ES2207983T3 - Derivados de epotilona y su uso como agentes antitumorales. - Google Patents
Derivados de epotilona y su uso como agentes antitumorales.Info
- Publication number
- ES2207983T3 ES2207983T3 ES99969216T ES99969216T ES2207983T3 ES 2207983 T3 ES2207983 T3 ES 2207983T3 ES 99969216 T ES99969216 T ES 99969216T ES 99969216 T ES99969216 T ES 99969216T ES 2207983 T3 ES2207983 T3 ES 2207983T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- lower alkyl
- alkyl
- bond
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula I **FORMULA** en la que T es O, NH o N(alq¿), en el que alq¿ es alquilo; A es un radical de fórmula Ia **FORMULA** que está unido al radical de la molécula de acuerdo con la fórmula I mediante uno de los dos átomos de carbono marcados con una flecha, y en donde X es S; O; NH; N(alq); en donde alq es alquilo, hidroxi-alquilo(inferior), amino-alquilo(inferior) no substituido o substituido o carbamoil-alquilo(inferior); N(ar), en donde ar es arilo; C(Rk*)=N, N=C(Rk*) o C(Rk*)=C (Rk**), en donde Rk* y Rk**, independientemente uno de otro, son H, alquilo, amino-alquilo(inferior) no substituido o substituido, carbamoil-alquilo(inferior), o, en particular, halógeno-alquilo(inferior) o hidroxi-alquilo (inferior); y Rk es H, alquilo (especialmente alquilo inferior), amino-alquilo(inferior) no substituido o substituido, carbamoil-alquilo(inferior), halógeno-alquilo(inferior) o hidroxi-alquilo(inferior); Y es OH e Y* es hidrógeno, o -Y y -Y* forman juntos un enlace (de modo queforman un doble enlace junto con el enlace adyacente que conecta los dos átomos de carbono que tienen -Y y y -Y*);); R es hidrógeno, alquilo inferior o halógeno-alquilo(inferior);y Z es O, o -Z- es un enlace entre los dos átomos de carbono que se unen; en donde el prefijo ¿inferior¿ indica un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono; o sales del mismo.
Description
Derivados de epotilona y su uso como agentes
antitumorales.
La invención se refiere a una nueva clase de
derivados de epotilona, a la producción de estos compuestos y a
nuevos productos intermedios, a preparaciones farmacéuticas que
contienen estos compuestos y al uso de estos compuestos en el
tratamiento de animales de sangre caliente, tales como seres
humanos, o su uso en la producción de preparaciones farmacéuticas
para el tratamiento de animales de sangre caliente, tales como
seres humanos.
Las epotilonas A y B representan una nueva clase
de agentes citotóxicos estabilizantes de microtúbulos (véase Gerth,
K. y otros, J. Antibiot. 49, 560-3 (1966)) de
las fórmulas:
en las que R significa hidrógeno (epotilona A) o
metilo (epotilona
B).
Estos compuestos tienen ventajas sobre el Taxol®,
un producto comercial ya introducido para el tratamiento de
tumores, que tiene el mismo mecanismo de acción pero sin embargo
tiene una serie de desventajas, tales como solubilidad en agua muy
escasa, hacer muy difícil la preparación de formulaciones
farmacéuticas (en la actualidad, tales formulaciones se caracterizan
normalmente por los efectos secundarios tóxicos de los materiales
portadores) e ineficacia sobre una serie de tumores. Las ventajas
son como sigue:
a) Tienen mejor solubilidad en agua y son así más
fácilmente accesibles para las formulaciones.
b) Se ha presentado que, en experimentos de
cultivo celular, también son activos contra la proliferación de
células, que, debido a la actividad de la bomba de aflujo de
glicoproteína P que las hace "resistentes a múltiples
fármacos", muestran resistencia al tratamiento con otros agentes
quimioterapéuticos incluyendo Taxol® (véase Bolag, D.M. y otros,
"Epothilones, a new class of
microtubule-stabilizing agents with a
Taxol-like mechanism of action", Cancer Research
55, 2325-33 (1995)). Y
c) Podía observarse que todavía son muy eficaces
in vitro contra una línea celular de carcinoma ovárico
resistente a Taxol® con \beta-tubulina modificada
(véase Kowalski, R.J. y otros, J. Biol. Chem. 272(4),
2534-2541 (1997)).
La aplicación farmacéutica de las epotilonas, por
ejemplo para el tratamiento de tumores, es posible de una manera
análoga a la descrita para el Taxol, véanse, por ejemplo, US
5.641.803; US. 5.496.804; US 5.565.478. Una desventaja de las
epotilonas es el índice terapéutico relativamente bajo, es decir el
intervalo de dosificación entre la dosis necesaria y la dosis
tolerable máxima es muy pequeño.
Mientras tanto, se ha publicado una serie de
derivados de epotilona en la investigación de productos nuevos, más
eficaces y más versátiles.
Hasta ahora, todas las epotilonas descritas en la
literatura contienen un grupo metilo mostrado en la fórmula previa
en C-16. Se estableció como hipótesis que este grupo
metilo (C-17) era necesario para forzar el
heterociclo (en el caso de las epotilonas A y B, un anillo de
metiltiazolilo) fuera del plano del doble enlace conjugado entre el
carbono 16 y el carbono 18, y se postuló que esto era necesario
para la eficacia.
Un objetivo de la invención es proporcionar una
nueva clase de derivados de epotilona, que tengan un nuevo tipo de
estructura y que, a través de sus propiedades biológicas y
farmacológicas ventajosas, permitan la herramienta para el control
de, en particular, enfermedades proliferativas tales como tumores
que han de expandirse. Además, debe encontrarse que los compuestos
tienen un índice terapéutico mejorado en comparación con las
epotilonas A y B.
Sorprendentemente, se ha encontrado una nueva
clase de derivados de epotilona, que son farmacológicamente
altamente eficaces, a pesar de la ausencia del grupo metilo en el
carbono 16 de las epotilona y aunque el anillo heterocíclico
resultante esté en el plano del doble enlace carbono 16/carbono
18.
La invención se refiere a esta nueva clase de
derivados de epotilona. Los compuestos en cuestión son compuestos
de fórmula I,
en la
que
T es O, NH o N(alquilo), en el que el
alquilo es alquilo, especialmente alquilo inferior;
A es un radical de fórmula Ia
que está unido al radical de la molécula de
acuerdo con la fórmula I mediante uno de los dos átomos de carbono
marcados con una flecha, especialmente mediante el átomo de carbono
inferior (el más cercano al nitrógeno en el anillo heterocíclico
condensado o para con respecto al átomo X), y en
donde
- X es S; O; NH; N(alq); en donde alq es alquilo, hidroxi-alquilo(inferior), amino-alquilo(inferior) no substituido o substituido o carbamoil-alquilo(inferior); N(ar), en donde ar es arilo; C(Rk*)=N, N=C(Rk*) o C(Rk*)=C(Rk**), en donde Rk* y Rk**, independientemente uno de otro, son H, alquilo (especialmente alquilo inferior), amino-alquilo(inferior) no substituido o substituido, carbamoil-alquilo(inferior), o, en particular, halógeno-alquilo(inferior) o hidroxi-alquilo(inferior) o también amino-alquilo(inferior); y
- Rk es H, alquilo (especialmente alquilo inferior), amino-alquilo(inferior) no substituido o substituido, carbamoil-alquilo(inferior), o, en particular, halógeno-alquilo(inferior) o hidroxi-alquilo(inferior);
Y es OH e Y* es hidrógeno, o -Y y -Y* forman
juntos un enlace (de modo que junto con el enlace adyacente que
conecta los dos átomos de carbono que tienen -Y y -Y* forman un
doble enlace);
R es hidrógeno, alquilo inferior o
halógeno-alquilo(inferior);
y Z es O, o -Z- es un enlace entre los dos átomos
de carbono que se unen;
o sales de los
mismos.
Estos compuestos tienen propiedades farmacéuticas
ventajosas. Por ejemplo, son activos contra líneas celulares y
tumores resistentes a múltiples fármacos y/o tienen un índice
terapéutico mejorado sobre las epotilonas naturales.
Los términos generales usados previamente y más
adelante aquí preferiblemente tienen dentro del contexto de esta
descripción los siguientes significados, a no ser que se indique
otra cosa:
El sufijo "inferior" indica un radical que
tiene hasta e incluyendo un máximo de 7, especialmente hasta e
incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en
cuestión no ramificados o ramificados con ramificación simple o
múltiple.
Cuando se usa la forma plural para los
compuestos, las sales y similares, esta se adopta también para
referirse a un solo compuesto, sal o similar (significando "un"
como un artículo indefinido o como un numeral "uno").
Los átomos de carbono asimétricos que están
opcionalmente presentes en los substituyentes pueden existir en la
configuración (R), (S) o (R,S), preferiblemente en la configuración
(R) o (S). Los substituyentes en un doble enlace o en un anillo, por
ejemplo en los átomos de carbono a los que está unido Z en la
fórmula I, pueden estar presentes en forma cis (=Z) o trans (=E).
Los presentes compuestos pueden así existir como mezclas de
isómeros o como isómeros puros, preferiblemente como
diastereoisómeros puros.
T es O, NH o N(alquilo), especialmente O o
NH, preferiblemente O.
El radical A está unido al radical de la molécula
de fórmula I mediante uno de los dos átomos de carbono marcados por
una flecha en la fórmula Ia. La unión se efectúa preferiblemente a
través del átomo de carbono de la porción de anillo bencénico de A
que está en posición para con respecto a X.
Alquilo es preferiblemente un radical alquilo con
de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente alquilo inferior,
especialmente metilo.
El alquilo inferior no está ramificado o tiene
mono-ramificación o ramificación múltiple y es en
particular metilo o etilo.
El arilo es preferiblemente un radical aromático
con de 6 a 14 átomos de carbono, especialmente fenilo, naftilo,
fluorenilo o fenantrenilo, en donde dicho radical no está
substituido o está substituido por uno o más substituyentes,
preferiblemente hasta 3, principalmente uno o dos substituyentes,
especialmente los seleccionados de amino; alcanoilamino inferior,
especialmente acetilamino; halógeno, especialmente flúor, cloro o
bromo; alquilo inferior, especialmente metilo o también etilo o
propilo; halógeno-alquilo(inferior),
especialmente trifluorometilo; hidroxi; alcoxi inferior,
especialmente metoxi o también etoxi;
fenil-alcoxi(inferior), especialmente
benciloxi; nitro, ciano, alcoxi de 8 a 12 átomos de carbono,
especialmente n-deciloxi, carbamoílo,
alquil(inferior)-carbamoílo, tal como
N-metil- o
N-terc-butil-carbamoílo,
alcanoílo inferior, tal como acetilo, feniloxi,
halógeno-alquiloxi(inferior), tal como
trifluorometoxi o 1,1,2,2-tetrafluoroetiloxi,
alcoxi(inferior)-carbonilo, tal como
etoxicarbonilo, alquil(inferior)-mercapto,
tal como metilmercapto,
halógeno-alquil(inferior)-mercapto,
tal como trifluorometilmercapto,
hidroxi-alquilo(inferior), tal como
hidroximetilo o 1-hidroximetilo,
alcano(inferior)-sulfonilo, tal como
metanosulfonilo,
halógeno-alcano(inferior)-sulfonilo,
tal como trifluorometanosulfonilo, fenilsulfonilo, dihidroxiboro
(-B(OH)_{2}),
2-metilpirimidin-4-ilo,
oxazol-5-ilo,
2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo,
1H-pirazol-3-ilo,
1-metilpirazol-3-ilo
y alquilendioxi inferior que está unido a 2 átomos de carbono
adyacentes, tal como metilendioxi.
El halógeno es especialmente flúor, cloro, bromo
o yodo, en particular flúor o cloro.
Halógeno-alquilo(inferior)
es metilo o etilo que está sustituido en particular por halógeno,
tal como flúor o cloro, especialmente fluorometilo o también
clorometilo.
Hidroxi-alquilo(inferior)
es en particular alquilo inferior que está terminalmente
substituido por hidroxi, preferiblemente hidroximetilo o
hidroxietilo, especialmente 2-hidroxietilo.
El amino-alquilo(inferior)
no substituido o substituido es en particular alquilo inferior que
está terminalmente substituido por amino o amino substituido, por lo
que preferiblemente uno o dos radicales alquilo inferior están
presentes como substituyentes de amino; se prefieren aminometilo,
2-aminoetilo, N-metilaminometilo,
2-(N-metilamino)etilo,
N,N-dimetilaminometilo o
2-(N,N-dimetilamino)etilo.
El
carbamoil-alquilo(inferior) es en particular
alquilo inferior que está terminalmente substituido con
-C(O)NH_{2}, preferiblemente carbamoilmetilo o
2-carbamoiletilo.
Cuando están presentes estos radicales, uno de
los radicales Rk, Rk* y Rk** es preferiblemente hidrógeno y los
otros también son cada uno hidrógeno, o preferiblemente uno es
alquilo inferior, tal como metilo,
halógeno-alquilo(inferior), tal como fluoruro
de metilo, o hidroxi-alquilo(inferior), tal
como hidroxi-metilo o -etilo, y el otro es
hidrógeno, o uno es amino-alquilo(inferior)
no substituido o substituido, especialmente aminoetilo,
2-aminoetilo, N-metilaminometilo,
2-(N-metilamino)etilo,
N,N-dimetilaminometilo o
2-(N,N-dimetilamino)etilo y el otro es
hidrógeno.
-Y y -Y* forman un enlace, de modo que existe un
doble enlace junto con el enlace que conecta los átomos de carbono
que tienen Y e Y*, o preferiblemente Y es hidroxi e Y* es
hidrógeno.
Cuando están presentes, uno de los radicales Rk,
Rk* y Rk** es preferiblemente metilo o hidroximetilo, y el otro o
los otros es o son hidrógeno, o uno de los radicales Rk, Rk* y Rk**
es 2-hidroxietilo, aminometilo,
2-aminoetilo, N,N-dimetilaminometilo
o carbamoilmetilo, y el otro o los otros es o son hidrógeno.
Si no están presentes Rk* y Rk**, Rk es
preferiblemente hidrógeno, metilo o hidroximetilo, o etilo.
R es preferiblemente hidrógeno, metilo o
fluorometilo, también etilo.
Z es O, con lo que se forma un oxirano con los
átomos de carbono que se unen, o -Z- es un enlace, de modo que se
produce un doble enlace junto con el enlace ya existente entre los
dos átomos de carbono a los que está unido Z.
La línea ondulada del enlace con el átomo de
carbono que tiene Z es para indicar que el compuesto de fórmula I
con respecto al anillo de epóxido o al doble enlace formado por Z y
los dos átomos de carbono adyacentes puede estar presente en la
forma Z (=cis) o en la forma E (=trans), también como una mezcla de
estas formas, prefiriéndose la forma Z.
Las sales son principalmente las sales
farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I.
Tales sales se forman, por ejemplo, como sales de
adición de ácidos, preferiblemente con ácidos orgánicos o
inorgánicos, a partir de compuestos de fórmula I con un átomo de
nitrógeno básico, especialmente las sales farmacéuticamente
aceptables. Ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos
halohídricos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido
fosfórico. Ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos
carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos o sulfámicos, por ejemplo ácido
acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido
dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido
2-hidroxibutírico, ácido glucónico, ácido
glucosamonocarboxílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido
adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido
málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácido
galactárico, aminoácidos, tales como ácido glutámico, ácido
aspártico, N-metilglicina, ácido
acetilaminoacético, N-acetilasparagina o
N-acetilcisteína, ácido pirúvico, ácido
acetoacético, fosfoserina, ácido 2- ó
3-glicerofosfórico, ácido maleico, ácido
hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxílico,
ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 1- ó
3-hidroxinaftil-2-carboxílico,
ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico, ácido
2-fenoxibenzoico, ácido
2-acetoxibenzoico, ácido
4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido
fenilacético, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido metano-
o etano-sulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido
etano-1,2-disulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido
1,5-naftalenodisulfónico, ácido
N-ciclohexilsulfámico, ácido
N-metil-, N-etil- o
N-propil-sulfámico, u otros ácidos
protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico.
Con propósitos de aislamiento o purificación,
también es posible usar sales farmacéuticamente inaceptables, por
ejemplo picratos o percloratos. Sólo las sales farmacéuticamente
aceptables o los compuestos libres (si se da el caso, en forma de
preparaciones farmacéuticas) alcanzan uso terapéutico y por lo tanto
estos se prefieren.
En vista de la estrecha relación entre los nuevos
compuestos en forma libre y en forma de sus sales, incluyendo las
sales que pueden usarse como productos intermedios, por ejemplo en
la purificación o la identificación de los nuevos compuestos,
previamente y más adelante aquí debe entenderse que cualquier
referencia a los compuestos libres se refiere también a las sales
correspondientes, según sea apropiado y conveniente.
Los compuestos de fórmula I tienen propiedades
farmacológicas valiosas, según se describe previamente y más
adelante aquí.
La eficacia de los compuestos de fórmula I como
inhibidores de la despolimerización de microtúbulos puede probarse
como sigue:
Se preparan soluciones de reserva de los
compuestos de prueba (10 mM) en DMSO y se almacenan a -20ºC. Se
extrae proteína de los microtúbulos de cerebro de cerdo mediante dos
ciclos de despolimerización/polimerización dependiente de la
temperatura, según se sabe (véase Weingarten y otros, Biochemistry
1974; 13:5529-37). Las soluciones de reserva
de trabajo de proteína de microtúbulos (es decir, tubulina más
proteínas asociadas con los microtúbulos) se almacenan a -70ºC. El
grado de polimerización inducida por compuesto de prueba de proteína
de microtúbulos se determina básicamente como ya se sabe (véase Lin
y otros, Cancer Chem. Pharm. 1996;
38:136-140). En resumen, se mezclan 5 \mul de
solución de reserva del compuesto de prueba en 20 veces la
concentración final deseada con 45 \mul de agua a temperatura
ambiente y a continuación se ponen sobre hielo. Una parte alícuota
de trabajo de proteína de microtúbulos de cerebro de cerdo se
descongela rápidamente y a continuación se diluye hasta 2 mg/ml en
tampón 2 x MEM (200 ml de MES, EGTA 2 mM, MgCl_{2} 2 mM, pH 6,7)
enfriado con hielo [MES = ácido
2-morfolinoetanosulfónico, EGTA = ácido
etilenglicol-bis-2-(2-aminoetil)tetraacético].
La reacción de polimerización se comienza añadiendo 50 \mul de
cada proteína de microtúbulos diluida al compuesto de prueba,
seguido por la incubación de la muestra durante 5 minutos en un baño
de agua a temperatura ambiente. A continuación, las mezclas de
reacción se ponen en una microcentrífuga de Eppendorf y se incuban
durante 15 minutos más a temperatura ambiente. Las muestras se
centrifugan a continuación durante 20 minutos a 14.000 rpm a
temperatura ambiente, para separar proteína de microtúbulos
polimerizada de la no polimerizada. Como una medida indirecta de la
polimerización de tubulina, la concentración de proteína del
sobrenadante (que contiene la proteína de microtúbulos solubles no
polimerizada restante) se determina mediante el método de Lowry (CD
Assay Kit, Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA) y se
mide la densidad óptica (DO) de la reacción cromática a 750 nm
usando un espectrómetro (SpectraMax 340, Molecular Devices,
Sunnydale, CA). La diferencia en DOs entre muestras tratadas con un
compuesto de prueba y controles tratados con vehículo se compara con
la obtenida con incubaciones que contienen epotilona B 25 \muM
(control positivo). El grado de polimerización inducido por un
compuesto de prueba se expresa con relación al control positivo
(100%). Comparando la actividad de varias concentraciones, puede
determinarse la EC50 (concentración a la que se produce 50% de la
polimerización máxima). Para compuestos de fórmula I, la EC50 está
en el intervalo de 1 a 100, preferiblemente en el intervalo de 1 a
50, especialmente de 1 a 10 \muM.
La eficacia contra células tumorales puede
demostrarse del siguiente modo:
Se preparan soluciones de reserva de los
compuestos de prueba (10 mM) en DMSO y se almacenan a -20ºC.
Células de carcinoma epidermoide KB-31 y
KB-8511 (resistente a múltiples fármacos, que
expresa P-gp170) humanas originarias del Dr. M.
Baker, Roswell Park Memorial Institute (Buffalo, NY, USA)
(descripción: véase también Akiyama y otros, Somat. Cell. Mol.
Genetics 11, 117-126 (1985) y Fojo A. y
otros, Cancer Res. 45, 3002-3007 (1985) -
KB-31 y KB-8511 son ambos derivados
de la línea celular KB (ATCC) y son células de carcinoma de
epidermis humano. Las células KB-31 pueden
cultivarse en monocapas usando medio de Eagle modificado de Dulbecco
(D-MEM) con 10% de suero de ternero fetal (M.A.
Bioproducts), L-glutamina (Flow), penicilina (50
unidades/ml) y estreptomicina (50 \mug/ml (Flow)); se hacen
crecer a continuación con un tiempo de duplicación de alrededor de
22 horas y su eficacia de cultivo en placas relativa es alrededor
de 60%. KB-8551 es una variante derivada de la
línea celular KB-31, que se obtuvo usando ciclos de
tratamiento con colchicina, y tiene una resistencia relativa a la
colchicina de aproximadamente 40 veces en comparación con células
KB-31. Las células se incuban a 37ºC en una
incubadora con CO_{2} al 5% v/v y a una humedad relativa de 80%
con medio MEMAlpha que contiene ribonucleósidos y
desoxirribonucleósidos (Gibco BRL), complementado con 10 UI de
penicilina, 10 \mug/ml de estreptomicina y 5% de suero de ternero
fetal. Las células se siembran en una cantidad de 1,5 x 10^{3}
células/pocillo en placas de microvaloración de 96 pocillos y se
incuban durante la noche. Se añaden diluciones en serie de los
compuestos de prueba en medio de cultivo el día 1. Las placas se
incuban a continuación durante 4 días más, después de lo cual las
células se fijan con glutaraldehído al 3,3% v/v, se lavan con agua
y se tiñen con azul de metileno al 0,05% p/v. Después de lavar, el
colorante se eluye con HCl al 3% y la densidad óptica se mide a 665
nm con un SpectraMax 340 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Los
valores de IC50 se determinan mediante adaptación de curvas
matemáticas, usando el programa SofrPro2.0 (Molecular Devices,
Sunnyvale, CA) y usando la fórmula [(DO tratado)-(DO inicio)]/[(DO
control)-(DO inicio)] x 100. La IC50 se define como la concentración
de un compuesto de prueba al final del período de incubación, que
conducía a 50% del conteo de células por pocillo en comparación con
el control (concentración a la inhibición semimáxima del crecimiento
celular). Los compuestos de fórmula I muestran así preferiblemente
una IC50 en el intervalo de 0,1 x 10^{-9} a 500 x 10^{-9} M,
preferiblemente entre 0,2 y 50 nM.
También pueden llevarse a cabo pruebas sobre
otras líneas de células tumorales de una manera comparativa. Los
intervalos de los valores de IC_{50} (los intervalos medidos para
compuestos de la fórmula I, especialmente para los compuestos
preferidos de fórmula I) se dan entre corchetes. A459 (pulmones;
ATCC CCL 185) [IC_{50} preferida 0,01 x 10^{-9} a 500 x
10^{-9} M, preferiblemente entre 0,01 y 100 nM], NCIH460
(pulmones) [IC_{50} preferida 0,01 x 10^{-9} a 500 x 10^{-9}
M, preferiblemente entre 0,02 y 200 nM], HCT-15
(colon; ATCC CCL 225-ATCC = American Type Culture
Collection (Rockville, MD, USA)) [IC_{50} preferida 0,01 x
10^{-9} a 500 x 10^{-9} M, preferiblemente entre 0,05 y 500
nM], HCT-116 (colon) [IC_{50} preferida 0,01 x
10^{-9} a 500 x 10^{-9} M, preferiblemente entre 0,05 y 200 nM],
Du145 (próstata; ATCC Nº HTB 81; véase también Cancer Res.
37, 4049-58 [1978]) [IC_{50} preferida 0,01
x 10^{-9} a 500 x 10^{-9} M, preferiblemente entre 0,05 y 500
nM], PC-3M (derivado insensible a hormonas de la
próstata, obtenido de Dr. I.J. Fidler (MD Anderson Cancer Center,
Houston, TX, USA) y derivado de PC-3, una línea
celular que puede obtenerse del ATCC (ATCC CRL 1435)) [IC_{50}
preferida 0,01 x 10^{-9} a 500 x 10^{-9} M, preferiblemente
entre 0,05 y 500 nM], MCF-7 (mama; ATCC HTB 22)
[IC_{50} preferida 0,01 x 10^{-9} a 500 x 10^{-9} M,
preferiblemente entre 0,02 y 200 nM], MCF-7/ADR
(mama, resistente a múltiples fármacos; véase también Blobe G.C. y
otros, J. Biol. Chem. (1983), 658-664; la línea
celular es en gran extensión resistente (de 360 a 2400 veces) a
doxorrubicina y alcaloides de la vinca en comparación con células
de "tipo salvaje" MDR-7)) [IC_{50} preferida
DE 0,01 X 10^{-9} A 500 X 10^{-9} M, preferiblemente entre 0,1
y 1000 nM], o MDA231.
La eficacia in vivo puede demostrarse como
sigue. Los modelos usados son xenotrasplantes de tumores, tales
como tumores epidermoides KB-31 o
KB-8511, en ratones. La eficacia antitumoral de los
compuestos de prueba puede medirse en ratones BLB/c nu/nu hembra,
por ejemplo contra la línea celular trasplantada subcutáneamente
correspondiente. A este fin, fragmentos de tumor de aproximadamente
25 mg se implantan en el costado izquierdo de cada uno de los
ratones (por ejemplo, 6 animales por dosis). El compuesto de prueba
se administra, por ejemplo el día 11 después del trasplante, en
diferentes dosificaciones (por ejemplo 0,1, 0,5, 1, 5 y 10 mg/kg),
si se desea repitiendo la administración, si se requiere varias
veces, después de entre 2 días y 2 semanas. Los volúmenes de los
tumores se determinan, por ejemplo, después de aproximadamente 2 a
4 semanas (por ejemplo, 2 semanas después del comienzo del
tratamiento). Los volúmenes de tumores se calculan midiendo el
diámetro del tumor a lo largo de dos ejes dispuestos verticalmente
y de acuerdo con métodos publicados (véase Evans y otros, Brit. J.
Cancer 45, 466-8 (1982)). La eficacia
antitumoral se determina como el incremento medio en el volumen del
tumor de los animales tratados dividido por el incremento medio en
el volumen del tumor de los animales no tratados (controles) y,
después de la multiplicación por 100, se expresa como % de T/C. La
regresión del tumor (dada en %) se calcula como el volumen del
tumor medio más pequeño (Vt) en relación con el volumen del tumor
medio al principio del tratamiento (Vo) de acuerdo con la
fórmula
% \ de \ regresión =
[1-(Vt/Vo)] \ x \
100
En este caso, pueden usarse otras líneas
celulares, por ejemplo las nombradas previamente en la demostración
de la eficacia contra células tumorales.
Debido a estas propiedades, los compuestos son
adecuados para el tratamiento de enfermedades proliferativas,
especialmente enfermedades tumorales, incluyendo metástasis; por
ejemplo tumores sólidos, tales como tumores de pulmón, tumores de
mama, tumores colorrectales, tumores de próstata, melanomas,
tumores cerebrales, tumores de páncreas, tumores de cuello, tumores
de vejiga urinaria, neuroblastomas, tumores de garganta, pero
también enfermedades proliferativas de las células sanguíneas, tales
como leucemia; también para el tratamiento de otras enfermedades
que responden al tratamiento con inhibidores de la
despolimerización de los microtúbulos, tales como psoriasis.
Un compuesto de fórmula I puede administrarse
solo o en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos,
tomando la posible terapia de combinación la forma de combinaciones
fijas o alternándose la administración de un compuesto de la
invención y uno o más de otros agentes terapéuticos o
administrándose independientemente unos de otros, o la
administración combinada de combinaciones fijas y uno o más de otros
agentes terapéuticos. Un compuesto de fórmula I puede administrarse
además para terapia de tumores en combinación con quimioterapia,
radioterapia, inmunoterapia, intervención quirúrgica o una
combinación de estas. La terapia a largo plazo es igualmente
posible así como la terapia adyuvante en el contexto de otras
estrategias de tratamiento, según se describe previamente. Otros
posibles tratamientos son la terapia para mantener el estado del
paciente después de la regresión del tumor, o incluso la terapia
quimiopreventiva, por ejemplo en pacientes de riesgo.
Agentes terapéuticos para una posible combinación
son especialmente uno o más compuestos antiproliferativos,
citostáticos o citotóxicos, por ejemplo uno o más agente o agentes
quimioterapéuticos seleccionados del grupo que comprende los agentes
quimioterapéuticos clásicos, un inhibidor de la biosíntesis de
poliamina, un inhibidor de proteína quinasa, especialmente de
serina/treonina proteína quinasa, tal como proteína quinasa C, o de
tirosina proteína quinasa, tal como proteína tirosina quinasa
receptora del factor de crecimiento epidérmico, una citoquina, un
regulador del crecimiento negativo, tal como
TGF-\beta o IFN-\beta, un
inhibidor de aromatasa y un citostático clásico.
Los compuestos de acuerdo con la invención no son
sólo para el tratamiento (profiláctico y preferiblemente
terapéutico) de seres humanos, sino también para el tratamiento de
otros animales de sangre caliente, por ejemplo de animales
comercialmente útiles, por ejemplo roedores, tales como ratones,
conejos o ratas, o cobayas. También pueden usarse como un patrón de
referencia en los sistemas de prueba descritos previamente para
permitir una comparación con otros compuestos.
Un compuesto de fórmula I también puede usarse
con propósitos diagnósticos, por ejemplo con tumores que se han
obtenido de "pacientes" animales de sangre caliente,
especialmente seres humanos, y se han implantado en ratones para
probarlos con respecto a disminuciones en el crecimiento después
del tratamiento con tal compuesto, para investigar su sensibilidad
a dicho compuesto y así para mejorar la detección y la
determinación de posibles métodos terapéuticos para enfermedades
neoplásticas en el paciente original.
Dentro de los grupos de compuestos preferidos de
fórmula I mencionados más adelante aquí, pueden usarse
razonablemente definiciones de substituyentes de las definiciones
generales mencionadas previamente aquí, por ejemplo, para
reemplazar definiciones más generales con definiciones más
específicas o especialmente con definiciones caracterizadas por ser
preferidas; se prefieren las definiciones caracterizadas como
preferidas o ejemplares ("por ejemplo", "tales como").
Se da preferencia a un compuesto de fórmula
I,
en la
que
T es O o NH;
A es un radical de fórmula Ia, que está unido al
radical de la molécula de fórmula I mediante uno de los dos átomos
de carbono marcados por una flecha, preferiblemente mediante el
átomo de carbono en posición p con respecto a X; y en la que
- X es S; O; NH; N(alq); en donde alq es alquilo (especialmente alquilo inferior), hidroxi-alquilo(inferior), amino-alquilo(inferior) no substituido o substituido o carbamoil-alquilo(inferior); C(Rk*)=N, N=C(Rk*) o C(Rk*)=C(Rk**), en donde Rk* y Rk**, independientemente uno de otro, son H, alquilo (especialmente alquilo inferior), halógeno-alquilo(inferior) o hidroxi-alquilo(inferior), o también amino-alquilo(inferior) substituido o no sustituido o carbamoil-alquilo(inferior); y
- Rk es H, alquilo(inferior), halógeno-alquilo(inferior) o hidroxi-alquilo(inferior) o también amino-alquilo(inferior) no substituido o substituido o carbamoil-alquilo(inferior);
Y es OH e Y* es hidrógeno, o -Y y -Y* forman
juntos un enlace;
R es hidrógeno, alquilo inferior o
halógeno-alquilo(inferior);
y Z es O, o -Z- es un enlace entre los dos átomos
de carbono que se unen;
o sales del
mismo.
También se da preferencia a un compuesto de
fórmula I en la que
T es O;
A es un radical de fórmula Ia
que está unido al radical de la molécula de
acuerdo con la fórmula I mediante uno de los dos átomos de carbono
marcados con una flecha, y en
donde
- X es S; O; NH; N(alq); en donde alq es alquilo; N(ar), en donde ar es arilo; C(Rk*)=N, N=C(Rk*) o C(Rk*)=C(Rk**), en donde Rk* y Rk**, independientemente uno de otro, son H, alquilo (especialmente alquilo inferior), halógeno-alquilo(inferior) o hidroxi-alquilo(inferior); y
- Rk es H, alquilo(especialmente alquilo inferior), halógeno-alquilo(inferior) o hidroxi-alquilo(inferior); y
Y es OH e Y* es hidrógeno, o -Y y -Y* juntos
forman un enlace (de modo que forman un doble enlace junto con el
enlace adyacente que conecta los dos átomos de carbono que tienen -Y
y -Y*);
R es hidrógeno, alquilo inferior o
halógeno-alquilo(inferior);
y Z es O, o -Z- es un enlace entre los dos átomos
de carbono que se unen;
o sales del
mismo.
Se da especial preferencia a un compuesto de
fórmula I en la que
T es NH o especialmente O;
A es un radical de fórmula Ia, que está unido al
radical de la molécula de acuerdo con la fórmula I mediante uno de
los dos átomos de carbono marcados con una flecha, y en la que
- X es S, O, NH, N(CH_{3}), N(CH_{2}CH_{2}OH), N(CH_{2}CH_{2}NH_{2}), N(CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}), N(CH_{2}C(O)NH_{2}), C(Rk*)=N o CH=C(Rk*), en donde Rk* es H, metilo, hidroximetilo, (CH_{2}CH_{2}OH), (CH_{2}CH_{2}NH_{2}), (CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}), (CH_{2}C(O)NH_{2}), o también fluorometilo;
- y
- Rk es hidrógeno, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, aminoetilo, dimetilaminometilo, carbamoilmetilo o también fluorometilo;
R es hidrógeno, metilo, etilo o fluorometilo;
y
Z es O, o -Z- es un enlace entre los dos átomos
de carbono que se unen;
o sales del mismo; en donde el enlace
caracterizado por una línea ondulada significa que el compuesto de
fórmula I está presente en forma cis o trans, preferiblemente en
forma
cis.
Se da especial preferencia a un compuesto de
fórmula I en la que
T es NH o especialmente O;
A es un radical de fórmula Ia, que está unido al
radical de la molécula de acuerdo con la fórmula I mediante uno de
los dos átomos de carbono marcados con una flecha, y en donde
- X es S, O, NH, N(CH_{3}) o N(CH_{2}CH_{2}OH), o es C(Rk*)=N o CH=C(Rk*), en donde Rk* es H, metilo o hidroximetilo, o también fluorometilo;
- y
- Rk es hidrógeno, metilo o hidroximetilo, o también fluorometilo, o etilo;
R es hidrógeno, metilo, etilo o fluorometilo;
y
Z es O, o -Z- es un enlace entre los dos átomos
de carbono que se unen;
o sales del mismo; en donde el enlace
caracterizado por una línea ondulada significa que el compuesto de
fórmula I está presente en forma cis o trans, preferiblemente en
forma
cis.
Se da particular preferencia a un compuesto de
fórmula I en la que
T es NH o especialmente O;
A significa un radical de fórmula Ia, que está
unido al radical de la molécula de acuerdo con la fórmula I
mediante uno de los dos átomos de carbono marcados con una flecha, y
en donde
- X es S; o se selecciona además del grupo que consiste en NCH_{3} y CH=CH y en un aspecto más amplio de la invención O y N(CH_{2}CH_{2}OH);
- y
- Rk es H, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, especialmente 2- hidroxietilo, aminometilo, aminoetilo, especialmente 2-aminoetilo, o carbamoílo, preferiblemente metilo;
R es hidrógeno, alquilo inferior o
halógeno-alquilo(inferior); y
Z es O, o -Z- es un enlace entre los dos átomos
de carbono que se unen, o una sal del mismo.
Se da particular preferencia a un compuesto de
fórmula I en la que
T es O;
A significa un radical de fórmula Ia, que está
unido al radical de la molécula de acuerdo con la fórmula I
mediante uno de los dos átomos de carbono marcados con una flecha, y
en donde
- X es S; o se selecciona además del grupo que consiste en O, NCH_{3}, CH=CH y N(CH_{2}CH_{2}OH);
- y
- Rk es H, metilo o hidroximetilo, o etilo, preferiblemente metilo;
R es hidrógeno, alquilo inferior o
halógeno-alquilo(inferior); y
Z es O, o -Z- es un enlace entre los dos átomos
de carbono que se unen, o una sal del mismo.
De los compuestos y (cuando es apropiado) los
grupos que incluyen los compuestos, según se menciona previamente y
más adelante aquí, los siguientes se prefieren en particular (debe
entenderse que los compuestos libres también significan las sales
correspondientes):
(a) compuestos de fórmula I, en la que X es
S;
(b) compuestos de fórmula I, en la que X es
O;
(c) compuestos de fórmula I, en la que X es
NH;
(d) compuestos de fórmula I, en la que X es
N-CH_{3};
(e) compuestos de fórmula I, en la que X es
CH=C(Rk*), en el que Rk* significa CH_{3} o
CH_{2}OH;
(f) compuestos de fórmula I, en la que X
C(Rk**)=N, en el que Rk** significa CH_{3} o
CH_{2}OH;
(g) compuestos de fórmula I, en la que Z es O
[además, con tal de que estén dentro de una de las definiciones (a)
a (f)];
(h) compuestos de fórmula I, en la que -Z- es un
enlace [además, si están dentro de una de las definiciones (a) a
(f)];
(i) compuestos de fórmula I, en la que el enlace
caracterizado por una línea ondulada está presente de tal modo que
el compuesto de fórmula I está en forma cis;
(j) compuestos de fórmula I, en la que Y es OH e
Y* es hidrógeno, así como, además
(k) compuestos de fórmula I, en la que X es
N(CH_{2}CH_{2}OH);
(l) compuestos de fórmula I, en la que X es
N(CH_{2}CH_{2}NH_{2});
(m) compuestos de fórmula I, en la que X es
N(CH_{2}C(O)NH_{2}); además
(n) compuestos de fórmula I, en la que X es
C(Rk*)=CH, en el que Rk* significa CH_{3} o
CH_{2}OH;
(o) compuestos de fórmula I, en la que T es
O;
(p) compuestos de fórmula I, en la que T es
NH;
(q) compuestos de fórmula I, en la que X es
CH=C(Rk*), en el que Rk* significa H; o
(r) compuestos de fórmula I, en la que X es
C(Rk**)=N, en el que Rk** significa H.
En los compuestos nombrados bajo las definiciones
(a) a (r) previas, los restantes radicales tienen respectivamente
los significados previamente y más adelante aquí para compuestos de
fórmula I, especialmente los caracterizados como significados
preferidos. De los compuestos de fórmula I y sus sales que están
dentro de las definiciones (a) a (r), se da una preferencia
particular a aquellos en los que el radical de fórmula Ia está
conectado por el enlace en posición para con respecto a X (es
decir
X y Rk tienen los significados dados para
compuestos de fórmula I).
Se prefiere mucho un compuesto de fórmula I, en
la que T es NH o especialmente O;
Rk es metilo, Z es oxígeno o Z-Z
es un enlace, e Y e Y* o -Y y -Y* tienen los significados previos,
especialmente Y es hidroxi e Y* es hidrógeno, o especialmente -Y y
-Y* juntos forman un enlace, o una sal del mismo.
También se da particular preferencia a un
compuesto de fórmula I en la que
T es NH o especialmente O;
Z es oxígeno o -Z- es un enlace, e Y e Y* o -Y y
-Y* se definen como previamente o más adelante aquí, especialmente
Y es hidroxi e Y* es hidrógeno, o -Y y -Y* juntos forman un enlace,
o una sal del mismo.
Especialmente preferidos son los compuestos
nombrados en los ejemplos, o sales de los mismos (especialmente
sales farmacéuticamente aceptables), con tal de que esté presente
un grupo formador de sal.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse
mediante métodos conocidos de por sí, preferiblemente en los
que
a) un ácido de fórmula II,
en la que T* es hidroxi, NH_{2},
NH(alquilo) o N_{3} y (alquilo), A, Z y R tienen los
significados dados para compuestos de fórmula I, y en la que los
grupos funcionales que no deben participar en la reacción
(especialmente los dos grupos OH en el carbono 3 y el carbono 6)
están presentes si es necesario en forma protegida, se cicla, si T*
= N_{3}, teniendo lugar esto después de la reducción del grupo
azida, y a continuación si es necesario, cualesquiera grupos
protectores se retiran, y, si se desea, un compuesto obtenible de
fórmula I se convierte en un compuesto diferente de fórmula I; un
compuesto libre obtenible de fórmula I se convierte en una sal; una
sal obtenible de un compuesto de fórmula I se convierte en otra sal
o el compuesto libre de fórmula I; y/o mezclas isómeras obtenibles
de compuestos de fórmula I se separan en los isómeros
individuales.
En la siguiente descripción de las condiciones de
procedimiento detalladas, los productos de partida y las
reacciones, si no se indica otra cosa, T, A, X, Y, Z, R, Rk y Rk*
tienen los significados dados para compuestos de fórmula I.
Procedimiento
a)
Un compuesto de fórmula II puede estar presente
en forma libre o, si la reacción de los grupos funcionales que no
deben participar en la reacción ha de evitarse, en una forma en la
que los grupos funcionales que no participan están presentes en
forma protegida.
Si se necesita proteger uno o más de otros grupos
funcionales, por ejemplo hidroxi o amino, en un compuesto de
fórmula II, debido a que no deben tomar parte en la reacción, estos
son los usados habitualmente en la síntesis de compuestos
peptídicos, y también de cefalosporinas y penicilinas, así como
derivados de ácidos nucleicos y azúcares. Los grupos protectores ya
pueden estar presentes en precursores y deben proteger los grupos
funcionales implicados contra reacciones secundarias no deseadas,
tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones,
oxidaciones, solvolisis y reacciones similares. Los grupos
protectores para grupos funcionales en materiales de partida cuya
transformación debe evitarse, en particular grupos hidroxi o amino,
incluyen especialmente los grupos protectores convencionales que se
usan normalmente en la síntesis de compuestos peptídicos,
cefalosporinas, penicilinas o derivados de ácidos nucleicos y
azúcares. En ciertos casos, los grupos protectores pueden, además de
su protección, efectuar un desarrollo selectivo, por ejemplo
estereoselectivo, de reacciones. Es una característica de los
grupos protectores que tienden ellos mismos fácilmente, es decir,
sin reacciones secundarias no deseadas, a retirarse, típicamente
mediante solvolisis, reducción, fotolisis o también mediante
actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a las
condiciones fisiológicas, y no están presentes en los productos
finales. El especialista sabe, o puede establecer fácilmente, qué
grupos protectores son adecuados para las reacciones mencionadas
previamente y más adelante aquí.
La protección de grupos funcionales mediante
tales grupos protectores, los propios grupos protectores y sus
reacciones de retirada se describen, por ejemplo, en trabajos de
referencia estándar, tales como J.F.W. McOmie, "Protective Groups
in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1991,
en T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic
Synthesis", 2ª edición, John Wiley & Son Inc., 1981, en
"The Peptides"; Volumen 3 (E. Gross y J. Meienhofer), Academic
Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen
Chemie", Houben Weyl, 4ª edición, Volumen 15/I, Georg Thieme
Verlag, Stuttgart 1974, en H.D. Jakubke y H. Jescheit,
"Aminosaüren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim,
Deerfield Beach, and Basel 1982 y en Jochen Lehmann, "Chemie der
Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate", Georg Thieme Verlag,
Stuttgart 1974.
Los grupos protectores se usan preferiblemente
análogamente a los grupos nombrados en los ejemplos (especialmente
grupos protectores de hidroxi del tipo de
tri-alquil(inferior)-sililo)
y se introducen análogamente a los métodos descritos allí, y se
retiran si es necesario.
La ciclación puede efectuarse bajo condiciones
convencionales. Si T* es un grupo hidroxi, entonces la ciclación
corresponde a una macrolactonización. Si T* es NH_{2} o
NH(alquilo), entonces corresponde a la formación de lactama.
Si T* es un grupo azida (N_{3}), entonces en primer lugar debe
reducirse y subsiguientemente también se efectúa la formación de
lactama. Alternativamente, el tratamiento del azidoácido con
Ph_{3}P puede conducir directamente a la macrolactama.
La lactonización (formación de una lactona de
fórmula I o un derivado protegido de la misma con T = O) a partir
de un compuesto de fórmula II (o a partir de un derivado protegido
del mismo) tiene lugar preferiblemente en presencia de un medio de
acoplamiento, por ejemplo un compuesto que puede convertir el ácido
libre de fórmula II en una forma activada, por ejemplo formando un
anhídrido o un haluro de ácido, especialmente mediante una reacción
con un haluro de ácido tal como un haluro de arilcarbonilo,
especialmente cloruro de arilcarbonilo, en donde arilo significa
fenilo en particular, que no está substituido o está substituido
una vez o muchas veces, preferiblemente hasta tres veces, por un
substituyente seleccionado preferiblemente de halógeno tal como
cloro, nitro, alcoxi inferior,
alcoxi(inferior)-carbonilo y ciano, y, si es
necesario, en presencia de una base, posiblemente una base
nitrogenada terciaria, tal como
tri-alquil(inferior)-amina,
por ejemplo trietilamina, y/o una
di-alquil(inferior)-aminopiridina,
tal como N,N-dimetilaminopiridina, a temperaturas
preferidas de entre -10 y 100ºC, preferiblemente entre 0 y 75ºC. La
reacción también puede llevarse a cabo de tal manera que en primer
lugar se produzca una forma activada del ácido de fórmula II, por
ejemplo un anhídrido, y a continuación este anhídrido se haga
reaccionar con la lactona correspondiente, en donde ambas reacciones
también pueden seguir una a otra en el mismo medio de reacción. Las
reacciones se efectúan preferiblemente en disolventes o mezclas de
disolventes adecuados, tales como éteres, por ejemplo
tetrahidrofurano, o hidrocarburos aromáticos tales como benceno o
tolueno.
La formación de lactamas (macrolactamización) se
efectúa bajo condiciones que son habituales para conectar enlaces
amida de ácido carboxílico, con lo que pueden emplearse reactivos
de acoplamiento convencionales en la química de los péptidos, tales
como DCC/HOBt, HBTU, TPTU, HATU, entre otros. También puede tener
lugar usando, por ejemplo, difenilfosforilazida o hexafluorofosfato
de bromotripirrolidinofosfonio.
La reducción del grupo azida (si T* = N_{3})
tiene lugar mediante métodos conocidos de por sí, en particular
usando trifenilfosfina o mediante hidrogenación catalítica (véase
además WO 99/02514, donde se describen métodos conocidos).
En las etapas de procedimiento adicionales,
llevadas a cabo según se desea, los grupos funcionales de los
compuestos de partida que no deben tomar parte en la reacción pueden
estar presentes en forma protegida o pueden protegerse, por
ejemplo, mediante uno o más de los grupos protectores mencionados
previamente aquí bajo el procedimiento a). Los grupos protectores se
retiran totalmente o parcialmente de acuerdo con uno de los métodos
descritos bajo el procedimiento a).
Los compuestos de fórmula I, en la que Z es O,
pueden producirse a partir de los compuestos de fórmula I en la que
-Z- es un enlace que forma un doble enlace junto con el enlace
adyacente, por medio de epoxidación de acuerdo con métodos conocidos
de por sí, por ejemplo con un peróxido tal como ácido
m-cloroperbenzoico o preferiblemente
dimetildioxirano-H_{2}O_{2} en presencia de
cantidades catalíticas de CH_{3}ReO_{3}, o
metiltrifluorometildioxirano, bajo condiciones convencionales, por
ejemplo haciendo reaccionar en un disolvente adecuado, tal como un
hidrocarburo, por ejemplo benceno, un éster tal como acetato de
etilo, un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano, una
cetona tal como acetona, un nitrilo tal como acetonitrilo, agua o
mezclas de los mismos, si se desea en presencia de un agente
complejante tal como etilendiaminotetraacetato, por ejemplo
etilendiaminotetraacetato disódico, y/o una base tal como un
carbonato metálico o hidrogenocarbonato metálico, por ejemplo
hidrogenocarbonato sódico, a una temperatura reducida, por ejemplo
en el intervalo de -80 a +10ºC, preferiblemente de -50 a +5ºC.
Los compuestos de fórmula I en la que Y es
hidroxi e Y* es hidrógeno pueden convertirse, eliminando agua, en
los compuestos de fórmula I en la que -Y y -Y* juntos forman un
enlace que forma un doble enlace junto con el enlace presente entre
los dos átomos de carbono que se unen. Para hacer esto, los grupos
OH libres (especialmente en el carbono 3 y el carbono 7) se formilan
preferiblemente con la ayuda del anhídrido mixto de ácido fórmico y
ácido acético; subsiguientemente, el derivado formilado se trata
con DBU
{1,8-diazabiciclo[2.2.2]undec-7-eno(1.5-5)}
en dicloroetano, lo que conduce a la eliminación de ácido fórmico y
a la formación de un doble enlace entre el carbono 2 y el carbono 3.
Finalmente, el grupo protector formilo se retira del grupo OH en el
carbono 7 y de cualesquiera grupos OH adicionales, por ejemplo con
NH_{3}/metanol.
Los compuestos de fórmula I, en la que T es O,
pueden convertirse en los compuestos correspondientes de fórmula I
en la que T es NH o N(alquilo), haciendo reaccionar el
compuesto con T = O formando un complejo de
pi-alilpaladio, por ejemplo usando
paladio-tetraquistrifenilfosfina, seguido por
tratamiento con una amina primaria correspondiente [NH_{3} o
H_{2}N(alquilo) o NaN_{3}] y formación de lactama
subsiguiente según se describe bajo el procedimiento a).
Las sales de compuestos de formula I con un grupo
formador de sal pueden prepararse de una manera conocida de por sí.
Las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula I pueden
así obtenerse, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido o
con un reactivo de intercambio aniónico adecuado.
Las sales pueden convertirse habitualmente en
compuestos libres, por ejemplo tratando con agentes básicos
adecuados, por ejemplo con carbonatos, hidrogenocarbonatos o
hidróxidos de metales alcalinos, típicamente carbonato potásico o
hidróxido sódico.
Las mezclas estereoisómeras, por ejemplo mezclas
de diastereoisómeros, pueden separarse en sus isómeros
correspondientes de una manera conocida de por sí por medio de
métodos de separación adecuados. Las mezclas diastereoisómeras
pueden separarse así en sus diastereoisómeros individuales por
medio de cristalización fraccionada, cromatografía, distribución en
disolventes y procedimientos similares. Esta separación puede tener
lugar en la fase de uno de los compuestos de partida o en un
compuesto de fórmula I de por sí. Los enantiómeros pueden separarse
a través de la formación de sales diastereoisómeras, por ejemplo
mediante formación de sal con un ácido quiral enantiómeramente puro,
o por medio de cromatografía, por ejemplo mediante HPLC, usando
substratos cromatográficos con ligandos quirales. (La separación de
enantiómeros se efectúa normalmente en la fase intermedia).
Los materiales de partida son conocidos, pueden
producirse mediante procedimientos conocidos o están disponibles
comercialmente, o pueden producirse como se describe en lo
siguiente:
En los procedimientos de preparación siguientes
para productos intermedios, los grupos funcionales que han de estar
en forma protegida pueden protegerse si es necesario en fases
adecuadas, con lo que también es posible la protección o
desprotección selectiva. Los grupos protectores y los métodos para
introducirlos y/o retirarlos corresponden a los nombrados
previamente bajo el procedimiento a), especialmente los nombrados
en los trabajos de referencia estándar mencionados previamente o, en
particular, en los ejemplos. Como norma, los grupos protectores no
se mencionan en lo siguiente; los siguientes ejemplos muestran
cuándo la utilización de los grupos protectores es apropiada o
necesaria y cuándo pueden considerarse por lo tanto como una
instrucción preferida en cuanto a cuándo deben usarse los grupos
protectores y si los compuestos deben producirse con otros
radicales. En lo siguiente, los grupos protectores no se mencionan
en todos los puntos en los que se usan apropiadamente. El experto en
la técnica sabe claramente cuándo debe o tiene que producirse esta
utilización.
Por ejemplo, se obtienen compuestos de fórmula
II, en la que T* es OH, en donde un aldehído
en el que A, R y Z tienen los significados dados
para compuestos de fórmula I y PG es un grupo hidroxi protegido,
especialmente
tri-alquil(inferior)-sililoxi,
tal como terc-butildimetilsililoxi, se hace
reaccionar en presencia de una base fuerte, tal como
diisopropilamida de litio, en un disolvente adecuado, tal como un
éter, por ejemplo tetrahidrofurano, a temperaturas preferidas de
entre -80 y 25ºC, preferiblemente entre -80 y 0ºC, con un ácido
carboxílico de fórmula
IV
en la que el grupo OH está en forma protegida
(por ejemplo como
terc-butil-dimetilsililoxi-éter) [si
es necesario, el grupo protector se retira de los grupos hidroxi
protegidos subsiguientemente o más tarde en la secuencia de
reacción, según se describe previamente o análogamente a los
ejemplos].
Puede producirse un compuesto de fórmula III, en
donde un alcohol de fórmula V,
en la que A, R y Z tienen los significados dados
para compuestos de fórmula I y PG tiene los significados dados para
compuestos de fórmula III, se oxida bajo condiciones que son
generalmente conocidas para la oxidación de alcoholes primarios en
aldehídos, por ejemplo usando cloruro de oxalilo, acetanhidrido,
trifluoroacetanhidrido, diciclohexilcarbodiimida, preferiblemente
cloruro de oxalilo y dimetilsulfóxido, en un disolvente adecuado
tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, a
una temperatura de entre -100 y 0ºC, preferiblemente entre -80 y
-20ºC.
Un compuesto de fórmula V puede obtenerse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI,
en la que R, Z y A tienen los significados dados
para compuestos de fórmula I y los radicales PG, independientemente
uno de otro, significan hidroxi protegido, por medio de la retirada
del grupo protector del grupo OH primario, por ejemplo según se
describe previamente o análogamente a los métodos descritos en los
ejemplos.
Puede obtenerse un compuesto de fórmula VI cuando
un compuesto de fórmula VII,
(protegido si se requiere) en la que R y A tienen
los significados dados para compuestos de fórmula I y PG significa
hidroxi protegido, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
VIII,
en la que PG significa un grupo hidroxi
protegido. En esta reacción, se prepara preferiblemente un par
Cu/Zn en un disolvente adecuado tal como un hidrocarburo aromático,
por ejemplo benceno, en presencia de bromuro de etileno y un haluro
de
tri-alquil(inferior)-sililo
tal como cloruro de trimetilsililo, a una temperatura elevada, por
ejemplo entre 30 y 90ºC, preferiblemente a 90ºC; después de añadir
el compuesto de fórmula VIII en un disolvente adecuado, por ejemplo
una mezcla de dimetilacetamida/benceno, y tras añadir un triflato
de
di-alquil(inferior)-sililo,
tal como triflato de trimetilsililo, y opcionalmente
dimetilacetamida adicional, a una temperatura de entre 30 y 90ºC,
especialmente de 60 a 70ºC, la reacción continúa; a continuación,
se añade tetraquis(trifenilfosfina)-paladio,
y finalmente se añade el compuesto de fórmula VII, si es necesario
con disolvente adicional tal como benceno, y la reacción se
completa a temperaturas preferidas de entre 30 y 90ºC, especialmente
a 60ºC, con lo que se obtiene un compuesto de fórmula VI, en la que
-Z- es un enlace (si se desea, este puede convertirse en el
compuesto correspondiente de fórmula VI en la que Z es O bajo
condiciones análogas a las dadas más adelante para las reacciones
de
epoxidación).
Puede obtenerse un compuesto de fórmula VII,
cuando un aldehído de fórmula IX,
(protegido, si se requiere), en la que A y PG
tienen los significados dados para compuestos de fórmula VI, se
hace reaccionar con una suspensión de [Ph_{3}PCIR]^{+}
I^{-} (en el que R tiene los significados dados para R en la
fórmula I), a la que se añade hexametildisilazida sódica (NaHMDS)
que se disuelve en un disolvente adecuado tal como un éter cíclico,
por ejemplo tetrahidrofurano; la mezcla se agita a continuación a
temperaturas de entre -80 y -20ºC y el compuesto de fórmula IX se
añade (preferiblemente disuelto en el mismo disolvente, por ejemplo
tetrahidrofurano) y se hace reaccionar en el mismo intervalo de
temperatura para formar el compuesto de fórmula
VII.
El aldehído de fórmula IX se obtiene
preferiblemente cuando un compuesto de fórmula X
(protegido, si se requiere), en la que A tiene
los significados dados para compuestos de fórmula I y PG* es un
grupo hidroxi (en cuyo caso un grupo protector apropiado se añade en
primer lugar, por ejemplo
tri-alquil(inferior)-sililo)
o PG es hidroxi protegido, se hace reaccionar con un hidruro,
especialmente con hidruro de diisobutilaluminio, en un disolvente
adecuado tal como un hidrocarburo halogenado, especialmente
diclorometano, a temperaturas preferidas de entre -20 y -90ºC, por
ejemplo a de -78 a
-40ºC.
Un compuesto de fórmula X puede obtenerse
preferiblemente cuando un compuesto de aldehído de fórmula XI,
(XI)A-CHO
(protegido, si se requiere), en la que A tiene
los significados dados para compuestos de fórmula I, se hace
reaccionar con un reactivo que se obtiene, en particular, preparando
en primer lugar una solución de
tri-alquil(inferior)-borano,
tal como trietilborano, en un disolvente adecuado tal como un
hidrocarburo, por ejemplo hexano, añadiendo un ácido sulfónico tal
como ácido trifluorometanosulfónico, a continuación manteniendo en
primer lugar temperaturas de entre 10 y 50ºC y después añadiendo un
hidrocarburo halogenado adecuado, tal como diclorometano, de nuevo
manteniendo el mismo intervalo de temperatura, y finalmente
mezclando con
(2R)-acetilbornano-10,2-sultam
y preferiblemente una base disuelta en el mismo disolvente,
especialmente una
tri-alquil(inferior)-amina,
tal como una base de Hünig; a una temperatura de -80 a 0ºC, y a
continuación se añade el aldehído de fórmula XI, preferiblemente
disuelto en un disolvente adecuado tal como un hidrocarburo
halogenado, por ejemplo diclorometano, y se hace reaccionar en el
último intervalo de
temperatura.
Los compuestos de fórmula IV, fórmula VIII y
aldehído de fórmula XI son conocidos, pueden producirse mediante
procedimientos conocidos de por sí o están disponibles
comercialmente.
Un procedimiento alternativo y preferido para la
producción de un compuesto de fórmula II (especialmente un
compuesto protegido en el hidroxi), en la que T* es OH y los
restantes radicales tienen los significados dados para los
compuestos de fórmula I [en particular, en donde R significa
metilo, Prot significa terc-butildimetilsililo, Y es
hidroxi (o en forma protegida
terc-butildimetilsililoxi) e Y* es hidrógeno],
comienza con los siguientes eductos (con los significados
mencionados respectivamente, especialmente los significados
preferidos):
Haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
XII,
en la que Prot significa un grupo protector de
hidroxi, especialmente terc-butildimetilsililo, y
los restantes radicales tienen los significados dados para
compuestos de fórmula I (protegidos, si se requiere), y retirando
el grupo protector de hidroxi primario, por ejemplo con fluoruro de
tetrabutilamonio en un éter tal como tetrahidrofurano, a
temperaturas preferidas de 0 a 50ºC, especialmente a temperatura
ambiente, se obtiene el correspondiente compuesto protegido de
fórmula
II.
El compuesto de fórmula XII se obtiene
preferiblemente cuando un éster de fórmula XII*,
en la que los radicales tienen los significados
mencionados previamente y E es alquilo, especialmente alquilo
inferior, tal como metilo, o también arilo o
aril-alquil(inferior), se saponifica,
preferiblemente con un hidróxido de metal alcalino, tal como LiOH,
en un alcohol tal como isopropanol, en presencia de agua y a
temperaturas de alrededor de 25 a 75ºC, especialmente
50ºC.
El compuesto de fórmula XII* se obtiene
preferiblemente haciendo reaccionar una olefina de fórmula XIII
en la que E tiene los significados dados para
compuestos de fórmula XII* y los restantes radicales tienen los
significados dados para compuestos de fórmula XII, con un haluro de
fórmula
XIV,
en la que Hal es halógeno, especialmente yodo,
Prot es un grupo protector de hidroxi y los restantes radicales
tienen los significados dados para compuestos de fórmula I, en donde
preferiblemente en primer lugar la olefina se hace reaccionar con
9-borabiciclononano (9-BBN) en un
disolvente adecuado, tal como un éter, por ejemplo
tetrahidrofurano, a temperaturas de entre 0 y 50ºC, especialmente a
temperatura ambiente, y a continuación la solución del
trialquilborano resultante se añade a una mezcla de un carbonato,
especialmente carbonato de cesio, en presencia de
PdCl_{2}(dppf)_{2} (dppf =
difenilfosfinilferroceno), trifenilarsina y XIV en un disolvente
adecuado, tal como dimetilformamida, y la reacción tiene lugar a
temperaturas de entre -25 y 30ºC, especialmente entre -10ºC y
temperatura ambiente, para formar el compuesto de fórmula
XII*.
El compuesto de fórmula XIV es análogo al
compuesto de fórmula VII y puede producirse del mismo modo
(especialmente si Hal = I).
El compuesto de fórmula XIII se produce cuando un
compuesto de fórmula XV,
en la que G es un grupo protector, especialmente
bencilo, e Y** es hidrógeno e Y' es hidroxi protegido, se hace
reaccionar en primer lugar con diciclohexilcarbodiimida en presencia
de dimetilaminopiridina y un alcohol E-OH, en donde
E tiene los significados dados para compuestos de fórmula XII y
significa metilo en particular, si es necesario, también en
presencia de uno o más disolventes adecuados adicionales tales como
diclorometano, a temperaturas entre -30 y 40ºC, especialmente entre
-20 y 25ºC; la retirada del grupo protector G del producto
obtenido, si G = bencilo esto se efectúa con hidrógeno
(preferiblemente a presión atmosférica) en presencia de un
catalizador, tal como paladio sobre carbono, en un disolvente
adecuado tal como metanol o etanol, preferiblemente a temperaturas
de 0 a 50ºC, tales como a temperatura ambiente, conduce al alcohol
libre; este se hace reaccionar con 2-NO_{2}PhSeCN
(Ph = fenilo) en presencia de tributilfosfina a de 0 a 50ºC,
preferiblemente a temperatura ambiente, y se trata a continuación
con una base tal como un carbonato, por ejemplo hidrogenocarbonato
sódico, y un agente de oxidación tal como peróxido de hidrógeno, a
la misma
temperatura.
El compuesto de fórmula XIV puede producirse
preferiblemente a partir de un compuesto de fórmula XVI,
en la que O-Prot tiene los
significados dados para los compuestos de fórmula XII y los
radicales restantes tienen los significados dados para compuestos de
fórmula XV, con lo que en primer lugar el grupo protector Prot en
el OH primario se retira, si Prot =
terc-butildimetilsililo, por ejemplo, mediante el
tratamiento con ácido canforsulfónico en un disolvente adecuado, por
ejemplo una mezcla de un alcohol tal como metanol con un
hidrocarburo clorado tal como cloruro de metileno, a temperaturas de
entre -10 y 25ºC, especialmente a 0ºC; a continuación el alcohol
resultante se oxida inicialmente hasta el aldehído, por ejemplo con
(COCl)_{2} en dimetilsulfóxido en presencia de una base tal
como trietilamina, y en un hidrocarburo clorado tal como cloruro de
metileno, a una temperatura reducida, preferiblemente entre -80 y
-50ºC, especialmente a -78ºC; a continuación el aldehído obtenido se
oxida con NaClO_{2} en presencia de isobuteno en una mezcla de
disolventes, tal como
tetrahidrofurano/terc-butanol/tampón de fosfato, pH
7, a temperaturas de entre 0 y 50ºC, especialmente a temperatura
ambiente, para formar el
ácido.
Si se desea un compuesto de fórmula XII* en la
que -Y y -Y* juntos forman un enlace, este puede producirse
eliminando los elementos de agua (si es necesario después de retirar
los grupos protectores) del producto intermedio obtenido de fórmula
XIII, en la que Y es hidroxi (opcionalmente protegido) e Y*
significa hidrógeno. Para permitir la eliminación, en un compuesto
de fórmula XIII en la que Y es hidroxi protegido, el grupo
protector tiene que retirarse en primer lugar.
Un compuesto de fórmula XVI se produce
preferiblemente a partir de un compuesto de fórmula XVII,
en la que K significa alquilo inferior,
especialmente metilo, o hidrógeno, o los dos grupos K juntos forman
un anillo alicíclico de 5 ó 6 miembros junto con el átomo de carbono
al que se unen, y los restantes radicales tienen los significados
dados para compuestos de fórmula XVI, en donde en primer lugar este
compuesto se hace reaccionar con p-toluenosulfonato
de piridinio en un disolvente adecuado tal como metanol, a
temperaturas de entre 0 y 50ºC, especialmente a temperatura
ambiente, y a continuación el producto obtenible se hace reaccionar
introduciendo el grupo protector "Prot", por ejemplo con un
trialquilsilil-trifluorometanosulfonato, tal como
terc-butilsilil-dimetilsilil-o-trifluorometanosulfonato.
El compuesto de fórmula XVII se produce cuando un
compuesto de fórmula XVIII,
en la que G tiene el significado dado para
compuestos de fórmula XV, pero especialmente significa bencilo, se
añade al enolato de un compuesto de fórmula
XIX
que se forma a una temperatura de,
preferiblemente, -80 a -50ºC, especialmente a -78ºC, añadiendo una
base fuerte, tal como LDA, en un disolvente adecuado (LDA =
diisopropilamida de litio), compuesto en el que K es alquilo
inferior, especialmente metilo, o hidrógeno, o los dos grupos K
juntos forman un anillo alicíclico de 5 ó 6 miembros junto con el
átomo de carbono al que se unen, y se hace reaccionar con
diisopropilamida de litio en un disolvente adecuado tal como
tetrahidrofurano, a dichas temperaturas, especialmente a
-78ºC.
Los compuestos de fórmula XIX, especialmente
aquellos en los que K significa metilo, son conocidos, véase, por
ejemplo, Chem. Eur. J. 2(11), 1477-1482
(1996).
Un compuesto de fórmula XVIII se produce
preferiblemente mediante la oxidación de un alcohol de fórmula
XX,
en la que G significa un grupo protector, tal
como
bencilo.
Los compuestos de fórmula XX (por ejemplo con G =
bencilo) son conocidos o pueden producirse mediante procedimientos
conocidos (véase Synlett 1988, 861-864).
Un procedimiento alternativo para la preparación
de un compuesto de la fórmula XIII es mediante la reacción de un
compuesto de la fórmula XXVII,
con un compuesto de la fórmula XIX según se
define previamente, que da como resultado un compuesto de la
fórmula
XVII*
en la que K y K se definen como se describe para
compuestos de la fórmula XIX. El compuesto de fórmula XVII* puede
convertirse en XIII mediante la misma secuencia de reacciones que se
describen para XVII, excepto que no son necesarias la retirada del
grupo protector G presente en XVII y la siguiente reacción de
formación de
olefina.
Un compuesto de fórmula II, en la que T* es NH o
N(alquilo), puede producirse como sigue:
Partiendo de un compuesto de fórmula X*
que se obtiene como un subproducto en la
preparación de un compuesto de fórmula X (véase previamente), en la
que PG* es un grupo hidroxi y A tiene uno de los significados dados
para compuestos de fórmula I, en primer lugar el grupo OH se
convierte en un grupo de salida (por ejemplo, tosilato, mesilato,
triflato). Esto es seguido a continuación por una reacción con una
fuente de azida, por ejemplo NaN_{3} o Bu_{3}SnN_{3}. Se
obtiene un compuesto de fórmula
XXI,
en la que X* es el radical de la
fórmula
y A tiene los significados dados para compuestos
de fórmula I. Esto se convierte en un compuesto con amino protegido
mediante reducción seguida por introducción directa de un grupo
protector de amino o por alquilación e introducción subsiguiente de
un grupo protector de amino de modo que se obtiene un grupo
NH-PR o N(alquil)-PR, en el
que PR es un grupo protector de amino; o se maneja además en la
forma del grupo
azida.
La reducción de la azida hasta el grupo amino
puede tener lugar, por ejemplo, con trifenilfosfina o mediante
hidrogenación catalítica, y a continuación sigue la introducción del
grupo protector o el grupo alquilo PR.
Se obtiene un compuesto de fórmula XXII,
en la que PR* es NH-PR o
N-(alquil)-PR según se define previamente, o es
N_{3} (idéntico al compuesto de fórmula XXI*) y A tiene los
significados dados para compuestos de fórmula
I.
Estos se hacen reaccionar subsiguientemente para
formar el aldehído correspondiente de fórmula XXIII,
en la que los radicales tienen los significados
dados para compuestos de fórmula XXII, por ejemplo con hidruro de
diisobutilaluminio.
Un aldehído de fórmula XXIII también puede
obtenerse mediante la reacción inicial de
(2S)-acetilbornano-1,2-sultam
con un aldehído A-CHO (XI) para proporcionar el
enantiómero de un compuesto de fórmula X (X**), que se procesa a
continuación como XXIII análogamente al compuesto X*. El aldehído
XXIII se convierte a continuación en el correspondiente haluro de
vinilo con [RCHI-PPh_{3}]^{+} I^{-}
(análogamente a la preparación del oxígeno análogo de fórmula VII,
véase previamente; R es como se define bajo la fórmula I).
El yoduro de fórmula XXIV así obtenido,
en donde los radicales tienen los significados
dados para compuestos de fórmula XXII, se hace reaccionar a
continuación con el compuesto descrito previamente de fórmula XIII,
en la que los radicales tienen los significados dados allí, con lo
que se obtiene un compuesto de fórmula
XXV,
en la que PR* tiene los significados dados para
compuestos de fórmula XXII y los restantes radicales tienen los
significados dados para compuestos de fórmula XII*. La reacción
tiene lugar análogamente a la del compuesto de fórmula XIII para
formar el compuesto de fórmula XII* (acoplamiento de alquilo de
Suzuki).
Esto es seguido a continuación por la
saponificación del éster para formar un compuesto de fórmula
XXVI,
en la que los radicales tienen los significados
dados para compuestos de fórmula XV. La reacción tiene lugar bajo
condiciones análogas a las de la reacción de compuestos de fórmula
XII* para formar los de fórmula
XII.
Finalmente, sigue la macrolactamización. En esta,
pueden usarse reactivos de acoplamiento que son habituales en la
química de los péptidos, por ejemplo DCC/HOBt, HBTU, TPTU, HATU,
entre otros [véase también bajo el procedimiento a)].
En este procedimiento,
(i) cuando PR* es un grupo amino protegido, el
grupo protector ya debe haberse retirado (en el caso del
terc-butoxicarbonilo, por ejemplo, con ácido
trifluoroacético o HF/piridina); alternativamente, los grupos
protectores de N y O pueden retirarse simultáneamente, o
(ii) cuando PR* es N_{3}, el grupo azida debe
reducirse antes de la macrolactamización, por ejemplo con
trifenilfosfina o mediante hidrogenación catalítica.
En ambos casos, se obtiene el compuesto
correspondiente de fórmula II, con lo que de acuerdo con (i), está
presente T*, NH o N(alquilo), y de acuerdo con (ii), se
obtiene NH.
Alternativamente, el ácido azidocarboxílico puede
convertirse directamente en la macrolactama a través de la acción
de trifenilfosfina a una temperatura elevada.
Cuando está presente, hidroxi como Y en los
compuestos mencionados previamente de fórmula XII bis está
preferiblemente protegido, por ejemplo como Prot-O,
especialmente como terc-butildimetilsililoxi.
En compuestos de fórmula XII y sus precursores,
en los que Z está presente, -Z- es preferiblemente un enlace (forma
un doble enlace junto con el enlace adyacente). Los compuestos de
fórmula I, en la que Z es O, se obtienen a continuación
preferiblemente a partir de los compuestos correspondientes de
fórmula II, en la que -Z- es un enlace.
En compuestos de fórmula II, III, V, VI y/o VII,
se entiende que el enlace indicado por una línea ondulada significa
que puede existir la forma cis o trans, o una mezclas de las
mismas, prefiriéndose la forma cis.
Todas las etapas de procedimiento descritas aquí
pueden llevarse a cabo bajo condiciones de reacción conocidas,
preferiblemente bajo las mencionadas específicamente, en ausencia
de o habitualmente en presencia de disolventes o diluyentes,
preferiblemente los que son inertes a los reactivos usados y
capaces de disolverlos, en ausencia o presencia de catalizadores,
agentes de condensación o agentes de neutralización, por ejemplo
intercambiadores iónicos, típicamente intercambiadores catiónicos,
por ejemplo en la forma H^{+}, dependiendo del tipo de reacción
y/o de los reaccionantes a temperatura reducida, normal o elevada,
por ejemplo en el intervalo de -100ºC a aproximadamente 190ºC,
preferiblemente de aproximadamente -80ºC a aproximadamente 150ºC,
por ejemplo a de -80 a -60ºC, a temperatura ambiente, a de -20 a
40ºC o en el punto de ebullición del disolvente usado, bajo presión
atmosférica o en un recipiente cerrado, si se requiere bajo presión,
y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo de argón o nitrógeno.
Pueden estar presentes sales en todos los
compuestos de partida y productos intermedios, si estos contienen
grupos formadores de sales. Las sales también pueden estar presentes
durante la reacción de tales compuestos, con tal de que la reacción
no se perturbe de ese modo.
En todas las fases de reacción, las mezclas
isómeras que pueden presentarse pueden separarse en sus isómeros
individuales, por ejemplo diastereoisómeros o enantiómeros, o en
cualesquiera mezclas de isómeros, por ejemplo racematos o mezclas
diastereoisómeras, por ejemplo análogamente a métodos descritos
bajo "etapas adicionales del procedimiento".
En ciertos casos, típicamente en reacciones de
deshidrogenación o aldólicas, es posible alcanzar reacciones
estereoselectivas, permitiendo una recuperación más fácil de
isómeros individuales.
Los disolventes a partir de los que pueden
seleccionarse los que son adecuados para la reacción en cuestión
incluyen, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alcanoato inferior
de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales
como éteres alifáticos, por ejemplo éter dietílico, o éteres
cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos
líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como
metanol, etanol o 1- o 2-propanol, nitrilos, tales
como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de
metileno, amidas de ácido, tales como dimetilformamida, bases, tales
como bases nitrogenadas heterocíclicas, por ejemplo piridina,
ácidos carboxílicos, tales como ácidos
alcano(inferior)-carboxílicos, por ejemplo
ácido acético, anhídridos de ácidos carboxílicos, tales como
anhídridos de alcano(inferior)-ácido, por ejemplo anhídrido
acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como
ciclohexano, hexano o isopentano, o mezclas de esos disolventes,
por ejemplo soluciones acuosas, a no ser que se indique otra cosa
en la descripción del procedimiento. Tales mezclas de disolventes
también pueden usarse en el tratamiento, por ejemplo mediante
cromatografía o reparto.
La invención también se refiere a aquellas
modalidades del procedimiento en las que se comienza a partir de un
compuesto obtenible en cualquier fase como un producto intermedio y
se llevan a cabo las etapas que faltan, o se interrumpe el
procedimiento en cualquier fase, o se forma un material de partida
bajo las condiciones de reacción, o se usa dicho material de partida
en la forma de un derivado reactivo o una sal, o se produce un
compuesto obtenible por medio del procedimiento de acuerdo con la
invención bajo las condiciones de procedimiento del mismo y se
procesa adicionalmente dicho compuesto in situ. En la
modalidad preferida, se parte de aquellos materiales de partida que
conducen a los compuestos descritos previamente aquí como
preferidos, particularmente como especialmente preferidos,
principalmente preferidos y/o preferidos por encima de todo.
En particular, la invención también se refiere a
productos intermedios de fórmulas II, III, V, VI, VII, X y además
IX y XI, y también a compuestos intermedios de fórmulas XII*, XIII,
XIV, XV, XVI y especialmente XXV y XXVI, en donde los radicales se
definen respectivamente según se menciona, y especialmente tienen
los significados preferidos para compuestos de fórmula I; en donde
en lugar de PG, si está presente, también puede existir un grupo
hidroxi libre.
En la modalidad preferida, se preparan compuestos
de fórmula I análogamente a los procedimientos y las etapas de
procedimiento definidos en los ejemplos.
Los compuestos de fórmula I, incluyendo sus
sales, también pueden obtenerse en la forma de hidratos, o sus
cristales pueden incluir, por ejemplo, el disolvente usado para la
cristalización (presentes como solvatos).
La presente invención también se refiere a
preparaciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula I
como ingrediente activo y que pueden usarse especialmente en el
tratamiento de las enfermedades mencionadas previamente. Se
prefieren especialmente las preparaciones para administración
enteral, tal como administración nasal, bucal, rectal o,
especialmente oral, y para la administración parenteral, tal como
administración intravenosa, intramuscular o subcutánea, a animales
de sangre caliente, especialmente seres humanos. Las preparaciones
contienen el ingrediente activo solo o, preferiblemente, junto con
un portador farmacéuticamente aceptable. La dosificación del
ingrediente activo depende de la enfermedad que ha de tratarse y de
la especie, su edad, peso y estado individual, los datos
farmacocinéticos individuales y el modo de administración.
La invención se refiere además a preparaciones
farmacéuticas para usar en un método para el tratamiento
profiláctico o especialmente terapéutico del cuerpo de un ser humano
o un animal, a un procedimiento para la preparación de las mismas
(especialmente en la forma de composiciones para el tratamiento de
tumores) y a un método para tratar las enfermedades mencionadas
previamente, principalmente enfermedades neoplásticas, especialmente
las mencionadas previamente.
La invención se refiere a procedimientos y al uso
de compuestos de fórmula I para la preparación de preparaciones
farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I como componente
activo (ingrediente activo).
Se da preferencia a una composición farmacéutica
que es adecuada para la administración a un animal de sangre
caliente, especialmente un ser humano o un mamífero comercialmente
útil, que sufre una enfermedad que es sensible a la inhibición de la
despolimerización de microtúbulos, por ejemplo psoriasis o
especialmente una enfermedad neoplástica, que comprende una
cantidad correspondientemente eficaz de un compuesto de fórmula I,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo cuando están
presentes grupos formadores de sal, junto con al menos un portador
farmacéuticamente aceptable.
Se prefiere asimismo una composición farmacéutica
para el tratamiento profiláctico o especialmente terapéutico de
enfermedades neoplásticas y otras enfermedades proliferativas de un
animal de sangre caliente, especialmente un ser humano o un
mamífero comercialmente útil, que requiere tal tratamiento,
especialmente que sufre tal enfermedad, que comprende un nuevo
compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, como ingrediente activo en una cantidad que es
profilácticamente o especialmente terapéuticamente activa contra
dichas enfermedades.
Las preparaciones farmacéuticas contienen de
aproximadamente 0,000001% a 95% del ingrediente activo, en donde
las formas de administración de una sola dosis tienen
preferiblemente de aproximadamente 0,00001% a 90% y las formas de
administración de múltiples dosis tienen preferiblemente de
aproximadamente 0,0001 a 0,5% en el caso de preparaciones para
administración parenteral o de 1% a 20% de ingrediente activo en el
caso de preparaciones para administración enteral. Las formas de
dosis unitarias son, por ejemplo, tabletas revestidas y no
revestidas, ampollas, viales, supositorios o cápsulas. Formas de
dosificación adicionales son, por ejemplo, pomadas, cremas, pastas,
espumas, pinturas, lápices de labios, gotas, aerosoles,
dispersiones, etc. Ejemplos son cápsulas que contienen de
aproximadamente 0,0002 g a aproximadamente 1,0 g de ingrediente
activo.
Las preparaciones farmacéuticas de la presente
invención se preparan de una manera conocida de por sí, por ejemplo
por medio de procedimientos de mezcladura, granulación,
revestimiento, disolución o liofilización convencionales.
Se da preferencia al uso de soluciones del
ingrediente activo y también a suspensiones o dispersiones,
especialmente soluciones, dispersiones o suspensiones acuosas
isotónicas que, por ejemplo, en el caso de preparaciones
liofilizadas que contienen el ingrediente activo por sí mismo o
junto con un portador, por ejemplo manitol, pueden elaborarse antes
de usar. Las preparaciones farmacéuticas pueden esterilizarse y/o
pueden contener excipientes, por ejemplo conservantes,
estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes,
solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o tampones
y se preparan de una manera conocida de por sí, por ejemplo por
medio de procedimientos de disolución o liofilización
convencionales. Dichas soluciones o suspensiones pueden contener
agentes que incrementan la viscosidad, típicamente
carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa, dextrano,
polivinilpirrolidona o gelatina, o también solubilizantes, por
ejemplo ®Tween 80 [monooleato de
polioxietilen(20)sorbitán, marca comercial de ICI
Americas, Inc, USA].
Las suspensiones en aceite contienen como el
componente aceitoso los aceites vegetales, sintéticos o
semisintéticos habituales con propósitos de inyección. Con relación
a estos, puede hacerse una mención especial a ésteres de ácidos
grasos líquidos que contienen como el componente ácido un ácido
graso de cadena larga que tiene de 8 a 22, especialmente de 12 a
22, átomos de carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido
tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico,
ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico
o ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo ácido oleico,
ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico o ácido linoleico, si
se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E,
\beta-caroteno o
3,5-di-terc-butil-4-hidroxitolueno.
El componente de alcohol de estos ésteres de ácido graso tiene un
máximo de 6 átomos de carbono y es un alcohol mono- o
poli-hidroxilado, por ejemplo, mono-, di- o
tri-hidroxilado, por ejemplo metanol, etanol,
propanol, butanol o pentanol o los isómeros de los mismos, pero
especialmente glicol y glicerol. Como ésteres de ácido graso, por
lo tanto, pueden mencionarse los siguientes: oleato de etilo,
miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil M
2375" (trioleato de polioxietilenglicerol de Gattefossé, París),
"Labrafil M 1944 CS" (glicéridos poliglicolizados insaturados
preparados mediante alcoholisis de aceite de semillas de
albaricoque y que consisten en glicéridos y éster de
polietilenglicol; Gattefossé, Francia), "Labrasol" (glicéridos
poliglicolizados saturados preparados mediante alcoholisis de TCM y
que consisten en glicéridos y éster de polietilenglicol, Gattefossé,
Francia) y/o "Miglyol 812" (triglicérido de ácidos grasos
saturados de cadena larga de 8 a 12 átomos de carbono de Hüls AG,
Alemania), pero especialmente aceites vegetales tales como aceite
de oliva, aceite de semillas de algodón, aceite de almendras,
aceite de ricino, aceite de sésamo, aceite de soja y más
especialmente aceite de cacahuete.
La fabricación de preparaciones inyectables se
lleva a cabo habitualmente bajo condiciones estériles, como el
llenado, por ejemplo, en ampollas o viales y el cierre hermético de
los recipientes.
Las composiciones farmacéuticas para
administración oral pueden obtenerse, por ejemplo, combinando el
ingrediente activo con uno o más portadores sólidos, si se necesita
granulando una mezcla resultante, y procesando la mezcla o los
gránulos, si se desea, para formar tabletas o núcleos de tabletas,
si es necesario mediante la inclusión de excipientes
adicionales.
Portadores adecuados son especialmente cargas,
tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o
sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos cálcicos, por
ejemplo fosfato tricálcico o hidrogenofosfato cálcico, y también
aglutinantes, tales como almidones, por ejemplo almidón de maíz,
trigo, arroz o patata, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona, y/o, si se
desea, desintegrantes, tales como los almidones mencionados
anteriormente, también carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona
reticulada, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato
sódico. Excipientes adicionales son especialmente acondicionadores
del flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido
esteárico o sales del mismo, tales como estearato magnésico o
cálcico, y/o polietilenglicol, o derivados de los mismos.
Los núcleos de tableta pueden proporcionarse con
revestimientos adecuados, si es necesario pueden ser entéricos,
usando entre otras cosas soluciones concentradas de azúcar que
pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona,
polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de
revestimiento en disolventes orgánicos adecuados o mezclas de
disolventes, o, para la preparación de revestimientos entéricos,
soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como
ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
Pueden añadirse colorantes o pigmentos a las tabletas o los
revestimientos de tableta, por ejemplo con propósitos de
identificación o para indicar dosis diferentes de ingrediente
activo.
Las composiciones farmacéuticas administrables
oralmente también incluyen cápsulas duras que consisten en gelatina
y también cápsulas selladas blandas que consisten en gelatina y un
plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras
pueden contener el ingrediente activo en la forma de gránulos, por
ejemplo mezclado con cargas, tales como almidón de maíz,
aglutinantes y/o deslizantes, tales como talco o estearato
magnésico, y si es necesario estabilizantes. En las cápsulas
blandas, el ingrediente activo se disuelve o suspende
preferiblemente en excipientes líquidos adecuados, tales como
aceites grasos, aceite parafínico o polietilenglicoles líquidos o
ésteres de ácido graso de etilen- o
propilen-glicol, a los que también pueden añadirse
estabilizantes y detergentes, por ejemplo del tipo de éster de
ácido graso de polioxietilensorbitán.
Las preparaciones farmacéuticas administrables
rectalmente adecuadas son, por ejemplo, supositorios que consisten
en una combinación del ingrediente activo y una base para
supositorios. Bases para supositorios adecuadas son, por ejemplo,
triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos parafínicos,
polietilenglicoles o alcanoles superiores.
Las formulaciones adecuadas para la
administración parenteral son principalmente soluciones acuosas
[por ejemplo en solución salina fisiológica, obtenibles diluyendo
soluciones en polietilenglicol, tales como polietilenglicol (PEG)
300 o PEG 400] de un ingrediente activo en forma soluble en agua,
por ejemplo una sal soluble en agua, o suspensiones inyectables
acuosas que contienen agentes que incrementan la viscosidad, por
ejemplo carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano, y,
cuando es apropiado, estabilizantes. El ingrediente activo, si
necesita estar junto con excipientes, también puede estar en la
forma de un liofilizado y puede elaborarse como una solución antes
de la administración parenteral mediante la adición de disolventes
adecuados.
También pueden emplearse como soluciones para
infusión soluciones tales como las usadas, por ejemplo, para la
administración parenteral.
Conservantes preferidos son, por ejemplo,
antioxidantes, tales como ácido ascórbico, o microbicidas, tales
como ácido sórbico o ácido benzoico.
La invención se refiere de forma similar a un
procedimiento o un método para el tratamiento de uno de los estados
patológicos mencionados previamente, especialmente una enfermedad
que responde a una inhibición de la despolimerización de
microtúbulos, especialmente una enfermedad neoplástica
correspondiente. Un compuesto de fórmula I puede administrarse como
tal o en la forma de composiciones farmacéuticas, profilácticamente
o terapéuticamente, preferiblemente en una cantidad eficaz contra
dichas enfermedades, a un animal de sangre caliente, por ejemplo un
ser humano, que requiere tal tratamiento, usándose especialmente
los compuestos en la forma de composiciones farmacéuticas. En el
caso de un individuo que tiene un peso corporal de aproximadamente
70 kg, la dosis administrada es de aproximadamente 0,1 mg a
aproximadamente 1 g, preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg a
aproximadamente 200 mg, de un compuesto de la presente invención.
La administración se efectúa preferiblemente, por ejemplo, cada 1 a
4 semanas, por ejemplo semanalmente, cada 2 semanas, cada 3 semanas
o cada 4 semanas.
La presente invención también se refiere en
particular al uso de un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente un compuesto
de fórmula I nombrado como un compuesto preferido, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como tal o en la forma de una
formulación farmacéutica que contiene al menos un portador
empleable farmacéuticamente, para el tratamiento terapéutico y
también profiláctico de una o más de las enfermedades previas.
La presente invención también se refiere en
particular al uso de un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente un compuesto
de fórmula I nombrado como un compuesto preferido, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una
formulación farmacéutica para el tratamiento terapéutico y también
profiláctico de una o más de las enfermedades previas.
La cantidad de dosis, la composición y la
preparación de formulaciones farmacéuticas (medicinas) preferidas
que han de usarse en cada caso se describen previamente.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención,
pero no pretenden restringir su alcance de ningún modo.
Las temperaturas se miden en grados Celsius. A no
ser que se indique otra cosa, las reacciones tienen lugar a
temperatura ambiente.
| DMF | N,N-dimetilformamida |
| DIBAL-H | hidruro de diisobutilaluminio |
| DMSO | dimetilsulfóxido |
| EA | acetato de etilo |
| ESI-MS | Espectroscopía de Masas con Ionización por Electropulverización |
| éter | éter dietílico |
| FC | cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (0,04-0,63 mm, Fluka, Buchs, Suiza) |
| Fp | punto de fusión |
| sat. | saturado |
| Base de Hünig | etildiisopropilamina |
| NaHMDS | hexametildisilazida sódica |
| Ph | fenilo |
| TA | Temperatura ambiente |
| terc | terciario |
| TBS o TBDMS | terc-butil-dimetilsililo |
| THF | tetrahidrofurano |
| TMS | tetrametilsilano |
| ac. | acuoso |
Fórmula:
\hskip1cm
Se añaden gota a gota 0,175 ml de ácido
trifluoroacético durante el transcurso de 5 minutos a -20ºC a una
solución de 0,041 g de la lactona protegida 18 [véase el ejemplo
(1k)] en 0,7 ml de CH_{2}Cl_{2} y la solución se agita
subsiguientemente durante 1 hora a 0ºC. La solución se concentra a
continuación mediante evaporación y el residuo obtenido se purifica
mediante FC en CH_{2}Cl_{2}/metanol 100/1 \rightarrow 100/2.
Se obtienen 0,028 g de 19 como una resina incolora.
ESI-MS: 502 (M + H)^{+}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300MHz), \delta (ppm
frente a TMS): 7,99 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,36 (d, 1H); 5,92 (d,d,
1H); 5,15-5,26 (m, 1H); 4,21 (d,d, 1H); 3,75 (t,
1H); 3,1-3,23 (m, 1H); 2,84 (s, 3H); 1,70 (s,
\sim3H).
[\alpha]_{D} = -77,39º (c=0,115 en CHCHl_{3}).
[\alpha]_{D} = -77,39º (c=0,115 en CHCHl_{3}).
Los materiales de partida se producen como
sigue:
Fórmula:
\hskip1cm
Se añaden 21,0 g de
N-bromosuccinimida a una solución de 16,07 g de
2,5-dimetilbenzotiazol (Fluka, Buchs, Suiza) en 100
ml de tetracloruro de carbono y la suspensión se irradia a
continuación con una lámpara de volframio y se calienta durante 4
horas hasta 80ºC. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta
temperatura ambiente, los componentes no disueltos se separan por
filtración y el disolvente se evapora. El aceite así obtenido se
mezcla con, sucesivamente, 200 ml de ácido acético acuoso al 50% y
26,8 g de hexametilentetramina, la mezcla se calienta
subsiguientemente durante 80 minutos hasta 110ºC y la reacción se
detiene a continuación añadiendo 250 ml de agua. La mezcla de
reacción se trata extrayendo con acetato de etilo; los extractos
combinados se extraen de nuevo con, sucesivamente, solución acuosa
saturada de NaHCO_{3}, agua y solución acuosa saturada de NaCl, y
finalmente se secan sobre Na_{2}SO_{4}. El aceite obtenido
después de concentrar la solución mediante evaporación se purifica
mediante FC en hexano/EA 3/1. Los cristales obtenidos se
recristalizan en
terc-butil-metil-éter/hexano. Se
obtiene así el compuesto 1: P.f. 98-100ºC,
ESI-MS: 178 (M + H), ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 300MHz), \delta (ppm frente a TMS): 10,11 (s, 1H);
8,39 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,92 (dd, 1H); 2,88 (s, 3H).
Fórmula:
\hskip1cm
Se añaden gota a gota 3,75 ml de ácido
trifluorometanosulfónico durante el transcurso de 5 minutos a 20ºC a
una solución de 6,2 ml de trietilborano en 42,5 ml de hexano y la
solución se agita subsiguientemente durante 30 minutos a temperatura
ambiente y a continuación durante 15 minutos más a 40ºC. Después de
enfriar hasta temperatura ambiente, se añaden 8,5 ml de
CH_{2}Cl_{2} y la agitación continúa durante 45 minutos a
temperatura ambiente. A continuación, en primer lugar, se añade gota
a gota durante 45 minutos a 0ºC una solución de 8,4 g de
(2R)-acetilbornano-10,2-sultam
[véase Tetrahedron Lett. 33, 2439 (1992)] en 12 ml de
CH_{2}Cl_{2}, y a continuación, se añade gota a gota durante 45
minutos a de -4ºC a -2ºC una solución de 7,3 ml de base de Hünig en
7,2 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de reacción se enfría a
continuación hasta -78ºC y, a esta temperatura, se añade gota a
gota durante 30 minutos una solución de 8,1 g de 1 en 30 ml de
CH_{2}Cl_{2}. La agitación se efectúa subsiguientemente durante
3 horas a -78ºC y la reacción se detiene a continuación añadiendo
85 ml de solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Después de
calentar hasta temperatura ambiente, la fase orgánica se separa, la
fase acuosa se extrae a continuación con CH_{2}Cl_{2} y los
extractos orgánicos combinados se secan sobre Na_{2}SO_{4}. El
aceite obtenido después de evaporar el disolvente se purifica
mediante FC en CH_{2}Cl_{2}/éter. Mediante la cristalización
subsiguiente en éter, se obtiene el diastereoisómero 2 deseado, y
también una partida de una mezcla de 2 y su diastereoisómero R.
Esta mezcla se somete a FC adicional en éter, lo que da una cantidad
adicional de 2.
Pf. 158-160ºC,
ESI-MS: 435 (M + H), ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 500MHz), \delta (ppm frente a TMS): 7,87 (m, 2H);
7,37 (dd, 1H); 5,23 (t, 1H); 5,10 (d, 1H); 3,79 (t, 1H); 3,62 (d,
1H); 3,53 (d, 1H); 3,14 (dd, 1H); 2,96 (dd, 1H); 2,77 (s, 3H); 0,91
(s, 3H); 0,87 (s, 3H).
Fórmula:
\hskip1cm
Una solución de 7,46 g de 3 en 75 ml de DMF se
mezcla con 1,76 g de imidazol y 3,11 g de TBS-Cl y
la mezcla se agita en primer lugar durante 30 minutos a temperatura
ambiente y a continuación durante 22 horas a 35ºC. A continuación,
se añaden 0,6 g adicionales de imidazol y 1,06 g de
TBS-Cl y, después de 4 horas más a 35ºC, se añaden
1,17 g de imidazol y 2,04 g de TBS-Cl. Después de
otras 4 horas a 35ºC, la mezcla de reacción se deja enfriar hasta
temperatura ambiente y el disolvente se evapora. El aceite así
obtenido se recoge en 300 ml de CH_{2}Cl_{2}, la solución se
lava con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y finalmente el
CH_{2}Cl_{2} se extrae. El aceite se purifica mediante FC en
éter/hexano 2/1. Se obtiene de ese modo 3 como cristales blancos y
un aceite. La FC adicional de este aceite en el mismo sistema
eluyente da una cantidad adicional de 3 (también como cristales
blancos). P.f. 123-126ºC, ESI-MS:
549 (M + H), ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 200 MHz),
\delta (ppm frente a TMS): 7,88 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,40 (dd,
1H); 5,34 (t, 1H); 3,76 (m, 1H); 3,46 (q, 1H); 3,14 (d, 2H); 2,8
(s, 3H); 0,84 (s, 3H); 0,83 (s, 9H); 0,65 (s, 3H); 0,04 (s, 3H);
-0,20 (s, 3H).
Fórmula:
\hskip1cm
Una solución 1 M de DIBAL-H en
CH_{2}Cl_{2} se añade gota a gota a -78ºC bajo nitrógeno,
durante 15 minutos, a una solución de 7,97 g de 2 en 100 ml de
CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de reacción se agita a continuación
durante 2 ½ horas a -78ºC, después de 2 horas se añaden 3 ml
adicionales del DIBAL-H previo, y la reacción se
detiene a continuación añadiendo 6 ml de metanol. A continuación, se
añaden 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de agua y tiene lugar
filtración sobre Celite (= ®Celite, adyuvante de filtración basado
en tierra diatomácea, Celite Corp.; obtenible de Fluka, Buchs,
Suiza). La fase orgánica se separa, se lava con agua, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evapora. El aceite así obtenido
se purifica mediante FC dos veces en hexano/éter. Se obtiene 4 como
un aceite. ESI-MS: 368 (M + H +
MeOH),^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 200 MHz), \delta
(ppm frente a TMS): 9,80 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,77 (d, 1H); 7,33
(dd, 1H); 5,35 (m, 1H); 2,82 (s, 3H); 0,85 (s, 9H); 0,05 (s, 3H);
-0,15 (s, 3H).
Fórmula:
\hskip1cm
Se añaden gota a gota bajo nitrógeno 6 ml de una
solución 1M de NaHMDS en THF, durante 5 minutos, a una suspensión de
[Ph_{3}P-CHICH_{3}]^{+}I^{-}
enfriada hasta -70ºC. La suspensión de color naranja se agita en
primer lugar durante 15 minutos a -70ºC y a continuación durante 70
minutos a -40ºC, lo que conduce a la formación de una solución
naranja-marrón. La mezcla se enfría a continuación
de nuevo hasta -70ºC y, a esta temperatura, se añade gota a gota
durante 10 minutos una solución del aldehído 4 en 8 ml de THF. La
agitación se efectúa subsiguientemente durante 50 minutos a
-70ºC y la reacción se detiene a continuación añadiendo solución
acuosa saturada de NH_{4}Cl. Después de la dilución con 100 ml de
éter y 40 ml de agua, en primer lugar tiene lugar la filtración, y
a continuación la fase orgánica se separa, se lava con agua y se
seca sobre Na_{2}SO_{4} y a continuación el disolvente se
evapora. El aceite resultante se purifica mediante FC en hexano/EA
9/1. Se obtiene 5 como un aceite. ESI-MS: 474 (M +
H). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 200 MHz), \delta
(ppm frente a TMS): 7,89 (d, 1H), 7,75 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 5,23
(t, 1H); 5,45 (t, 1H); 4,87 (t, 1H); 2,83 (s, 3H); 0,88 (s, 9H);
0,04 (s, 3H); -0,12 (s, 3H).
La preparación del yoduro de
1-yodo-etilfosfonio
[Phe_{3}P-CH(I)CH_{3}]^{+}I^{-}
se efectúa añadiendo una solución 1,6 M de
N-butil-litio en hexano gota a gota
a una solución de una cantidad equimolar de yoduro de etilfosfonio
(Aldrich) en THF a -78ºC y filtrando el precipitado que se forma.
La recristalización en diclorometano/THF da yoduro de
1-yodoetilfosfonio como un sólido cristalino
amarillo que es estable en presencia de aire.
(^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}: \delta
= 8,1-7,7 m (15H); 6,3 m (1H); 2,55 dd (3H)).
Fórmula:
\hskip1cm
Se añaden bajo nitrógeno 0,038 ml de bromuro de
etileno a una suspensión de 0,509 g del par Zn/Cu [Organic
Synthesis 41, 72 (1966)] en benceno, y la mezcla se calienta hasta
90ºC durante 30 segundos. Después de enfriar hasta temperatura
ambiente, se añaden 0,0375 ml de cloruro de trimetilsililo y la
agitación continúa durante 5 minutos a temperatura ambiente.
Después de añadir una mezcla de 1,732 g del yoduro de alquilo 28,
para la fórmula véase más adelante [Schinzer y otros, Synlett.
1998, 861-4], 0,8 ml de dimetilacetamida y
4,3 ml de benceno, la mezcla de reacción se calienta en primer
lugar durante 2 horas 45 minutos a 60ºC y, después de añadir
subsiguientemente 0,0215 ml de triflato de trimetilsililo y 0,8 ml
adicionales de dimetilacetamida, durante 1 hora a 70ºC. Después de
enfriar hasta temperatura ambiente, en primer lugar se añaden
0,01498 g de tetraquis(trifenilfosfina)-Pd y,
a continuación, después de agitar durante 5 minutos, se añaden 1,59
g del yoduro de vinilo 5 y 3 ml de benceno. La mezcla de reacción
se calienta durante 30 minutos hasta 60ºC y, después de enfriar
hasta temperatura ambiente, se añaden 5,5 ml de solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl. Después de agitar durante 5 minutos, se
añaden 32 ml de
terc-butil-metil-éter y la fase
orgánica se separa y se seca sobre Na_{2}SO_{4}. El aceite
restante después de la filtración y la evaporación del disolvente
se purifica mediante FC dos veces, la primera vez con
hexano/terc-butil-metil-éter 95/5 y
la segunda vez con hexano/EA 200/3. Se obtiene 12 como un aceite.
(ESI-MS: 563 (M + H), ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 200 MHz), \delta (ppm frente a TMS): 7,85 (d, 1H);
7,73 (d, 1H); 7,32 (dd, 1H); 5,12 (t, 1H); 4,63 (t, 1H); 3,35 (m,
2H); 2,82 (s, 3H); 2,38 (m, 2H); 1,90 (t, 2H); 1,63 (s, 3H); 0,87
(s, 18H); 0,02 (s, 9H); -0,27 (s, 3H).
Fórmula:
\hskip1cm
Se añaden a 0ºC 0,540 g de ácido canforsulfónico
a una solución de 1,304 g de 12 en 40 ml de CH_{2}Cl_{2}/metanol
1/1 y la mezcla se agita en primer lugar durante 30 minutos a 0ºC y
a continuación durante 100 minutos a temperatura ambiente. La
reacción se detiene a continuación añadiendo 2 ml de una solución
acuosa saturada de NaHCO_{3} y, después de 5 minutos más, se
concentra mediante evaporación. El aceite así obtenido se recoge en
CH_{2}Cl_{2} y la solución se lava con agua, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y a continuación se concentra mediante evaporación.
El aceite restante se purifica mediante FC en hexano/EA 3/1. Se
obtiene 13 como un aceite. ESI-MS: 448 (M + H).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 200 MHz), \delta (ppm
frente a TMS): 7,85 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,32 (dd, 1H); 5,15 (t,
1H); 4,74 (dt, 1H); 3,40 (t, 2H); 2,82 (s, 3H); 2,39 (q, 2H); 1,90
(dt, 2H); 1,62 (s, 3H); 0,87 (s, 9H); 0,83 (s, 9H); 0,02 (s, 3H);
-0,12 (s, 3H).
Fórmula:
\hskip1cm
Se añaden 0,310 ml de DMSO a una solución de
0,172 ml de cloruro de oxalilo en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}, que se
ha enfriado hasta -78ºC, y la solución se agita durante -10 minutos
a -78ºC. Subsiguientemente, durante 15 minutos, se añade una
solución de 0,813 g de 13 en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} de tal manera
que la temperatura no supera -70ºC. Después de agitar durante 30
minutos a -78ºC, se añaden 1,26 ml de trietilamina y la solución se
deja calentar hasta temperatura ambiente durante 45 minutos. Después
de 2 horas a temperatura ambiente, se añaden 5 ml de agua, la fase
orgánica se separa y la fase acuosa se extrae tres veces con
CH_{2}Cl_{2}. El aceite restante, después de secar los
extractos orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4} y evaporar el
disolvente, se purifica mediante FC en hexano/EA 1/19 \rightarrow
1/4. Se obtiene 14 como un aceite.
ESI-MS: 446 (M + H)^{+},
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 200MHz), \delta (ppm
frente a TMS): 9,52 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,73 (d, 1H); 7,31 (d,d,
1H); 5,18 (t, 1H); 4,74 (t, 1H); 2,81 (s, 3H); 1,62 (s, 3H); 1,01
(d, 3H); 0,87 (s, 9H); 0,01 (s, 3H); -0,13 (s, 3H).
[\alpha]_{D} = +45,76º (c=0,295 en CHCl_{3}).
Fórmula:
\hskip1cm
Se añaden gota a gota a 0ºC durante 15 minutos
3,41 ml de una solución 1,6 M de
n-butil-litio en THF a una solución
de 0,771 ml de N,N-diisopropiletilamina en 6 ml de
THF. La solución se agita durante 10 minutos a -4ºC/
-5ºC y a continuación se enfría hasta -78ºC. A esta temperatura, se añade una solución de 0,660 g del ácido carboxílico 29, la solución se deja calentar a continuación hasta -40ºC durante 15 minutos y subsiguientemente se enfría de nuevo hasta -78ºC. Se añaden subsiguientemente 3 ml de una solución de 0,608 g del aldehído 14 en THF y la solución se agita durante 30 minutos a -78ºC. La reacción se detiene añadiendo 7 ml de solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y, después de calentar hasta temperatura ambiente, la solución se calienta con 0,513 ml de ácido acético y se extrae con EA. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se evapora y el residuo aceitoso restante se purifica mediante FC en tolueno/EA 1/1. El producto aldólico 15 así obtenido (véase más adelante para la fórmula) se disuelve en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} y la solución se mezcla con 0,435 ml de 2,6-lutidina. Después de enfriar hasta 0ºC, se añaden 0,720 ml de triflato de TBS y la mezcla se agita durante 2 ½ horas a 0ºC. Después de añadir 8 ml de ácido cítrico al 20%, la fase orgánica se separa, la solución acuosa se extrae de nuevo con CH_{2}Cl_{2}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evapora. El aceite restante se recoge en 20 ml de metanol, la solución se mezcla con 2,0 g de K_{2}CO_{3} y 1 ml de agua y la mezcla se agita durante 90 minutos a temperatura ambiente. Los constituyentes no disueltos se separan a continuación por filtración, el valor del pH del filtrado se ajusta hasta 4,5 con resina de intercambio iónico Dowex 50Wx8 (intercambiador catiónico muy ácido con grupos ácido sulfónico como el grupo activo, matriz de estireno con 8% de DVB como reticulador, Dowex® es una marca comercial de Dow Chemical Co.), la resina se separa por filtración y el nuevo filtrado se concentra mediante evaporación. El residuo se somete a reparto entre 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y 20 ml de solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, la fase orgánica se separa, la solución acuosa se extrae de nuevo con CH_{2}Cl_{2} y los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran mediante evaporación. El aceite así obtenido se purifica mediante FC en CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99/1 \rightarrow 99/2, pero sólo puede obtenerse en una forma que está contaminada con ácido carboxílico 29. Este material sufre la secuencia de sililación/desililación descrita previamente una segunda vez. Finalmente, se obtiene 26 puro como un aceite. ESI-MS: 862,4 (M + H)^{+}.
-5ºC y a continuación se enfría hasta -78ºC. A esta temperatura, se añade una solución de 0,660 g del ácido carboxílico 29, la solución se deja calentar a continuación hasta -40ºC durante 15 minutos y subsiguientemente se enfría de nuevo hasta -78ºC. Se añaden subsiguientemente 3 ml de una solución de 0,608 g del aldehído 14 en THF y la solución se agita durante 30 minutos a -78ºC. La reacción se detiene añadiendo 7 ml de solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y, después de calentar hasta temperatura ambiente, la solución se calienta con 0,513 ml de ácido acético y se extrae con EA. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se evapora y el residuo aceitoso restante se purifica mediante FC en tolueno/EA 1/1. El producto aldólico 15 así obtenido (véase más adelante para la fórmula) se disuelve en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} y la solución se mezcla con 0,435 ml de 2,6-lutidina. Después de enfriar hasta 0ºC, se añaden 0,720 ml de triflato de TBS y la mezcla se agita durante 2 ½ horas a 0ºC. Después de añadir 8 ml de ácido cítrico al 20%, la fase orgánica se separa, la solución acuosa se extrae de nuevo con CH_{2}Cl_{2}, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evapora. El aceite restante se recoge en 20 ml de metanol, la solución se mezcla con 2,0 g de K_{2}CO_{3} y 1 ml de agua y la mezcla se agita durante 90 minutos a temperatura ambiente. Los constituyentes no disueltos se separan a continuación por filtración, el valor del pH del filtrado se ajusta hasta 4,5 con resina de intercambio iónico Dowex 50Wx8 (intercambiador catiónico muy ácido con grupos ácido sulfónico como el grupo activo, matriz de estireno con 8% de DVB como reticulador, Dowex® es una marca comercial de Dow Chemical Co.), la resina se separa por filtración y el nuevo filtrado se concentra mediante evaporación. El residuo se somete a reparto entre 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y 20 ml de solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, la fase orgánica se separa, la solución acuosa se extrae de nuevo con CH_{2}Cl_{2} y los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran mediante evaporación. El aceite así obtenido se purifica mediante FC en CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99/1 \rightarrow 99/2, pero sólo puede obtenerse en una forma que está contaminada con ácido carboxílico 29. Este material sufre la secuencia de sililación/desililación descrita previamente una segunda vez. Finalmente, se obtiene 26 puro como un aceite. ESI-MS: 862,4 (M + H)^{+}.
Fórmula de 29:
\hskip1cm
(véase J. Am. Chem. Soc. 119, 7974 (1997);
Synlett 1997, 824 (incl. Corrigendum in Synlett 1998, 328)
Fórmula del producto aldólico 15:
\hskip1cm
Fórmula:
\hskip1cm
Se añaden 1,85 ml de una solución 1 M de fluoruro
de tetrabutilamonio a una solución de 0,265 g de 16 en 6 ml de THF
y se agitan durante 6 horas a temperatura ambiente.
Subsiguientemente, se añaden 8 ml de EA y 7 ml de ácido cítrico al
20%, la fase orgánica se separa y la solución acuosa se extrae de
nuevo con EA. El residuo aceitoso obtenido después de secar los
extractos orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4} y evaporar el
disolvente se purifica mediante FC en CH_{2}Cl_{2}/metanol 98/2
\rightarrow 97/3. Se obtiene 17 como un aceite.
ESI-MS: 748,3 (M +
H)^{+}, ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 200MHz),
\delta (ppm frente a TMS): 8,23 (d, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,40 (d,d,
1H); 5,24 (t, 1H); 4,73-4,84 (m, 1H); 4,45 (t, 1H);
3,67-3,74 (m, 1H); 3,10-3,22 (m,
1H); 2,82 (s, 3H); 1,75 (s, 3H); 1,14 (d, 3H); 1,08 (d, 3H);
0,80-0,95 (m, ca, 24H); 0,10 (s, 3H); 0,05 (s, 3H);
0,04 (s, 3H); 0,01 (s, 3H).
Fórmula:
\hskip1cm
Se añaden 0,0866 ml de trietilamina y 0,0677 ml
de cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (Aldrich,
Buchs, Suiza) a una solución de 0,216 g del hidroxiácido 17 en 3 ml
de THF, que se ha enfriado hasta 0ºC, y se agitan durante 1 hora a
0ºC. La solución se añade subsiguientemente gota a gota a
temperatura ambiente, durante 5 minutos, a una solución de 0,354 g
de N,N-dimetilaminopiridina en tolueno y a
continuación se agita durante 15 horas a temperatura ambiente. El
residuo sólido obtenido después de concentrar la solución mediante
evaporación a 35ºC se suspende en 30 ml de hexano/éter 3/2 y se
filtra y el residuo de la filtración se lava dos veces, cada vez
con 15 ml de esta mezcla de disolventes. Todo el filtrado se evapora
hasta sequedad y el residuo sólido se purifica mediante FC dos
veces en tolueno/acetona 100/1,25 \rightarrow 100/5 ó 100/1
\rightarrow 100/4. Se obtiene 18 como una resina incolora.
ESI-MS: 730 (M + H)^{+}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 200MHz), \delta (ppm
frente a TMS): 7,97 (s, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 5,59 (d,
1H); 5,25 (t, 1H); 3,93-4,0 (m, 1H); 3,90 (d, 1H);
2,85 (s, 3H); 1,71 (s, 3H). [\alpha]_{D} = -60,72º
(c=0,415 en CHCl_{3}).
Fórmula:
\hskip1cm
La preparación de 27 tiene lugar análogamente a
la de 19 (ejemplo 1) a partir de 0,144 g de 26 [ejemplo
2(m)].
ESI-MS: 502 (M + H)^{+}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 200MHz), \delta (ppm
frente a TMS): 7,92 (s, 1H); 7,83 (d, 1H); 7,44 (d, 1H); 5,86 (d,
1H); 5,14-5,25 (m, 1H); 4,08 (d,d, 1H); 3,74 (t,
1H); 3,16 (m, 1H); 2,82 (s, 3H); 1,67 (s, \sim3H); 1,26 (s, 3H);
1,19 (d, 3H); 1,03 (s) y 1,01 (s, 6H juntos).
[\alpha]_{D} = -63,75º (c=0,4 en CHCl_{3}).
Los materiales de partida se producen como
sigue:
Fórmula:
\hskip1cm
Se añade
2-bromo-4-metilacetanilida
(Maybridge) a una suspensión de 2,474 g de P_{2}S_{5} en 250 ml
de benceno y se calienta bajo reflujo durante 3 horas. Después de
enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se filtra y el residuo
de filtración se lava con éter. Los filtrados combinados se extraen
con solución acuosa de Na_{2}CO_{3} al 10% y el extracto acuoso
se acidifica subsiguientemente hasta pH 1 con HCl conc. El
precipitado resultante se filtra y se recristaliza en éter/hexano.
Se obtiene
2-bromo-4-metiltioacetanilida
como cristales marrones. ESI-MS: 244/246 (M + H).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 200MHz), \delta (ppm
frente a TMS): Mezcla de rotámeros en una relación de alrededor de
3:1. 9,00 (s, 1/3x 1H); 8,63 (s, 2/3x 1H); 8,15 (d, 1H); 7,49 (s,
1/3x 1H); 7,42 (s, 2/3x 1H); 7,18 (s, 1/3x 1H); 7,12 (s, 2/3x 1H);
2,77 (s, 3H); 2,40 (s, 1/3x3H); 2,23 (s, 2/3x 1H).
Fórmula:
\hskip1cm
Se añaden 3,05 g de una dispersión al 55% de NaH
en aceite, en porciones, bajo nitrógeno, a una solución de 14,27 g
de 20 en 72 ml de
N-metil-2-pirrolidona
de tal modo que la temperatura no supera 25ºC y la mezcla se
calienta subsiguientemente durante 2 horas hasta 150ºC. Después de
enfriar hasta temperatura ambiente, se añade agua y la mezcla se
extrae con éter. El aceite obtenido después de secar la fase
orgánica y concentrar mediante evaporación se purifica mediante FC
en hexano/éter 4/1. Se obtiene 6 como un aceite marrón.
ESI-MS: 164 (M + H). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 200MHz), \delta (ppm frente a TMS): 7,81 (d, 1H);
7,59 (d, 1H); 7,22 (dd, 1H); 2,79 (s, 3H); 2,46 (s, 3H).
Fórmula:
\hskip1cm
La preparación de 7 tiene lugar análogamente a la
1 [ejemplo (1a)] a partir de 15,08 g de 6.
P.f. 78-80ºC,
ESI-MS: 178 (M + H). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 200 MHz), \delta (ppm frente a TMS): 10,08, (s, 1H);
8,38 (d, 1H); 8,06 (d, 1H); 7,96 (dd, 1H); 2,90 (s, 3H).
Fórmula:
\hskip1cm
La preparación de 8 (aceite) tiene lugar
análogamente a la de 2 [ejemplo (1b)] a partir de 9,03 g de 7.
ESI-MS: 435 (M + H). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 200 MHz). \delta (ppm frente a TMS): 7,89 (m, 2H);
7,43 (dd, 1H); 5,31 (m, 1H); 5,10 (d, 1H); 3,89 (t, 1H); 3,51 (d,
1H); 3,45 (m, 2H); 3,45 (d, 1H); 3,16 (m, 2H); 2,72 (s, 3H); 1,07
(s, 3H); 0,95 (s, 3H).
Fórmula:
\hskip1cm
La preparación de 9 (aceite) tiene lugar
análogamente a la de 3 [ejemplo (1c)] a partir de 9,03 g de 8. P.f.
208-212ºC. ESI-MS: 549 (M + H).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 200 MHz). \delta (ppm
frente a TMS): 7,85 (d, 1H); 7,81, (d, 1H); 7,41 (dd, 1H); 5,21 (t,
1H); 3,77 (m, 1H); 3,37, (s, 2H); 3,13 (m, 2H); 2,81 (s, 3H); 0,83
(s, 9H); 0,82 (s, 3H); 0,58 (s, 3H); 0,05 (s, 3H); -0,18 (s,
3H).
Fórmula:
\hskip1cm
La preparación de 10 (aceite) tiene lugar
análogamente a la de 4 [ejemplo (1d)] a partir de 9,11 g de 9.
ESI-MS: 368 (M + H + MeOH).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 200 MHz), \delta (ppm
frente a TMS): 9,80 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,81 (d, 1H); 7,40 (dd,
1H); 5,32 (m, 1H); 2,83 (s, 3H); 0,85 (s, 9H); 0,05 (s, 3H); -0,15
(s, 3H).
Fórmula:
\hskip1cm
La preparación de 11 (aceite) tiene lugar
análogamente a la de 5 [ejemplo (1e)] a partir de 4,64 g de 10.
ESI-MS: 474 (M + H). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 200 MHz), \delta (ppm frente a TMS): 7,87 (d, 1H);
7,78 (d, 1H); 7,39, (dd, 1H); 5,45 (dt, 1H); 4,85 (dt, 1H); 2,82
(s, 3H); 0,88 (s, 9H); 0,03 (s, 3H); -0,12 (s, 3H).
Fórmula:
\hskip1cm
La preparación de 20 (aceite) tiene lugar
análogamente a la de 12 [ejemplo (1f)] a partir de 3,45 g de 11 y
3,83 g del yoduro de alquilo 28. ESI-MS: 563 (M +
H). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 200 MHz), \delta (ppm
frente a TMS): 7,84 (d, 1H); 7,73 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 5,12 (dt,
1H); 4,70 (dt, 1H); 2,81 (s, 3H); 1,63 (s, 3H); 0,87 (s, 18H); 0,02
(s, 3H); 0,01 (s, 6H); -0,13 (s, 3H).
Fórmula:
\hskip1cm
La preparación de 21 (aceite) tiene lugar
análogamente a la de 13 [ejemplo (1g)] a partir de 3,64 g de 20.
ESI-MS: 448 (M + H), ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 200 MHz), \delta (ppm frente a TMS): 7,85 (d, 1H);
7,72 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 5,14 (dt, 1H); 4,70 (t, 1H); 3,38 (t,
2H); 2,82 (s, 3H); 2,27 (q, 2H); 1,86 (dt, 2H); 1,63 (s, 3H); 0,86
(s, 9H); 0,02 (s, 3H); -0,13 (s, 3H).
Fórmula:
\hskip1cm
La preparación de 22 tiene lugar análogamente a
la de 14 [ejemplo (1h)] a partir de 2,26 g de 21.
ESI-MS: 446 (M + H)^{+}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 200 MHz), \delta (ppm
frente a TMS): 9,54 (s, 1H); 7,86 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,35 (d,d,
1H); 5,16 (t, 1H); 4,71 (t, 1H); 2,81 (s, 3H); 1,63 (s, 3H); 1,02
(d, 3H); 0,88 (s, 9H); 0,01 (s, 3H); -0,13 (s, 3H).
[\alpha]_{D} = -47,47º (0,99 en CHCl_{3}).
Fórmula:
\hskip1cm
La preparación de 24 tiene lugar análogamente a
la de 16 [ejemplo (1j)] a partir de 1,82 g de 22 y 1,98 g de ácido
carboxílico 29 (a través del producto aldólico 23).
ES-MS: 862 (M + H)^{+}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 200MHz), \delta (ppm
frente a TMS): 7,85 (d, -1H); 7,73 (d, 1H); 7,36 (d,d, 1H); 5,14
(t, 1H); 4,70 (t, 1H); 4,32-4,40 (m, 1H);
3,70-3,78 (m, 1H); 3,09 (t, 1H); 2,81 (s, 3H); 1,62
(s, 3H); 0,88 (2s, ca, 27H); 0,01-0,08 (m, 15H);
-0,12 (s, 3H). [\alpha]_{D} = +58,3º (c=0,3 en
CHCl_{3}).
Fórmula del producto aldólico 23:
\hskip1cm
Fórmula:
\hskip1cm
La preparación de 25 tiene lugar análogamente a
la de 17 [ejemplo (1j)] a partir de 1,314 g de 24.
ESI-MS: 748 (M + H)^{+}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 200MHz), \delta (ppm
frente a TMS): 7,79 (d, 1H); 7,73 (d, 1H); 7,41 (d,d, 1H); 5,14 (t,
1H); 4,78 (d,d, 1H); 4,37 (d,d, 1H); 3,76 (d ancho, 1H); 3,10 (t,
1H); 2,82 (s, 3H); 1,69 (s, 3H); 0,88 (s); 0,86 (s); 0,08 (s, 3H);
0,03 (s, 9H). [\alpha]_{D} = -162,95º (c=0,305 en
CHCl_{3}).
Fórmula:
\hskip1cm
La preparación de 26 tiene lugar análogamente a
la de 18 a partir de 0,850 g de 25.
[\alpha]_{D} = -41,19º (c=0,415 en
CHCl_{3}). ESI-MS: 730 (M + H)^{+}.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300MHz), \delta (ppm
frente a TMS): 7,93 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 5,59 (d,
1H); 5,22 (t, 1H); 3,93-4,02 (m, 1H); 3,92 (d, 1H);
2,83 (s, 3H); 1,71 (s, 3H). [\alpha]_{D} = -41,19º
(0,415 en CHCl_{3}).
Los siguientes ejemplos 3 y 4 se obtienen a
partir de los compuestos 19 y 27 mediante epoxidación de acuerdo
con los siguientes procedimientos:
Variante A: La lactona 19 (10 mg) o el compuesto
27 (10 mg) se recoge en 0,5 ml de cloruro de metileno y a una
temperatura baja (aproximadamente -10ºC) se añaden de 1,1 a 1,2
equivalentes de ácido meta-cloroperbenzoico (Fluka,
grado de pureza 90%). La mezcla de reacción se agita durante 2
horas a -10ºC y subsiguientemente se diluye con acetato de etilo y
se lava con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. El residuo
obtenido después de secar la fase orgánica con MgSO_{4} y
concentrar mediante evaporación (producto final en bruto 19a o 27a)
se purifica a continuación mediante FC en CH_{2}Cl_{2}/MeOH
100/2.
Variante B: Una solución de dimetildioxirano en
acetona se añade gota a gota a -50ºC a una solución de 10 mg de la
lactona 19 o la lactona 27, hasta que el material de partida ya no
puede detectarse mediante cromatografía en capa fina. El tratamiento
análogamente a la variante A da los productos finales:
Variante C: La reacción se lleva a cabo
análogamente a la descrita más adelante para la preparación del
compuesto 72.
El nombre sistemático del compuesto 19a es
7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona
y el del compuesto 27a es
7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-(2-metil-benzotiazol-6-il)-4,17-
dioxabiciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona.
Ejemplos
1/3
Compuesto 30
\hskip1cm
Se añadieron 4,2 ml de una solución 0,5M de BBN
en THF (Aldrich) a una solución de 1,00 g de 96 en 10 ml de THF,
bajo Ar, y la mezcla se agitó a TA durante 4 h (solución A). En un
matraz separado, se añadieron 0,679 g de yoduro de vinilo 5 a una
mezcla de 0,934 g de Cs_{2}CO_{3}, 0,117 g de Ph_{3}As, 0,140
g de PdCl_{2}(dppf) y 0,310 ml de agua en 10 ml de DMF
(solución B). La solución B se enfrió hasta -10ºC y a continuación
se añadió la solución A. La mezcla de reacción se dejó calentar
hasta TA y se agitó a TA durante 21 h, cuando se añadían 50 ml de
agua. La solución acuosa se extrajo a continuación tres veces con
50 ml de AcOEt cada una y los extractos orgánicos combinados se
lavaron una vez con 50 ml de agua. Después del secado sobre
Na_{2}SO_{4} y la evaporación del disolvente, el residuo se
purificó mediante FC en hexano/AcOEt 9/1 (2 rondas) para
proporcionar 1,137 g de 30.
ESI-MS: 876 (M + H).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta (ppm
frente a TMS) = 7,86 (s, 1H); 7,73 (d, 1H); 7,32 (dd, 1H); 5,16 (t,
1H); 4,73 (t, 1H); 4,37 (dd, 1H); 3,74 (dd, 1H); 3,66 (s, 3H); 3,11
(m, 1H); 2,83 (s, 3H); 2,45-2,20 (m, 3H); 1,90 (m,
2H); 1,62 (s, 3H); 1,30 (m, 4H); 1,19 (s, 3H).
Compuesto 16 (procedimiento alternativo)
\hskip1cm
Se añadieron 0,262 g de LiOHxH_{2}O a una
solución de 0,910 g del compuesto 30 en isopropanol/agua 4/1 y la
mezcla se calentó hasta 50ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se
evaporó a continuación hasta sequedad, se añadieron 10 ml de agua al
residuo y el pH se ajustó hasta alrededor de 4,5 con HCl 0,1N. La
solución acuosa se extrajo a continuación tres veces con 150 ml de
CH_{2}Cl_{2} cada una, los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó. El
residuo se purificó mediante FC en hexano/AcOEt 6/4 (2 rondas) para
proporcionar 0,768 g de 16.
18 (procedimiento alternativo)
\hskip1cm
Se añadieron 0,792 ml de Et_{3}N y 0,763 ml de
cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo a una solución de
0,709 g del hidroxiácido 17 en 25 ml de THF a 0ºC y la mezcla se
agitó a esta temperatura durante 15 minutos. Se diluyó a
continuación con 115 ml adicionales de THF y se añadió gota a gota
a una solución de 1,157 g de dimetilaminopiridina en 840 ml de
tolueno, que se mantuvo a 75ºC, durante un período de 3 horas.
Después de la adición completa, la mezcla se agitó a TA durante 2
horas adicionales. Se filtró a continuación y el filtrado se
evaporó hasta sequedad. El residuo se distribuyó entre 200 ml de
AcOEt y 150 ml de NaHCO_{3} ac. sat. y la capa orgánica se separó.
La capa acuosa se extrajo adicionalmente con dos porciones de 200
ml de AcOEt y los extractos orgánicos combinados se lavaron con 150
ml de agua. Después del secado sobre Na_{2}SO_{4} y la
evaporación del disolvente, el residuo se purificó mediante FC en
hexano/AcOEt 9/1 para proporcionar 0,425 g de 18.
Compuesto 19 (procedimiento alternativo)
\hskip1cm
Se añadieron 27 ml de HF-piridina
a 0ºC a una solución de 0,487 mg de compuesto 18 en 75 ml de THF. La
mezcla de reacción se agitó a TA durante 20 h, punto en el cual se
enfrió hasta 0ºC y se añadieron 300 ml de NaHCO_{3} ac. sat.
Después de agitar durante 30 minutos la solución se extrajo tres
veces con 250 ml de AcOEt cada una y los extractos orgánicos
combinados se lavaron una vez con 250 ml de agua. Después del
secado sobre Na_{2}SO_{4} y la evaporación del disolvente, el
residuo se purificó mediante FC en hexano/AcOEt 6/4 y 7/3 (dos
rondas) para proporcionar 0,276 mg de 19.
Compuesto 19a
\hskip1cm
Se añadieron gota a gota 15 ml de una solución
aproximadamente 0,044M de dimetildioxirano en acetona (DMDO;
preparada de acuerdo con: Organic Synthesis 1997, 74,
91) bajo Ar a -78ºC a una solución de 0,100 g de 19 en 5 ml de
CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó a -50ºC durante 2 h, cuando se
añadían a esta temperatura 5 ml adicionales de la solución de DMDO.
Se añadieron dos porciones adicionales de la solución de DMDO 4 h
(10 ml) y 6 h (5 ml) después de la primera adición. Después de 6,5
h, el disolvente se retiró a vacío a -50ºC y el residuo se purificó
mediante FC con AcOEt/hexano 3/2, CH_{2}Cl_{2}/acetona 8/1 y
CH_{2}Cl_{2}/acetona 8/1 (3 rondas) para proporcionar 0,0477 g
de 19a estereoquímicamente homogéneo.
ESI-MS: 518,1 (M + H.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta (ppm
frente a TMS) = 7,6 (s, 1H); 7,83 (d, 1H); 7,3 (dd, 1H); 6,35 (m,
1H); 4,10 (m, 1H); 3,79 (m, 2H); 3,38 (m, 1H); 2,86 (s, 3H); 2,75
(t, 1H); 1,30 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,19 (d, 3H); 1,08 (s, 3H);
1,04 (d, 3H).
Los siguientes compuestos adicionales se producen
análogamente a los procedimientos descritos en esta descripción,
especialmente mediante los procedimientos que se proporcionan con
detalle más adelante:
(1''): (véase el compuesto 35 más adelante).
(2'')
2,6-dimetil-benzoxazol [véase J.
Org. Chem. 46, 3256 (1981)].
(5'')
2-metil-(1H)-benzimidazol-5-carbaldehído
- véase el compuesto 40 más adelante
(6'')
1-metil-(1H)-benzimidazol-5-carbaldehído
- véase el compuesto 49 más adelante
(7'')
1,2,5-trimetil-(1H)-benzimidazol-5-carbaldehído
- véase el compuesto 62 más adelante
(8'')
3-metil-(3H)-benzimidazol-5-carbaldehído
(9'')
quinolin-7-carbaldehído (véase J.
Med. Chem., 36, 3308 (1993), Aldrich).
(10'')
2,7-dimetil-quinolina (Aldrich).
(11'')
4-metil-quinolin-7-carbaldehído
(obtenible por medio de reducción con DIBAL-H de
éster metílico de ácido
4-metil-quinolin-7-carboxílico
(Bull. Soc. Chim. Fr., S. 789 (1996)).
(12'')
quinoline-6-carbaldehído (véase
Liebigs Ann. Chem., 699, 98, (1966)).
(13'')
2,6-dimetil-quinolina (Aldrich).
(14'')
2-(terc-butil-dimetilsililoxi)-metil-benzotiazol-5-carbaldehído
(15'')
2-fluorometil-benzotiazol-5-carbaldehído
Ejemplos
5/6
Compuesto 31
\hskip1cm
Se hidrogenan 49 g de alcohol
4-hidroxi-3-nitrobencílico
sobre Pd al 10%-C en EtOH (1000 ml) a TA y presión atmosférica.
Después de 2 h el catalizador se retira mediante filtración y el
disolvente se evapora. La recristalización del residuo en
acetona/hexano 15/6 da 31 como cristales de color rojo muy claro.
142-143ºC. ESI-MS: 139,9 (M + H).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, 400 MHz):
\delta (ppm frente a TMS) = 8,80 (s, ancho, 1H); 6,53 (m, 2H);
6,30 (dd, 1H); 4,79 (t, 1H); 4,42 (s, ancho, 2H); 2,22 (d, 2H).
Compuesto 32
\hskip1cm
Una solución de 10,0 g del compuesto 31, 19,7 ml
de ortoacetato de trietilo y 0,15 ml de HCl conc. en 40 ml de MeOH
se calienta hasta reflujo durante 3 h. Después de enfriar hasta TA,
el disolvente se evapora y el residuo se redisuelve en 250 ml de
AcOEt. Esta solución se extrae una vez con 80 ml de NaOH 1N y 80 ml
de agua. Los extractos acuosos combinados se reextraen con 250 ml
de AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evapora. El residuo se purifica
mediante FC en CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5 (dos veces) y
subsiguientemente CH_{2}Cl_{2} 98/2 para proporcionar el
compuesto del título. P.f. 96-98ºC.
ESI-MS: 167,9 (M + H). ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta (ppm frente a TMS)
= 7,33 (s, 1H); 7,10 (dd, 1H); 6,70 (d, 1H); 3,73 (s, 3H).
Compuesto 33
\hskip1cm
Una solución de 20,0 g de ácido
4-hidroxi-3-aminobenzoico
(FLUKA) en 700 ml de MeOH se satura con HCl gaseoso y a
continuación se calienta hasta reflujo durante 16 h. Se añade a
continuación agua (200 ml) a la mezcla y el pH se ajusta hasta
alrededor de 7 mediante la adición de 310 ml de NaOH 4N. La solución
se satura a continuación con NaCl y se extrae con tres porciones de
400 ml de AcOEt cada una. Los extractos orgánicos obtenidos se
secan sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evapora. La
recristalización del residuo en AcOEt/hexano 1/1 da 33 como un
sólido cristalino. P.f. 205ºC (desc.) ESI-MS: 167,9
(M + H). ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6},
300 MHz): \delta (ppm frente a TMS) = 7,33 (s, 1H); 7,10 (dd,
1H); 6,70 (d, 1H); 3,73 (s, 3H)
Compuesto 34
\hskip1cm
Una mezcla de 7,0 g de 33, 11,5 ml de ortoacetato
de trietilo, 13 ml de MeOH y 0,103 ml de HCl conc. se calienta
hasta reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se evapora a
continuación hasta sequedad, el residuo se recoge en 100 ml de éter
y esta solución se lava con 50 m de NaOH y 50 ml de agua. Los
extractos acuosos combinados se reextraen con 100 ml de éter. Los
extractos orgánicos combinados se secan sobre Na_{2}SO_{4} y el
disolvente se evapora para proporcionar 34 como un sólido. P.f.
68-69 ºC. ESI-MS: 191,9 (M + H).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, 300 MHz):
\delta (ppm frente a TMS) = 8,19 (s, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,79 (d,
1H); 3,87 (s, 3H); 2,76 (s, 3H).
Compuesto 32
\hskip1cm
Se añaden 141 ml de una solución 1M de
DIBAL-H en THF, a una temperatura entre -78ºC y
-68ºC, durante un período de 25 min, a una solución de 9,0 g de
compuesto 33 en 100 ml de THF. La solución se agita a continuación
durante 3 h a una temperatura entre -10ºC y 0ºC, punto en el que se
añaden 40 ml adicionales de la solución de DIBAL-H.
Después de 4 h adicionales en el mismo intervalo de temperatura la
mezcla se enfría hasta -40ºC y se añaden cuidadosamente 250 ml de
agua. Después de la adición de 500 ml de CH_{2}Cl_{2} la mezcla
se filtra, el residuo se lava tres veces con 250 ml de
CH_{2}Cl_{2} cada una y se añade agua a los filtrados
combinados. Después de la adición de NaCl sólido las capas se
separan y la solución orgánica se lava con 250 ml de agua. Los
extractos acuosos combinados se reextraen dos veces con 250 ml de
CH_{2}Cl_{2} cada una, los extractos orgánicos combinados se
secan sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evapora. El residuo
se purifica mediante FC en CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5 para
proporcionar 32 como un aceite.
Compuesto 35
\hskip1cm
Se añade una solución de 3,21 ml de DMSO en 10 ml
de CH_{2}Cl_{2} a -78ºC durante un período de 15 minutos a una
solución de 1,87 ml de cloruro de oxalilo en 50 ml de
CH_{2}Cl_{2}. La solución se agita a esta temperatura durante 10
minutos. Una solución de 2,69 g de compuesto 32 se añade a
continuación a -20ºC gota a gota en 20 min y la mezcla se agita a
esta temperatura durante 2 h. Se añaden a continuación gota a gota
16 ml de Et_{3}N durante 10 minutos y la mezcla de reacción se
deja calentar hasta TA en 1 h. Se añaden 100 ml de agua seguidos
por 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y otros 100 ml de agua. Las capas se
separan y la solución orgánica se lava con 100 ml de salmuera. Las
soluciones acuosas combinadas se extraen con 100 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evapora. La purificación del
residuo mediante FC con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5 como eluyente da
el compuesto del título como un aceite. P.f.
78-81ºC. ESI-MS: 161,9 (M + H).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm
frente a TMS) = 10,10 (s, 1H); 8,18 (s, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,61 (d,
1H); 2,70 (s, 3H).
Compuesto 36
\hskip1cm
El compuesto 36 se prepara análogamente al
alcohol 2 a partir de 0,439 g de compuesto 35 y 0,500 g de
(2R)-acetilbornano-10,2-sultam.
La purificación se efectúa mediante FC en AcOEt/hexano 1/1 para
proporcionar una mezcla aproximadamente 2/1 de compuesto 36 y su
diastereoisómero 2R. ESI-MS: 419,1 (M + H).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm
frente a TMS) = 7,69 (s; 1H); 7,44 (d, 1H); 7,36 (d, 1H); 5,30 (m,
1H); 3,48 (q, 2H); 3,15 (m, 2H); 2,63 (s, 3H);
2,20-2,05 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 1,40 (m, 2H); 1,10
(2 x s (ca, 2/1), 3H); 0,98 (s, 3H).
Compuesto 37
\hskip1cm
El compuesto 37 se prepara análogamente al
TBS-éter 3 a partir de 0,100 g de compuesto 36 y 0,056 g de
TBS-Cl, excepto que la reacción se efectúa a 45ºC
en todo momento. La purificación se efectúa mediante FC en
AcOEt/hexano 7/3 y AcOEt/hexano 8/2 (dos rondas) para proporcionar
0,060 g de compuesto 37. ESI-MS: 533,1 (M + H).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta (ppm
frente a TMS) = 7,82 (s, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,54 (d, 1H); 5,52 (m,
1H); 3,98 (m, 1H); 3,56 (q, 2H); 3,32 (d, 2H); 2,82 (s, 3H); 2,18
(m, 1H); 2,02 (m, 3H); 1,94 (m, 1H); 1,50 (m, 2H); 1,06 (s, 3H);
1,02 (s, 9H); 0,92 (s, 3H); 0,25 (s, 3H); 0,22 (s, 3H).
Ejemplos
13/14
Compuesto 38
\hskip1cm
Una solución 10,4 g de ácido
2-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico
(ACROS) y 10 ml de ácido sulfúrico conc. en 600 ml de MeOH se
calienta hasta reflujo durante 12 h. Después de enfriar hasta TA,
el disolvente se evapora y se añaden 300 ml de agua de hielo al
residuo seguido por la adición de 50 ml de NaOH 4N. A partir de la
suspensión resultante (alrededor de pH 9) el producto se aísla
mediante filtración, se lava con 200 ml de agua y se seca a vacío
para dar 38 como un polvo cristalino blanco. P.f.
181-182ºC. ESI-MS: 191,0 (M + H).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm
frente a TMS) = 8,28 (s, 1H); 7,96 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 5,3 (s,
ancho); 3,95 (s, 3H); 2,68 (s, 3H).
Compuesto 39
\hskip1cm
Se añaden 100 ml de una solución 1M de
DIBAL-H en THF a -78ºC durante un período de 20 min
a una solución de 8,00 g de compuesto 38 y 200 ml de THF. La
solución se deja calentar hasta TA durante un período de 4 h y a
continuación se agita a TA durante 4 h adicionales. Después de este
período, se enfría de nuevo hasta -78ºC, se añaden 50 ml
adicionales de solución de DIBAL-H y la mezcla de
reacción se deja calentar de nuevo hasta TA. Después de 10 h de
agitación a TA la mezcla de reacción se enfría hasta 0ºC y se
añaden gota a gota 100 ml de MeOH. Se añaden a esta mezcla 80 g de
gel de sílice y los disolvente se evaporan. Después de secar, el
gel de sílice con el material adsorbido se pone sobre una columna
de desarrollo rápido y el producto se eluye y se purifica mediante
FC con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 4/1 como eluyente. Este procedimiento
da el compuesto del título como cristales blancos. P.f.
191-193ºC. ESI-MS: 163,0 (M + H).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz): \delta (ppm
frente a TMS) = 7,48 (s, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 4,68 (s,
2H); 2,53 (s, 3H).
Compuesto 40
\hskip1cm
Se añade una solución de 5,9 ml de DMSO en 18 ml
de CH_{2}Cl_{2} a -75ºC durante un período de 5 minutos a una
solución de 3,52 ml de cloruro de oxalilo en 90 ml de
CH_{2}Cl_{2}. La solución se agita a esta temperatura durante 10
minutos, cuando se añaden 20 ml de CH_{2}Cl_{2} (gota a gota),
4,9 g de compuesto 39 (sólido), y en 160 ml de CH_{2}Cl_{2}
(gota a gota). La mezcla se agita a -78ºC durante 20 h, cuando se ha
formado una suspensión uniforme. Se añaden a continuación gota a
gota 28,4 ml de Et_{3}N a la misma temperatura durante un período
de 10 min, dando como resultado la formación de una solución casi
transparente. El baño de enfriamiento se retira y la mezcla se deja
hasta una temperatura de -10ºC, cuando se añaden 150 ml de agua.
Después de la adición de 200 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas se
separan y la solución acuosa se extrae cuatro veces con 200 ml de
CH_{2}Cl_{2} cada una. Los extractos orgánicos combinados se
secan sobre MgSO_{4} y el disolvente se evapora. El residuo se
seca brevemente a vacío y a continuación se purifica mediante FC
con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1 como eluyente para dar el compuesto
40. P.f. 228-230ºC. ESI-MS: 161,1 (M
+ H). ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz): \delta
(ppm frente a TMS) = 10,00 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,80 (d, 1H);
7,61 (s, 1H); 2,61 (s, 3H).
Compuesto 41
\hskip1cm
El compuesto 41 se prepara análogamente al
alcohol 2 a partir de 4,75 g del compuesto 49 y 4,91 g de sultam 1,
excepto que 49 se añade como un sólido y el CH_{2}Cl_{2}
adicional se añade a la mezcla de reacción separadamente. La mezcla
de reacción después de la adición del aldehído se convierte en una
suspensión y permanece así hasta la extinción. La purificación se
efectúa mediante FC en MeOH al 7%/CH_{2}Cl_{2} para
proporcionar una mezcla aproximadamente 3/1 de compuesto 41 y su
diastereoisómero 2R, que también está ligeramente contaminado con
49. P.f. ºC. ESI-MS: 418,1 (M + H).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz, isómero
principal): \delta (ppm frente a TMS) = 7,50 (m, 2H); 7,22 (d,
1H); 5,51 (m, 1H); 3,88 (m, 1H); 3,45 (m, 2H); 3,18 (m, 2H); 2,60
(s, 3H); 2,08 (m, 2H); 1,90 (m, 3H); ,1,08 (s, 3H); 0,97 (s,
3H).
Compuesto 42
\hskip1cm
El compuesto 42 se prepara análogamente a
TBS-éter 3 a partir de 3,0 g de compuesto 41 y 1,62 g de
TBS-Cl, excepto que la reacción se efectúa a 45ºC
en todo momento. La purificación se efectúa mediante FC en
CH_{2}Cl_{2}/acetona/
MeOH 70/30/2 (dos rondas) para proporcionar 42 con una pureza diastereoisómera de > 95%. P.f. ºC. ESI-MS: 532,1 (M + H). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz, isómero principal): \delta (ppm frente a TMS) = 7,50 (m, muy ancho, 2H); 7,22 (d, ancho, 1H); 5,32 (t, 1H); 3,77 (m, 1H); 3,47 (dd, 2H); 3,13 (d, 2H); 2,61 (s, 3H); 1,96 (m, 1H); 1,83 (m, 2H); 1,25 (m, 1H); 0,85 (s, 3H); 0,83 (s, 9H); 0,6 (s, ancho, 3H); 0,03 (s, 3H); -0:19 (s, 3H).
MeOH 70/30/2 (dos rondas) para proporcionar 42 con una pureza diastereoisómera de > 95%. P.f. ºC. ESI-MS: 532,1 (M + H). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz, isómero principal): \delta (ppm frente a TMS) = 7,50 (m, muy ancho, 2H); 7,22 (d, ancho, 1H); 5,32 (t, 1H); 3,77 (m, 1H); 3,47 (dd, 2H); 3,13 (d, 2H); 2,61 (s, 3H); 1,96 (m, 1H); 1,83 (m, 2H); 1,25 (m, 1H); 0,85 (s, 3H); 0,83 (s, 9H); 0,6 (s, ancho, 3H); 0,03 (s, 3H); -0:19 (s, 3H).
Compuesto 43
\hskip1cm
El compuesto 43 se prepara análogamente al
aldehído 4 a partir de 1,64 g de compuesto 42 y 7,5 ml de una
solución de DIBAL-H 1M en CH_{2}Cl_{2}, excepto
que la reacción se extingue con agua en vez de MeOH y que la etapa
de filtración en el tratamiento puede omitirse.
Ejemplos
15/16
\newpage
Compuesto 44
\hskip1cm
Una mezcla de 15 g de ácido
4-fluoro-3-nitrobenzoico
(ALDRICH), 150 ml de una solución al 33% de metilamina en EtOH y 400
ml de EtOH se agita a TA durante 18 h. La mezcla se evapora a
continuación hasta sequedad, se añaden 500 ml de agua al residuo y
el producto se precipita mediante la adición de 43 ml de HCl 2N a la
solución de color naranja-rojo. La filtración, el
lavado con 400 ml de agua y el secado a vacío dan 44 como un polvo
amarillo. P.f. > 290ºC. ESI-MS: 197,1 (M + H).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, 300 MHz):
\delta (ppm frente a TMS) = 8,60 (d, 1H); 8,55 (q, 1H); 7,98 (dd,
1H); 7,03 (d, 1H); 3,00 (d, 3H).
Compuesto 45
\hskip1cm
El compuesto 44 (9,37 g) se hidrogena sobre Ni
Raney en EtOH/THF 1/2 a TA y presión atmosférica. Después de 17 h el
catalizador se retira mediante filtración y el filtrado se evapora
para proporcionar 45 como un polvo gris. ESI-MS
(modo negativo): 165,2 (M-H).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, 300 MHz):
\delta (ppm frente a TMS) = 7,41 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 6,47 (d,
1H); 5,32 ("d", ancho, 1H); \approx 4,65 (s, muy ancho); 2,77
(d, 3H).
Compuesto 46
\hskip1cm
Una solución de 12,95 g de compuesto 45 y 80 ml
de ortoformiato de trietilo en 400 ml de EtOH se calienta hasta
reflujo durante 3 h. Después de enfriar hasta TA, el producto se
aísla mediante filtración, se lava con 100 ml de EtOH y se seca a
vacío. La evaporación de los filtrados combinados proporciona 46
adicional. P.f. > 280ºC (desc.). ESI-MS: 177,0
(M + H). ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6},
300 MHz): \delta (ppm frente a TMS) = 8,32 (s, 1H); 8,23 (s, 1H);
7,90 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 3,88 (s, 3H).
Compuesto 47
\hskip1cm
Una solución de 13,2 g de compuesto 46 y 12,5 ml
de ácido sulfúrico conc. en 750 ml de MeOH se calienta hasta
reflujo durante 7 h. Después de enfriar hasta TA, se añaden 250 ml
de agua de hielo al residuo seguido por la adición de 63 ml de NaOH
4N. La solución acuosa se extrae dos veces con 400 ml de
CH_{2}Cl_{2} cada una y los extractos orgánicos combinados se
lavan con 200 ml de agua. El pH del extracto de lavado se ajusta a
continuación hasta 10 y se extrae de nuevo con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO_{4} y el
disolvente se evapora para dar 47 como un polvo cristalino marrón
oscuro. ESI-MS: 191,1 (M + H).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6},300 MHz):
\delta (ppm frente a TMS) = 8,35 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,90 (d,
1H); 7,68 (d, 1H); 3,88 (2 x s, 6H).
Compuesto 48
\hskip1cm
Se añaden 12,6 ml de una solución 1M de
DIBAL-H en THF a -78ºC durante un período de 10 min
a una solución de 1,00 g de compuesto 47 en 25 ml de THF. La
solución se deja calentar hasta TA durante un período de 5 h, se
enfría hasta -30ºC y se añaden 15 ml de MeOH. Se añaden 10 g de gel
de sílice a esta mezcla y los disolventes se evaporan. Después de
secar, el gel de sílice con el material adsorbido se pone sobre una
columna de desarrollo rápido y el producto se eluye y se purifica
mediante FC con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1 como eluyente. Este
procedimiento da 0,678 g del compuesto del título como cristales de
color beige-naranja. P.f. 151-152ºC.
ESI-MS: 163,0 (M + H). ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6},300 MHz): \delta (ppm frente a TMS)
= 7,90 (s, 1H); 7,76 (s, 1H); 7,37 (s, 2H); 4,80 (s, 2H); 3,84 (s,
3H).
Compuesto 49
\hskip1cm
Se añade una solución de 7,6 ml de DMSO en 25 ml
de CH_{2}Cl_{2} a -75ºC durante un período de 5 min a una
solución de 4,54 ml de cloruro de oxalilo en 120 ml de
CH_{2}Cl_{2}. La solución se agita a esta temperatura durante 10
min, cuando se añade una mezcla de 6,32 g de compuesto 48 y 240 ml
de CH_{2}Cl_{2} en porciones durante un período de 15 min. La
mezcla se agita a -78ºC durante 4 h, cuando se ha formado una
suspensión amarilla uniforme. Se añaden a continuación gota a gota
36,5 ml de Et_{3}N a la misma temperatura durante un período de
10 min, dando como resultado la formación de una solución amarilla
transparente. El baño de enfriamiento se retira y la mezcla se deja
hasta una temperatura de -10ºC, cuando se añaden 150 ml de agua.
Después de la adición de 200 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de
agua, las capas se separan y la solución acuosa se extrae con 200 ml
de CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavan
con 100 ml de agua, se secan sobre MgSO_{4} y el disolvente se
evapora. El residuo se seca brevemente a vacío y a continuación se
purifica mediante FC con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5 como eluyente
para dar 49 como cristales blancos. ESI-MS: 160,9
(M + H). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta
(ppm frente a TMS) = 10,10 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,00 (s, 1H);
3,91 (s, 3H).
Compuesto 50
\hskip1cm
El compuesto 50 se prepara análogamente al
alcohol 2 a partir de 3,0 g de compuesto 49 y 4,91 g de sultam 1,
excepto que se añade 49 como una solución y se añade
CH_{2}Cl_{2} adicional a la mezcla de reacción separadamente. La
purificación se efectúa mediante FC en acetona/AcOEt 1/1
\rightarrow 3/2 para proporcionar el compuesto 50, que parece
estar ligeramente contaminado por su diastereoisómero R.
ESI-MS: 418,2 (M + H).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz, isómero
principal): \delta (ppm frente a TMS) = 8,05 (s, 1H); 8,00 (s,
1H); 7,41 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 5,35 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 3,92
(s, 3H); 3,45 (q, 2H); 3,17 (m, 2H); 1,10 (s, 3H); 0,96 (s, 3H).
Compuesto 51
\hskip1cm
El compuesto 51 se prepara análogamente a
TBS-éter 3 a partir de 2,31 g de compuesto 50 y 1,24 g de
TBS-Cl, excepto que la reacción se efectúa a 45ºC
en todo momento. La purificación se efectúa mediante FC en
CH_{2}Cl_{2}/acetona 7/3 (dos rondas) para proporcionar 51.
P.f. 90-93ºC. ESI-MS: 532,1 (M + H).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta (ppm
frente a TMS) = 7,84 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,33 (d,
1H); 5,38 (t, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,79 (m, 1H); 3,38 (s, 2H); 3,15
(m, 2H); 1,30 (m, 2H); 0,85 (s, 3H); 0,86 (s, 9H); 0,65 (s, 3H);
0,05 (s, 3H); -0,19 (s, 3H).
Compuesto 52
\hskip1cm
El compuesto 52 se prepara análogamente al
aldehído 4 a partir de 1,96 g de compuesto 51 y 9 ml de una
solución de DIBAL-H 1M en CH_{2}Cl_{2}, excepto
que la reacción se extingue con agua en vez de MeOH y que puede
omitirse la etapa de filtración en el tratamiento. La purificación
se efectúa mediante FC en CH_{2}Cl_{2}/acetona 7/3 para
proporcionar 52 como un aceite amarillo. ESI-MS:
319,2 (M + H). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz):
\delta (ppm frente a TMS) = 9,80 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,77 (s,
1H); 7,38 (d, 1H); 7,34 (d, 1H); 5,35 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,79
(m, 1H); 2,95 (ddd, 1H); 2,65 (ddd, 1H); 1,30 (m, 2H); 0,86 (s,
9H); 0,65 (s, 3H); 0,05 (s, 3H); -0,18 (s, 3H).
Compuesto 53
\hskip1cm
El compuesto 53 se prepara análogamente al yoduro
de vinilo 5 a partir de 1,12 g de compuesto 52 y 2,4 g de
[Ph_{3}P-ChICH_{3}]^{+}I^{-}, excepto
que la agitación a -78ºC después de la adición de NaHMDS a la
suspensión de
[Ph_{3}P-ChICH_{3}]^{+}
I^{-} se realiza durante 30 min y que la temperatura se eleva hasta -15ºC durante 20 min antes del reenfriamiento hasta -78ºC y la adición del aldehído. La purificación se efectúa mediante FC en CH_{2}Cl_{2}/acetona 4/1 para proporcionar 53 como un aceite amarillo viscoso, que cristaliza al reposar. P.f. 64-65ºC. ESI-MS: 457 (M + H). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta (ppm frente a TMS) = 7,85 (s, 1H); 7,74 (s, 1H); 7,35 (s, 2H); 5,46 (t, 1H); 4,90 (m, 1H); 3,83 (s, 3H); 2,55 (m, 1H); 2,46 (s y m que se solapan, 4H); 0,89 (s, 9H); 0,65 (s, 3H); 0,04 (s, 3H); -0,13 (s, 3H).
I^{-} se realiza durante 30 min y que la temperatura se eleva hasta -15ºC durante 20 min antes del reenfriamiento hasta -78ºC y la adición del aldehído. La purificación se efectúa mediante FC en CH_{2}Cl_{2}/acetona 4/1 para proporcionar 53 como un aceite amarillo viscoso, que cristaliza al reposar. P.f. 64-65ºC. ESI-MS: 457 (M + H). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta (ppm frente a TMS) = 7,85 (s, 1H); 7,74 (s, 1H); 7,35 (s, 2H); 5,46 (t, 1H); 4,90 (m, 1H); 3,83 (s, 3H); 2,55 (m, 1H); 2,46 (s y m que se solapan, 4H); 0,89 (s, 9H); 0,65 (s, 3H); 0,04 (s, 3H); -0,13 (s, 3H).
Compuesto 54
\hskip1cm
El compuesto 54 se prepara análogamente al
compuesto 30 a partir de 0,871 g de 96 y 0,563 g de compuesto 53.
La purificación se efectúa mediante FC en MeOH al
3%/CH_{2}Cl_{2} y acetona al 7%/CH_{2}Cl_{2} (dos rondas)
para proporcionar 54 como un aceite naranja claro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta (ppm
frente a TMS) = 7,84 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,32 (s, 2H); 5,16 (t,
1H); 4,72 (dd, 1H); 4,38 (m, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,75 (dd, 1H); 3,65
(s, 3H); 3,12 (m, 1H); 2,50-2,25 (m, 4H); 1,93 (m,
2H); 1,62 (s, 3H).
Compuesto 55
\hskip1cm
El compuesto 55 se prepara análogamente al
compuesto 54 a partir de 0,840 g de 54. La purificación se efectúa
mediante FC en MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} (dos rondas) para
proporcionar 55 como una espuma amarilla. ESI-MS:
845,2 (M + H). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz):
\delta (ppm frente a TMS) = 8,05 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 7,45 (s,
1H); 7,35 (d, 1H); 5,30 (t, 1H); 4,80 (dd, 1H); 4,55 (m, 1H); 3,83
(s, 3H); 3,68 (m, 1H); 3,22 (m, 1H); 2,42-2,20 (m,
4H); 1,73 (s, 3H).
Compuesto 56
\hskip1cm
El compuesto 56 se prepara análogamente al
hidroxiácido 17 a partir de 0,738 g de 55. La purificación se
efectúa mediante FC en MeOH al 8%/CH_{2}Cl_{2} para
proporcionar 56 como una espuma blanca. ESI-MS:
845,2 (M + H). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz):
\delta (ppm frente a TMS) = 8,14 (s, 1H); 7,93 (s, 1H); 7,41 (d,
1H); 7,33 (d, 1H); 5,30 (t, 1H); 4,81 (dd, 1H); 4,55 (m, 1H); 3,85
(s, 3H); 3,63 (m, 1H); 3,22 (m, 1H); 2,55-2,40 (m,
3H); 2,35 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 1,77 (s, 3H); 1,70 -1,50 (m, 3H);
1,20 (s, 3H); 1,13 (s, 3H); 1,10 (d, 3H); 0,95 (d, 3H); 0,90 (s,
9H); 0,87 (s, 9H).
Compuesto 57
\hskip1cm
El compuesto 57 se prepara análogamente a 18
(lactona 18; "procedimiento alternativo") a partir de 0,470 g
de 56. La purificación se efectúa mediante FC en acetona al
15%/CH_{2}Cl_{2} y MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2} (dos rondas) para
proporcionar 57 como un aceite, que no era totalmente puro.
ESI-MS: 713,1 (M + H). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 400 MHz): \delta (ppm frente a TMS) = 7,87 (s, 1H);
7,82 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,23 (s, 1H); 5,61 (d, 1H); 5,25 (t,
1H); 3,95 (t, 1H); 3:90 (d, 1H); 3,83 (s, 3H); 1,71 (s, 3H).
Compuesto 58
\hskip1cm
El compuesto 58 se prepara análogamente a 19
(lactona 19; “procedimiento alternativo”) a partir de 0,084 g de
57. La purificación se efectúa mediante FC en MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2} y recristalización subsiguiente en
CH_{2}Cl_{2}/hexano para proporcionar 58 como un sólido
cristalino blanco. ESI-MS: 485,1 (M + H).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta (ppm
frente a TMS) = 7,87 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,33 (d,
1H); 5,95 (d, 1H); 5,22 (m, 1H); 4,18 (d, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,74
(q, 1H); 3,18 (dq, 1H); 2,96 (m, 1H); 2,91 (s, ancho, OH); 2,52 (s,
ancho, OH); 2,45 (m, 2H); 2,31 (dd, 2H); 1,91 (m, 2H); 1,68 (s,
3H); 1,27 (s que se solapa con m); 1,20 (d, 3H); 1,05 (d, 3H); 1,02
(s, 3H).
Ejemplos
17/18
Compuesto 59
\hskip1cm
Una solución de 8,78 g del compuesto 45 y 80 ml
de ortoacetato de trietilo en 100 ml de EtOH se calienta hasta
reflujo durante 7 h. Después de enfriar hasta TA, el producto se
aísla mediante filtración, se lava con 25 ml de EtOH y se seca a
vacío. La evaporación de los filtrados combinados proporciona 59
adicional. P.f. > 290ºC (desc.). ESI-MS (modo
negativo): 189,0 (M-H). ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 300 MHz): \delta (ppm frente a
TMS) = 12,70 (s, ancho, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,55 (d,
1H); 3,75 (s, 3H); 2,55 (s, 3 H).
Compuesto 60
\hskip1cm
Una solución de 8,23 g de compuesto 59 y 7,5 ml
de ácido sulfúrico concentrado en 450 ml de MeOH se calienta hasta
reflujo durante 7 h. Después de enfriar hasta TA, se añaden al
residuo 250 ml de agua de hielo seguido por la adición de 75 ml de
NaOH 2N. A partir de la suspensión resultante (alrededor de pH 9) el
producto se aisla mediante filtración, se lava con 200 ml de agua y
se seca a vacío para dar 60 como un polvo gris. P.f.
161-162ºC. ESI-MS: 205,1 (M + H).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm
frente a TMS) = 8,39 (s, 1H); 7,98 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 3,95 (s,
3H); 2,63 (s, 3H).
Compuesto 61
\hskip1cm
Se añaden 50 ml de una solución 1M de
DIBAL-H en THF a -78ºC durante un período de 15
minutos a una solución de 4,28 g de compuesto 60. La solución se
agita durante la noche cuando se alcanza una temperatura de 10ºC. Se
deja calentar hasta TA, se enfría hasta 0ºC y se añaden gota a gota
30 ml de MeOH. La mezcla se evapora hasta sequedad y se añaden al
residuo 500 ml de CH_{2}Cl_{2} y 500 ml de agua. Después de la
adición de 100 ml de NaOH 1M, las capas se separan y la solución
acuosa se extrae cinco veces con 300 ml de CH_{2}Cl_{2} cada
una. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO_{4},
el disolvente se evapora y el residuo se seca brevemente a vacío. La
purificación mediante FC con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1 como
eluyente da 61 como un polvo cristalino beige. P.f.
165-166ºC. ESI-MS: 177,0 (M + H).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm
frente a TMS) = 7,63 (s, 1H); 7,25 ("m", 2H); 4,78 (s, 2H);
3,70 (s, 3H); 2,80 (s, ancho, 1H); 2,59 (s, 3H).
Compuesto 62
\hskip1cm
Se añade una solución de 4 ml de DMSO en 12 ml de
CH_{2}Cl_{2} a -75ºC durante un período de 5 minutos a una
solución de 2,32 ml de cloruro de oxalilo en 60 ml de
CH_{2}Cl_{2}. La solución se agita a esta temperatura durante 10
minutos, cuando una suspensión de 3,52 g de compuesto 61 se añade
en porciones durante un período de 15 min. La mezcla se agita a
-78ºC durante 2 h y a continuación se añaden 18,8 ml de Et_{3}N
gota a gota a la misma temperatura durante un período de 10
minutos. El baño de enfriamiento se retira y la mezcla se deja
calentar hasta una temperatura de -10ºC, cuando se añaden 120 ml de
agua. Después de la adición de 150 ml de CH_{2}Cl_{2} y 150 ml
de agua, las capas se separan y la capa orgánica se lava con 150 ml
de salmuera. Las soluciones acuosas combinadas se extraen con 200
ml de CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secan
sobre MgSO_{4}, el disolvente se evapora y el residuo se seca
brevemente a vacío. La purificación mediante FC con AcOEt/acetona
1/1 como eluyente da 62 como cristales blancos.
ESI-MS: 175,0 (M + H). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm frente a TMS) = 10,06 (s, 1H);
8,17 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 3,80 (s, 3H); 2,65 (s,
3H).
Compuesto 63
\hskip1cm
El compuesto 63 se prepara análogamente al
alcohol 2 a partir de 3,9 g de compuesto 62 y 4,11 g de sultam 1,
excepto que, después de la adición completa de la solución de 62,
la temperatura de la mezcla de reacción se eleva brevemente hasta
-60ºC, para generar una solución transparente. La purificación se
efectúa mediante FC en CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1 para proporcionar
63. ESI-MS: 432,0 (M + H).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm
frente a TMS) = 7,68 (s, 1H); 7,32 (t, 1H); 7,25 (d, 1H); 5,31 (m,
1H); 3,89 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,45 (m, 3H); 3,15 (m, 2H); 2,60 (
s, 3H); 2,25-2,05 (m, 2H); 1,40 (m, 2H); 1,11 (s,
3H); 0,97 (s, 3H).
Compuesto 64
\hskip1cm
El compuesto 64 se prepara análogamente al
TBS-éter 3 a partir de 5,03 g de compuesto 63 y 2,63 g de
TBS-Cl, excepto que la reacción se efectúa a 45ºC
en todo momento. La purificación se efectúa mediante FC en
CH_{2}Cl_{2}/acetona 7/3 para proporcionar 63. P.f.
90-93ºC. ESI-MS: 546,0 (M + H).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm
frente a TMS) = 7,63 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,25 (que se solapa con
la señal del disolvente, 1H); 5,35 (t, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,75 (s,
3H); 3,39 (s, 2H); (m, 3H); 3,19 (dd, 1H); 3,07 (dd, 1H); 2,65 (s,
3H); 2,05-1,75 (m, 5H); 0,89 (s, 3H); 0,83 (s, 9H);
0,78 (s, 3H); 0,05 (s, 3H); -0,2 (s, 3H).
Compuesto 65
\hskip1cm
El compuesto 65 se prepara análogamente al
aldehído 4 a partir de 3,4 g de compuesto 64 y 15 ml de una
solución de DIBAL-H 1M en CH_{2}Cl_{2}, excepto
que la reacción se extingue con agua en vez de MeOH y que puede
omitirse la etapa de filtración en el tratamiento. La purificación
se efectúa mediante FC en CH_{2}Cl_{2}/acetona 7/3 para
proporcionar 65. P.f. 83-85ºC.
ESI-MS: 365,2 (M+Na). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 400 MHz): \delta (ppm frente a TMS) = 9,96 (s, 1H);
7,86 (s, 1H); 7,46 (s, 2H); 5,50 (m, 1H); 3,86 (s, 3H); 3,07 (m,
1H); 2,82 (m, 2H); 2,81 (s, 3H); 1,03 (s, 9H); 0,22-(s, 3H); 0 (s,
3H).
Compuesto 66
\hskip1cm
El compuesto 66 se prepara análogamente al yoduro
de vinilo 5 a partir de 1,65 g de compuesto 65 y 3,41 g de
[Ph_{3}P-ChICH_{3}]^{+}I^{-},
excepto que la agitación a -78ºC después de la adición de NaHMDS a
la suspensión de
[Ph_{3}P-ChICH_{3}]^{+}I^{-} se
realiza durante 30 minutos y que la temperatura se eleva hasta -15ºC
durante 20 min antes del reenfriamiento hasta -78ºC y la adición del
aldehído. La purificación se efectúa mediante FC en
CH_{2}Cl_{2}/acetona 4/1 para proporcionar 66. P.f.
71-72ºC. ESI-MS: 471,0 (M + H).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta (ppm
frente a TMS) = 7,61 (s, 1H); 7,22 (m, 2H); 5,45 (t, 1H); 4,85 (m,
1H); 3,71 (s, 3H); 2,60 (s, 3H); 2,55 (m, 1H); 2,45 (m y s que se
solapan, 4H); 0,87 (s, 9H); 0,02 (s, 3H); -0,12 (s, 3H).
Compuesto 67
\hskip1cm
El compuesto 67 se prepara análogamente al
compuesto 30 a partir de 1,5 g de 96 y 0,620 g de compuesto 66. La
purificación se efectúa mediante FC en MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}
y MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2} (2 rondas) para proporcionar 67 como
un aceite de color naranja. ESI-MS: 873,1 (M + H).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta (ppm
frente a TMS) = 7,59 (s, 1H); 7,21 (m, 2H); 5,15 (t, 1H); 4,70 (dd,
1H); 4,38 (m, 1H); 3,75 (d, 1H); 3,71 (s, 3H); 3,67 (s, 3H); 3,05
(m, 1H); 2,59 (s, 3H); 2,42 (dd, 2H); 2,30 (m, 2H); 1,90 (m; 2H);
1,62 (s, 3H).
Compuesto 68
\hskip1cm
El compuesto 68 se prepara análogamente al
compuesto 16 a partir de 1,48 g de 67. La purificación se efectúa
mediante FC en NaOH al 3%/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar 68
como una espuma blanca. ESI-MS: 859,2 (M + H).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta (ppm
frente a TMS) = 7,96 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 5,30 (t,
1H); 4,78 (dd, 1H); 4,58 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,71 (m, 1H); 3,22
(m, 1H); 2,59 (s, 3H); 2,45-2,20 (m, 5H); 1,71 (s,
3H); 1,22 (s, 3H); 1,10 (s y d que se solapan, 6H); 0,95 (d, 3H);
alrededor de 0,88 (3 x s, 27H).
Compuesto 69
\hskip1cm
El compuesto 69 se prepara análogamente al
hidroxiácido 17 a partir de 1,23 g de 68. La purificación se
efectúa mediante FC en MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} para
proporcionar 69 como una espuma blanca. ESI-MS:
745,3 (M + H). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz):
\delta (ppm frente a TMS) = 8,02 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,20 (d,
1H); 5,30 (t, 1 H, solapamiento con trazas de CH_{2}Cl_{2});
4,78 (dd, 1H); 4,56 (t, 1H); 3,72 (m y s que se solapan, 4H); 2,61
(s, 3H); 2,52-2,30 (m, 5H); 1,85 (m, 1H); 1,78 (s,
3H); 1,21 (s, 3H); 1,12 (s, 3H); 1,10 (d, 3H); 0,93 (d, 3H); 0,90
(s, 9H); 0,88 (s, 9H).
Compuesto 70
\hskip1cm
El compuesto 70 se prepara análogamente a 18
(lactona 18 "procedimiento alternativo") a partir de 0,730 g de
69. La purificación se efectúa mediante FC en
CH_{2}Cl_{2}/acetona 9/1 para proporcionar 70 como una espuma
blanca. ESI-MS: 727,1 (M + H).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta (ppm
frente a TMS) = 7,70 (s, 1H); 7,25 ("m", 2H); 5,59 (d, 1H));
5,25 (t, 1H); 3,95 (t, 1H); 3,90 (d, 1H); 3,72 (s, 3H);
3,10-2,90 (m, 2H); 2,60 (s, 3H); 2,15 (m, 1H); 1,78
(m, 2H); 1,62 (s, 3H); 1,00 (d, 3H); 0,98 (s, 9H); 0,85 (s,
9H).
Compuesto 71
\hskip1cm
El compuesto 71 se prepara análogamente a 19
(lactona 19 "procedimiento alternativo") a partir de 0,290 g
de 70. La purificación se efectúa mediante FC en
CH_{2}Cl_{2}/acetona 1/1 para proporcionar 71 como un sólido
cristalino blanco. ESI-MS: 499,1 (M + H).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta (ppm
frente a TMS) 7,70 (s, 1H); 7,23 (s, 2H); 5,93 (dd, 1H)); 5,23 (m,
1H); 4,20 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,18 (m, 1H); 2,92
(m, 1H); 2,60 (s, 3H); 2,42 (m, 2H); 2,30 (m, 2H); 1,90 (m, 1H);
1,75 (m, 2H); 1,68 (s, 3H); 1,35 (m, 3H); 1,28 (s, 3H); 1,21 (d,
2H); 1,03 (d, 3H); 1,01 (s, 3H).
Compuesto 72
\hskip1cm
El compuesto 72 se prepara análogamente a 82 a
partir de 0,030 g de 71. La purificación se efectúa mediante FC en
MeOH al 4%/CH_{2}Cl_{2} y MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2} (2
rondas) para proporcionar 72 como un sólido blanco.
ESI-MS: 515,2 (M + H). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 500 MHz): \delta (ppm frente a TMS) = 7,68 (s, 1H);
7,27 (s, 2H); 6,13 (m, 1H)); 5,23 (m, 1H); 4,08 (m, 1H); 3,80 (m,
1H); 3,73 (s, 3H); 3,47 (d, ancho, OH); 3,33 (m, 1H); 2,79 (dd,
1H); 2,54 (ancho, OH); 2,54 (dd, 1H); 2,38 (dd, 1H); 2,24 (dd, 1H);
2,14 (dd, 1H); 1,27 (s, 3H); 1,28 (s, 3H); 1,18 (d, 2H); 1,04 (d y s
que se solapan, 6H).
Ejemplos
21/22
Compuesto 73
\hskip1cm
El compuesto 73 se prepara análogamente al
alcohol 2 a partir de 5,5 g de
quinolin-7-carbaldehído (preparado a
partir de 7-metilquinolina (producto comercial de
ACRO) de acuerdo con W.D. Kingsburry y otros, J. Med. Chem.
1993, 36, 3308-3320) y 6,43 g de
sultam 1. La purificación se efectúa mediante FC en
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1 para proporcionar una mezcla
aproximadamente 5/1 de compuesto 73 y su diastereoisómero R.
ESI-MS: 415,1 (M + H). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 300 MHz, isómero principal): \delta (ppm frente a
TMS) = 8,91 (dd, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 7,83 (d, 1H); 7,65
(d, 1H); 7,40 (dd, 1H); 5,42 (m, 1H); 3,90 (t, 1H); 3,75 (s,
ancho); 3,48 (dd, 2H); 3,24 (m, 2H); 2,25-2,00 (m,
2H); 1,90 (m, 3H); 1,40 (m, 2H); 1,111 (s, 3H); 0,97 (s, 3H).
Compuesto 74
\hskip1cm
El compuesto 74 se prepara análogamente a
TBS-éter 3 a partir de 8,48 g de compuesto 73 (mezcla de
diastereoisómeros, véase previamente) y 4,6 g de
TBS-Cl, excepto que la reacción se efectúa a 45ºC en
todo momento. La purificación se efectúa mediante FC repetida en
mezclas de AcOEt/hexano (2/3-1/2) para proporcionar
63 como un solo diastereoisómero. ESI-MS: 529,0 (M +
H). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta
(ppm frente a TMS) = 8,90 (dd, 1H); 8,12 (d, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,80
(d, 1H); 7,69 (d, 1H); 7,38 (dd, 1H); 5,45 (t, 1H); 3,80 (m; 1H);
3,37 (s, 2H); 3,19 (d, 2H); 2,00 (m, 1H); 1,83 (m, 3H); 1,69 (m,
1H); 0,86 (s, 9H); 0,83 (s, 3H); 0,52 (s, 3H).
Compuesto 75
\hskip1cm
El compuesto 75 se prepara análogamente al
aldehído 4 a partir de 4,0 g de compuesto 74 y 18 ml de una
solución de DIBAL-H 1M en CH_{2}Cl_{2}, excepto
que la reacción se extingue con agua en vez de MeOH y que puede
omitirse la etapa de filtración en el tratamiento. La purificación
se efectúa mediante FC en AcOEt/hexano 1/1 para proporcionar 75.
ESI-MS: 348,2 (M + Na). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm frente a TMS) = 9,85 (s, 1H);
8,95 (d, 1H); 8,17 (d, 1H); 8,06 (s, 1H); 7,84 (d, 1H); 7,60 (d,
1H); 7,42 (dd, 1H); 5,45 (dd,, 1H); 2,95 (m, 1H); 2,72 (dd, 1H);
0,89 (s, 9H); 0,10 (s, 3H); -0,10 (s, 3H).
Compuesto 76
\hskip1cm
El compuesto 76 se prepara análogamente al yoduro
de vinilo 5 a partir de 1,86 g de compuesto 75 y 4,04 g de
[Ph_{3}P-ChICH_{3}]^{+}I^{-},
excepto que la agitación a -78ºC después de la adición de NaHMDS a
la suspensión de
[Ph_{3}P-ChICH_{3}]^{+}I^{-} se
realiza durante 30 min y que la temperatura se eleva hasta -15ºC
durante 20 min antes del reenfriamiento hasta -78ºC y la adición
del aldehído. La purificación se efectúa mediante FC en hexano/éter
1/1 para proporcionar 76. ESI-MS: 453,9 (M + H).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm
frente a TMS) = 8,92 (dd, 1H); 8,17 (d, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,81 (d,
1H); 7,61 (d, 1H); 7,40 (dd, 1H); 5,50 (t, 1H); 5,50 (t, 1H); 2,55
(m, 2H); 2,50 (s, 3H); 0,90 (s, 9H); 0,10 (s, 3H); -0,08 (s,
3H).
Compuesto 77
\hskip1cm
El compuesto 77 se prepara análogamente al
compuesto 30 a partir de 1,762 g de 96 y 1,104 g de compuesto 76.
La purificación se efectúa mediante FC en hexano/éter 3/2 para
proporcionar 77 como un aceite de color naranja.
ESI-MS: 856,1 (M + H). ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta (ppm frente a TMS)
= 8,85 (dd, 1H); 8,31 (d, 1H); 7,93 (d, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,55 (d,
1H); 7,50 (dd, 1H); 5,16 (t, 1H); 4,89 (t,, 1H); 4,22 (m, 1H); 3,62
(m, 1H); 3,10 (m, 1H); 2,35 (m, 2H); 2,15 (dd, 1H); 1,87 (m, 2H);
1,59 (s, 3H); 1,15 (s, 3H); 0,98 (s, 3H); 0,95 (d, 3H); 0,87 (s,
9H); 0,83 (s, 9H); 0,81 (s, 9H).
Compuesto 78
\hskip1cm
El compuesto 78 se prepara análogamente al
compuesto 16 a partir de 2,033 g de 77. La purificación se efectúa
mediante FC en MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar 78
como un residuo cristalino beige claro. ESI-MS:
842,0 (M + H). ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta (ppm frente a TMS)
= 8,85 (dd, 1H); 8,31 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,55 (d,
1H); 7,47 (dd, 1H); 5,16 (t, 1H); 4,87 (t, 1H); 4,20 (m, 1H); 3,62
(m, 1H); 3,13 (m, 1H); 2,35 (m, 2H); 2,28 (dd, 1H); 2,02 (dd, 1H);
1,87 (m, 2H); 1,59 (s, 3H); 1,13 (s, 3H); 0,97 (s, 3H); 0,95 (d,
3H); 0,85 (s, 9H); 0,81 (s, 9H); 0,79 (s, 9H).
Compuesto 79
\hskip1cm
El compuesto 79 se prepara análogamente al
hidroxiácido 17 a partir de 1,35 g de 78, excepto que sólo se usan
tres equivalentes de TBAF. La purificación se efectúa mediante FC
en MeOH al 6%/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar 79 como una espuma
blanca. ESI-MS: 728,1 (M + H).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, 500 MHz):
\delta (ppm frente a TMS) = 8,85 (dd, 1H); 8,29 (d, 1H); 7,89 (s,
1H); 7,87 (d, 1H); 7,55 (dd, 1H); 7,46 (dd, 1H); 5,20 (t, 1H); 4,70
(t, 1H); 4,18 (dd, 1H); 3,61 (dd, 1H); 3,11 (m, 1H); 2,37 (m, 2H);
2,28 (dd, 1H); 2,03 (dd, 1H); 1,85 (m, 2H); 1,58 (s, 3H); 1,11 (s,
3H); 0,95 (s, 3H); 0,93 (d, 3H); 0,82, (s, 9H); 0,78 (d, 3H); 0,77
(s, 9H).
Compuesto 80
\hskip1cm
El compuesto 80 se prepara análogamente a 18
(lactona 18; "procedimiento alternativo") a partir de 0,826 g
de 79. La purificación se efectúa mediante FC en AcOEt/hexano 1/4
para proporcionar 0,459 g de 80 como un polvo amorfo blanco.
ESI-MS: 710,2 (M + H). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 400 MHz): \delta (ppm frente a TMS) = 8,92 (dd, 1H);
8,16 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,41 (dd,
1H); 5,65 (d, 1H); 5,27 (t, 1H); 3,97 (dd, 1H); 3,91 (d, 1H); 3,05
(m, 1H); 2,94 (m, 1H); 2,37 (m, 2H); 2,80 (m, 2H); 2,62 (m, 1H);
2,20 (m, 1H); 1,80 (m, 2H); 1,73 (s, 3H); 1,17 (s, 3H); 1,13 (s,
3H); 1,10 (d, 3H); 1,00 (d, 3H); 0,98 (s, 9H); 0,83 (s, 9H).
Compuesto 81
\hskip1cm
El compuesto 81 se prepara análogamente a 19
(lactona 19; "procedimiento alternativo") a partir de 0,567 g
de 80. La purificación se efectúa mediante FC en MeOH al
2%/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar 0,365 g de 81 como un polvo
amorfo, que contenía piridina. La cristalización en
CH_{2}Cl_{2}/hexano da 81 puro. ESI-MS: 482,2 (M
+ H). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta
(ppm frente a TMS) = 8,87 (dd, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,15 (s, 1H);
7,82 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,41 (dd, 1H); 6,01 (d, 1H); 5,22 (t,
1H); 4,39 (d, 1H); 3,75 (s, ancho, 1H); 3,67 (s, H); 3,20 (dq, 1H);
3,03 (s, 1H); 2,88 (m, 1H); 2,51 (dd, 1H);
2,45-2,30 (m, 3H); 1,77 (m, 2H); 1,70 (s, 3H); 1,35
(s, 3H); 1,23 (d, 3H); 1,07 (s, 3H); 1,06 (d, 3H).
Compuesto 82
\hskip1cm
Se añaden 0,075 ml de mezcla de 6,84 ml de agua,
0,760 ml de H_{2}O_{2} al 30% y 0,048 ml de piridina (solución
A) a una solución de 0,024 g de compuesto 82 en 0,250 ml de
CH_{2}Cl_{2}, seguido por 0,001 g de metiltrioxorrenio. Después
de 2 h a TA, se añaden 0,075 ml adicionales de solución A y 0,001 g
de metiltrioxorrenio y la agitación a TA se continúa durante 15 h.
Después de la adición de unos pocos mg de MnO_{2}, la mezcla se
agita durante 1 h y se añaden a continuación 20 ml de cada uno de
agua y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separa, se seca sobre
MgSO_{4} y el disolvente se evapora. La FC en
CH_{2}Cl_{2}/acetona 1/1 proporciona 82. ESI-MS:
514,3 (M + H). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz):
\delta (ppm frente a TMS) = 8,62 (s, 1H); 8,57 (d, 1H); 7,92 (d,
1H); 7,87 (d, 1H); 7,59 (dd, 1H); 7,37 (dd, 1H);6,17 (d, 1H); 5,50
(d, 1H); 4,78 (d, 1H); 3,78 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,18 (s, ancho);
2,92 (dd, 1H); 2,55 (t, 1H); 2,40 (dd, 1H); 2,30 (dd, 1H); 2,05 (m,
1H); 1,82 (m, 2H); 1,50 (s, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,1 (d, 3H); 1,05
(s, 3H); 1,02 (d, 3H).
Compuesto 83
\hskip1cm
Se hidrogena 82 (0,0127 g) sobre Ni Raney en 2 ml
de EtOH a TA y presión atmosférica. Después de 70 min el catalizador
se retira mediante filtración y el filtrado se evapora. La FC en
CH_{2}Cl_{2}/acetona 3/1 da 0,0078 g de 83 como un sólido
blanco. ESI-MS: 498,1 (M + H).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, 500 MHz):
\delta (ppm frente a TMS) = 8,90 (dd, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,07 (s,
1H); 7,96 (d, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,41 (dd, 1H); 6,03
(dd,, 1H); 5,13 (d, 1H); 4,50 (d, 1H); 4,16 (m, 1H); 3,51 (t, 1H);
3,20 (m, 1H); 2,97 (dd, 1H); 2,49 (m, 1H); 2,40 (dd, 1H); 2,20 (m,
1H); 2,09 (m0, 1H); 1,22 (s, 3H); 1,16 (s, 3H); 1,07 (d, 3H); 0,93
(d, 3H); 0,90 (s, 3H).
Las lactonas
\alpha,\beta-insaturadas de los compuestos de
los ejemplos 1 a 34 pueden producirse en un procedimiento en tres
fases partiendo de los compuestos descritos previamente:
1. Bis-formilación de los grupos
OH libres en el carbono 3 y el carbono 7 con la ayuda del anhídrido
mixto de ácido fórmico y ácido acético (cuando están presentes,
también la formulación simultánea de grupos hidroxi adicionales,
tales como el grupo 21-hidroximetilo).
2. Tratamiento del derivado de
bis-formilo con DBU
(1,8-diazabiciclo[2.2.2]undec-7-eno
(1,5-5)) en dicloroetano, que conduce a la
eliminación de ácido fórmico y a la formación de un doble enlace
entre el carbono 2 y el carbono 3.
3. Retirada del grupo protector formilo del grupo
OH en el carbono 7 y opcionalmente de grupos hidroxi adicionales
con NH_{3}/metanol.
De este modo, los correspondientes compuestos de
fórmula (A) se obtienen a partir de los compuestos de los ejemplos
1, 2, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31 y 33
(los siguientes ejemplos con números
impares);
o los correspondientes compuestos de fórmula (B)
se obtienen a partir de los compuestos de los ejemplos 3, 4, 6, 8,
10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32 y
34
(los siguientes ejemplos con números
pares)
en los que A, respectivamente, tiene los
siguientes
significados:
Los siguientes ejemplos se producen análogamente
a los ejemplos, métodos y procedimientos previos:
Precursores para los Ejemplos 77 a
83
Compuesto 84
\hskip1cm
Una solución de 14,5 g de ácido
4-fluoro-3-nitrobenzoico
y 94 ml de etanolamina en 435 ml de EtOH se agita a TA durante 4 h.
La mezcla se evapora a continuación hasta sequedad, se añaden al
residuo 500 ml de agua y el pH se ajusta hasta alrededor de 4 con
HCl 1N. El precipitado resultante se aísla mediante filtración, se
lava con 200 ml de agua y se seca a vacío para dar 84 como un polvo
amarillo. P.f. 211-212ºC. ESI-MS
(modo negativo): 225,2 (M - H). ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta (ppm frente a
TMS) = 8,60 (s, 1H); 8,58 (t, 1H); 7,94 (d, 1H); 7,14 (d, 1H); 3,65
(t, 2H); 3,45 (q, 2H).
Compuesto 85
\hskip1cm
El compuesto 84 (17,94 g) se hidrogena sobre
Ra-Ni en EtOH/THF 1/2 a TA y presión atmosférica.
Después de 17 h el catalizador se retira mediante filtración y se
lava intensivamente con THF/EtOH 2/1 (alrededor de 1 l). El
filtrado se evapora hasta sequedad y el residuo se tritura con 200
ml de éter durante 30 min. La filtración da 85 como un polvo gris.
P.f. 210-220ºC (desc.). ESI-MS:
197,1 (M + H). ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6},400 MHz): \delta (ppm frente a TMS)
= 7,18 (d, 1H); 7,13 (s, 1H); 6,41 (d, 1H); 5,10 (s, ancho, 1H);
3,59 (t, 2H); 3,18 (m, 2H).
Compuesto 86
\hskip1cm
Una solución de 14,5 g de compuesto 85 y 34 ml de
ortoacetato de trietilo en 170 ml de EtOH se calienta hasta reflujo
durante 4 h. Después de enfriar hasta TA, el producto se aisla
mediante filtración, se lava con 30 ml de EtOH y se seca a vacío
para dar 86 como un polvo blanco. P.f. 267-270ºC
(desc.). ESI-MS (modo negativo): 219,2 (M - H).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6},400 MHz):
\delta (ppm frente a TMS) = 8,07 (s, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,55 (d,
1H); 4,23 (t, 2H); 3,70 (m, 2H); 2,57 (s, 3H).
Compuesto 87
\hskip1cm
Se añaden 6,57 g de TBS-Cl y 5,78
g de imidazol a una solución de 8,5 g de compuesto 86 en 120 ml de
DMF y la mezcla se agita a 45ºC durante 18 h. En este punto se
añaden imidazol (1,73 g) y TBS-Cl (1,97 g)
adicionales y la agitación se continúa a la misma temperatura
durante 6 horas más. Se añaden a continuación imidazol (1,16 g) y
TBS-Cl (1,31 g) adicionales y la agitación se
continúa durante 18 horas más. La mezcla de reacción se evapora a
continuación hasta sequedad a vacío y se añaden al residuo 300 ml
de AcOEt y 500 ml de una solución de KHSO_{4} al 5%. El material
insoluble se aisla mediante filtración, se lava con AcOEt y agua y
se seca a vacío. Las capas de los filtrados combinados se separan a
continuación y la solución acuosa se extrae dos veces con 300 ml de
AcOEt cada una. Los extractos orgánicos combinados se lavan con 100
ml de agua, se secan sobre MgSO_{4} y el disolvente se evapora
para dar una mezcla aproximadamente 4/1 del ácido deseado y su TBS-
éster. A partir de los extractos acuosos combinados, 87 adicional
precipita después de la extracción y se aisla mediante filtración.
La mezcla previa de ácido y TBS-éster se disuelve en 100 ml de
MeOH, se añaden 1,38 g de K_{2}CO_{3} y la mezcla se agita a TA
durante 3 h. A continuación se evapora hasta sequedad y se añaden al
residuo 20 ml de AcOEt y 150 ml de agua. La adición de 2,3 ml de
AcOH y el aislamiento del precipitado mediante filtración
proporcionan 87 adicional como un polvo blanco. P.f.
218-219ºC. ESI-MS (modo negativo):
333,3 (M - H). ^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400 MHz):
\delta (ppm frente a TMS) = 8,25 (s, 1H); 7,95 (d, 1H); 7,55 (d,
1H); 4,41 (t, 2H); 4,00 (t, 2H); 2,65 (s, 3H); 0,85 (s, 9H); -0,3
(s, 6H).
Compuesto 107
\hskip1cm
Se añade una solución de 13,19 g de DMSO en 15 ml
de CH_{2}Cl_{2} a -78ºC durante un período de 15 minutos a una
solución de 10,71 g de cloruro de oxalilo en 170 ml de
CH_{2}Cl_{2}. La solución se agita a esta temperatura durante 15
minutos, cuando una solución de 8,79 g de compuesto
KH-1952 (cfr. Schinzer y otros, Synlett
1998, 861-864) en 35 ml de CH_{2}Cl_{2}
se añade gota a gota durante un período de 15 minutos. La mezcla se
agita a -78ºC durante 45 minutos y a continuación se añaden gota a
gota a 25,62 g de Et_{3}N a la misma temperatura durante un
período de 15 minutos. El baño de enfriamiento se retira y la mezcla
se deja calentar hasta TA (suspensión). Se reenfría a continuación
hasta -30ºC y se añaden 110 ml de NH_{4}Cl acuoso saturado.
Subsiguientemente, se añade agua a TA hasta que se ha formado una
solución bifásica transparente y las capas se separan. La solución
orgánica se lava con 75 ml de KHSO_{4} al 2%, 75 ml de
NaHCO_{3} sat. y 75 ml de salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y el
disolvente se evapora. El residuo se purifica mediante FC con
AcOEt/hexano 3/7 como eluyente para dar 107 como un aceite.
ESI-MS: 207 (M + H). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm frente a TMS) = 9,62 (d, 1H);
7,32 (m, 5H); 4,50 (s, 2H); 3,50 (t, 2H); 2,35 (m, 1H); 1,82 (m,
1H); 1,65 (m, 2H); 1,60 (m, 1H); 1,11 (d, 3H).
Compuesto 109
\hskip1cm
Compuesto 88
\hskip1cm
Se añaden gota a gota 42,46 ml de una solución
1,6M de n-BuLi en hexano a -5ºC-0ºC
durante un período de 10 minutos a una solución de 9,6 ml de
(i-C_{3}H_{7})_{2}NH en 100 ml de THF.
La solución amarilla se agita a 0ºC durante 30 min, se enfría hasta
-78ºC y una solución de 14,83 g de 108 (cfr. Schinzer y otros,
Chem. Eur. J. 1996, 2,
1477-1481) en 100 ml de THF se añade gota a gota a
la misma temperatura en 20 min. Después de 1 hora adicional a
-78ºC, se añade gota a gota durante 15 minutos una solución de 107
en 125 ml de THF. La mezcla se agita a continuación a -78ºC durante
1 h, cuando se añaden 150 ml de NH_{4}Cl ac. sat. La mezcla se
deja calentar a continuación hasta TA y se añaden 600 ml de éter
seguidos por agua hasta que se ha formado una solución bifásica
transparente. Las capas se separan y la solución acuosa se extrae
dos veces con 600 ml de éter. Los extractos orgánicos combinados se
secan sobre MgSO_{4} y el disolvente se evapora. La purificación
del residuo mediante FC en hexano/AcOEt 3/2 (tres rondas) da 88 como
un diastereoisómero simple (mediante NMR). ESI-MS:
421,4 (M + H). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz):
\delta (ppm frente a TMS) = 7,32 (m, 5H); 4,50 (s, 2H);
4,20-3,80 (m, 3H); 3,55-3,25 (m,
5H); 1,40 (s, 3H); 1,32 (s, 3H); 1,20 (s, 3H);1,09 (s, 3H); 1,02 (d,
3H); 0,88 (d, 3H).
Compuesto 108
\hskip1cm
Compuesto 89
\hskip1cm
Se añaden 7,15 g de
p-toluenosulfonato de piridinio a una solución de
11,96 g de compuesto 88 en 360 ml de MeOH y la mezcla se agita a TA
durante 24 h. El disolvente se evapora a continuación y el residuo
se purifica mediante FC en éter para proporcionar 89.
ESI-MS: 403,0 (M + Na). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm frente a TMS) = 7,32 (m, 5H);
4,50 (s, 2H); 4,03 (m, 1H); 3,85 (m, 2H); 3,49 (m, 2H); 3,32 (m,
4H); 1,20 (s, 3H); 1,15 (s, 3H); 1,07 (d, 3H); 0,88 (d, 3H).
Compuesto 90
\hskip1cm
Se añaden 12,3 g de 2,6-lutidina
a una solución de 8,75 g de compuesto 89 en 300 ml de
CH_{2}Cl_{2} seguido por la adición gota a gota de 24,3 g de
TBS-OTf a una temperatura entre 0ºC y 5ºC durante 10
minutos. La mezcla se agita a TA durante 20 h, se concentra hasta
aproximadamente 50% de su volumen original y a continuación se
vierte sobre una mezcla de 800 ml de AcOEt y 500 ml de NaHCO_{3}
ac. sat. Las capas se separan y la solución acuosa se extrae con
300 ml de AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavan a
continuación sucesivamente con agua, KHSO_{4} al 5% (2 veces),
salmuera (2 veces) y agua. Después del secado sobre MgSO_{4} y la
evaporación del disolvente, el residuo se purifica mediante FC en
hexano al 3%/éter para proporcionar el compuesto del título.
ESI-MS: 723,0 (M + H).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta (ppm
frente a TMS) = 7,32 (m, 4H); 7,28 (m, 1H); 4,50 (s, 2H); 3,89 (dd,
1H); 3,78 (dd, 1H); 3,66 (m, 1H); 3,58 (m, 1H); 3,46 (t, 2H); 3,15
(m, 1H); 1,22 (s, 3H); 1,05 (d, 3H); 1,02 (s, 3H); 0,94 (d,
3H).
Compuesto 91
\hskip1cm
Se añaden 4,18 g de ácido canforsulfónico en
porciones durante 5 minutos a una solución de 12,8 g de compuesto 90
en 700 ml de CH_{2}Cl_{2}/MeOH 1/1 a 0ºC. La mezcla se agita a
0ºC durante 1 h, cuando se añaden 2,5 ml de Et_{3}N. El grueso del
CH_{2}Cl_{2} se retira a continuación mediante evaporación
giratoria y se añaden 300 ml de AcOEt a la solución restante. Esto
es seguido por la retirada del grueso de MeOH mediante evaporación
giratoria (sin calentamiento) y adición subsiguiente de 200 ml
adicionales de AcOEt. Esta solución se extrae con 400 ml de
NaHCO_{3} ac. sat. y agua (2 veces) y los extractos acuosos
combinados se extraen de nuevo una vez con 300 ml de
CH_{2}Cl_{2}. La solución de CH_{2}Cl_{2} se lava varias
veces con porciones de 100 ml de agua. Los extractos orgánicos se
combinan a continuación, se secan sobre MgSO_{4} y los
disolventes se evaporan. La purificación del residuo mediante FC en
hexano/éter 2/1 da 91. ESI-MS: 631,3 (M + Na).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, 500 MHz):
\delta (ppm frente a TMS) = 7,30 (m, 5H); 4,42 (s, 2H); 4,38 (t,
1H); 3,79 (dd, 1H); 3,68 (m, 1H); 3,46 (m, 1H); 3,39 (t, 2H); 3,35
(m, 1H); 3,17 (m, 1H); 1,62 (m, 1H); 1,48 (m, 2H); 1,32 (m, 3H);
1,1,5 (s, 3H); 0,98 (d, 3H); 0,97 (s, 3H).
Compuesto 92
\hskip1cm
Se añaden 2,7 ml de DMSO a -75ºC durante un
período de 5 minutos a una solución de 1,5 g de cloruro de oxalilo
en 45 ml de CH_{2}Cl_{2}. La solución se agita a esta
temperatura durante 10 minutos, cuando una solución de 9,25 g de
compuesto 91 en 45 ml de CH_{2}Cl_{2} se añade gota a gota
durante un período de 20 min. La mezcla se agita a -75ºC durante 30
min y a continuación se añaden gota a gota 12,0 ml de Et_{3}N a
la misma temperatura durante un período de 10 min. La mezcla se deja
calentar hasta -10ºC, seguido por adición de 200 ml de agua y 300
ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas se separan y la solución orgánica
se lava dos veces con 300 ml de salmuera. Los extractos acuosos
combinados se extraen de nuevo una vez con 200 ml de
CH_{2}Cl_{2}. El secado de los extractos orgánicos combinados
sobre MgSO_{4}, la evaporación del disolvente y la purificación
del residuo mediante FC en hexano/éter 4/1 dan 92.
ESI-MS: 607,3 (M + H). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm frente a TMS) = 7,30 (m, 5H);
4,50 (s y m que se solapan, 3H); 3,79 (d, 1H); 3,47 (t, 2H); 3,12
(m, 1H); 2,50 (dd, 1H); 2,40 (dd, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,22 (s, 3H);
1,08 (s, 3H); 1,05 (d, 3H); 0,93 (d, 3H); 0,90 (s, 9H); 0,88 (s,
9H).
Compuesto 93
\hskip1cm
Se añade una solución de 8,5 g de 92 en 70 ml de
terc-butanol gota a gota durante un período de 15
min a una solución de alrededor de 7 g de iso-buteno
en 40 ml de THF a 0ºC, seguido por la adición gota a gota de 14 ml
de agua a la misma temperatura. Se añaden a continuación 4,8 g de
NaClO_{2} (80%) y 2,9 g de NaH_{2}PO_{4}xH_{2}O y la mezcla
se agita a TA durante 4 h. La mezcla de reacción se evapora a
continuación hasta sequedad, el residuo se distribuye entre agua y
CH_{2}Cl_{2} (500 ml de cada uno) y las capas se separan. El pH
de la solución acuosa se ajusta hasta 4,5 con HCl 1N y a
continuación se recombina con el extracto de CH_{2}Cl_{2}.
Después de la extracción, las capas se separan de nuevo y la
solución acuosa se extrae dos veces con 250 ml de CH_{2}Cl_{2}
cada una. Los extractos orgánicos combinados se lavan con 400 ml de
agua, se secan y el disolvente se evapora. La purificación del
residuo mediante FC con hexano/acetona 1/1 como eluyente da 93 como
un aceite. ESI-MS (modo negativo): 621,5 (M - H).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm
frente a TMS) = 7,30 (m, 5H); 4,50 (s, 2H); 4,39 (m, 1H); 3,80 (d,
1H); 3,45 (m, 2H); 3,15 (m, 1H); 2,48 (dd, 1H); 2,31 (dd, 1H); 1,72
(m, 1H); 1,21 (s, 3H); 1,10 (s, 3H); 1:06 (d, 3H); 0,92 (d, 3H);
0,90 (s, 9H); 0,88 (s, 9H).
Compuesto 94
\hskip1cm
Se añaden 3,5 ml de MeOH y 0,647 mg de
dimetilaminopiridina a una solución de 3,27 g de 93 en 90 ml de
CH_{2}Cl_{2}, enfriada hasta -20ºC, y 1,2 g de
diciclohexilcarbodiimida. La mezcla se deja calentar hasta TA y
después de 4,5 h se diluye con 400 ml de CH_{2}Cl_{2}. La
solución se extrae dos veces con 200 ml de agua cada una y los
extractos acuosos combinados se extraen de nuevo dos veces con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre
MgSO_{4}, el disolvente se evapora y el residuo se purifica
mediante FC en hexano/éter 9/1 para proporcionar 94.
ESI-MS: 659,2 (M + Na). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm frente a TMS) = 7,30 (m, 5H);
4,50 (s, 2H); 4,40 (m, 1H); 3,80 (d, 1H); 3,67 (s, 3H); 3,47 (m,
2H); 3,15 (m, 1H); 2,42 (dd, 1H); 2,28 (dd, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,20
(s, 3H); 1,06 (s, 3H); 1,05 (d, 3H); 0,91 (d, 3H); 0,89 (s, 9H);
0,87 (s, 9H).
Compuesto 95
\hskip1cm
Se hidrogena 94 (1,25 g) sobre 150 mg de Pd al
5%-C en 50 ml de MeOH a TA y presión atmosférica. Después de 4 h el
catalizador se retira mediante filtración, el filtrado se evapora y
el residuo se purifica mediante FC en hexano/éter 1/1 para dar 95
como un aceite. ESI-MS: 569,3 (M + Na).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta (ppm
frente a TMS) = 4,41 (m, 1H); 3,80 (dd, 1H); 3,68 (s, 3H); 3,64 (m,
2H); 3,17 (m, 1H); 2,43 (dd, 1H); 2,29 (dd, 1H); 1,22 (s, 3H); 1,10
(s, 3H); 1,07 (d, 3H); 0,95 (d, 3H); 0,91 (s, 9H); 0,88 (s,
9H).
Compuesto 96
\hskip1cm
Se añaden 7,13 ml de tributilfosfina gota a gota
durante un período de 15 minutos a una solución de 5,0 g de 95 y
6,44 g de selenocianato de 2-nitrofenilo en 50 ml de
THF, de modo que la temperatura no supere 35ºC. La mezcla se agita a
TA durante 1 h, punto en el cual se añaden 23 g de NaHCO_{3}
sólido seguido por la adición gota a gota de 31,2 ml de
H_{2}O_{2} ac. al 30%, de modo que la temperatura no supere
35ºC. Después de 16 h a TA, se añaden 185 ml de KHSO_{4} al 5% a
la mezcla de reacción, que a continuación se extrae dos veces con
400 ml de éter cada una. Los extractos orgánicos combinados se
lavan con 200 ml de agua, se secan sobre MgSO_{4} y el disolvente
se evapora. La purificación del residuo mediante FC en hexano/AcOEt
95/5 da 96 como un aceite amarillo. ESI-MS: 529,1 (M
+ H). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta
(ppm frente a TMS) = 5,73 (m, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,98 (s, 1H); 4,41
(m, 1H); 3,81 (d, 1H); 3,68 (s, 3H); 3,17 (m, 1H); 2,43 (dd, 1H);
2,29 (dd, 1H); 1,85 (m, 1H); 1,40 (m, 1H); 1,26 (s, 3H); 1,10 (s,
3H); 1,08 (d, 3H); 0,96 (d y s que se solapan, 12H); 0,94 (s,
9H).
Compuesto 97
\hskip1cm
Se añaden 162 ml de una solución 1,6M de
n-BuLi en hexano a -78ºC a una solución de 46,70 g
de
(4S,5R)-1,4-dimetil-5-fenilimidazolidin-2-ona
(ALDRICH) en 450 ml de THF y la mezcla se agita durante 1 h a esta
temperatura. Se añade a continuación cloruro de propionilo (24,99 g)
a la solución y la mezcla se deja calentar hasta TA durante la
noche. Después de la adición de 150 ml de NaOH 1N las capas se
separan y la solución orgánica se lava con NaOH 1N y solución
salina. El secado sobre MgSO_{4} y la evaporación del disolvente
da 97 en bruto, que se recristaliza en AcOEt para dar 97 puro como
cristales blancos. P.f. 104-106ºC.
ESI-MS: 247,1 (M + H).
Compuesto 98
\hskip1cm
Se añaden gota a gota 104 ml de una solución 1,6
M de n-BuLi en hexano a 0ºC a una solución de 16,93
g de (i-C_{3}H_{7})_{2}NH en 100 ml de
THF. La solución se agita a 0ºC durante 10 min, se enfría hasta
-78ºC y se añade gota a gota a la misma temperatura una solución de
41,36 g de 97 en 150 ml de THF. Después de 3 horas adicionales a
-78ºC, se añaden 28,9 g de yoduro de alilo y 150 ml de THF. La
mezcla se agita a continuación durante la noche a -78ºC y se vierte
en 200 ml de HCl 2N. Después de agitar durante 45 min las capas se
separan y la solución acuosa se extrae dos veces con 150 ml de
éter. Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución
salina, se secan sobre MgSO_{4} y el disolvente se evapora. La
filtración súbita con hexano/AcOET 1/1 da un residuo sólido, cuya
recristalización en hexano (2 veces) da 98 como un diastereoisómero
simple (cristales blancos). P.f. 58-61ºC.
ESI-MS: 287,2 (M + H).
Compuesto 99
\hskip1cm
Se añaden 6,20 g de LiAlH_{4} a una suspensión
de 27,90 g de 98 en 400 ml de THF y la mezcla se agita a 0ºC
durante 1 h. ¿QUÉ? se añade a continuación, el material sólido se
retira mediante filtración y el disolvente se evapora. La FC en
hexano/éter 7/3 da 99 en bruto (contiene disolvente del destilador;
la evaporación de los disolventes después de la FC se lleva a cabo
a una presión por encima de 500 milibares, para evitar pérdida de
producto). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz):
\delta (ppm frente a TMS) = 5,80 (m, 1H); 5,01 (m, 2H); 3,48 (m,
2H); 2,16 (m, 1H); 1,93 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 0,91 (d, 3H).
Compuesto 100
\hskip1cm
El compuesto 100 se obtiene análogamente a 107 a
partir de 14,22 g de 99 en bruto (véase previamente). La FC en
pentano/éter 9/1 da 100 en bruto (alrededor de 70%; contiene
disolvente del destilador), que se usa directamente en la siguiente
etapa (la evaporación de disolventes después de FC se llevó a cabo a
una presión por encima de 500 milibares, para evitar la pérdida de
producto). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300 MHz);
\delta (ppm frente a TMS) = 9,65 (s, 1H); 5,73 (m, 1H); 5,10 (dd,
1H); 5,05 (s, 1H); 2,43 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 1,10 (d, 3H).
Compuesto 101
\hskip1cm
El compuesto 101 se prepara análogamente al
compuesto 88 a partir de 14,679 g de 108 y 3,36 g de
KH-2115. La purificación se efectúa mediante FC en
éter al 5%/CH_{2}Cl_{2} y éter al 2,5%/CH_{2}Cl_{2} (3
rondas) para proporcionar 101 como un aceite.
ESI-MS: 313,3 (M + H). ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 500 MHz): \delta (ppm frente a
TMS) = 5,73 (m, 1H); 4,98 (s, 1H); 4,96 (m, 1H); 4,27 (d, 1H), 4,13
(dd, 1H); 3,89 (dt, 1H); 3,72 (dd, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,46 (m, 1H);
3,40 (m, 1H); 3,16 (m, 1H); 2,30 (m, 1H); 1,76 (m, 1H); 1,41 (m,
2H); 1,29 (m, 2H); 1,00 (s, 6H); 0,95 (d, 3H), 0,80 (d, 3H).
Compuesto 102
\hskip1cm
El compuesto 102 se prepara análogamente al
compuesto 89 a partir de 7,732 g de 101. La purificación se efectúa
mediante FC en MeOH al 1%/CH_{2}Cl_{2} \rightarrow MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar 102 como un aceite.
ESI-MS: 252 (M - OH). ^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 500 MHz): \delta (ppm frente a TMS)
= 5,72 (m, 1H); 4,98 (s, 1H); 4,95 (m, 1H); 4,58 (d, 1H); 4,38 (t,
1H); 4,25 (d, 1H); 3,74 (dd, 1H); 2,29 (m, 1H); 1,79 (m, 1H); 1,35
(s, 3H); 1,19 (s, 3H); 1,03 (s, 3H); 1,02 (s, 3H); 0,94 (d, 3H);
0,81 (d, 3H).
Compuesto 103
\hskip1cm
El compuesto 103 se prepara análogamente al
compuesto 90 a partir de 6,373 g de 102 y 20,8 ml de
TBS-OTf. El producto en bruto obtenido después de
la extracción se usa directamente en la siguiente etapa.
ESI-MS: 615,1 (M + H).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta (ppm
frente a TMS) = 5,73 (m, 1H); 4,98 (m, 2H); 3,90 (dd, 1H); 3,82
(dd, 1H); 3,68 (m, 1H); 3,58 (m, 1H); 3,37 (m, 1H); 2,24 (m, 1H);
1,85 (m, 1H); 1,23 (s, 3H); 1,07 (d, 3H); 1,05 (s, 3H).
Compuesto 104
\hskip1cm
El compuesto 104 se prepara análogamente al
compuesto 91 a partir de 13,824 g de 103 en bruto y 5,221 g de
ácido canforsulfónico. La purificación se efectúa mediante FC en
hexano/éter 3/1 para proporcionar 104 como una resina de color
amarillo claro. ESI-MS: 483,1 (M - OH).
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}, 500 MHz):
\delta (ppm frente a TMS) = 5,72 (m, 1H); 4,98 (m, 2H); 4,39 (t,
1H); 3,82 (dd, 1H); 3,72 (dd, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,34 (m, 1H); 3,22
(m, 1H); 2,24 (m, 1H); 1,79 (m, 1H); 1,49 (m, 1H); 1,41 (m, 1H);
1,33 (m, 1H); 1,17 (s, 3H); 0,98 (s y d que se solapan, 6H).
Compuesto 105
\hskip1cm
El compuesto 105 se prepara análogamente al
compuesto 92 a partir de 8,445 g de 104. El producto obtenido
después de la extracción se usa directamente en la siguiente etapa.
ESI-MS: 499,0 (M + H). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 500 MHz): \delta (ppm frente a TMS) = 9,77 (t, 1H);
5,72 (m, 1H); 5,00 (m, 2H); 4,49 (t, 1H); 3,81 (dd, 1H); 3,72 (dd,
1H); 3,16 (m, 2H); 2,51 (dd, 1H); 2,42 (dd, 1H); 2,22 (m, 1H); 1,24
(s, 3H); 1,10 (s, 3H); 1,05 (d, 3H).
Compuesto 106
\hskip1cm
El compuesto 106 se prepara análogamente al
compuesto 93 a partir de 9,310 g de 105 en bruto. El producto en
bruto obtenido después de la extracción se usa directamente en la
siguiente etapa.
P.f. ºC. ESI-MS: 178 (M + H):
Compuesto 96
\hskip1cm
La preparación del compuesto 96 a partir de 106
se realiza análogamente a la preparación de 94 a partir de 93,
partiendo de 8,1 g de 106 en bruto. La purificación mediante FC en
hexano/éter 8/2 da 96 como un aceite. ESI-MS: 515 (M
+ H). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta
(ppm frente a TMS) = 5,72 (m, 1H); 5,00 (m, 2H); 4,41 (dd, 1H);
3,82 (dd, 1H); 3,48 (dd, 1H); 3,38 (m, 2H); 2,5 (dd, 1H); 2,32 (dd,
1H); 1,87 (m, 1H); 1,40 (m, 1H); 1,25 (s, 3H); 1,10 (s, 3H); 1,08
(d, 3H).
Los Ejemplos 79 y 81 pueden obtenerse a partir
del Ejemplo 77 a través de la activación del grupo hidroxilo
primario (por ejemplo, como tosilato, mesilato o triflato) y el
desplazamiento subsiguiente con N_{3} (seguido por reducción).
Asimismo, los Ejemplos 87 y 89 pueden obtenerse a partir del
Ejemplo 85.
Ejemplo
97
Se preparan como sigue 5000 cápsulas de gelatina
blandas, que contiene cada una como ingrediente activo 0,05 g de
uno de los compuestos de fórmula I nombrados en los ejemplos
precedentes, por ejemplo los compuestos del ejemplo 1, 2, 3 ó 4:
| composición | |
| ingrediente activo | 250 g |
| Lauroglykol | 2 litros |
El ingrediente activo pulverizado se suspende en
Lauroglykol® (laurato de propilenglicol, Gattefossé S.A., Saint
Pries, Francia) y se tritura en un pulverizador húmedo hasta un
tamaño de grano de aproximadamente 1 a 3 \mum. Porciones que
contienen cada una 0,419 g de la mezcla se cargan a continuación en
cápsulas de gelatina blandas mediante una máquina de relleno de
cápsulas.
Ejemplo
98
El compuesto del ejemplo 1, 2, 3 ó 4 se disuelve
a una concentración de 1 mg/ml en propilenglicol 300 (PEG 300) y se
carga en viales de 2 ml. Para la infusión, esta solución se diluye
con de 50 a 100 ml de solución salina al 0,9% de acuerdo con la
Farmacopea de EE.UU.
Claims (16)
1. Un compuesto de fórmula I
en la
que
T es O, NH o N(alq'), en el que alq' es
alquilo;
A es un radical de fórmula Ia
que está unido al radical de la molécula de
acuerdo con la fórmula I mediante uno de los dos átomos de carbono
marcados con una flecha, y en
donde
- X es S; O; NH; N(alq); en donde alq es alquilo, hidroxi-alquilo(inferior), amino-alquilo(inferior) no substituido o substituido o carbamoil-alquilo(inferior); N(ar), en donde ar es arilo; C(Rk*)=N, N=C(Rk*) o C(Rk*)=C(Rk**), en donde Rk* y Rk**, independientemente uno de otro, son H, alquilo, amino-alquilo(inferior) no substituido o substituido, carbamoil-alquilo(inferior), o, en particular, halógeno-alquilo(inferior) o hidroxi-alquilo(inferior); y
- Rk es H, alquilo (especialmente alquilo inferior), amino-alquilo(inferior) no substituido o substituido, carbamoil-alquilo(inferior), halógeno-alquilo(inferior) o hidroxi-alquilo(inferior);
Y es OH e Y* es hidrógeno, o -Y y -Y* forman
juntos un enlace (de modo que forman un doble enlace junto con el
enlace adyacente que conecta los dos átomos de carbono que tienen
-Y y -Y*);
R es hidrógeno, alquilo inferior o
halógeno-alquilo(inferior);
y Z es O, o -Z- es un enlace entre los dos átomos
de carbono que se unen;
en donde el prefijo "inferior" indica un
radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de
carbono;
o sales del
mismo.
2. Un compuesto de fórmula I* de acuerdo con la
reivindicación 1,
en el
que
A es un radical de fórmula Ia
que está unido al radical de la molécula de
acuerdo con la fórmula I mediante uno de los dos átomos de carbono
marcados con una flecha, y en el
que
- X es S; O; NH; N(alq); en donde alq es alquilo; N(ar), en donde ar es arilo; C(Rk*)=N, N=C(Rk*) o C(Rk*)=C(Rk**), en donde Rk* y Rk**, independientemente uno de otro, son H, alquilo, halógeno-alquilo(inferior) o hidroxi-alquilo(inferior); y
- Rk es H, alquilo, halógeno-alquilo(inferior) o hidroxi-alquilo(inferior);
Y es OH e Y* es hidrógeno, o -Y y -Y* juntos
forman un enlace (de modo que forman un doble enlace junto con el
enlace adyacente que conecta los dos átomos de carbono que tienen
-Y y -Y*);
R es hidrógeno, alquilo inferior o
halógeno-alquilo(inferior);
y Z es O, o -Z- es un enlace entre los dos átomos
de carbono que se unen;
o una sal del mismo.
3. Un compuesto de fórmula I* de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que
A es un radical de fórmula Ia que está unido al
radical de la molécula de fórmula I mediante uno de los dos átomos
de carbono marcados por una flecha; y en el que
- X es S; O; NH; N(alq); C(Rk*)=N, N=C(Rk*) o C(Rk*)=C(Rk**), en donde Rk* y Rk**, independientemente uno de otro, son H, alquilo inferior, halógeno-alquilo(inferior) o hidroxi-alquilo(inferior); y
- Rk es H, alquilo inferior, halógeno-alquilo(inferior) o hidroxi-alquilo(inferior);
Y es OH e Y* es hidrógeno, o -Y y -Y* juntos
forman un enlace;
R es hidrógeno, alquilo inferior o
halógeno-alquilo(inferior);
y Z es O, o -Z- es un enlace entre los dos átomos
de carbono que se unen;
o sales del
mismo.
4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que
T es O o NH;
A es un radical de fórmula Ia, que está unido al
radical de la molécula de acuerdo con la fórmula I mediante uno de
los dos átomos de carbono marcados con una flecha, y en el que
- X es S; O; NH; N(alq); en donde alq es alquilo, hidroxi-alquilo(inferior), amino-alquilo(inferior) no substituido o substituido o carbamoil-alquilo(inferior); C(Rk*)=N, N=C(Rk*) o C(Rk*)=C(Rk**), en donde Rk* y Rk**, independientemente uno de otro, son H, alquilo, halógeno-alquilo(inferior) o hidroxi-alquilo(inferior), amino-alquilo(inferior) no substituido o substituido o carbamoil-alquilo(inferior); y
- Rk es H, alquilo(inferior), halógeno-alquilo(inferior) o hidroxi-alquilo(inferior), amino-alquilo(inferior) no substituido o substituido o carbamoil-alquilo(inferior);
Y es OH e Y* es hidrógeno, o -Y y -Y* juntos
forman un enlace;
R es hidrógeno, alquilo inferior o
halógeno-alquilo(inferior);
y Z es O, o -Z- es un enlace entre los dos átomos
de carbono que se unen;
o sales del
mismo.
5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que
T es O;
A es un radical de fórmula Ia
que está unido al radical de la molécula de
acuerdo con la fórmula I mediante uno de los dos átomos de carbono
marcados con una flecha; y en el
que
- X es S; O; NH; N(alq); en donde alq es alquilo; N(ar), en donde ar es arilo; C(Rk*)=N, N=C(Rk*) o C(Rk*)=C(Rk**), en donde Rk* y Rk**, independientemente uno de otro, son H, alquilo, halógeno-alquilo(inferior) o hidroxi-alquilo(inferior) o amino-alquilo(inferior); y
- Rk es H, alquilo, halógeno-alquilo(inferior) o hidroxi-alquilo(inferior);
Y es OH e Y* es hidrógeno o -Y y -Y* juntos
forman un enlace (de modo que forman un doble enlace junto con el
enlace adyacente que conecta los dos átomos de carbono que tienen
-Y y -Y*);
R es hidrógeno, alquilo inferior o
halógeno-alquilo(inferior);
y Z es O o -Z- es un enlace entre los dos átomos
de carbono que se unen;
o sales del
mismo.
6. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que
T es NH u O;
A es un radical de fórmula Ia, que está unido al
radical de la molécula de acuerdo con la fórmula I mediante uno de
los dos átomos de carbono marcados con una flecha, y en el que
- X es S, O, NH, N(CH_{3}), N(CH_{2}CH_{2}OH), N(CH_{2}CH_{2}NH_{2}), N(CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}), N(CH_{2}C(O)NH_{2}), C(Rk*)=N o CH=C(Rk*), en donde Rk* es H, metilo, hidroximetilo, (CH_{2}CH_{2}OH), (CH_{2}CH_{2}NH_{2}), (CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}), (CH_{2}C(O)NH_{2}), o fluorometilo;
- y
- Rk es hidrógeno, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, aminoetilo, dimetilaminometilo, carbamoilmetilo o también fluorometilo;
R es hidrógeno, metilo, etilo o fluorometilo;
y
Z es O, o -Z- es un enlace entre los dos átomos
de carbono que se unen;
o sales del mismo; en donde el enlace
caracterizado por una línea ondulada significa que el
compuesto de fórmula I está presente en forma cis o
trans.
7. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que
T es O;
A es un radical de fórmula Ia, que está unido al
radical de la molécula de acuerdo con la fórmula I mediante uno de
los dos átomos de carbono marcados con una flecha, y en el que
- X es S, O, NH, N(CH_{3}), N(CH_{2}CH_{2}OH), C(Rk*)=N o CH=C(Rk*), en donde Rk* es H, metilo o hidroximetilo;
- y
- Rk es hidrógeno, metilo, etilo o hidroximetilo;
R es hidrógeno, metilo, etilo o fluorometilo;
y
Z es O, o -Z- es un enlace entre los dos átomos
de carbono que se unen;
o una sal del mismo; en donde el enlace
caracterizado por una línea ondulada está presente para
mostrar que el compuesto de fórmula I existe en forma cis o
trans.
8. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que
A significa un radical de fórmula Ia, que está
unido al radical de la molécula de acuerdo con la fórmula I
mediante uno de los dos átomos de carbono marcados con una flecha, y
en el que
- X es S, N(CH_{3}) o CH=CH;
- y
- Rk es H, metilo o hidroximetilo;
R es hidrógeno, alquilo inferior o
halógeno-alquilo(inferior); y
Z es O o -Z- es un enlace entre los dos átomos de
carbono que se unen, o una sal del mismo.
9. Un compuesto de fórmula I, en el que
500
\hskip1cm
significa un radical seleccionado de los
radicales de
fórmulas
R es hidrógeno, metilo o etilo; Z es O o -Z- es
un enlace entre los dos átomos de carbono que se unen; Y es
hidroxi; Y* es hidrógeno; y T es O; y el enlace caracterizado
por una línea ondulada es tal que el compuesto de la fórmula I está
presente en la forma cis, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado por la fórmula:
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado por la fórmula:
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado por la fórmula:
13. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I o una sal del mismo, con tal de que estén
presentes grupos formadores de sal, de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 12, y uno o más portadores farmacéuticamente
aceptables.
14. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una
de las reivindicaciones 1 a 12, para usar en un procedimiento para
el tratamiento diagnóstico o terapéutico de seres humanos.
15. Uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo
con una de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de un
producto farmacéutico para el tratamiento de una enfermedad
tumoral.
16. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque
a) un ácido de fórmula II,
en la que T* es hidroxi, NH_{2},
NH(alq') o N_{3} y alq, A, Z y R tienen los significados
dados para compuestos de fórmula I, y en la que los grupos
funcionales que no deben participar en la reacción están presentes
si es necesario en forma protegida, se cicla, si T* = N_{3},
teniendo lugar esto después de la reducción del grupo azida, y si es
necesario cualesquiera grupos protectores se retiran, y, si se
desea, un compuesto obtenible de fórmula I se convierte en un
compuesto diferente de fórmula I; un compuesto libre obtenible de
fórmula I se convierte en una sal; una sal obtenible de un
compuesto de fórmula I se convierte en otra sal o el compuesto libre
de fórmula I; y/o mezclas isómeras obtenibles de compuestos de
fórmula I se separan en los
isómeros.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH2530/98 | 1998-12-22 | ||
| CH253098 | 1998-12-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2207983T3 true ES2207983T3 (es) | 2004-06-01 |
Family
ID=4235876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99969216T Expired - Lifetime ES2207983T3 (es) | 1998-12-22 | 1999-12-20 | Derivados de epotilona y su uso como agentes antitumorales. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6387927B1 (es) |
| EP (1) | EP1140944B1 (es) |
| JP (1) | JP2002533346A (es) |
| CN (1) | CN1122668C (es) |
| AT (1) | ATE248175T1 (es) |
| AU (1) | AU2795000A (es) |
| BR (1) | BR9916833A (es) |
| CA (1) | CA2352505C (es) |
| DE (1) | DE69910831T2 (es) |
| ES (1) | ES2207983T3 (es) |
| PT (1) | PT1140944E (es) |
| WO (1) | WO2000037473A1 (es) |
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4183099B2 (ja) | 1995-11-17 | 2008-11-19 | ゲゼルシャフト・フュア・ビオテヒノロジッシェ・フォルシュング・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング（ゲー・ベー・エフ） | エポチロンｃおよびｄ、製造法ならびに組成物 |
| CN100344627C (zh) | 1996-11-18 | 2007-10-24 | 生物技术研究有限公司(Gbf) | 埃坡霉素c、其制备方法以及作为细胞抑制剂和植物保护剂的应用 |
| US20050043376A1 (en) * | 1996-12-03 | 2005-02-24 | Danishefsky Samuel J. | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| US6204388B1 (en) | 1996-12-03 | 2001-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| WO1999001124A1 (en) | 1996-12-03 | 1999-01-14 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| US6605599B1 (en) | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
| US6365749B1 (en) | 1997-12-04 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs |
| US6498257B1 (en) | 1998-04-21 | 2002-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | 2,3-olefinic epothilone derivatives |
| US6399638B1 (en) | 1998-04-21 | 2002-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | 12,13-modified epothilone derivatives |
| US20020058286A1 (en) * | 1999-02-24 | 2002-05-16 | Danishefsky Samuel J. | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US6518421B1 (en) | 2000-03-20 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of epothilone analogs |
| US6593115B2 (en) | 2000-03-24 | 2003-07-15 | Bristol-Myers Squibb Co. | Preparation of epothilone intermediates |
| AU2001266583A1 (en) * | 2000-05-26 | 2001-12-11 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone derivatives and methods for making and using the same |
| US6448281B1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-09-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Viral polymerase inhibitors |
| UA75365C2 (en) | 2000-08-16 | 2006-04-17 | Bristol Myers Squibb Co | Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon |
| US20020111317A1 (en) * | 2000-09-25 | 2002-08-15 | Leonard Katz | Sixteen-membered macrolide compounds |
| EP1353667A1 (en) * | 2001-01-25 | 2003-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Parenteral formulations containing epothilone analogs |
| WO2002058699A1 (en) | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical forms of epothilones for oral administration |
| HU229349B1 (en) | 2001-01-25 | 2013-11-28 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for preparation of pharmaceutical composition containing epothilone analogs useful for treatment of cancer |
| EE200300397A (et) | 2001-02-20 | 2003-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Epotilooni derivaadid refraktaarsete kasvajate raviks |
| CN1774253A (zh) | 2001-02-20 | 2006-05-17 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 用环氧丙酯酮衍生物治疗顽固性肿瘤 |
| US7312237B2 (en) | 2001-03-14 | 2007-12-25 | Bristol-Myers Squibb Co. | Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of prolilferative diseases |
| WO2002098868A1 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
| WO2003031414A1 (fr) * | 2001-10-03 | 2003-04-17 | Nippon Soda Co.,Ltd. | Nouveau compose heterocyclique et agent anti-inflammatoire |
| PL369670A1 (en) * | 2002-01-14 | 2005-05-02 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and anti-metabolites |
| TW200303202A (en) * | 2002-02-15 | 2003-09-01 | Bristol Myers Squibb Co | Method of preparation of 21-amino epothilone derivatives |
| ES2337134T3 (es) | 2002-03-12 | 2010-04-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Derivados de c3-ciano-epotilona. |
| AU2003218107A1 (en) | 2002-03-12 | 2003-09-29 | Bristol-Myers Squibb Company | C12-cyano epothilone derivatives |
| TW200403994A (en) | 2002-04-04 | 2004-03-16 | Bristol Myers Squibb Co | Oral administration of EPOTHILONES |
| TW200400191A (en) | 2002-05-15 | 2004-01-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives |
| AU2003243561A1 (en) | 2002-06-14 | 2003-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases |
| PT1767535E (pt) | 2002-08-23 | 2010-02-24 | Sloan Kettering Inst Cancer | Síntese de epotilonas, respectivos intermediários, análogos e suas utilizações |
| US6921769B2 (en) | 2002-08-23 | 2005-07-26 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US7649006B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-01-19 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US8580782B2 (en) | 2002-09-04 | 2013-11-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| MY138201A (en) | 2002-09-04 | 2009-05-29 | Schering Corp | Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| EP1542998A4 (en) | 2002-09-23 | 2007-01-31 | Bristol Myers Squibb Co | PROCESS FOR THE PREPARATION, ISOLATION AND PURIFICATION OF EPOTHILON B, AND RINSE CRYSTAL STRUCTURES OF EPOTHILON B |
| AU2003296908A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-05-04 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic lactams |
| DE10256982A1 (de) * | 2002-12-05 | 2004-06-24 | Schering Ag | Neue Effektor-Konjugate, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Pharmazeutische Verwendung |
| US20040146632A1 (en) * | 2003-01-23 | 2004-07-29 | Cristina Sayman | Effective multi-component penetrating and flavoring marinade |
| US20050171167A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-08-04 | Haby Thomas A. | Process and formulation containing epothilones and analogs thereof |
| GB0405898D0 (en) * | 2004-03-16 | 2004-04-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7122700B2 (en) * | 2004-07-30 | 2006-10-17 | Xerox Corporation | Arylamine processes |
| EP1640004A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-03-29 | Schering Aktiengesellschaft | Use of epothilones in the treatment of bone metastases and bone tumors or cancers |
| EP1674098A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-06-28 | Schering Aktiengesellschaft | Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water |
| AU2006336468B2 (en) | 2005-02-11 | 2012-04-12 | University Of Southern California | Method of expressing proteins with disulfide bridges |
| EP1883627B1 (en) | 2005-05-18 | 2018-04-18 | Pharmascience Inc. | Bir domain binding compounds |
| EP1845096A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-10-17 | ETH Zürich | 12-Aza-epothilones, process for their preparation and their use as antiproliferative agents |
| US8008256B2 (en) * | 2006-05-01 | 2011-08-30 | University Of Southern California | Combination therapy for treatment of cancer |
| CN101535300B (zh) | 2006-05-16 | 2014-05-28 | 埃格拉医疗公司 | Iap bir域结合化合物 |
| DE102007016046A1 (de) | 2007-03-30 | 2008-10-23 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Epothilonderivaten durch selektive katalytische Epoxidierung |
| EP2065054A1 (en) | 2007-11-29 | 2009-06-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof |
| EP2070521A1 (en) | 2007-12-10 | 2009-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Surface-modified nanoparticles |
| DE102007059752A1 (de) | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone |
| CN101519404B (zh) * | 2008-02-29 | 2016-01-20 | 唐莉 | 15环噻酮衍生物及其制备方法与应用 |
| US8802394B2 (en) | 2008-11-13 | 2014-08-12 | Radu O. Minea | Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity |
| EP2210584A1 (en) | 2009-01-27 | 2010-07-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer |
| NZ602368A (en) | 2010-02-12 | 2014-10-31 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
| CA2799202C (en) | 2010-05-18 | 2016-07-05 | Cerulean Pharma Inc. | Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases |
| WO2013092998A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of antibodies |
| US10132799B2 (en) | 2012-07-13 | 2018-11-20 | Innate Pharma | Screening of conjugated antibodies |
| WO2014072482A1 (en) | 2012-11-09 | 2014-05-15 | Innate Pharma | Recognition tags for tgase-mediated conjugation |
| US10611824B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-04-07 | Innate Pharma | Solid phase TGase-mediated conjugation of antibodies |
| EP3010547B1 (en) | 2013-06-20 | 2021-04-21 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
| KR20160042871A (ko) | 2013-06-21 | 2016-04-20 | 이나뜨 파르마, 에스.아. | 폴리펩티드의 효소적 콘쥬게이션 |
| WO2019092148A1 (en) | 2017-11-10 | 2019-05-16 | Innate Pharma | Antibodies with functionalized glutamine residues |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999001124A1 (en) * | 1996-12-03 | 1999-01-14 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| US6605599B1 (en) * | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
-
1999
- 1999-12-20 EP EP99969216A patent/EP1140944B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-20 DE DE69910831T patent/DE69910831T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-20 JP JP2000589543A patent/JP2002533346A/ja active Pending
- 1999-12-20 CA CA002352505A patent/CA2352505C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-20 AT AT99969216T patent/ATE248175T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-20 AU AU27950/00A patent/AU2795000A/en not_active Abandoned
- 1999-12-20 WO PCT/EP1999/010129 patent/WO2000037473A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-20 BR BR9916833-2A patent/BR9916833A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-20 CN CN99815116A patent/CN1122668C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-20 PT PT99969216T patent/PT1140944E/pt unknown
- 1999-12-20 ES ES99969216T patent/ES2207983T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-06-01 US US09/871,860 patent/US6387927B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1140944A1 (en) | 2001-10-10 |
| US6387927B1 (en) | 2002-05-14 |
| DE69910831T2 (de) | 2004-07-15 |
| AU2795000A (en) | 2000-07-12 |
| BR9916833A (pt) | 2001-09-25 |
| CA2352505C (en) | 2009-04-07 |
| EP1140944B1 (en) | 2003-08-27 |
| JP2002533346A (ja) | 2002-10-08 |
| PT1140944E (pt) | 2004-01-30 |
| WO2000037473A1 (en) | 2000-06-29 |
| ATE248175T1 (de) | 2003-09-15 |
| CA2352505A1 (en) | 2000-06-29 |
| DE69910831D1 (de) | 2003-10-02 |
| CN1332742A (zh) | 2002-01-23 |
| CN1122668C (zh) | 2003-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2207983T3 (es) | Derivados de epotilona y su uso como agentes antitumorales. | |
| US11547704B2 (en) | Chemical compounds | |
| ES2910938T3 (es) | Reguladores de NRF2 | |
| ES2336937T3 (es) | Sintesis de epotilonas, sus intermedios, analogos y usos. | |
| ES2784244T3 (es) | Reguladores de Nrf2 | |
| CN107406417B (zh) | 4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮衍生物 | |
| US9663502B2 (en) | 2-Acylamidomethyl and sulfonylamidomethyl benzoxazine carbamates for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease | |
| TWI789381B (zh) | 雜環化合物 | |
| JP2023521698A (ja) | Ｋｒａｓの標的化分解のための化合物及び方法 | |
| KR20200115448A (ko) | Nlrp3 인플라마좀의 선택적 억제제 | |
| AU2016279388A1 (en) | NRF2 regulators | |
| WO2015077194A1 (en) | Inhibitors of lysine methyl transferase | |
| US7776849B2 (en) | Benzenoid ansamycin derivative | |
| WO2013107429A1 (zh) | 1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物、及其制备方法和应用 | |
| ES2297189T3 (es) | Derivados de epotilona. | |
| CA2901770A1 (en) | Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors | |
| WO2013113669A1 (en) | Isoquinoline and naphthyridine derivatives | |
| CN112707854A (zh) | 吡咯酰胺类化合物及其用途 | |
| US20100022596A1 (en) | Epothilone analogues | |
| US20050282838A1 (en) | Compounds, compositions, and methods | |
| WO2018109641A1 (en) | 3-carboxylic acid pyrroles as nrf2 regulators | |
| PT1221445E (pt) | Compostos pentacíclicos derivados de taxamos | |
| EP4038061A1 (en) | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |