ES2345463T3 - Derivados de quinolina antibacterianos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) **(Ver fórmula)** incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isómera de los mismos, en las que Q representa un radical de fórmula **(Ver fórmula)** p es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4; q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; R1 es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, -C=N-OR11, amino, mono- o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, R5aR4aNalquilo, di(aril)alquilo, arilo, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-, o Het; R2 es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono- o di(alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula **(Ver fórmula)** en la que Y es CH2, O, S, NH o N-alquilo; R3 es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O-alquilo o **(Ver fórmula)** R3a es hidrógeno, ciano, alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, o Het-alquil-O-alquilo; R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo; arilalquilo; Het-alquilo; mono- o dialquilaminoalquilo; biciclo[2.2.1]heptilo; Het; arilo; o -C(=NH)-NH2; o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo que consiste en pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 1,1-dióxido-tiomorfolinilo, azetidinilo, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo, o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilalquilo; R4a y R5a, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo que consiste en pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo; R6 es arilo1 o Het; R7 es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het; R8 es hidrógeno o alquilo; R9 es oxo; o R8 y R9 juntos forman el radical -CH=CH-N=; R11 es hidrógeno o alquilo; Arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con fenilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o dialquilaminocarbonilo; arilo1 es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, alquiltio, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono- o dialquilaminocarbonilo; Het es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico y bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi; un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos o un solvato de los mismos.
Description
Derivados de quinolina antibacterianos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de quinolina sustituidos útiles para el tratamiento de
enfermedades bacterianas, incluyendo pero sin limitarse a
enfermedades causadas por micobacterias patógenas tales como
Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M.
leprae, M. avium y M. marinum, o estafilococos o
estreptococos patógenos.
Mycobacterium tuberculosis es el agente
patógeno de la tuberculosis (TB), una infección grave y
potencialmente mortal con una distribución mundial. Las
estimaciones de la Organización Mundial de la Salud indican que más
de 8 millones de personas contraen TB cada año, y 2 millones de
personas mueren por tuberculosis al año. En la última década, los
casos de TB han aumentado un 20% en todo el mundo con la carga más
alta en las comunidades más empobrecidas. Si se mantienen estas
tendencias, la incidencia de TB aumentará un 41% en los próximos
veinte años. Cincuenta años después de la introducción de una
quimioterapia eficaz, la TB sigue siendo, tras el SIDA, la
principal causa infecciosa de mortalidad adulta en el mundo. Para
complicar la epidemia de TB está el progreso creciente de cepas
resistentes a múltiples fármacos, y a la simbiosis letal con el VIH.
Las personas seropositivas para VIH e infectadas con TB tienen una
probabilidad de desarrollar TB activa 30 veces mayor que las
personas que son seronegativas para VIH, y la TB es responsable de
la muerte de una de cada tres personas con VIH/SIDA en todo el
mundo.
Todos los enfoques existentes para el
tratamiento de la tuberculosis implican la combinación de múltiples
agentes. Por ejemplo, el régimen recomendado por el Servicio de
Salud Pública de los EE.UU. es una combinación de isoniazida,
rifampicina y pirazinamida durante dos meses, seguido de isoniazida
y rifampicina en solitario durante cuatro meses más. Estos fármacos
se mantienen durante siete meses más en pacientes infectados con
VIH. Para pacientes infectados con cepas de M. tuberculosis
resistentes a múltiples fármacos, se añaden agentes tales como
etambutol, estreptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina,
etionamida, cicloserina, ciprofoxacina y ofloxacina a las terapias
de combinación. No existe un único agente que sea eficaz en el
tratamiento clínico de la tuberculosis, ni ninguna combinación de
agentes que ofrezca la posibilidad de una terapia de menos de seis
meses de duración.
Existe una gran necesidad médica de nuevos
fármacos que mejoren el tratamiento actual, permitiendo regímenes
que faciliten el cumplimiento por el paciente y el proveedor.
Regímenes más cortos y que requieran menor supervisión ofrecen la
mejor manera de conseguirlo. La mayoría del beneficio del
tratamiento llega en los 2 primeros meses, durante la fase
intensiva, o bactericida, cuando se suministran conjuntamente cuatro
fármacos; la carga bacteriana se reduce enormemente, y los
pacientes se convierten en no infecciosos. Se requiere la fase de
continuación, o esterilizante, de 4 a 6 meses, para eliminar los
bacilos persistentes y reducir al mínimo el riesgo de recaída. Un
potente fármaco esterilizante que acorte el tratamiento a 2 meses o
menos sería extremadamente beneficioso. También se necesitan
fármacos que faciliten el cumplimiento al requerir una supervisión
menos intensiva. Obviamente, un compuesto que reduzca tanto la
duración total del tratamiento como la frecuencia de la
administración del fármaco proporcionaría el máximo beneficio.
Una complicación de la epidemia de TB es la
creciente incidencia de cepas resistentes a múltiples fármacos o
MDR-TB. Hasta el cuatro por ciento de todos los
casos en el mundo se consideran MDR-TB - aquellos
resistentes a los fármacos más eficaces del estándar de cuatro
fármacos, isoniazida y rifampina. MDR-TB es mortal
cuando no se trata, y puede no tratarse adecuadamente a través de
la terapia estándar, con lo que el tratamiento requiere hasta 2
años de fármacos de "segunda línea". Estos fármacos son a
menudo tóxicos, caros y marginalmente eficaces. En ausencia de una
terapia eficaz, los pacientes con MDR-TB infecciosa
siguen difundiendo la enfermedad, produciendo nuevas infecciones
con cepas de MDR-TB. Existe una gran necesidad
médica de un nuevo fármaco con un nuevo mecanismo de acción, que es
probable que demuestre actividad contra cepas resistentes a
fármacos, en particular MDR.
El término "resistente a fármacos", como se
usa anteriormente o en lo sucesivo, es un término bien comprendido
por el experto en microbiología. Un Mycobacterium resistente a
fármacos es un Mycobacterium que ya no es susceptible a al menos un
fármaco anteriormente eficaz; que ha desarrollado la capacidad para
resistir el ataque de antibióticos por al menos un fármaco
anteriormente eficaz. Una cepa resistente a fármacos puede
transmitir a su progenie esa capacidad de resistencia. Dicha
resistencia puede deberse a mutaciones genéticas aleatorias en la
célula bacteriana, que alteran su sensibilidad a un solo fármaco o
a fármacos diferentes. La tuberculosis MDR es una forma específica
de tuberculosis resistente a fármacos debida a una bacteria
resistente a al menos isoniazida y rifampicina (con o sin
resistencia a otros fármacos), que son en la actualidad los dos
fármacos anti-TB más potentes. De este modo,
siempre que se use aquí anteriormente o en lo sucesivo,
"resistente a fármacos" incluye resistente a múltiples
fármacos.
fármacos.
Otro factor en el control de la epidemia de TB
es el problema de la TB latente. A pesar de décadas de programas de
control de la tuberculosis (TB), alrededor de 2 mil millones de
personas están infectadas por M. tuberculosis, aunque
asintomáticamente. Alrededor de 10% de estos individuos están en
riesgo de desarrollar TB activa durante su vida. La epidemia global
de TB es alimentada por la infección de pacientes seropositivos a
VIH con TB, y surge de cepas de TB resistentes a múltiples fármacos
(MDR-TB). La reactivación de TB latente es un factor
de riesgo elevado para el desarrollo de la enfermedad, y da cuenta
del 32% de las muertes en individuos infectados por VIH. Para
controlar la epidemia de TB, es necesario descubrir nuevos fármacos
que puedan exterminar bacilos durmientes o latentes. La TB
durmiente se puede reactivar para provocar enfermedad por varios
factores como supresión de la inmunidad del hospedante por el uso
de agentes inmunosupresores como anticuerpos contra el factor
\alpha de necrosis tumoral o interferón-\gamma.
En el caso de pacientes positivos a VIH, el único tratamiento
profiláctico disponible para TB latente son los regímenes de
rifampicina, pirazinamida durante dos-tres meses.
La eficacia del régimen de tratamiento todavía no está clara, y
además la duración de los tratamientos es una restricción
importante en entornos con fuentes limitadas. Por tanto, existe una
drástica necesidad de identificar nuevos fármacos, que puedan
actuar como agentes quimioprofilácticos para individuos que posean
bacilos de TB latentes. Los bacilos de Koch entra en individuos
sanos mediante inhalación; son fagocitados por los macrófagos
alveolares de los pulmones. Esto conduce a una potente respuesta
inmunitaria y a la formación de granulomas, que consisten en
macrófagos infectados con M. tuberculosis rodeados por células T.
Después de un período de 6-8 semanas, la respuesta
inmunitaria del hospedante provoca la muerte de las células
infectadas mediante necrosis y acumulación de material caseoso con
ciertos bacilos extracelulares, rodeado por macrófagos, células
epiteloides y capas de tejido linfoide en la periferia. En el caso
de individuos sanos, la mayoría de las micobacterias son
exterminadas en estos entornos, pero una pequeña proporción de los
bacilos todavía sobreviven y se piensa que existen en un estado
hipometabólico, no replicante, y son tolerantes al exterminio
mediante fármacos anti-TB como isoniazida. Estos
bacilos pueden permanecer en entornos fisiológicos alterados,
incluso durante toda la vida del individuo, sin mostrar ningún
síntoma clínico de la enfermedad. Sin embargo, en el 10% de los
casos, estos bacilos latentes se pueden reactivar para provocar la
enfermedad. Una de las hipótesis sobre el desarrollo de estas
bacterias persistentes es el entorno patofisiológico en lesiones
humanas, a saber, tensión por oxígeno reducido, limitación de
nutrientes, y pH ácido. Se ha postulado que estos factores hacen a
estas bacterias fenotípicamente tolerantes a los principales
fármacos antimicobacterianos.
Además del manejo de la epidemia de TB, existe
el problema emergente de la resistencia a agentes antibióticos de
primera línea. Algunos ejemplos importantes incluyen
Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina,
enterococos resistentes a vancomicina, Streptococcus aureus
resistente a meticilina, salmonelas multirresistentes.
Las consecuencias de la resistencia a agentes
antibióticos son graves. Las infecciones provocadas por microbios
resistentes no responden al tratamiento, dando como resultado una
enfermedad prolongada y un mayor riesgo de muerte. Los fracasos del
tratamiento también conducen a períodos más prolongados de
infecciosidad, que incrementan los números de personas infectadas
que se mueven en la comunidad, y exponiendo así a la población
general al riesgo de contraer una infección por una cepa
resistente.
Los hospitales son un componente crítico del
problema de la resistencia antimicrobiana a nivel mundial. La
combinación de pacientes altamente susceptibles, el uso intenso y
prolongado de antimicrobianos, y la infección cruzada han dado como
resultado infecciones con patógenos bacterianos muy resistentes.
La automedicación con antimicrobianos es otro
factor principal que contribuye a la resistencia. Los
antimicrobianos automedicados pueden ser innecesarios, a menudo se
dosifican inadecuadamente, o pueden no contener cantidades
adecuadas de fármaco activo.
El cumplimiento del paciente con el tratamiento
recomendado es otro problema importante. Los pacientes olvidan
tomar la medicación, interrumpen su tratamiento cuando comienzan a
sentirse mejor, o pueden ser incapaces de permitirse un tratamiento
completo, creando de ese modo un entorno ideal para que los
microbios se adapten en lugar de que sean exterminados.
Debido a la resistencia emergente a múltiples
antibióticos, los médicos se enfrentan a infecciones para las
cuales no hay terapia eficaz. La morbilidad, mortalidad, y costes
financieros de tales infecciones imponen una creciente carga para
los sistemas sanitarios a nivel mundial.
Por lo tanto, existe una gran necesidad de
nuevos compuestos para tratar infecciones bacterianas, especialmente
infecciones micobacterianas, incluyendo infecciones micobacterianas
latentes y resistentes a fármacos, y también otras infecciones
bacterianas, especialmente aquellas provocadas por cepas bacterianas
resistentes.
Los documentos WO2004/011436, WO2005/070924,
WO2005/070430 y WO2005/075428 describen ciertos derivados de
quinolina sustituidos que tienen actividad frente a
Mycobacteria, en particular frente a Mycobacterium
tuberculosis. El documento WO2005/117875 describe derivados de
quinolina sustituidos que tienen actividad frente a cepas
micobacterianas resistentes. El documento WO2006/067048 describe
derivados de quinolina sustituidos que tienen actividad frente a
tuberculosis latente. Un compuesto particular de estos derivados de
quinolina sustituidos se describe en Science (2005), 307,
223-227, y su modo de acción se describe en el
documento WO2006/035051.
Otras quinolinas sustituidas se describen en el
documento US-5.965.572 (Los Estados Unidos de
América) para tratar infecciones resistentes a antibióticos, y en
el documento WO00/34265 para inhibir el crecimiento de
microorganismos bacterianos.
El fin de la presente invención es proporcionar
nuevos compuestos, en particular derivados de quinolina sustituidos,
que tienen la propiedad de inhibir el crecimiento bacteriano,
especialmente de estreptococos, estafilococos o micobacterias, y
por lo tanto útiles para el tratamiento de enfermedades bacterianas,
particularmente aquellas enfermedades provocadas por bacterias
patógenas tales como Streptococcus pneumonia, Staphylococcus
aureus o Mycobacterium tuberculosis (incluyendo la
enfermedad latente e incluyendo las cepas de M. tuberculosis
resistentes a fármacos), M. bovis, M. leprae, M. avium y
M. marinum.
Los compuestos según la presente invención se
caracterizan por la presencia de una cadena de carbono insaturada
unida a la posición 3 del núcleo de quinolina, y de este modo tienen
una estructura básica diferente a los derivados de quinolina
descritos en los documentos de la técnica anterior mencionados
anteriormente. Por lo tanto, los compuestos según la presente
invención tienen la ventaja de que son capaces de formar un menor
número de enantiómeros. Los compuestos de la presente invención
muestran no sólo actividad frente a cepas micobacterianas, sino
también tienen actividad mejorada frente a otras cepas bacterianas,
especialmente frente a estreptococos y/o estafilococos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de quinolina sustituidos según la fórmula (Ia) o (Ib):
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incluyendo cualquier forma
estereoquímicamente isómera de los mismos, en las
que
Q representa un radical de fórmula
- p
- es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
- q
- es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
- R^{1}
- es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, -C=N-OR^{11}, amino, mono- o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, R^{5a}R^{4a}Nalquilo, di(aril)alquilo, arilo, R^{5a}R^{4a}N-, R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-, o Het;
- R^{2}
- es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono- o di(alquil)amino, pirrolidino o un radical de fórmula
- \quad
- en la que Y es CH_{2}, O, S, NH o N-alquilo;
- R^{3}
- es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O-alquilo o
- R^{3a}
- es hidrógeno, ciano, alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, o Het-alquil-O-alquilo;
R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo;
arilalquilo; Het-alquilo; mono- o
dialquilaminoalquilo; biciclo[2.2.1]heptilo; Het;
arilo; o -C(=NH)-NH_{2};
o
R^{4} y R^{5} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical
seleccionado del grupo que consiste en pirrolidino, piperidino,
piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino,
1,1-dióxido-tiomorfolinilo,
azetidinilo,
2,3-dihidroisoindol-1-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridilo,
hexahidro-1H-azepinilo,
hexahidro-1H-1,4-diazepinilo,
hexahidro-1,4-oxazepinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo,
2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo,
pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical está
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, cada
sustituyente seleccionado independientemente de alquilo,
haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi,
alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, aminoalquilo, mono- o
dialquilaminoalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo,
pirimidinilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo, o
pirrolidinilo opcionalmente sustituido con
arilalquilo;
R^{4a} y R^{5a} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical
seleccionado del grupo que consiste en pirrolidino, piperidino,
piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino,
2,3-dihidroisoindol-1-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridilo,
hexahidro-1H-azepinilo,
hexahidro-1H-1,4-diazepinilo,
hexahidro-1,4-oxazepinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo,
pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, cada sustituyente
seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, halo,
arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino,
alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o
pirimidinilo;
- R^{6}
- es arilo^{1} o Het;
- R^{7}
- es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het;
- R^{8}
- es hidrógeno o alquilo;
- R^{9}
- es oxo; o
R^{8} y R^{9} juntos forman el
radical
-CH=CH-N=;
- R^{11}
- es hidrógeno o alquilo;
- arilo
- es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con fenilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o dialquilaminocarbonilo;
- arilo^{1}
- es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, alquiltio, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono- o dialquilaminocarbonilo;
- Het
- es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico y bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
los N-óxidos de los mismos, las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos o los solvatos de los
mismos.
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Siempre que se use aquí, la expresión
"compuestos de fórmula (Ia) o (Ib)" o "compuestos según la
invención" también pretende incluir sus sales farmacéuticamente
aceptables o sus formas de N-óxido o sus solvatos.
Los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) están
interrelacionados por cuanto, por ejemplo, un compuesto según la
fórmula (Ib), con R^{9} igual a oxo y R^{8} igual a hidrógeno,
es el equivalente tautomérico de un compuesto según la fórmula (Ia)
con R^{2} igual a hidroxi (tautomería cetoenólica).
En la definición de Het, se pretende incluir
todas las formas isómeras posibles de los heterociclos; por ejemplo,
pirrolilo comprende 1H-pirrolilo y 2H-pirrolilo.
El arilo, arilo^{1} o Het enunciado en las
definiciones de los sustituyentes de los compuestos de fórmula (Ia)
o (Ib) (véase por ejemplo R^{3}), como se menciona aquí
anteriormente o en lo sucesivo, se puede unir al resto de la
molécula de fórmula (Ia) o (Ib) a través de cualquier carbono o
heteroátomo anular según sea apropiado, si no se especifica de otro
modo. De este modo, por ejemplo, cuando Het es imidazolilo, puede
ser 1-imidazolilo, 2-imidazolilo,
4-imidazolilo y similar.
Las líneas dibujadas desde los sustituyentes en
los sistemas anulares indican que el enlace se puede unir a
cualquiera de los átomos anulares adecuados.
Las sales farmacéuticamente aceptables como se
mencionan aquí anteriormente o en lo sucesivo comprenden las formas
de sales de adición de ácidos no tóxicas, terapéuticamente activas,
que los compuestos según la fórmula (Ia) o fórmula (Ib) son capaces
de formar. Dichas sales de adición de ácidos se pueden obtener
tratando la forma básica de los compuestos según la fórmula (Ia) o
fórmula (Ib) con ácidos apropiados, por ejemplo ácidos inorgánicos,
por ejemplo ácido halohídrico, en particular ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido
fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido
hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico,
ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico,
ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido
salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido
pamoico.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) que
contienen protones ácidos se pueden convertir también en sus formas
de sales de adición de aminas o de metales no tóxicas,
terapéuticamente activas, por tratamiento con bases orgánicas e
inorgánicas apropiadas. Las sales farmacéuticamente aceptables como
se mencionan aquí anteriormente o en lo sucesivo comprenden también
las formas de sales de adición de aminas o de metales (formas de
sales de adición de bases) no tóxicas, terapéuticamente activas,
que los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) son capaces de formar.
Las formas de sales de adición de bases apropiadas comprenden, por
ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y
alcalino-térreos, por ejemplo sales de litio, sodio,
potasio, magnesio, calcio, y similares, sales con bases orgánicas,
por ejemplo aminas alifáticas y aromáticas secundarias o terciarias,
tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los
cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina,
dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina,
di-n-butilamina, pirrolidina,
piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina,
quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina, la benzatina,
N-metil-D-glucamina,
2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol,
sales de hidrabamina, y las sales con aminoácidos tales como, por
ejemplo, arginina, lisina y similares.
Inversamente, dichas formas de sales de adición
de ácidos o básicas se pueden convertir en las formas libres por
tratamiento con una base o ácido apropiado.
La expresión sal farmacéuticamente aceptable
también comprende las sales de amonio cuaternario (aminas
cuaternarias) que los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) son capaces
de formar mediante reacción entre un nitrógeno básico de un
compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) y un agente cuaternizante
apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, haluro de
aril-alquilo C_{1-6}, haluro de
alquil C_{1-6}-carbonilo, haluro
de arilcarbonilo, haluro de Het-alquilo
C_{1-6} o haluro de
Het-carbonilo, por ejemplo yoduro de metilo o
yoduro de bencilo. Preferiblemente, Het representa un heterociclo
monocíclico seleccionado de furanilo o tienilo; o un heterociclo
bicíclico seleccionado de benzofuranilo o benzotienilo; cada
heterociclo monocíclico o bicíclico puede estar opcionalmente
sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionándose cada
sustituyente independientemente del grupo de halo, alquilo y arilo.
Preferiblemente, el agente cuaternizante es haluro de alquilo
C_{1-6}. También se pueden usar otros agentes
reaccionantes con buenos grupos salientes, tales como
trifluorometanosulfonatos de alquilo C_{1-6},
metanosulfonatos de alquilo C_{1-6}, y
p-toluenosulfonatos de alquilo C_{1-6}.
Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los
contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo,
yodo, trifluoroacetato, acetato, triflato, sulfato, sulfonato.
Preferiblemente, el contraión es yodo. El contraión de elección se
puede introducir usando resinas de intercambio iónico.
El término solvato comprende los hidratos y
formas de adición de disolventes que son capaces de formar los
compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), así como sus sales. Los ejemplos
de tales formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y
similares.
En el marco de esta Solicitud, un compuesto
según la invención está destinado inherentemente a comprender todas
las formas estereoquímicamente isómeras del mismo. La expresión
"formas esteroquímicamente isómeras", como se usa aquí
anteriormente o en lo sucesivo, define todas las posibles formas
estereoisómeras que los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib), y sus
N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o
derivados fisiológicamente funcionales pueden poseer. A menos que
se mencione o indique de otro modo, la designación química de
compuestos representa la mezcla de todas las formas
esteroquímicamente isómeras posibles.
En particular, los centros estereogénicos pueden
tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales
(parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener la
configuración cis o trans. Los compuestos que
engloban dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E (entgegen)
o Z (zusammen) en dicho doble enlace. Los términos cis, trans, R,
S, E y Z son bien conocidos por una persona experta en la
técnica.
Las formas esteroquímicamente isómeras de los
compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) están destinadas obviamente a
ser abarcadas dentro del alcance de esta invención. De especial
interés son aquellos compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) que son
estereoquímicamente puros.
Siguiendo las convenciones de la nomenclatura
CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta
conocida están presentes en una molécula, se asigna un descriptor
R o S (basado en la regla de secuencias de
Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral
de menor número, el centro de referencia. La configuración del
segundo centro estereogénico se indica usando descriptores
relativos [R*,R*] o [R*,S*], en los que
R* siempre se especifica como centro de referencia y
[R*,R*] indica centros con la misma quiralidad y
[R*,S*] indica centros de quiralidad diferente. Por
ejemplo, si el centro quiral de número más bajo en la molécula
tiene una configuración S, y el segundo centro es R,
el estereodescriptor se especificaría como
S-[R*,S*]. Si se usan "\alpha" y
"\beta": la posición del sustituyente de prioridad más alta
en el átomo de carbono asimétrico en el sistema anular que tiene el
número de anillo más bajo está siempre arbitrariamente en la
posición "\alpha" del plano medio determinado por el sistema
anular. La posición del sustituyente de prioridad más alta en el
otro átomo de carbono asimétrico en el sistema anular, con relación
a la posición del sustituyente de prioridad más alta en el átomo de
referencia, se denomina "\alpha" si está en el mismo lado
del plano medio determinado por el sistema anular, o "\beta"
si está en el lado contrario del plano medio determinado por el
sistema anular.
Cuando se indica una forma estereoisómera
específica, esto significa que dicha forma está sustancialmente
libre, es decir, asociada con menos de 50%, preferiblemente
menos de 20%, más preferiblemente menos de 10%, incluso más
preferiblemente menos de 5%, aún preferiblemente menos de 2%, y lo
más preferible menos de 1% del otro u otros isómeros. De este modo,
cuando un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) se especifica por ejemplo
como (E), esto significa que el compuesto está sustancialmente
libre del isómero (Z).
En particular, en vista del hecho de que los
compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) contienen en el sustituyente Q al
menos un doble enlace, los compuestos pueden tener una configuración
E en ese doble enlace, pueden tener una configuración Z en ese
doble enlace, o pueden ser una mezcla de configuración E y Z en ese
doble enlace. Preferiblemente, el compuesto de fórmula (Ia) o (Ib),
como se define aquí anteriormente o en lo sucesivo, tiene una
configuración particular en ese doble enlace (está sustancialmente
libre de la otra configuración).
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los
que Q es un radical de fórmula (a-2) o
(a-3), también contienen al menos un centro quiral,
es decir, el átomo de carbono que une el sustituyente Q al resto de
quinolina. Estos compuestos pueden tener configuración R en ese
átomo de carbono, configuración S en ese átomo de carbono, o pueden
ser una mezcla de R y S en ese átomo de carbono. Preferiblemente,
los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), como se define aquí
anteriormente o en lo sucesivo, tienen una configuración particular
en ese átomo de carbono (están sustancialmente libres de la otra
configuración).
Los compuestos de cualquiera de las fórmulas
(Ia) y (Ib) se pueden sintetizar en forma de mezclas, en particular
mezclas racémicas, de enantiómeros que se pueden separar unos de
otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la
técnica. Los compuestos racémicos de cualquiera de las fórmulas (Ia)
y (Ib) se pueden convertir en las correspondientes formas de sales
diastereoméricas por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas
formas de sales diastereoméricas se separan posteriormente, por
ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada, y los
enantiómeros se liberan de las mismas por álcali. Una manera
alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos
de cualquiera de las fórmulas (Ia) y (Ib) implica cromatografía de
líquidos usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas
esteroquímicamente isómeras puras se pueden obtener también a partir
de las formas esteroquímicamente isómeras puras correspondientes de
los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se
produzca de manera estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea
un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por
métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán
ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Se entiende que las formas tautómeras de los
compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) comprenden aquellos compuestos de
fórmula (Ia) o (Ib) en los que, por ejemplo, un grupo enol se
convierte en un grupo ceto (tautomería cetoenólica). Las formas
tautómeras de los compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) o de
intermedios de la presente invención están destinadas a ser
abarcadas en el ámbito de esta invención.
Se entiende que las formas de N-óxido de
los presentes compuestos comprenden los compuestos de fórmula (Ia)
o (Ib) en los que uno o varios átomos de nitrógeno terciario se
oxidan al denominado N-óxido.
Los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) se pueden
convertir en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo
procedimientos conocidos en la técnica, para convertir un nitrógeno
trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de
N-oxidación generalmente se puede llevar a cabo haciendo
reaccionar el material de partida de fórmula (Ia) o (Ib) con un
peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos
apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno,
peróxidos de metales alcalinos o metales
alcalino-térreos, por ejemplo peróxido de sodio,
peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden
comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido
bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con
halógeno, por ejemplo ácido
3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos
peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, hidroperóxidos
de alquilo, por ejemplo hidroperóxido de t-butilo.
Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes
inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por
ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona,
hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de
tales disolventes.
En el marco de esta Solicitud, un compuesto
según la invención está destinado inherentemente a comprender todas
las combinaciones isotópicas de sus elementos químicos. En el marco
de esta Solicitud, un elemento químico, en particular cuando se
menciona en relación con un compuesto según la fórmula (Ia) o (Ib),
comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de este elemento,
ya sea de origen natural o producidos sintéticamente, ya sea con
abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. En
particular, cuando se menciona hidrógeno, se entiende que se
refiere a ^{1}H, ^{2}H, ^{3}H, y sus mezclas; cuando se
menciona carbono, se entiende que se refiere a ^{11}C, ^{12}C,
^{13}C, ^{14}C y sus mezclas; cuando se menciona nitrógeno, se
entiende que se refiere a ^{13}N, ^{14}N, ^{15}N y sus
mezclas; cuando se menciona oxígeno, se entiende que se refiere a
^{14}O, ^{15}O, ^{16}O, ^{17}O, ^{18}O y sus mezclas; y
cuando se menciona flúor, se entiende que se refiere a ^{18}F,
^{19}F y sus mezclas.
Por lo tanto, un compuesto según la invención
comprende inherentemente un compuesto con uno o más isótopos de uno
o más elementos, y sus mezclas, incluyendo un compuesto radioactivo,
también denominado compuesto radiomarcado, en el que uno o más
átomos no radioactivos se han sustituido por uno de sus isótopos
radioactivos. Mediante la expresión "compuesto radiomarcado"
se quiere decir cualquier compuesto según la fórmula (Ia) o (Ib),
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma de
N-óxido del mismo o un solvato del mismo, que contiene al
menos un átomo radioactivo. Por ejemplo, un compuesto se puede
marcar con isótopos radioactivos emisores de positrones o emisores
de radiación gamma. Para técnicas de unión a radioligandos (ensayo
de receptor de membrana), el átomo de ^{3}H o el átomo de
^{125}I es el átomo de elección para la sustitución. Para la
formación de imágenes, los isótopos radioactivos que emiten
positrones (PET) más habitualmente usados son ^{11}C, ^{18}F,
^{15}O y ^{13}N, todos los cuales se producen en aceleradores y
tienen períodos de semidesintegración de 20, 100, 2 y 10 minutos,
respectivamente. Puesto que los períodos de semidesintegración de
estos isótopos radioactivos son tan cortos, sólo es factible usarlos
en instituciones que tengan un acelerador en el sitio para su
producción, limitando así su uso. De estos, los más ampliamente
usados son ^{18}F, ^{99m}Tc, ^{201}Tl y ^{123}I. La
manipulación de estos isótopos radioactivos, su producción,
aislamiento e incorporación en una molécula son conocidos por la
persona experta.
En particular, el átomo radioactivo se
selecciona del grupo de hidrógeno, carbono, nitrógeno, azufre,
oxígeno y halógeno. Preferiblemente, el átomo radioactivo se
selecciona del grupo de hidrógeno, carbono y halógeno.
En particular, el isótopo radioactivo se
selecciona del grupo de ^{3}H, ^{11}C, ^{18}F, ^{122}I,
^{123}I, ^{125}I, ^{131}I, ^{75}Br, ^{76}Br, ^{77}Br y
^{82}Br. Preferiblemente, el isótopo radioactivo se selecciona
del grupo de ^{3}H, ^{11}C y ^{18}F.
En el marco de esta Solicitud, alquilo es un
radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1
a 6 átomos de carbono.
Preferiblemente, alquilo es metilo o etilo. Una
realización interesante de alquilo en todas las definiciones usadas
aquí anteriormente o en lo sucesivo es alquilo de
C_{1-6} que representa un radical hidrocarbonado
saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
tal como por ejemplo metilo, etilo, propilo,
2-metil-etilo, pentilo, hexilo y
similares. Un subgrupo preferido de alquilo
C_{1-6} es alquilo C_{1-4} que
representa un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como por ejemplo metilo,
etilo, propilo, 2-metil-etilo y
similares.
En el marco de esta Solicitud, alquenilo
C_{2-6} es un radical hidrocarbonado lineal o
ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono que contiene un
doble enlace, tal como etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo,
hexenilo y similar; alquinilo C_{2-6} es un
radical hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene de 2 a 6
átomos de carbono que contiene un triple enlace, tal como etinilo,
propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares; cicloalquilo
C_{3-6} es un radical hidrocarbonado saturado
cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y es genérico para
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
En el marco de esta Solicitud, halo es un
sustituyente seleccionado del grupo de fluoro, cloro, bromo y yodo,
y haloalquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en el que uno o más
átomos de carbono están sustituidos con uno o más átomos de
halógeno. Preferiblemente, halo es bromo, fluoro o cloro; en
particular, cloro o bromo. Preferiblemente, haloalquilo es
polihaloalquilo C_{1-6}, que se define como
alquilo C_{1-6} mono- o polihalosustituido, por
ejemplo metilo con uno o más átomos de fluoro, por ejemplo
difluorometilo o trifluorometilo,
1,1-difluoro-etilo, y similares. En
el caso en el que más de un átomo de halógeno se una a un grupo
alquilo o alquilo C_{1-6} dentro de la
definición de haloalquilo o polihaloalquilo
C_{1-6}, pueden ser iguales o diferentes.
\newpage
Una primera realización interesante se refiere a
un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en la que Q representa un
radical de fórmula
- p
- es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
- q
- es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
- R^{1}
- es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, -C=N-OR^{11}, amino, mono- o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono- o di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, R^{5a}R^{4a}Nalquilo, di(aril)alquilo, arilo, R^{5a}R^{4a}N-, R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-, o Het;
- R^{2}
- es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono- o di(alquil)amino, pirrolidino, o un radical de fórmula
- \quad
- en la que Y es CH_{2}, O, S, NH o N-alquilo;
- R^{3}
- es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O-alquilo o
- R^{3a}
- es hidrógeno, ciano, alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, o Het-alquil-O-alquilo;
R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo;
arilalquilo; Het-alquilo; mono- o
dialquilaminoalquilo; Het; aril; o -C(=NH)-NH_{2};
o
R^{4} y R^{5} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical
seleccionado del grupo que consiste en pirrolidino, piperidino,
piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino,
2,3-dihidroisoindol-1-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridilo,
hexahidro-1H-azepinilo,
hexahidro-1H-1,4-diazepinilo,
hexahidro-1,4-oxazepinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo,
2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo,
pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, cada sustituyente
seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo,
alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino,
mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo,
pirimidinilo, piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido
con
arilalquilo;
R^{4a} y R^{5a} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical
seleccionado del grupo que consiste en pirrolidino, piperidino,
piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino,
2,3-dihidroisoindol-1-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridilo,
hexahidro-1H-azepinilo,
hexahidro-1H-1,4-diazepinilo,
hexahidro-1,4-oxazepinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo,
pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, cada sustituyente
seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, halo,
arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino,
alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o
pirimidinilo;
- R^{6}
- es arilo^{1} o Het;
- R^{7}
- es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o Het;
- R^{8}
- es hidrógeno o alquilo;
- R^{9}
- es oxo; o
R^{8} y R^{9} juntos forman el
radical
-CH=CH-N=;
- R^{11}
- es hidrógeno o alquilo;
- arilo
- es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o dialquilaminocarbonilo;
- arilo^{1}
- es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, alquiltio, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono- o dialquilaminocarbonilo;
- Het
- es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Una segunda realización interesante se refiere a
un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en la que Q representa un
radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- p
- es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
- q
- es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
- R^{1}
- es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, halo-alquilo C_{1-6}, hidroxi, alquil C_{1-6}-oxi, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-tio-alquilo C_{1-6}, -C=N-OR^{11}, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, amino-alquilo C_{1-6}, mono o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilamino-alquilo C_{1-6}, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-6})-aminocarbonilo, aril-alquilo C_{1-6}, arilcarbonilo, R^{5a}R^{4a}N-alquilo C_{1-6}, di(aril)alquilo C_{1-6}, arilo, R^{5a}R^{4a}N-, R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-, o Het;
- R^{2}
- es hidrógeno, alquil C_{1-6}-oxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquil C_{1-6}-oxi-alquil C_{1-6}-oxi, alquil C_{1-6}-tio, mono- o di(alquil C_{1-6})-amino, pirrolidino o un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que Y es CH_{2}, O, S, NH o N-alquilo C_{1-6};
\newpage
- R^{3}
- es alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6}, aril-O-alquilo C_{1-6}, aril-alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo C_{1-6}, Het-O-alquilo C_{1-6}, Het-alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6} o
- R^{3a}
- es hidrógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6}, aril-O-alquilo C_{1-6}, aril-alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo C_{1-6}, Het-O-alquilo C_{1-6}, o Het-alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6};
R^{4} y R^{5} son, cada uno
independientemente, hidrógeno; alquilo C_{1-6};
alquil
C_{1-6}-oxi-alquilo
C_{1-6}; aril-alquilo
C_{1-6}; Het-alquilo
C_{1-6}; mono- o di-alquil
C_{1-6}-amino-alquilo
C_{1-6}; biciclo[2.2.1]heptilo;
Het; arilo; o -C(=NH)-NH_{2};
o
R^{4} y R^{5} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un radical
seleccionado del grupo que consiste en pirrolidino, piperidino,
piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino,
1,1-dióxido-tiomorfolinilo,
azetidinilo,
2,3-dihidroisoindol-1-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridilo,
hexahidro-1H-azepinilo,
hexahidro-1H-1,4-diazepinilo,
hexahidro-1,4-oxazepinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo,
2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo,
pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, cada sustituyente
seleccionado independientemente de alquilo,
halo-alquilo C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-carbonilo, halo,
aril-alquilo C_{1-6}, hidroxi,
alquil C_{1-6}-oxi, amino, mono-
o di-alquil
C_{1-6}-amino,
amino-alquilo C_{1-6}, mono- o
di-alquil
C_{1-6}-amino-alquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-tio, alquil
C_{1-6}-tio-alquilo
C_{1-6}, arilo, piridilo, pirimidinilo,
piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-6}, o pirrolidinilo opcionalmente sustituido
con aril-alquilo
C_{1-6};
R^{4a} y R^{5a} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical
seleccionado del grupo que consiste en pirrolidino, piperidino,
piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino,
2,3-dihidroisoindol-1-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridilo,
hexahidro-1H-azepinilo,
hexahidro-1H-1,4-diazepinilo,
hexahidro-1,4-oxazepinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo,
pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, cada sustituyente
seleccionado independientemente de alquilo
C_{1-6}, halo-alquilo
C_{1-6}, halo, aril-alquilo
C_{1-6}, hidroxi, alquil
C_{1-6}-oxi, amino, mono- o
di-alquil
C_{1-6}-amino, alquil
C_{1-6}-tio, alquil
C_{1-6}-tio-alquilo
C_{1-6}, arilo, piridilo o
pirimidinilo;
- R^{6}
- es arilo^{1} o Het;
- R^{7}
- es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, arilo o Het;
- R^{8}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- R^{9}
- es oxo; o
R^{8} y R^{9} juntos forman el
radical
-CH=CH-N=;
- R^{11}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- arilo
- es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquil C_{1-6}-amino, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con fenilo, halo-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi, halo-alquil C_{1-6}-oxi, carboxilo, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o di-alquil C_{1-6}-aminocarbonilo;
- arilo^{1}
- es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o di-alquil C_{1-6}-amino, alquilo C_{1-6}, halo-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi, alquil C_{1-6}-tio, halo-alquil C_{1-6}-oxi, carboxilo, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono- o di-alquil C_{1-6}-aminocarbonilo;
- Het
- es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de halo, hidroxi, alquilo C_{1-6} o alquil C_{1-6}-oxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Una tercera realización interesante se refiere a
un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en la que Q representa un
radical de fórmula
- p
- es un número entero igual a 1, 2, 3 ó 4;
- q
- es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
- R^{1}
- es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo, halo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, polihalo-alquilo C_{1-6}, hidroxi, alquil C_{1-6}-oxi, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-oxi-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-tio-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, -C=N-OR^{11}, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, amino-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilamino-alquilo C_{1-6}, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-6})-aminocarbonilo, aril-alquilo C_{1-6}, arilcarbonilo, R^{5a}R^{4a}N-alquilo C_{1-6}, di(aril)alquilo C_{1-6}, arilo, R^{5a}R^{4a}N-, R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-, o Het;
- R^{2}
- es hidrógeno, alquil C_{1-6}-oxi, arilo, ariloxi, hidroxi, mercapto, alquil C_{1-6}-oxi-alquil C_{1-6}-oxi, alquil C_{1-6}-tio, mono- o di(alquil C_{1-6})-amino, pirrolidino o un radical de fórmula
- \quad
- en la que Y es CH_{2}, O, S, NH o N-alquilo C_{1-6};
- R^{3}
- es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, aril-alquilo C_{1-6}, aril-O-alquilo C_{1-6}, aril-alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, arilo, Het, Het-alquilo C_{1-6}, Het-O-alquilo C_{1-6} o Het-alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, o
- R^{3a}
- es hidrógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, aril-alquilo C_{1-6}, aril-O-alquilo C_{1-6}, aril-alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, arilo, Het, Het-alquilo C_{1-6}, Het-O-alquilo C_{1-6} o Hetalquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6};
R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alquil
C_{1-6}-oxi-alquilo
C_{1-6}, aril-alquilo
C_{1-6}, Het-alquilo
C_{1-6}, mono- o di(alquil
C_{1-6})amino-alquilo
C_{1-6}, Het, arilo, o
-C(=NH)-NH_{2},
o
R^{4} y R^{5} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un radical
seleccionado del grupo que consiste en pirrolidino, piperidino,
piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino,
2,3-dihidroisoindol-1-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridilo,
hexahidro-1H-azepinilo,
hexahidro-1H-1,4-diazepinilo,
hexahidro-1,4-oxazepinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo,
2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo,
pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, cada sustituyente
seleccionado independientemente de alquilo
C_{1-6}, polihalo-alquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-carbonilo, halo,
aril-alquilo C_{1-6}, hidroxi,
alquil C_{1-6}-oxi, alquil
C_{1-6}-oxi-alquilo
C_{1-6}, amino, mono- o di(alquil
C_{1-6})amino, alquil
C_{1-6}-tio, alquil
C_{1-6}-oxi-alquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-tio-alquilo
C_{1-6}, arilo, piridilo, pirimidinilo,
piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con
aril-alquilo
C_{1-6};
R^{4a} y R^{5a} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos forman un radical
seleccionado del grupo que consiste en pirrolidino, piperidino,
piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino,
2,3-dihidroisoindol-1-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridilo,
hexahidro-1H-azepinilo,
hexahidro-1H-1,4-diazepinilo,
hexahidro-1,4-oxazepinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo,
pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, cada sustituyente
seleccionado independientemente de alquilo
C_{1-6}, polihalo-alquilo
C_{1-6}, halo, aril-alquilo
C_{1-6}, hidroxi, alquil
C_{1-6}-oxi, alquil
C_{1-6}-oxi-alquilo
C_{1-6}, amino, mono- o di(alquil
C_{1-6})amino, alquil
C_{1-6}-tio, alquil
C_{1-6}-oxi-alquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-tio-alquilo
C_{1-6}, arilo, piridilo o
pirimidinilo;
- R^{6}
- es arilo^{1} o Het;
- R^{7}
- es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, arilo o Het;
- R^{8}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- R^{9}
- es oxo; o
R^{8} y R^{9} juntos forman el
radical
-CH=CH-N=;
- R^{11}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- arilo
- es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, alquilo C_{1-6}, polihalo-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi, halo-alquil C_{1-6}-oxi, carboxilo, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo;
- arilo^{1}
- es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o di(alquil C_{1-6})amino, alquilo C_{1-6}, polihalo-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxi, alquil C_{1-6}-tio, halo-alquil C_{1-6}-oxi, carboxilo, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono- o di(alquil C_{1-6})-aminocarbonilo;
- Het
- es un heterociclo monocíclico seleccionado de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de halo, hidroxi, alquilo C_{1-6} o alquil C_{1-6}-oxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Una cuarta realización interesante se refiere a
un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo
como se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en
el que R^{1} es hidrógeno, ciano, halo, alquilo, haloalquilo,
hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo,
arilalquilo, di(aril)alquilo, arilo, o Het; en
particular, R^{1} es hidrógeno, halo, arilo, Het, alquilo o
alquiloxi; más particularmente, R^{1} es halo. Más
preferiblemente, R^{1} es bromo. O R^{1} representa formilo,
carboxilo, alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, -C=N-OR^{11}, amino,
mono- o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono- o
di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo,
aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo,
arilcarbonilo, R^{5a}R^{4a}Nalquilo, R^{5a}R^{4a}N-,
R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-; más particularmente,
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, -C=N-OR^{11}, amino,
mono- o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono- o
di(alquil)amino-alquilo,
alquilcarbonilaminoalquilo, aminocarbonilo, mono- o
di(alquil)aminocarbonilo, R^{5a}R^{4a}Nalquilo,
R^{5a}R^{4a}N-, R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-;
incluso más en particular, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6},
-C=N-OR^{11}, R^{5a}R^{4a}Nalquilo,
R^{5a}R^{4a}N-, R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-;
incluso todavía en particular alquenilo C_{2-6} o
-C=N-OR^{11}.
Una quinta realización interesante se refiere a
un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo
como se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en
el que p es igual a 1.
Una sexta realización interesante se refiere a
un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo
como se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en
el que R^{2} es hidrógeno, alquiloxi o alquiltio; en particular,
hidrógeno, alquil C_{1-6}-oxi o
alquil C_{1-6}-tio. Más
particularmente, R^{2} es alquil
C_{1-6}-oxi, preferiblemente
metiloxi.
Una séptima realización interesante se refiere a
un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo
como se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en
el que R^{3} es alquilo, arilalquilo, arilo, o Het; en
particular, alquilo C_{1-6},
aril-alquilo C_{1-6}, arilo, o
Het; más particularmente, alquilo C_{1-6}, fenilo
opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido,
aril-alquilo C_{1-6} en el que
arilo representa fenilo opcionalmente sustituido o naftilo
opcionalmente sustituido, o Het; incluso más particularmente,
alquilo C_{1-6}, fenilo, naftilo,
aril-alquilo C_{1-6} en el que
arilo representa fenilo o naftilo, o tienilo. Preferiblemente,
R^{3} es alquilo C_{1-6}, en particular metilo;
fenilo; naftilo; fenil-alquilo
C_{1-6} o naftil-alquilo
C_{1-6}; más preferiblemente, R^{3} es alquilo
C_{1-6}, en particular metilo, fenilo, naftilo o
fenil-alquilo C_{1-6}.
Una octava realización interesante se refiere a
un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo
como se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en
el que R^{3a} es hidrógeno, ciano, alquilo
C_{1-6}, aril-alquilo
C_{1-6}, arilo, Het o Het-alquilo
C_{1-6}; en particular, ciano, alquilo
C_{1-6} o aril-alquilo
C_{1-6}; más particularmente
fenil-alquilo C_{1-6}.
Una novena realización interesante se refiere a
un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo
como se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en
el que q es igual a 1, 2 ó 3. Más preferiblemente, q es igual a
1.
Una décima realización interesante se refiere a
un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo
como se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en
el que R^{4} y R^{5} representan cada uno independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-6}, en particular alquilo
C_{1-6}, más particularmente metilo o etilo.
Preferiblemente, R^{4} y R^{5} son metilo.
Una undécima realización interesante se refiere
a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del
mismo como se menciona aquí anteriormente como realización
interesante, en el que R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del
grupo que consiste en piperidino, piperazino, morfolino,
imidazolilo, triazolilo, cada uno de dichos anillos opcionalmente
sustituido con alquilo C_{1-6}; más
particularmente piperidino, piperazino o morfolino, cada uno de
dichos anillos opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-4}; aún más particularmente piperidino,
piperazino opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-4}, o morfolino; o R^{4} y R^{5}, junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical
seleccionado del grupo que consiste en
1,1-dióxido-tiomorfolinilo,
azetidinilo,
2,3-dihidroisoindol-1-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridilo,
hexahidro-1H-azepinilo,
hexahidro-1H-1,4-diazepinilo,
hexahidro-1,4-oxazepinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo,
2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, cada
uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-6} o aril-alquilo
C_{1-6}; más particularmente
hexahidro-1H-1,4-diazepinilo
o 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, cada
uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-6} o aril-alquilo
C_{1-6}.
Una duodécima realización interesante se refiere
a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del
mismo como se menciona aquí anteriormente como realización
interesante, en el que R^{6} es fenilo opcionalmente sustituido
con halo, ciano o alquil
C_{1-6}-oxi; en particular, fenilo
opcionalmente sustituido con halo.
Una decimotercera realización interesante se
refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo
del mismo como se menciona aquí anteriormente como realización
interesante, en el que R^{7} es hidrógeno.
Una decimocuarta realización interesante se
refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo
del mismo como se menciona aquí anteriormente como realización
interesante, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula
(Ia).
Una decimoquinta realización interesante se
refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo
del mismo como se menciona aquí anteriormente como realización
interesante, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula
(Ib), y en el que R^{8} es hidrógeno y R^{9} es oxo.
Una decimosexta realización interesante se
refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo
del mismo como se menciona aquí anteriormente como realización
interesante, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula
(Ib), en particular en el que R^{8} es alquilo, más
preferiblemente alquilo C_{1-6}, por ejemplo
metilo.
Una decimoséptima realización interesante se
refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo
del mismo como se menciona aquí anteriormente como realización
interesante, en el que Q es un radical de fórmula
(a-1) o (a-2).
Una decimoctava realización interesante es un
compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del mismo
como se menciona aquí anteriormente como realización interesante, en
el que arilo es naftilo o fenilo, más preferiblemente fenilo, cada
uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes
seleccionados de halo, por ejemplo cloro; ciano; alquilo, por
ejemplo metilo; o alquiloxi, por ejemplo metiloxi.
Una decimonovena realización interesante se
refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo
del mismo como se menciona aquí anteriormente como realización
interesante, en el que R^{1} está situado en posición 6 del
anillo de quinolina.
\newpage
En el marco de esta Solicitud, el anillo de
quinolina de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se numera según
lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una vigésima realización interesante es el uso
de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo del
mismo como se menciona aquí anteriormente como realización
interesante, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una infección bacteriana con una bacteria
grampositiva y/o gramnegativa, preferiblemente una infección
bacteriana con una bacteria grampositiva.
Una vigésimo primera realización interesante es
el uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) o cualquier subgrupo
del mismo como se menciona aquí anteriormente como realización
interesante, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una infección bacteriana, en el que el compuesto de
fórmula (Ia) o (Ib) tiene una IC_{90} < 15 \mul/ml frente a
al menos una bacteria, en particular una bacteria grampositiva;
preferiblemente, una IC_{90} < 10 \mul/ml; más
preferiblemente, una IC_{90} < 5 \mul/ml; determinándose el
valor de IC_{90} como se describe aquí posteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una vigésimo segunda realización interesante se
refiere a un compuesto de fórmula (Ia) o cualquier subgrupo del
mismo como se menciona aquí anteriormente como realización
interesante, en el que se aplica una o más, preferiblemente todas,
las definiciones siguientes:
- \quad
- R^{1} es hidrógeno, halo, arilo, Het, alquilo o alquiloxi; en particular, hidrógeno, halo, arilo, Het, alquilo C_{1-6} o alquil C_{1-6}-oxi; más particularmente, halo, preferiblemente bromo;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno, alquiloxi o alquiltio; en particular, hidrógeno, alquil C_{1-6}-oxi o alquil C_{1-6}-tio; más particularmente, alquil C_{1-6}-oxi, preferiblemente metiloxi;
- \quad
- R^{3} es alquilo, arilalquilo, arilo, o Het; en particular, alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6}, arilo, o Het; más particularmente, alquilo C_{1-6}, en particular metilo, fenilo, naftilo o fenil-alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{4} y R^{5} son alquilo C_{1-6}; en particular, metilo; o R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo que consiste en piperidino, piperazino, morfolino, imidazolilo, triazolilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo o 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, cada uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o aril-alquilo C_{1-6}; más particularmente, piperidino, piperazino opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, morfolino, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, o 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, opcionalmente sustituido con aril-alquilo C_{1-6}; en particular, R^{4} y R^{5} son alquilo C_{1-6}, preferiblemente metilo;
- \quad
- R^{6} es fenilo opcionalmente sustituido con halo, ciano o alquil C_{1-6}-oxi; en particular, fenilo opcionalmente sustituido con halo;
- \quad
- R^{1} es hidrógeno;
- \quad
- q es 1, 2 ó 3;
- \quad
- p es 1;
- \quad
- Q es un radical de fórmula (a-1), (a-2) o (a-3); en particular, (a-1) o (a-2).
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, en los compuestos de fórmulas
(Ia) y (Ib) o cualquier subgrupo de los mismos como se menciona
aquí anteriormente como realización interesante, el término
"alquilo" representa alquilo C_{1-6}, más
preferiblemente alquilo C_{1-4}, y el término
haloalquilo representa polihalo-alquilo
C_{1-6}.
\newpage
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) más
preferidos son compuestos seleccionados de
una sal farmacéuticamente aceptable
de los mismos o una forma de N-óxido de los mismos o un
solvato de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también se refiere a un compuesto
de fórmula
una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo o una forma de N-óxido del mismo o un solvato del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también se refiere a un compuesto
de fórmula
una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo o una forma de N-óxido del mismo o un solvato del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Sorprendentemente, los compuestos según la
invención han demostrado ser adecuados para el tratamiento de una
infección bacteriana, incluyendo una infección micobacteriana,
particularmente aquellas enfermedades provocadas por micobacterias
patógenas tales como Mycobacterium tuberculosis (incluyendo
la forma latente y resistente a fármacos de la misma), M.
bovis, M. avium, M. leprae y M. marinum. De este modo,
la presente invención también se refiere a compuestos de fórmula
(Ia) o (Ib) como se define aquí anteriormente, a las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos o a las formas de
N-óxido de los mismos o a los solvatos de los mismos, para
uso como una medicina, en particular para uso como una medicina para
el tratamiento de una infección bacteriana, incluyendo una
infección micobacteriana.
Adicionalmente, la presente invención también se
refiere al uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), a las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo o a las formas de
N-óxido del mismo o a los solvatos del mismo, así como a
cualquiera de las composiciones farmacéuticas del mismo como se
describe aquí posteriormente, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de una infección bacteriana, incluyendo una
infección micobacteriana.
En consecuencia, en otro aspecto, la invención
proporciona un método para tratar un paciente que sufre, o tiene
riesgo de, una infección bacteriana, incluyendo una infección
micobacteriana, que comprende administrar al paciente una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición farmacéutica
según la invención.
Además de su actividad frente a micobacterias,
los compuestos según la invención también son activos frente a
otras bacterias. En general, los patógenos bacterianos se pueden
clasificar como patógenos grampositivos o gramnegativos. Se
considera que los compuestos antibióticos con actividad frente a
patógenos tanto grampositivos como gramnegativos generalmente
tienen un amplio espectro de actividad. Los compuestos de la
presente invención son considerados como activos frente a patógenos
bacterianos grampositivos y/o gramnegativos, en particular frente a
patógenos bacterianos grampositivos. En particular, los presentes
compuestos son activos frente a al menos una bacteria grampositiva,
preferiblemente frente a varias bacterias grampositivas, más
preferiblemente frente a una o más bacterias grampositivas y/o una
o más bacterias gramnegativas.
Los presentes compuestos tienen actividad
bactericida o bacteriostática.
Los ejemplos de bacterias aerobias y anaerobias
grampositivas y gramnegativas incluyen estafilococos, por ejemplo
S. aureus; enterococos, por ejemplo E. faecalis;
estreptococos, por ejemplo S. pneumoniae, S. mutans, S.
pyogens; bacilos, por ejemplo Bacillus subtilis;
Listeria, por ejemplo Listeria monocytogenes; Haemophilus,
por ejemplo H. influenza; Moraxella, por ejemplo M.
catarrhalis; Pseudomonas, por ejemplo Pseudomonas
aeruginosa; y Escherichia, por ejemplo E. coli.
Los patógenos grampositivos, por ejemplo estafilococos, enterococos
y estreptococos, son particularmente importantes debido al
desarrollo de cepas resistentes que son difíciles tanto de tratar
como de erradicar de, por ejemplo, un entorno hospitalario una vez
establecidos. Los ejemplos de tales cepas son Staphylococcus
aureus resistente a meticilina (MRSA), estafilococos negativos
a coagulasa resistentes a meticilina (MRCNS), Streptococcus
pneumoniae resistente a penicilina, y Enterococcus
faecium multirresistente.
Los compuestos de la presente invención también
muestran actividad frente a cepas bacterianas resistentes.
Los compuestos de la presente invención son
especialmente activos frente a Streptococcus pneumoniae y
Staphylococcus aureus, incluyendo Staphylococcus
aureus resistente, tal como, por ejemplo, Staphylococcus
aureus resistente a meticilina (MRSA).
Por lo tanto, la presente invención también se
refiere al uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo o las formas de
N-óxido del mismo o los solvatos del mismo, así como
cualquiera de las composiciones farmacéuticas del mismo como se
describe aquí posteriormente, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de una infección bacteriana, incluyendo una
infección provocada por estafilococos y/o estreptococos.
En consecuencia, en otro aspecto, la presente
invención proporciona un método para tratar un paciente que sufre,
o que tiene riesgo de, una infección bacteriana, incluyendo una
infección provocada por estafilococos y/o estreptococos, que
comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto o composición farmacéutica según la
invención.
Sin estar atados a ninguna teoría, se piensa que
la actividad de los presentes compuestos reside en la inhibición de
la F1F0 ATP sintetasa, en particular la inhibición del complejo F0
de la F1F0 ATP sintetasa, más en particular la inhibición de la
subunidad c del complejo F0 de la F1F0 ATP sintetasa, que conduce al
exterminio de las bacterias por agotamiento de los niveles de ATP
celular de la bacteria. Por lo tanto, en particular, los compuestos
de la presente invención son activos en aquellas bacterias cuya
viabilidad depende del funcionamiento apropiado de F1F0 ATP
sintetasa.
Las infecciones bacterianas que se pueden tratar
mediante los presentes compuestos incluyen, por ejemplo,
infecciones del sistema nervioso central, infecciones del oído
externo, infecciones del oído medio, tales como otitis media aguda,
infecciones de los senos craneales, infecciones oculares,
infecciones de la cavidad oral, tales como infecciones de los
dientes, encías y mucosas, infecciones del aparato respiratorio
superior, infecciones del aparato respiratorio inferior,
infecciones genitourinarias, infecciones gastrointestinales,
infecciones ginecológicas, septicemia, infecciones óseas y de las
articulaciones, infecciones de la piel y de la estructura de la
piel, endocarditis bacteriana, quemaduras, profilaxis antibacteriana
de la cirugía, y profilaxis antibacteriana en pacientes
inmunodeprimidos, tales como pacientes que reciben quimioterapia
contra el cáncer, o pacientes de transplante de órganos.
Siempre que se use aquí anteriormente o en lo
sucesivo, que los compuestos puedan tratar una infección bacteriana
quiere decir que los compuestos puedan tratar una infección con una
o más cepas bacterianas.
La invención también se refiere a una
composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y,
como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto según la invención. Los compuestos según la invención se
pueden formular en diversas formas farmacéuticas para fines de
administración. Como composiciones apropiadas, se pueden citar
todas las composiciones empleadas habitualmente para administrar
fármacos sistémicamente. Para preparar las composiciones
farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del
compuesto particular, opcionalmente además en forma de sal de
adición, como ingrediente activo, en una mezcla íntima con un
vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo el cual puede tomar
una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de
preparación deseada para administración. Estas composiciones
farmacéuticas son deseables en forma de dosificación unitaria
adecuada, en particular para administración oralmente o por
inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en
forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los
medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua,
glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de
preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes,
elixires, emulsiones y disoluciones; o vehículos sólidos tales como
almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes,
agentes disgregantes, y similares, en el caso de polvos, píldoras,
cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad en la administración,
los comprimidos y cápsulas representan las formas de dosificación
unitaria oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente
vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales,
el vehículo comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en gran
parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo
para ayudar a la solubilidad. Se pueden preparar, por ejemplo,
disoluciones inyectables, en las que el vehículo comprende
disolución salina, disolución de glucosa o una mezcla de disolución
salina y de glucosa. También se pueden preparar suspensiones
inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos
apropiados, agentes de suspensión y similares. También se incluyen
preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse,
inmediatamente antes del uso, en preparaciones en forma
líquida.
líquida.
Dependiendo del modo de administración, la
composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99%
en peso, más preferiblemente de 0,1 a 70% en peso, incluso más
preferiblemente de 0,1 a 50% en peso del ingrediente o ingredientes
activos, y de 1 a 99,95% en peso, más preferiblemente de 30 a 99,9%
en peso, incluso más preferiblemente de 50 a 99,9% en peso de un
vehículo farmacéuticamente aceptable, estando todos los porcentajes
basados en el peso total de la composición.
La composición farmacéutica puede contener
adicionalmente otros diversos ingredientes conocidos en la técnica,
por ejemplo un lubricante, un agente estabilizante, un agente
tamponante, un agente emulsionante, un agente regulador de la
viscosidad, un tensioactivo, un conservante, un aromatizante o un
colorante.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de
dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad
de dosificación. La forma de dosificación unitaria como se usa aquí
se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como
dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad
predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el
efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo
farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas de
dosificación unitaria son comprimidos (que incluyen comprimidos
ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos,
obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables, y
similares, y múltiples segregados de los mismos. La dosificación
diaria del compuesto según la invención variará, naturalmente, con
el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento
deseado y la enfermedad micobacteriana indicada. Sin embargo, en
general, se obtendrán resultados satisfactorios cuando el compuesto
según la invención se administre a una dosis diaria que no supere 1
gramo, por ejemplo en el intervalo de 10 a 50 mg/kg de peso
corporal.
Dado el hecho de que los compuestos de fórmula
(Ia) o fórmula (Ib) son activos frente a infecciones bacterianas,
los presentes compuestos se pueden combinar con otros agentes
antibacterianos con el fin de combatir con eficacia las infecciones
bacterianas.
Por lo tanto, la presente invención también se
refiere a una combinación de (a) un compuesto según la invención, y
(b) uno o más agentes antibacterianos adicionales.
La presente invención también se refiere a una
combinación de (a) un compuesto según la invención, y (b) uno o más
agentes antibacterianos adicionales, para uso como una medicina.
La presente invención también se refiere al uso
de una combinación o composición farmacéutica, como se define
directamente antes, para el tratamiento de una infección
bacteriana.
Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo,
una cantidad terapéuticamente eficaz de (a) un compuesto según la
invención y (b) uno o más agentes antibacterianos adicionales,
también está comprendida por la presente invención.
La relación en peso de (a) el compuesto según la
invención y (b) el otro agente o agentes antibacterianos cuando se
suministran como una combinación se puede determinar por la persona
experta en la técnica. Dicha relación y la dosificación exacta y la
frecuencia de administración dependen del compuesto particular según
la invención y del otro u otros agentes antibacterianos usados, de
la dolencia particular que se está tratando, de la gravedad de la
dolencia que se está tratando, de la edad, el peso, el género, la
dieta, el tiempo de administración, y el estado físico general del
paciente particular, del modo de administración, así como de otra
medicación que el individuo pueda estar tomando, como es bien
conocido por los expertos en la técnica. Además, es evidente que la
cantidad diaria eficaz se puede reducir o aumentar dependiendo de la
respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del
médico que prescribe los compuestos de la actual invención. Una
relación en peso particular para el presente compuesto de fórmula
(Ia) o (Ib) y otro agente antibacteriano oscila de 1/10 a 10/1, más
particularmente de 1/5 a 5/1, incluso más particularmente de 1/3 a
3/1.
Los compuestos según la invención y el uno o más
agentes antibacterianos adicionales se pueden combinar en una sola
preparación o se pueden formular preparaciones separadas de manera
que se puedan administrar simultáneamente, por separado o
secuencialmente. De este modo, la presente invención se refiere
también a un producto que contiene (a) un compuesto según la
invención, y (b) uno o más agentes antibacterianos adicionales, como
una preparación combinada para uso simultáneo, separado o
secuencial en el tratamiento de una infección bacteriana.
Los otros agentes antibacterianos que se pueden
combinar con los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) son, por
ejemplo, agentes antibacterianos conocidos en la técnica. Los otros
agentes antibacterianos comprenden antibióticos del grupo de
\beta-lactamas tales como penicilinas naturales,
penicilinas semisintéticas, cefalosporinas naturales,
cefalosporinas semisintéticas, cefamicinas,
1-oxacefems, ácidos clavulánicos, penems,
carbapenems, nocardicinas, monobactams; tetraciclinas,
anhidrotetraciclinas, antraciclinas; aminoglucoóidos; nucleósidos
tales como N-nucleósidos, C-nucleósidos,
nucleósidos carbocíclicos, blasticidina S; macrólidos tales como
macrólidos anulares de 12 miembros, macrólidos anulares de 14
miembros, macrólidos anulares de 16 miembros; ansamicinas; péptidos
tales como bleomicinas, gramicidinas, polimixinas, bacitracinas,
antibióticos peptídicos anulares grandes que contienen enlaces de
lactona, actinomicinas, amfomicina, capreomicina, distamicina,
enduracidinas, mikamicina, neocarzinostatina, estendomicina,
viomicina, virginiamicina; cicloheximida; cicloserina; variotina;
sarkomicina A; novobiocina; griseofulvina; cloramfenicol;
mitomicinas; fumagilina; monensinas; pirrolnitrina; fosfomicina;
ácido fusídico; D-(p-hidroxifenil)glicina;
D-fenilglicina; enediinas.
Los antibióticos específicos que se pueden
combinar con los presentes compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) son,
por ejemplo, bencilpenicilina (potásica, procaína, benzatina),
fenoximetilpenicilina (potásica), feneticilina potásica,
propicilina, carbenicilina (disódica, fenil sodio, indanil sodio),
sulbenicilina, ticarcilina disódica, meticilina sódica, oxacilina
sódica, cloxacilina sódica, dicloxacilina, flucloxacilina,
ampicilina, mezlocilina, piperacilina sódica, amoxicilina,
ciclacilina, hectacilina, sulbactam sódico, hidrocloruro de
talampicilina, hidrocloruro de bacampicilina, pivmecilinam,
cefalexina, cefaclor, cefaloglicina, cefadroxilo, cefradina,
cefroxadina, cefapirina sódica, cefalotina sódica, cefacetrilo
sódico, cefsulodina sódica, cefaloridina, cefatrizina, cefoperazona
sódica, cefamandol, hidrocloruro de vefotiam, cefazolina sódica,
ceftizoxima sódica, cefotaxima sódica, hidrocloruro de cefmenoxima,
cefuroxima, ceftriaxona sódica, ceftazidima, cefoxitina, cefmetazol,
cefotetan, latamoxef, ácido clavulánico, imipenem, aztreonam,
tetraciclina, hidrocloruro de clortetraciclina,
demetilclortetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina,
rolitetraciclina, minociclina, hidrocloruro de daunorubicina,
doxorubicina, aclarubicina, sulfato de kanamicina, bekanamicina,
tobramicina, sulfato de gentamicina, dibekacina, amikacina,
micronomicina, ribostamicina, sulfato de neomicina, sulfato de
paromomicina, sulfato de estreptomicina, dihidrostreptomicina,
destomicina A, higromicina B, apramicina, sisomicina, sulfato de
netilmicina, hidrocloruro de espectinomicina, sulfato de
astromicina, validamicina, kasugamicina, polioxina, blasticidina S,
eritromicina, estolato de eritromicina, fosfato de oleandomicina,
tracetilolcandomicina, kitasamicina, josamicina, espiramicina,
tilosina, ivermectina, midecamicina, sulfato de bleomicina, sulfato
de peplomicina, gramicidina S, polimixina B, bacitracina, sulfato
de colistina, colistinmetanesulfonato de sodio, enramicina,
mikamicina, virginiamicina, sulfato de capreomicina, viomicina,
enviomicina, vancomicina, actinomicina D, neocarzinostatina,
bestatina, pepstatina, monensina, lasalocida, salinomicina,
amfotericina B, nistatina, natamicina, tricomicina, mitramicina,
lincomicina, clindamicina, hidrocloruro de palmitato de
clindamicina, flavofosfolipol, cicloserina, pecilocina,
griseofulvina, cloramfenicol, palmitato de cloramfenicol, mitomicina
C, pirrolnitrina, fosfomicina, ácido fusídico, bicozamicina,
tiamulina, siccanina.
Otros agentes micobacterianos que se pueden
combinar con los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) son, por ejemplo,
rifampicina (=rifampina); isoniazida; pirazinamida; amikacina;
etionamida; etambutol; estreptomicina; ácido
para-aminosalicílico; cicloserina; capreomicina;
kanamicina; tioacetazona; PA-824;
quinolonas/fluoroquinolonas, tales como, por ejemplo,
moxifloxacina, gatifloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina,
esparfloxacina; macrólidos tales como, por ejemplo, claritromicina,
clofazimina, amoxicilina con ácido clavulánico; rifamicinas;
rifabutina; rifapentina; los compuestos descritos en el documento
WO2004/011436.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención se pueden
preparar generalmente mediante una sucesión de etapas, cada una de
las cuales es conocida por la persona experta.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los
que Q representa un radical de fórmula (a-1),
(a-2) o (a-3), representándose
estos compuestos por la fórmula (Ia-1),
(Ia-2), (Ib-1),
(Ib-2), (Ia-3) o
(Ib-3), se pueden preparar haciendo reaccionar un
intermedio de fórmula (II-a),
(II-b), (II-c) o
(II-d) con un ácido adecuado, tal como, por
ejemplo, ácido polifosfórico.
Los compuestos de fórmula
(Ia-1), (Ia-2),
(Ib-1) o (Ib-2) también se pueden
preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula
(II-a), (II-b) con SOCl_{2} en
presencia de un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo,
piridina, trietilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina.
La reacción en presencia de un ácido adecuado,
tal como por ejemplo ácido polifosfórico, es preferida para la
preparación de compuestos de fórmula (Ia-1) y
(Ib-1), especialmente (Ia-1). Se
prefiere la reacción en presencia de SOCl_{2} para la preparación
de compuestos de fórmula (Ia-2) y
(Ib-2), especialmente (Ia-2).
En lugar de SOCl_{2}, también se puede usar
trifluoruro de dietilaminoazufre u otros reactivos que son bien
conocidos por la persona experta.
Se considera que está dentro del conocimiento de
la persona experta cómo explorar las temperaturas, diluciones y
tiempos de reacción apropiados a fin de optimizar las reacciones
anteriores para obtener un compuesto deseado.
Los compuestos de fórmula (Ia-1)
o (Ib-1) también se pueden preparar haciendo
reaccionar un intermedio de fórmula (IIIa) o (IIIb), en el que
W_{1} representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo
halo, por ejemplo cloro, con un intermedio de fórmula (IV) en
presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo
Na_{2}CO_{3}, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un
alcohol, por ejemplo metanol.
Los compuestos de fórmula (Ia), en los que Q
representa un radical de fórmula (a-3), y en los que
R^{3a} representa ciano, representándose dichos compuestos por la
fórmula (Ia-4), se pueden preparar haciendo
reaccionar un intermedio de fórmula (VII) con cianometilacetato de
dietilo en presencia de hidruro de sodio y un disolvente adecuado,
tal como por ejemplo tetrahidrofurano.
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Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se pueden
preparar adicionalmente convirtiendo los compuestos de fórmula (Ia)
o (Ib) entre sí según reacciones de transformación de grupos
conocidas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se pueden
convertir en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo
procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno
trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de
N-oxidación se puede llevar a cabo generalmente haciendo
reaccionar el material de partida de fórmula (Ia) o (Ib) con un
peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos
apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno,
peróxidos de metales alcalinos o metales
alcalino-térreos, por ejemplo peróxido de sodio,
peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden
comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido
bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con
halógeno, por ejemplo ácido
3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos
peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, hidroperóxidos
de alquilo, por ejemplo hidroperóxido de
terc-butilo. Los disolventes adecuados son, por
ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y
similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo
2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo
diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los
que R^{1} representa halo, por ejemplo bromo, se pueden convertir
en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), en el que R^{1} representa
Het, mediante reacción con
Het-B(OH)_{2} en presencia de un
catalizador adecuado, tal como por ejemplo
Pd(OAc)_{2} o Pd(PPh_{3})_{4}, en
presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo
K_{3}PO_{4} o Na_{2}CO_{3}, y un disolvente adecuado, tal
como por ejemplo tolueno o 1,2-dimetoxietano
(DME).
De forma similar, los compuestos de fórmula (Ia)
o (Ib), en los que R^{1} es halo, por ejemplo bromo, se pueden
convertir en los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los que
R^{1} es alquilo, por ejemplo metilo, mediante tratamiento con un
agente alquilante apropiado, tal como
CH_{3}B(OH)_{2} o (CH_{3})_{4}Sn, en
presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo
Pd(PPh_{3})_{4}, en un disolvente adecuado, tal
como por ejemplo tolueno o 1,2-dimetoxietano
(DME).
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los
que R^{1} es halo, en particular bromo, se pueden convertir en un
compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), en el que R^{1} es hidrógeno,
mediante reacción con HCOONH_{4} en presencia de un catalizador
adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón, y en presencia
de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por
ejemplo metanol. Se pueden usar las mismas condiciones de reacción
para convertir un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), en el que
R^{4} o R^{5} es bencilo, en un compuesto de fórmula (Ia) o
(Ib), en el que R^{4} o R^{5} es hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los
que R^{1} es halo, en particular bromo, también se pueden
convertir en un compuesto en el que R^{1} es formilo mediante
reacción con N,N-dimetilformamida en presencia de
nBuLi y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
tetrahidrofurano. Estos compuestos se pueden convertir entonces
posteriormente en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), en el que
R^{1} es -CH_{2}-OH, mediante reacción con un
agente reductor adecuado, tal como por ejemplo NaBH_{4}, y en
presencia de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un
alcohol, por ejemplo metanol, y tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los
que R^{1} representa alquenilo C_{2-6}, se
pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Ia) o
(Ib), en el que R^{1} es halo, por ejemplo bromo y similar, con
tributil(alquenilo C_{2-6})estaño,
tal como por ejemplo tributil(vinil)estaño, en
presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo
Pd(PPh_{3})_{4}, en presencia de un disolvente
adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida. Esta
reacción se lleva a cabo preferiblemente a temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los
que R^{1} representa R^{5a}R^{4a}N-, se pueden preparar a
partir de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), en el que R^{1} es
halo, por ejemplo bromo y similar, mediante reacción con
R^{5a}R^{4a}NH en presencia de un catalizador adecuado, tal como
por ejemplo tris(dibencilidenacetona)paladio, un
ligando adecuado, tal como por ejemplo
2-(di-t-butilfosfino)bifenilo,
una base adecuada, tal como por ejemplo t-butóxido
de sodio, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
tolueno.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los
que R^{1} representa -C=N-OR^{11}, se pueden
preparar a partir de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), en el que
R^{1} es formilo, mediante reacción con hidrocloruro de
hidroxilamina o hidrocloruro de alcoxi
C_{1-6}-amina, en presencia de un
disolvente adecuado, tal como por ejemplo piridina.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los
que R^{1} representa -CH_{2}-NH_{2}, se pueden
preparar a partir de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), en el que
R^{1} es formilo, mediante reducción en presencia de H_{2}, un
catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbón, y
un disolvente adecuado, tal como por ejemplo NH_{3}/alcohol, por
ejemplo NH_{3}/metanol. Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en
los que R^{1} representa -CH_{2}-NH_{2}, se
pueden convertir en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), en el que
R^{1} representa -CH_{2}N(alquilo
C_{1-6})_{2}, mediante reacción con un
reactivo aldehídico o cetónico adecuado, tal como por ejemplo
paraformaldehído o formaldehído, en presencia de cianoborohidruro
de sodio, ácido acético y un disolvente adecuado, tal como por
ejemplo acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los
que R^{1} representa R^{5a}R^{4a}N-CH_{2}-,
se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Ia)
o (Ib), en el que R^{1} es formilo, con un reactivo adecuado de
fórmula R^{5a}R^{4a}N-H en presencia de un
agente reductor adecuado, tal como por ejemplo BH_{3}CN, un
disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo y
tetrahidrofurano, y un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido
acético.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los
que R^{1} representa amino, se pueden preparar haciendo reaccionar
un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), en el que R^{1} es
carboxilo, con una azida adecuada, tal como por ejemplo azida
difenilfosforílica (DPPA), y una base adecuada, tal como por ejemplo
trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
tolueno. El producto obtenido sufre una reacción de Curtius, y,
añadiendo trimetilsililetanol, se forma un intermedio de carbamato.
En una etapa posterior, este intermedio se hace reaccionar con
bromuro de tetrabutilamonio (TBAB) en un disolvente adecuado, tal
como por ejemplo tetrahidrofurano, para obtener el
aminoderivado.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los
que R^{1} representa aminocarbonilo, mono- o
di(alquil)aminocarbonilo o
R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-, se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), en el que
R^{1} es carboxilo, con una amina adecuada, un reactivo de
acoplamiento adecuado, tal como por ejemplo hidroxibenzotriazol, un
reactivo activante adecuado, tal como por ejemplo
1,1'-carbonildiimidazol o
N,N'-diciclohexilcarbodiimida o
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, y un
disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano y cloruro
de metileno.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los
que R^{1} representa arilcarbonilo, se pueden preparar haciendo
reaccionar en una primera etapa (a) un compuesto de fórmula (Ia) o
(Ib), en el que R^{1} es halo, por ejemplo bromo y similar, con
un arilaldehído adecuado en presencia de nBuLi y un disolvente
adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. Esta reacción se
realiza preferiblemente a baja temperatura, tal como por ejemplo
-70ºC. En una etapa (b) posterior, el producto obtenido en la etapa
(a) se oxida con un oxidante adecuado, tal como por ejemplo óxido
de manganeso, en presencia de un disolvente adecuado, tal como por
ejemplo cloruro de metileno.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los
que R^{4} y R^{5} representan un resto anular sustituido con
alquilcarbonilo, se pueden preparar a partir del compuesto
correspondiente, en el que el resto anular no está sustituido,
mediante reacción con un cloruro de acilo apropiado, por ejemplo
cloruro de acetilo, en presencia de una base adecuada, tal como por
ejemplo trietilamina, y un disolvente adecuado, tal como por
ejemplo cloruro de metileno.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los
que R^{4} y R^{5} representan un resto anular no sustituido, se
pueden preparar a partir del compuesto correspondiente, en el que el
resto anular está sustituido con arilalquilo, mediante reacción con
formiato de amonio en presencia de un catalizador adecuado, tal como
por ejemplo paladio sobre carbón, y un disolvente adecuado, tal
como un alcohol, por ejemplo metanol.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los
que R^{6} representan fenilo sustituido con halo, se pueden
convertir en un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib), en el que R^{6}
representa fenilo sustituido con Het, mediante reacción con
Het-B(OH)_{2} en presencia de un
catalizador adecuado, tal como por ejemplo
Pd(PPh_{3})_{4}, en presencia de una base
adecuada, tal como por ejemplo Na_{2}CO_{3}, y un disolvente
adecuado, tal como por ejemplo tolueno o
1,2-dimetoxietano (DME) y un alcohol, por ejemplo
metanol.
Un compuesto de fórmula (Ia), en el que R^{2}
representa metoxi, se puede convertir en el compuesto
correspondiente de fórmula (Ib), en el que R^{8} es hidrógeno y
R^{9} es oxo, mediante hidrólisis en presencia de un ácido
adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico, y un disolvente
adecuado, tal como por ejemplo dioxano.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib), en los
que R^{4} y R^{5} se toman junto con el nitrógeno al que están
unidos para formar
1,1-dióxido-tiomorfolinilo, se
pueden preparar a partir del derivado de tiomorfolina
correspondiente mediante reacción con un peróxido orgánico o
inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados
comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales
alcalinos o metales alcalino-térreos, por ejemplo
peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos
apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo,
ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido
con halógeno, por ejemplo ácido
3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos
peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, hidroperóxidos
de alquilo, por ejemplo hidroperóxido de
terc-butilo. Los disolventes adecuados son, por
ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y
similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo
2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo
diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) también se
pueden convertir en una amina cuaternaria mediante reacción con un
agente cuaternizante adecuado, tal como, por ejemplo, un haluro de
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un
haluro de aril-alquilo C_{1-6}, un
haluro de alquil
C_{1-6}-carbonilo, un haluro de
arilcarbonilo, un haluro de Het^{1}-alquilo
C_{1-6} o un haluro de
Het^{1}-carbonilo, por ejemplo yoduro de metilo o
yoduro de bencilo, en presencia de un disolvente adecuado, tal como
por ejemplo acetona, en los que Het^{1} representa furanilo o
tienilo; o un heterociclo bicíclico seleccionado de benzofuranilo o
benzotienilo; cada heterociclo monocíclico o bicíclico puede estar
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada
sustituyente se selecciona independientemente del grupo de halo,
alquilo C_{1-6} y arilo. Dichas aminas
cuaternarias se representan mediante la fórmula a continuación, en
la que R^{10} representa alquilo C_{1-6},
alquil C_{1-6}-carbonilo,
arilalquilo C_{1-6}, arilcarbonilo,
Het^{1}-alquilo C_{1-6} o
Het^{1}-carbonilo, y en la que A^{-} representa
un contraión farmacéuticamente aceptable, tal como por ejemplo
yoduro.
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en las que Q representa un radical
de
fórmula
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Es evidente que en las reacciones anteriores y
en las siguientes, los productos de reacción se pueden aislar del
medio de reacción y, si es necesario, se pueden purificar
posteriormente según metodologías generalmente conocidas en la
técnica, tales como extracción, cristalización y cromatografía.
Además es evidente que los productos de reacción que existen en más
de una forma enantiómera se pueden aislar de su mezcla mediante
técnicas conocidas, en particular cromatografía preparativa, tal
como HPLC preparativa, cromatografía quiral. Los diastereoisómeros
individuales o enantiómeros individuales también se pueden obtener
mediante cromatografía de fluidos supercríticos
(SCF).
(SCF).
Los materiales de partida y los intermedios son
compuestos que están comercialmente disponibles o que se pueden
preparar según procedimientos de reacción convencionales
generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, los intermedios
de fórmula (IIa) a (IId) se pueden preparar según los métodos
descritos en los documentos in WO2004/011436, WO2005/070924,
WO2005/070430 o WO2005/075428, cuyos contenidos se incorporan aquí
como referencia.
\newpage
En particular, los intermedios de fórmula (IIa)
y (IIc) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de
fórmula (V) con un intermedio de fórmula (VI-a) o
(VI-b) según el siguiente esquema de reacción
(1):
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Esquema
1
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usando nBuLi en una mezcla de
diisopropilamina y tetrahidrofurano, en el que todas las variables
se definen como en la fórmula (Ia). La agitación puede potenciar la
velocidad de la reacción. La reacción se puede llevar a cabo
convenientemente a una temperatura que oscila entre -20 y
-70ºC.
Se puede usar el mismo procedimiento de reacción
para sintetizar compuestos de fórmula (IIb) o (IId) partiendo de
intermedios de fórmula (V').
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Los intermedios de fórmula (V) se pueden
preparar según el siguiente esquema de reacción (2):
Esquema
2
en el que todas las variables se
definen como en la fórmula (Ia). El esquema de reacción (2)
comprende la etapa (a) en la que una anilina apropiadamente
sustituida se hace reaccionar con un cloruro de acilo apropiado,
tal como por ejemplo cloruro de 3-fenilpropionilo,
cloruro de 3-fluorobencenopropionilo o cloruro de
p-clorobencenopropionilo, en presencia de una base
adecuada, tal como trietilamina, y un disolvente adecuado inerte
para la reacción, tal como cloruro de metileno o dicloruro de
etileno. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una
temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo. En una etapa (b) posterior, el aducto
obtenido en la etapa (a) se hace reaccionar con cloruro de fosforilo
(POCl_{3}) en presencia de N,N-dimetilformamida
(formilación de Vilsmeier-Haack seguida de
ciclación). La reacción se puede llevar a cabo convenientemente a
una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo. En una etapa (c-1)
posterior, se introduce un grupo R^{2} específico, en el que
R^{2} es por ejemplo un radical alquil
C_{1-6}-oxi, haciendo reaccionar
el compuesto intermedio obtenido en la etapa (b) con
-O-alquilo C_{1-6} en presencia
de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
HO-alquilo C_{1-6}. El intermedio
obtenido en la etapa (b) también se puede convertir en un intermedio
en el que R^{2} es por ejemplo un radical alquil
C_{1-6}-tio mediante reacción con
S=C(NH_{2})_{2} en presencia de un disolvente
adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol, o
una mezcla de alcohol/agua, opcionalmente en presencia de una base
adecuada, tal como por ejemplo KOH (véase la etapa
(c-2)), seguido de la reacción con alquil
C_{1-6}-I en presencia de una
base adecuada, tal como por ejemplo K_{2}CO_{3} y un disolvente
adecuado, tal como por ejemplo 2-propanona (véase
la etapa (d)). El intermedio obtenido en la etapa (b) también se
puede convertir en un intermedio en el que R^{2} es
-N(R^{2a})(alquilo), en el que R^{2a} es hidrógeno o
alquilo, por reacción con una sal adecuada de
NH(R^{2a})(alquilo) en presencia de una base adecuada, tal
como por ejemplo carbonato potásico, y un disolvente adecuado, tal
como por ejemplo acetonitrilo (etapa (c-3)). El
intermedio obtenido en la etapa (b) también se puede convertir en
un intermedio en el que R^{2} es alquil
C_{1-6}-oxi-alquil
C_{1-6}-oxi opcionalmente
sustituido con alquil C_{1-6}-oxi,
estando representado dicho R^{2} por R^{2b}, por reacción con
alquil
C_{1-6}-oxi-alquil
C_{1-6}-OH opcionalmente
sustituido con alquil C_{1-6}-oxi,
en presencia de NaH y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo
tetrahidrofurano (etapa
(c-4)).
Los intermedios de fórmula (V) en los que
R^{2} y R^{7} representan hidrógeno, estando dichos intermedios
representados por la fórmula (V-e), se pueden
preparar según el siguiente esquema de reacción (3), en el que, en
una primera etapa (a), se hace reaccionar una
indol-2,3-diona sustituida con un
3-fenilpropionaldehído opcionalmente sustituido en
presencia de una base adecuada, tal como hidróxido de sodio
(reacción de Pfitzinger), después de lo cual el compuesto de ácido
carboxílico se descarboxila en una etapa (b) posterior a elevada
temperatura en presencia de un disolvente adecuado inerte para la
reacción, tal como éter difenílico.
Esquema
3
Los intermedios de fórmula (V) en los que
R^{6} representa Het, estando representados dichos intermedios
por la fórmula (V-f), se pueden preparar según el
siguiente esquema de reacción 3a.
Esquema
3a
El esquema de reacción (3a) comprende la etapa
(a) en la que un resto de quinolina apropiado se hace reaccionar
con Het-C(=O)-H usando nBuLi
en una mezcla de una base adecuada, tal como por ejemplo
2,2,6,6-tetrametilpiperidina, y un disolvente
adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. La agitación puede
potenciar la velocidad de la reacción. La reacción se puede llevar
a cabo convenientemente a una temperatura que oscila entre -20 y
-70ºC. En una etapa (b) posterior, el producto obtenido en la etapa
(a) se convierte en un intermedio de fórmula (V-f)
mediante reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido
trifluoroacético, y triisopropilsilano, en presencia de un
disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de metileno.
Los intermedios de fórmula (V'), en particular
(V'-a) o (V'-b), se pueden preparar
según el siguiente esquema de reacción (4).
Esquema
4
El esquema de reacción (4) comprende la etapa
(a) en la que el resto de quinolina se convierte en el resto de
quinolinona por reacción con un ácido adecuado, tal como por ejemplo
ácido clorhídrico. En una etapa (b) posterior, se introduce un
sustituyente R^{8} haciendo reaccionar el intermedio obtenido en
la etapa (a) con un agente alquilante adecuado, tal como por
ejemplo yoduro de alquilo, por ejemplo yoduro de metilo, en
presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo NaOH o cloruro
de benciltrietilamonio, un disolvente adecuado, tal como por
ejemplo tetrahidrofurano.
Los intermedios de fórmula (V') en los que
R^{8} y R^{9} se toman juntos para formar el radical
-CH=CH-N=, estando representados dichos intermedios
por la fórmula (V'-c), se pueden preparar según el
siguiente esquema de reacción (5).
Esquema
5
El esquema de reacción (5) comprende la etapa
(a) en la que el intermedio se hace reaccionar con
NH_{2}-CH_{2}-CH(OCH_{3})_{2}.
En una etapa (b) posterior, el resto de imidazolilo condensado se
forma por reacción con ácido acético en presencia de un disolvente
adecuado, tal como por ejemplo xileno.
Los intermedios de fórmula
(VI-a) son compuestos que están comercialmente
disponibles o que se pueden preparar según procedimientos de
reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica. Por
ejemplo, los intermedios de fórmula (VI-a) se
pueden preparar según el siguiente esquema de reacción (6):
Esquema
6
El esquema de reacción (6) comprende la etapa
(a) en la que R^{3}, en particular un arilo apropiadamente
sustituido, más en particular un fenilo apropiadamente sustituido,
se hace reaccionar mediante reacción de
Friedel-Craft con un cloruro de acilo apropiado, tal
como cloruro de 3-cloropropionilo o cloruro de
4-clorobutirilo, en presencia de un ácido de Lewis
adecuado, tal como por ejemplo AlCl_{3}, FeCl_{3}, SnCl_{4},
TiCl_{4} o ZnCl_{2} y un disolvente adecuado inerte para la
reacción, tal como cloruro de metileno o dicloruro de etileno. La
reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura
que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo. En una etapa (b) posterior, un grupo amino
(-NR^{4}R^{5}) se introduce haciendo reaccionar el intermedio
obtenido en la etapa (a) con una amina primaria o secundaria
(HNR^{4}R^{5}).
Los intermedios de fórmula
(VI-a) también se pueden preparar según el siguiente
esquema de reacción (7):
Esquema
7
El esquema de reacción (7) comprende una etapa
(a) en la que R^{3}-C(=O)-H, por
ejemplo un arilcarboxaldehído apropiadamente sustituido, más en
particular un fenil- o naftilcarboxaldehído apropiadamente
sustituido, se hace reaccionar con un compuesto intermedio
apropiado, tal como por ejemplo
1-bromo-4-clorobutano,
en presencia del reactivo de Grignard y un disolvente adecuado, tal
como por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano. La reacción se
puede llevar a cabo convenientemente a una baja temperatura, por
ejemplo 5ºC. En una etapa (b) posterior, se realiza una oxidación
en presencia del reactivo de Jones en un disolvente adecuado, tal
como por ejemplo acetona. En una etapa (c) posterior, un grupo amino
(-NR^{4}R^{5}) se introduce haciendo reaccionar el compuesto
intermedio obtenido en la etapa (b) con una amina primaria o
secundaria HNR^{4}R^{5} en presencia de un disolvente adecuado,
tal como por ejemplo acetonitrilo, y una base adecuada, tal como por
ejemplo K_{2}CO_{3}.
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Como alternativa, los intermedios de fórmula
(VI-a) se pueden preparar según el siguiente esquema
de reacción (8):
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Esquema
8
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El esquema de reacción (8) comprende una etapa
(a) en la que, por ejemplo, un ácido adecuado se hace reaccionar
con NH(CH_{3})(OCH_{3}) en presencia de
1,1'-carbonildiimidazol y un disolvente adecuado,
tal como por ejemplo CH_{2}Cl_{2}. En una etapa (b) posterior,
el producto obtenido en la etapa (a) se hace reaccionar con
reactivos de Grignard adecuados, por ejemplo bromuro de
4-clorobutilmagnesio, en presencia de un disolvente
adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. En una etapa (c)
posterior, un grupo amino (-NR^{4}R^{5}) se introduce haciendo
reaccionar el intermedio obtenido en la etapa (b) con una amina
primaria o secundaria HNR^{4}R^{5} en presencia de un
disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, y una base
adecuada, tal como por ejemplo K_{2}CO_{3}.
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Los intermedios de fórmula
(VI-b) son compuestos que están comercialmente
disponibles o que se pueden preparar según procedimientos de
reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica. Por
ejemplo, los intermedios de fórmula (VI-b) en los
que q representa 1, estando representados dichos intermedios por la
fórmula (VI-b-1), se pueden
preparar según el siguiente esquema de reacción (9):
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Esquema
9
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El esquema de reacción (9) comprende una etapa
(a) en la que, por ejemplo, un ácido adecuado se hace reaccionar
con NH(CH_{3})(OCH_{3}) en presencia de
1,1'-carbonildiimidazol y un disolvente adecuado,
tal como por ejemplo CH_{2}Cl_{2}. En una etapa (b) posterior,
el producto obtenido en la etapa (a) se hace reaccionar con
reactivos de Grignard, CH_{3}MgCl, en presencia de un disolvente
adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. En una etapa (c)
posterior, un grupo amino (-NR^{4}R^{5}) se introduce haciendo
reaccionar el intermedio obtenido en la etapa (b) con una amina
primaria o secundaria HNR^{4}R^{5} en presencia de CH_{2}(=O),
un ácido adecuado, tal como por ejemplo ácido clorhídrico y
similar, y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo un alcohol,
por ejemplo etanol.
Los intermedios de fórmula
(VI-b) en los que R^{3a}-CH_{2}-
representa
R^{3a'}-CH_{2}-CH_{2}- (que
es posible para aquellos intermedios de fórmula
(VI-b) en la que R^{3a} representa alquilo,
arilalquilo, aril-O-alquilo o
aril-alquil-O-alquilo,
y R^{3a'} es el mismo que R^{3a} pero con un átomo de carbono
menos en la cadena alquílica unida a CH_{2}) y en los que q
representa 1, estando representados dichos intermedios mediante la
fórmula (VI-b-2), se pueden preparar
según el siguiente esquema de reacción (10):
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Esquema
10
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El esquema de reacción (10) comprende una etapa
(a) en la que un aldehído adecuado se hace reaccionar con acetona
en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidróxido de
sodio. En una etapa (b) posterior, el producto obtenido en la etapa
(a) se hace reaccionar con una amina primaria o secundaria
HNR^{4}R^{5} en presencia de CH_{2}(=O), un ácido adecuado,
tal como por ejemplo ácido clorhídrico y similar, y un disolvente
adecuado, tal como por ejemplo un alcohol, por ejemplo etanol. En
una etapa (c) posterior, el producto obtenido en la etapa (b) se
hidrogena (H_{2}) en presencia de un catalizador adecuado, tal
como por ejemplo paladio sobre carbón, y un disolvente adecuado,
tal como por ejemplo agua y un alcohol, por ejemplo etanol.
Los intermedios de fórmula (IV), en los que
R^{3} representa un fenilo sustituido con halógeno, se pueden
convertir en un intermedio de fórmula (IV), en el que R^{3}
representa fenilo sustituido con arilo, mediante reacción con ácido
arilborónico en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo
fosfato de potasio, un catalizador adecuado, tal como por ejemplo
acetato de paladio, y un ligando adecuado, tal como por ejemplo
2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo,
en un disolvente apropiado, tal como por ejemplo tolueno.
Los intermedios de fórmula (IV), en los que
R^{3} representa un fenilo sustituido con halógeno, también se
pueden convertir en un intermedio de fórmula (IV), en el que R^{3}
representa fenilo sustituido con alquenilo
C_{2-6} opcionalmente sustituido con fenilo,
mediante reacción con un alqueno C_{2-6}
apropiado, tal como por ejemplo estireno, en presencia de una base
adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, un catalizador
adecuado, tal como por ejemplo acetato de paladio, y un ligando
adecuado, tal como por ejemplo
tri-o-tolilfosfina, en un
disolvente apropiado, tal como por ejemplo DMF.
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En el caso en el que en los esquemas de reacción
anteriores la amina adecuada HNR^{4}R^{5} representa
2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo
sustituido, dicha amina se puede preparar según el siguiente esquema
de reacción (11):
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Esquema
11
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El esquema de reacción (11) comprende la etapa
de hacer reaccionar un
2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo
apropiadamente protegido, en el que P representa por ejemplo
terc-butiloxicarbonilo, con un reactivo apropiado de fórmula
W-R', en la que W representa un grupo saliente
adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo bromo y similar, y
en la que R' representa el sustituyente a introducir, en presencia
de una base adecuada, tal como por ejemplo K_{2}CO_{3},
NaHCO_{3} o trietilamina, un agente de transferencia de fases
adecuado, tal como por ejemplo cloruro de
tetra-n-butilamonio, un disolvente
adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo, y opcionalmente KI
para incrementar la velocidad de la reacción. En una etapa (b)
posterior, el grupo protector se elimina por reacción con un ácido
adecuado, tal como por ejemplo ácido trifluoroacético en presencia
de un disolvente adecuado, tal como por ejemplo cloruro de
metileno.
metileno.
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Los intermedios de fórmula
(III-a) se pueden preparar según el siguiente
esquema de reacción (12):
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Esquema
12
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El esquema de reacción (12) comprende una etapa
(a) en la que un derivado de quinolina adecuado, en el que W_{2}
representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo,
por ejemplo bromo, se hace reaccionar con un derivado de alquino
adecuado, en el que W_{1} representa un grupo saliente adecuado,
tal como por ejemplo halo, por ejemplo cloro, en presencia de un
catalizador adecuado, tal como por ejemplo
PdCl_{2}(PhCN)_{2}, un ligando adecuado, tal como
por ejemplo X-PHOS, una base adecuada, tal como por
ejemplo Cs_{2}CO_{3}, y un disolvente adecuado, tal como por
ejemplo N,N-dimetilformamida. En una etapa (b) posterior, el
producto obtenido en la etapa (a) se hace reaccionar con
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y R^{3}-I en
presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo
PdCl_{2}(PhCN)_{2}, una base adecuada, tal como
por ejemplo KHCO_{3}, y un disolvente adecuado, tal como por
ejemplo
1-metil-2-pirrolidinona
y
agua.
Se puede usar el mismo procedimiento de reacción
para sintetizar los compuestos de fórmula (IIIb).
\newpage
Los intermedios de fórmula (VII) se pueden
preparar según el esquema de reacción (13):
Esquema
13
En el esquema de reacción (13), en la etapa (a),
se hace reaccionar un intermedio de fórmula (V) con un intermedio
de fórmula (IX), en el que W' representa un grupo saliente adecuado,
tal como por ejemplo 1H-benzotriazol, y W representa un
grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halo, por ejemplo
cloro, en presencia de nBuLi, una base adecuada, tal como por
ejemplo
N-(1-metiletil)-2-propanamina,
y un disolvente adecuado, tal como por ejemplo tetrahidrofurano. La
reacción se puede llevar a cabo convenientemente a una temperatura
que oscila entre -20 y -70ºC. En una etapa (b) posterior, el
intermedio resultante de fórmula (VIII) se hace reaccionar con una
amina primaria o secundaria HNR^{4}R^{5} en presencia de una
base adecuada, tal como por ejemplo carbonato potásico, y un
disolvente adecuado, tal como por ejemplo acetonitrilo.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención sin estar limitada a ellos.
De algunos compuestos o intermedios no se
determinó experimentalmente la configuración estereoquímica absoluta
del átomo o átomos de carbono estereogénicos en ellos, o la
configuración en el doble enlace. En esos casos, la forma
estereoquímicamente isómera que se aisló en primer lugar se denominó
como "A" y la segunda como "B", sin referencia adicional
a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas
isómeras "A" y "B" se pueden caracterizar de forma no
ambigua por una persona experta en la técnica usando métodos
conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, difracción de
rayos X o RMN. Se considera que está dentro del conocimiento de la
persona experta cómo reconocer el método más apropiado para
determinar la configuración estereoquímica real.
En caso de que "A" y "B" sean mezclas
estereoisómeras, en particular mezclas de enantiómeros, se pueden
separar adicionalmente, con lo que las primeras fracciones
respectivas aisladas se denominan "A1" respectivamente
"B1", y las segundas como "A2" respectivamente "B2",
sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real.
Sin embargo, dichas formas isómeras "A1", "A2" y
"B1", "B2", en particular dichas formas enantiómeras
"A1", "A2" y "B1", "B2", se pueden caracterizar
de forma no ambigua por una persona experta en la técnica usando
métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción
de rayos X.
Por ejemplo, un intermedio de fórmula
(II-a), (II-b),
(II-c) o (II-d) se indica como un
diastereoisómero particular (sustancialmente libre del otro u otros
diastereoisómeros). En el caso de que dicho intermedio de fórmula
(II-a), (II-b),
(II-c) o (II-d) tenga dos centros
quirales, esto significa que el intermedio es una mezcla, en
particular una mezcla racémica de los enantiómeros (R,S) y (S,R), o
una mezcla racémica del enantiómero (R,R) y (S,S). Aquí en lo
sucesivo, las mezclas de 2 enantiómeros se indican como
diastereoisómero A o B. El hecho de que la mezcla se indique como A
o B depende de si se aísla en primer lugar en el protocolo de
síntesis (es decir, A) o en segundo lugar (es decir, B). Cuando
dicho intermedio se indica como un enantiómero particular
(sustancialmente libre de los otros enantiómeros), esto significa
que el intermedio es el enantiómero (R,S), (S,R), (R,R) o (S,S).
Aquí posteriormente, dichos enantiómeros particulares se indican
como A1, A2, B1 o B2. El hecho de que el enantiómero se indique
como A1, A2, B1 o B2 depende de si se aísla en primer lugar o en
segundo lugar (1 ó 2) en el protocolo de síntesis, y de si se separa
del diastereoisómero A (A1, A2) o B (B1, B2).
En algunos casos, cuando un intermedio, indicado
como un diastereoisómero o enantiómero particular, se convierte en
otro intermedio, este último puede heredar la indicación para
diastereoisómero (A o B) o enantiómero (A1, A2, B1, B2) a partir
del primero. Siempre que se aplique esto, esto también vale para el
compuesto final.
En lo sucesivo aquí, "DMF" se define como
N,N-dimetilformamida, "THF" se define como
tetrahidrofurano, "DIPE" se define como éter diisopropílico,
"DCM" se define como diclorometano, "PPA" se define como
ácido polifosfórico.
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Ejemplo
A1
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Se añadió lentamente a 5ºC cloruro de
4-clorobencenopropanoílo (0,466 moles) a una
disolución de 4-bromobencenamina (0,388 moles) en
Et_{3}N (70 ml) y CH_{2}Cl_{2} (700 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió H_{2}O. El
precipitado se separó por filtración, se lavó con H_{2}O y se
secó. El residuo se recristalizó en éter dietílico. El precipitado
se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 110 g del
intermedio 1 (83%) (p.f. 194ºC).
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Se añadió lentamente a 5ºC POCl_{3} (192,6 ml)
a DMF (35,4 ml). Se añadió Intermedio 1 (preparado según A 1.a)
(0,296 moles). La mezcla se agitó a 80ºC durante 12 horas, se vertió
lentamente en hielo, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa
orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente
se evaporó. El producto se usó sin purificación adicional.
Rendimiento: 150 g del intermedio 2.
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Una mezcla del intermedio 2 (preparado según
A1.b) (0,409 moles) en CH_{3}ONa (300 ml) y CH_{3}OH (300 ml)
se agitó y se puso a reflujo durante 15 horas. La mezcla se vertió
en hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se
separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó.
El residuo (150 g) se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/CH_{2}Cl_{2} 90/10;
35-70 \mum). Se recogieron las fracciones puras, y
el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en éter
dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó.
Rendimiento: 27 g del intermedio 3 (18%) (p.f. 100ºC).
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Se añadió lentamente a -20ºC nBuLi 1,6 M
(0,061 moles) a una disolución de
N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,061 moles) en THF (85 ml). La mezcla se agitó a -20ºC durante 30
minutos y después se enfrió hasta -70ºC. Se añadió lentamente una
disolución de intermedio 3 (preparado según A1.c) (0,055 moles) en
THF (200 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30 minutos. Se
añadió una disolución de
3-(dimetilamino)-1-fenil-1-propanona
(0,066 moles) en THF (120 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 1
hora, después se hidrolizó a -30ºC con agua con hielo y se extrajo
con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se
filtró, y el disolvente se evaporó.
El residuo (31 g) se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/
NH_{4}OH 99,5/0,5/0,05; 20-40 \mum). Se recogieron tres fracciones puras, y sus disolventes se evaporaron. Rendimiento: 6,5 g de la fracción 1, 2,4 g de la fracción 2 y 2,4 g de la fracción 3. La fracción 1 y la fracción 2 (la fracción 3 es una mezcla) se cristalizaron en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 5,19 g del intermedio 4 (diastereoisómero A) (17%) y 1,8 g del intermedio 39 (diastereoisómero B) (6%).
NH_{4}OH 99,5/0,5/0,05; 20-40 \mum). Se recogieron tres fracciones puras, y sus disolventes se evaporaron. Rendimiento: 6,5 g de la fracción 1, 2,4 g de la fracción 2 y 2,4 g de la fracción 3. La fracción 1 y la fracción 2 (la fracción 3 es una mezcla) se cristalizaron en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 5,19 g del intermedio 4 (diastereoisómero A) (17%) y 1,8 g del intermedio 39 (diastereoisómero B) (6%).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Los siguientes intermedios se prepararon según
el procedimiento anterior y se purificaron según se indica.
Ejemplo
A2
Una mezcla de
6-bromo-2-cloro-3-(fenilmetil)-quinolina
(preparada según las enseñanzas en el documento WO 2005/070924,
cuyo contenido se incorpora aquí como referencia) (0,045 moles) y
tiourea (0,05 moles) en etanol (150 ml) se agitó y se puso a
reflujo durante 8 horas, y después se llevó hasta la temperatura
ambiente. Se añadió una disolución de KOH (0,068 moles) en H_{2}O
(15 ml). La mezcla se agitó y se puso a reflujo durante 1 hora y se
vertió en hielo. El precipitado se separó por filtración, se lavó
con H_{2}O y se secó. Rendimiento: 11 g del intermedio 5
(74%).
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Se añadió lentamente a temperatura ambiente
CH_{3}I (0,037 moles) a una mezcla del intermedio 5 (preparado
según A2.a) (0,033 moles) y K_{2}CO_{3} (0,037 moles) en
2-propanona (150 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 8 horas, se vertió en H_{2}O y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. Rendimiento:
11,2 g de una primera fracción (97%). Parte de esta fracción (2 g)
se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por
filtración y se secó. Rendimiento: 1,45 g del intermedio 6 (70%)
(p.f. 88ºC).
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Se añadió lentamente a -20ºC nBuLi 1,6 M
en hexano (0,027 moles) a una disolución de
N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,027 moles) en THF (40 ml). La mezcla se enfrió de nuevo hasta
-70ºC. Se añadió lentamente una disolución de intermedio 6 (0,024
moles) en THF (100 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 30
minutos. Se añadió lentamente una disolución de
3-(dimetilamino)-1-fenil-1-propanona
(0,029 moles) en THF (60 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 2
horas, se hidrolizó a -20ºC con agua con hielo y se extrajo con
EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró,
y el disolvente se evaporó. El residuo (13,2 g) se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99,25/0,75/0,1;
20-45 \mum). Se recogieron dos fracciones puras, y
sus disolventes se evaporaron. La fracción 1 se cristalizó en éter
dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó.
Rendimiento: 1 g del intermedio 7 (8%) (p.f. 208ºC). La fracción 2
se cristalizó en éter dietílico y DIPE. El precipitado se separó por
filtración y se secó. Rendimiento: 1,75 g del intermedio 8 (13%)
(p.f. 196ºC).
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Ejemplo
A3
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Una mezcla de
6-bromo-2-cloro-3-(fenilmetil)-quinolina
(preparada según las enseñanzas en el documento WO 2005/070924,
cuyo contenido se incorpora aquí como referencia) (0,233 moles) en
CH_{3}ONa al 30% en CH_{3}OH (222,32 ml) y CH_{3}OH (776 ml)
se agitó y se puso a reflujo toda la noche, después se vertió en
hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se
separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se
evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano 20/80,
y después 100/0; 20-45 \mum). Se recogieron las
fracciones puras, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 25 g del
intermedio 9
(33%).
(33%).
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Se añadió lentamente a -20ºC nBuLi 1,6 M
en hexano (0,04 moles) a una disolución de
N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,04 moles) en THF (60 ml). La mezcla se agitó a -20ºC durante 15
minutos, y después se enfrió hasta -60ºC. Se añadió lentamente una
disolución de intermedio 9 (preparado según A3.a) (0,037 moles) en
THF (120 ml). La mezcla se agitó a -60ºC durante 30 minutos. Se
añadió una disolución de
3-(1H-imidazol-1-il)-1-fenil-1-propanona
(0,044 moles) en THF (90 ml). La mezcla se agitó a -60ºC durante 1
hora, después se hidrolizó a -30ºC con agua con hielo y se extrajo
con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se
filtró, y el disolvente se evaporó.
El residuo (31 g) se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/
NH_{4}OH 98/2/0,1; 20-45 \mum). Se recogieron dos fracciones puras, y sus disolventes se evaporaron. Rendimiento: 1,2 g de la fracción 1, y 1,9 g de la fracción 2. La fracción 1 se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,05 g del intermedio 10 (6%) (p.f. 216ºC). La fracción 2 se cristalizó en 2-propanona y éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,64 g del intermedio 11 (8,5%) (p.f. 230ºC).
NH_{4}OH 98/2/0,1; 20-45 \mum). Se recogieron dos fracciones puras, y sus disolventes se evaporaron. Rendimiento: 1,2 g de la fracción 1, y 1,9 g de la fracción 2. La fracción 1 se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,05 g del intermedio 10 (6%) (p.f. 216ºC). La fracción 2 se cristalizó en 2-propanona y éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,64 g del intermedio 11 (8,5%) (p.f. 230ºC).
\newpage
Los siguientes intermedios se prepararon según
el procedimiento anterior y se purificaron según se indica.
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Se añadió gota a gota a -20ºC nBuLi 1,6 M
(0,007 moles) en hexano a una disolución de
N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,0069 moles) en THF (10 ml) bajo un caudal de N_{2}. La mezcla
se agitó a 80ºC durante 20 minutos, y después se enfrió hasta
-70ºC. Se añadió una disolución de intermedio 9 (preparado según
A3.a) (0,006 moles) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70ºC
durante 2 horas. Se añadió una disolución de
3-(4-morfolinil)-1-fenil-1-propanona
(0,0091 moles) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 2
horas, después se llevó hasta -30ºC, se vertió en H_{2}O a 0ºC y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo
(4,1 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2} 100; 15-40
\mum). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se
evaporó. Rendimiento: 0,9 g del intermedio 12
(27%).
(27%).
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Se añadió gota a gota a -20ºC nBuLi 1,6 M
(0,008 moles) en hexano a una disolución de
N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,008 moles) en THF (16 ml) bajo un caudal de N_{2}. La mezcla
se agitó a -20ºC durante 20 minutos, y después se enfrió hasta
-70ºC. Se añadió una disolución de intermedio 9 (preparado según
A3.a) (0,0067 moles) en THF (25 ml). La mezcla se agitó durante 1
hora y 30 minutos. Se añadió una disolución de
3-(dietilamino)-1-(2-naftalenil)-1-propanona
(0,008 moles) en THF (25 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 3
horas, después se vertió en hielo a -30ºC y se extrajo con EtOAc.
La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el
disolvente se
evaporó.
evaporó.
El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98/2/0,1;
15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones, y el
disolvente se evaporó. Rendimiento: 1,8 g de la fracción 1, y 0,5 g
de la fracción 2. Ambas fracciones se purificaron mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
ciclohexano/EtOAc 70/30; 15-40 \mum). Se
recogieron dos fracciones, y el disolvente se evaporó. Rendimiento:
0,47 g de la fracción A, y 0,43 g de la fracción B. Ambas fracciones
se cristalizaron en DIPE/éter dietílico. El precipitado se separó
por filtración y se secó. Rendimiento: 0,32 g del intermedio 17
(8,2%) (p.f.: 134ºC), y 0,23 g del intermedio 18 (5%) (p.f.:
184ºC).
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Los siguientes intermedios se prepararon según
el procedimiento anterior y se purificaron según se indica.
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Se añadió gota a gota a -20ºC nBuLi 1,6 M
(0,01 moles) en hexano a una disolución de
N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,01 moles) en THF (15 ml) bajo un caudal de N_{2}. La mezcla se
agitó a -20ºC durante 15 minutos, y después se enfrió hasta -70ºC.
Se añadió gota a gota una disolución de intermedio 9 (preparado
según A3.a) (0,0009 moles) en THF (30 ml). La mezcla se agitó a
-70ºC durante 30 minutos. Se añadió una disolución de
1-(dimetilamino)-5-fenil-3-pentanona
(0,0128 moles) en THF (15 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 2
horas, se vertió a -30ºC en hielo y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}),
se filtró, y el disolvente se evaporó.
El residuo (5,5 g) se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2; 15-40 \mum). Se
recogieron tres fracciones, y el disolvente se evaporó. Rendimiento:
0,8 g de la fracción 1, 0,65 g de la fracción 2 y 0,216 g de la
fracción 3.
La fracción 3 se cristalizó en éter de petróleo.
El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento:
0,136 g del intermedio 19 (5%).
Los siguientes intermedios se prepararon según
el procedimiento anterior:
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Se añadió gota a gota a -78ºC bajo un caudal de
N_{2} nBuLi 1,6 M (0,0686 moles) en hexano a una disolución
de
N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,0686 moles) en THF (70 ml), y la mezcla se dejó calentar hasta
0ºC. Se añadió gota a gota a -78ºC intermedio 9 (preparado según
A3.a) (0,624 moles) en THF (205 ml), y la mezcla se agitó a -78ºC
durante 1 hora. Se añadió
3-(dimetilamino)-1-fenil-1-propanona
(0,0748 moles) en THF (133 ml), la mezcla se agitó a -78ºC durante
una hora y después se dejó calentar hasta 0ºC. La mezcla se vertió
en una disolución saturada de NH_{4}Cl, y se extrajo con EtOAc. La
capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el
disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía
en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,1;
15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones puras,
y sus disolventes se evaporaron. La fracción 1 (3,56 g) se
cristalizó en 2-propanona y éter dietílico. El
precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,14 g
del intermedio 25 (4%). La fracción 2 (7,67 g) se cristalizó en
2-propanona y éter dietílico. El precipitado se
separó por filtración y se secó. Rendimiento: 2,65 g del intermedio
26 (8%). Las capas madre de la fracción 1 y 2 se combinaron, y el
disolvente se evaporó. Rendimiento: 4,53 g del intermedio 27.
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Se añadió gota a gota a -78ºC bajo un caudal de
N_{2} nBuLi 1,6 M (0,04 moles) en hexano a una disolución
de
N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,04 moles) en THF (7 0 ml). La mezcla se llevó hasta 0ºC y después
se enfrió nuevamente hasta -78ºC. Se añadió gota a gota una
disolución de intermedio 9 (preparado según A3.a) (0,0365 moles) en
THF (70 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora. Se añadió
una disolución de
4-(dimetilamino)-2-butanona (0,0438
moles) en THF (70 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora, se
llevó hasta -30ºC, se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc. La
capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el
disolvente se evaporó.
El residuo (17 g) se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/
NH_{4}OH 97/3/0,2; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones puras, y sus disolventes se evaporaron. El residuo se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,2 g del intermedio 28 (9,2%) y 1 g del intermedio 29 (7,4%).
NH_{4}OH 97/3/0,2; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones puras, y sus disolventes se evaporaron. El residuo se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,2 g del intermedio 28 (9,2%) y 1 g del intermedio 29 (7,4%).
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Los siguientes intermedios se prepararon según
el procedimiento anterior y se purificaron según se indica.
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Ejemplo
A4
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Se añadió lentamente a 5ºC POCl_{3} (3,453
moles) a DMF (120 ml). Tras completar la adición, se añadió
4'-fluoro-hidrocinamanilida (0,492
moles). La mezcla se agitó a 80ºC toda la noche, después se llevó
hasta la temperatura ambiente y se vertió en hielo. Se añadió
EtOAc. La mezcla se agitó durante 1 hora mientras se añadió hielo, y
después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó
dos veces con H_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el
disolvente se evaporó. Rendimiento: 80,2 g del intermedio 13
(60%).
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Una mezcla del intermedio 13 (preparado según
A4.a) (0,295 moles) en CH_{3}ONa al 30% en CH_{3}OH (250 ml) y
CH_{3}OH (250 ml) se agitó a 80ºC toda la noche. La mezcla se
llevó hasta la temperatura ambiente, se vertió en hielo y se
extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con H_{2}O,
se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El
residuo (57 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre
gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano 20/80;
20-45 \mum). Se recogieron las fracciones puras,
y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 27 g del intermedio 14
(34%).
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Se añadió gota a gota a -30ºC bajo un caudal de
N_{2} nBuLi 1,6 M (0,067 moles) en hexano a una disolución de
N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,067 moles) en THF (150 ml). La mezcla se agitó a -20ºC durante 30
minutos, y después se enfrió hasta -70ºC. Se añadió gota a gota una
disolución de intermedio 14 (preparado según A4.b) (0,044 moles) en
THF (50 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 45 minutos. Se
añadió gota a gota una disolución de
3-(dimetilamino)-1-fenil-1-propanona
(0,053 moles) en THF (50 ml). La mezcla se agitó a -60ºC durante 2
horas, se hidrolizó con agua con hielo y se extrajo con EtOAc. La
capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el
disolvente se evaporó. El residuo (22 g) se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99,25/0,75/0,1;
15-40 \mum). Se recogieron tres fracciones puras,
y sus disolventes se evaporaron. Rendimiento: 4 g de la fracción 1,
3 g de la fracción 2 y 1,3 g de la fracción 3. La fracción 1 se
cristalizó en EtOAc y éter dietílico. El precipitado se separó por
filtración y se secó. Rendimiento: 2,9 g del intermedio 15 (14,8%).
La fracción 2 se cristalizó en EtOAc y éter dietílico. El
precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,5 g
del intermedio 16 (7,7%).
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Ejemplo
A5
Se añadió lentamente a 5ºC bajo un caudal de
N_{2} cloruro de bencenopropanoílo (0,53 moles) a una disolución
de
[1,1'-bifenil]-4-amina
(0,443 moles) y Et_{3}N (0,719 moles) en CH_{2}Cl_{2} (750
ml). Tras completar la adición, la mezcla se agitó a 5ºC durante 1
hora, a temperatura ambiente durante 2 horas, y se vertió en HCl 3N
y hielo. Se añadió CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se lavó con H_{2}O,
se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El
residuo se recogió en éter dietílico, se separó por filtración y se
secó. Rendimiento: 112 g del intermedio 20 (84%).
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Se añadió gota a gota a 5ºC POCl_{3} (2,24
moles) a DMF (76,8 ml). Se añadió intermedio 20 (preparado según
A5.a) (0,32 moles). La mezcla se agitó a 80ºC toda la noche, después
se vertió en hielo, se agitó durante 30 minutos y se extrajo con
EtOAc.
La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (136
g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano 70/30;
20-45 \mum). Se recogieron las fracciones
deseadas, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 26 g del
intermedio 21 (84%).
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Una mezcla del intermedio 21 (preparado según
A5.b) (0,0788 moles) en CH_{3}ONa al 30% en CH_{3}OH (50 ml) y
CH_{3}OH (200 ml) se agitó a 80ºC toda la noche. La mezcla se
llevó hasta la temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo y
se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con
H_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se
evaporó. El residuo (30 g) se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano
70/30; 20-45 \mum). Se recogieron las fracciones
puras, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 17 g del intermedio
22 (66%).
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Se añadió gota a gota a -30ºC bajo un caudal de
N_{2} nBuLi 1,6 M (0,055 moles) en hexano a una disolución
de
N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,055 moles) en THF (150 ml). La mezcla se agitó a -20ºC durante 30
minutos, y después se enfrió hasta -70ºC. Se añadió gota a gota una
disolución de intermedio 22 (preparado según A5.c) (0,036 moles) en
THF (50 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 45 minutos. Se
añadió gota a gota una disolución de
3-(dimetilamino)-1-fenil-1-propanona
(0,044 moles) en THF (50 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 2
horas, se hidrolizó con agua con hielo y se extrajo con EtOAc. La
capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el
disolvente se evaporó.
El residuo (19 g) se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/
NH_{4}OH 99,5/0,5/0,1; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones puras, y sus disolventes se evaporaron. Rendimiento: 1,3 g de la fracción 1, y 1,5 g de la fracción 2. La fracción 1 se cristalizó en EtOAc y éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,85 g del intermedio 23 (4,7%) (p.f. 174ºC). La fracción 2 se cristalizó en éter dietílico y DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1 g del intermedio 24 (5,5%) (p.f. 192ºC).
NH_{4}OH 99,5/0,5/0,1; 15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones puras, y sus disolventes se evaporaron. Rendimiento: 1,3 g de la fracción 1, y 1,5 g de la fracción 2. La fracción 1 se cristalizó en EtOAc y éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,85 g del intermedio 23 (4,7%) (p.f. 174ºC). La fracción 2 se cristalizó en éter dietílico y DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1 g del intermedio 24 (5,5%) (p.f. 192ºC).
Los siguientes intermedios se prepararon según
el procedimiento anterior y se purificaron según se indica.
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Se agitó a -20ºC una mezcla de hidrocloruro de
N-(1-metiletil)-2-propanamina
(1:1) (0,0102 moles) en THF (10 ml). Se añadió gota a gota
nBuLi 1,6 M en hexano (0,0102 moles). La mezcla se mantuvo a
esta temperatura durante 15 minutos, después se enfrió hasta -70ºC.
Se añadió gota a gota a -70ºC una disolución de intermedio 22
(preparado según A5.c) (0,0092 moles) en THF (10 ml). La mezcla se
agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Se añadió gota a gota
una disolución de
3-(dimetilamino)-1-(1-naftalenil)-1-propanona
(0,0111 moles) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 3
horas, después se vertió en agua con hielo, NaCl y se extrajo con
EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró,
y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 6 g. Esta fracción se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,1;
15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones, y el
disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,3 g de la fracción 1, y 0,4 g
de la fracción 2. La fracción 1 se cristalizó en éter dietílico. El
precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,1 g
del intermedio 36 (2%) (p.f. 248ºC) (día A). La fracción 2 se
cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por
filtración y se secó. Rendimiento: 0,28 g del intermedio 37 (6%)
(p.f. 214ºC) (día B).
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Ejemplo
A6
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Se añadió metilbenceno (2 ml) a una mezcla de
ácido
benzo[b]tien-2-ilborónico
(0,0016 moles), Pd(OAc)_{2} (0,002 g),
K_{3}PO_{4} (0,0021 moles) y
diciclohexil(2',6'-dimetoxi[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina
(0,008 g) bajo un caudal de N_{2}. La mezcla se agitó durante 5
minutos. Se añadió una disolución de compuesto 15 del documento WO
2004/011436 (día B) (0,00108 moles) en metilbenceno (1 ml). La
mezcla se agitó a 100ºC durante 4 horas. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1, y después
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/NH_{4}OH 95/5/0,5; 10 \mum). Se
recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó.
Rendimiento: 0,125 g del intermedio 32 (día B) (19%).
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Ejemplo
A7
Una mezcla del intermedio 9 (preparado según
A3.a) (0,0076 moles), ácido
benzo[b]tien-2-ilborónico
(0,009 moles), K_{2}CO_{3} (0,02 moles) y
Pd(PPh_{3})_{4} (0,0003 moles) en
CH_{3}CH_{2}OH (2 ml) y tolueno (25 ml) se agitó y se puso a
reflujo durante 16 horas, después se enfrió hasta la temperatura
ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaCl
acuoso saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente
se evaporó. El residuo (4 g) se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano
30/70; 15-40 \mum). Se recogieron las fracciones
puras, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 1,45 g del
intermedio 33.
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Se añadió a -70ºC nBuLi 1,6 M en hexano
(0,0045 moles) a una mezcla de hidrocloruro de
N-(1-metiletil)-2-propanamina
(1:1) (0,0044 moles) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a -20ºC
durante 20 minutos. Se añadió a -70ºC una disolución de intermedio
33 (preparado según A7.a) (0,0037 moles) en THF (10 ml). La mezcla
se agitó a -70ºC durante 2 horas. Se añadió a -70ºC una disolución
de
3-(dimetilamino)-1-(3-fluorofenil)-1-propanona
(0,0037 moles) en THF (5 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 3
horas. Se añadió NH_{4}Cl al 10%. La mezcla se extrajo con EtOAc.
La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el
disolvente se evaporó. Rendimiento: 3 g. Esta fracción se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,1;
15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones, y el
disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,35 g de la fracción 1, y 0,38
g de la fracción 2. La fracción 1 se cristalizó en DIPE. El
precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,249 g
del intermedio 34 (punto de fusión: 225ºC). La fracción 2 se
cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por filtración y se
secó. Rendimiento: 0,303 g del intermedio 35 (punto de fusión:
216ºC).
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Ejemplo
A8
Una suspensión de
PdCl_{2}(PhCN)_{2} (0,25 g, 0,00065 moles),
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(X-phos) (0,002
moles) y Cs_{2}CO_{3} (0,13 moles) en DMF (65 ml) se inundó con
N_{2}. Se añadió 3-bromoquinolina (13,5 g, 0,065
moles), y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura
ambiente. Después se añadió gota a gota
6-cloro-1-hexino
(9,1 g, 0,078 moles), y la mezcla se agitó durante 6 horas a 80ºC.
Se añadió más
6-cloro-1-hexino
(0,039 moles), y la mezcla de reacción se agitó durante una hora
adicional a 80ºC, y después durante 18 horas a temperatura
ambiente. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se
diluyó con agua (100 ml), después se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(3 x 200 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, y
después se separó nuevamente. Las capas orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y el disolvente se evaporó. El
residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos de altas
prestaciones de fase inversa (Columna: Xterra Prep MS C18,
Longitud: 10 cm, I.D.: 19 mm, tamaño de partículas: 5 \mum;
eluyente: (gradiente de 0,2% de NH_{4}HCO_{3} en
H_{2}O)/CH_{3}OH (opcional)/CH_{3}CN). Las fracciones del
producto se combinaron, y el disolvente se evaporó para dar el
intermedio 68 (9 g,
57%).
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Una mezcla del intermedio 68 (preparado según
A8.a) (0,00205 moles), ácido
(4-clorofenil)-borónico (0,0062
moles, 3 equiv.), yodobenceno (0,0041 moles, 2 equiv.), KHCO_{3}
(0,0041 moles) en
1-metil-2-pirrolidinona
(16 ml) y agua (4 ml) se agitó durante 10 minutos a 100ºC. Se
añadió una suspensión de PdCl_{2}(PhCN)_{2}
(0,000021 moles) en
1-metil-2-pirrolidinona
(0,16 ml), y la mezcla se agitó 18 horas a 100ºC. Después, el
disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre agua (1,5 ml) y
CH_{2}Cl_{2} (9 ml). Esta mezcla se agitó vigorosamente, y
después se filtró a través de un filtro Isolute
HM-N. El residuo del filtro se lavó dos veces con
CH_{2}Cl_{2} (4,5 ml) y una vez con CH_{2}Cl_{2} (3 ml). El
disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante HPLC de
fase inversa. Rendimiento: intermedio 69 (53 mg) e intermedio 70
(106 mg). Los siguientes intermedios reunidos en la Tabla 1
(configuración E/Z no determinada) se prepararon según el
procedimiento anterior:
Ejemplo
A9
Se añadió gota a gota a -20ºC nBuLi 1,6 M
en hexano (0,0346 moles) a una disolución de
N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,0346 moles) en THF (70 ml) bajo un caudal de N_{2}. La mezcla
se agitó a -20ºC durante 20 minutos, y después se enfrió hasta
-70ºC. Se añadió una disolución de
6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina
(compuesto intermedio 3 (Ej. A3) del documento WO 2004/011436
(0,029 moles) en THF (90 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 1
hora. Se añadió una disolución de
1-(5-cloro-1-oxopentil)-1H-benzotriazol
(0,0576 moles) en THF (100 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante
3 horas. Se añadió H_{2}O. La mezcla se extrajo con EtOAc. La
capa orgánica se lavó con H_{2}O, después con disolución acuosa
saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente
se evaporó. El residuo (19 g) se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/AcOEt 93/7;
20-45 \mum). Se recogió la fracción, y el
disolvente se evaporó. Rendimiento: 3,85 g de residuo bruto (30%).
Tras la cristalización en DIPE, el precipitado se separó por
filtración y se secó. Rendimiento: 2,65 g del intermedio 71
(21%).
(21%).
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Una mezcla del intermedio 71 (0,00224 moles),
dihidrobromuro de
(1S,4S)-2-bencil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
(0,0045 moles) y carbonato de potasio (0,009 moles) en acetonitrilo
(20 ml) se agitó a reflujo durante 24 horas y después se enfrió
hasta la temperatura ambiente. Se añadió H_{2}O. La mezcla se
extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H_{2}O, después
con disolución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}), se
filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (1,55 g) se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,1;
15-40 \mum). Se recogió la fracción, y el
disolvente se evaporó. Rendimiento: 1,1 g del intermedio 72
(82%).
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Ejemplo
A10
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Una mezcla de
7-cloro-1-fenil-3-heptanona
(preparada según los procedimientos del documento WO 2007/000435)
(3 g, 13,3 mmoles), N-etilmetilamina (2,8 ml, 26,6 mmoles) y
K_{2}CO_{3} (4,1 g, 29,3 mmoles) en acetonitrilo (30 ml) se
agitó y se puso a reflujo durante toda la noche. La mezcla de
reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió en agua
y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua
y con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta
sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
(SiO_{2} 15-40 \mum, eluyente:
DCM/MeOH/NH_{4}OH acuoso: 97/3/0,1 hasta 95/5/0,5). Se recogieron
las fracciones puras, y el disolvente se evaporó hasta sequedad.
Rendimiento: 1,7 g del intermedio 74, 60%.
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Se añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en
hexanos, 7,4 ml, 11,8 mmoles) a una disolución de diisopropilamina
(1,6 ml, 11,8 mmoles) en THF (8 ml) a -20ºC en nitrógeno. La mezcla
de reacción se agitó durante 30 minutos y después se enfrió hasta
-78ºC. Se añadió gota a gota una disolución de
6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina
(compuesto intermedio 3 (Ej. A3) del documento WO 2004/011436) (1,9
g, 5,9 mmoles) en THF (10 ml), y después se agitó durante 1 hora a
-78ºC. Se añadió gota a gota una disolución de intermedio 74 (1,9 g,
7,68 mmoles) en THF (10 ml), y después se agitó durante 1 hora a
-78ºC. Se añadieron agua y EtOAc, la capa orgánica se separó, se
lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó
hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna (SiO_{2} 15-40 \mum, eluyente:
DCM/MeOH/NH_{4}OH ac.: 97/3/0,5). Se recogieron las fracciones
puras, y el disolvente se evaporó hasta sequedad. La segunda
fracción de la columna produjo el intermedio 73 (0,22 g, 7%) como
una mezcla de diastereoisómeros.
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Ejemplo
A11
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Se añadió gota a gota una disolución de
1-bromo-4-clorobutano
(22,25 ml, 0,19 moles) en éter dietílico (100 ml) (en atmósfera de
N_{2}) a una suspensión de limaduras de Mg activado (4,67 g, 0,19
moles) en éter dietílico (100 ml). También se añadieron algunos
cristales de yodo.
La temperatura en el matraz aumentó, y el color
naranja se puso de color blanco. Una vez que la adición de
1-bromo-4-clorobutano
estaba terminada, la reacción se enfrió en un baño de hielo, y se
añadió gota a gota 2-naftalenocarboxaldehído (20,00
g, 0,13 moles) como una disolución en THF (200 ml, seco). La mezcla
de reacción se agitó en el baño de hielo durante 4 horas. Después,
la mezcla se paralizó con NH_{4}Cl 1 N. Ambas fases se separaron.
La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se
filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida (eluyente: n-hexano/EtOAc 20:1).
Se recogieron las fracciones deseadas, y el disolvente se evaporó,
produciendo el intermedio 75.
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Se disolvió intermedio 75 (9,97 g, 0,04 moles)
en CH_{2}Cl_{2} (120 ml), y el matraz se enfrió en un baño de
hielo. Se añadió MnO_{2} (34,85 g, 0,40 moles), y la mezcla de
reacción se agitó en el baño de hielo durante 1 hora y después toda
la noche a temperatura ambiente. A la mañana siguiente, se añadió
una cantidad adicional de MnO_{2} (10 equivalentes), y por la
tarde se añadió nuevamente una cantidad adicional de MnO_{2} (10
equivalentes). La mezcla se agitó toda la noche a temperatura
ambiente. Después se eliminó el MnO_{2} mediante filtración sobre
Celite. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida
(eluyente: n-hexano/EtOAc 40:1). Rendimiento: 6,91 g del
intermedio 76
(70%).
(70%).
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Una mezcla del intermedio 76 (1,00 g, 0,00405
moles), 1-metilhomopiperazina (1,01 ml, 0,0081
moles) y K_{2}CO_{3} (1,68 g, 0,0081 moles) en CH_{3}CN
(12,16 ml) se puso a reflujo a 80ºC durante el fin de semana. Las
sales inorgánicas se eliminaron mediante filtración, y los brutos
se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (eluyente:
n-hexano/EtOAc). Se recogieron las fracciones deseadas, y el
disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,26 g del intermedio 77
(20%).
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Se disolvió diisopropilamiduro de litio (1,44 ml
de una disolución 2 M en THF/heptanos; 0,00288 moles) en THF (9,61
ml; seco), y esta disolución se enfrió hasta -70ºC. Se añadió gota a
gota
6-bromo-2-metoxi-3-(fenilmetil)-quinolina
(compuesto intermedio 3 (Ej. A3) del documento WO 2004/011436)
(0,79 g, 0,0024 moles) como una disolución en THF (7,21 ml; seco),
y la mezcla se agitó durante 2 horas a -70ºC. Después se añadió gota
a gota intermedio 77 (0,78 g, 0,0024 moles) como una disolución en
THF (7,21 ml; seco), y la mezcla de reacción se agitó durante 3
horas a -70ºC. Después se añadió H_{2}O (c.s.) (enfriando a
-70ºC), seguido de EtOAc. Las capas se separaron, y la capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el
disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida. Se recogieron las fracciones deseadas, y
el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,429 g del intermedio 78
como una mezcla de diastereoisómeros.
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Ejemplo
B1
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Una mezcla del intermedio 4 (preparado según
A1.d) (0,0003 moles) y PPA (1,6 g) se agitó a 100ºC durante toda la
noche. Se añadieron H_{2}O y K_{2}CO_{3}. La mezcla se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre kromasil
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,1 hasta
94/6/0,6; 3,5 \mum). Se recogieron las fracciones puras, y el
disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,13 g (84%). Esta fracción se
purificó mediante cromatografía en columna sobre C18 (eluyente:
CH_{3}OH/NH_{4}HCO_{3} al 0,5% 85/15; 5 \mum). Se
recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó.
Rendimiento: 0,13 g del compuesto 1.
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Ejemplo
B2
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Una mezcla del intermedio 7 (preparado según
A2.c) (0,0002 moles) y PPA (1,3 g) se agitó a 100ºC durante 18
horas, después se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió en
H_{2}O, se basificó con K_{2}CO_{3} y se extrajo con EtOAc.
La capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,1 hasta 94/6/0,6; 5
\mum). Se recogieron dos fracciones, y el disolvente se evaporó.
Rendimiento: 0,021 g de la fracción 1, y 0,046 g de la fracción 2.
Cada fracción se purificó mediante cromatografía en columna sobre
C18 (eluyente: CH_{3}OH/NH_{4}HCO_{3} al 0,5% 85/15 hasta
80/20; 5 \mum). La fracción 1 dio lugar a 0,003 g del compuesto 3
y 0,008 g del compuesto 4, y la fracción 2 produjo 0,027 g del
compuesto 2.
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Ejemplo
B3
Una mezcla del intermedio 11 (preparado según
A3.b1) (0,0002 moles) y PPA (1,5 g) se agitó a 100ºC durante toda
la noche, después se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió
en H_{2}O, se basificó con K_{2}CO_{3} y se extrajo con
EtOAc. La capa orgánica se lavó con H_{2}O y NaCl acuoso saturado,
se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El
residuo (0,17 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre
kromasil (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,1
hasta 94/6/0,6; 5 \mum). Se recogieron dos fracciones, y el
disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,011 g del compuesto 5 (8%) y
0,075 g del compuesto 6 (52%).
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Ejemplo
B4
Una mezcla del intermedio 19 (0,00037 moles) y
PPA (2 g) se agitó a 100ºC durante toda la noche, después se llevó
hasta la temperatura ambiente, se vertió en H_{2}O, se basificó
con K_{2}CO_{3} al 10% y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica
se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se
evaporó. El residuo (0,397 g) se purificó mediante cromatografía en
columna sobre kromasil (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{2}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1; 10 \mum). Se
recogieron dos fracciones, y el disolvente se evaporó. Rendimiento:
0,1 g del compuesto 7, y 0,006 g del compuesto 8.
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Una mezcla del intermedio 48 (preparado según
A3.b4) (0,009 moles) y PPA (50 g) se agitó a 100ºC durante 2 horas,
se vertió en hielo, se alcalinizó con K_{2}CO_{3}, y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó
(MSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (5 g)
se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1;
15-40 \mum). Se recogieron dos fracciones, y el
disolvente se evaporó. Rendimiento: 2 g de la fracción A y 0,9 g de
la fracción B. La fracción B se recogió en DIPE. El precipitado se
separó por filtración, se lavó con carbón activado en
2-propanona y se secó. Rendimiento: 0,27 g del
compuesto 9. La fracción A se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/iPrOH/NH_{4}OH 97/3/0,2; 15-35
\mum). Se recogieron las fracciones deseadas, el disolvente se
evaporó y el residuo se secó. Rendimiento: 0,3 g del compuesto
10.
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Ejemplo
B5
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Se añadió gota a gota a 5ºC SOCl_{2} (0,0002
moles) a una disolución de intermedio 24 (preparado según A5.d1)
(0,0002 moles) en piridina (1 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante
2 horas, después se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se
diluyó en H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó
con NaCl acuoso saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el
disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía
en columna sobre kromasil (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,1 hasta 94/6/0,6; 5
\mum). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se
evaporó. Rendimiento: 0,086 g del compuesto 11 (68%).
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Se añadió a 0ºC SOCl_{2} (0,0064 moles) a una
disolución de intermedio 19 (preparado según A3.b4) (0,0058 moles)
en piridina (4,4 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora, se
vertió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó
con NaCl saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente
se evaporó. El residuo (2 g) se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1;
15-40 \mum). Rendimiento: 1,7 g (57%). La
cristalización en CH_{3}CN dio lugar a 1,2 g del compuesto 8
(40%) (punto de fusión: 128ºC).
\newpage
Ejemplo
B6
Se añadió gota a gota a 0ºC SOCl_{2} (0,0011
moles) a una disolución de intermedio 46 (preparado según A3.b3)
(0,001 moles) en piridina (6 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2
horas, después se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se
vertió en K_{2}CO_{3} al 10% (acuoso) y se extrajo con EtOAc. La
capa orgánica se lavó con H_{2}O, después con NaCl acuoso
saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se
evaporó. El residuo (1 g) se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,5;
15-40 \mum). Se recogieron las fracciones puras, y
el disolvente se evaporó. El residuo (0,15 g) se cristalizó en éter
dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó.
Rendimiento: 0,052 g del compuesto 12 (10%) (punto de fusión:
145ºC).
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Ejemplo
B7
Se añadió gota a gota SOCl_{2} (0,0108 moles)
a una disolución de intermedio 27 (preparado según A3.b5) (0,0098
moles) en piridina (50 ml). La mezcla se vertió en hielo y se
extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con una
disolución de K_{2}CO_{3} al 10%, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo (4,5 g) se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,1). Se recogieron las
fracciones puras, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 3,6 g
(73,4%). Parte de esta fracción (2 g) se cristalizó en DIPE. El
precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 1,6 g
del compuesto 13.
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Ejemplo
B8
Se añadió gota a gota a 5ºC SOCl_{2} (0,0004
moles) a una disolución de intermedio 28 (preparado según A3.b6)
(0,0003 moles) en piridina (1,8 ml). La mezcla se agitó a 5ºC
durante 2 horas, después se agitó a temperatura ambiente toda la
noche, se diluyó en H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La capa
orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó (MgSO_{4}), se
filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 99/1/0,1 hasta 94/6/0,6; 5
\mum). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se
evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre C18 (eluyente: CH_{3}OH/NH_{4}HCO_{3} al 0,5% 85/15; 5
\mum). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se
evaporó. Rendimiento: 0,021 g del compuesto 15 (11%), y 0,036 g del
compuesto 14 (19%).
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Ejemplo
B9
Se añadió lentamente a 5ºC SOCl_{2} (0,0003
moles) a una disolución de intermedio 43 (preparado según A3.b1)
(0,0002 moles) en piridina (1,3 ml). La mezcla se agitó a 5ºC
durante 2 horas, y después se agitó a temperatura ambiente toda la
noche. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre kromasil (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH
97/3/0,1; 10 \mum). Se recogieron tres fracciones, y el disolvente
se evaporó. Rendimiento: 0,073 g de la fracción A, 0,012 g de la
fracción B y 0,012 g del compuesto 16 (8%). La fracción A y la
fracción B se purificaron mediante cromatografía en columna sobre
C18 (eluyente: CH_{3}OH/NH_{4}HCO_{3}; 0,5% 85/15; 5 \mum).
Se recogieron dos fracciones, y el disolvente se evaporó.
Rendimiento: 0,048 g del compuesto 17 (33%) y 0,01 g del compuesto
18 (7%).
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Ejemplo
B10
Se añadió piperidina (3 equiv.) a una suspensión
de intermedio 69 (preparado según A8.b) (0,0001 moles) y
Na_{2}CO_{3} (2 equiv.) en CH_{3}OH (3 ml). La mezcla de
reacción se puso a reflujo durante 18 horas. Después, la mezcla se
enfrió. El disolvente se evaporó. Se añadieron CH_{2}Cl_{2} (9
ml) y H_{2}O (1 ml). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente
durante 10 minutos, y después se filtró a través de un filtro
Isolute HM-N. El residuo del filtro se lavó con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 3 ml), y el filtrado se evaporó. El residuo
se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml), después se purificó usando
un cartucho de sílice Sep-Pak Vac 6 cc (1 g;
catálogo de Waters # WAT036910; la columna se humedeció previamente
con CH_{2}Cl_{2} (5 ml); se cargó una disolución de la muestra
en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}; eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH
100/0 (7,5 ml), 99/1 (15 ml), 95/5 (10 ml); 0/100 (10 ml)). Se
recogieron las fracciones del producto, y el disolvente se evaporó.
Rendimiento: 0,033 g del compuesto 49.
El Compuesto 19 se preparó según un
procedimiento análogo.
\newpage
Ejemplo
B11
Una mezcla de compuesto 4 (preparado según B2)
(0,154 moles), ácido fenilborónico (0,232 moles),
Pd(OAc)_{2} (0,0003 g), K_{3}PO_{4} (0,308
moles) y
2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo
(0,0013 g) en metilbenceno (1 ml) se agitó a 100ºC durante 4 horas
bajo un caudal de N_{2}, después se diluyó en H_{2}O y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 94/6/0,6; 5
\mum). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se
evaporó. Rendimiento: 0,019 g (24%). Esta fracción se purificó
mediante cromatografía en columna sobre C18 (eluyente:
CH_{3}OH/NH_{4}HCO_{3} 90/10; 5 \mum). Se recogieron las
fracciones puras, y el disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,009 g
del compuesto 20.
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Una mezcla de compuesto 10 (preparado según
B4.b) (0,0005 moles), ácido
2-furanil-borónico (0,0011 moles) y
Pd(PPh_{3})_{4} (0,0022 moles) en Na_{2}CO_{3}
2 M (16 ml) se agitó a 80ºC durante toda la noche, después se
diluyó en H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó
con H_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se
evaporó. El residuo (0,38 g) se purificó dos veces mediante
cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1; 10 \mum, y
después CH_{3}CN/NH_{4}HCO_{3} al 0,5% 93/7; 5 \mum). Se
recogieron dos fracciones, y el disolvente se evaporó. Rendimiento:
0,013 g del compuesto 22 (4%) y 0,109 g de la fracción 1. La
fracción 1 se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel
de sílice (eluyente: CH_{3}OH/NH_{4}HCO_{3} 80/20; 5 \mum).
Se recogieron tres fracciones, y el disolvente se evaporó.
Rendimiento: 0,041 g del compuesto 21 (primera fracción) (las otras
dos fracciones fueron mezclas del compuesto 21 y 22).
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Ejemplo
B12
Una mezcla de compuesto 25 (preparado según B5)
(0,0002 moles) y CH_{3}I (0,0003 moles) en
CH_{3}-C(=O)-CH_{3} (3 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, y después se evaporó.
Rendimiento: 0,107 g del compuesto 23 (83%).
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Ejemplo
B13
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Se añadió a 0ºC SOCl_{2} (0,14 ml) a una
disolución del intermedio 19 (preparado según A3.b4) (0,0016 moles)
en piridina (1,33 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora,
después se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se
vertió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó
con NaCl saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente
se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre kromasil (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH
97/3/0,1; 10 \mum). Se recogieron tres fracciones, y el
disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,6 g de la fracción A (69%),
0,015 g de la fracción B y 0,12 g del compuesto 7 (14%). La
fracción A se cristalizó en DIPE/CH_{3}CN. El precipitado se
separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,31 g del compuesto
8 (36%) (punto de fusión: 128ºC).
Véase también B4.a y B5.b.
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Ejemplo
B14
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Una disolución de cianometilacetato de dietilo
(0,0005 moles) en THF (4 ml) se agitó y se enfrió a 0ºC. Se añadió
en porciones hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (0,0005
moles), y después se agitó 30 minutos a 0ºC. Se añadió a 0ºC
intermedio 72 (preparado según A9.b) en THF (2 ml), y después la
mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió
H_{2}O. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó
con H_{2}O, después con disolución acuosa saturada de NaCl, se
secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El
residuo (0,22 g) se purificó mediante cromatografía en columna sobre
kromasil (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH
98/2/0,2, y después CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 90/10/1;
3-5 \mum). Se recogió la fracción, y el
disolvente se evaporó. Rendimiento: 0,06 g del compuesto 60
(30%).
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Ejemplo
B15
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Se añadió gota a gota a 0ºC cloruro de tionilo
(0,0004 moles) a una disolución de intermedio 73 (0,0003 moles) en
piridina (0,4 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. Se
añadió H_{2}O. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica
se lavó con H_{2}O, después con disolución acuosa saturada de
NaCl, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre
kromasil (eluyente: CH_{2}Cl_{2}, después
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 92/8/0,8; 3-5
\mum). Se recogió la fracción, y el disolvente se evaporó.
Rendimiento: 0,02 g del compuesto 61 (isómero E) (13%).
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El compuesto 62 se preparó el según el Ejemplo
B15.a, pero partiendo del intermedio 78. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}, después CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH
94/6/0,5; 10 \mum). Se recogieron dos fracciones, y el disolvente
se evaporó F1 (0,07 g) y F2 (0,084 g). F1 se purificó de nuevo
mediante cromatografía en columna sobre kromasil (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}, después CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH
94/6/0,6; 250 x 30 mm). F1.1 (0,037 g) se recogió con etanol/acetona
(5/95), y se añadió 1 eq. de ácido fumárico en acetona a
temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración y se
secó. Rendimiento: 0,019 g del compuesto 62 (3%; isómero E; sal del
ácido fumárico), p.f. ºC: 204.
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Se añadió gota a gota a 0ºC trifluoruro de
dietilaminoazufre (0,0015 moles) a una disolución de intermedio 78
(0,0015 moles) en THF (90 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 días. La mezcla se paralizó con Na_{2}CO_{3}
y después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo
(0,96 g) se purificó previamente mediante cromatografía en columna
sobre kromasil (eluyente: CH_{2}Cl_{2}, después
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,5;
15-40 \mum). La nueva fracción (0,63 g) se
purificó mediante cromatografía en columna sobre Xbridge (eluyente:
gradiente de CH_{3}OH/NH_{4}HCO_{3}, 5%: 18-5
\mum). La fracción 1 (0,08 g) se recogió con etanol/acetona
(5/95), y se añadió 1 equivalente de ácido fumárico en acetona a
temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración y se
secó. Rendimiento: 0,07 g del compuesto 63 (isómero Z; sal del ácido
fumárico) (6%), p.f. ºC: 179.
Las Tablas 2 a 9 enumeran los compuestos de
fórmula (Ia) que se prepararon según una de las muestras anteriores
(Ej. nº).
Para un número de compuestos, los puntos de
fusión se obtuvieron con un banco caliente Kofler, que consiste en
una placa calentada con un gradiente de temperatura lineal, un
puntero deslizante, y una escala de temperaturas en grados
Celsius.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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cuando se indica "E" o
"Z" en las Tablas anteriores, esto significa que el compuesto
es un isómero puro, pero la configuración absoluta no está
determinada.
cuando se indica "E/Z n.d." en las Tablas
anteriores, esto significa que la configuración no se ha
determinado.
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Procedimiento general
A
La medida de LC se llevó a cabo usando un
sistema Acquity UPLC (Waters) que comprende una bomba binaria, un
organizador de muestras, un calentador de columna (ajustado a 55ºC),
un detector de conjunto de diodos (DAD) y una columna como se
especifica en los métodos respectivos más abajo. El caudal
procedente de la columna se dividió hacia un espectrómetro de MS.
El detector de MS se configuró con una fuente de ionización por
electropulverización. Los espectros de masas se adquirieron
barriendo de 100 a 1000 en 0,18 segundos usando un tiempo de
adquisición de 0,02 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue
3,5 kV, y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140ºC. Se usó
nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de los datos se llevó
a cabo con un sistema de datos Waters-Micromass
MassLynx-Openlynx.
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Procedimiento general
B
La medida de HPLC se realizó usando un sistema
Alliance HT 2795 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con
degasificador, un aparato automático de toma de muestras, un
detector de conjunto de diodos (DAD) y una columna como se
especifica en los métodos respectivos más abajo; la columna se
mantiene a una temperatura de 30ºC. El caudal procedente de la
columna se dividió hacia un espectrómetro de MS. El detector de MS
se configuró con una fuente de ionización por electropulverización.
El voltaje de la aguja capilar fue 3 kV, y la temperatura de la
fuente se mantuvo a 100ºC en el LCT (espectrómetro de masas
Zspray^{TM} de tiempo de vuelo de Waters - para el método 1), y
3,15 kV a 110ºC en el ZQ^{TM} (espectrómetro de masas
Zspray^{TM} de cuadrupolo simple de Waters - para los métodos 3 y
4). Se usó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de los
datos se llevó a cabo con un sistema de datos
Waters-Micromass
MassLynx-Openlynx.
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Procedimiento general
C
La medida de LC se llevó a cabo usando un
sistema UPLC (Cromatografía de Líquidos de
Ultra-Prestaciones) Acquity (Waters) que comprende
una bomba binaria con degasificador, un aparato automático de toma
de muestras, un detector de conjunto de diodos (DAD) y una columna
como se especifica en los métodos respectivos más abajo; la columna
se mantiene a una temperatura de 40ºC. El caudal procedente de la
columna se llevó a un detector de MS. El detector de MS se
configuró con una fuente de ionización por electropulverización. El
voltaje de la aguja capilar fue 3 kV, y la temperatura de la fuente
se mantuvo a 130ºC en el Quattro (espectrómetro de masas de triple
cuadrupolo de Waters). Se usó nitrógeno como gas nebulizador. La
adquisición de los datos se llevó a cabo con un sistema de datos
Waters-Micromass
MassLynx-Openlynx.
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Método
1
Además del procedimiento general B: se llevó a
cabo la HPLC de fase inversa en una columna Kromasil C18 (5 \mum,
4,6 x 150 mm) con un caudal de 1,0 ml/min. Se emplearon tres fases
móviles (fase móvil A: 100% de acetato de amonio 7 mM; fase móvil
B: 100% de acetonitrilo; fase móvil C: 0,2% de ácido fórmico + 99,8%
de agua ultrapura) para llevar a cabo una condición de gradiente
desde 30% de A, 40% de B y 30% de C (manténgase durante 1 minuto)
hasta 100% de B en 4 minutos, 100% de B durante 5 minutos y
reequilibrado con condiciones iniciales durante 3 minutos. Se usó
un volumen de inyección de 5 \mul. El voltaje del cono fue 20 V
para el modo de ionización positivo. Los espectros de masas se
adquirieron barriendo desde 100 hasta 900 en 0,8 segundos usando un
retraso de 0,08 segundos entre barridos.
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Método
2
Además del procedimiento general A: se llevó a
cabo la UPLC (Cromatografía de Líquidos de
Ultra-Prestaciones) de fase inversa en una columna
C18 híbrida de etilsiloxano/sílice puenteada (BEH) (1,7 \mum, 2,1
x 50 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 ml/min. Se usaron dos
fases móviles (fase móvil A: 0,1% de ácido fórmico en
H_{2}O/metanol 95/5; fase móvil B: metanol) para llevar a cabo una
condición de gradiente desde 95% de A y 5% de B hasta 5% de A y 95%
de B en 1,3 minutos y manteniendo durante 0,2 minutos. Se usó un
volumen de inyección de 0,5 \mul. El voltaje del cono fue 10 V
para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de
ionización negativo.
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Método
3
Además del procedimiento general B: se llevó a
cabo la HPLC de fase inversa en una columna C18 Sunfire (3,5
\mum, 4,6 x 100 mm) con un caudal inicial de 0,8 ml/min. Se
emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 25% de acetato de amonio
7 mM + 50% de acetonitrilo + 25% de ácido fórmico (2 ml/l); fase
móvil B: 100% de acetonitrilo) para llevar a cabo una condición de
gradiente desde 100% de A (manténgase durante 1 minuto) hasta 100%
de B en 4 minutos, manténgase a 100% de B a un caudal de 1,2 ml/min
durante 4 minutos, y reequilíbrese con condiciones iniciales
durante 3 minutos). Se usó un volumen de inyección de 10 \mul. El
voltaje del cono fue 20 V para el modo de ionización positivo y
negativo. Los espectros de masas se adquirieron barriendo desde 100
hasta 1000 en 0,4 segundos usando un retraso de 0,3 segundos entre
barridos.
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Método
4
Además del procedimiento general B: se llevó a
cabo la HPLC de fase inversa en una columna C18
Xterra-MS (3,5 \mum, 4,6 x 100 mm) con un caudal
de 0,8 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 100% de
acetato de amonio 7 mM; fase móvil B: 100% de acetonitrilo) para
llevar a cabo una condición de gradiente desde 80% de A, 20% de B
(manténgase durante 0,5 minutos) hasta 10% de A, 90% de B en 4,5
minutos, manténgase a 10% de A y 90% de B durante 4 minutos, y
reequilíbrese con condiciones iniciales durante 3 minutos. Se usó un
volumen de inyección de 10 \mul. El voltaje del cono fue 20 V
para el modo de ionización positivo y negativo. Los espectros de
masas se adquirieron barriendo desde 100 hasta 1000 en 0,4 segundos
usando un retraso de 0,3 segundos entre barridos.
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Método
5
Para el compuesto (51), sólo se registró el
espectro de masas (no el R(t)). El detector de MS se
configuró con una fuente de ionización por electropulverización.
Los espectros de masas se adquirieron barriendo desde 100 hasta
1000 en 1 segundo, usando un tiempo de adquisición de 0,1 segundos.
El voltaje de la aguja capilar fue 3 kV, y la temperatura de la
fuente se mantuvo a 140ºC. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. La
adquisición de los datos se llevó a cabo con un sistema de datos
Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
El voltaje del cono fue 10 V para el modo de ionización
positivo.
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Método
6
Además del procedimiento general C: se llevó a
cabo la UPLC de fase inversa en una columna C18 Waters Acquity BEH
(híbrida de etilsiloxano/sílice puenteada) (1,7 \mum, 2,1 x 100
mm) con un caudal de 0,35 ml/min. Se emplearon dos fases móviles
(fase móvil A: 95% de acetato de amonio 7 mM/5% de acetonitrilo;
fase móvil B: 100% de acetonitrilo) para llevar a cabo una
condición de gradiente desde 90% de A y 10% de B (manténgase
durante 0,5 minutos) hasta 8% de A y 92% de B en 3,5 minutos,
manténgase durante 2 min., y vuélvase a las condiciones iniciales
en 0,5 min, manténgase durante 1,5 minutos. Se usó un volumen de
inyección de 2 \mul. El voltaje del cono fue 20 V para el modo de
ionización positivo y negativo. Los espectros de masas se
adquirieron barriendo desde 100 hasta 1000 en 0,2 segundos usando
un retraso de 0,1 segundos entre barridos.
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Método
7
Además del procedimiento general C: se llevó a
cabo la UPLC de fase inversa en una columna C18 Waters Acquity BEH
(híbrida de etilsiloxano/sílice puenteada) (1,7 \mum, 2,1 x 100
mm) con un caudal de 0,35 ml/min. Se emplearon dos fases móviles
(fase móvil A: 95% de acetato de amonio 7 mM/5% de acetonitrilo;
fase móvil B: 100% de acetonitrilo) para llevar a cabo una
condición de gradiente desde 90% de A y 10% de B (manténgase
durante 0,5 minutos) hasta 8% de A y 92% de B en 3,5 minutos,
manténgase durante 2 min., y vuélvase a las condiciones iniciales
en 0,5 min, manténgase durante 1,5 minutos. Se usó un volumen de
inyección de 2 \mul. Los voltajes del cono fueron 20, 30, 45, 60
V para el modo de ionización positivo. Los espectros de masas se
adquirieron barriendo desde 100 hasta 1000 en 0,2 segundos usando un
retraso de 0,1 segundos entre barridos.
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Método
8
Además del procedimiento general B: se llevó a
cabo la HPLC de fase inversa en una columna C18 Sunfire (3,5
\mum, 4,6 x 100 mm) con un caudal inicial de 0,8 ml/min. Se
emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 35% de acetato de amonio
6,5 mM + 30% de acetonitrilo + 35% de ácido fórmico (2 ml/l); fase
móvil B: 100% de acetonitrilo) para llevar a cabo una condición de
gradiente desde 100% de A (manténgase durante 1 minuto) hasta 100%
de B en 4 minutos, manténgase a 100% de B a un caudal de 1,2 ml/min
durante 4 minutos, y reequilíbrese con condiciones iniciales
durante 3 minutos). Se usó un volumen de inyección de 10 \mul. Se
usó el modo de ionización positivo con cuatro voltajes del cono
diferentes (20, 40, 50, 55 V). Los espectros de masas se adquirieron
barriendo desde 100 hasta 1000 en 0,4 segundos usando un retraso de
0,1 segundos entre barridos.
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Método
9
Además del procedimiento general B: se llevó a
cabo la HPLC de fase inversa en una columna C18 Sunfire (3,5
\mum, 4,6 x 100 mm) con un caudal inicial de 0,8 ml/min. Se
emplearon dos fases móviles (fase móvil A: 35% de acetato de amonio
6,5 mM + 30% de acetonitrilo + 35% de ácido fórmico (2 ml/l); fase
móvil B: 100% de acetonitrilo) para llevar a cabo una condición de
gradiente desde 100% de A (manténgase durante 1 minuto) hasta 100%
de B en 4 minutos, manténgase a 100% de B a un caudal de 1,2 ml/min
durante 4 minutos, y reequilíbrese con condiciones iniciales
durante 3 minutos). Se usó un volumen de inyección de 10 \mul. El
voltaje del cono fue 20 V para el modo de ionización positivo y
negativo. Los espectros de masas se adquirieron barriendo desde 100
hasta 1000 en 0,4 segundos usando un retraso de 0,3 segundos entre
barridos.
Cuando un compuesto es una mezcla de isómeros
que dan diferentes picos en el método de LCMS, en la tabla de LCMS
sólo se da el tiempo de retención del componente principal.
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Placas de microtitulación estériles de plástico,
de 96 pocillos, con fondo plano, se llenaron con 100 \mul de
medio de caldo de Middlebrook (1x). Después, se añadieron
disoluciones madre (10 x concentración final del ensayo) de
compuestos, en volúmenes de 25 \mul, a una serie de pocillos
duplicados en la columna 2, a fin de permitir la evaluación de sus
efectos sobre el crecimiento bacteriano. Se realizaron diluciones en
serie de 5 veces directamente en las placas de microtitulación
desde la columna 2 a la 11 usando un sistema robot preparado a
propósito (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Las puntas de las pipetas
se cambiaron después de cada 3 diluciones, para minimizar los
errores de pipeteado con compuestos muy hidrófobos. En cada placa
de microtitulación se incluyeron muestras de control sin tratar con
(columna 1) y sin (columna 2) inóculo. Se añadieron aproximadamente
5000 CFU por pocillo de Mycobacterium tuberculosis (cepa H37RV), en
un volumen de 100 \mul en medio de caldo de Middlebrook (1x), a
las filas A a H, excepto en la columna 12. Se añadió el mismo
volumen de medio de caldo sin inóculo a la columna 12 en las filas A
a H. Los cultivos se incubaron a 37ºC durante 7 días en una
atmósfera humidificada (incubadora con válvula abierta al aire y
ventilación continua). Un día antes del final de la incubación, 6
días después de la inoculación, se añadió Resazurina (1:5) a todos
los pocillos en un volumen de 20 \mul, y las placas se incubaron
durante 24 horas más a 37ºC. El día 7, el crecimiento bacteriano se
cuantificó fluorométricamente.
La fluorescencia se leyó en un fluorómetro
controlado por ordenador (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices),
a una longitud de onda de excitación de 530 nm y una longitud de
onda de emisión de 590 nm. El porcentaje de inhibición del
crecimiento logrado por los compuestos se calculó según métodos
estándar, y se expresó como valores de IC_{90} (\mug/ml)
(concentración que inhibe el 90% para el crecimiento
bacteriano).
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Placas de microtitulación estériles de 96
pocillos de plástico, con fondo plano, se llenaron con 180 \mul
de agua desionizada estéril, suplementada con BSA al 0,25%.
Subsiguientemente, se añadieron disoluciones madre (7,8 x
concentración final del ensayo) de compuestos, en volúmenes de 45
\mul, a una serie de pocillos duplicados en la columna 2, a fin
de permitir la evaluación de sus efectos sobre el crecimiento
bacteriano. Se realizaron diluciones en serie de 5 veces (45 \mul
en 180 \mul) directamente en las placas de microtitulación desde
la columna 2 a la 11 usando un sistema robot preparado a propósito
(Zymark Corp., Hopkinton, MA). Las puntas de las pipetas se
cambiaron después de cada 3 diluciones, para minimizar los errores
de pipeteado con compuestos muy hidrófobos. En cada placa de
microtitulación se incluyeron muestras de control sin tratar con
(columna 1) y sin (columna 12) inóculo. Se añadieron
aproximadamente 250 CFU por pocillo de inóculo bacteriano, en un
volumen de 100 \mul en 2,8x medio de caldo de
Mueller-Hilton, a las filas A a H, excepto en la
columna 12. Se añadió el mismo volumen de medio de caldo sin
inóculo a la columna 12 en las filas A a H. Los cultivos se
incubaron a 37ºC durante 48 horas en una atmósfera humidificada con
5% de CO_{2} (incubadora con válvula abierta al aire y
ventilación continua). Al final de la incubación, dos días después
de la inoculación, el crecimiento bacteriano se cuantificó
fluorométricamente. Por lo tanto, se añadió Azul Alamar (10x) a
todos los pocillos en un volumen de 20 \mul, y las placas se
incubaron durante 2 horas más
a 50ºC.
a 50ºC.
La fluorescencia se leyó en un fluorómetro
controlado por ordenador (Cytofluor, Biosearch), a una longitud de
onda de excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de
590 nm (ganancia 30). El porcentaje de inhibición del crecimiento
logrado por los compuestos se calculó según métodos estándar, y se
expresó como IC_{90} (\mug/ml), que define la concentración
inhibidora del 90% para el crecimiento bacteriano. Los resultados
se muestran en la
Tabla 11.
Tabla 11.
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Las bacterias usadas en este estudio se hicieron
crecer toda la noche en matraces que contienen 100 ml de caldo de
Mueller-Hinton (Becton Dickinson - nº de cat.
275730) en agua desionizada estéril, con agitación, a 37ºC. Se
almacenaron lotes (0,5 ml/tubo) a -70ºC hasta el uso. Las
titulaciones de las bacterias se llevaron a cabo en placas de
microtitulación para detectar la TCID_{50}, en la que la TCID50
representa la dilución que da lugar a un crecimiento bacteriano en
el 50% de los cultivos inoculados.
En general, para el ensayo de la susceptibilidad
se usó un nivel de inóculo de aproximadamente 100 TCID_{50}.
\vskip1.000000\baselineskip
Placas de microtitulación estériles de 96
pocillos de plástico, con fondo plano, se llenaron con 180 \mul
de agua desionizada estéril, suplementada con BSA al 0,25%.
Subsiguientemente, se añadieron disoluciones madre (7,8x
concentración final del ensayo) de compuestos, en volúmenes de 45
\mul, en la columna 2. Se realizaron diluciones en serie de 5
veces (45 \mul en 180 \mul) directamente en las placas de
microtitulación desde la columna 2 hasta alcanzar la columna 11. En
cada placa de microtitulación se incluyeron muestras de control sin
tratar con (columna 1) y sin (columna 2) inóculo. Dependiendo del
tipo de bacteria, se añadieron aproximadamente 10 a 60 CFU por
pocillo de inóculo bacteriano (100 TCID50), en un volumen de 100
\mul en 2,8x medio de caldo de Mueller-Hilton, a
las filas A a H, excepto en la columna 12. Se añadió el mismo
volumen de medio de caldo sin inóculo a la columna 12 en las filas
A a H. Los cultivos se incubaron a 37ºC durante 24 horas en una
atmósfera normal (incubadora con válvula abierta al aire y
ventilación continua). Al final de la incubación, un día después de
la inoculación, el crecimiento bacteriano se cuantificó
fluorométricamente. Por lo tanto, se añadió resazurina (0,6 mg/ml)
a todos los pocillos en un volumen de 20 \mul 3 horas después de
la inoculación, y las placas se incubaron de nuevo toda la noche.
Un cambio de color de azul a rosa indicó el crecimiento de las
bacterias. La fluorescencia se leyó en un fluorómetro controlado por
ordenador (Cytofluor Biosearch), a una longitud de onda de
excitación de 530 nm y una longitud de onda de emisión de 590 nm. El
porcentaje de inhibición del crecimiento logrado por los compuestos
se calculó según métodos estándar. La IC_{90} (expresada en
\mug/ml) se definió como la concentración inhibidora del 90% para
el crecimiento bacteriano. Los resultados se muestran en la Tabla
12.
\vskip1.000000\baselineskip
Los valores de MIC_{99} (la concentración
mínima para obtener una inhibición del 99% del crecimiento
bacteriano) se pueden determinar llevando a cabo el método estándar
de dilución en agar según los estándar de NCCLS*, en el que los
medios usados incluyen agar de Mueller-Hinton.
* Clinical laboratory standard institute. 2005.
Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for
bacteria that grows Aerobically: approved standard - sexta
edición.
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La actividad bactericida o bacteriostática de
los compuestos se puede determinar en un ensayo de exterminio en el
tiempo usando el método de microdilución en caldo*. En un ensayo de
exterminio en el tiempo sobre Staphylococcus aureus y S.
aureus resistente a meticilina (MRSA), el inóculo de partida de
S. aureus y MRSA es 10^{6} CFU/ml en caldo de
Mueller-Hinton. Los compuestos antibacterianos se
usan a la concentración de 0,1 a 10 veces la MIC (es decir, la
IC_{90} según se determina en el ensayo en placa de
microtitulación). Los pocillos que no reciben agente antibacteriano
constituyen el control del crecimiento del cultivo. Las placas que
contienen el microorganismo y los compuestos de ensayo se incuban a
37ºC. Después de 0, 4, 24 y 48 h de incubación, las muestras se
retiran para la determinación de recuentos viables mediante dilución
en serie (10^{-1} a 10^{-6}) en PBS estéril y sembrando en
placas (200 \mul) en agar de Mueller-Hinton. Las
placas se incuban a 37ºC durante 24 h, y se determina el número de
colonias. Las curvas de exterminio se pueden construir dibujando
gráficamente el log_{10}CFU por ml frente al tiempo. Un efecto
bactericida se define habitualmente como una disminución de
3-log_{10} en el número de CFU por ml, en
comparación con el inóculo no tratado. El efecto de transporte
potencial de los fármacos se elimina mediante diluciones en serie y
contando las colonias a la dilución más elevada usada para el
cultivo en placas.
* Zurcnko,G.E. et al. In
vitro activities of U-100592 and
U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents.
Antimicrob. Agents Chemother. 40,
839-845 (1996).
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A fin de analizar el cambio en la concentración
de ATP celular total (usando el kit de bioluminiscencia de ATP,
Roche), se llevaron a cabo ensayos haciendo crecer un cultivo de
lote de S. aureus (ATCC29213) en matraces de
Mueller-Hinton de 100 ml, e incubando en una
incubadora agitadora durante 24 h a 37ºC (300 rpm). Mídase la
OD_{405} nm, y calcúlese las CFU/ml. Dilúyanse los cultivos hasta
1 x 10^{6} CFU (concentración final para la medida de ATP: 1 x
10^{5} CFU/100 \mul por pocillo), y añádase compuesto de ensayo
a 0,1 hasta 10 veces la MIC (es decir, la IC_{90} según se
determina en el ensayo en placa de microtitulación). Incúbense
estos tubos durante 0, 30 y 60 minutos a 300 rpm y 37ºC. Úsense 0,6
ml de la suspensión bacteriana procedente de los tubos con tapa de
chasquido, y añádanse a nuevos tubos eppendorf de 2 ml. Añádanse 0,6
ml de reactivo de lisis celular (kit de Roche), arremolínese a la
velocidad máxima, e incúbese durante 5 minutos a temperatura
ambiente. Enfríese en hielo. Permita que el luminómetro se caliente
hasta 30ºC (Luminoskan Ascent Labsystems con inyector). Llénese una
columna (= 6 pocillos) con 100 \mul de la misma muestra. Añádanse
100 \mul de reactivo de luciferasa a cada pocillo, usando el
sistema inyector. Mídase la luminiscencia durante 1 segundo.
STA 29213 significa Staphylococcus aureus
(ATCC29213); SPN 6305 significa Streptococcus
pneumoniae
(ATCC6305); EFA 29212 significa Enterococcus faecalis (ATCC29212); SPY 8668 significa Streptococcus pyogens (ATCC8668); PAE 27853 significa Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853); STA RMETH significa Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) (un aislado clínico de la Universidad de Antwerp); STA 25923 significa Staphylococcus aureus (ATCC25923). ATCC significa American Type Tissue Culture.
(ATCC6305); EFA 29212 significa Enterococcus faecalis (ATCC29212); SPY 8668 significa Streptococcus pyogens (ATCC8668); PAE 27853 significa Pseudomonas aeruginosa (ATCC27853); STA RMETH significa Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) (un aislado clínico de la Universidad de Antwerp); STA 25923 significa Staphylococcus aureus (ATCC25923). ATCC significa American Type Tissue Culture.
Claims (30)
1. Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
incluyendo cualquier forma
estereoquímicamente isómera de los mismos, en las que Q representa
un radical de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
p es un número entero igual a 1, 2,
3 ó
4;
q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó
4;
R^{1} es hidrógeno, ciano, formilo, carboxilo,
halo, alquilo, alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, haloalquilo, hidroxi, alquiloxi,
alquiltio, alquiltioalquilo, -C=N-OR^{11}, amino,
mono- o di(alquil)amino, aminoalquilo, mono- o
di(alquil)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo,
aminocarbonilo, mono- o di(alquil)aminocarbonilo,
arilalquilo, arilcarbonilo, R^{5a}R^{4a}Nalquilo,
di(aril)alquilo, arilo, R^{5a}R^{4a}N-,
R^{5a}R^{4a}N-C(=O)-, o Het;
R^{2} es hidrógeno, alquiloxi, arilo, ariloxi,
hidroxi, mercapto, alquiloxialquiloxi, alquiltio, mono- o
di(alquil)amino, pirrolidino o un radical de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y es CH_{2}, O, S, NH o
N-alquilo;
\newpage
R^{3} es alquilo, arilalquilo,
aril-O-alquilo,
aril-alquil-O-alquilo,
arilo, aril-arilo, Het, Het-alquilo,
Het-O-alquilo,
Het-alquil-O-alquilo
o
R^{3a} es hidrógeno, ciano, alquilo,
arilalquilo, aril-O-alquilo,
aril-alquil-O-alquilo,
arilo, aril-arilo, Het,
Het-alquilo,
Het-O-alquilo, o
Het-alquil-O-alquilo;
R^{4} y R^{5} son cada uno
independientemente hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo;
arilalquilo; Het-alquilo; mono- o
dialquilaminoalquilo; biciclo[2.2.1]heptilo; Het;
arilo; o -C(=NH)-NH_{2}; o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del
grupo que consiste en pirrolidino, piperidino, piperazino,
morfolino, 4-tiomorfolino,
1,1-dióxido-tiomorfolinilo,
azetidinilo,
2,3-dihidroisoindol-1-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridilo,
hexahidro-1H-azepinilo,
hexahidro-1H-1,4-diazepinilo,
hexahidro-1,4-oxazepinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo,
2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo,
pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, cada sustituyente
seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo,
alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono-
o dialquilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo,
alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo,
piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo, o pirrolidinilo
opcionalmente sustituido con arilalquilo;
R^{4a} y R^{5a}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del
grupo que consiste en pirrolidino, piperidino, piperazino,
morfolino, 4-tiomorfolino,
2,3-dihidroisoindol-1-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridilo,
hexahidro-1H-azepinilo,
hexahidro-1H-1,4-diazepinilo,
hexahidro-1,4-oxazepinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo,
pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, cada sustituyente
seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, halo,
arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino,
alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo o pirimidinilo;
R^{6} es arilo^{1} o Het;
R^{7} es hidrógeno, halo, alquilo, arilo o
Het;
R^{8} es hidrógeno o alquilo;
R^{9} es oxo; o
R^{8} y R^{9} juntos forman el radical
-CH=CH-N=;
R^{11} es hidrógeno o alquilo;
Arilo es un homociclo seleccionado de fenilo,
naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes,
seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxi,
halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo,
alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con
fenilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo,
alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o
dialquilaminocarbonilo;
arilo^{1} es un homociclo seleccionado de
fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose
cada sustituyente independientemente de hidroxi, halo, ciano,
nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo,
alquiloxi, alquiltio, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo,
aminocarbonilo, morfolinilo, Het o mono- o
dialquilaminocarbonilo;
Het es un heterociclo monocíclico seleccionado
de N-fenoxipiperidinilo, piperidinilo, pirrolilo, pirazolilo,
imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo;
o un heterociclo bicíclico seleccionado de quinolinilo,
quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,
bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo,
benzotienilo,
2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo o
benzo[1,3]dioxolilo; estando cada heterociclo
monocíclico y bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de
halo, hidroxi, alquilo o alquiloxi;
un N-óxido de los mismos, una sal
farmacéuticamente aceptables de los mismos o un solvato de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que
- \quad
- R^{3} es alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, Het-alquil-O-alquilo o
- \quad
- R^{3a} es hidrógeno, ciano, alquilo, arilalquilo, aril-O-alquilo, aril-alquil-O-alquilo, arilo, Het, Het-alquilo, Het-O-alquilo, o Het-alquil-O-alquilo;
- \quad
- R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente hidrógeno; alquilo; alquiloxialquilo; arilalquilo; Het-alquilo; mono- o dialquilaminoalquilo; Het; arilo; o -C(=NH)-NH_{2}; o
- \quad
- R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical seleccionado del grupo que consiste en pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihidroisoindol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, hexahidro-1H-azepinilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, hexahidro-1,4-oxazepinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo, cada radical opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente de alquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, halo, arilalquilo, hidroxi, alquiloxi, amino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquiltioalquilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido con arilalquilo;
- \quad
- arilo es un homociclo seleccionado de fenilo, naftilo, acenaftilo o tetrahidronaftilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino, alquilo, haloalquilo, alquiloxi, haloalquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, morfolinilo o mono- o dialquilaminocarbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que alquilo representa alquilo C_{1-6}.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{1} es hidrógeno, halo,
arilo, Het, alquilo C_{1-6} o alquil
C_{1-6}-oxi.
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que p es igual a 1.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{2} es hidrógeno, alquil
C_{1-6}-oxi o alquil
C_{1-6}-tio.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que R^{2} es metiloxi.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} es alquilo
C_{1-6}, aril-alquilo
C_{1-6}, arilo, o Het.
9. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{3a} es ciano, alquilo
C_{1-6} o aril-alquilo
C_{1-6}.
10. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que q es igual a 1, 2 ó 3.
11. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{4} y R^{5} representan
alquilo C_{1-6}, o en el que R^{4} y R^{5} se
toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos y forman
un radical seleccionado del grupo que consiste en piperidino,
piperazino, morfolino, imidazolilo, triazolilo, cada uno de dichos
anillos opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-6}.
12. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que R^{4} y R^{5}, junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical
seleccionado del grupo que consiste en
1,1-dióxido-tiomorfolinilo,
azetidinilo,
2,3-dihidroisoindol-1-ilo,
tiazoldin-3-ilo,
1,2,3,6-tetrahidropiridilo,
hexahidro-1H-azepinilo,
hexahidro-1H-1,4-diazepinilo,
hexahidro-1,4-oxazepinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo,
2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, cada
uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-6} o aril-alquilo
C_{1-6}.
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en
el que R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos, forman un radical seleccionado del grupo que consiste
en
hexahidro-1H-1,4-diazepinilo
o 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, cada
uno de dichos anillos opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-6} o aril-alquilo
C_{1-6}.
14. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{6} es fenilo
opcionalmente sustituido con halo, ciano o alquil
C_{1-6}-oxi.
15. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{7} es hidrógeno.
16. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto es un compuesto
de fórmula (Ia).
17. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que Q es un radical de fórmula
(a-1).
18. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en el que Q es un radical de fórmula
(a-2).
19. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que R^{1} es hidrógeno, halo, arilo, Het, alquilo
C_{1-6} o alquil
C_{1-6}-oxi; R^{2} es hidrógeno,
alquil C_{1-6}-oxi o alquil
C_{1-6}-tio; R^{3} es alquilo
C_{1-6}, aril-alquilo
C_{1-6}, arilo, o Het; R^{4} y R^{5} son
alquilo C_{1-6}; o R^{4} y R^{5}, junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un radical
seleccionado del grupo que consiste en piperidino, piperazino,
morfolino, imidazolilo, triazolilo,
hexahidro-1H-1,4-diazepinilo,
o 2,5-diazabiciclo[2.2.]heptilo, cada uno de
dichos anillos opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1-6} o aril-alquil
C_{1-6}; R^{6} es fenilo opcionalmente
sustituido con halo, ciano o alquil
C_{1-6}-oxi; R^{7} es hidrógeno;
q es 1, 2 ó 3; p es 1; Q es un radical de fórmula
(a-1), (a-2) o
(a-3).
20. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que el compuesto se selecciona de
una sal farmacéuticamente
aceptables de los mismos, un N-óxido de los mismos, o un
solvato de los
mismos.
21. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores para uso como una medicina.
22. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20 para uso como una medicina para el
tratamiento de una infección bacteriana.
23. Una composición que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 20.
24. Un compuesto según la reivindicación 22, en
el que la infección bacteriana es una infección bacteriana con una
bacteria grampositiva.
25. Un compuesto según la reivindicación 24, en
el que la bacteria grampositiva es Streptococcus pneumonia o
Streptococcus aureus.
26. Un compuesto de fórmula
una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, una forma de N-óxido del mismo o un solvato del
mismo.
en el que W_{1} representa un grupo saliente
adecuado, y en el que las variables son como se definen en la
reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Un procedimiento para preparar un compuesto
según la reivindicación 1, caracterizado por
- a)
- hacer reaccionar un intermedio de fórmula (II-a), (II-b), (II-c) o (II-d) con un ácido adecuado,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{3a}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} R^{8} R^{9}, p y q son como se definen en la reivindicación 1;
\newpage
- b)
- hacer reaccionar un intermedio de fórmula (II-a), (II-b) con SOCl_{2} en presencia de un disolvente adecuado,
- en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, p y q son como se definen en la reivindicación 1;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- c)
- hacer reaccionar un intermedio de fórmula (IIIa) o (IIIb) con un intermedio de fórmula (IV) en presencia de una base adecuada y un disolvente adecuado
- en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, p y q son como se definen en la reivindicación 1, y en las que W_{1} representa un grupo saliente adecuado;
\newpage
- d)
- hacer reaccionar un intermedio de fórmula (VII) con cianometilacetato de dietilo en presencia de hidruro de sodio y un disolvente adecuado,
- en las que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, p y q son como se definen en la reivindicación 1;
- o, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) entre sí siguiendo transformaciones conocidas en la técnica, y posteriormente, si se desea, convertir los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) en una sal de adición de ácidos no tóxica, terapéuticamente activa, mediante tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de bases no tóxica, terapéuticamente activa, mediante tratamiento con una base, o, a la inversa, convertir la forma de sal de adición de ácidos en la base libre mediante tratamiento con álcali, o convertir la sal de adición de bases en el ácido libre mediante tratamiento con ácido; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isómeras, aminas cuaternarias o formas de N-óxido de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Una combinación de (a) un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, y (b) uno o más agentes
antibacterianos adicionales.
29. Un producto que contiene (a) un compuesto
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, y (b) uno o más
agentes antibacterianos adicionales, como una preparación combinada
para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una
infección bacteriana.
30. Un compuesto según la reivindicación 25, en
el que la bacteria grampositiva es Staphylococcus aureus
resistente a meticilina.
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