ES2341075A1 - Nitratos de isosorbida. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a nuevos derivados 3-sustituidos del 6-nitrooxi-hexahidrofuro[3,2-b]furano que poseen una actividad farmacológica superior tanto en un modelo de trombosis como en un modelo de isquemia coronaria.
Description
Nitratos de isosorbida.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de mononitrato de isosorbida que poseen una potente
actividad vasodilatadora y una duración de acción prolongada.
Los esteres de ácido nítrico con compuestos
orgánicos, comúnmente conocidos como nitratos orgánicos, se conocen
y se emplean desde hace tiempo como agentes vasodilatadores. Entre
ellos, resulta bien conocida la utilidad de los nitratos de
isosorbida, mononitrato y dinitrato, y se han descrito también
compuestos con actividad vascular y coronaria basados en reacciones
de sustitución en el hidroxilo libre del mononitrato de isosorbida.
Por ejemplo, en la patente
US-A-4891373 se describen derivados
de aminopropanol indicados para el tratamiento de la angina de pecho
y la hipertensión sistémica y pulmonar.
Por su parte, en la patente
US-A-5665766 se describe el
5-mononitrato de 2-acetilsalicilato
de isosorbida, así como su actividad antiagregante plaquetaria.
Uno de los principales inconvenientes de los
nitratos orgánicos mencionados reside en el hecho de que resultan
bastante sensibles al fenómeno conocido como ta- quifilaxia o
tolerancia, consistente en que la respuesta del organismo respecto
de su efecto disminuye a lo largo de un tratamiento prolongado, lo
que requiere elevar sensiblemente, de manera gradual, las dosis
suministradas, o bien realizar un lavado farmacológico.
Es también conocido que una manera de reducir la
tolerancia en los nitratos orgánicos consiste en introducir en la
molécula grupos tiol, por ejemplo por medio de aminoácidos
azufrados. Así, en la patente europea
EP-B-0362575 se describen nitratos
orgánicos que incorporan moléculas de cisteína y, sobre todo, de
metionina.
En la solicitud de patente
WO-A-92/04337 se describen nitratos
orgánicos derivados del anillo de la tiazolidina con actividad
vasodilatadora y una tolerancia disminuida.
En la solicitud de patente
WO-A-93/03037 se describe una
ingente variedad de nitratos orgánicos vasodilatadores, con
tolerancia disminuida, de estructuras muy variables.
En la solicitud de patente
WO-A-00/20420 se describen
mononitratos de isosorbida en los que el grupo hidroxilo libre se
encuentra esterificado con ácidos carboxílicos o con tioácidos
estando dichos grupos éster en posición trans en relación con el
grupo nitrato.
Por último la patente
WO-A1-2005/037842 describe
mononitratos de isosorbida en los que el grupo hidroxilo libre se ha
reemplazado por una amplia gama de sustituyentes.
Sin embargo, los compuestos descritos en el
estado de la técnica no son plenamente satisfactorios ya que tienen
una duración de acción limitada.
Se ha descubierto ahora, de modo sorprendente,
que determinados compuestos algunos de los cuales estaba
reivindicados en la solicitud de patente
WO-A1-2005/037842 pero que no se
describía en ella, presentan no solamente una elevada actividad
antitrombótica y vasodilatadora, sino también una mayor duración de
acción que sus homólogos estructurales descritos en dicha solicitud
de patente.
Son un objeto de la presente invención nuevos
derivados 3-sustituidos del
6-nitrooxi-hexahidrofuro[3,2-b]furano
que poseen una actividad farmacológica superior a la de sus análogos
estructurales descritos en el estado de la técnica tanto en modelos
de trombosis como en modelos de vasodilatación coronaria y presentan
también una mayor duración de acción.
Son también un objeto de la presente invención
las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de
dichos derivados 3-sustituidos del
6-nitrooxi-hexahidrofuro[3,2-b]furano.
Es también un objeto de la presente invención el
uso de dichos nuevos derivados 3- sustituidos del
6-nitrooxi-hexahidrofuro[3,2-b]furano
para la preparación de medicamentos para el tratamiento de
disfunciones del sistema circulatorio tales como las disfunciones
cardiovasculares y coronarias.
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La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula (I), tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables,
prodrogas o solvatos de los mismos:
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donde
G representa un grupo -(C=O)-S-
o un grupo -S(O)_{n}- siendo n un entero
seleccionado entre 0, 1 y 2; y
R representa un grupo seleccionado entre alquilo
C_{1}-C_{3} y alquenilo C_{3};
con la condición que cuando R es un grupo
metilo, los grupos R-G- y -ONO_{2} están en
posición cis.
Los compuestos de fórmula (I) pueden presentarse
en forma de los isómeros cis o trans según la orientación relativa
de los grupos nitrato (-ONO_{2}) y R-G-, tal como
se muestra en las fórmula siguientes.
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Además cuando en los compuestos de fórmula (I),
G representa un grupo sulfóxido -(S=O)-, existen cuatro
diastereómeros posibles, debido a la naturaleza quiral del azufre en
el grupo sulfóxido.
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Una realización de la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (II) o tautómeros, sales
farmacéuticamente aceptables, prodrogas o solvatos de los
mismos:
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siendo n un entero seleccionado
entre 1 y 2;
y
representando R un grupo seleccionado entre
alquilo C_{2}-C_{3} y alquenilo C_{3}
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Otra realización de la presente invención se
refiere un compuesto de fórmula (III) o tautómeros, sales
farmacéuticamente aceptables, prodrogas o solvatos del mismo
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\vskip1.000000\baselineskip
representando R un grupo
seleccionado entre alquilo C_{2}-C_{3} y
alquenilo C_{3}, siendo más preferiblemente un grupo etilo,
n-propilo o
alilo.
\newpage
Otra realización de la presente invención se
refiere un compuesto de fórmula (VII) o tautómeros, sales
farmacéuticamente aceptables, prodrogas o solvatos del mismo
representando R un grupo
seleccionado entre alquilo C_{2}-C_{3} y
alquenilo C_{3}, siendo más preferiblemente un grupo etilo,
n-propilo o
alilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención se
refiere un compuesto de fórmula (IV) o tautómeros, sales
farmacéuticamente aceptables, prodrogas o solvatos del mismo:
Son especialmente preferidos los compuestos:
Nitrato de
(3R,3aS,6S,6aS)-6-(etiltio)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Nitrato de
(3R,3aS,6S,6aS)-6-((S,R)-etilsulfinil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Nitrato de
(3R,3aS,6S,6aS)-6-((S)-etilsulfinil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Nitrato de
(3R,3aS,6S,6aS)-6-((R)-etilsulfinil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Nitrato de
(3R,3aS,6S,6aS)-6-(etilsulfonil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Nitrato de
(3R,3aS,6S,6aS)-6-(propiltio)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Nitrato de
(3R,3aS,6S,6aS)-6-((S,R)-propilsulfinil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Nitrato de
(3R,3aS,6S,6aS)-6-((S)-propilsulfinil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Nitrato de
(3R,3aS,6S,6aS)-6-((R)-propilsulfinil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Nitrato de
(3R,3aS,6S,6aS)-6-(propilsulfonil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Nitrato de
(3R,3aS,6S,6aS)-6-(aliltio)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Nitrato de
(3R,3aS,6S,6aS)-6-((S,R)-alilsulfinil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Nitrato de
(3R,3aS,6S,6aS)-6-((S)-alilsulfinil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Nitrato de
(3R,3aS,6S,6aS)-6-((R)-alilsulfinil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Nitrato de
(3R,3aS,6S,6aS)-6-(alilsulfonil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Nitrato de
(3R,3aS,6R,6aS)-6-(etiltio)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Nitrato de
(3R,3aS,6R,6aS)-6-((S,R)-etilsulfinil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Nitrato de
(3R,3aS,6R,6aS)-6-((S)-etilsulfinil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Nitrato de
(3R,3aS,6R,6aS)-6-((R)-etilsulfinil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Nitrato de
(3R,3aS,6R,6aS)-6-(etilsulfonil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Nitrato de
(3R,3aS,6R,6aS)-6-(propiltio)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Nitrato de
(3R,3aS,6R,6aS)-6-((S/R)-propilsulfinil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Nitrato de
(3R,3aS,6R,6aS)-6-((S)-propilsulfinil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Nitrato de
(3R,3aS,6R,6aS)-6-((R)-propilsulfinil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Nitrato de
(3R,3aS,6R,6aS)-6-(propilsulfonil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Nitrato de
(3R,3aS,6R,6aS)-6-(aliltio)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Nitrato de
(3R,3aS,6R,6aS)-6-((S,R)-alilsulfinil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Nitrato de
(3R,3aS,6R,6aS)-6-((S)-alilsulfinil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Nitrato de
(3R,3aS,6R,6aS)-6-((R)-alilsulfinil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Nitrato de
(3R,3aS,6R,6aS)-6-(alilsulfonil)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
Etanotioato de
S-(3R,3aS,6R,6aS)-6-(nitrooxi)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
y los tautómeros, sales farmacéuticamente
aceptables, prodrogas o solvatos de los mismos.
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Los compuestos de la presente invención pueden
utilizarse en la terapia para la prevención y/o tratamiento de la
aterosclerosis, vasculopatía del trasplante cardiaco, activación de
plaquetas, trombosis, ictus y/o condiciones patológicas en las que
el estrés oxidativo desempeña un papel importante en su patogénesis,
tales como pero no estando limitadas a alergia, ictus, enfermedad de
Alzheimer y/o enfermedades cardiovasculares isquémicas.
La composición farmacéutica puede administrarse
por diferentes vías. Por ejemplo, pueden administrarse por vía oral
en forma de preparados farmacéuticos tales como comprimidos,
cápsulas, jarabes y suspensiones. También, parenteralmente en forma
de soluciones o emulsiones, etc.
Pueden también administrarse por vía tópica en
forma de cremas, pomadas, bálsamos, etc. y transdérmicamente por
ejemplo, mediante el uso de parches o bandas. También pueden
aplicarse directamente en el recto como supositorios. Estos
preparados pueden contener excipientes, activadores, agentes
quelantes, estabilizadores, etc. fisiológicamente aceptables. En el
caso de las inyecciones, se pueden incorporar tampones
farmacéuticamente aceptables, agentes solubilizantes o isotónicos
fisiológicamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la presente invención pueden incluir además un agente trombolítico,
preferiblemente un activador del plasminógeno, uroquinasa,
estreptoquinasa, alteplasa o anistreplasa. También pueden contener
un agente anticoagulante, preferiblemente heparina, dicumarol,
acenocumarol, enoxaparina o polisulfato de pentosán. Además, pueden
contener adicionalmente un agente antitrombótico, preferiblemente
ácido acetilsalicílico, dipiridamol, ticlopidina, clopidrogel,
triflusal, polisulfato de pentosano o abciximab. También pueden
contener inmunoglobulina o un fragmento de ésta que tenga
especificidad por la glicoproteína IIb/IIIa.
De forma alternativa, las composiciones
farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden contener además un
agente hipolipemiante preferiblemente simvastatina, lovastatina,
atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, eptastatina, lifibrol,
acifrán, acitemato, glunicato o rosuvastatina. También pueden
contener un agente antioxidante/secuestrador de radicales libres,
preferentemente seleccionado de entre nicaraven, ranolazina,
emoxipina, glutationa, edaravona, raxofelast, licopeno,
acetilcisteina,
N-acetil-L-cisteína,
N-acetil-D-cisteína
o carvedilol.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la presente invención pueden utilizarse para el tratamiento y/o
prevención de la aterosclerosis, vasculopatía del trasplante
cardiaco, activación de plaquetas, trombosis, ictus, daño tisular
debido a isquemia y/o debido a isquemia-reperfusión
y/o condiciones patológicas donde el estrés oxidativo desempeña un
papel importante en su patogénesis (tales pero sin limitarse a
éstas, la alergia, el ictus, la enfermedad de Alzheimer, las
enfermedades isquémicas cardiovasculares); y/o condiciones
patológicas donde un déficit de NO (óxido nitroso) desempeña un
papel importante en su patogénesis. También pueden utilizarse para
el tratamiento y/o prevención de disfunciones del sistema
circulatorio, especialmente disfunciones cardiovasculares y
coronarias.
La dosis diaria puede variarse en función de los
síntomas específicos, la edad, el peso del paciente, el modo
especifico de administración, etc. y la dosis normal diaria para un
adulto puede variar entre 0.1 y 500 mg y puede administrarse en una
dosis única o dividida en diferentes dosis a lo largo del día.
Otro aspecto de la presente invención tiene que
ver con los procesos para preparar los compuestos de la fórmula (I),
los tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, prodrogas o
solvatos de los mismos.
Los compuestos de la presente invención en los
que G representa un grupo tioéter (-S-) pueden prepararse mediante
un procedimiento análogo al descrito en la solicitud de patente
W02005/037842 por alquilación del compuesto de fórmula (V) (cuyo
procedimiento de obtención se encuentra también descrito en la
solicitud de patente W02005/037842) con un agente alquilante de
fórmula R-L donde R representa un grupo seleccionado
entre alquilo C_{1}-C_{3} y alquenilo C_{3} y
L representa un grupo saliente tal como un átomo de bromo según se
muestra a continuación
Los compuestos de la presente invención en los
que G representa un grupo aciltio (-COS-) pueden prepararse mediante
una reacción de sustitución mediante la cual los compuesto de
fórmula (VI) en los que L^{2} representa un grupo saliente tal
como triflato, tosilato o tetrahidropiranilo se hacen reaccionar con
un compuesto de fórmula R-COSK donde R representa un
grupo seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{3} y
alquenilo C_{3} y según se muestra a continuación
Los compuestos de la presente invención en los
que G representa un grupo sulfóxido (-SO-) pueden prepararse
mediante un procedimiento análogo al descrito en la solicitud de
patente WO2005/037842 por oxidación del compuesto de fórmula (VI)
con un agente oxidante según se muestra a continuación:
El agente oxidante puede ser un agente no
enantioespecífico tal como el periodato sódico (NaIO_{4}) cuando
se desea obtener una mezcla de diastereómeros en proporción variable
y cercana al 50/50 (en el rango 30/70 ó 70/30). La separación de
estéreo isómeros se puede realizar posteriormente por métodos
convencionales tales como recristalización fraccionada ó separación
cromatográfica. Como disolventes de cristalización se pueden
utilizar por ejemplo: acetona, dioxano, cloroformo, tolueno,
isopropanol, .. etc. Este método puede ser engorroso, lento y con
rendimientos de obtención bajos.
Por ello cuando se desea obtener uno de los
diastereómeros es preferible la oxidación enantioselectiva por uno
de los métodos generales descritos en la literatura tales como:
- \bullet
- Cultivos Celulares
- \bullet
- Síntesis enzimáticas
- \bullet
- Sistemas oxidativos con No Metales (compuestos iodados)
- \bullet
- Uso de cloruros de fosforilo quirales
- \bullet
- Uso de oxaziridinas
- \bullet
- Oxidaciones enantioselectivas catalizadas por complejos metálicos quirales
\vskip1.000000\baselineskip
De todas ellas, son preferibles las oxidaciones
enantioselectivas catalizadas por complejos metálicos quirales. En
la bibliografía hay multitud de artículos que hablan de oxidaciones
asimétricas catalizadas por complejos metálicos. La mayoría son
modificaciones de la reacción de epoxidación de Sharpless con
isopropóxido de titanio y tartrato de dietilo como complejo
catalizador quiral con un agente oxidante como es el hidroperóxido
de tert-butilo.
Como catalizadores quirales se pueden utilizar
compuestos de titanio, manganeso, vanadio o hierro. Sobre estos se
hacen complejos quirales introduciendo un producto ópticamente
activo como por ejemplo el dietiltartrato (D o L), y posteriormente
se añade el agente oxidante el cual puede ser o no un compuesto
ópticamente activo.
Son especialmente preferibles las oxidaciones
enantioselectivas catalizadas por complejos de Titanio/L ó D
tartrato de dietilo (l-DET ó d-DET)
y un agente oxidante como por ejemplo el hidroperóxido de
tert-butilo ó el hidroperóxido de eumeno y en las
que la relación molar entre el compuesto de Titanio (generalmente
isopropóxido de titanio), el tartrato de dietilo y el agente
oxidante puede ser variable (1/1/1; 1/2/1, 2/4/1, etc...). Estas
reacciones se pueden hacer en presencia de agua (1 ó 2 mol) o sin
agua.
Los compuestos de la presente invención en los
que G representa un grupo sulfona (-SO_{2}-) pueden prepararse
mediante un procedimiento análogo al descrito en la solicitud de
patente W02005/037842 por oxidación del compuesto de fórmula (III)
con un agente oxidante tal como el ácido periódico (H_{5}IO_{6})
o el periodato sódico según se muestra a continuación
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Finalmente los compuestos de la presente
invención pueden prepararse mediante nitración de los compuestos de
fórmula (VIII) tal como se muestra a continuación
Como agente nitrante puede utilizarse, por
ejemplo, una mezcla obtenida añadiendo, lentamente a 0ºC y con
precaución, 12 partes en volumen de HNO_{3} al 60% sobre una
mezcla de 50 partes en volumen de anhídrido acético y 50 partes en
volumen de ácido acético.
En los ejemplos de trabajo incluidos en el
presente documento se describen con detalle los procesos adecuados
para obtener varios de los compuestos de acuerdo con la fórmula
general (I). A la vista de estos ejemplos, es de conocimiento
general entre las personas con formación obtener los compuestos no
ejemplificados explícitamente a través de las modificaciones
adecuadas de los ejemplos de trabajo. Resultará obvio para una
persona con formación que estos ejemplos son meramente ilustrativos
y no deben considerarse como una limitación de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos obtenidos en los ejemplos que
aparecen a continuación se identifican mediante los datos de la
espectroscopia de resonancia magnética nuclear de su protón
(^{1}H-NMR) y carbono-13
(^{13}C-NMR).
Los espectros de resonancia magnética nuclear
fueron registrados utilizando un espectrómetro Varian
Gemini-200.
La frecuencia de operación y el disolvente
utilizado para registrar el espectro aparecen indicados en los
espectros ^{1}H-NMR. La posición de las señales se
indican en \delta (ppm) y la señal de los protones del disolvente
se toma como referencia. Los valores de referencia fueron 7.24 ppm
para el cloroformo deuterado y 2.49 ppm para dimetil sulfóxido
hexadeuterado. La señal obtenida para los protones de
tetrametilsilano (TMS) se toma ocasionalmente como referencia
interna, con 0 ppm como valor de referencia. El número de protones
de cada señal se miden mediante integración electrónica y el tipo de
señal se indica entre paréntesis utilizando las siguientes
abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q
(cuadruplete), dd (doblete de dobletes), ddd (doblete de doblete de
dobletes), bs (señal ancha), es (señal compleja), s.a. D_{2}O
(simplifica al deuterar), d.a. D_{2}O (desaparece al
deuterar).
La frecuencia de operación y el disolvente
utilizado para registrar el espectro aparecen indicados en los
espectros de ^{13}C-NMR. La posición de las
señales se indica en \delta (ppm) y la señal de los carbonos del
disolvente se toma como referencia. Los valores de referencia son
77.00 ppm para cloroformo deuterado y 39.50 ppm para dimetil
sulfóxido hexadeuterado.
Cuando se realizan análisis por HPLC para
determinar la pureza o la estabilidad de alguna de las muestras, se
utilizan las siguientes condiciones:
Columna Symmetry C18, 5 mcm, 150x3.9 mm.
Temperatura: 30ºC.
Eluyentes: A: 100% agua, B: 100%
acetonitrilo.
Gradiente de composición: de 0 a 100% de
acetonitrilo en 30 min y 5 min más al 100% de acetonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En la parte experimental, se emplean las
siguientes abreviaturas:
- AcOEt
- Acetato de etilo
- AcOH
- Ácido acético
- DMSO-d_{6}
- Dimetilsulfóxido hexadeuterado
- EtOH
- Etanol
\global\parskip1.000000\baselineskip
- Et_{2}O
- Éter dietílico
- HPLC
- Cromatografía liquida de alta eficacia
- IPA
- Alcohol isopropílico
- RT
- Temperatura ambiente
- THF
- Tetrahidrofurano
- TLC
- Cromatografía de capa fina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
1
En un matraz de 500 se disuelven en 200 mL de
alcohol metílico, 10.0 g (40.2 mmol) de etanotioato de
S-(3S,3aR,6R,6aS)-6-(nitrooxi)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
obtenido según lo descrito en WO00/20420. Se añade de una vez 100
mL de una solución al 10% de hidróxido sódico en metanol. Se tapa
rápidamente y tras agitar durante 1 min a temperatura ambiente (ca.
25ºC), se añaden de una vez 22,3 mL de ácido clorhídrico
concentrado. Se agita y se concentra a sequedad, eliminando el
disolvente a presión reducida y a una temperatura inferior a
30ºC.
Se suspende el residuo en cloroformo y la
solución se filtra y se seca sobre sulfato magnésico anhidro.
Después de filtrar se elimina el disolvente a presión reducida y el
residuo se seca a presión reducida para obtener 8.3 g de un aceite
amarillo-anaranjado que corresponde al producto de
interés.
Rendimiento 100%.
^{1}H-NMR (200 MHz,
CDCl_{3}): 5.36-5.26 (m, 1H, CHONO_{2}),
4.95 (t, 1H, J = 5.0 Hz, CHCHONO_{2}), 4.42 (d, 1H, J=4.8 Hz,
CHCHS), 4.07 (dd, 1H, J=4.6 Hz, J=4.4 Hz, H-CHCHS),
3.97 (dd, 1H, J = 5.6 Hz, J = 2.5 Hz
H-CHCHONO_{2}), 3.87-3.76 (m, 2H,
H-CHCHS y H-CHCHONO_{2}),
3.45-3.35 (m, 1H, CHS), 1.77 (d, 1H, J=8.6Hz,
SH).
^{13}C-NMR (50 MHz,
CDCl_{3}): 91.21 (CHCHS), 81.22 (CHONO_{2}), 81.07
(CHCHONO_{2}), 76.15 (CH_{2}CHS), 69.26 (CH_{2}CHONO_{2}),
42.82 (CHS).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
2
Substituyendo el bromuro de etilo usado en el
Ejemplo 1 (descrito más adelante) con bromuro de bencilo se obtiene
el compuesto del título.
Rendimiento: 81% Pureza HPLC: 97.0%
^{1}H-NMR (200 MHZ,
DMSO-d_{6}): 7.34-7.22 (m, 5H,
Ph), 5.50-5.40 (m, 1H, CHONO_{2}),
4.94-4.86 (m, 1H, CHCHONO_{2}),
4.45-4.40 (m, 1H, CHCHS),
4.00-3.74 (m, 6H, 2 CH_{2}O + CH_{2}S), 3.24
(b.s, 1H, CHS).
^{13}C-NMR (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 137.90 (1C), 128.92 (2C, CH),
128.47 (2C, CH), 127.01 (1C, CH), 87.74 (CHCHS), 82.33
(CHCHONO_{2}), 81.45 (CHONO_{2}), 73.33
(CH_{2}CHS), 68.81 (CH_{2}CHONO_{2}), 47.90
(CHS), 34.70 (CH_{2}S).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Substituyendo el bromuro de etilo usado en el
Ejemplo 1 (descrito más adelante) con bromoacetato de etilo se
obtiene el compuesto del título.
Rendimiento: 86.7% Pureza HPLC: 98.9%
^{1}H-NMR (200 MHZ,
DMSO-d_{6}): 5.50-5.40 (m, 1H,
CHONO_{2}), 4.91 (t, 1H, J = 5.8 Hz, CHCHONO_{2}), 4.48
(d, 1H, 3=4 Hz, CHCHS), 4.11 (q,2H,
OCH_{2}-CH_{3}),
4.02-3.78 (m, 4H, CH_{2}O), 3.51 (d, 1H, J=4 Hz,
CHS), 3.49 (s, 2H, CH_{2}S), 1.20 (t, 3H, J=7.8Hz, CH_{3}).
^{13}C-NMR (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 169.84 (CO), 87.61
(CHCHS), 82.35 (CHCHONO_{2}), 81.38
(CHONO_{2}), 73.26 (CH_{2}CHS), 68.87
(CH_{2}CHONO_{2}), 60.91 (CH_{2}O), 48.76 (CHS),
32.51 (CH_{2}S), 13.99 (CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 4 (descrito más adelante) y partiendo de los ejemplos
comparativos 2-3, se obtienen los siguientes
productos:
Ejemplo Comparativo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 73% Pureza HPLC: 91.3% como una
mezcla de diastereómeros 40/60
^{1}H-NMR (200 MHZ,
DMSO-d_{6}): 7.34 (b.s., 5H, Ph),
5.53-5.42 (m, 1H, CHONO_{2}), 4.91 (b.s, 1H,
CHCHONO_{2}), 4.89 (b.s, 0.5H, CHCHS enantiómero R)
4.70-4.60 (m, 0.5H, CHCHS enantiómero S),
4.30-3.90 (m, 6H, 2H CH_{2}
CHONO_{2} + 2H CH_{2}CHS + 2H CH_{2}S), 3.70-3.50 (m, 1H, CHS).
CHONO_{2} + 2H CH_{2}CHS + 2H CH_{2}S), 3.70-3.50 (m, 1H, CHS).
^{13}C-NMR (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 131.22 y 131.02 (1C), 130.41 (2C,
CH), 128.58 (2C, CH), 127.97 (1C, CH), 83.24, 82,20 y 82.01 que
corresponden a CHCHONO_{2}, CHCHS y
CHONO_{2}, 69.58 (CH_{2}CHS del enantiómero R),
68.94 (CH_{2}CHS del enantiómero S), 68.94
(CH_{2}CHONO_{2} del enantiómero R), 67.11
(CH_{2}CHONO_{2} del enantiómero S), 64.04 (CHS
del enantiómero S), 63.81 (CHS del enantiómero R), 56.08
(CH_{2}S del enantiómero R) y 55.32 (CH_{2}S del
enantiómero S).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
5
Rendimiento: 84% Pureza HPLC: 98.0% como una
mezcla de diastereómeros 47/53
^{1}H-NMR (200 MHZ,
DMSO-d_{6}): 5.53-5.46 (m, 1H,
CHONO_{2}), 4.90 (b.s, 1H, CHCHONO_{2}), 4.90 (b.s, 0.5H,
CHCHS enantiómero R) 4.71 (d, 0.5H, CHCHS enantiómero
S), 4.30-3.80 (m, 9H, 2H CH_{2}CHONO_{2} + 2H
CH_{2}CHS + 2H CH_{2}S + 1H, CHSO + CH_{2}O), 1.22 (t, 3H,
CH_{3}).
^{13}C-NMR (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 165.94 y 165.81 (1C, CO), 82.88 y
81.92 que corresponden a CHCHONO_{2}, CHCHS y
CHONO_{2}, 69.41 (CH_{2}CHS del enantiómero R),
68.94 (CH_{2}CHS del enantiómero S), 68.83
(CH_{2}CHONO_{2} del enantiómero R), 67.04
(CH_{2}CHONO_{2} del enantiómero S), 64.47 (CHS
del enantiómero S), 64.35 (CHS del enantiómero R), 61.41
(CH_{2}O) 55.09 (CH_{2}S del enantiómero R) y
54.35 (CH_{2}S del enantiómero S), 13,93 (1C,
CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
6
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 4 (descrito más adelante) y partiendo de 7.3 g (32.9
mmol) de nitrato de
(3R,3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
(producto descrito en el ejemplo 3 de la solicitud de patente
W02005/037842), se obtuvieron 6.6 g de crudo de reacción que
contenían una mezcla de diastereómeros en una proporción de
65/35.
El crudo de reacción resultante se recristalizó
dos veces de dioxano para obtener 2.9 g del producto del título con
una pureza del 95% por HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
2
Se añaden 10 g (45,25 mmol) de nitrato de
(3R,3aS,6S,6aS)-6-(metiltio)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
(producto descrito en el ejemplo 3 de la solicitud de patente
W02005/037842) a una mezcla de 12.86 g (45,25 mmol) de isopropóxido
de titanio(IV) y 18.66 g (90.5 mmol) de
(+)L-tartrato de dietilo (L-DET) en
75 ml de diclorometano,. La solución se enfría a -40ºC, se añaden 8
ml (44 mmol) de hidroperóxido de tert-butilo y se
agita durante 50 h a -40ºC y 20 h a temperatura ambiente. Después de
filtrar las sales inorgánicas el filtrato se concentra bajo presión
reducida y el residuo obtenido se trata con 100 ml de éter dietílico
y se agita para obtener un sólido que se filtra para dar 6.3 g (60%)
del producto del título.
^{1}H-NMR (200 MHZ,
DMSO-d_{6}): 5.54-5.49 (m, 1H,
CHONO_{2}), 4.95-4.85 (m, 2H, CHCHONO_{2}
+ CHCHS), 4.15-3.89 (m, 4H, 2H
CH_{2}CHONO_{2} + 2H CH_{2}CHS), 3.64- 3.59 (m, 1H, CHSO),
2.63 (s, 3H, CH_{3}S).
^{13}C-NMR (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 82.04 y 82.00 que corresponden a
CHCHONO_{2}, CHCHS y CHONO_{2}, 69.29
(CH_{2}CHS), 68.89 (CH_{2}CHS), 65.66
(CHS), 36.79 (CH_{3}S).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
7
Usando las aguas madre de la primera
recristalización en el procedimiento 1 del Ejemplo Comparativo 6, se
elimino el disolvente a presión reducida y el residuo resultante se
recristalizó de dioxano para obtener 1 g del producto del título con
una pureza por HPLC del 95%.
^{1}H-NMR (200 MHZ,
DMSO-d_{6}): 5.54-5.49 (m, 1H,
CHONO_{2}), 4.88 (t, 1H, CHCHONO_{2}), 4.67 (d, 1H,
CHCHS), 4.21 (dd, 1H, H-CHCHS),
4.08-3.85 (m, 3H, 2H CH_{2}CHONO_{2} + 1H
H-CHCHS), 3.64-3.59 (m, 1H, CHSO),
2.58 (s, 3H, CH_{3}S).
^{13}C-NMR (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 82.69 y 82.04 que corresponde a
CHCHONO_{2}, CHCHS y CHONO_{2}, 68.82
(CH_{2}CHS), 67.32 (CH_{2}CHS), 65.84
(CHS), 35.99 (CH_{3}S).
\newpage
Siguiendo un procedimiento similar a uno de los
descritos en el Ejemplo 7 y partiendo de los productos de ejemplos
comparativos 2-5, se obtienen los siguientes
productos:
Ejemplo Comparativo
8
Rendimiento: 86% Pureza HPLC: 98.3%
^{1}H-NMR (200 MHZ,
DMSO-d_{6}): 7.41 (b.s., 5H, Ph),
5.54-5.46 (m, 1H, CHONO_{2}), 4.92 (b.s., 2H,
CHCHONO_{2} + CHCHS), 4.64 (s, 2H, CH_{2}S), 4.36 (d, 1H,
J=9.8Hz, CHS), 4.08-3.85 (m, 4H, 2H
CH_{2}CHONO_{2} + 2H CH_{2}CHS).
^{13}C-NMR (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 131.95 (2C, CH), 129.55 (1C, CH),
129.03 (2C, CH), 127.70 (1C), 82.79 (CHCHS), 82.33
(CHCHONO_{2}), 81.75 (CHONO_{2}), 68.94
(CH_{2}CHS), 68.22 (CH_{2}CHONO_{2}), 65.76
(CHS), 57.18 (CH_{2}S).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
9
Rendimiento: 54% Pureza HPLC: 95.5%
^{1}H-NMR (200 MHZ,
DMSO-d_{6}): 5.54-5.46 (m, 1H,
CHONO_{2}), 5.02 (d, 1H, J = 5Hz CHCHONO_{2}), 4.92 (t,
1H, J = 5.6HZ, CHCHS), 4.60 (d, 2H, J=4Hz, CH_{2}S), 4.43
(d, 1H, J = 11Hz, CHS), 4.30-3.89 (m, 6H, 2H
CH_{2}CHONO_{2} + 2H CH_{2}CHS + OCH_{2}), 1.22 (t, 3H,
J=7.2Hz, CH_{3}).
^{13}C-NMR (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 162.73 (1C, CO), 82.52
(CHCHS), 82.34 (CHCHONO_{2}), 81.73
(CHONO_{2}), 68.97 (CH_{2}CHS), 68.08
(CH_{2}CHONO_{2}), 67.47 (CHS), 61.87 (OCH_{2}),
56.60 (CH_{2}S), 13.77 (CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
10
Substituyendo el bromuro de etilo usado en el
Ejemplo 1 (descrito más adelante) con 1-bromobutano
se obtiene el compuesto del título.
Rendimiento: 53% Pureza HPLC: 92.1%
^{1}H-NMR (200 MHZ,
DMSO-d_{6}): 5.50-5.40 (m, 1H,
CHONO_{2}), 4.90 (t, 1H, J = 5.8 Hz, CHCHONO_{2}), 4.42
(d, 1H, 3=4 Hz, CHCHS), 4.02-3.76 (m, 4H,
CH_{2}O), 3.38 (d, 1H, J=4 Hz, CHS), 2.59 (t, 2H, CH_{2}S),
1.60-1.45 (m, 2H, CH_{2}),
1.44-1.25 (m, 2H, CH_{2}), 0.87 (t, 3H, J=7.8Hz,
CH_{3}).
^{13}C-NMR (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 88.21 (CHCHS), 82.36
(CHCHONO_{2}), 81.42 (CHONO_{2}), 73.62
(CH_{2}CHS), 68.79 (CH_{2}CHONO_{2}), 48.17
(CHS), 31.03 (CH_{2}S), 30.30 (CH_{2}),
21.34 (CH_{2}), 13.47 (CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
11
El producto se obtiene siguiendo un
procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4 (descrito más
adelante) y partiendo del producto del ejemplo comparativo 10.
Rendimiento: 60% Pureza HPLC: 93.1% como una
mezcla de diastereómeros 53/47
^{1}H-NMR (200 MHZ,
DMSO-d_{6}): 5.53-5.46 (m, 1H,
CHONO_{2}), 4.87 (b.s, 1H, CHCHONO_{2}), 4.89 (b.s, 0.5H,
CHCHS enantiómero R) 4.63 (d, 0.5H, CHCHS enantiómero
S), 4.25-4.15 (dd, 0.5H, H-CHCHS del
enantiómero S), 4.05-3.84 (m, 3.5H, 2H
CH_{2}CHONO_{2} +0.5H H-CHCHS del enantiómero R
+ 1H H-CHCHS), 3.67-3.55 (m, 1H,
CHSO), 2.90-2.60 (m, 2H, CH_{2}S),
1,75-1.55 (m, 2H, CH_{2}),
1,45-1.30 (m, 2H, CH_{2}), 0.91 (t, 3H,
CH_{3}).
^{13}C-NMR (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 83.08 y 82.00 que corresponden a
CHCHONO_{2}, CHCHS y CHONO_{2}, 69.66
(CH_{2}CHS del enantiómero R), 68.87 (CH_{2}CHS del
enantiómero S), 68.87 (CH_{2}CHONO_{2} del enantiómero
R), 67.32 (CH_{2}CHONO_{2} del enantiómero S), 64.51
(CHS del enantiómero S), 64.15 (CHS del enantiómero
R), 49.80 (CCH_{2}S del enantiómero R) y 49.20
(CH_{2}S del enantiómero S), 24.57 y 24.29 (1C,
CH_{2}), 21.35 (1C, CH_{2}), 13,60 (1C,
CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Comparativo
12
El producto se obtiene siguiendo un
procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 7 (descrito más
adelante) partiendo de los productos de los ejemplos comparativos 10
o 11.
Pureza HPLC: 92.3%
^{1}H-NMR (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 5.54-5.46 (m, 1H,
CHONO_{2}), 4.96-4.86 (m, 2H, CHCHONO_{2}
+ CHCHS), 4.36 (d, 1H, J=9.8Hz, CHS),
4.12-3.85 (m, 4H, 2H CH_{2}CHONO_{2} + 2H
CH_{2}CHS), 3.21 (t, 2H, J=7.6Hz, CH_{2}S),
1.72-1.58 (m, 2H, CH_{2}),
1.48-1.30 (m, 2H, CH_{2}), 0.89 (t, 3H, J=7.6Hz
CH_{3}).
^{13}C-NMR (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 82.86 (CHCHS), 82.39
(CHCHONO_{2}), 81.77 (CHONO_{2}), 68.91
(CH_{2}CHS), 68.39 (CH_{2}CHONO_{2}), 66.20
(CHS), 50.65 (CH_{2}S), 22.60 (CH_{2}),
21.03 (CH_{2}), 13.48 (CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 100 mL, se disuelven 4,14 g
(0.02 mol) del producto del Ejemplo comparativo 1 y 2.99 mL (0.04
mol) de bromuro de etilo en 50 mL de dimetil formamida (DMF) y se
añaden 1.85 g (0.022 mol) de bicarbonato sódico. La mezcla de
reacción se agita a 40ºC durante la noche y luego se añaden 500 mL
de agua y se extrae con 3x100 ml de acetato de etilo. La fase
orgánica se seca, filtra y concentra y después de someter el crudo
producto de la reacción a una cromatografía en columna de gel de
sílice eluyendo con una mezcla 8/2 de hexano/acetato de etilo, se
obtienen después de concentrar a sequedad 3.06 g del producto de
interés como un sólido blanco.
Rendimiento: 65% Pureza HPLC: 94.6%
^{1}H-NMR (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 5.52-5.40 (m, 1H,
CHONO_{2}), 4.89 (t, 1H, J = 5.8 Hz, CHCHONO_{2}), 4.42
(d, 1H, 3=4 Hz, CHCHS), 4.02-3.76 (m, 4H,
CH_{2}O), 3.41 (d, 1H, 3-4 Hz, CHS), 2.59 (q, 2H,
3= 7.8Hz, CH_{2}S), 1.19 (t, 3H, J=7.8Hz, CH_{3}).
^{13}C-NMR (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 88.18 (CHCHS), 82.35
(CHCHONO_{2}), 81.42 (CHONO_{2}), 73.58
(CH_{2}CHS), 68.78 (CH_{2}CHONO_{2}), 47.78
(CHS), 24.60 (CH_{2}S), 14.55 (CH_{3})
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo del nitrato de
(3R,3aS,6S,6aS)-6-mercaptohexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
(Ejemplo comparativo 1) y sustituyendo el bromuro de etilo con el
correspondiente haluro de alquilo y siguiendo un procedimiento
similar al descrito en el Ejemplo 1, se obtienen los siguientes
productos:
Substituyendo el bromuro de etilo usado en el
Ejemplo 1 con 1-bromopropano se obtiene el compuesto
del título.
Rendimiento: 60% Pureza HPLC: 96.2%
^{1}H-NMR (200 MHZ,
DMSO-d_{6}): 5.52-5.40 (m, 1H,
CHONO_{2}), 4.90 (t, 1H, J = 5.8 Hz, CHCHONO_{2}), 4.42
(d, 1H, J=4 Hz, CHCHS), 4.02-3.76 (m, 4H,
CH_{2}O), 3.38 (d, 1H, 3=4 Hz, CHS), 2.55 (t, 2H, CH_{2}S),
1.65-1.45 (m, 2H, CH_{2}), 0.93 (t, 3H, J=7.8Hz,
CH_{3}).
^{13}C-NMR (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 88.23 (CHCHS), 82.36
(CHCHONO_{2}), 81.43 (CHONO_{2}), 73.64
(CH_{2}CHS), 68.80 (CH_{2}CHONO_{2}), 48.10
(CHS), 32.64 (CH_{2}S), 22.32 (CH_{2}),
13.22 (CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Substituyendo el bromuro de etilo usado en el
Ejemplo 1 con bromuro de alilo se obtiene el compuesto del
título.
Rendimiento: 87% Pureza HPLC: 99.3%
^{1}H-NMR (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 5.90-5.70 (m, 1H,
CH=CH_{2}), 5.46 (t, 1H, CHONO_{2}),
5.20-5.10 (m, 2H, CH=
CH_{2}), 4.90 (t, 1H, J = 5.8 Hz, CHCHONO_{2}), 4.43 (d, 1H, J=4 Hz, CHCHS), 4.02-3.76 (m, 4H, CH_{2}O), 3.30-3.20 (m, 3H, CHS+CH_{2}S).
CH_{2}), 4.90 (t, 1H, J = 5.8 Hz, CHCHONO_{2}), 4.43 (d, 1H, J=4 Hz, CHCHS), 4.02-3.76 (m, 4H, CH_{2}O), 3.30-3.20 (m, 3H, CHS+CH_{2}S).
^{13}C-NMR (50 MHZ,
DMSO-d_{6}): 134.13 (CH=CH_{2}),
117.67 (CH=CH_{2}), 87.92 (CHCHS), 82.37
(CHCHONO_{2}), 81.44 (CHONO_{2}), 73.43
(CH_{2}CHS), 68.84 (CH_{2}CHONO_{2}), 47.41
(CHS), 33.56 (CH_{2}S).
\vskip1.000000\baselineskip
A una a solución de 0.71 g (3 mmol) del producto
obtenido en el Ejemplo 1 en 50 ml de acetonitrilo se añaden 0.75 g
(3.3 mmol) de ácido periódico. La reacción de agita temperatura
ambiente durante 48 h y a continuación se añade una solución
saturada de tiosulfato de sodio y el producto de reacción se extrae
con 3x100 ml de diclorometano. La fase orgánica se seca, filtra y
concentra y después de someter al producto de reacción crudo a una
cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyendo con una
mezcla 99/1 de diclorometano/alcohol metílico, y después de
concentrar a sequedad se obtienen 320 mg del producto del título
como un sólido blanco.
Rendimiento: 43% Pureza HPLC: 99.35% como una
mezcla de diastereómeros 51/49
^{1}H-NMR (200 MHZ,
DMSO-d_{6}): 5.53-5.46 (m, 1H,
CHONO_{2}), 4.89 (t, 1H, J = 5.8 Hz, CHCHONO_{2}), 4.89
(d, 0.5H, CHCHS enantiómero R) 4.42 (d, 0.5H, CHCHS
enantiómero S), 4.26 (de, 0.5H, H-CHCHS del
enantiómero S), 4.02-3.76 (m, 3.5H, 2H
CH_{2}CHONO_{2} +0.5H H-CHCHS del enantiómero R
+ 1H H-CHCHS), 3.64-3.57 (m, 1H,
CHSO), 2.90-2.55 (m, 2H, CH_{2}S), 1.22 (dt, 3H,
CH_{3}).
^{13}C-NMR (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 83.83 , 82.82 and 82.78 que
corresponden a CHCHONO_{2}, CHCHS y
CHONO_{2}, 70.35 (CH_{2}CHS del enantiómero R),
69.61 (CH_{2}CHS del enantiómero S), 69.56
(CH_{2}CHONO_{2} del enantiómero R), 68.09
(CH_{2}CHONO_{2} del enantiómero S), 64.79 (CHS
del enantiómero S), 64.44 (CHS del enantiómero R), 44.44
(CH_{2}S del enantiómero R) y 43.86 (CH_{2}S del
enantiómero S), 7,65 y 7.36 (1C, CH_{3})
\newpage
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 4 y partiendo de los ejemplos 2-3, se
obtienen los siguientes productos:
Rendimiento: 81% Pureza HPLC: 97.9% como una
mezcla de diastereómeros 46/54
^{1}H-NMR (200 MHZ,
DMSO-d_{6}): 5.53-5.46 (m, 1H,
CHONO_{2}), 4.87 (b.s, 1H, CHCHONO_{2}), 4.89 (b.s, 0.5H,
CHCHS enantiómero R), 4.65 (d, 0.5H, CHCHS enantiómero
S), 4.30-4.15 (d, 0.5H, H-CHCHS del
enantiómero S), 4.05-3.76 (m, 3.5H, 2H
CH_{2}CHONO_{2} +0.5H H-CHCHS del enantiómero R
+ 1H H-CHCHS), 3.64-3.55 (m, 1H,
CHSO), 2.75 (t, 2H, CH_{2}S), 1,75-1.55 (m, 2H,
CH_{2}), 1.00 (t, 3H, CH_{3}).
^{13}C-NMR (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 83.04 y 82.00 que corresponden a
CHCHONO_{2}, CHCHS y CHONO_{2}, 69.62
(CH_{2}CHS del enantiómero R), 68.89 (CH_{2}CHS
del enantiómero S), 68.89 (CH_{2}CHONO_{2} del
enantiómero R), 67.33 (CH_{2}CHONO_{2} del enantiómero
S), 64.51 (CHS del enantiómero S), 64.17 (CHS del
enantiómero R), 51.93 (CH_{2}S del enantiómero R) y 51.33
(CH_{2}S del enantiómero S), 16.21 y 15.93 (1C,
CH_{2}), 13,04 (1C, CH_{3})
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 62% Pureza HPLC: 95.1% como una
mezcla de diastereómeros 44/56
^{1}H-NMR (200 MHZ,
DMSO-d_{6}): 6.00-5.75 (m, 1H,
CH=CH_{2}), 5.53-5.30 (m, 3H,
CH=CH_{2} + CHONO_{2}), 4.95-4.83 (m,
1,5H, CHCHONO_{2} + 0.5H CHCHS enantiómero R),
4.65-4.60 (m, 0.5H, CHCHS enantiómero S),
4.30-4.20 (d, 0.5H, H-CHCHS del
enantiómero S), 4.10-3.70 (m, 3.5H, 2H
CH_{2}CHONO_{2} +0.5H H-CHCHS del enantiómero R
+ 1H H-CHCHS), 3.64-2.90 (m, 3H, CHS
+ CH_{2}S).
^{13}C-NMR (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 127.26 y 127.08
(CH=CH_{2}), 123.45 (CH=CH_{2}) 83.17, 82.16 y
82.00 que corresponden a CHCHONO_{2}, CHCHS y
CHONO_{2}, 69.65 (CH_{2}CHS del enantiómero R),
68.91 (CH_{2}CHS del enantiómero S), 68.91
(CH_{2}CHONO_{2} del enantiómero R), 67.21
(CH_{2}CHONO_{2} del enantiómero S), 63.84 (CHS
del enantiómero S), 63.53 (CHS del enantiómero R), 54.21
(CH_{2}S del enantiómero R) y 53.55 (CH_{2}S del
enantiómero S)
\newpage
Procedimiento
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0.71 g (3 mmol) del producto
obtenido en el Ejemplo 1 en 50 ml de acetonitrilo se añaden 2.05 g
(9 mmol) de ácido periódico. La reacción se agita a temperatura
ambiente durante 48 h y luego se añade una solución saturada de
tiosulfato sódico y el producto de reacción se extrae con 3x100 ml
de diclorometano. La fase orgánica se seca, filtra y concentra y el
crudo de reacción se agita con 40 ml de 2-propanol
para obtener un sólido blanco que se filtra para dar 550 mg del
producto del título.
Rendimiento: 68% Pureza HPLC: 99.5%
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0.75 g (3 mmol) del producto
obtenido en el ejemplo 4 en 50 ml de acetonitrilo se añaden 0.75 g
(3.3 mmol) de ácido periódico. La reacción se agita a temperatura
ambiente durante 48 h y luego se añade una solución saturada de
tiosulfato sódico y el producto de reacción se extrae con 3x100 ml
de diclorometano. La fase orgánica se seca, filtra y concentra y
después de someter el producto de reacción crudo a cromatografía en
columna sobre gel de sílice y eluyendo con una mezcla 1/1 de
hexano/acetato de dietilo y después de concentrar a sequedad, se
obtienen 620 mg del producto del título como un sólido blanco.
Rendimiento: 77% Pureza HPLC: 98.5%
^{1}H-NMR (200 MHZ,
DMSO-d_{6}): 5.51-5.46 (m, 1H,
CHONO_{2}), 4.95-4.88 (m, 2H, CHCHONO_{2}
+ CHCHS), 4.36 (d, 1H, J=9.8Hz, CHS),
4.12-3.88 (m, 4H, 2H CH_{2}CHONO_{2} + 2H
CH_{2}CHS), 3.21 (q, 2H, J = 7.4Hz, CH_{2}S), 1.22 (t, 3H,
J=7.4Hz CH_{3}).
^{13}C-NMR (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 82.85 (CHCHS), 82.30
(CHCHONO_{2}), 81.67 (CHONO_{2}), 68.83
(CH_{2}CHS), 68.35 (CH_{2}CHONO_{2}), 65.54
(CHS), 45.61 (CH_{2}S), 5.44 (CH_{3}).
\newpage
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 7 y partiendo de los productos de los ejemplos
2-3, y 5-6, se obtienen los
siguientes productos:
Pureza HPLC: 94.2%
^{1}H-NMR (200 MHZ,
DMSO-d_{6}): 5.51-5.46 (m, 1H,
CHONO_{2}), 4.93 (b.s., 2H, CHCHONO_{2} + CHCHS),
4.36 (d, 1H, J=9.8Hz, CHS), 4.12-3.85 (m, 4H, 2H
CH_{2}CHONO_{2} + 2H CH_{2}CHS), 3.19 (t, 2H, J=7.6Hz,
CH_{2}S), 1.80-1.60 (m, 2H, CH_{2}), 0.99 (t,
3H, J=7.6Hz CH_{3}).
^{13}C-NMR (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 82.86 (CHCHS), 82.37
(CHCHONO_{2}), 81.74 (CHONO_{2}), 68.99
(CH_{2}CHS), 68.38 (CH_{2}CHONO_{2}), 66.20
(CHS), 52.53 (CH_{2}S), 14.56 (CH_{2}),
12.83 (CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Pureza HPLC: 88.4%
^{1}H-NMR (200 MHZ,
DMSO-d_{6}): 5.94-5.72 (m, 1H,
CH=CH_{2}), 5.55-5.40 (m, 3H,
CH=CH_{2} + CHONO_{2}), 5.00-4.85 (m.,
2H, CHCHONO_{2} + CHCHS), 4.37 (d, 1H, J=9.8Hz,
CHS), 4.12-3.85 (m, 6H, 2H CH_{2}CHONO_{2} + 2H
CH_{2}CHS +2H SCH_{2}).
^{13}C-NMR (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 125.12 (CH=CH_{2}),
124.52 (CH=CH_{2}), 82.78 (CHCHS), 82.34
(CHCHONO_{2}), 81.73 (CHONO_{2}), 68.92
(CH_{2}CHS), 68.29 (CH_{2}CHONO_{2}), 65.67
(CHS), 56.03 (CH_{2}S).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 2 L se disuelven 100.0 g (0.684
mol) de
(3R,3aR,6S,6aR)-hexahidrofuro[3,2-b]furan-3,6-diol
(Isosorbida) en 600 ml de agua y se añaden a 0ºC 130,5 g (0.684 mol)
cloruro de tosilo disueltos en 600 ml de tolueno. Se añaden a 0ºC
gota a gota durante 1/2 h 49.5 g (0.751 mol) de hidróxido potásico
(al 86%) en 170 ml de agua y la reacción se agita durante 1 hr a 0ºC
y 5 hr a temperatura ambiente. La fase orgánica se extrae, seca,
filtra y concentra bajo vacío y, después de someter el producto de
reacción crudo a cromatografía en columna sobre gel de sílice y
eluyendo con una mezcla 99/1 de diclorometano/alcohol metílico, y
después de concentrar a sequedad se obtuvieron 50.0 g del producto
del título.
^{1}H-NMR (200 MHZ,
DMSO-d_{6}): 7.82 (d, 2H, J=8.4HZ,
2o-H), 7.48 (d, 2H, 3=8.4HZ, 2m-H),
4.98 (d, 1H, OH), 4.78 (s, 1H, CHOTos), 4.48-4.35
(m, 2H, CHCHOH + CHCHOTos), 4.15-4.00 (m, 1H, CHOH),
3.81 (d, 1H, 3=2.2 Hz, CH_{2}CHOTos), 3.69 (t, 1H,
H-CHCHOH), 3.28 (t, 1H, H-CHCHOH),
2.42 (s, 3H, CH_{3}).
^{13}C-NMR (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 145.35 (1C, C-SO_{2}-),
132.62 (1C, C-CH_{3}), 130.35 (2C, CH), 127.62 (2C, CH),
84.81 (CHCHOS_{2}-), 84.55 (CHOSO_{2}), 81.60 (CHCHOH), 72.28
(CH_{2}CHOSO_{2}-), 71.57 (CH_{2}CHOH), 71.48 (CHOH), 21.11
(CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 1 L, se disuelven 50.0 g (0.166
mol) del producto obtenido en 10a en 550 ml de diclorometano a 0ºC y
se añaden gota a gota durante 1/2 h 45.3 mL (0.499 mol) de
3,4-dihidro-2H-pirano
y después se añaden a 0ºC 9.35 g (0.037 mol) de sal de piridinio del
ácido p-toluenosulfónico (PTSP) y la reacción se
agita durante 1 hr a 0ºC y 4 h a temperatura ambiente.
La fase orgánica se lava con 4x400 mL de agua y
después la fase orgánica se seca, filtra y concentra bajo vacío para
dar 74.3 g de un crudo que se usa en la siguiente etapa sin
purificación.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 200 MHz): 7.82 (d, 2H, J=8.0Hz,
o-CH_{ar}), 7.48 (d, 2H, 3=8.2Hz,
m-CH_{ar]}), 4.80 (s, 1H, CHCHOTHP),
4.66-4.43 (sc, 2H, CHOTos, CH_{THP}),
4.45-4.35 (m, 1H, CHCHOTos),
4.15-4.05 (m, 1H, CHOTHP), 3.85-3.75
(sc, 4H, CH_{2}CHOTos, CH_{2}O_{THP}),
3.50-3.30 (sc, 2H, CH_{2}CHOTHP), 2.41 (s,
3H, CH_{3}), 1.80-1.27 (sc, 6H, 3CH_{2 \
THP}).
^{13}C-RMN
(DMSO-d_{6}, 50 MHz): 144.3 (C_{ar}), 131.5
(C_{ar}), 129.3 (2CH_{ar}), 126.5 (2CH_{ar}), 96.8 y 96.5
(CH_{THP}) 83.8 y 83.7, 83.2 y 83.0 (CHOTos,
CH-CHOTos,), 80.1 y 79.2 (CHCHOTHP),
75.9 y 74.3 (CHOTHP), 71.2, 69.5 y 67.6
(CH_{2}CHOTos, CH_{2}CHOTHP), 60.5 y 59.9
(CH_{2}O_{THP}), 28.9 (CH_{2 \ THP}), 23.8 (CH_{2 \ THP}),
20.0 (CH_{3}-C_{ar}), 17.9 y 17.5 (CH_{2 \
THP}).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto obtenido en 10b se disuelve junto
con 66.5 g (0.582 mol) de tioacetato de potasio en 450 ml de
dimetilformamida (DMF) y se calienta la solución a 110ºC durante 26
h. Se añaden 2 L de acetato de etilo y la mezcla de reacción se lava
con 4x400 mL de agua y después la fase orgánica se seca, filtra y
concentra bajo vacío.
Después de someter el producto de reacción crudo
a cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyendo con una
mezcla 10/1 de diclorometano/acetato de etilo se obtuvieron 16.3 g
del producto del título.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 200 MHz): 4.67 (s, 1H,
CHCHOTHP ), 4.65-4.50 (m, 1H, CHCHS),
4.60-4.45 (m, 1H, CHO_{THP}),
4.30-4.10 (sc, 1H, CHOTHP),
3.90-3.70 (sc, 3H, CH_{2}O_{THP}, CHS),
3.60-3.50 (m, 1H,
H-CH-CHS), 3.50-3.35
(SC, 2H, CH_{2}-CHOTHP), 2.32 (s, 3H,
CH_{3}-C_{ar}), 1.80-1.27 (sc,
6H, 3CH_{2 \ THP}).
^{13}C-RMN
(DMSO-d_{6}, 50 MHz): 194.0 (CO), 97.0 y 96.4
(CH_{THP}), 81.1 y 80.9 + 80.8 y 80.0
(CH-CHS, CH-CHO), 76.6
y 74.9 (CHOTHP), 71.2 y 70.9 + 70.3 y 68.6
(CH_{2}-CHS,
CH_{2}-CHOTHP), 60.5 y 59.9
(CH_{2}O_{THP}), 45.4 y 44.7 (CHS), 29.3 (CH_{2 \ THP},
28.9 (CH_{2 \ THP}), 23.8 (CH_{3}CO), 17.9 y 17.6 (CH_{2
\ THP}).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto obtenido en 10c se disuelve en 8 ml
de ácido acético a 5ºC y se añade gota a gota a 5ºC durante 1 h una
mezcla recién preparada de 33,2 ml de ácido acético/7,6 ml de
anhídrido acético/8,1 ml de ácido nítrico. La mezcla de reacción se
agita a 5ºC durante 1 h. Se añade tolueno (600 mL) y la mezcla de
reacción se lava con 4x400 mL de salmuera, 4x400 mL de una solución
saturada de bicarbonato sódico y 400 mL de agua. La fase orgánica se
seca, filtra y concentra bajo vacío. Después de someter el producto
de reacción crudo a cromatografía en columna sobre gel de sílice y
eluyendo con tolueno se obtuvieron 1.3 g del producto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz): 5.33 (ddd, 1H, J=8.4Hz, 5.4Hz, 2.8Hz, CHONO_{2}), 4.91
(dd, 1H, J=4.8Hz, 4.8Hz, CHCHONO_{2}), 4.55 (dd, 1H,
J=4.8Hz, 4.8Hz, CHCHS), 4.20-3.80 (m, 4H,
CHS, H-CHCHS, CH_{2}-CHONO_{2}),
3.56 (dd, 1H, J=8.0Hz, 11.2Hz, H-CHCHS), 2.34 (s, 3H,
CH_{3}CO).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 50
MHz): 194.5 (C=O), 83.4 (CHCHS), 82.2
(CH-CHONO_{2}), 81.6 (CHONO_{2}), 71.8
(CH_{2}-CHS), 69.6
(CH_{2}-CHONO_{2}), 44.7 (CHS), 30.4
(CH_{3}CO).
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo del etanotioato de
S-(3R,3aS,6R,6aS)-6-(nitrooxi)hexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
obtenido en 10d y siguiendo un procedimiento similar al descrito en
el Ejemplo Comparativo 1, se obtienen en una primera etapa el el
nitrato de
(3R,3aS,6R,6aS)-6-mercaptohexahidrofuro[3,2-b]furan-3-ilo
a partir del que se pueden obtener los siguientes productos
siguiendo procedimientos análogos a los descritos para los ejemplos
1 y 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 93% Pureza HPLC 91.2%
^{1}H-NMR (200 MHZ,
DMSO-d_{6}): 5.52-5.40 (m, 1H,
CHONO_{2}), 4.86 (t, 1H, J = 5.0 Hz, CHCHONO_{2}), 4.44
(t, 1H, J=4.4 Hz, CHCHS), 4.10-3.10 (m, 5H,
CH_{2}CHS + CH_{2}CHONO_{2} + CHSEt), 2.55 (q, 2H,
J=7.2Hz, CH_{2}S), 0.91 (t, 3H, J=7.2Hz, CH_{3}).
^{13}C-NMR (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 82.76 (CHCHS), 82.95
(CHCHONO_{2}), 82.05 (CHONO_{2}), 73.11
(CH_{2}CHONO_{2}), 68.97 (CH_{2}CHS), 46.49
(CHS), 25.46 (CH_{2}), 15.51 (CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 40% Pureza HPLC: 96.5%
^{1}H-NMR (200 MHZ,
DMSO-d_{6}): 5.52-5.40 (m, 1H,
CHONO_{2}), 4.85 (t, 1H, J = 5.2 Hz, CHCHONO_{2}), 4.43
(t, 1H, J=4.4 Hz, CHCHS), 3.40-3.10 (m, 2H,
CH_{2}CHS), 2.50 (b.s., 2H, CH_{2}S),
1.60-1.40 (m, 2H, CH_{2}), 0.91 (t, 3H, J=7.4Hz,
CH_{3}).
^{13}C-NMR (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 83.21 (CHCHS), 82.94
(CHCHONO_{2}), 82.06 (CHONO_{2}), 73.09
(CH_{2}CHONO_{2}), 68.97 (CH_{2}CHS), 46.77
(CHS), 33.51 (CH_{2}S), 23.16 (CH_{2}),
13.09 (CH_{3}).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 4 y partiendo de los productos obtenidos en los
ejemplos 11-12, se obtienen los siguientes
productos:
La cromatografía en columna sobre gel de sílice
del crudo de reacción eluyendo con acetato de etilo proporciona cada
uno de los diastereómeros del producto del título.
Diastereómero
1
^{1}H-NMR (200 MHZ,
DMSO-d_{6}): 5.50-5.42 (m, 1H,
CHONO_{2}), 4.91 (t, 1H, J = 5.6 Hz, CHCHONO_{2}), 4.70
(t, 1H, J = 5.2 Hz, CHCHS), 4.25-3.80 (m, 4H,
CH_{2}CHONO_{2} + CH_{2}CHS),
3.63-3.50 (m, 1H, CHS), 3.00-2.70
(m, 2H, CH_{2}S), 1.22 (t, 3H, J=7.8Hz, CH_{3}).
^{13}C-NMR (50 MHz,
DMSO-de): 82.92 (CHCHS), 82.60
(CHCHONO_{2}), 81.85 (CHONO_{2}), 69.34
(CH_{2}CHONO_{2}), 69.18 (CH_{2}CHS), 62.24
(CHS), 44.28 (CH_{2}S), 6.35 (CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Diastereómero
2
^{1}H-NMR (200 MHz,
DMSO-d_{6}): 5.55-5.48 (m, 1H,
CHONO_{2}), 4.94 (t, 1H, J=4.8 Hz, CHCHONO_{2}), 4.67 (t,
1H, J=4.0 Hz, CHCHS), 4.10-3.80 (m, 3H,
CH_{2}CHONO_{2} + CHS), 3.58-3.52 (m, 2H,
CH_{2}CHS). 2.70-2.55 (m, 2H, CH_{2}S),
1.19 (t, 3H, J=7.6Hz, CH_{3}).
^{13}C-NMR (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 82.89 (CHCHS), 82.54
(CHCHONO_{2} + CHONO_{2}), 69.49
(CH_{2}CHONO_{2}), 66.68 (CH_{2}CHS), 64.27
(CHS), 43.89 (CH_{2}S), 6.08 (CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
La cromatografía en columna sobre gel de sílice
del crudo de reacción eluyendo con acetato de etilo proporciona cada
uno de los diastereómeros del producto del título.
Diastereómero
1
Pureza HPLC: 96.0%
^{1}H-NMR (200 MHz,
CDCl_{3}): 5.36-5.28 (m, 1H, CHONO_{2}),
4.92 (t, 1H, J = 5.6 Hz, CHCHONO_{2}), 4.72 (t, 1H, J = 5.2
Hz, CHCHS), 4.45-4.25 (m, 2H,
CH_{2}CHONO_{2}), 4.08-3.86 (m, 2H,
CH_{2}CHS), 3.43-3.32 (m, 1H, CHS),
3.00-2.70 (m, 2H, CH_{2}S),
2.00-1.75 (m, 2H, CH_{2}), 1.09 (t, 3H, J=7.4Hz,
CH_{3}).
^{13}C-NMR (50 MHz,
CDCl_{3}): 82.91 (CHCHS), 82.58 (CHCHONO_{2}),
80.40 (CHONO_{2}), 70.61 (CH_{2}CHONO_{2}),
69.52 (CH_{2}CHS), 64.91 (CHS), 53.88
(CH_{2}S), 15.99 (CH_{2}), 13.14
(CH_{3}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Diastereómero
2
Pureza HPLC: 95.8%
^{1}H-NMR (200 MHz,
CDCl_{3}): 5.38-5.31 (m, 1H, CHONO_{2}),
4.93 (t, 1H, J = 5.2 Hz, CHCHONO_{2}), 4.81 (t, 1H, J = 5.2
Hz, CHCHS), 4.10 (d, 1H, J = 11.4Hz, CHS),
4.07-3.88 (m, 2H, CH_{2}CHONO_{2}),
3.76-3.39 (m, 2H, CH_{2}CHS),
2.75-2.40 (m, 2H, CH_{2}S),
1.95-1.70 (m, 2H, CH_{2}), 1.05 (t, 3H, J = 7.4Hz,
CH_{3}).
^{13}C-NMR (50 MHz,
CDCl_{3}): 82.64 (CHCHS), 82.45 (CHCHONO_{2}),
81.20 (CHONO_{2}), 69.82 (CH_{2}CHONO_{2}),
66.82 (CH_{2}CHS), 65.82 (CHS), 53.59
(CH_{2}S), 15.73 (CH_{2}), 12.98
(CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 7 y partiendo de los productos obtenidos en los
ejemplos 11-12 ó 13-14, se obtienen
los siguientes productos:
^{1}H-NMR (200 MHZ,
DMSO-d_{6}): 5.58-5.44 (m, 1H,
CHONO_{2}), 4.90 (t, 1H, J = 5.2Hz, CHCHONO_{2}) 4.75 (t,
1H, J=4.8Hz, CHCHS), 4.27 (t, 1H, J=7.2Hz, CHS),
4.07-3.85 (m, 4H, CH_{2}CHONO_{2} +
CH_{2}CHS), 3.17 (q, 2H, J=7.4Hz, CH_{2}S), 1.21 (t, 3H,
J=7.4Hz, CH_{3}).
^{13}C-NMR (50 MHz,
DMSO-d_{6}): 82.81 (CHCHS), 81.84
(CHCHONO_{2}), 81.68 (CHONO_{2}), 69.54
(CH_{2}CHONO_{2}), 67.51 (CH_{2}CHS), 63.26
(CHS), 48.00 (CH_{2}S), 5.31 (CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Pureza HPLC: 88.68%
^{1}H-NMR (200 MHz,
CDCl_{3}): 5.36-5.24 (m, 1H, CHONO_{2}),
5.10-4.70 (m, 2H, CHCHONO_{2} +
CHCHS), 4.45-3.90 (m, 4H,
CH_{2}CHONO_{2} + CH_{2}CHS), 3.68 (b.s., 1H,
CHS), 3.30-2.90 (m, 2H, CH_{2}S),
2.10-1.80 (m, 2H, CH_{2}), 1.10 (t, 3H,
CH_{3}).
^{13}C-NMR (50 MHz,
CDCl_{3}): 82.94 (CHCHS), 81.64 (CHCHONO_{2}),
80.47 (CHONO_{2}), 70.05 (CH_{2}CHONO_{2}),
67.99 (CH_{2}CHS), 66.07 (CHS), 55.74
(CH_{2}S), 14.65 (CH_{2}), 13.20
(CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron ratas Wistar macho con un peso
comprendido entre 250 y 300 g después de un periodo de aclimatación
de cinco días los animales se dividieron en grupos de 8 animales
cada uno para recibir diferentes tratamientos. En todos los
experimentos, las ratas fueron tratadas con 90 \mumol/kg de cada
producto administrado a través de una sonda intragástrica usando un
volumen de administración de 10 ml/kg. El vehículo usado para
disolver los productos consistió en una solución de 1% Cremophor EL
27963, 1% Tween 80 y 0.5% Methocel E-15 en agua
destilada. Después de un periodo de ayuno de 8 horas con libre
acceso al agua, se administró cada producto 1 hora antes de la
inducción de la trombosis.
La formación de trombos se indujo mediante la
aplicación de un parche de papel empapado con una solución de
FeCI3al 70% colocado sobre la arteria carótida usando el mismo
procedimiento descrito por Feuerstein GZ et al y más tarde
modificado por Kurz et al (Feuerstein GZ, et al
Artherioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999, 19:
2554-2562, Kurz KD, et al Thromb. Res. 1990,
60:269-280). La eficacia antitrombótica se evaluó a
diferentes tiempos después de la dosificación de cada uno de los
productos. Las ratas fueron anestesiadas con pentobarbital sódico y
colocadas dorsalmente sobre una manta térmica dispuesta sobre el
lecho quirúrgico mantenida a 37ºC.. La arteria carótida fue disecada
y posteriormente se procedió a colocarle una sonda electromagnética
para medir el flujo sanguíneo . Después de aplicar el estímulo
trombótico se monitorizó el flujo sanguíneo durante los siguientes
30 minutos. La arteria se considera ocluida por un trombo cuando el
flujo alcanza 0,0 ml/min.
Los datos se analizaron por un método de tablas
de contingencia usando el programa estadístico de Graph Pad Prism.
Los valores p se calcularon usando el test de Fisher, considerando
aquellos valores de p < 0.05 como estadísticamente
significativos. Los resultados se expresan como % de animales
protegidos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron ratas Wistar macho con un peso
comprendido entre 250 y 300 g que tras un periodo de aclimatación de
cinco días se dividieron en grupos de 8 animales para recibir los
diferentes tratamientos. En todos los experimentos, a menos que se
especifique lo contrario, las ratas fueron tratadas con 90
\mumol/kg del producto a ensayar administrado a través de una
sonda intragástrica usando un volumen de administración de 10 ml/kg.
El vehículo usado para disolver los productos consistió en una
solución de 1% Cremophor EL 27963, 1% Tween 80 y 0.5% Methocel
E-15 en agua destilada. Tras un periodo de ayuno de
8 h con libre acceso al agua, el producto se administró mediante una
sonda intragástrica 1 h antes de la inducción de la angina.
Para evaluar la actividad
anti-anginosa se usaron los procedimientos del
método descrito por Hirata Y et al (Hirata Y, et al.
Journal of Cardiovascular Pharmacology 1998, 31:
322-326).
Tras el tratamiento, los animales fueron
anestesiados con pentobarbital y posteriormente se procedió a
colocar electrodos en derivación estándar II para el registro del
electrocardiograma (Polígrafo Grass modelo 7, amplificador 7DA y
pre-amplificador 7P1).
Para inducir la angina por obstrucción coronaria
se aplicó un mini-parche empapado en una solución de
cloruro férrico al 35% sobre la rama descendente anterior de la
arteria coronaria izquierda justo por debajo de la aurícula
izquierda. En todos los grupos, se registró el ECG durante 10
minutos después de la aplicación del parche. El acortamiento de la
amplitud de la onda-S se midió sobre el registro del
ECG. Los datos se recopilaron con un sistema Biopac modelo MP100
conectado a un PC Pentium. Los resultados se expresaron como % de
inhibición del acortamiento de la amplitud de la onda S en el ECG en
comparación con el control no tratado.
Como puede observarse en las tablas I y II, los
compuestos según la presente invención presentan actividad
antianginosa y/o antitrombótica superiores y más duraderas que los
compuestos comparativos según el estado de la técnica.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula (I) o un tautómero,
una sal farmacéuticamente aceptable, una prodroga o un solvato del
mismo:
en la
que
G representa un grupo -(C=O)-S-
o un grupo -S(O)_{n}- siendo n un entero
seleccionado entre 0, 1 y 2; y
R representa un grupo seleccionado entre alquilo
C_{1}-C_{3} y alquenilo C_{3},
con la condición que cuando R es un grupo
metilo, los grupos R-G- y -ONO_{2} están en
posición cis.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que G representa un grupo -S(O)_{n}- siendo n es un
entero seleccionado entre 1 y 2 y representando R un grupo
seleccionado entre alquilo C_{2}-C_{3} y
alquenilo C_{3}.
3. Un compuesto según la reivindicación 2 en el
que G representa un grupo -S(O)-.
4. Un compuesto según la reivindicación 2 en el
que G representa un grupo -S(O)_{2}-.
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 4 en el que R representa un grupo seleccionado
de etilo, n-propilo y alilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que el grupo R-G- representa
CH_{3}-(C=O)-S- y dicho grupo se encuentra en
posición cis respecto al grupo nitrato.
7. Una composición farmacéutica que comprende
como ingrediente activo al menos un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 opcionalmente junto con uno o más
excipientes farmacológicamente aceptables.
8. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 7 que comprende además uno o más ingredientes activos
adicionales seleccionadas del grupo que comprende agentes
trombolíticos, agentes anticoagulantes, agentes antitrombóticos,
inmunoglobulinas o fragmentos de las mismas, agentes hipolipemiantes
y agentes antioxidantes o secuestradores de radicales libres.
9. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 7 y 8 para la prevención y/o el tratamiento de
la aterosclerosis, vasculopatía del trasplante cardiaco, activación
de plaquetas, trombosis, ictus, daño tisular debido a isquemia y/o
isquemia-reperfusión, condiciones patológicas en las
que el estrés oxidativo desempeña un papel importante en su
patogénesis y/o condiciones patológicas en las que el déficit de NO
juega un papel importante en su patogénesis.
10. Uso de al menos un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como ingrediente activo en
la preparación de medicamentos para la prevención y/o el tratamiento
de la aterosclerosis, vasculopatía del trasplante cardiaco,
activación de plaquetas, trombosis, ictus, daño tisular debido a
isquemia y/o isquemia-reperfusión, condiciones
patológicas en las que el estrés oxidativo desempeña un papel
importante en su patogénesis.
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005037842A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-28 | Lácer, S.A. | Disulfide, sulfide, sulfoxide, and sulfone derivatives of cyclic sugars and uses thereof |
| EP1941876A1 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-09 | Lacer, S.A. | Isosorbide mononitrate derivatives for the treatment of Inflammation and ocular hypertension |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3028289C2 (de) * | 1980-07-25 | 1986-11-27 | Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co, 7500 Karlsruhe | 2-O- und 5-O-substituierte 1.4;3.6-Dianhydro-hexit-mononitrate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| JP2628756B2 (ja) | 1988-09-15 | 1997-07-09 | シュバルツファルマ アクチェンゲゼルシャフト | 新規有機ニトレート及びそれらの製造方法 |
| US4891373A (en) | 1988-11-23 | 1990-01-02 | Pfizer Inc. | Aminopropanol derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitol nitrates, processes for their preparation and their use as medicaments |
| NL9001955A (nl) | 1990-09-05 | 1992-04-01 | Cedona Pharm Bv | Nieuwe thiazolidinederivaten. |
| FR2680173A1 (fr) * | 1991-08-07 | 1993-02-12 | Hoechst Lab | Nitrates organiques, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans le traitement de maladies cardiovasculaires . |
| US5665766A (en) | 1992-07-30 | 1997-09-09 | Cal International Limited | Ester of an organic nitrate and a salicylate |
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Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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