ES2238994T3 - Preparacion de cilostazol. - Google Patents
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Abstract
Una preparación de cilostazol que tiene la capacidad de disolver cilostazol incluso en la porción inferior del tubo digestivo, que comprende incorporar un polvo fino de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 10 µm o inferior, como ingrediente activo, en un agente dispersante y/o solubilizante seleccionado del grupo consistente en un polímero soluble en agua, un tensioactivo, y una mezcla de los mismos.
Description
Preparación de cilostazol.
La presente invención se refiere a una
preparación en la cual se ha mejorado la absorbibilidad del
cilostazol, que está comercialmente disponible como fármaco
trombolítico y como fármaco que mejora la circulación cerebral, o
similar, y más en particular a una preparación que comprende un
polvo fino de cilostazol como ingrediente activo, en la cual se ha
mejorado la bioabsorbibilidad, en particular la absorbibilidad en
la porción inferior del tubo digestivo.
El cilostazol (denominación común del
6-[4-(1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)-butoxi]-3,4-dihidrocarbostirilo)
ha sido ampliamente utilizado como fármaco trombolítico, como
fármaco que mejora la circulación cerebral, como fármaco
antiflogístico, como fármaco antiulceroso, como fármaco hipotensor,
como fármaco contra el asma, y como inhibidor de la
fosfodiesterasa, ya que no sólo presenta una intensa acción
supresora de la agregación de las plaquetas, sino también una acción
inhibidora de la fosfodiesterasa, una acción antiulcerosa, una
acción hipotensora, y una acción antiflogística. El cilostazol se
emplea usualmente en forma de un comprimido, que se prepara
añadiendo excipientes y otros ingredientes, y comprimiendo la
mezcla, y se administra por vía oral. Sin embargo, como el
comprimido se desintegra rápidamente en el organismo cuando es
administrado por vía oral, se libera en este mismo organismo una
gran cantidad de cilostazol en un corto plazo de tiempo, provocando
una elevada concentración en la sangre, lo que produce efectos
secundarios tales como dolor de cabeza, sensación de pesantez en la
cabeza, o dolor. Para evitar estos efectos secundarios, se ha
sugerido la medida de administrar varios comprimidos de pequeña
dosis. Sin embargo, sería ideal confeccionar una preparación capaz
de sostener una absorción mediana durante largo tiempo, mediante
una única administración, a fin de evitar en lo posible el
complicar la administración. Se puede mantener una concentración
fija de un fármaco en la sangre formulando un fármaco escasamente
soluble en una preparación de liberación sostenida. Sin embargo,
puesto que el cilostazol es absorbido principalmente en la porción
superior del tubo digestivo cuando es administrado por vía oral, y
la velocidad de absorción en la porción inferior del tubo digestivo
no es suficiente, una administración única presenta un límite para
la duración de la absorción. En consecuencia, mejorando la absorción
en la porción inferior del tubo digestivo es posible mantener
durante largo tiempo la concentración sanguínea de cilostazol dentro
del intervalo deseado.
La publicación de patente japonesa abierta a
consulta por el público número 7-291869 describe que
la biodisponibilidad del cilostazol aumenta notablemente si se
confecciona un derivado de diéster de ácido fosfónico para obtener
un polvo fino (diámetro medio de partícula no superior a
aproximadamente 10 \mum).
Sin embargo, cuando simplemente se ha
confeccionado cilostazol para obtener un polvo fino con un diámetro
medio de partícula inferior a aproximadamente 10 \mum, su
velocidad de absorción en la porción inferior del tubo digestivo
fue muy baja.
La patente de EE.UU. número 5,145,684 describe
partículas que se componen esencialmente de una sustancia
medicamentosa cristalina que tiene un modificador de la superficie
absorbido sobre su superficie, en una cantidad suficiente para
mantener un tamaño medio de partícula eficaz inferior a
aproximadamente 400 nm, con lo cual se incrementa la
biodisponibilidad.
Sin embargo, este documento de patente de EE.UU.
no describe el aumento de la velocidad de absorción en la porción
inferior del tubo digestivo, de fármacos escasamente solubles, que
presenten allí una velocidad de absorción extremadamente baja.
El documento WO 96/21448 describe una partícula
de resina que tiene un tamaño de partícula no superior a 2.000
\mum, que comprende un copolímero de etileno y alcohol vinílico,
y de 5 a 10% de cilostazol incorporado en el mismo. Cuando es
administrada por vía oral, la partícula de resina permite que la
concentración sanguínea de cilostazol permanezca constante a lo
largo de un prolongado período de tiempo.
Sin embargo, el método de producción de la
partícula de resina adolece de muchos problemas, ya que la
instalación necesaria es de gran tamaño, y se requiere una
temperatura elevada, entre otros inconvenientes.
La publicación de patente japonesa abierta a
consulta por el público número 10-67657 describe
una preparación de liberación sostenida del tipo de múltiples
unidades, que contiene dos pequeños comprimidos de liberación
sostenida, preparados mediante la incorporación de
hidroxipropilmetilcelulosa como material de liberación sostenida,
en el seno de cilostazol. Sin embargo, cuando se empleó un polvo a
granel de cilostazol que tenía un diámetro medio de partícula de
aproximadamente 20 \mum, la preparación resultante mostró una baja
absorbibilidad en la porción inferior del tubo digestivo, y esta
absorbibilidad no mejoró al añadir un agente dispersante y/o
solubilizante.
En Int. Arch. Allergy Immunol., 1998,
116:220-227, se indica que se ha examinado en
cobayas, anestesiados y mantenidos con respiración artificial, el
efecto de la administración intrabronquial de cilostazol en polvo
sobre la broncoconstricción, inducida por histamina y antígeno
aerosolizados, y en la que intervienen leucotrienos, comparado con
el efecto de la
5-fenil-3-(3-piridil)metil-3H-imidazo[4,5-c][1,8]naftiridin-4(5H)-ona
(KF19514), un inhibidor selectivo de PDE1/4, nebulizada por
ultrasonidos. Sin embargo, el análisis se llevó a cabo sin emplear
ningún agente dispersante ni solubilizante.
El documento
EP-A-411629 describe un
procedimiento para micronizar fármacos escasamente solubles,
caracterizado por someter una mezcla de dicho fármaco y un azúcar o
azúcar-alcohol, a trituración por agitación a alta
velocidad o a trituración por impacto, y una formulación
farmacéutica que comprende el fármaco micronizado.
Los autores de la presente invención han
inventado una preparación capaz de aumentar notablemente la
absorción de cilostazol incluso en la porción inferior del tubo
digestivo, incorporando un agente dispersante y/o solubilizante a un
polvo fino de cilostazol, mediante un aparato simple y una
operación fácil, sin ajustar el polvo a un tamaño medio de
partícula inferior a 400 nm.
Uno de los objetos de la presente invención es
proporcionar una nueva preparación en la cual se encuentra mejorada
la absorción de cilostazol incluso en la porción inferior del tubo
digestivo.
Además, otro objeto de la presente invención es
proporcionar un método para mejorar la absorbibilidad de un fármaco
escasamente soluble tal como el cilostazol, que es difícilmente
absorbido en la porción inferior del tubo digestivo.
Además, otro objeto de la presente invención es
proporcionar una preparación de cilostazol con liberación sostenida,
que contenga una preparación de cilostazol capaz de liberar
cilostazol incluso en la porción inferior del tubo digestivo.
En la presente invención, la porción superior del
tubo digestivo es un órgano digestivo ejemplificado por el estómago
o el intestino delgado, y similares, y la porción inferior del tubo
digestivo es un órgano digestivo ejemplificado por el intestino
grueso y similares.
Si pudiera ser absorbido en una amplia zona que
abarcase desde el intestino delgado hasta el intestino grueso, en la
porción inferior del tubo digestivo, el cilostazol podría ser
absorbido durante un período de tiempo prolongado, con una única
administración por vía oral. Así, se podrían obtener concentraciones
sanguíneas que ejerciesen de manera continua la eficacia deseada
del fármaco, y se haría posible evitar los efectos secundarios
desfavorables antes mencionados, tales como el dolor de cabeza.
Los autores de la presente invención han
investigado intensamente a fin de conseguir una preparación capaz de
acelerar la absorción de cilostazol en la porción inferior del tubo
digestivo. Como resultado, han hallado que se mejora drásticamente
la absorción al confeccionar cilostazol como ingrediente activo en
forma de un polvo fino, y mejorar adicionalmente la dispersabilidad
y/o la solubilidad del polvo fino. Más específicamente, han hallado
que puede mejorarse drásticamente la absorción en la porción
inferior del tubo digestivo añadiendo un agente dispersante y/o un
agente solubilizante, a fin de mejorar la dispersabilidad y/o la
solubilidad del polvo fino de cilostazol en comparación con el caso
en donde sólo se utiliza un granel de polvo fino de cilostazol, o
bien simplemente se mezcla el cilostazol en polvo a granel con un
agente dispersante y/o solubilizante. Así, se ha completado la
presente invención.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a las siguientes invenciones:
1. Una preparación de cilostazol con capacidad de
disolver cilostazol incluso en la porción inferior del tubo
digestivo, que comprende incorporar un polvo fino de cilostazol,
como ingrediente activo, en un agente dispersante y/o
solubilizante.
2. La preparación de cilostazol de acuerdo con el
apartado 1, en donde dicho agente dispersante y/o solubilizante está
seleccionado del grupo consistente en un polímero soluble en agua,
un tensioactivo, y una mezcla de los mismos.
3. La preparación de cilostazol de acuerdo con el
apartado 2, en donde dicho polvo fino de cilostazol es un polvo fino
que tiene un diámetro medio de partícula de 10 \mum o
inferior.
4. La preparación de cilostazol de acuerdo con el
apartado 3, en donde dicho agente dispersante y/o solubilizante está
incorporado en un intervalo de 0,005 a 50 partes en peso, respecto
a 1 parte en peso de cilostazol.
5. La preparación de cilostazol de acuerdo con el
apartado 3 ó 4, en donde dicho agente dispersante y/o solubilizante
está seleccionado del grupo consistente en un polímero soluble en
agua, un tensioactivo, y una mezcla de los mismos.
6. La preparación de cilostazol de acuerdo con el
apartado 5, en donde dicho agente dispersante y/o solubilizante es
un tensioactivo.
7. La preparación de cilostazol de acuerdo con el
apartado 6, en donde dicho tensioactivo es una sal de
alquilsulfato.
8. La preparación de cilostazol de acuerdo con el
apartado 5, en donde dicho polvo fino de cilostazol es un polvo fino
que tiene un diámetro medio de partícula de 7 \mum o
inferior.
9. La preparación de cilostazol de acuerdo con el
apartado 8, en donde dicho agente dispersante y/o solubilizante está
incorporado en un intervalo de 0,01 a 10 partes en peso, respecto a
1 parte en peso de cilostazol.
10. La preparación de cilostazol de acuerdo con
el apartado 8, en donde dicho polvo fino de cilostazol es un polvo
fino que tiene un diámetro medio de partícula de 5 \mum o
inferior.
11. La preparación de cilostazol de acuerdo con
el apartado 8, en donde dicho agente dispersante y/o solubilizante
es un tensioactivo.
12. La preparación de cilostazol de acuerdo con
el apartado 11, en donde dicho polvo fino de cilostazol es un polvo
fino que tiene un diámetro medio de partícula de 5 \mum o
inferior.
13. La preparación de cilostazol de acuerdo con
el apartado 12, en donde dicho tensioactivo es una sal de
alquilsulfato.
14. La preparación de cilostazol de acuerdo con
el apartado 13, en donde dicha sal de alquilsulfato es laurilsulfato
sódico.
15. Un procedimiento para mejorar la
absorbibilidad de un fármaco escasamente soluble, que es
difícilmente absorbido en la porción inferior del tubo digestivo,
que comprende confeccionar dicho fármaco escasamente soluble, como
ingrediente activo, en forma de un polvo fino, y mejorar la
dispersabilidad y/o la solubilidad de dicho fármaco escasamente
soluble.
16. El procedimiento para mejorar la
absorbibilidad en la porción inferior del tubo digestivo, de
acuerdo con el apartado 15, en el cual se incorpora en dicho
fármaco escasamente soluble un agente dispersante y/o solubilizante
a fin de mejorar de este modo la dispersabilidad y/o la solubilidad
de dicho fármaco escasamente soluble.
17. El procedimiento para mejorar la
absorbibilidad en la porción inferior del tubo digestivo, de
acuerdo con el apartado 15, en el cual dicho fármaco escasamente
soluble, en calidad de ingrediente activo, es cilostazol.
18. El procedimiento para mejorar la
absorbibilidad en la porción inferior del tubo digestivo, de
acuerdo con el apartado 17, en el cual se incorpora en dicho
fármaco escasamente soluble, un agente dispersante y/o solubilizante
a fin de mejorar de este modo la dispersabilidad y/o la solubilidad
de dicho fármaco escasamente soluble.
19. El procedimiento para mejorar la
absorbibilidad en la porción inferior del tubo digestivo, de
acuerdo con el apartado 17, en el cual dicho polvo fino de
cilostazol es un polvo fino que tiene un diámetro medio de partícula
de 10 \mum o inferior.
20. Una preparación de liberación sostenida de
cilostazol, que contiene una cualquiera de las preparaciones de
cilostazol descritas en los apartados 1 a 14.
21. La preparación de liberación sostenida de
acuerdo con el apartado 17, que es capaz de liberar cilostazol
incluso en la porción inferior del tubo digestivo.
22. La preparación de liberación sostenida de
acuerdo con el apartado 21, en la cual la preparación de cilostazol
está revestida con un material de liberación sostenida.
23. La preparación de liberación sostenida de
acuerdo con el apartado 21, que es un comprimido revestido en seco
que comprende una capa externa de liberación sostenida que contiene
cilostazol, y un comprimido de núcleo de liberación sostenida que
contiene una preparación de cilostazol, en la cual la solubilidad
de dicho comprimido de núcleo es más rápida que la de dicha porción
de capa externa.
24. La preparación de liberación sostenida de
acuerdo con el apartado 21, que es un comprimido que contiene
gránulos de núcleo en donde gránulos de núcleo de liberación
sostenida que contienen una preparación de cilostazol están
revestidos con un material entérico, y adicionalmente dichos
gránulos de núcleo de liberación sostenida han sido comprimidos
junto con una porción de capa externa que contiene cilostazol.
25. La preparación de liberación sostenida de
acuerdo con el apartado 21, que es una cápsula que comprende
gránulos revestidos con un material entérico, en la cual dichos
gránulos contienen una preparación de cilostazol y polvos o
comprimidos de liberación rápida que contienen cilostazol.
26. La preparación de liberación sostenida de
acuerdo con el apartado 21, que es una preparación del tipo de
unidades múltiples en la cual están contenidos al menos más de 2
pequeños comprimidos de liberación sostenida que contienen una
preparación de cilostazol.
27. Un polvo fino de cilostazol que tiene un
diámetro medio de partícula de 10 \mum o inferior, que está
destinado a ser el material de partida de una preparación de
liberación sostenida de cilostazol.
28. El polvo fino de cilostazol de acuerdo con el
apartado 27, que tiene un diámetro medio de partícula de 5 \mum o
inferior.
En la presente invención, un "agente
dispersante y/o solubilizante" es un agente capaz de suspender,
emulsionar o disolver, en agua, un fármaco escasamente soluble.
En la presente invención, una "preparación de
cilostazol" es una preparación que comprende incorporar al menos
un polvo fino de cilostazol en un agente dispersante y/o
solubilizante, que es capaz de disolver cilostazol incluso en la
porción inferior del tubo digestivo.
En la presente invención, una "preparación de
liberación sostenida" es una preparación que presenta una
liberación sostenida cuando es administrada por vía oral.
La Figura 1 es una gráfica que muestra el cambio
en la concentración plasmática de un fármaco tras haber administrado
por vía oral a perros Beagle en ayunas, preparaciones según el
Ejemplo 6, el Ejemplo 7, y el Ejemplo Comparativo 4.
La Figura 2 es una gráfica que muestra la
relación entre la velocidad de disolución de cilostazol (en
porcentaje) y el tiempo (en horas), cuando se llevó a cabo el
ensayo de disolución del Ejemplo Experimental 7, empleando los
comprimidos revestidos en seco, que contienen cilostazol, P hasta U,
obtenidos en el Ejemplo 38.
La Figura 3 es una gráfica que muestra el cambio
en la concentración plasmática de un fármaco tras haber administrado
por vía oral a perros Beagle, en el Ejemplo Experimental 9,
preparaciones según el Ejemplo 9 y el Ejemplo de Referencia 6.
La Figura 4 es una gráfica que muestra la
relación entre la concentración plasmática de cilostazol y el tiempo
cuando en el Ejemplo Experimental 10 se administraron a varones
adultos sanos, por vía oral, preparaciones de liberación sostenida
de cilostazol obtenidas en el Ejemplo 8.
La Figura 5 es una gráfica que muestra la
relación entre la concentración plasmática de cilostazol y el tiempo
cuando en el Ejemplo Experimental 10 se administraron a varones
adultos sanos, por vía oral, preparaciones de liberación sostenida
de cilostazol obtenidas en el Ejemplo 10.
La Figura 6 es una gráfica que muestra la
relación entre la concentración plasmática de cilostazol y el tiempo
cuando en el Ejemplo Experimental 10 se administran a varones
adultos sanos, por vía oral, preparaciones de liberación sostenida
de cilostazol obtenidas en el Ejemplo 14.
La preparación deseada, en la cual se ha mejorado
la absorbibilidad del cilostazol de acuerdo con la presente
invención, se puede obtener confeccionando cilostazol, en calidad
de ingrediente activo, para obtener un polvo fino, e incorporando
adicionalmente un agente dispersante y/o solubilizante para mejorar
la dispersabilidad y/o la solubilidad del polvo fino de cilostazol.
Para mejorar la dispersabilidad y/o la solubilidad del polvo fino
de cilostazol, se mezclan cilostazol y un agente dispersante y/o
solubilizante, y se pulverizan finamente, o bien se someten a
granulación en húmedo un polvo fino de cilostazol y un agente
dispersante y/o solubilizante, o bien se dispersa un polvo fino de
cilostazol en una solución de agente dispersante y/o solubilizante y
después se confecciona la dispersión resultante en forma de gránulos
finos o gránulos mediante el secado por nebulización o mediante
liofilización, o bien se confecciona la dispersión resultante en
forma de comprimidos mediante moldeo por compresión.
La preparación de cilostazol de la presente
invención se obtiene mezclando un polvo fino de cilostazol y un
agente dispersante y/o solubilizante junto con un vehículo
convencional, y confeccionando la mezcla para obtener un polvo,
gránulo fino, gránulo, píldora, comprimido, o cápsula.
Se pueden emplear en general como vehículos los
que son convencionalmente conocidos en este ámbito. Los ejemplos de
vehículos incluyen excipientes tales como lactosa,
D-manitol, sacarosa, cloruro sódico, glucosa,
almidón, carbonato cálcico, caolín, celulosa cristalina,
hidroxipropilcelulosa con bajo índice de sustitución,
acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, y
silicato; aglutinantes tales como el agua, etanol, propanol, jarabe
simple, solución de glucosa, solución de almidón, solución de
gelatina, carboximetilcelulosa sódica, goma laca, metilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
poli(alcohol vinílico), y polivinilpirrolidona;
desintegrantes tales como almidón seco, agar en polvo,
carboximetilcelulosa cálcica, hidrogenocarbonato sódico, carbonato
cálcico, ésteres de ácidos grasos con polioxietilensorbitán,
estearatos de monoglicéridos, almidón, hidroxipropilcelulosa con
bajo índice de sustitución, carboximetil-almidón
sódico, y croscarmellosa sódica; lubricantes tales como talco
purificado, sales de estearato, ácido bórico pulverizado,
polietilenglicol, ácido silícico coloidal, y aceite hidrogenado; y
plastificantes tales como ésteres de ácido graso y glicerina,
ftalato de dioctilo, ftalato de dibutilo, triacetina, Polysorbate
80, citrato de trietilo, y aceite de ricino. Estos vehículos pueden
ser seleccionados y empleados adecuadamente.
Además del polvo fino de cilostazol como
ingrediente activo, en la preparación de la presente invención se
puede incorporar un agente dispersante y/o solubilizante, para
incrementar así la dispersión y/o la absorbibilidad por disolución
del polvo fino de cilostazol, en particular la absorbibilidad en la
porción inferior del tubo digestivo.
Los agentes dispersantes y/o solubilizantes
útiles incluyen, por ejemplo, polímeros solubles en agua tales como
poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
carboximetilcelulosa, y poli(ácido acrílico); y tensioactivos tales
como laurilsulfato sódico y monolaurato de decaglicerilo. Se
prefieren los tensioactivos.
Estos agentes dispersantes y/o solubilizantes
pueden ser empleados solos o en combinación.
Los tensioactivos empleados en la presente
invención incluyen tensioactivos iónicos y no iónicos, por ejemplo,
ésteres de ácidos grasos con poliglicerina, tales como monolaurato
de decaglicerilo y monomiristato de decaglicerilo; ésteres de
ácidos grasos con polioxietilensorbitán tales como monooleato de
polioxietilensorbitán; ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol
tales como monoestearato de polioxietileno; éteres alquílicos de
polioxietileno tales como lauriléter de polioxietileno;
polioxietilen-aceite de ricino y aceite de ricino
hidrogenado, tal como polioxietilen-aceite de ricino
hidrogenado; ésteres de sacarosa con ácidos grasos tales como éster
de estearato de sacarosa y éster de palmitato de sacarosa; y sales
de alquilsulfatos tales como laurilsulfato sódico y laurilsulfato
magnésico. Estos tensioactivos pueden ser empleados solos o en
combinación.
Como tensioactivos empleados en calidad de
agentes dispersantes y/o solubilizantes en la presente invención se
prefieren sales de alquilsulfatos, y son más preferidas las sales
de laurilsulfato, siendo el más preferido el laurilsulfato
sódico.
La preparación de cilostazol de la presente
invención, caracterizada porque se ha mejorado la dispersabilidad
y/o la solubilidad de un polvo fino de cilostazol, y que es capaz
de disolver cilostazol incluso en la porción inferior del tubo
digestivo, se prepara añadiendo un agente dispersante y/o
solubilizante a cilostazol, de 0,005 a 50 partes en peso,
preferiblemente de 0,01 a 10 partes en peso, y más preferiblemente
de 0,01 a 5 partes en peso de dispersante respecto a 1 parte en
peso de cilostazol, y de 0,1 a 99 partes en peso, y se pueden
añadir opcionalmente de 0,1 a 99 partes en peso del otro
vehículo.
Si la cantidad añadida de agente dispersante y/o
solubilizante es demasiado pequeña, se produce una disminución de la
absorción a causa de la menor velocidad de disolución. Por el
contrario, la adición de una cantidad excesiva está restringida por
razón de la misma forma de preparación farmacéutica, y por
cuestiones de toxicidad, por ejemplo lesiones en las mucosas, o bien
por regulaciones legales farmacéuticas, dependiendo de la clase de
agente dispersante y/o solubilizante.
El agente dispersante y/o solubilizante puede ser
añadido pulverizándolo sobre un polvo a granel de cilostazol, o bien
granulando en húmedo un polvo a granel de cilostazol pulverizado, o
añadiendo por dispersión el polvo a granel de cilostazol
pulverizado en el seno de una solución del agente dispersante y/o
solubilizante, y secando por nebulización la suspensión.
Se puede obtener también un polvo seco
disolviendo azúcar-alcoholes tales como
D-manitol, xilitol, y sorbitol; sacáridos tales como
sacarosa y lactosa; sustancias solubles en agua tales como dextrina
y dextrano; y tensioactivos tales como Polysorbate 80,
laurilsulfato sódico, y ésteres de azúcares, en una suspensión de
cilostazol confeccionado en forma de microgránulos por medio de
pulverización en húmedo, y secando por nebulización la solución
resultante mediante un procedimiento convencional.
La preparación de cilostazol de la presente
invención puede ser confeccionada en forma de preparaciones
farmacéuticas tales como comprimidos, gránulos, gránulos finos, o
polvos. Por ejemplo, según un procedimiento convencional se preparan
comprimidos a partir de un polvo fino de cilostazol empleando un
vehículo convencional. Se pueden preparar gránulos o gránulos finos
añadiendo el mismo vehículo al polvo fino de cilostazol, y
granulando la mezcla mediante el empleo de un procedimiento general
tal como la granulación por agitación a alta velocidad, la
granulación en lecho fluido, la granulación en lecho fluido
agitado, la granulación en flujo centrifugante, o la granulación por
extrusión. Además, se preparan polvos mezclando el polvo fino de
cilostazol junto con el vehículo, por ejemplo un excipiente,
empleando un procedimiento convencional, o bien mediante un
procedimiento tal como la granulación en lecho fluido, la
granulación en lecho fluido agitado, o la granulación por
extrusión.
En la preparación de cilostazol de acuerdo con la
presente invención, el tamaño medio de partícula del polvo fino de
cilostazol a utilizar es usualmente 10 \mum o inferior,
preferiblemente 7 \mum o inferior, más preferiblemente 5 \mum o
inferior, y muy preferiblemente inferior a 4 \mum. El polvo fino
de cilostazol puede obtenerse según métodos convencionales,
empleando diversos equipos, por ejemplo los métodos descritos en el
documento de patente de EE.UU. USP 5,145,684 o la publicación de
patente japonesa abierta a consulta por el público número
7-291869, etc. Para ello se puede emplear cualquier
equipo en tanto que se pueda conseguir el diámetro de partícula
deseado, y los ejemplos de equipos mismo incluyen el molino de
chorro, el molino de martillos, el molino de bolas giratorio, el
molino de bolas vibrador, el molino de agitación por sacudidas, el
molino de rodillos, y el molino de tubos. Cuando se utiliza un
molino de bolas o un molino de cuentas, se puede llevar a cabo tanto
la pulverización en seco o la pulverización en húmedo.
Descrita en detalle, la pulverización mediante un
molino de chorro se puede llevar a cabo, por ejemplo, nebulizando
en aire comprimido a 6 kg/cm^{2}, con lo que se provoca la
colisión entre el cristal bruto y una placa cerámica de colisión, o
la colisión entre los gránulos, y clasificando y recuperando el
polvo fino resultante por medio de un ciclón ajustado previamente a
una tolerancia determinada.
Los procedimientos para mejorar la
dispersabilidad del polvo fino de cilostazol incluyen, por ejemplo,
el procedimiento para añadir un agente dispersante tal como se ha
descrito antes, mezclar con un vehículo y pulverizar, amasar junto
con un excipiente, granulaciones en flujo, en flujo agitado y en
estado fundido, y el secado por nebulización o liofilización
después de haber sido confeccionado en forma de suspensión, o la
mezcladura junto con un vehículo durante un tiempo prolongado. Los
procedimientos para mejorar la dispersabilidad del polvo fino de
cilostazol coinciden a veces con los procedimientos para mejorar la
solubilidad del mismo.
La preparación de cilostazol de acuerdo con la
presente invención, que es capaz de disolver cilostazol incluso en
la porción inferior del tubo digestivo, puede ser confeccionada
también, por medio de un revestimiento para liberación sostenida,
en forma de una preparación de liberación sostenida de la presente
invención. Es decir, la preparación de liberación sostenida se
obtiene revistiendo gránulos finos, gránulos, píldoras o
comprimidos, que contienen cilostazol, con un material de
revestimiento para liberación sostenida.
Los materiales de revestimiento para liberación
sostenida incluyen, por ejemplo, materiales entéricos tales como
acetato-tereftalato de celulosa,
acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa,
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y copolímeros de ácido
metacrílico; y materiales insolubles tales como etilcelulosa y
ceras. Se pueden seleccionar y utilizar plastificantes tales como
los materiales mencionados, citrato de trietilo, monoglicéridos, y
polietilenglicol; aditivos habitualmente incorporados tales como
talco y óxido de titanio.
También se puede obtener una preparación de
liberación sostenida preparando una matriz de tipo hidrogel mediante
el empleo de un polímero soluble en agua, de viscosidad elevada,
como material para la liberación sostenida, o bien preparando una
matriz con un material insoluble en agua tal como una cera, pero
los mecanismos de confección de una preparación de liberación
sostenida no están limitados a éstos. La preparación de liberación
sostenida preferida es una preparación con liberación sostenida que
tiene la capacidad de liberar cilostazol incluso en la porción
inferior del tubo digestivo.
Como un aspecto preferido de la preparación con
liberación sostenida de la presente invención, se puede proporcionar
una preparación con liberación sostenida en forma de un comprimido
revestido en seco, que comprende la anterior preparación de
cilostazol, que tiene la capacidad de liberar cilostazol incluso en
la porción inferior del tubo digestivo, dentro de una porción de
núcleo con liberación sostenida que presenta una velocidad de
disolución mayor que la de la porción de capa externa, y un
cilostazol de liberación sostenida en la porción de capa
externa.
Como otro aspecto preferido, se puede
proporcionar una preparación con liberación sostenida en forma de
un comprimido que contiene gránulos, y que se obtiene revistiendo
con un material entérico gránulos de núcleo que contienen la
anterior preparación de cilostazol, que tiene la capacidad de
liberar cilostazol incluso en la porción inferior del tubo
digestivo, y comprimiendo los gránulos de núcleo revestidos con una
capa externa que contiene cilostazol.
Como otro aspecto preferido, se puede
proporcionar una preparación con liberación sostenida en forma de
una cápsula que contiene un gránulo con liberación sostenida,
obtenido revistiendo con un material entérico gránulos de núcleo
que contienen la anterior preparación de cilostazol, que tiene la
capacidad de liberar cilostazol incluso en la porción inferior del
tubo digestivo, y un polvo o comprimido de liberación rápida que
contiene cilostazol.
Como otro aspecto preferido, se puede
proporcionar una preparación con liberación sostenida que contiene
una preparación con liberación sostenida que tiene la capacidad de
liberar cilostazol incluso en la porción inferior del tubo
digestivo, y al menos una o más sustancias capaces de hincharse en
agua y/o sustancias solubles en agua capaces de inducir presión
osmótica, que están rodeadas por una membrana semipermeable que
presenta permeabilidad al agua pero que sustancialmente no presenta
permeabilidad de dicha sustancia hinchable en agua y/o de dicha
sustancia inductora de presión osmótica.
Aún como otro aspecto, se puede proporcionar una
preparación con liberación sostenida del tipo de múltiples unidades,
que contiene la anterior preparación de cilostazol, que tiene la
capacidad de liberar cilostazol incluso en la porción inferior del
tubo digestivo, de acuerdo con la presente invención.
Más específicamente, un comprimido revestido en
seco es una preparación con liberación sostenida, obtenida
revistiendo un comprimido de núcleo, el cual se ha obtenido
comprimiendo según un método convencional una mezcla de un polvo
fino de cilostazol, un agente dispersante y/o solubilizante tal como
un tensioactivo, una pequeña cantidad de un polímero formador de
gel hidrófilo, y un vehículo habitualmente empleado, tal como un
desintegrante, junto con gránulos para comprimir una porción de
capa externa, que comprende cilostazol, un polímero formador de gel
hidrófilo, y un vehículo habitualmente utilizado tal como la
lactosa.
El comprimido de núcleo, que tiene la capacidad
de liberar cilostazol incluso en la porción inferior del tubo
digestivo contiene preferiblemente la anterior preparación de
cilostazol que tiene la capacidad de liberar cilostazol incluso en
la porción inferior del tubo digestivo, de acuerdo con la presente
invención, una pequeña cantidad de un polímero formador de gel
hidrófilo, y un desintegrante, con vistas a la dispersabilidad y/o
solubilidad y liberación sostenida en la porción inferior del tubo
digestivo.
Una vez administrado por vía oral el comprimido
revestido en seco, la capa externa forma un gel hidrófilo, con lo
cual se libera lentamente cilostazol, y hace que el comprimido de
núcleo viaje hasta la porción inferior del tubo digestivo, mientras
evita la erosión del mencionado comprimido de núcleo. En la porción
inferior del tubo digestivo, donde la cantidad de agua presente es
pequeña y la enterocinesis no es positiva, el comprimido de núcleo
se dispersa y/o se disuelve suficientemente, y libera un polvo fino
de cilostazol con la ayuda del anterior agente dispersante y/o
solubilizante, mientras que libera lentamente cilostazol con la
ayuda del gel hidrófilo.
Los polímeros formadores de gel hidrófilo
incluyen, por ejemplo, polímeros hidrófilos tales como
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
polivinilpirrolidona, metilcelulosa, y poli(óxido de etileno); y
sacáridos polímeros tales como carrageenano, goma guar y goma
arábiga; y estos polímeros formadores de gel hidrófilo pueden ser
empleados solos o en combinación. Entres estos polímeros formadores
de gel hidrófilo se prefieren la hidroxipropilcelulosa, la
hidroxipropilmetilcelulosa, y el poli(óxido de etileno), y es
particularmente preferida la hidroxipropilmetilcelulosa.
Los desintegrantes incluyen, por ejemplo,
hidroxipropilcelulosa con bajo índice de sustitución,
croscarmellosa sódica, crospovidona, y
carboximetil-almidón. Entre estos desintegrantes se
prefieren la hidroxipropilcelulosa con bajo índice de sustitución y
la croscarmellosa sódica, y es particularmente preferida la
hidroxipropilcelulosa con bajo índice de sustitución.
La cantidad de cilostazol que ha de ser
incorporada en el comprimido de núcleo se sitúa dentro del intervalo
de 10 a 95%, preferiblemente de 20 a 90%, y más preferiblemente de
30 a 80%, respecto a la cantidad total de cilostazol del comprimido
revestido en seco.
La cantidad de polímero formador de gel hidrófilo
que ha de ser incorporada en el comprimido de núcleo se sitúa dentro
del intervalo de 1 a 50%, preferiblemente de 2 a 45%, y más
preferiblemente de 3 a 40%, respecto a la cantidad de cilostazol
del comprimido de núcleo.
En caso necesario se puede revestir el comprimido
de núcleo con un polímero entérico o un polímero soluble en agua,
habitualmente utilizados.
La capa externa requiere un grosor suficiente
para evitar la erosión del comprimido de núcleo, y su grosor no es
inferior a 1 mm, preferiblemente no inferior a 1,5 mm, y más
preferiblemente mide de 1,5 a 3 mm en un lado.
La cantidad de polímero formador de gel hidrófilo
que ha de ser incorporado en la capa externa se sitúa dentro del
intervalo de 5 a 80%, preferiblemente de 10 a 70%, y más
preferiblemente de 10 a 60%, respecto al total de la capa externa.
Si se emplea hidroxipropilmetilcelulosa como polímero formador de
gel hidrófilo, la cantidad de la misma se sitúa en 5 a 80%,
preferiblemente de 7 a 70%, y más preferiblemente de 10 a 65%.
Más específicamente, un comprimido que contiene
gránulos es una preparación con liberación sostenida obtenida
revistiendo con un material entérico y con un vehículo
habitualmente empleado, gránulos de núcleo que comprenden un polvo
fino de cilostazol, un agente dispersante y/o dispersante tal como
un tensioactivo, y un vehículo habitualmente utilizado, para formar
gránulos revestidos, y revestir los gránulos revestidos, con una
porción de capa externa que comprende cilostazol, un polímero
formador de gel hidrófilo, y un vehículo habitualmente utilizado
tal como la lactosa.
Los gránulos revestidos que tienen la capacidad
de liberar cilostazol incluso en la porción inferior del tubo
digestivo son preferiblemente los obtenidos por revestimiento de
gránulos de núcleo que comprenden la anterior preparación de
cilostazol que tiene la capacidad de liberar cilostazol incluso en
la porción inferior del tubo digestivo, de acuerdo con la presente
invención, y un excipiente que se disuelve principalmente en el
intestino, junto con un material entérico que se disuelve
principalmente en el intestino, con vistas a la dispersabilidad y/o
solubilidad y liberación sostenida en la porción inferior del tubo
digestivo.
Una vez administrado por vía oral el comprimido
que contiene gránulos, la capa externa forma un gel hidrófilo, con
lo cual se libera lentamente cilostazol, y hace que se transporte
el comprimido a través del tubo digestivo, mientras se liberan
gránulos revestidos. Los gránulos de núcleo son transportados hasta
la porción inferior del tubo digestivo, y el cilostazol comienza a
disolverse cuando aumenta el valor de pH. En la porción inferior
del tubo digestivo, donde la cantidad de agua presente es pequeña y
la enterocinesis no es positiva, los gránulos de núcleo se
dispersan y/o disuelven suficientemente, y liberan un polvo fino de
cilostazol con la ayuda del anterior agente dispersante y/o
solubilizante.
Los excipientes que se disuelven en el intestino
grueso incluyen, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato- succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, y copolímeros de ácido metacrílico (por
ejemplo EUDRAGIT S). Entre estos excipientes se prefieren el
acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa y
los copolímeros de ácido metacrílico (por ejemplo EUDRAGIT S), y es
particularmente preferido el acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa del tipo que se disuelve a un pH más bajo
(al pH de 5,5).
Los materiales entéricos incluyen, por ejemplo,
materiales entéricos convencionales. Entre estos materiales
entéricos se prefieren el acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, el acetato de celulosa, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, copolímeros de
ácido metacrílico, y el copolímero L de ácido metacrílico, y es
particularmente preferido el acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa del tipo que se disuelve a pH 7.
La cantidad de cilostazol que ha de ser
incorporada en los gránulos de núcleo se sitúa dentro del intervalo
de 10 a 95%, preferiblemente de 20 a 90%, y más preferiblemente de
30 a 80%, respecto a la cantidad de cilostazol del comprimido que
contiene gránulos, en su conjunto.
La cantidad de material entérico se sitúa dentro
del intervalo de 10 a 200%, preferiblemente de 20 a 100%, y más
preferiblemente de 20 a 60%, respecto a los gránulos de núcleo.
En cuanto a la porción de capa externa, para
comprimir la porción capa externa se pueden emplear los mismos
gránulos que en el caso del comprimido revestido en seco.
Puesto que, por el hecho de contener gránulos, el
comprimido que contiene gránulos puede romperse por impacto, ya que
contiene gránulos, se le puede revestir, en caso necesario, con un
agente de revestimiento habitualmente utilizado.
Más específicamente, la cápsula que contiene el
gránulo revestido con un material entérico es la que contiene el
mismo gránulo revestido que el gránulo revestido con un material
entérico en el anterior comprimido que contiene gránulos y un
polvo, gránulo o comprimido de cilostazol, de liberación rápida,
preparados a partir de un vehículo habitualmente utilizado tal como
un excipiente y un desintegrante.
Una vez administrada por vía oral, la cápsula que
contiene gránulos revestidos disuelve rápidamente cilostazol desde
el gránulo de liberación rápida o desde el pequeño comprimido de
liberación rápida, y el gránulo revestido transporta el gránulo de
núcleo hasta la porción inferior del tubo digestivo, al tiempo que
se disemina por el tubo digestivo.
La cantidad de cilostazol que ha de ser
incorporada en los gránulos de núcleo se sitúa dentro del intervalo
de 10 a 95%, preferiblemente de 20 a 90%, y más preferiblemente de
30 a 80%, respecto a la cantidad de cilostazol de la cápsula que
contiene gránulos, en su conjunto.
Como porción de liberación rápida para contener
cilostazol se puede emplear cualquier vehículo comúnmente
utilizado.
Además, se puede preparar una preparación de
liberación sostenida superior, incorporando un ácido orgánico tal
como el ácido cítrico, en el gránulo que contiene material
entérico, que está contenido en el anterior comprimido que contiene
gránulos y en la anterior cápsula que contiene gránulos.
Si, para mejorar la solubilidad del
acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, se
incorpora cloruro sódico en el gránulo de núcleo, surge el problema
de que se debilita la resistencia del gránulo en el proceso de
granulación por extrusión. La adición de un ácido orgánico evita el
problema antedicho. La adición de un ácido orgánico a la película
de material entérico mejora su resistencia al álcali.
Más específicamente, una preparación de
liberación sostenida del tipo de múltiples unidades es una
preparación de liberación sostenida que contiene dos o más pequeños
comprimidos de liberación sostenida que comprenden un polvo fino de
cilostazol, un agente dispersante y/o solubilizante tal como un
tensioactivo, un polímero formador de gel hidrófilo, y un vehículo
habitualmente utilizado tal como la lactosa.
Una vez administrada por vía oral la preparación
de liberación sostenida del tipo de unidades múltiples, se liberan
desde la cápsula varios pequeños comprimidos de liberación
sostenida, con una velocidad de liberación arbitraria. Cada pequeño
comprimido de liberación sostenida forma un gel hidrófilo a
intervalos adecuados de tiempo y es trasladado a la porción inferior
del tubo digestivo, mientras libera lentamente cilostazol. En la
porción inferior del tubo digestivo, donde la cantidad de agua
presente es pequeña y la enterocinesis no es positiva, los pequeños
comprimidos de liberación sostenida se dispersan y/o disuelven
suficientemente, y liberan un polvo fino de cilostazol con la ayuda
del anterior agente dispersante y/o solubilizante.
Los polímeros formadores de gel hidrófilo
incluyen, por ejemplo, los polímeros formadores de gel hidrófilo
antes descritos. Entre estos polímeros formadores de gel hidrófilo
se prefiere en particular la hidroxipropilmetilcelulosa. La
cantidad de polímero formador de gel hidrófilo se sitúa dentro del
intervalo de 10 a 90%, preferiblemente de 20 a 80%, y más
preferiblemente de 25 a 75%, sobre la base del pequeño comprimido
de liberación sostenida, en su conjunto.
Si se usa hidroxipropilmetilcelulosa, se emplea
cualquiera que sea comercialmente disponible, pero se prefieren las
que tienen una viscosidad elevada. La viscosidad a 20ºC de una
solución al 2% no es inferior a 400 cps, y preferiblemente se sitúa
de 400 a 200.000 cps.
Los pequeños comprimidos de liberación sostenida
tienen un diámetro dentro del intervalo de 2 a 7 mm, y
preferiblemente de 4 a 6,5 mm. Habitualmente, el número de pequeños
comprimidos de liberación sostenida que se encuentran envasados
dentro de una cápsula es no inferior a 2, preferiblemente de 2 a 20,
y más preferiblemente de 3 a 10.
La preparación de liberación sostenida con
múltiples unidades puede contener además un gránulo de liberación
rápida o un pequeño comprimido de liberación rápida, que se
preparan a partir de cilostazol y un vehículo habitualmente
utilizado, tal como un excipiente y un desintegrante.
Se pretende que los anteriores aspectos
respectivos de la preparación de liberación sostenida ilustren la
preparación de liberación sostenida que tiene la capacidad de
liberar cilostazol incluso en la porción inferior del tubo
digestivo.
La dosis de cilostazol, en calidad de ingrediente
activo, en la preparación de la presente invención, varía
dependiendo de la edad, el sexo, el peso corporal y el estado del
paciente, pero se encuentra usualmente dentro del intervalo de 50 a
300 mg al día, preferiblemente de 50 a 250 mg al día, y más
preferiblemente de 100 a 250 mg al día. La preparación de la
presente invención contiene preferiblemente cilostazol en una
cantidad situada dentro del intervalo precedente por cada dosis
unitaria, a fin de conseguir el efecto deseado al ser administrada
una vez al día.
Los siguientes Ejemplos Comparativos, Ejemplos, y
Ejemplos Experimentales, ilustran adicionalmente la preparación de
la presente invención y sus efectos con más detalle.
Ejemplo comparativo
1
Polvo a granel de cilostazol que tiene un
diámetro medio de partícula de 20 \mum.
Ejemplo comparativo
2
Se pesaron 100 g de un polvo a granel de
cilostazol (CLZ) que tenía un diámetro medio de partícula de 20
\mum, y 10 g de laurilsulfato sódico (SLS), se introdujeron en
una bolsa de polietileno, y después se mezclaron agitando por
sacudidas.
Se mezclan en una bolsa de polietileno 100 g de
un polvo a granel de cilostazol (CLZ) que tenía un diámetro medio de
partícula de 20 \mum, y 10 g de laurilsulfato sódico (SLS), y
después se pulverizan mediante un molino de chorro (100AS,
fabricado por POWREK Co.) para obtener una preparación de cilostazol
de polvo con un diámetro medio de partícula de aproximadamente 3
\mum.
Mediante un molino de chorro se pulverizan 300 g
de un polvo a granel de cilostazol (CLZ) que tenía un diámetro medio
de partícula de 3 \mum, se añaden y mezclan 132 g de
D-manitol, y después se cargan en un granulador de
lecho fluido (NQ-160, fabricado por Fuji Paudal
Co., Ltd.). Se somete la mezcla a granulación en húmedo rociando
400 g de una solución acuosa que contenía 7,5% de laurilsulfato
sódico (SLS) y 4,5% de hidroxipropilcelulosa (nombre comercial
HPC-SL) (que corresponde a un contenido de sólidos
de 30 g para el SLS y 18 g para la HPC), y se seca después para
obtener una preparación de cilostazol en polvo.
Se añade 1,25% de estearato magnésico al polvo
obtenido en el Ejemplo 2, y se comprime la mezcla de manera que cada
comprimido tiene un peso de 162 mg, empleando una máquina
comprimidora monopunzón (número 2B, fabricada por KIKUI SEISAKUSHO
Co.), equipada con un punzón de 8 mm de diámetro, para obtener
comprimidos que contienen cilostazol en una cantidad 100 mg de por
comprimido.
En 106 g de agua se disuelven 3,3 g de
poli(alcohol vinílico) (PVA), 10 g de
D-manitol, y 2 g de laurilsulfato sódico (SLS).
Después de haber dispersado 20 g de un polvo a granel de cilostazol
(CLZ) que tenía un diámetro medio de partícula de 3 \mum,
pulverizado mediante un molino de chorro, se seca por nebulización
esta solución, para obtener una preparación pulverizada de
cilostazol.
Se mezclan 300 g de un polvo a granel de
cilostazol (CLZ) que tiene un diámetro medio de partícula de 3
\mum, pulverizado mediante un molino de chorro, y 162 g de
D-manitol, y después se cargan en un granulador de
lecho fluido (NQ-160, fabricado por FUJI POWDAL
Co., Ltd.). Se somete la mezcla a granulación en húmedo rociando
400 g (que corresponden a un contenido de sólidos de 18 g para la
HPC) de una solución acuosa que contiene 4,5% de
hidroxipropilcelulosa (nombre comercial HPC-SL), y
se seca después para obtener una preparación pulverizada de
cilostazol.
Ejemplo comparativo
3
Se mezclan 100 g de cilostazol que tiene un
diámetro medio de partícula de aproximadamente 20 \mum, con 30 g
de almidón de maíz, 25 g de celulosa cristalina, y 12 g de
carboximetilcelulosa cálcica. Después de añadir una solución acuosa
que contenía 1,5 g de hidroxipropilmetilcelulosa, se granula la
mezcla amasándola, y se tamiza para formar gránulos para compresión.
Después se añaden 1,5 g de estearato de magnesio como lubricante, y
se comprimen los gránulos de manera que cada comprimido tiene un
peso de 170 mg, empleando un punzón de 8 mm de diámetro, para
obtener comprimidos que contienen cilostazol en una cantidad de 100
mg de por comprimido.
En 750 g de agua se dispersan y se disuelven 200
g de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de
aproximadamente 20 \mum, y 50 g de poli(alcohol vinílico)
(203, fabricado por KURARAY Co., Ltd.), y después se pulverizan
durante una hora junto con 4000 g de cuentas de zirconio, de un
diámetro de 0,3 mm, en un aparato DYNO-MILL con una
capacidad de 1,4 litros (fabricado por CIMMAL ENTERPRISES Co.) a
2500 r.p.m., para obtener una suspensión pulverizada de cilostazol
con un diámetro medio de partícula de 270 \mum. Se diluye
adecuadamente esta suspensión pulverizada para proporcionar una
suspensión de cilostazol al 0,25%. El diámetro medio de partícula
del cilostazol se mide mediante un procedimiento de dispersión
luminosa dinámica utilizando un fotómetro de dispersión luminosa
electroforética (ELS-800, fabricado por OTSUKA
ELECTRONICS Co., Ltd.).
Se disuelven 5 g de Polysorbate 80 y 25 g de
D-manitol en 100 g de la suspensión pulverizada
obtenida en el Ejemplo 6, se añaden 75 g de agua, y después se seca
por nebulización la mezcla utilizando un secador por nebulización
(fabricado por NIRO Co.), con unas condiciones de temperatura de
admisión de 200ºC, temperatura de salida de 110ºC, giro del
atomizador a 25000 r.p.m., y un caudal de líquido de 20 g/minuto,
para obtener un polvo. Se llenan cápsulas de gelatina con 240 mg de
este polvo (correspondientes a 100 mg de cilostazol), para obtener
cápsulas de cilostazol.
Ejemplo comparativo
4
Se suspende un polvo a granel de cilostazol que
tiene un diámetro medio de partícula de 20 \mum, en una solución
de poli(alcohol vinílico) al 0,25%, para obtener una
suspensión de cilostazol al 0,25%.
Se mezclan 80 g de un polvo a granel de
cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 2 \mum,
pulverizado mediante un molino de chorro, 20 g de
hidroxipropilcelulosa, 15 g de hidroxipropilcelulosa con bajo índice
de sustitución (nombre comercial LH-31), y 15 g de
laurilsulfato sódico como agente dispersante y/o solubilizante.
Después de añadir 55 g de una solución acuosa que contiene 2,75 g
de hidroxipropilcelulosa (nombre comercial HPC-L)
como solución aglutinante, se granula la mezcla con una mezcladora
de elevado esfuerzo cortante, se seca y se tamiza para formar
gránulos. A continuación se añaden 0,3 g de estearato magnésico
como lubricante, y se comprimen los gránulos con un punzón de 7 mm
de diámetro, de manera que cada comprimido tiene un peso de 133 mg,
para obtener comprimidos de núcleo que contienen cilostazol en una
cantidad de 80 mg de por comprimido.
Se mezclan aparte 120 g de un polvo a granel de
cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 2 \mum, 80
g de hidroxipropilmetilcelulosa, 27 g de hidroxipropilcelulosa
(nombre comercial: HPC-H), y 270 g de lactosa, se
granulan con 150 g de agua purificada, se secan y se tamizan para
obtener gránulos, y después se añaden y mezclan 3,0 g de estearato
magnésico. 500 mg de gránulos para comprimir una porción de capa
externa contienen 120 mg de cilostazol.
Se mezclan los comprimidos de núcleo y 500 mg de
gránulos para comprimir una porción de capa externa, y después se
comprimen mediante un punzón de 11 mm de diámetro, de manera que
cada comprimido tiene un peso de 633 mg, a fin de obtener
comprimidos de liberación sostenida, revestidos en seco, que
contienen cilostazol a razón de 200 mg por comprimido.
Se obtienen comprimidos de liberación sostenida,
revestidos en seco, de la misma manera que en el Ejemplo 8, salvo
por el hecho de emplear de 140 g de hidroxipropilmetilcelulosa y 210
g de lactosa, como gránulos para comprimir una porción de capa
externa.
Se cargan en una amasadora
(NSK-150, fabricada por OKADA SEIKO Co., Ltd.) 400 g
de un polvo a granel de cilostazol que tiene un diámetro medio de
partícula de 2 \mum, pulverizado mediante un molino de chorro, 160
g de acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa (nombre comercial SHINETSU AQOAT
AS-LF), 40 g de hidroxipropilmetilcelulosa como
aglutinante, y 40 g de laurilsulfato sódico como agente dispersante
y/o solubilizante, y se mezclan, y después se añade una cantidad
adecuada de una solución acuosa que contiene 20 g de cloruro
sódico, 20 g de ácido cítrico, y 20 g de Polysorbate 80, para
obtener una mezcla. Se descarga la mezcla, se granula por extrusión
empleando un granulador por extrusión (DOMEGRAN
DG-L1, fabricado por Fuji Paudal Co., Ltd.)
equipado con un troquel de cúpula con orificios de 0,8 mm de
diámetro, y después se conforma en gránulos esféricos mediante un
granulador por esferonización (MARUMERIZER QJ-400,
fabricado por Fuji Paudal Co., Ltd.). Se secan los gránulos
resultantes, y se eligen los que tienen un diámetro de partícula de
710 a 1000 \mum, que son empleados como gránulos de núcleo para
ser revestidos. Sobre 600 g de gránulos de núcleo se rocían,
mediante un aparato para revestir de flujo giratorio (NEW
MARUMERIZER, NQ-160, fabricado por Fuji Paudal Co.,
Ltd.), 750 g de una solución para revestimiento que contiene 7,0%
de acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa
(nombre comercial SHINETSU AQOAT AS-HF), 3,5% de
talco, 2,8% de citrato de trietilo, 0,21% de laurilsulfato sódico, y
0,21% de ácido cítrico, y después se secan para obtener gránulos
revestidos. 280 mg de los gránulos revestidos contienen 100 mg de
cilostazol.
Se mezclan aparte 100 g de un polvo a granel de
cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 2 \mum,
pulverizado mediante un molino de chorro, 75 g de
hidroxipropilmetilcelulosa, 195 g de lactosa, y 30 g de
D-manitol, se granulan mientras se añaden 110 g de
agua purificada, y después se secan para obtener gránulos para
comprimir una porción de capa externa. 400 mg de los gránulos para
comprimir una porción de capa externa contienen 100 mg de
cilostazol.
Se mezclan 280 mg de gránulos revestidos, 400 mg
de gránulos para comprimir una porción de capa externa, y 4 mg de
estearato magnésico, y después se comprimen mediante un punzón de
11 mm de diámetro, para obtener comprimidos de liberación
sostenida, que contienen gránulos, y que contienen cilostazol en una
cantidad de 200 mg por comprimido.
Se rocía sobre los comprimidos del Ejemplo 10 una
solución para revestimiento que contiene 6% de
hidroxipropilmetilcelulosa, 2% de polietilenglicol, 1% de talco, y
1% de dióxido de titanio, para obtener comprimidos revestidos que
tienen un peso de 721,9 mg.
Se obtienen comprimidos de liberación sostenida,
que contienen gránulos, del mismo modo que en el Ejemplo 10, salvo
porque se elimina ácido cítrico de la solución de revestimiento. Se
obtienen comprimidos revestidos, del mismo modo que en el Ejemplo
11.
Se mezclan 800 g de un polvo a granel de
cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 2 \mum,
pulverizado mediante un molino de chorro, 1066 g de
hidroxipropilmetilcelulosa, y 60 g de laurilsulfato sódico como
agente dispersante y/o solubilizante. Se somete la mezcla a
granulación en húmedo añadiendo 1000 g de agua purificada, se seca,
y después se tamiza para formar gránulos. Después de añadir 18 g de
estearato magnésico como lubricante, se comprimen los gránulos de
manera que cada comprimido pesa 97,2 mg, con un punzón de 6,5 mm de
diámetro, para obtener pequeños comprimidos de liberación sostenida
que contienen cilostazol en una cantidad de 40 mg de por
comprimido.
Se llenan cápsulas con los pequeños comprimidos
de liberación sostenida resultantes, de manera que una cápsula
contiene cinco comprimidos, para obtener una preparación de
liberación sostenida del tipo de unidades múltiples, que contiene
cilostazol en una cantidad de 200 mg por cápsula.
Se mezclan 800 g de un polvo a granel de
cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 2 \mum,
pulverizado mediante un molino de chorro, 800 g de
hidroxipropilmetilcelulosa, 284 g de D-manitol, y 60
g de laurilsulfato sódico como agente dispersante y/o
solubilizante. Se somete la mezcla a granulación en húmedo mientras
se añaden 900 g de agua purificada, se seca, y después se tamiza
para formar gránulos. Después de añadir 16 g de estearato magnésico
como lubricante, se comprimen los gránulos de manera que cada
comprimido pesa 98,0 mg, con un punzón de 6,5 mm de diámetro, para
obtener pequeños comprimidos de liberación sostenida que contienen
cilostazol en una cantidad de 40 mg por comprimido.
Se llenan cápsulas con los pequeños comprimidos
de liberación sostenida resultantes, de manera que una cápsula
contiene cinco comprimidos, para obtener una preparación de
liberación sostenida del tipo de unidades múltiples, que contiene
cilostazol en una cantidad de 200 mg por cápsula.
Del mismo modo que en el Ejemplo 14, salvo por el
hecho de que se emplean 500 g de hidroxipropilmetilcelulosa y 584 g
de D-manitol, y de que no se añade laurilsulfato
sódico, se obtienen pequeños comprimidos de liberación sostenida
que tienen una velocidad de disolución superior a la de los
descritos en los anteriores Ejemplos 13 y 14, y que tienen un peso
de 95,0 mg por comprimido y contienen cilostazol en una cantidad de
40 mg por comprimido.
Se llenan cápsulas con los pequeños comprimidos
de liberación sostenida resultantes, de manera que una cápsula
contiene dos pequeños comprimidos de liberación sostenida que tienen
una velocidad de disolución superior, y tres pequeños comprimidos
de liberación sostenida obtenidos en el Ejemplo 13 o en el Ejemplo
14, para obtener una preparación de liberación sostenida del tipo de
unidades múltiples, que contiene cilostazol en una cantidad de 200
mg por cápsula.
Se llenan cápsulas con comprimidos, de manera que
una cápsula contiene un comprimido de liberación sostenida que tiene
una velocidad de disolución superior, obtenido en el Ejemplo 15, y
cuatro pequeños comprimidos de liberación sostenida obtenidos en el
Ejemplo 13 o en el Ejemplo 14, para obtener una preparación de
liberación sostenida del tipo de unidades múltiples, que contiene
cilostazol en una cantidad de 200 mg por cápsula.
Se mezclan 800 g de cilostazol, 280 g de almidón
de maíz, 200 g de celulosa cristalina, y 128 g de carmellosa
cálcica, y se añade como aglutinante una solución acuosa que
contiene 16 g de hidroxipropilcelulosa. Se somete la mezcla a
granulación en húmedo, se seca, y se tamiza para formar gránulos.
Después se añaden 16 g de estearato magnésico como lubricante, y se
comprimen los gránulos de manera que cada comprimido pesa 72,0 mg,
con un punzón de 5,5 mm de diámetro, para obtener pequeños
comprimidos de liberación inmediata que contienen cilostazol en una
cantidad de 40 mg por comprimido.
Se llenan cápsulas con comprimidos, de manera que
una cápsula contiene uno de los comprimidos de liberación inmediata
resultantes y cuatro pequeños comprimidos de liberación sostenida
obtenidos en el Ejemplo 13 o en el Ejemplo 14, para obtener una
preparación de liberación sostenida del tipo de unidades múltiples,
que contiene cilostazol en una cantidad de 200 mg por cápsula.
Del mismo modo que en el Ejemplo 13, salvo por el
hecho de que se emplean 200 g de laurilsulfato sódico y 20 g de
estearato magnésico, se obtienen pequeños comprimidos de liberación
sostenida que contienen cilostazol en una cantidad de 40 mg por
cápsula.
Se llenan cápsulas con comprimidos, de manera que
una cápsula contiene cinco de los pequeños comprimidos de liberación
sostenida resultantes, para obtener una preparación de liberación
sostenida del tipo de unidades múltiples, que contiene cilostazol
en una cantidad de 200 mg por cápsula.
Se mezclan 150 g de un polvo a granel de
cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 2 \mum,
pulverizado mediante un molino de chorro, con 60 g de
acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa
(SHINETSU AQOAT® AS-LF, fabricado por SHINETSU
Chemical Industries Co., Ltd.), 15 g de hidroxipropilmetilcelulosa
(METOLOSE® 90SH400, fabricado por SHINETSU Chemical Industries Co.,
Ltd.), y 12,5 g de laurilsulfato sódico. Después de cargar en una
amasadora la mezcla en polvo resultante, se añade una solución
acuosa que contiene cloruro sódico, ácido cítrico y Polysorbate 80
(7,5 g de cada uno), y se añade más agua purificada para obtener
una combinación adecuada. Se somete esta combinación a granulación
por extrusión, utilizando un granulador por extrusión equipado con
un troquel de cúpula con orificios de 0,8 mm de diámetro, y después
se conforma en gránulos esféricos mediante un granulador por
esferonización. Se repite seis veces la operación precedente, y
después se secan los gránulos resultantes, se seleccionan los que
tienen un tamaño de partícula de 710 a 1000 \mum, y se emplean
como gránulos de núcleo para revestimiento. En 260 mg de los
gránulos de núcleo están contenidos 150 mg de cilostazol.
Se disuelven aparte 160 g de citrato de trietilo,
12 g de laurilsulfato sódico, y 13 g de ácido cítrico, en 5215 g de
agua purificada, y después se dispersan en la solución resultante
400 g de acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa (SHINETSU AQOAT® AS-LF)
y 200 g de talco, para preparar una solución de revestimiento.
Después de pesar 1040 g de gránulos de núcleo para revestimiento,
se rocían de 4800 a 5300 g de la solución de revestimiento,
utilizando una máquina para revestir con flujo rotativo, a fin de
obtener gránulos revestidos. Se finaliza la operación de
revestimiento cuando 417 mg de gránulos revestidos contienen 150 mg
de cilostazol, y después se seca por calentamiento.
Se mezclan aparte 500 g de un polvo a granel de
cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 2 \mum,
pulverizado mediante un molino de chorro, con 100 g de celulosa
cristalina, 100 g de almidón de maíz, 50 g de carmellosa cálcica, y
15 g de hidroxipropilcelulosa, después de pesarlos. Se carga la
mezcla en una amasadora, y se añade la cantidad adecuada de agua
purificada, como solución aglutinante, y seguidamente se granula
con elevado esfuerzo cortante. Se secan en lecho fluido los
gránulos resultantes, se tamizan para formar gránulos, y después se
añaden 5 g de estearato magnésico como lubricante. Se comprimen los
gránulos con un punzón de 6,5 mm de diámetro, para obtener
comprimidos de liberación inmediata (de 77 mg cada uno) que
contienen una cantidad de 50 mg de cilostazol por comprimido.
Se llenan cápsulas con comprimidos, de manera que
una cápsula contiene gránulos revestidos, de liberación sostenida,
que contienen cilostazol en una cantidad de 150 mg, y un comprimido
de liberación inmediata que contiene una cantidad de 50 mg de
cilostazol, para obtener cápsulas de liberación sostenida.
Se mezclan 200 g de un polvo a granel de
cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 2 \mum,
pulverizado mediante un molino de chorro, con 40 g de celulosa
cristalina, 20 g de almidón de maíz, 40 g de carboximetilcelulosa
cálcica, y 10 g de hidroxipropilcelulosa. Después de cargar en una
amasadora la mezcla, se añaden 10 g de Polysorbate 80 y una
cantidad suficiente de agua purificada, como solución aglutinante,
y después se granula con elevado esfuerzo cortante. Se someten los
gránulos a granulación por extrusión, utilizando un granulador por
extrusión equipado con un troquel de cúpula con orificios de 0,8 mm
de diámetro, y después se conforma en gránulos esféricos mediante un
granulador por esferonización. Se secan los gránulos resultantes, y
se seleccionan los que tienen un tamaño de partícula de 710 a 1000
\mum, para obtener gránulos de liberación inmediata. 80 mg de los
gránulos de liberación inmediata contienen 50 mg de cilostazol.
Se llenan cápsulas con comprimidos, de manera que
una cápsula contiene gránulos revestidos, de liberación sostenida,
que contienen cilostazol en una cantidad de 150 mg, obtenidos en el
Ejemplo 19, y el comprimido de liberación inmediata resultante, que
contiene una cantidad de 50 mg de cilostazol, para obtener cápsulas
de liberación sostenida.
Se mezclan 50 g de un polvo a granel de
cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 2 \mum,
pulverizado mediante un molino de chorro, con 50 g de
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), y 200 g de lactosa. Se granula la
mezcla con aproximadamente 70 g de agua purificada, y después se
seca a fin de obtener gránulos para comprimir una porción de capa
externa. 300 mg de los gránulos de capa externa resultantes
contienen 50 mg de cilostazol.
Después se mezclan 140 mg de gránulos revestidos,
obtenidos en el Ejemplo 10, 300 mg de gránulos para comprimir una
porción de capa externa, y 2 mg de estearato magnésico, y se
comprimen con un punzón de 10 mm de diámetro, para obtener
comprimidos de liberación sostenida que contienen gránulos, que
contienen cilostazol en una cantidad de 100 mg por comprimido.
Ejemplos 22 a
25
Del mismo modo que en el Ejemplo 21, salvo por el
hecho de emplear gránulos para comprimir una porción de capa
externa, con la composición que se indica a continuación en la Tabla
1, se obtienen comprimidos de liberación sostenida que contienen
gránulos, que contienen cilostazol en una cantidad de 100 mg por
comprimido.
Se rocía una solución para revestimiento que
contiene 6% de hidroxipropilmetilcelulosa, 2% de polietilenglicol,
1% de talco y 1% de dióxido de titanio, sobre los comprimidos de
liberación sostenida que contienen gránulos, obtenidos
respectivamente en los Ejemplos 21 a 25, para obtener comprimidos
revestidos.
Se reduce a la mitad cada una de las cantidades
que se introducen en las cápsulas obtenidas en los Ejemplo 19 y 20,
para obtener preparaciones que contienen cilostazol en una cantidad
de 100 mg por cápsula.
Se mezclan 80 g de un polvo a granel de
cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 2 \mum,
pulverizado mediante un molino de chorro, 10 g de
hidroximetilcelulosa, 20 g de hidroxipropilcelulosa con bajo índice
de sustitución y 15 g de laurilsulfato sódico. Después de haber
añadido 55 g de una solución acuosa que contenía 3 g de
hidroxipropilcelulosa como solución aglutinante, se granula la
mezcla con una mezcladora de elevado esfuerzo cortante, se seca y
se tamiza para formar gránulos. A continuación se añaden 0,4 g de
estearato magnésico como lubricante, y se comprimen los gránulos de
manera que cada comprimido pesa 128,4 mg, con un punzón de 7 mm de
diámetro, para obtener comprimidos de núcleo que contienen una
cantidad de 80 mg de cilostazol por comprimido.
Se mezclan aparte 120 g de un polvo a granel de
cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 2 \mum, 130
g de hidroxipropilmetilcelulosa y 247 g de lactosa, se granulan
mientras se añaden 150 g de agua purificada, se secan, y se tamizan
para obtener gránulos, y después se añaden y se mezclan 3,0 g de
estearato magnésico. 500 mg de los gránulos para comprimir una
porción de capa externa contienen 120 mg de cilostazol.
Se mezclan comprimidos de núcleo y 500 mg de para
comprimir una porción de capa externa, y después se comprimen
mediante un punzón de 11 mm de diámetro, de manera que cada
comprimido tiene un peso de 628,4 mg, para obtener comprimidos de
liberación sostenida revestidos en seco, que contienen cilostazol en
una cantidad de 200 mg por comprimido.
Se mezclan 800 g de un polvo a granel de
cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 3 \mum,
pulverizado mediante un molino de chorro, con 150 g
D-manitol y 50 g de celulosa cristalina, y después
se somete la mezcla a granulación en lecho fluido mientras se rocía
una solución aglutinante preparada disolviendo 15 g de
hidroxipropilcelulosa (HPC-SL) y 120 g de
monoestearato de polietilenglicol (40 unidades de oxido de etileno)
(fabricado por Nikko Chemicals Co. con el nombre comercial de
MYS-40®). Tras secar y añadir estearato magnésico,
se comprimen los gránulos de manera que cada comprimido tiene un
diámetro de 6,5 mm y un peso de 114 mg, para obtener comprimidos de
núcleo que contienen cilostazol en una cantidad de 80 mg por
comprimido.
Del mismo modo que en el Ejemplo 28, se obtienen
comprimidos de liberación sostenida, revestidos en seco, que
contienen cilostazol en una cantidad de 200 mg por comprimido.
En 2520 g de agua purificada se disuelven,
calentando, 43 g de poli(alcohol vinílico) (fabricado por
Kuraray Co. Ltd., con el nombre comercial de
PVA-203®), y después se suspenden en la solución
resultante 434 g de cilostazol que tiene un diámetro medio de
partícula de 20 \mum. Se pulveriza la suspensión utilizando un
pulverizador en húmedo de tipo Atritor (Dyno-Mill),
que contiene cuentas de zirconio de 0,5 mm de diámetro, a 300
r.p.m., para obtener una suspensión pulverizada de cilostazol que
tiene un diámetro medio de partícula de 250 nm.
Se disuelven 8 g de Polysorbate 80 en 875 g de
agua purificada, y después se suspenden en la solución resultante 83
g de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 20
\mum. Se pulveriza la suspensión del mismo modo que en el Ejemplo
30, para obtener una suspensión de cilostazol pulverizada que tiene
un diámetro medio de partícula de aproximadamente 300 nm.
A 300 g de la suspensión pulverizada obtenida en
el Ejemplo 31 se añaden 7 g de D-manitol y 7 g de
dextrina, y después se seca por nebulización la mezcla, con una
temperatura del aire de entrada de 200ºC, para obtener un polvo
secado.
En 745 g de agua purificada se disuelven 39 g de
poloxámero 188 (nombre comercial Lutrol F68) y 20 g de Polysorbate
80, y después se suspenden en la solución resultante 196 g de
cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 20 \mum.
Se pulveriza la suspensión del mismo modo que en el Ejemplo 30,
para obtener una suspensión de cilostazol pulverizada que tiene un
diámetro medio de partícula de aproximadamente 500 nm.
Se añaden 63 g de D-manitol a 300
g de la suspensión pulverizada obtenida en el Ejemplo 33, y después
se seca por nebulización la mezcla, con una temperatura del aire de
entrada de 200ºC, para obtener un polvo secado.
Se añaden D-manitol o dextrina a
la suspensión pulverizada obtenida en el Ejemplo 30, y además se
añaden Polysorbate 80 y SLS. Después se seca por nebulización la
mezcla, con una temperatura del aire de entrada de 200ºC, para
obtener polvos secados con la siguiente formulación, que se indica
en la Tabla 2.
En 5000 g de agua purificada se disuelven 100 g
de hidroxipropilcelulosa, y después se suspenden en la solución
resultante 500 g de cilostazol que tiene un diámetro medio de
partícula de 20 \mum. Se pulveriza la suspensión del mismo modo
que en el Ejemplo 30, para obtener una suspensión pulverizada de
cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 300 nm. Se
añaden D-manitol y SLS a esta suspensión
pulverizada, y después se seca por nebulización la mezcla, con una
temperatura del aire de entrada de 200ºC, para obtener un polvo
secado tal como se indica en la Tabla 3.
Se mezclan 100 g de cilostazol que tiene un
diámetro medio de partícula de 20 \mum y 15 g de
hidroxipropilcelulosa (fabricada por NIPPON SODA Co. Ltd., con el
nombre comercial de HPC-SSL), se añade la mezcla,
con agitación, a 400 g de agua purificada, y después se suspende
cilostazol en la solución resultante. Se pulveriza la suspensión de
cilostazol utilizando un pulverizador en húmedo de tipo Atritor
(Dyno-Mill), que contiene cuentas de zirconio de 0,5
mm de diámetro, para obtener una suspensión pulverizada de
cilostazol que tiene un diámetro medio de partículas de 230 nm.
Se añade a esta suspensión pulverizada un almidón
parcialmente pregelatinizado (fabricado por Asahi Chemical Industry
Co., Ltd., con el nombre comercial de PCS), y también se añade
laurilsulfato sódico (SLS), y después se seca por nebulización la
mezcla, para obtener un polvo seco.
Se añaden al polvo seco resultante fosfato
cálcico dibásico anhidro (fabricado por Fuji Chemical Industry Co.,
Ltd., con el nombre comercial de Fujikarin), croscarmellosa sódica
(Ac-Di-Sol),
hidroxipropilmetilcelulosa (fabricada por Shietsu Chemical
Industries Co., Ltd., con el nombre comercial de METOLOSE
90SH4000), y estearato magnésico, (St-Mg), y después
se comprime la mezcla para obtener comprimidos de núcleo que tienen
un diámetro de 7 mm, y las formulaciones siguientes, indicadas en
la Tabla 4.
Del mismo modo que en el Ejemplo 28, se obtienen
comprimidos de liberación sostenida, revestidos en seco, que
contienen cilostazol en una cantidad de 200 mg por comprimido.
Se mezclan un polvo a granel de cilostazol que
tiene un diámetro medio de partícula de 2 \mum,
hidroxipropilmetilcelulosa, Metolose 90SH4000,
hidroxipropilcelulosa, HPC-H, y lactosa, y después
se somete la mezcla a granulación con elevado esfuerzo cortante,
mientras se añade agua purificada, y se seca. A continuación se
añade estearato magnésico a fin de obtener gránulos para comprimir
una porción de capa externa con las formulaciones siguientes
indicadas en la Tabla 5.
Empleando 500 mg de los gránulos para comprimir
una porción de capa externa resultantes, y el comprimido de núcleo C
ó D obtenido en el Ejemplo 37, se obtienen comprimidos de
liberación sostenida, revestidos en seco, de 11 mm de diámetro, que
contienen cilostazol en una cantidad de 200 mg por comprimido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Del mismo modo que en el Ejemplo 28, se obtienen
comprimidos con la formulación siguiente indicada en la Tabla 6,
obteniendo así comprimidos de liberación sostenida, revestidos en
seco, que contienen cilostazol en una cantidad de 200 mg por
comprimido.
Del mismo modo que en el Ejemplo 1 (X0), se añade
SLS en las cantidades que se indican a continuación en la Tabla 7,
para obtener preparaciones de cilostazol que tienen el siguiente
diámetro de partícula.
Del mismo modo que en el Ejemplo 10 (Y0), se
añade SLS en las cantidades que se indican a continuación en la
Tabla 8, para obtener gránulos de núcleo, obteniendo así
comprimidos de liberación sostenida que contienen gránulos.
| * \mum |
| ** acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa. |
Del mismo modo que en el Ejemplo 2 (Z0), se
añaden los siguientes agentes dispersantes y solubilizantes, tal
como se indica en la tabla 9, para obtener preparaciones de
cilostazol.
| \begin{minipage}[t]{155mm}Cilostazol: un polvo a granel de cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de aproximadamente 3 \mu m.\end{minipage} |
Se obtuvieron, del mismo modo que en el Ejemplo
28, comprimidos de núcleo interno que tenían un diámetro de 6 mm y
que contenían 40 mg de un polvo a granel de cilostazol con un
diámetro medio de partícula de 2 \mum, 5 mg de laurilsulfato
sódico, 5 mg de hidroxipropilmetilcelulosa, 10 mg de
hidroxipropilcelulosa con bajo índice de sustitución, y 0,2 mg de
estearato magnésico por comprimido. A estos comprimidos de núcleo
interno se les añadió una porción de capa externa que contenía 60
mg de cilostazol, 50 mg de hidroxipropilmetilcelulosa, 287,5 mg de
lactosa, y 2,5 mg de estearato magnésico, para obtener comprimidos
de liberación sostenida revestidos en seco, con un diámetro de 10
mm, que contenían 100 mg de cilostazol por comprimido.
Del mismo modo que en el Ejemplo 43, salvo por el
hecho de que contenían 100 mg de hidroxipropilmetilcelulosa y 237,5
g de lactosa, se obtienen comprimidos de liberación sostenida
revestidos en seco, con un diámetro de 10 mm, que contienen 100 mg
de cilostazol por comprimido.
Del mismo modo que en el Ejemplo 43, salvo por el
hecho de que contenían 150 mg de hidroxipropilmetilcelulosa y 187,5
g de lactosa, se obtienen comprimidos de liberación sostenida
revestidos en seco, con un diámetro de 10 mm, que contienen 100 mg
de cilostazol por comprimido.
Ejemplo comparativo
5
Polvo a granel de cilostazol, con un diámetro
medio de partícula de 3 \mum.
Ejemplo comparativo
6
Se mezclan 120 g de polvo a granel de cilostazol
que tiene un diámetro medio de partícula de 20 \mum, 22,5 g de
laurilsulfato sódico, 22,5 g de L-HPC®, y 30 g de
Metolose 90SH4000®, y después se somete la mezcla a granulación
mediante agitación a alta velocidad, empleando 83 g de una solución
acuosa de HPC-L al 5% como solución aglutinante, y
se seca. Después se añade un lubricante para obtener comprimidos de
núcleo que tienen un diámetro de 7 mm y un peso de 133 mg, que
contienen cilostazol en una cantidad de 80 mg por comprimido.
Se mezclan aparte 120 g de un polvo a granel de
cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 3 \mum, 140
g de Metolose 90SH4000®, 27 g de HPC-H®, y 210 g de
lactosa, se someten a granulación a alta velocidad mientras se añade
agua purificada, y después se secan. Se añade 1 g de estearato
magnésico a 165,7 g de los gránulos resultantes, para obtener
gránulos para comprimir una porción de capa externa.
Se comprimen comprimidos de núcleo y 500 mg de
gránulos para comprimir una porción de capa externa, empleando un
punzón con un diámetro de 11 mm, para obtener comprimidos de
liberación sostenida revestidos en seco, que contienen cilostazol
en una cantidad de 200 mg por comprimido.
Ejemplo experimental
1
Se administraron preparaciones de los Ejemplos 1,
2, 4 y 5, y del Ejemplo Comparativo 1, directamente a un asa del
intestino grueso de ratas hembras (3 o 4 ratas por grupo), en una
cantidad de 100 mg/kg, calculada sobre la base del cilostazol
(CLZ). Después se extrajo sangre a intervalos y se midió la
concentración sanguínea de cilostazol. En la Tabla 10 se muestra la
concentración sanguínea media de cilostazol, y en la Tabla 11 se
muestran los parámetros farmacocinéticos tras la
administración.
*: tiempo tras la administración (horas)
| \begin{minipage}[t]{155mm} Nota 1: "AUC_{0-2 horas}" significa la cantidad de cilostazol absorbida en el transcurso de dos horas desde la administración, y el número entre paréntesis indica el incremento en el caso de tomar como 1,0 el valor del Ejemplo Comparativo 1 (sólo polvo a granel de CLZ). \end{minipage} |
| \begin{minipage}[t]{155mm} Nota 2: "C_{max}" significa la máxima concentración sanguínea de cilostazol, y el número entre paréntesis indica el incremento en el caso de tomar como 1,0 el valor del Ejemplo Comparativo 1 (sólo polvo a granel de CLZ). \end{minipage} |
| \begin{minipage}[t]{155mm} Nota 3: "T_{max}" significa el tiempo requerido para alcanzar la máxima concentración sanguínea de cilostazol. \end{minipage} |
Como se evidencia de los resultados mostrados en
la Tabla 10 y en la Tabla 11, en todos los polvos finos de los
Ejemplos 1, 2 y 4, preparados incorporando un polvo fino de
cilostazol a laurilsulfato sódico (SLS), y en el polvo fino del
Ejemplo 5, preparado incorporando HPC de acuerdo con la presente
invención, se consiguió una elevada concentración en sangre en el
transcurso de dos horas tras la administración, mientras que no se
obtuvo una concentración sanguínea suficiente en el Ejemplo
Comparativo 1, incorporado sin SLS.
Ejemplo experimental
2
Se pesaron cantidades de 100 mg, calculadas sobre
la base del cilostazol, de los Ejemplos 1, 2 y 4 y del Ejemplo
Comparativo 1, y se sometieron a un ensayo de disolución en las
siguientes condiciones. Para evaluar la velocidad de disolución se
comparó el porcentaje de disolución al cabo de dos minutos desde el
comienzo del ensayo.
Solución para el ensayo de disolución: 900 ml de
solución acuosa de laurilsulfato sódico al 0,3%.
Método de paletas a 75 r.p.m.
Cantidad de muestra: cantidad correspondiente a
100 mg de cilostazol por recipiente.
En la Tabla 12 se muestran los resultados.
Tal como se evidencia de los resultados del
Ejemplo Experimental 2, el polvo a granel de cilostazol del ejemplo
Comparativo 1 tiene una escasa dispersabilidad y/o solubilidad en
el ensayo de disolución, y muestra una baja velocidad de
disolución. Por el contrario, las preparaciones de los Ejemplos 1, 2
y 4 de acuerdo con la presente invención, en las cuales se ha
añadido un tensioactivo tras la pulverización, mostraron una
dispersabilidad y/o solubilidad mejoradas, y un elevado porcentaje
de disolución.
Ejemplo experimental
3
Se administró por vía oral un comprimido de las
preparaciones del Ejemplo 3 y del Ejemplo Comparativo 3 (cantidad
de 100 mg calculada sobre la base de cilostazol), en cada caso, a
perros Beagle (4 perros por grupo) en ayunas. Después se extrajo
sangre a intervalos y se midió la concentración sanguínea de
cilostazol. En la Tabla 13 se muestra la concentración sanguínea
media de cilostazol, y en la Tabla 14 se muestran los parámetros
farmacocinéticos medios tras la administración.
| \begin{minipage}[t]{155mm} Nota 1: "AUC_{0-10 horas}" significa la cantidad de cilostazol absorbida en el transcurso de diez horas desde la administración, y el número entre paréntesis indica el incremento en el caso de tomar como 1,0 el valor del Ejemplo Comparativo 3. \end{minipage} |
| \begin{minipage}[t]{155mm} Nota 2: "C_{máx}" significa la máxima concentración sanguínea de cilostazol, y el número entre paréntesis indica el incremento en el caso de tomar como 1,0 el valor del Ejemplo Comparativo 3.\end{minipage} |
| \begin{minipage}[t]{155mm} Nota 3: "T_{máx}" significa el tiempo requerido para alcanzar la máxima concentración sanguínea de cilostazol.\end{minipage} |
Como se evidencia de los resultados del Ejemplo
Experimental 3, el comprimido del Ejemplo 3, mostró un incremento en
la cantidad de cilostazol absorbido, en comparación con el Ejemplo
Comparativo 3.
Ejemplo experimental
4
Se administraron por vía oral 40 ml de la
suspensión diluida obtenida en el Ejemplo 6, una cápsula obtenida en
el Ejemplo 7, o bien 40 ml de una suspensión de cilostazol no
pulverizada obtenida en el Ejemplo Comparativo 4 (en cada caso una
cantidad correspondiente a 100 mg de cilostazol), a perros Beagle (4
perros por grupo) en ayunas. Después se extrajo a intervalos sangre
de la vena de una de las patas delanteras, y se determinó la
concentración plasmática de cilostazol, durante 10 horas después de
la administración. También se determinaron los parámetros
farmacocinéticos tras la administración. En la Figura 1 y en la
Tabla 15 se muestran los resultados.
| Nota 1: AUC significa el área bajo la curva de concentración sanguínea de fármaco frente al tiempo. |
| Nota 2: C_{max} significa la máxima concentración sanguínea. |
| Nota 3: T_{max} significa el tiempo requerido para alcanzar la máxima concentración sanguínea. |
Tal como se evidencia de los resultados del
Ejemplo Experimental 4, la suspensión de cilostazol pulverizado en
seco del Ejemplo 6 mostró un drástico incremento en la concentración
plasmática de fármaco, en comparación con la suspensión de
cilostazol del Ejemplo Comparativo 4, y la velocidad de absorción
aumentó en 20 o más veces. Cuando se administró la cápsula del polvo
secado por nebulización de cilostazol pulverizado en húmedo
(Ejemplo 7), la velocidad de absorción se incrementó en
aproximadamente siete veces en comparación con la suspensión de
cilostazol (Ejemplo Comparativo 4).
Ejemplo experimental
5
Procedimiento experimental: se llevó a cabo un
ensayo mediante el método de paletas a 75 r.p.m., empleando como
solución de ensayo 900 ml de una solución acuosa de SLS al 0,4%. En
la Tabla 16 se muestran los resultados.
Ejemplo experimental
6
Con respecto al polvo seco obtenido en el Ejemplo
35 (que contiene cilostazol en una cantidad de 100 mg), se llevó a
cabo el ensayo según el método de paletas a 75 r.p.m., empleando
como solución de ensayo una solución acuosa de SLS al 0,3%. En la
Tabla 17 se muestra la velocidad de disolución medida al cabo de dos
minutos desde el comienzo del ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo experimental
7
Procedimiento de ensayo: Se llevó a cabo el
ensayo según el método de paletas a 75 r.p.m., empleando como
solución de ensayo 900 ml de una solución acuosa de SLS al 0,4%. En
la Figura 2 se muestran los resultados.
Ejemplo experimental
8
Del mismo modo que en el Ejemplo Experimental 1,
se administraron directamente en el duodeno y en el intestino grueso
de ratas, preparaciones del Ejemplo 2 y de los Ejemplos
Comparativos 1 y 5. Después se extrajo sangre a intervalos, y se
midió la concentración sanguínea de cilostazol. En la Tabla 18 se
muestran los parámetros farmacocinéticos tras la
administración.
Se sabe que la solubilidad y biodisponibilidad de
fármacos escasamente solubles aumentan cuando se pulveriza el
fármaco, reduciendo de este modo el diámetro de la partícula. Sin
embargo, como consecuencia del estudio de absorción regional, se ha
hallado que algunos fármacos escasamente solubles (por ejemplo el
cilostazol) han mostrado una biodisponibilidad incrementada a causa
de la pulverización sólo en la porción superior del tracto
digestivo. La biodisponibilidad de estos fármacos en la porción
inferior del tubo digestivo pudo ser mejorada sólo combinando la
pulverización de los fármacos y la adición de agentes dispersantes
y/o solubilizantes. La biodisponibilidad en la porción superior del
tubo digestivo no se vio afectada cuando se aplicó el método en
combinación. Se ha reconocido que un polímero o tensioactivo soluble
en agua es eficaz para ser empleado como el agente dispersante y/o
solubilizante a añadir.
Ejemplo experimental
9
Del mismo modo que en el Ejemplo Experimental 3,
se administraron por vía oral, a perros Beagle, comprimidos
revestidos en seco del Ejemplo 9 y del Ejemplo Comparativo 6. En la
Figura 3 se muestran los cambios resultantes en la concentración
plasmática de cilostazol. Después se extrajo sangre a intervalos, y
se midió la concentración sanguínea de cilostazol. En la Tabla 19 se
muestran los parámetros farmacocinéticos tras la
administración.
Como se evidencia de los resultados del Ejemplo
Experimental 9, el comprimido revestido en seco del Ejemplo 9 mostró
un incremento en la cantidad de cilostazol absorbida, en
comparación con la del Ejemplo Comparativo 6. El comprimido del
Ejemplo Comparativo 6 mostró una absorbibilidad inferior con el
transcurso del tiempo, y una concentración sanguínea de cilostazol
inferior, mientras que el comprimido del Ejemplo 9 mostró una
absorbibilidad de cilostazol sostenida, y la concentración
sanguínea del mismo se situó de manera continuada en un alto
nivel.
Ejemplo experimental
10
Empleando un diseño recruzado de tres ramas y dos
períodos, se administraron a nueve adultos sanos, en condiciones de
ayuno, la preparación de liberación inmediata del Ejemplo
Comparativo 3 y las tres preparaciones de liberación sostenida de
cilostazol de los Ejemplos 8, 10 y 14. La preparación del Ejemplo
Comparativo 3 (correspondiente a 100 mg de cilostazol) fue
administrada dos veces al día, y las preparaciones de liberación
sostenida (correspondientes a 200 mg de cilostazol) fueron
administradas una vez al día. Cinco o más días después de la
primera administración se produjo la segunda administración. Una
vez completada la administración, se extrajo sangre a intervalos, y
se midió la concentración plasmática de cilostazol. En las Figuras
4, 5 y 6 se muestran gráficas que reflejan los cambios en la
concentración plasmática, y en las Tablas 20, 21 y 22 se muestran
los parámetros farmacocinéticos.
Una preparación finamente pulverizada de
cilostazol obtenida sometiendo a pulverización en seco o en húmedo a
cilostazol, como ingrediente activo, y a un agente dispersante y/o
solubilizante, o bien una preparación finamente pulverizada de
cilostazol obtenida empleando en combinación un polvo a granel de
cilostazol y un agente dispersante y/o solubilizante, muestran una
absorción en la porción inferior del tubo digestivo drásticamente
mejorada, y presentan el efecto de ser absorbidas durante un largo
período de tiempo y de mantener también durante un largo período de
tiempo una concentración sanguínea deseada. Además, la preparación
tiene la característica de que, confeccionándola como una
preparación de liberación sostenida, resultan inhibidos efectos
secundarios indeseados tales como el dolor de cabeza, causados por
las elevadas concentraciones sanguíneas que resultan de la
absorción que se produce en un corto período de tiempo
inmediatamente después de la administración de una preparación de
cilostazol convencional por vía oral.
Claims (22)
1. Una preparación de cilostazol que tiene la
capacidad de disolver cilostazol incluso en la porción inferior del
tubo digestivo, que comprende incorporar un polvo fino de
cilostazol que tiene un diámetro medio de partícula de 10 \mum o
inferior, como ingrediente activo, en un agente dispersante y/o
solubilizante seleccionado del grupo consistente en un polímero
soluble en agua, un tensioactivo, y una mezcla de los mismos.
2. La preparación de cilostazol según la
reivindicación 1, en donde dicho agente dispersante y/o
solubilizante está incorporado en un intervalo de 0,005 a 50 partes
en peso, respecto a 1 parte en peso de cilostazol.
3. La preparación de cilostazol según la
reivindicación 1 ó 2, en donde dicho agente dispersante y/o
solubilizante es un tensioactivo.
4. La preparación de cilostazol según la
reivindicación 3, en donde dicho tensioactivo es una sal de
alquilsulfa-
to.
to.
5. La preparación de cilostazol según la
reivindicación 1 ó 2, en donde dicho polvo fino de cilostazol es un
polvo fino que tiene un diámetro medio de partícula de 7 \mum o
inferior.
6. La preparación de cilostazol según la
reivindicación 5, en donde dicho agente dispersante y/o
solubilizante está incorporado en un intervalo de 0,01 a 10 partes
en peso, respecto a 1 parte en peso de cilostazol.
7. La preparación de cilostazol según la
reivindicación 5, en donde dicho polvo fino de cilostazol es un
polvo fino que tiene un diámetro medio de partícula de 5 \mum o
inferior.
8. La preparación de cilostazol según la
reivindicación 5, en donde dicho agente dispersante y/o
solubilizante es un tensioactivo.
9. La preparación de cilostazol según la
reivindicación 8, en donde dicho polvo fino de cilostazol es un
polvo fino que tiene un diámetro medio de partícula de 5 \mum o
inferior.
10. La preparación de cilostazol según la
reivindicación 9, en donde dicho tensioactivo es una sal de
alquilsulfato.
11. La preparación de cilostazol según la
reivindicación 10, en donde dicha sal de alquilsulfato es
laurilsulfato sódico.
12. Un procedimiento para mejorar la
absorbibilidad del cilostazol, que es difícilmente absorbido en la
porción inferior del tubo digestivo, que comprende confeccionar
dicho cilostazol, como ingrediente activo, en forma de un polvo
fino que tiene un diámetro medio de partícula de 10 \mum o
inferior, y mejorar la dispersabilidad y/o la solubilidad de dicho
cilostazol, en el cual se incorpora en dicho cilostazol un agente
dispersante y/o solubilizante que está seleccionado del grupo
consistente en un polímero soluble en agua, un tensioactivo, y una
mezcla de los mismos, para mejorar así la dispersabilidad y/o la
solubilidad de dicho cilostazol.
13. El procedimiento para mejorar la
absorbibilidad en la porción inferior del tubo digestivo, según la
reivindicación 12, en el cual se incorpora en dicho cilostazol un
agente dispersante y/o solubilizante para mejorar así la
dispersabilidad y/o la solubilidad de dicho cilostazol.
14. Una preparación de liberación sostenida de
cilostazol, que contiene una cualquiera de las preparaciones de
cilostazol descritas en las reivindicaciones 1 a 11.
15. La preparación de liberación sostenida según
la reivindicación 14, que tiene la capacidad de liberar cilostazol
incluso en la porción inferior del tubo digestivo.
16. La preparación de liberación sostenida según
la reivindicación 15, en la cual la preparación de cilostazol está
revestida con un material de liberación sostenida.
17. La preparación de liberación sostenida según
la reivindicación 15, que es un comprimido revestido en seco que
comprende una porción de capa externa de liberación sostenida que
contiene cilostazol, y un comprimido de núcleo de liberación
sostenida que contiene una preparación de cilostazol, en la cual la
solubilidad de dicho comprimido de núcleo es más rápida que la de
dicha porción de capa externa.
18. La preparación de liberación sostenida según
la reivindicación 15, que es un comprimido que contiene gránulos de
núcleo en donde gránulos de núcleo de liberación sostenida que
contienen una preparación de cilostazol están revestidos con un
material entérico, y adicionalmente dichos gránulos de núcleo de
liberación sostenida han sido comprimidos junto con una porción de
capa externa que contiene cilostazol.
19. La preparación de liberación sostenida según
la reivindicación 15, que es una cápsula que comprende gránulos
revestidos con un material entérico, en la cual dichos gránulos
contienen una preparación de cilostazol y polvos o comprimidos de
liberación rápida que contienen cilostazol.
20. La preparación de liberación sostenida según
la reivindicación 15, que es una preparación del tipo de unidades
múltiples en la cual están contenidos al menos más de 2 pequeños
comprimidos de liberación sostenida que contienen una preparación
de cilostazol.
21. Un polvo fino de cilostazol que tiene un
diámetro medio de partícula de 10 \mum o inferior, que está
destinado a ser el material de partida de una preparación de
liberación sostenida de cilostazol.
22. El polvo fino de cilostazol según la
reivindicación 21, que tiene un diámetro medio de partícula de 5
\mum o inferior.
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