분야에 공지된 다른 코팅제를 갖도록 제조되거나 할선 표시될 수 있다. 이것들은 예를 들어 원하는 방출 프로파일을 제공하는 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트리스, 리포좀 및/또는 미소구를 사용하여 그 안의 활성 성분의 저속 또는 제어 방출이 제공되도록 제제화될 수도 있다. 이것들은 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과로 멸균될 수도 있고, 또는 멸균제를 혼입하여 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 사용 직전 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 단지 활성 성분(들)을 방출하거나, 활성 성분(들)을 우선적으로 위장관의 특정 부위에서 임의로는 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 적절하다면 1종 이상의 상기 부형제와 함께 미세캡슐화 형태일 수도 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여용 액체 투여 형태는 제약상 허용가능한 에멀젼제, 마이크로에멀젼제, 용액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭시르제를 포함한다. 액체 투여 형태는 활성 성분에 추가하여 당업계에서 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 에멀젼화제, 예를 들어 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 호마유), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
경구 조성물은 불활성 희석제 뿐만이 아니라 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 보존제와 같은 보조제도 포함할 수 있다.
현탁액제는 활성 화합물에 추가하여 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁화제를 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물 제제는 좌제로서 제공될 수 있고, 이것은 본 발명의 1종 이상의 화합물을 1종 이상의 적합한 무자극 부형제 또는 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트와 혼합하여 제조할 수 있으며, 이것은 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이기 때문에 직장강 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출할 것이다.
또한, 질 투여에 적합한 본 발명의 제제는 당업계에 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 질좌제, 탐폰제, 크림제, 겔제, 페이스트제, 발포제 또는 분무제를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 산제, 분무제, 연고제, 페이스트제, 크림제, 로션제, 겔제, 용액제, 패치제 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에서 제약상 허용가능한 담체 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고제, 페이스트제, 크림제 및 겔제는 본 발명의 활성 화합물에 추가하여 부형제, 예를 들어 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
산제 및 분무제는 본 발명의 화합물에 추가하여 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 분무제는 통상의 추진제, 예를 들어 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비-치환 탄화수소, 예를 들어 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치제는 본 발명의 화합물을 신체로 제어 전달한다는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 상기 화합물을 적당한 매질 중에 용해하거나 분산시켜 제조될 수 있다. 또한, 흡수 증강제가 사용되어 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시킬 수도 있다. 이러한 유동의 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 활성 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시켜서 제어될 수 있다.
안과 제제, 안구 연고제, 산제, 용액제 등도 본 발명의 범위 내인 것으로 고려된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 1종 이상의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용가능한 멸균 등장성 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용하기 바로 전에 멸균 주사가능한 용액제 또는 분산액제로 재구성할 수 있는 멸균 분말과 조합하여 포함하며, 항산화제, 완충제, 정균제, 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비-수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예를 들어 올리브유, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트를 포함한다. 적당한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용, 분산액의 경우에는 필요한 입도의 유지, 및 계면활성제의 사용을 통해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 보조제, 예를 들어 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 및 분산제를 함유할 수도 있다. 다양한 항균제 및 항-진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시켜서 미생물의 작용을 확실히 예방할 수 있다. 또한, 등장화제, 예를 들어 당, 염화나트륨 등을 조성물로 포함시키는 것이 바람직할 수도 있다. 추가로, 주사가능한 제제 형태의 흡수 연장은 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시켜 수행될 수 있다.
일부의 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위해서, 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물 흡수를 저속화하는 것이 바람직하다. 이것은 수용해도가 불량한 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용으로 달성될 수 있다. 이후의 약물 흡수률은 그의 용해률에 따라 달라지고, 이것은 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 별법으로, 비경구 투여된 약물 형태의 흡수 지연은 상기 약물을 오일 비히클 중에 용해하거나 현탁시켜 달성된다.
주사가능한 저장부(depot) 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에 본 발명의 화합물의 마이크로캡슐 매트리스를 형성하여 제조된다. 중합체에 대한 약물의 비율, 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주사가능한 저장부 제제는 또한 약물을 신체 조직과 상용가능한 리포좀 또는 마이크로에멀젼 중에 포획하여 제조된다.
본 발명의 제제는 경구, 비경구, 국소 또는 직장내 투여될 수 있다. 물론, 이것들은 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 이것들은 정제 또는 캡슐제 형태로 주사 또는 흡입 투여되고, 안구 로션제, 연고제, 좌제 등으로 주사, 주입 또는 흡입 투여되고, 로션제 또는 연고제에 의해 국소 투여되고, 좌제에 의해 직장 투여된다. 경구 투여가 바람직하다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "비경구 투여" 및 "비경구 투여되는"은 장내 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 통상적으로는 주사 투여되며, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "전신 투여", "전신 투여되는", "말초 투여" 및 "말초 투여되는"은 중추 신경계로 직접 투여하는 것 이외의 화합물, 약물 또는 다른 물질의 투여, 예를 들어 피하 투여를 의미하고, 이로써 이것이 환자의 시스템으로 들어가서 대사 및 다른 유사 과정을 거치게 된다.
이들 화합물은 요법을 위해서 임의의 적합한 투여 경로, 예를 들어 경구, 비측 (예를 들어 분무제로서), 직장, 질내, 비경구, 뇌조내(intracisternally) 및 국소 (산제, 연고제 또는 점적제로서), 예를 들어 협측 및 설하로 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로와는 무관하게, 본 발명의 화합물은 적합한 수화된 형태로 사용될 수 있고/있거나 본 발명의 제약 조성물은 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라 제약상 허용가능한 투여 형태로 제제화된다.
본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 환자에 대한 독성 없이 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대하여 원하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 달라질 수 있다.
선택된 투여량 수준은 사용되는 본 발명의 특정 화합물, 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 배출 속도, 처치 기간, 사용되는 특정 화합물과 조합되어 사용된 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료받는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 이전의 의학적 병력, 및 의료계 공지의 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
당업계 기술을 가진 의사 또는 수의사는 필요한 유효량의 제약 조성물을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 제약 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 투여량을 원하는 치료 효과를 달성하는데 필요한 수준보다 더 낮은 수준에서 출발하고, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 투여량은 치료 효과를 생성하는데 효과적인 최저 투여량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 투여량은 일반적으로 상기한 인자에 따라 달라진다. 일반적으로, 표시된 진통 효과를 위해 사용되는 경우에 환자에게 투여되는 본 발명의 화합물의 정맥내 및 피하 투여량은 체중 1 킬로그램 당 1일 약 0.0001 내지 약 100 mg, 더욱 바람직하게는 1 kg 당 1일 약 0.01 내지 약 50 mg, 훨씬 더욱 바람직하게는 1 kg 당 1일 약 1.0 내지 약 100 mg의 범위일 것이다. 유효량은 데아세틸라제-관련 장애를 치료하는 양이다.
원한다면, 활성 화합물의 유효 1일 투여량을 하루 동안에 적절한 간격을 두고 따로 투여되는 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 이상의 분할 투여량으로, 임의로는 단위 투여 형태로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 상기 화합물을 제약 조성물로서 투여하는 것이 바람직하다.
합성 절차
본 발명의 화합물은 임의의 하나 이상의 하기 조건을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 당업자에게 공지된 절차를 이용하여 시판 화합물로부터 제조된다:
본 명세서의 범위 내에서, 본 발명의 화합물의 특정한 원하는 최종 생성물의 구성요소가 아니고 쉽게 제거가능한 기를 "보호기"라 지칭한다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 이들의 절단 반응은 예를 들어 하기하는 바와 같은 표준 참조 문헌에 기재되어 있다:
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보호기의 특징은 이것들이 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의하거나 또는 별법으로 생리적 조건 (예를 들어, 효소적 절단)하에서 쉽게 제거될 수 있다 (즉, 원치 않는 2차 반응의 발생이 없음)는 점이다.
1개 이상의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 예를 들어 상기 화합물을 금속 화합물, 예를 들어 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리성 토금속 화합물, 예를 들어 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨의 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 상응하는 칼슘 화합물 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민을 사용하여 화학양론적 양으로 처리하거나 또는 바람직하게 사용되는 염-형성제를 단지 약간 과량으로 사용하여 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 산 부가 염은 통상의 방식, 예를 들어 상기 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득된다. 산 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시기 및 유리 아미노기를 함유하는 본 발명의 화합물의 분자내 염(internal salt)은 염, 예를 들어 산 부가 염을 예를 들어 약염기를 사용하거나 이온 교환제로 처리하여 등전점으로 중화시켜 형성할 수 있다.
염은 통상의 방식으로 유리 화합물로 전환될 수 있고, 금속 및 암모늄 염은 예를 들어 적합한 산 및 산 부가 염의 처리, 예를 들어 적합한 염기성 작용제의 처리를 통해 전환될 수 있다.
본 발명에 따라 수득가능한 이성질체들의 혼합물은 공지된 방식으로 개개의 이성질체들로 분리될 수 있다. 부분입체이성질체들은 예를 들어 다상 용매 혼합물들 사이의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔에서의 크로마토그래피 분리, 또는 예를 들어 역상 컬럼에서의 중압 액체 크로마토그래피로 분리될 수 있고, 라세미체는 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 사용한 염의 형성, 및 이로써 수득가능한 부분입체이성질체들의 혼합물 분리, 예를 들어 분별 결정화, 또는 광학 활성 컬럼 물질에서의 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분리될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법, 예를 들어 크로마토그래피법, 분배법, (재)결정화법 등에 따라 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
일반적인 방법의 조건
하기 기재는 일반적으로 본 명세서 전체에 걸쳐 언급된 모든 방법에 적용된다.
본 발명의 화합물을 합성하는 방법의 단계들은 구체적으로 언급된 것들을 포함하는 공지된 반응 조건하에서 용매 또는 희석제 없이, 또는 통상적으로는 예를 들어 사용되는 시약에 불활성이고 이것들을 용해시키는 용매 또는 희석제를 포함하는 용매 또는 희석제의 존재하에 반응 및/또는 반응물질의 성질에 따라 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환제, 예를 들어 양이온 교환제 (예를 들어 H+ 형태)의 부재 또는 존재하에 저온, 통상의 온도 또는 승온, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃, 예컨대 대략 -80℃ 내지 대략 150℃, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃, 실온, -20℃ 내지 40℃ 또는 환류 온도의 온도 범위에서 대기압하에 또는 밀폐 용기 중에서 적절하다면 가압하에 및/또는 불활성 대기, 예를 들어 아르곤 또는 질소 대기하에서 수행될 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 형성된 이성질체들의 혼합물은 예를 들어 문헌 [Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005]에 기재된 방법과 유사하게 하여 개개의 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 또는 이성질체들의 임의의 원하는 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물로 분리할 수 있다.
해당 방법의 기재에서 달리 나타내지 않는다면, 임의의 특정 반응에 적합한 용매가 선택될 수 있는 용매는 구체적으로 언급한 것들, 또는 예를 들어 물, 에스테르, 예를 들어 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예를 들어 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 염화메틸렌 또는 클로로포름, 산 아미드, 예를 들어 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예를 들어 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예를 들어 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형의 탄화수소, 예를 들어 시클로헥산, 헥산, 헵탄 또는 이소펜탄, 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에 사용될 수도 있다.
염을 포함하는 화합물은 수화물 형태로 수득될 수도 있고, 또는 이들의 결정이 예를 들어 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있다. 여러가지 결정질 형태가 존재할 수 있다.
또한, 본 발명은 해당 방법의 임의의 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물이 출발 물질로 사용되면서 상기 방법의 나머지 단계가 수행되거나, 출발 물질이 반응 조건하에 형성되거나 유도체, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되거나, 또는 본 발명에 따른 방법으로 수득가능한 화합물이 해당 방법의 조건하에 생성되어 추가로 계내 프로세싱되는 형태의 방법에 관한 것이다.
전구약물
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 전구약물을 함유하는 제약 조성물, 및 본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 전구약물을 투여하여 데아세틸라제-관련 상태를 치료하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실의 기를 갖는 본 발명의 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다. 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상 (예를 들어, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기를 갖는 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산의 기에 공유 연결된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 통상 3-문자 부호로 표시되는 20종의 천연 아미노산을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 포함한다. 추가의 유형의 전구약물도 포함된다. 예를 들어, 유리 카르복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르로 유도체화될 수 있다. 유리 히드록시기는 문헌 [Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115]에 약술된 바와 같이 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트, 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는 기를 사용하여 유도체화될 수 있다. 히드록시기 및 아미노기의 카르바메이트 전구약물도 포함되며, 히드록시기의 카르보네이트 전구약물, 술포네이트 에스테르 및 술페이트 에스테르도 마찬가지이다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르 [여기서의 아실기는 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 또는 아실기가 상기한 바와 같은 아미노산 에스테르임]로의 히드록시기의 유도체화 역시 포함된다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌 [J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 기재되어 있다. 유리 아민 역시 아미드, 술폰아미드 또는 포스폰아미드로 유도체화될 수 있다. 모든 이들 전구약물 부분은 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 기를 혼입할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물에 대한 임의의 언급은 적당하고 적절하다면 본 발명의 화합물의 상응하는 전구약물까지도 언급하는 것으로 이해해야 한다.
조합물
본 발명의 화합물은 다른 항-증식 작용제와 조합되어 유리하게 사용될 수도 있다. 이러한 항-증식 작용제는 아로마타제 억제제; 항-에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성제; 알킬화제; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항-신생물의 항-대사물질; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물 및 추가의 항-혈관신생 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나 감소시키거나 억제하는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항-안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 개질제; 항-증식 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양원성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 벨케이드 또는 겜시타빈); 혈액계 악성종양의 치료에 사용되는 작용제; Flt-3의 활성을 표적으로 하거나 감소시키거나 억제하는 화합물; Hsp90 억제제; 테모졸로미드 (테모달(TEMODAL)®); 및 류코보린을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성을 억제하는 화합물, 즉, 기질인 안드로스테네디온 및 테스토스테론이 각각 에스트론 및 에스트라디올로 전환되는 것을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄, 및 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스톨락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 엑세메스탄은 예를 들어 상표명 아로마신(AROMASIN)과 같은 시판 형태로 투여될 수 있다. 포르메스탄은 예를 들어 상표명 렌타론(LENTARON)과 같은 시판 형태로 투여될 수 있다. 파드로졸은 예를 들어 상표명 아페마(AFEMA)와 같은 시판 형태로 투여될 수 있다. 아나스트로졸은 예를 들어 상표명 아리미덱스(ARIMIDEX)와 같은 시판 형태로 투여될 수 있다. 레트로졸은 예를 들어 상표명 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR)와 같은 시판 형태로 투여될 수 있다. 아미노글루테티미드는 예를 들어 상표명 오리메텐(ORIMETEN)과 같은 시판 형태로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항-에스트로겐"은 에스트로겐의 효과를 에스트로겐 수용체 수준에서 길항하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 타목시펜은 상표명 놀바덱스(NOLVADEX)와 같은 시판 형태로 투여될 수 있다. 랄록시펜 히드로클로라이드는 예를 들어 상표명 에비스타(EVISTA)와 같은 시판 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516에 개시된 바와 같이 제제화될 수도 있고, 또는 예를 들어 상표명 파스로덱스(FASLODEX)와 같은 시판 형태로 투여될 수도 있다. 항-에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항-안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이며, 예를 들어 US 4,636,505에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드 (카소덱스(CASODEX))를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "고나도렐린 효능제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 고세렐린은 US 4,100,274에 개시되어 있고, 예를 들어 상표명 졸라덱스(ZOLADEX)와 같은 시판 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는 예를 들어 US 5,843,901에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "토포이소머라제 I 억제제"는 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테칸 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO 99/17804의 화합물 A1)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이리노테칸은 예를 들어 상표명 캄프토사르(CAMPTOSAR)와 같은 시판 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 예를 들어 상표명 하이캄틴(HYCAMTIN)과 같은 시판 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "토포이소머라제 II 억제제"는 안트라사이클린, 예를 들어 독소루비신 (예를 들어 리포좀 제제, 예컨대 카엘릭스(CAELYX)), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논, 미톡산트론 및 로소산트론, 및 포도필로톡신, 에토포시드 및 테니포시드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 에토포시드는 상표명 에토포포스(ETOPOPHOS)와 같은 시판 형태로 투여될 수 있다. 테니포시드는 예를 들어 상표명 VM 26-브리스톨(VM 26-BRISTOL)과 같은 시판 형태로 투여될 수 있다. 독소루비신은 예를 들어 상표명 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)과 같은 시판 형태로 투여될 수 있다. 에피루비신은 예를 들어 상표명 파르모루비신(FARMORUBICIN)과 같은 시판 형태로 투여될 수 있다. 이다루비신은 예를 들어 상표명 자베도스(ZAVEDOS)와 같은 시판 형태로 투여될 수 있다. 미톡산트론은 예를 들어 상표명 노반트론(NOVANTRON)과 같은 시판 형태로 투여될 수 있다.
어구 "미세소관 활성제"는 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 예컨대 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 예컨대 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈, 디스코데르몰리드, 콜히친 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 D 또는 그의 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 미세소관 안정화제, 미세소관 불안정화제 및 미세소관 중합 억제제에 관한 것이다. 파클리탁셀은 예를 들어 탁솔(TAXOL)과 같은 시판 형태로 투여될 수 있다. 도세탁셀은 예를 들어 상표명 탁소테레(TAXOTERE)와 같은 시판 형태로 투여될 수 있다다. 빈블라스틴 술페이트는 예를 들어 상표명 빈블라스틴 알.피.(VINBLASTIN R.P.)와 같은 시판 형태로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는 예를 들어 상표명 파르미스틴(FARMISTIN)과 같은 시판 형태로 투여될 수 있다. 디스코데르몰리드는 예를 들어 US 5,010,099에 개시된 바와 같이 수득할 수 있다. 또한, WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체도 포함된다. 에포틸론 A 및/또는 B도 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "알킬화제"는 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델(Gliadel))을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 시클로포스파미드는 예를 들어 상표명 시클로스틴(CYCLOSTIN)과 같은 시판 형태로 투여될 수 있다. 이포스파미드는 예를 들어 상표명 홀록산(HOLOXAN)과 같은 시판 형태로 투여될 수 있다.
본원에 기재한 바와 같이, 어구 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제로 공지된 부류의 효소 중 1종 이상의 예를 억제하는 화합물에 관한 것이고, 상기 화합물은 일반적으로 항-증식 활성을 보유한다. 앞서 개시한 HDAC 억제제는 예를 들어 WO 02/22577에 개시된 화합물, 예를 들어 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 이들의 제약상 허용가능한 염을 포함한다. 이것은 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)을 추가로 포함한다. 다른 공개적으로 개시된 HDAC 억제제는 부티르산 및 그의 유도체, 예를 들어 나트륨 페닐부티레이트, 탈미도미드, 트리코스타틴 A 및 트리폭신을 포함한다.
용어 "항-신생물의 항-대사물질"은 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화제, 예를 들어 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 엽산 길항제, 예를 들어 페메트렉세드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 카페시타빈은 예를 들어 상표명 크셀로다(XELODA)와 같은 시판 형태로 투여될 수 있다. 겜시타빈은 예를 들어 상표명 겜자르(GEMZAR)와 같은 시판 형태로 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어 상표명 헤르셉틴(HERCEPTIN)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있는 모노클로날 항체 트라스투주맙도 포함된다..
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "플라틴 화합물"은 카르보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티넘 및 옥살리플라틴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 카르보플라틴은 예를 들어 상표명 카르보플라트(CARBOPLAT)와 같은 시판 형태로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은 예를 들어 상표명 엘록사틴(ELOXATIN)과 같은 시판 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "HDAC 활성 또는 히스톤 데아세틸라제 활성을 표적화/감소시키는 화합물 또는 추가의 항-혈관신생 화합물"은 HDAC1-11 억제제, 예를 들어 HDAC2, HDAC3 및 HDAC8 억제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
신호 도입에 관여하는 단백질에 대한 하기 목록은 HDAC 활성을 억제하여 전사를 조정하는 효과를 예시한다:
i) 혈소판-유래의 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적으로 하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예를 들어 PDGFR의 활성을 표적으로 하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111,
ii) 섬유아세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적으로 하거나 감소시키거나 억제하는 화합물,
iii) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적으로 하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예를 들어 IGF-IR의 활성을 표적으로 하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 특히 IGF-IR 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 WO 02/092599에 개시된 화합물, 및/또는
iv) c-Met 수용체의 활성을 표적으로 하거나 감소시키거나 억제하는 화합물.
종양 세포를 손상시키는 접근법은 이온화 방사선조사와 같은 접근법을 지칭한다. 상기 및 이하에서 언급된 어구 "이온화 방사선조사"는 전자기선 (예컨대 X-선 및 감마선) 또는 입자 (예컨대 알파 및 베타 입자)로 이루어지는 이온화 방사선조사를 의미한다. 이온화 방사선조사는 방사선 요법으로 실시되지만 이에 제한되지 않으며, 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어 문헌 [Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)]을 참조한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조정하는 부류의 면역억제제, 예를 들어 FTY720을 지칭한다.
세르티칸(CERTICAN) (에베롤리무스, RAD)는 T-세포 및 혈관 평활근 세포의 증식을 저해하는 연구용 신규 증식 신호 억제제이다.
어구 "리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제"는 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노시드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-메르캅토퓨린 (특히, ALL에 대하여 ara-C와 조합됨) 및/또는 펜토스타틴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오시드 유사체를 지칭한다. 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제는 특히 히드록시우레아 또는 2-히드록시-1H-이소인돌린-1,3-디온 유도체, 예를 들어 PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 또는 PL-8 (문헌 [Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)]에서 언급된 것)이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제"는 US 5,461,076에 개시된 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또한, 특히 WO 98/35958에 개시된 화합물, 단백질 또는 VEGF의 모노클로날 항체, 예를 들어 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 숙시네이트, 또는 WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 및 EP 0 769 947에 개시된 것들; 문헌 [Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999)], [Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996)], [Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)] 및 [Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)], WO 00/37502 및 WO 94/10202에 기재된 것들; 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)]에 기재된 안지오스타틴(ANGIOSTATIN); 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)]에 기재된 엔도스타틴(ENDOSTATIN); 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들어 rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 아프타머, 예를 들어 마쿠곤(Macugon); FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgG1 항체, 안지오자임(Angiozyme) (RPI 4610) 및 아바스탄(Avastan)도 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 광역학적 요법은 암을 치료하거나 예방하기 위해서 감광제라고 공지된 특정 화학물질을 사용하는 요법을 지칭한다. 광역학적 요법의 예는 예를 들어 비수다인(VISUDYNE) 및 포르피머 나트륨과 같은 작용제를 사용하는 처치를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "혈관신생억제(angiostatic) 스테로이드"는 혈관신생을 차단하거나 억제하는 작용제, 예를 들어 아네코르타베, 트리암시놀론, 히드로코르티손, 11-α-에피히드로코티솔, 코르텍솔론, 17α-히드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손을 지칭한다.
코르티코스테로이드를 함유하는 이식물은 예를 들어 플루오시놀론, 덱사메타손과 같은 작용제를 지칭한다.
다른 화학요법제는 식물 알칼로이드, 호르몬제 및 길항제; 생물학적 반응 개질제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; 또는 기타 작용제 또는 다른 작용 메카니즘 또는 알려지지 않은 작용 메카니즘을 갖는 작용제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성제의 구조는 표준 일람표 "The Merck Index"의 현행판(actual edition) 또는 데이타베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications))에서 알 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 상기 언급한 화합물은 상기 언급한 문헌 등에서와 같이 당업계에 기재되어 있는 대로 제조되고 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 공지의 치료 과정, 예를 들어 호르몬의 투여 또는 특히 방사선조사와 조합되어 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 방사선요법에 대한 감수성이 불량한 종양을 치료하기 위해서 방사선감작제로 사용될 수도 있다.
용어 "조합물"은 하나의 투여량 단위 형태로 고정된 조합물, 또는 본 발명의 화합물 및 조합 파트너가 독립적으로 동시에 투여될 수도 있고, 또는 특히 상기 조합 파트너가 협동적인 효과, 예를 들어 상승작용적 효과 또는 이것의 임의의 조합을 나타낼 수 있게 하는 시간 간격을 두고 따로 투여될 수도 있는, 조합 투여를 위한 부분들의 키트를 의미한다.
본 발명의 예시
본 발명을 하기하는 실시예로 추가로 예시하지만, 추가로 제한하려는 것으로 간주해서는 안된다. 실시예 전반에서 사용되는 검정법은 공인되는 것이다. 이들 검정에서의 효능 입증으로 대상체에서의 효능이 예측된다.
일반적인 합성 방법
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매, 및 촉매는 시판되거나 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21]으로 생성할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에서 나타낸 바와 같이 당업자에게 공지된 유기 합성 방법으로 생성될 수 있다.
아릴 브로마이드 헤테로시클릭 빌딩 블록의 제조
Figure 112009042648704-PCT00013
5- 브로모 -2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌린
Figure 112009042648704-PCT00014
THF (221 mL) 중 5-브로모프탈이미드 (44.2 mmol, 1.0 당량)의 용액에 N2 대기하에서 BF3-OEt2 (265.5 mmol, 6.0 당량)를 첨가하고, 상기 반응물을 30분 동안 25℃에서 교반하였다. BH3-THF (353.6 mmol, 8.0 당량)를 상기 반응 혼합물에 첨가 한 후, 이것을 24시간 동안 40℃로 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 기체 방출이 멈출때까지 MeOH 60 mL로 켄칭(quenching)하였다. HCl 400 mL를 첨가하고, 상기 반응물을 3시간 동안 환류시켰다. 이어서, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 물 층을 6 N NaOH로 pH 14가 되도록 하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 조 생성물 5-브로모-2,3-디히드로-1H-이소인돌로 농축시켜, 추가의 조작 없이 다음 단계에 사용하였다.
6- 브로모 -1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린의 합성
Figure 112009042648704-PCT00015
2-(3- 브로모페닐 ) 에틸아민
THF (20 mL) 중 3-브로모페닐 아세토니트릴 (9.8 g, 50 mmol)의 용액에 보란 용액 (THF 중 1 M, 150 mL)을 질소 대기하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이것을 실온으로 냉각시켜 6 N HCl (150 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 에틸 아세테이트는 버렸다. 수성 층을 탄산나트륨으로 염기성화한 후에 에틸 아세테이트로 여러회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 무 색의 점성 오일을 추가의 정제 없이 수득하였다 (7.3 g, 73％).
N-[2-(3- 브로모 - 페닐 )-에틸]-2,2,2- 트리플루오로 - 아세트아미드의 합성
무수 디클로로메탄 (70 mL) 중 2-(3-브로모페닐)에틸아민 (7.3 g, 36 mmol) 및 트리에틸아민 (15 mL, 107 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물을 적가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하여 물 및 염수로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중 10％ 에틸 아세테이트를 용출액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 60 내지 120 메쉬)로 정제하여 생성물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (7.8 g, 72％).
1-(6- 브로모 -3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-2,2,2- 트리플루오로 - 에타논의 합성
아세트산 및 황산의 용액에 N-[2-(3-브로모-페닐)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (7.8 g, 26 mmol) 및 파라포름알데히드 (1.3 g, 43 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하여 냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층들을 탄산수소나트륨 용액으로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 중 0％→4％ 에틸 아세테이트를 용출액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 60 내지 120 메쉬)로 정제하여 1-(8-브로모-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논과 혼합된 생성물을 무색의 액체로서 수득하였다 (3.1 g, 37％). MS m/z 308.0 (M+1).
6- 브로모 -1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린의 합성
메탄올 용액 (20 mL) 및 포화 탄산나트륨 용액 (20 mL)에 1-(6-브로모-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 및 1-(8-브로모-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논의 혼합물 (3 g, 9.7 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 환류시켜 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물 및 염수로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 클로로포름 중 0％→2％ 메탄올을 용출액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 230 내지 400 메쉬)로 정제하여 8-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 무색의 점성 오일로서 수득 (제1 분획, 0.45 g, 22％)하고, 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 백색 고체로서 수득 (제2 분획, 1.0 g, 48％)하였다. MS m/z 211.9 (M+1).
7- 브로모 -1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린의 합성
Figure 112009042648704-PCT00016
2-(4- 브로모페닐)에틸아민의 합성
THF (20 mL) 중 4-브로모페닐 아세토니트릴 (20 g, 102 mmol)의 용액에 보란 용액 (THF 중 1 M, 300 mL)을 질소 대기하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 이것을 실온으로 냉각시켜 6 N HCl (500 mL)을 적가 처 리하고, 실온에서 5시간 더 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 에틸 아세테이트는 버렸다. 수성 층을 탄산나트륨으로 염기성화한 후에 에틸 아세테이트로 여러회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고, 용매를 감압하에 제거하여 옅은 황색 오일을 추가의 정제 없이 수득하였다 (16 g, 78％).
N-[2-(4- 브로모 - 페닐 )-에틸]-2,2,2- 트리플루오로 - 아세트아미드의 합성
무수 디클로로메탄 (150 mL) 중 2-(4-브로모페닐)에틸아민 (16 g, 80 mmol) 및 트리에틸아민 (34 mL, 244 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물을 적가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하여 물 및 염수로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다 (15.7 g, 66％).
1-(7- 브로모 -3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-2,2,2- 트리플루오로 - 에타논의 합성
아세트산 중 40％ 황산의 용액 (150 mL)에 N-[2-(4-브로모-페닐)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (15.5 g, 52.4 mmol) 및 파라포름알데히드 (2.4 g, 80 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하여 냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층들을 탄산수소나트륨 용액으로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고 감압하에 증발시켜 생성물을 옅은 황색의 오일성 액체로서 수득하였고, 이것은 방치후에 고화되었다 (14 g, 88％).
7- 브로모 -1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린의 합성
메탄올 용액 (50 mL) 및 포화 탄산나트륨 용액 (50 mL)에 1-(7-브로모-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2,2,2-트리플루오로-에타논 (14.3 g, 46.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하여 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물 및 염수로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 옅은 황색 고체로서 수득하였다 (8.4 g, 85％). MS m/z 213.8 (M+1).
7- 브로모 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 및 7- 브로모 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H-벤조[c]아제핀의 합성
Figure 112009042648704-PCT00017
7- 브로모 -1,3,4,5- 테트라히드로 - 벤조[d]아제핀 -2-온 및 7- 브로모 -1,2,4,5- 테트라히드로 - 벤조[c]아제핀 -3-온
벤젠 중 6-브로모-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온 (5.0 g, 22.2 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 아지드화나트륨 (5.77 g, 88.8 mmol)을 첨가한 후에 진한 황산 (10 mL)을 적가하였다. 빙조를 치우고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하 였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 물 (2×) 및 염수로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켜, 위치이성질체들의 조 혼합물을 수득하였다 (3.76 g, 합한 수율: 71％). 상기 혼합물을 추가의 분리 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS m/z 240 및 242 (M+1).
7- 브로모 -2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 및 7-브로모-2,3,4,5-테트 라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀
1,2-디메톡시에탄 (25 mL) 중 7-브로모-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀-2-온 및 7-브로모-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[c]아제핀-3-온 혼합물 (3.76 g)의 용액에 질소하에 보란-디메틸 술피드 복합체의 용액 (10.0 M, 3.13 mL, 31.3 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 상기 혼합물을 MeOH로 켄칭시켜 잉여 보란을 제거하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 메탄올 중 염화수소의 용액 (메탄올 중 1.25 M HCl) 중에 용해하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 잔류 고체 (히드로클로라이드 염)를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 이성질체 화합물은 다음 단계에서 컬럼 크로마토그래피로 분리할 수 있다. LC-MS: m/z 226 및 228 (M+1).
아크릴산 메틸 에스테르 헤테로시클릭 빌딩 블록의 제조
Figure 112009042648704-PCT00018
모든 아릴 브로마이드 헤테로시클릭 빌딩 블록은, (E)-3-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-아크릴산 메틸 에스테르 또는 (E)-3-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-아크릴산 메틸 에스테르의 합성과 유사한 방식에 따라 아릴 브로마이드 헤테로시클릭 빌딩 블록으로 전환시킬 수 있다.
(E)-3-(2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -5-일)-아크릴산 메틸 에스테르의 합성
5- 브로모 -1,3- 디히드로 - 이소인돌린 -2- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112009042648704-PCT00019
THF (126 mL) 중 5-브로모-2,3-디히드로-1H-이소인돌 (8.75 g, 1.0 당량)의 용액에 디-tert-부틸디카르보네이트 (10.8 g, 1.12 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 (5.4 g, 1.0 당량)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 포화 탄산수소나트륨으로 켄칭시켜 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 7.0 g을 수득하였다 (23.49 mmol, 2개 단계에 걸쳐 53％ 수율).
Figure 112009042648704-PCT00020
5-(2- 메톡시카르보닐 -비닐)-1,3- 디히드로 - 이소인돌린 -2- 카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009042648704-PCT00021
100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (13.42 mmol, 1.0 당량), Pd(OAc)2 (0.34 mmol, 0.025 당량) 및 P(o-tol)3 (0.67 mmol, 0.05 당량)을 첨가하고, 상기 플라스크를 배기시켜 N2로 3회 퍼징(purging)하였다. DMF (34 mL), 메틸 아크릴레이트 (14.76 mmol, 1.1 당량) 및 Et3N (67.1 mmol, 5.0 당량)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 130℃로 15시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시켜 Et2O (200 mL)로 희석하고, 유기 층을 10％ 시트르산, 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득한 후에, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5-(2-메톡시카르보닐-비닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (1.7 g, 42％ 수율).
Figure 112009042648704-PCT00022
(E)-3-(2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -5-일)-아크릴산 메틸 에스테르
Figure 112009042648704-PCT00023
무수 CH2Cl2 (10 mL) 중 5-(2-메톡시카르보닐-비닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (988 mg, 3.26 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산을 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응물이 1시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온되도록 한 후에 포화 탄산수소나트륨을 첨가하였다. 물 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 추출물들을 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 건조해질 때까지 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 실온에서 무수 MeOH 중에 취하여 디옥산 중 HCl (4.0 M)을 과량으로 첨가하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 회색 고체를 Et2O로 연화처리(trituration)하였다. 침전물을 여과로 수집하고 건조시켜서 (E)-3-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-아크릴산 메틸 에스테르를 수득하였다 (853 mg).
Figure 112009042648704-PCT00024
(E)-3-(1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린-7-일)-아크릴산 메틸 에스테르의 합성
7-((E)-2- 메톡시카르보닐 -비닐)-3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009042648704-PCT00025
7-브로모-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 095 mmol), Pd2(dba)3 (8.7 mg, 0.0095 mmol) 및 P(tBu)3HBF4 (11.0 mg, 0.0379 mmol)를 극초단파 반응 바이알에 넣었다. 상기 시스템을 진공 상태로 만든 후에 여러 주기 동안 N2를 충전하였다. 디옥산 (10 mL)을 첨가한 후에 아크릴산 메틸 에스테르 (167 mg, 1.90 mmol) 및 Cy2NMe (242 ㎕, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 상기 바이알을 극초단파에 넣고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하여 건조시켰다. 농축시킨 후에 조 물질을 플래시(flash) 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 280 mg (92.7％)을 수득하였다.
(E)-3-(1,2,3,4- 테트라히드로 -이소퀴놀린-7-일)-아크릴산 메틸 에스테르
Figure 112009042648704-PCT00026
디클로로메탄 (10 mL) 중 7-((E)-2-메톡시카르보닐-비닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (280 mg, 0.882 mmol)의 용액에 TFA (4 mL)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 약 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 250 mg을 수득하였다.
7- 브로모 -1,2,4,5- 테트라히드로 - 벤조[d]아제핀 -3- 카르복실산 tert -부틸 에스테르, 및 7- 브로모 -1,3,4,5- 테트라히드로 - 벤조[c]아제핀 -2- 카르복실산 tert -부틸 에스테르의 합성
7- 브로모 -1,2,4,5- 테트라히드로 - 벤조[d]아제핀 -3- 카르복실산 tert -부틸 에스테르 및 7- 브로모 -1,3,4,5- 테트라히드로 - 벤조[c]아제핀 -2- 카르복실산 tert -부틸 에 스테르
무수 CH2Cl2 (40 mL) 중 7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 및 7-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀 혼합물의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (5.7 mL, 33 mmol)을 첨가한 후에 디-tert-부틸디카르보네이트 (3.6 g, 16.5 mmol)를 질소하에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 1 N 염산 (2×) 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (총 3.37 g, 모든 3 단계에 걸쳐 45％ 수율).
7-브로모-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
Figure 112009042648704-PCT00027
7-브로모-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[c]아제핀-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
Figure 112009042648704-PCT00028
7-((E)-2- 메톡시카르보닐 -비닐)-1,2,4,5- 테트라히드로 - 벤조[d]아제핀 -3- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
화염-건조된 극초단파 바이알에 Pd2(dba)3 (14 mg, 0.015 mmol) 및 P(t-Bu)3.HBF4 (17 mg, 0.16 mmol)를 첨가한 후에 상기 바이알을 배기시켜 N2로 3회 퍼징하였다. 이후, 디옥산 (1.5 mL) 중 7-브로모-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (510 mg, 1.56 mmol, 1.0 당량)의 용액 및 N-메틸-디시클로헥실아민 (400 ㎕, 1.9 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 아크릴레이트 (280 ㎕, 3.12 mmol)를 N2하에 첨가하고, 상기 반응 바이알을 0.5시간 동안 100℃의 극초단파 반응기에 넣었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트(Celite)를 통해 여과하여 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (370 mg, 72％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112009042648704-PCT00029
7-((E)-2- 메톡시카르보닐 -비닐)-1,3,4,5- 테트라히드로 - 벤조[c]아제핀 -2- 카르복실산 tert -부틸 에스테르의 합성
표제 화합물을 7-((E)-2-메톡시카르보닐-비닐)-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조에서 기재한 바와 같이 하여 7-브로모-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[c]아제핀-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다 (84％ 수율).
Figure 112009042648704-PCT00030
(E)-3-(2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[d]아제핀 -7-일)-아크릴산 메틸 에스테르의 합성
CH2Cl2 (2 mL) 중 7-((E)-2-메톡시카르보닐-비닐)-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (370 mg, 1.11 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시키고, 상기 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 이어서, 상기 용액이 실온으로 가온되도록 하여 1시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 희석하고 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고 농축하여 표제 화합물 (200 mg, 77％ 수율)을 수득하였다. LCMS: m/z 232 (M+1).
(E)-3-(2,3,4,5- 테트라히드로 -1H- 벤조[c]아제핀 -7-일)-아크릴산 메틸 에스테르의 합성
표제 화합물을 (E)-3-(2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)-아크릴산 메틸 에스테르의 제조에서 기재한 바와 같이 하여 7-((E)-2-메톡시카르보닐-비 닐)-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[c]아제핀-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다 (93％ 수율). LCMS: m/z 232 (M+1).
N-치환된- 헤테로시클릭 화합물의 제조
트리아세톡시수소화붕소나트륨을 사용한 환원적 아미노화를 위한 전형적인 절차:
Figure 112009042648704-PCT00031
THF 중 (E)-3-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-아크릴산 메틸 에스테르 (1.0 당량)의 용액에 알데히드 (1.0 당량)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (1.4 당량) 및 과량의 AcOH (1 mL)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 추출물들을 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
사염화티탄을 사용한 환원적 아미노화를 위한 전형적인 절차:
Figure 112009042648704-PCT00032
디클로로메탄 (10 mL) 중 (E)-3-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-아크릴산 메틸 에스테르 (249 mg, 1.15 mmol)의 용액에 (2-메틸-1H-인돌-3-일)-아세트알데히드 (200 mg, 1.15 mmol), 트리에틸아민 (479 ㎕, 3.44 mmol). TiCl4 (560 ㎕, 디클로로메탄 중 1 M)를 적가하였다. 상기 반응을 TLC로 모니터링하였다. 출발 물질이 일단 소모되면, 상기 반응을 MeOH (3 mL) 중 NaCNBH4 (228 mg, 3.45 mmol)로 켄칭시키고 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 5 N NaOH을 사용하여 pH 13으로 염기성화하고, EtOAc로 추출하여 건조시켜 농축시키고, 크로마토그래피로 정제하여 (E)-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴산 메틸 에스테르 100 mg을 수득하였다 (23.3％ 수율).
술폰아미드 형성을 위한 전형적인 절차:
Figure 112009042648704-PCT00033
CH2Cl2 중 (E)-3-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-아크릴산 메틸 에스테르 (1.0 당량)의 용액에 Et3N (과량)을 첨가한 후에 술포닐 클로라이드 (1.0 당량)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 10％ 시트르산, 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
아실화를 위한 전형적인 절차:
Figure 112009042648704-PCT00034
CH2Cl2 중 (E)-3-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-아크릴산 메틸 에스테르 (1.0 당량)의 용액에 Et3N (과량)을 첨가한 후에 아실 클로라이드 (1.0 당량)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 포화 탄산수소나트륨으로 희석하고, 물 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 건조 (MgSO4)시켜 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
메틸 에스테르를 N-히드록시 아미드로 전환시키기 위한 전형적인 절차:
실시예 39:
Figure 112009042648704-PCT00035
MeOH (2 mL) 중 (E)-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.264 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 히드록실아민 (175 ㎕, H2O 중 50％, 2.65 mmol) 및 NaOMe (290 ㎕, MeOH 중 25％, 1.34 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하여 1 N HCl로 중화시켰다. 일부 고체를 분쇄하여 고무와 유사한 물질을 형성하였다. 상기 혼합물을 MeOH 중에 취하고, 정제용 HPLC로 정제하여 (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드 15 mg (15％ 수율)을 수득하였다.
대표적인 N-치환된 2,3- 디히드로 - 이소인돌린 화합물에 대한 분광 데이타
실시예 1: (E)-3-(2-벤질-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드
Figure 112009042648704-PCT00036
실시예 8: (E)-N-히드록시-3-[2-(톨루엔-4-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드
Figure 112009042648704-PCT00037
실시예 25: (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-아세틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아크릴아미드
Figure 112009042648704-PCT00038
실시예 80: (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드의 합성
Figure 112009042648704-PCT00039
실시예 41: (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-엔조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드
Figure 112009042648704-PCT00040
생물학적 활성
재료 및 방법
안정한 세포주로부터의 데아세틸라제의 면역침전 및 용출
통상적인 방법을 이용하여 데아세틸라제 효소를 발현시키고 이것들을 용해된 세포로부터 정제하였다. 하기 실시예는 예시적인 절차를 기재한 것이지만, 균등한 절차는 본 발명의 범위에 속한다.
사용된 세포주는 각각의 데아세틸라제 단백질을 코딩하는 유전자와 Flag 마 커를 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 융합체를 과다발현하는 293 세포의 유도체였다.
세포를 옵티멤(Optimem), 2％ 송아지 태아 혈청, Pen/Strep 중에서 성장시켰다. 용해 완충제 (IPLS)는 50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 120 mM NaCl, 0.5 mM EDTA 및 0.5％ 노니데트(Nonidet) P-40이었고, 효소 제조를 위해서 여기에 완충제 10 mL 당 프로테아제 억제제 (로쉐(Roche) 11836170001) 정제 1개를 첨가하였다. 다른 완충제는 IPHS (1 M NaCl을 함유하는 IPLS), 10× 원액을 dH2O로 1×로 희석시킨 TBS (시그마(Sigma) #T5912), HD 완충제 (10 mM Tris, pH 8.0 (1 M 원액), 10 mM NaCl (5 M 원액), 10％ 글리세롤이었고, 투석을 위해서 400 μM PMSF를 첨가하였다 (2 L의 경우에는 100 mM 원액 8 mL를 사용함). 프로테아제 억제제 (컴플리트 미니(Complete mini), 베링거 만하임(Boehringer Mannheim))는 10 mL 당 정제 1개로 사용하여 모든 완충제에 첨가하였으나, 효소 검정을 위한 완충제에는 사용하지 않았다.
트립신의 사용 없이 세포를 수거하였고, 대부분의 세포가 필요에 따라 부드러운 스트리킹(striking) 또는 플라스크의 교반으로 PBS 중에서 쉽게 수득되었다. 부착성이 더 강한 세포는 PBS 중에 긁어내었다. 세포를 500 cm2 트레이에서 성장시켰고, 여기서 배지 중 약 절반을 흡인 (총 50 mL)한 후에 세포를 나머지 배지 중에 긁어내어 원심분리 튜브로 옮겼다. 트레이를 차가운 PBS 25 mL로 세척하고 다시 긁어내어 추가의 세포를 수집하고, 1500 rpm으로 4℃에서 5분 동안 원심분리하였 다. 세포를 PBS 중에서 3회 이상 세척하여 성장 배지를 제거하였고, 1500 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 수행한 각각의 세척 이후에 세포가 펠렛화되었다. 세척 후에는 PBS를 제거하고, 생성된 세포 펠렛을 -80℃에서 동결시켜 정제시까지 저장하였다.
정제를 위해서, 10개의 500 cm2 트레이에서 수집한 세포를 용해 완충제, IPLS 12 mL 중에 재현탁하였다. 세포를 살살 흔들면서 4℃에서 3시간 동안 용해시키고, 잔해물은 30 mL 원심분리 튜브에서 20분 동안 17,000 rpm으로 원심분리하여 제거하였다. 이후에 상등액이 투명해지지 않으면, 상등액의 원심분리를 반복하였다. 온전한 세포 용해물의 단백질 농도를 결정하였다 (일반적으로, 약 2 내지 5 mg/mL의 범위).
면역침전을 위해서, 단백질 1 mg 당 항-Flag M2-아가로스 어피니티(Agarose Affinity) 비드 (시그마 #A2220) 15 ㎕를 사용하였다. 비드는, PBS를 비드 부피의 10배로 사용하여 3회, IPLS를 사용하여 1회 세척하고, 상기 세척액을 1500 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 준비하였다. 온전한 세포 용해물을 Ab-비드와 함께 밤새 4℃에서 인큐베이션시켰다. 이어서, 비드를 원심분리하고, 5배 부피의 하기 완충제 중에서 세척하였다: IPLS 중 3회 (4℃에서 30초, 1500 rpm에서 5분 동안 회전); IPHS 중 3회; 및 TBS 완충제 중 3회. 각각의 원심분리 후에는 상등액을 흡인해 내어 펠렛이 가능한 한 건조되도록 하되, 임의의 비드는 흡입되지 않도록 하였다.
효소를 용출하기 위해서, 비드를 비드 부피 5배의 TBS 중에서 10 mL 당 프로 테아제 억제제 (로쉐 11836170001) 정제 1개와 함께 재현탁하였다. 400 ㎍/mL Flag 펩티드 (시그마 #F-3290)를 사용하여 3시간 동안 4℃에서 회전기에서 효소를 용출시켰다. 이어서, 비드를 원심분리하고, 상등액을 새로운 튜브로 옮겨 여기에 1/10 부피의 글리세롤을 첨가하였다. 3 cc 시린지 및 18 G 니들을 사용하여 상등액을 투석 카세트 (피어스(Pierce) #66410)로 옮기고, 상등액을 HD 완충제 2 L 중에서 2시간 동안 4℃에서 투석하였다 (1 L/시간). 생성된 정제된 데아세틸라제를 분취액 (튜브 당 300 ㎕)으로 나누어 드라이아이스조에서 동결시키고 -80℃에서 저장하였다.
데아세틸라제 형광 검정
데아세틸라제의 검정을 위해서, 데아세틸라제 형광 활성 검정/드럭 디스커버리 키트(Drug Discovery Kit) (BioMol #AK500)를 기초로 하는 검정법을 이용하였으나, 임의의 균등한 데아세틸라제 검정법은 본 발명의 범위에 속한다.
형광 검정 완충제(Fluorescent Assay Buffer, FAB)는 25 mM Tris-HCl, pH 8.0, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl 및 1 mM MgCl2를 함유하였다. 20× 발색액을 제조하기 위해서, 27 mg/mL 트립신 (시그마 #T-8003)을 형광 검정 완충제 중에 용해하고 분취액으로 나누어 -80℃에서 저장하였다 (250 ㎕/96웰 플레이트). 사용시에는 상기 발색액을 1×로 희석하고, 10 ㎕/mL 0.2 mM TSA를 첨가하였다.
최종 검정 농도는 데아세틸라제 이소형 효소 최대 15 ㎕, 기질 (25 μM 로다민, 50 μM 플루오르 드 라이스(Fluor de lys) 기질, 미국 펜신바니아주 플라이마 우스 미팅 소재의 바이오몰(BIOMOL)에서 키트 AK-500으로 구입가능함) 25 ㎕, 및 FAB 중에 희석한 억제제 ±10 ㎕이다. FAB를 첨가하여 최종 반응 부피 50㎕를 수득하였다.
모든 반응 성분들은 형광 검정 완충제 중에 준비하였다: 효소 및 희석된 억제제 (총 부피는 25 ㎕임)를 투명 바닥 96웰 이소플레이트(ISOPLATE) (왈락(Wallac) #1450-514)에 첨가하였다. 100 μM 기질 25 ㎕를 첨가하여 반응을 개시하였다. 음성 대조군 웰은 완충제 및 기질만을 함유하거나 LAQ824 억제제를 높은 수준으로 함유하였다.
DMSO와의 효소 반응을 양성 대조군으로 사용하였다.
상기 반응은 1시간 내지 2시간 동안 37℃에서 수행하였고, TSA를 함유하는 1× 발색액을 웰 당 50 ㎕씩 사용하여 반응을 중지시켰다. 상기 반응물을 실온에서 10분 동안 발색시키고, 사이토플루오르(Cytofluor) 형광 판독기의 가온된 램프로 판독하였다. 플루오르 드 라이스의 경우에는 플레이트를 여기 360 nm, 방출 460 nm, 수득 65로 판독하였다. 로다민의 경우에는 플레이트를 여기 485 nm, 방출 530 nm, 수득 60으로 판독하였다.
H1299 세포에서 안정하게 형질감염된 p21 - luc 를 사용한 p21 프로모터 루시퍼라제 검정
시약 및 일반적인 조건
사용된 세포주는 H1299에서 유래된 것이었다 (p21-luc). 사용된 성장 배지는 RPMI 1640, 10％ FBS, 1％ Pen/Strep이었고, 첨가된 선별 배지는 500 ㎍/mL 제 네티신(Geneticin) (깁코)이었다. 사용된 완충제는 5× 세포 배양물 용해 완충제 (프로메가(Promega) #E1531)였고 -20℃에 저장하였고, 루시퍼라제 검정 시약 (프로메가 #E1483)은 -70℃에 저장하였다. 검정의 결과는 왈락 소프트웨어로 분석하였다.
루시퍼라제를 검정하기 위해서, 세포 배양 배지를 성장 1일 후에 제거하고, 플라스크를 PBS로 1회 세척하였다. 세포를 배지 20 mL 중에서 트립신처리하고, 트립신을 중화시켰다. 세포를 Vi-Cell XR 세포 생존력 분석기에서 계수하였다 (0.5 내지 1 mL).
이어서, 세포를 200 ㎕ 당 대략 5000개 세포의 농도로 희석하고, 샘플 190 ㎕를 뚜껑이 있는 코스타(Costar) 화이트(white) 96웰 TC 처리된 화이트 바닥 플레이트 (코스타 #3917)의 각 웰에 분취하였다. 이어서, 플레이트를 밤새 37℃에서 인큐베이션하였다.
1일이 더 지난 후, 검정을 위하여 화합물의 샘플을 웰에 첨가하였다.
1일이 더 지난 후, 세포를 용해하고, 용해된 세포의 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 각각의 웰을 PBS로 2회씩 세척하고, 웰 당 1× 세포 배양 용해 완충제 (5×를 증류수 중에 1×로 희석함) 20 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 미량역가 플레이트를 미량역가 플레이트 진탕기 (속도 설정 5 내지 6)에서 20분 동안 실온에서 진탕시켰다. 진탕기에서 꺼내어 루시퍼라제 시약 100 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 각각의 미량역가 플레이트를 왈락 엔비젼(Wallac Envision) 기기에서 판독하였다.
화합물 1 내지 118에 대한 상기 실험의 결과는 표 A에 나타내었다.
실시예 1 내지 118의 억제 활성 스크리닝
시험관내 세포 기재의 검정을 이용하여 화합물의 IC50을 결정하는 일반적인 절차는 다음과 같다: 상기한 바와 같이, 세포를 96웰 플레이트의 웰에 접종하고, 24시간 동안 인큐베이션하여 성장시킨 후에, 상기 화합물의 분취액을 다양한 희석률로 각 웰 중의 상기 세포에 첨가하였다. 72시간 더 인큐베이션한 후에 플레이트를 판독하였다.
일반적으로, 화합물의 계열 희석물을 세포 성장 배지 중에 제조하고, 화합물 희석물의 샘플 10 ㎕를 상기 세포에 3벌 (3열)로 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 활성을 결정하기 위해서, 냉동 저장하였던 셀타이터(CellTiter) 96® 애퀴어스 원 솔루션(AQueous One Solution) 시약 (프로메가)을 해동시켜 빛으로부터 보호하였다. 셀타이터 96® 애퀴어스 원 솔루션 시약의 샘플 10 ㎕를 96웰 검정 플레이트의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 3시간 동안 37℃에서 가습 5％ CO2 대기 중에 인큐베이션하고, 96웰 플레이트 판독기를 사용하여 490 nm에서의 흡광도를 기록하였다.
화합물 1 내지 118에 대한 상기 실험의 결과는 표 A에 나타내었다.
균등물
당업자는 일상적인 실험만으로도 본원에 개지한 구체적인 실시양태 및 방법 들의 수많은 균등물을 인식하거나 확인할 수 있다. 이러한 균등물은 하기하는 청구의 범위 내에 포함되는 것으로 한다.

Claims (25)

  1. 데아세틸라제-관련 장애를 치료할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용가능한 양의 헤테로시클릭 화합물을 투여하여 상기 데아세틸라제-관련 장애를 치료하는 것을 포함하는, 데아세틸라제-관련 장애의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 헤테로시클릭 화합물이 이소인돌린 유도체, 테트라히드로-이소퀴놀린 유도체, 또는 테트라히드로-벤즈아제핀 유도체인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 헤테로시클릭 화합물이 하기 화학식 I의 화합물인 방법:
    <화학식 I>
    Figure 112009042648704-PCT00041
    상기 식에서,
    점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
    n 및 m은 각각 독립적으로, 1, 2 또는 3이고, n과 m의 합은 2, 3 또는 4이고,
    X는 (CH2)j이고, 여기서의 각각의 CH2는 C(O), S(O)2, S(O), O 또는 NR2 [여기 서, R2는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, C1 -4-알킬 및 C3 -6-시클로알킬로 구성된 군에서 선택됨]로 1회 이상 독립적으로 대체될 수 있고, j는 0 내지 6의 정수이며,
    R은 C1 -4-알킬, C3 -6-시클로알킬 및 아릴로 구성된 군에서 선택되고, 여기서의 시클로알킬 및 아릴은 아릴, 헤테로사이클, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 피롤리디닐 또는 CF3으로 1회 이상 추가로 독립적으로 치환될 수 있다.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물이 (E)-3-(2-벤질-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드, 5-((E)-2-히드록시카르바모일-비닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르, (E)-3-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-(2-메탄술포닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-아크릴아미드, (E)-3-(2-벤젠술포닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(피리딘-4-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(피리딘-3-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(톨루엔-4-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-2,3-디히드로- 1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(톨루엔-3-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(3-메톡시-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(톨루엔-2-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(3-트리플루오로메틸-벤조일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(피리딘-3-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(티오펜-2-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-3-[2-(부탄-1-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-(2-페닐메탄술포닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-아크릴아미드, (E)-3-(2-시클로헥산카르보닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-(2-시클로펜탄카르보닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-(2-시클로프로판카르보닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-(2-시클로프로판술포닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-아세틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-(2-페네틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아크릴아미드, (E)-3-[2-(2-시클로헥실-에틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, N-히드록시-3-{2-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-프로피온아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크 릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-(2-페네틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-아크릴아미드, (E)-3-[2-(2-시클로헥실-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-(2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-[2-(4-디메틸아미노-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-(2-벤젠술포닐-1,2,3,4- 테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(3-메톡시-벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(4-메톡시-벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(4-메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(3-메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-아크릴아미드, N-히드록시-3-[2-(3-메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-프로피온아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-N-히드록시-아크릴아미드, 3-{2-[2-(2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-N-히드록시-프로피온아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2- (2-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-(2-페네틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일)-아크릴아미드, (E)-3-[2-(2-시클로헥실-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-(2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-3-(2-벤젠술포닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(4-메톡시-벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(3-메톡시-벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아크릴아미드, N-히드록시-3-[2-(3-메톡시-벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-프로피온아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-3-[2-(4-디메틸아미노-벤조일)- 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-N-히드록시-아크릴아미드, 3-[2-(4-디메틸아미노-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-N-히드록시-프로피온아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(3-메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(4-메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-{3-[2-(2-tert-부틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[3-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-{3-[2-(2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-{3-[2-(2-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록 시-3-{3-[2-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미 드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
  5. 데아세틸라제-관련 장애를 치료할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용가능한 양의 화학식 I의 화합물을 투여하여 상기 데아세틸라제-관련 장애를 치료하는 것을 포함하는, 데아세틸라제-관련 장애의 치료 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 화합물이 (E)-3-(2-벤질-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드, 5-((E)-2-히드록시카르바모일-비닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르, (E)-3-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-(2-메탄술포닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-아크릴아미드, (E)-3-(2-벤젠술포닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(피리딘-4-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(피리딘-3-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히 드록시-3-[2-(톨루엔-4-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(톨루엔-3-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(3-메톡시-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(톨루엔-2-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(3-트리플루오로메틸-벤조일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(피리딘-3-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(티오펜-2-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-3-[2-(부탄-1-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-(2-페닐메탄술포닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-아크릴아미드, (E)-3-(2-시클로헥산카르보닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-(2-시클로펜탄카르보닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-(2-시클로프로판카르보닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-(2-시클로프로판술포닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-아세틸]-2,3-디 히드로-1H-이소인돌-5-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-(2-페네틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아크릴아미드, (E)-3-[2-(2-시클로헥실-에틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, N-히드록시-3-{2-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-프로피온아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀 린-7-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-(2-페네틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-아크릴아미드, (E)-3-[2-(2-시클로헥실-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이 소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-(2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-[2-(4-디메틸아미노-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-(2-벤젠술포닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(3-메톡시-벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(4-메톡시-벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(4-메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(3-메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-아크릴아미드, N-히드록시-3-[2-(3-메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-프로피온아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-N-히드록시-아크릴아미드, 3-{2-[2-(2-에 틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-N-히드록시-프로피온아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-(2-페네틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일)-아크릴아미드, (E)-3-[2-(2-시클로헥실-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-(2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-3-(2-벤젠술포닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(4-메톡시-벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(3-메톡시-벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아크릴아미드, N-히드록시-3- [2-(3-메톡시-벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-프로피온아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-3-[2-(4-디메틸아미노-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-N-히드록시-아크릴아미드, 3-[2-(4-디메틸아미노-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-N-히드록시-프로피온아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(3-메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(4-메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-{3-[2-(2-tert-부틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[3-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-{3-[2-(2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-{3-[2-(2-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3- [2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)- N-히드록시-3-{2-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 데아세틸라제-관련 장애가 증식 질환, 과증식 질환, 면역계 질환, 중추 신경계 질환, 유전자의 오발현(misexpression)과 관련이 있는 질환, 또는 말초 신경계 질환으로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 데아세틸라제-관련 장애가 HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10 및 HDAC11, 또는 이들의 임의의 조합의 군에서 선택된 HDAC에 의존적인 질환인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 증식 질환이 과증식 질환, 양성 종양, 악성 종양, 뇌, 신 장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 난소, 식도, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 암종, 육종, 교아세포종, 다발성 골수종, 위장암, 결장 암종, 결장직장 선종, 목 또는 머리의 종양, 표피 과증식, 건선, 전립선 비대증, 신생물, 유방 암종, 및 백혈병으로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
  10. 제5항에 있어서, 데아세틸라제-관련 장애가 지속적인 혈관신생(angiogenesis)에 의해 촉발되는 것, 예를 들어 건선; 카포시 육종; 재발협착증, 예를 들어 스텐트-유도된 재발협착증; 자궁내막증; 크론병; 호지킨병; 백혈병; 관절염, 예를 들어 류마티스성 관절염; 혈관종; 섬유성혈관종; 안구 질환, 예를 들어 당뇨성 망막증 및 신생혈관 녹내장; 신장 질환, 예를 들어 사구체신염; 당뇨성 신증; 악성 신경화증; 혈전성 미세혈관병증 증후군; 이식 거부 및 사구체병증; 섬유증 질환, 예를 들어 간 경변; 혈관사이 세포-증식 질환; 동맥경화증; 또는 신경 조직의 손상이고, 풍선 카테터 처치후 혈관 재폐색의 억제를 위한 것, 혈관 보철에서 사용하기 위한 것, 또는 혈관을 개방된 채로 유지시키는 기계 장치, 예컨대 스텐트의 삽입 후에 사용하기 위한 것, 면역억제제로서 사용하기 위한 것, 흉터 없는 창상 치유의 보조제로서 사용하기 위한 것, 및 검버섯 및 접촉 피부염의 치료를 위한 것인 방법.
  11. 제5항에 있어서, 데아세틸라제-관련 장애가 면역계 질환인 방법.
  12. 제5항에 있어서, 과증식 질환이 백혈병, 비대증, 섬유증 (예를 들어 폐 섬유증 뿐만이 아니라 다른 유형의 섬유증, 예컨대 신장 섬유증), 혈관신생, 건선, 아테롬성동맥경화증 및 혈관에서의 평활근 증식, 예를 들어 혈관성형술 후의 협착증 또는 재발협착증으로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
  13. 증식 질환을 치료할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용가능한 양의 화학식 I의 화합물을 투여하여 상기 증식 질환을 치료하는 것을 포함하는, 증식 질환의 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 화합물이 (E)-3-(2-벤질-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드, 5-((E)-2-히드록시카르바모일-비닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르, (E)-3-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-(2-메탄술포닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-아크릴아미드, (E)-3-(2-벤젠술포닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(피리딘-4-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(피리딘-3-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(톨루엔-4-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-2,3-디히드로- 1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(톨루엔-3-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(3-메톡시-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(톨루엔-2-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(3-트리플루오로메틸-벤조일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(피리딘-3-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(티오펜-2-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-3-[2-(부탄-1-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-(2-페닐메탄술포닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-아크릴아미드, (E)-3-(2-시클로헥산카르보닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-(2-시클로펜탄카르보닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-(2-시클로프로판카르보닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-(2-시클로프로판술포닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-아세틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-(2-페네틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아크릴아미드, (E)-3-[2-(2-시클로헥실-에틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, N-히드록시-3-{2-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-프로피온아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크 릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-(2-페네틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-아크릴아미드, (E)-3-[2-(2-시클로헥실-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-(2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-[2-(4-디메틸아미노-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-(2-벤젠술포닐-1,2,3,4- 테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(3-메톡시-벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(4-메톡시-벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(4-메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(3-메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-아크릴아미드, N-히드록시-3-[2-(3-메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-프로피온아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-N-히드록시-아크릴아미드, 3-{2-[2-(2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-N-히드록시-프로피온아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2- (2-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-(2-페네틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일)-아크릴아미드, (E)-3-[2-(2-시클로헥실-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-(2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-3-(2-벤젠술포닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(4-메톡시-벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(3-메톡시-벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아크릴아미드, N-히드록시-3-[2-(3-메톡시-벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-프로피온아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-3-[2-(4-디메틸아미노-벤조일)- 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-N-히드록시-아크릴아미드, 3-[2-(4-디메틸아미노-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-N-히드록시-프로피온아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(3-메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(4-메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-{3-[2-(2-tert-부틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[3-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-{3-[2-(2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-{3-[2-(2-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록 시-3-{3-[2-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미 드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 증식 질환이 과증식 질환, 양성 종양, 악성 종양, 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 난소, 식도, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 암종, 육종, 교아세포종, 다발성 골수종, 위장암, 결장 암종, 결장직장 선종, 목 또는 머리의 종양, 표피 과증식, 건선, 전립선 비대증, 신생물, 유방 암종, 및 백혈병으로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 과증식 질환이 백혈병, 비대증, 섬유증 (예를 들어 폐 섬유증 뿐만이 아니라 다른 유형의 섬유증, 예컨대 신장 섬유증), 혈관신생, 건선, 아테롬성동맥경화증 및 혈관에서의 평활근 증식, 예를 들어 혈관성형술 후의 협착증 또는 재발협착증으로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
  17. 화학식 I의 데아세틸라제-조정 화합물을 포함하는, 패키지된 데아세틸라제- 관련 장애 치료제.
  18. 제17항에 있어서, 상기 화합물이 (E)-3-(2-벤질-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드, 5-((E)-2-히드록시카르바모일-비닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르, (E)-3-[2-(2,2-디메틸-프로피오닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-(2-메탄술포닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-아크릴아미드, (E)-3-(2-벤젠술포닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(피리딘-4-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(피리딘-3-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(톨루엔-4-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(톨루엔-3-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(3-메톡시-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(톨루엔-2-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(3-트리플루오로메틸-벤조일)-2,3-디히드 로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(피리딘-3-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(티오펜-2-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-3-[2-(부탄-1-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-(2-페닐메탄술포닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-아크릴아미드, (E)-3-(2-시클로헥산카르보닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-(2-시클로펜탄카르보닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-(2-시클로프로판카르보닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-(2-시클로프로판술포닐-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-아세틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)- N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-(2-페네틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아크릴아미드, (E)-3-[2-(2-시클로헥실-에틸)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일]-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, N-히드록시-3-{2-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-프로피온아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에 틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-(2-페네틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-아크릴아미드, (E)-3-[2-(2-시클로헥실-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-(2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-[2-(4-디메틸아미노-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-(2-벤젠술포닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(3-메톡시-벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(4-메톡시-벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(4-메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(3-메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-아크릴아미드, N-히드록시-3-[2-(3-메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일]-프로피온아미드, (E)-N-히드록시-3-{2- [2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-N-히드록시-아크릴아미드, 3-{2-[2-(2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-N-히드록시-프로피온아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-(2-페네틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일)-아크릴아미드, (E)-3-[2-(2-시클로헥실-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-3-(2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4- 테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-3-(2-벤젠술포닐-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일)-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(4-메톡시-벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(3-메톡시-벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아크릴아미드, N-히드록시-3-[2-(3-메톡시-벤젠술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-프로피온아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-3-[2-(4-디메틸아미노-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-N-히드록시-아크릴아미드, 3-[2-(4-디메틸아미노-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-N-히드록시-프로피온아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(3-메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(4-메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일} -아크릴아미드, (E)-3-{3-[2-(2-tert-부틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[3-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-{3-[2-(2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-{3-[2-(2-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{3-[2-(3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제 핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-[2-(2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일]-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-에틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-3-{2-[2-(2-tert-부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-N-히드록시-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드, (E)-N-히드록시-3-{2-[2-(3-메틸-5-페닐-이속사졸-4-일)-에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일}-아크릴아미드로 구성된 군에서 선택된 패키지된 데아세틸라제-관련 장애 치료제.
  19. 제18항에 있어서, 데아세틸라제-관련 장애가 증식 질환, 과증식 질환, 면역계 질환, 중추 신경계 질환, 유전자의 오발현과 관련이 있는 질환, 또는 말초 신경계 질환으로 구성된 군에서 선택된 치료제.
  20. 제19항에 있어서, 데아세틸라제-관련 장애가 HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10 및 HDAC11, 또는 이들의 임의의 조합의 군에서 선택된 HDAC에 의존적인 질환인 치료제.
  21. 제20항에 있어서, 증식 질환이 과증식 질환, 양성 종양, 악성 종양, 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 난소, 식도, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 암종, 육종, 교아세포종, 다발성 골수종, 위장암, 결장 암종, 결장직장 선종, 목 또는 머리의 종양, 표피 과증식, 건선, 전립선 비대증, 신생물, 유방 암종, 및 백혈병으로 구성된 군에서 선택된 치료제.
  22. 제21항에 있어서, 데아세틸라제-관련 장애가 지속적인 혈관신생에 의해 촉발되는 것, 예를 들어 건선; 카포시 육종; 재발협착증; 자궁내막증; 크론병; 호지킨병; 백혈병; 관절염, 예를 들어 류마티스성 관절염; 혈관종; 섬유성혈관종; 안구 질환, 예를 들어 당뇨성 망막증 및 신생혈관 녹내장; 신장 질환, 예를 들어 사구체신염; 당뇨성 신증; 악성 신경화증; 혈전성 미세혈관병증 증후군; 이식 거부 및 사 구체병증; 섬유증 질환, 예를 들어 간 경변; 혈관사이 세포-증식 질환; 동맥경화증; 또는 신경 조직의 손상이고, 풍선 카테터 처치후 혈관 재폐색의 억제를 위한 것, 혈관 보철에서 사용하기 위한 것, 또는 혈관을 개방된 채로 유지시키는 기계 장치의 삽입 후에 사용하기 위한 것, 면역억제제로서 사용하기 위한 것, 흉터 없는 창상 치유의 보조제로서 사용하기 위한 것, 및 검버섯 및 접촉 피부염의 치료를 위한 것인 치료제.
  23. 제21항에 있어서, 데아세틸라제-관련 장애가 면역계 질환인 치료제.
  24. 제23항에 있어서, 과증식 질환이 백혈병, 비대증, 섬유증 (예를 들어 폐 섬유증 뿐만이 아니라 다른 유형의 섬유증, 예컨대 신장 섬유증), 혈관신생, 건선, 아테롬성동맥경화증 및 혈관에서의 평활근 증식, 예를 들어 혈관성형술 후의 협착증 또는 재발협착증으로 구성된 군에서 선택된 치료제.
  25. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    Figure 112009042648704-PCT00042
    상기 식에서,
    점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
    n 및 m은 각각 독립적으로, 1, 2 또는 3이고, n과 m의 합은 2, 3 또는 4이고,
    X는 (CH2)j이고, 여기서의 각각의 CH2는 C(O), S(O)2, S(O), O 또는 NR2 [여기서, R2는 H, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, C1 -4-알킬 및 C3 -6-시클로알킬로 구성된 군에서 선택됨]로 1회 이상 독립적으로 대체될 수 있고, j는 0 내지 6의 정수이며,
    R은 C1 -4-알킬, C3 -6-시클로알킬 및 아릴로 구성된 군에서 선택되고, 여기서의 시클로알킬 및 아릴은 아릴, 헤테로사이클, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 피롤리디닐 또는 CF3으로 1회 이상 추가로 독립적으로 치환될 수 있다.
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