MX2011000808A - Nitratos de isosorbida con actividad vasodilatadora. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos derivados 3-sustituidos del 6-nitrooxi-hexahidrofuro[3,2-b]furano que poseen una actividad farmacológica superior tanto en un modelo de trombosis como en un modelo de isquemia coronaria.

Description

NITRATOS DE ISOSORBIDA CON ACTIVIDAD VASODILATADORA Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de mononitrato de isosorbida que poseen una potente actividad vasodilatadora y una duración de acción prolongada.

Antecedentes de la Invención Los esteres de ácido nítrico con compuestos orgánicos, comúnmente conocidos como nitratos orgánicos, se conocen y se emplean desde hace tiempo como agentes vasodilatadores. Entre ellos, resulta bien conocida la utilidad de la isosorbida mono- y dinitrada, y se han descrito también compuestos con actividad vascular y coronaria basados en reacciones de sustitución en el grupo hidroxilo libre del mononitrato de isosorbida. Por ejemplo, en la patente US-A-4891373 se describen derivados de aminopropanol indicados para el tratamiento de la angina de pecho y la hipertensión sistémica y pulmonar.

Por su parte, en la patente US-A-5665766 se describe el 5 -mononitrato de 2 -acetilsalicilato de isosorbida, así como su actividad antiagregante plaquetaria.

Uno de los principales inconvenientes de los nitratos orgánicos mencionados reside en el hecho de que resultan bastante sensibles al fenómeno conocido como ta- quifilaxia o tolerancia, consistente en que la respuesta del organismo a su efecto disminuye a lo largo de un tratamiento prolongado, lo que requiere elevar sensiblemente y gradualmente las dosis suministradas, o bien realizar un lavado farmacológico.

Es también conocido que una manera de reducir la tolerancia a los nitratos orgánicos consiste en introducir en la molécula grupos tiol, por ejemplo por medio de aminoácidos azufrados. Así, en la patente europea EP-B-0362575 se describen nitratos orgánicos que incorporan moléculas de cisteína y, sobre todo, de metionina.

En la solicitud de patente WO-A-92/04337 se describen nitratos orgánicos derivados del anillo de la tiazolidina con actividad vasodilatadora y una tolerancia disminuida.

En la solicitud de patente WO-A-93/03037 se describe una ingente variedad de nitratos orgánicos vasodilatadores, con tolerancia disminuida, de estructuras muy variables.

En la solicitud de patente WO-A-00/20420 se describen mononitratos de isosorbida en los que el grupo hidroxilo libre se encuentra esterificado con ácidos carboxílicos o con tioácidos estando dichos grupos éster en posición trans en relación con el grupo nitrato.

Por último la solicitud de patente WO-A1-2005/037842 describe mononitratos de isosorbida en los que el grupo hidroxilo libre se ha reemplazado por una amplia gama de sustituyentes .

Sin embargo, los compuestos descritos en el estado de la técnica no son plenamente satisfactorios ya que tienen una duración de acción limitada.

Se ha descubierto ahora, de modo sorprendente, que determinados compuestos algunos de los cuales estaban reivindicados en la solicitud de patente WO-A1-2005/037842 pero que no se describían en ella, presentan no solamente una elevada actividad antitrombótica y vasodilatadora, sino también una mayor duración de acción que sus homólogos estructurales descritos en dicha solicitud de patente.

Sumario de la Invención Es un objeto de la presente invención proporcionar nuevos derivados 3 -sustituidos del 6-nitrooxi-hexahidrofuro [3 , 2 -b] furano que poseen una mejor actividad farmacológica que la de sus análogos estructurales descritos en el estado de la técnica tanto en modelos de trombosis como en modelos de vasodilatación coronaria y presentan también una mayor duración de acción.

Es también un objeto de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de dichos derivados 3 - sustituidos del 6-nitrooxi-hexahidrofuro [3 , 2 -b] furano .

Es también un objeto de la presente invención el uso de dichos nuevos derivados 3 -sustituidos del 5-nitrooxi-hexahidrofuro [3 , 2 -b] furano para la preparación de medicamentos para el tratamiento de disfunciones del sistema circulatorio tales como las disfunciones cardiovasculares y coronarias.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos o solvatos de los mismos: donde G representa un grupo -(C=0)-S- o un grupo -S(0)n-siendo n un entero seleccionado entre 0, 1 y 2; y R representa un grupo seleccionado entre alquilo Ci-C3 y alquenilo C3 ; con la condición de que cuando R es un grupo metilo, los grupos R-G- y -0N02 están en posición cis.

Los compuestos de fórmula (I) pueden presentarse en forma de los isómeros cis o trans según la orientación relativa de los grupos nitrato (-0N02) y R-G-, tal como se muestra en las fórmulas siguientes: (I trans) Además cuando en los compuestos de fórmula (I) , G representa un grupo sulfóxido -(S=0)-, existen cuatro diastereómeros posibles, debido a la naturaleza quiral del átomo de azufre en el grupo sulfóxido.

Una realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)/ tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos o solvatos de los mismos en los que R representa un grupo metilo , G representa un grupo -(C=0)-S- o un grupo -S(0)n-, siendo n un entero seleccionado entre 0, 1 y 2; y en el que los grupos R-G- y - 0N02 están en posición cis.

Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, profármacoso o solvatos de los mismos en los que R representa un grupo seleccionado de alquilo C2-C3 y alquenilo C3; y G representa un grupo -(C=0)-S- o un grupo -S(0)n-, siendo n un entero seleccionado entre 0, 1 y 2.

Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II) , tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos o solvatos de los mismos : en el que n es un entero seleccionado entre 1 y 2; y R representa un grupo seleccionado entre alquilo C2-C3 y alquenilo C3.

Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (III) , tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos o solvatos de los mismos (III) en el que R representa un grupo seleccionado entre alquilo C2-C3 y alquenilo C3 , siendo más preferiblemente un grupo etilo, n-propilo o alilo.

Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (VII), tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos o solvatos de los mismos en el que R representa un grupo seleccionado entre alquilo C2- 3 y alquenilo C3, siendo más preferiblemente un grupo etilo, n-propilo o alilo.

Otra realización más de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (IV) , tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos o solvatos de los mismos : (IV) Son especialmente preferidos los compuestos: Nitrato de (3R, 3aS, 6S, 6aS) -6- (etiltio) hexahidrofuro [3,2-b] furan-3 -ilo Nitrato de (3R, 3aS, 6S, 6aS) -6- ( (S,R) -etilsulfinil ) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 - ilo Nitrato de (3R, 3aS, 6S, 6aS) -6- ( (S) -e ilsulfinil ) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo Nitrato de (3R, 3aS, 6S, 6aS) -6- ( (R) -etilsulfinil ) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 - ilo Nitrato de (3R, 3aS, 6S, 6aS) -6- (etilsulfonil) hexahidrofuro [3 , 2-b] furan-3 -ilo Nitrato' de (3R, 3aS , 6S , 6aS) -6- (propiltio) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo Nitrato de (3R, 3aS , 6S , 6aS) - 6 - ( (S , R) -propilsulfinil ) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo Nitrato de (3R, 3aS, 6S, 6aS) -6- ( (S) -propilsulfinil ) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo Nitrato de (3R, 3aS, 6S , 6aS) -6- ( (R) -propilsulfinil ) hexahidrof ro [3 , 2 -b] furan- 3 -ilo Nitrato de (3R', 3aS, 6S, 6aS) -6- (propilsulfonil ) hexahidrofuro [3 , 2-b] furan-3-ilo Nitrato de ( 3R, 3aS , 6S , 6aS) - 6 - (aliltio) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 - ilo .

Nitrato de (3R, 3aS, 6S, 6aS) -6- ( (S, R) -alilsulfinil ) hexahidrofuro [3 , 2-b] furan-3-ilo Nitrato de ( 3R, 3aS , 6S , 6aS) - 6- ( (S) -alilsulfinil ) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan- 3 - ilo Nitrato de ( 3R, 3aS , 6S , 6aS ) - 6 - ( (R) -alilsulfinil) hexahidrofuro [3 , 2-b] furan-3-ilo Nitrato de ( 3R, 3aS , 6S , 6aS ) - 6 - (al ilsulfonil ) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo Nitrato de ( 3R, 3aS , 6R , 6aS) - 6 - (etiltio) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo Nitrato de ( 3R, 3aS , 6R, 6aS) - 6 - ( (S,R) -etilsulfinil ) hexahidrofuro [3 , 2-b] furan-3-ilo Nitrato de (3R, 3aS, 6R, 6aS) -6- ( (S) -etilsulfinil ) hexahidrofuro [3 , 2-b] furan-3-ilo Nitrato de (3R,3aS,6R,6aS) -6 - ( (R) -etilsulfinil ) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan- 3 - ilo Nitrato de ( 3R, 3aS , 6R, 6aS )- 6 - (etilsul fonil ) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo Nitrato de (3R, 3aS , 6R, 6aS) -6 - (propiltio) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo Nitrato de (3R,3aS, 6R, 6aS) - 6 - ( (S , R) -propilsulfinil ) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo Nitrato de (3R, 3aS, 6R, 6aS) -6- ( (S) -propilsulfinil ) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo Nitrato de ( 3R, 3aS ,6R,6aS)-6-((R)-propilsulfinil ) hexahidrofuro [3 , 2-b] furan-3-ilo Nitrato de (3R, 3aS, 6R, 6aS) -6- (propilsulfonil ) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 - ilo Nitrato de (3R, 3aS , 6R, 6aS) - 6 - (aliltio) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo Nitrato de (3R, 3aS , 6R, 6aS) -6- ( (S , R) -alilsulfinil) hexahidrofuro [3 , 2-b] furan-3-ilo Nitrato de (3R, 3aS , 6R, 6aS) -6- ( (S) -alilsulfinil ) hexahidrofuro [3 ,2 -b] furan-3 - ilo Nitrato de (3R,3aS,6R,6aS) -6- ( (R) -alilsulfinil ) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 - ilo Nitrato de (3R, 3aS, 6R, 6aS) -6- (alilsulfonil) hexahidrofuro [3 , 2-b] furan-3 -ilo Etanotioato de S- (3R, 3aS, 6R, 6aS) -6- (nitrooxi ) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan- 3 -ilo y los tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos o solvatos de los mismos.

Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en la terapia para la prevención y/o tratamiento de la aterosclerosis , vasculopatía del trasplante cardiaco, activación de plaquetas, trombosis, ictus y/o condiciones patológicas en las que el estrés oxidativo desempeña un papel importante en su patogénesis, tales como, pero no limitadas a, alergia, ictus y enfermedad de Alzheimer y/o enfermedades cardiovasculares isquémicas.

Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por diferentes vías. Por ejemplo, pueden administrarse por vía oral en forma de preparados farmacéuticos tales como comprimidos, cápsulas, jarabes y suspensiones; también parenteralmente en forma de soluciones o emulsiones, etc.

Pueden también administrarse por vía tópica en forma de cremas, pomadas, bálsamos, etc., y transdérmicamente por ejemplo mediante el uso de parches o vendas. También pueden aplicarse directamente en el recto como supositorios. Los preparados pueden contener vehículos, excipientes, activadores, agentes quelantes, estabilizadores, etc. fisiológicamente aceptables. En el caso de las inyecciones, se pueden incorporar tampones, agentes solubilizantes o isotónicos fisiológicamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden comprender además un agente trombolítico, preferiblemente un activador del plasminógeno, uroquinasa, estreptoquinasa , alteplasa o anistreplasa . También pueden contener un agente anticoagulante, preferiblemente heparina, dicumarol, acenocumarol , enoxaparina o polisulfato de pentosano. Además, pueden contener adicionalmente un agente antitrombótico, preferiblemente ácido acetilsalicílico, dipiridamol, ticlopidina, clopidrogel, triflusal, polisulfato de pentosano o abciximab. También pueden comprender una inmunoglobulina o un fragmento de ésta que tenga especificidad por la gl icoproteína llb/llla.

De forma alternativa, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden comprender además un agente hipolipemiante preferiblemente simvastatina , lovastatina, atorvastatina , pravastatina , fluvastatina, eptastatina, lifibrol, acifrán, acitemato, glunicato o rosuvastatina . También pueden contener un agente antioxidante/secuestrador de radicales libres, preferentemente seleccionado de entre nicaraven, ranolazina, emoxipina, glutatión, edaravona, raxofelast, licopeno, acetilcisteína , N-Acetil-L-ciste£na, N-acetil -D-cisteína o carvedilol .

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden utilizarse para el tratamiento y/o prevención de la aterosclerosis , vasculopatía del trasplante cardiaco, activación de plaquetas, trombosis, ictus, daño tisular debido a isquemia y/o debido a isquemia-reperfusión y/o condiciones patológicas donde el estrés oxidativo desempeña un papel importante en su patogénesis (tales pero sin limitarse a éstas, la alergia, el ictus, la enfermedad de Alzheimer, las enfermedades isquémicas cardiovasculares) ; y/o condiciones patológicas donde un déficit de NO (óxido nitroso) desempeña un papel importante en su patogénesis. También pueden utilizarse para el tratamiento y/o prevención de disfunciones del sistema circulatorio, preferiblemente disfunciones cardiovasculares y coronarias.

La dosis diaria puede variar en función de los síntomas específicos, la edad, el peso del paciente, el modo especifico de administración, etc. y la dosis normal diaria para un adulto puede variar entre 0.1 y 500 mg, y puede administrarse en una dosis única o dividida en diferentes dosis a lo largo del día.

Otro aspecto de la presente invención tiene que ver con los procesos para preparar los compuestos de la fórmula (I), los tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos o solvatos de los' mismos.

Los compuestos de la presente invención en los que G representa un grupo tioéter (-S-) pueden prepararse mediante un procedimiento análogo al descrito en la solicitud de patente WO2005/037842 por alquilación del compuesto de fórmula (V) (cuyo procedimiento de obtención se encuentra también descrito en la solicitud de patente WO2005/037842) con un agente alquilante de fórmula R-L donde R representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C3 y alquenilo C3 y L representa un grupo saliente tal como un átomo de bromo según se muestra a continuación Los compuestos de la presente invención en los que G representa un grupo aciltio (-COS-) pueden prepararse mediante una reacción de sustitución a través de la cual los compuestos de fórmula (VI) eti los que L2 representa un grupo saliente tal como triflato, tosilato o tetrahidropiranilo reaccionan con un compuesto de fórmula R-COSK donde R representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-C3 y alquenilo C3 y según se muestra a continuación Los compuestos de la presente invención en los que G representa un grupo sulfóxido (-S0-) pueden prepararse mediante un procedimiento análogo al descrito en la solicitud de patente WO2005/037842 por oxidación del compuesto de fórmula (VI) con un agente oxidante según se muestra a continuación : un agente no enantioespecífico tal como el peryodato sódico (NaI0 ) cuando se desea obtener una mezcla de diastereómeros en proporción variable cercana al 50/50 (en el rango 30/70 a 70/30) . La separación de estereoisómeros se puede realizar posteriormente por métodos convencionales tales como recristalización fraccionada ó separación cromatográfica . Como disolventes de cristalización se pueden utilizar los siguientes: acetona, dioxano, cloroformo, tolueno, isopropanol, ..etc. Este método puede ser engorroso, lento y con rendimientos de obtención bajos.

Por ello cuando se desea obtener uno de los diastereómeros es preferible realizar una oxidación enantioselectiva por uno de los métodos generales descritos en la literatura tales como: • Cultivos Celulares • Síntesis enzimáticas • Sistemas oxidativos con No Metales (compuestos yodados) • Uso de cloruros de fosforilo quirales • Uso de oxaziridinas • Oxidaciones enantioselectivas catalizadas por complejos metálicos quirales De todas las opciones mencionadas, son preferibles las oxidaciones enantioselectivas catalizadas por complejos metálicos quirales. En la bibliografía hay multitud de artículos que hablan de oxidaciones asimétricas catalizadas por complejos metálicos. La mayoría de los sistemas son modificaciones de la reacción de epoxidación de Sharpless con isopropóxido de titanio y dietiltartrato como complejo quiral catalizador con un agente oxidante como es el hidroperoxido de tert-butilo.

Se pueden utilizar compuestos de titanio, manganeso, vanadio y hierro para formar catalizadores quirales por adición de un agente ópticamente activo como por ejemplo el dietiltartrato (D o L) , y posteriormente se añade el agente oxidante el cual puede ser o no ópticamente activo.

Son especialmente preferibles las oxidaciones enantioselectivas catalizadas por complejos de titanio/ L ó D dietil tartrato (1-DET ó d-DET) y un agente oxidante como por ejemplo el hidroperoxido de tert-butilo o el hidroperoxido de eumeno y en las que la relación molar entre el compuesto de titanio (generalmente isopropóxido de titanio) , el dietil tartrato y el agente oxidante puede ser variable (l/l/l; 1/2/1, 2/4/1, etc...) . Estas reacciones se pueden hacer en presencia de agua (1 ó 2 mol) o bajo condiciones anhidras.

Los compuestos de la presente invención en los que G representa un grupo sulfona (-S02-) pueden prepararse mediante un procedimiento análogo al descrito en la solicitud de patente 02005/03 842 por oxidación del compuesto de fórmula (III) con un agente oxidante tal como el ácido peryódico (H5I06) o el peryodato sódico según se muestra a continuación Finalmente los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante nitración de los compuestos de fórmula (VIII) tal como se muestra a continuación Como agente nitrante puede utilizarse, por ejemplo, una mezcla obtenida añadiendo, lentamente a 0°C, 12 partes en volumen de HN03 (60%) sobre una mezcla de 50 partes en volumen de anhídrido acético y 50 partes en volumen de ácido acético.

En los ejemplos de trabajo incluidos en el presente documento se describen con detalle los procesos adecuados para obtener varios de los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) . A la vista de estos ejemplos, es de conocimiento general entre los expertos en la materia de la invención obtener los compuestos no e emplificados explícitamente a través de las modificaciones adecuadas de los ejemplos de trabajo. Resultará obvio para una persona experta en la materia que estos ejemplos son meramente' ilustrativos y no deben considerarse como una limitación del alcance de la invención.

EJEMPLOS Los compuestos obtenidos en los ejemplos que aparecen a continuación se identifican mediante los datos de la espectroscopia de resonancia magnética nuclear de protón (1H-NMR) y carbono- 13 (13C-NMR) .

Los espectros de resonancia magnética nuclear fueron registrados utilizando un espectrómetro Varian Gemini-200.

La frecuencia de operación y el disolvente utilizado para registrar el espectro aparecen indicados en los espectros 1H-NMR. Las posiciones de las señales se indican en d (ppm) y la señal de los protones del disolvente se toma como referencia. Los valores de referencia fueron 7.24 ppm para el cloroformo deuterado y 2.49 ppm para dimetilsulfóxido hexadeuterado . La señal obtenida para los protones de tetrametilsilano (TMS) se toma ocasionalmente como referencia interna, con 0 ppm como valor de referencia. Se indica entre paréntesis el número de protones de cada señal medido mediante integración electrónica y el tipo de señal utilizando las siguientes abreviaturas: s (singlete) , d (doblete) , t (triplete) , q (cuadruplete) , dd (doblete de dobletes) , ddd (doblete de doblete de dobletes) , bs (señal ancha), es (señal compleja), s.a. D20 (simplifica al deuterar), d.a. D20 (desaparece al deuterar) .

La frecuencia de operación y el disolvente utilizado para registrar el espectro aparecen indicados en los espectros de 13C-NMR. La posición de las señales se indica en d (ppm) usando la señal central del disolvente como referencia. Los valores de referencia son 77.00 ppm para cloroformo deuterado y 39.50 ppm para dimetilsulfóxido hexadeuterado .

Cuando se realizan análisis por HPLC para determinar la pureza o la estabilidad de alguna de las muestras, se utilizan las siguientes condiciones: Columna Symmetry C18, 5 racm, 150x3.9 mm.

Temperatura: 30 °C.

Eluyentes : A: 100% agua, B: 100% acetonitrilo .

Gradiente de composición: de 0 a 100% de acetonitrilo en 30 min y 5 min más al 100% de acetonitrilo.

En la parte experimental, se emplean las siguientes abreviaturas : AcOEt Acetato de etilo AcOH Ácido acético DMSO-dg Dimetilsulfóxido hexadeuterado EtOH Etanol Et20 Éter etílico HPLC Cromatografía liquida de alta eficacia IPA Alcohol isopropílico RT Temperatura ambiente THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de capa fina EJEMPLOS Ejemplo Comparativo 1. Nitrato de (3R, 3aS, 6S, 6aS) -6-mercaptohexahidro- furo [3,2 -b] furan- 3 -ilo En un matraz de 500 mi se disuelven en 200 mL de alcohol metílico, 10,0 g (40,2 mmol) de etanotioato de S- (3S, 3aR, 6R, 6aS).-6- (nitrooxi ) hexahidrofuro [3, 2-b] furan-3-ilo obtenido según lo descrito en O00/20420. Se añade de una vez 100 mL de una solución al 10% de hidróxido sódico en metanol . Se tapa rápidamente y tras agitar durante 1 min a temperatura ambiente (ca. 25 °C) , se añaden de una vez 22,3 mL de ácido clorhídrico concentrado. Se agita y se concentra a sequedad, eliminando el disolvente a presión reducida a una temperatura inferior a 30°C.

Se suspende el residuo en cloroformo y la solución se filtra y se seca sobre sulfato magnésico anhidro. Después de filtrar se elimina el disolvente a presión reducida y el residuo se seca a presión reducida para obtener 8,3 g de un aceite amarillo-anaranjado que corresponde al producto del título. Rendimiento 100% """H-NMR (200 MHz, CDCI3) : 5.36-5.26 (m, 1H, CHON02) , 4.95 (t, 1H, J=5.0 Hz, CHCHON02) , 4.42 (d, 1H, J=4.8 Hz, CHCHS) , 4.07 (dd, 1H, J=4.6 Hz, J=4.4 Hz, H-CHCHS) , 3.97 (dd, 1H, J=5.6 Hz, J=2.5 Hz H-CHCHON02) , 3.87-3.76 (m, 2H, H-CHCHS y H-CHCHON02) , 3.45-3.35 (m, 1H, CHS) , 1.77 (d, 1H, J=8.6Hz, SH) . 13C- MR (50 MHz, CDC13) : 91.21 (CHCHS) , 81.22 (CHON02) , 81.07 (CHCHONO2) , 76.15 (CH2CHS) , 69.26 (CH2CHON02) , 42.82 (CHS) .

Ejemplo Comparativo 2. Nitrato de (3R, 3aS, 6S , 6aS) - 6 -(benciltio) hexa-hidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo Substituyendo el bromuro de etilo usado en el Ejemplo 1 (descrito más adelante) con bromuro de bencilo se obtiene el compuesto del título.

Rendimiento: 81% Pureza HPLC : 97.0% 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 7.34-7.22 (m, 5H, Ph) , 5.50-5.40 (m, 1H, CHON02) , 4.94-4.86 (m, 1H, CHCHON02) , 4.45-4.40 (m, 1H, CHCHS) , 4.00-3.74 (m, 6H, 2 CH20 + CH2S) , 3.24 (b.s, 1H, CHS) . 13C-NMR (50 MHz, D SO-d6) : 137.90 (1C) , 128.92 (2C, CH) , 128.47 (2C, CH) , 127.01 (1C, CH) , 87.74 (CHCHS) , 82.33 (CHCHON02) , 81.45 (CHONO2) , 73.33 (CH2CHS) , 68.81 (CH2CHON02) , 47.90 (CHS) , 34.70 (CH2S) .

Ejemplo Comparativo 3. 2 - ( ( 3S , 3aS , 6R, 6aS ) - 6 - (nitrooxi ) hexahidrofuro [3 , 2 -b] f ran- 3 - iltio) acetato de etilo Substituyendo el bromuro de etilo usado en el Ejemplo 1 (descrito más adelante) con bromoacetato de etilo se obtiene el compuesto del título.

Rendimiento: 86.7% Pureza HPLC : 98.9% """H-NM (200 MHz, DMSO-d6) : 5.50-5.40 (m, 1H, CH0N02) , 4.91 (t, 1H, J=5.8 Hz, CHCHON02) , 4.48 (d, 1H, J=4 Hz, CHCHS) , 4.11 (q,2H, 0C¾-CH3) , 4.02-3.78 (m, 4H, CH20) , 3.51 (d, 1H, J=4 Hz, CHS) , 3.49 (s, 2H, CH2S) , 1.20 (t, 3H, J=7.8Hz, CH3) . 13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) : 169.84 (CO) , 87.61 (CHCHS) , 82.35 (CHCHON02) , 81.38 (CHON02) , 73.26 (CH2CHS) , 68.87 (CH2CHON02) , 60.91 (CH20) , 48.76 (CHS) , 32.51 (CH2S) , 13.99 (CH3) .

Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4 (descrito más adelante) y partiendo de los productos de los ejemplos comparativos 2-3, se obtienen los siguientes productos : Ejemplo Comparativo 4. Nitrato de (3R, 3aS, 6S, 6aS) -6- ( (R, S) -bencil-sulfinil) hexa-hidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo . 02 Rendimiento: 73% Pureza HPLC : 91.3% como una mezcla de diastereoisómeros 40/60 '.

"""H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 7.34 (b.s., 5H, Ph) , 5.53-5.42 (m, 1H, CHON02) , 4.91 (b.s, 1H, CHCHON02) , 4.89 (b.s, 0.5H, CHCHS enantiómero R) 4.70-4.60 (m, 0.5H, CHCHS enantiómero S) , 4.30-3.90 (m, 6H, 2H CH2CHON02 + 2H CH2CHS + 2H CH2S) , 3.70-3.50 (m, 1H, CHS) . 13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) : 131.22 y 131.02 (1C) , 130.41 (2C, CH) , 128.58 (2C, CH) , 127.97 (1C, CH) , 83.24, 82,20 y 82.01 que corresponden a CHCH0N02, CHCHS y CHON02 , 69.58 (CH2CHS del enantiómero R) , 68.94 (C¾CHS del enantiómero S) , 68.94 (CH2CHON02 del enantiómero R) , 67.11 (CH2CHON02 del enantiómero S) , 64.04 (CHS del enantiómero S) , 63.81 (CHS del enantiómero R) , 56.08 (CH2S del enantiómero R) y 55.32 (CH2S del enantiómero S) .

Ejemplo Comparativo 5. 2- ( (R,S) - (3S, 3aS, 6R, 6aS) -6-(nitrooxi) hexahidro-furo [3 , 2 -b] furan-3-ilo) sulfinil) acetato de etilo.

Rendimiento: 84% Pureza HPLC : 98.0% como una mezcla de diastereoisómeros 47/53 ^- MR (200 MHz, DMSO-d6) : 5.53-5.46 (m, 1H, CHON02) , 4.90 (b.s, 1H, CHCHONOs) , 4.90 (b.s, 0.5H, CHCHS enantiómero R) 4.71 (d, 0.5H, CHCHS enantiómero S) , 4.30-3.80 (m, 9H, 2H CH2CHONO2 + 2H CH2CHS + 2H CH2S + 1H, CHSO + CH20) , 1.22 (t, 3H, CH3) . iJC-NMR (50 MHz, DMSO-d6) : 165.94 y 165.81 (1C, CO) , 82.88 y 81.92 que corresponden a CHCHON02 , CHCHS y CHON02, 69.41 (CH2CHS del enantiómero R) , 68.94 (CH2CHS del enantiómero S) , 68.83 (CH2CHON02 del enantiómero R) , 67.04 (CH2CHON02 del enantiómero S) , 64.47 (CHS del enantiómero S) , 64.35 (CHS del enantiómero R) , 61.41 (CH20) 55.09 (CH2S del enantiómero R) y 54.35 (CH2S del enantiómero S) , 13,93 (1C, CH3) .

Ejemplo Comparativo 6. Nitrato de (3R, 3aS, 6S, 6aS) -6- ( (R) -metilsulfinil) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo .

Procedimiento 1 Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4 (descrito más adelante) y partiendo de 7,3 g (32,9 mmol) de nitrato de (3R, 3aS, 6S, 6aS) -6- (metiltio) hexahidrofuro [3 , 2-b] furan-3 -ilo (producto descrito en el ejemplo 3 de la solicitud de patente WO2005/037842 ) , se obtuvieron 6,6 g de crudo de reacción que contenían una mezcla de diastereoisómeros 65/35.

El crudo de reacción resultante se recristalizó dos veces de dioxano para obtener 2,9 g del producto del título con una pureza del 95% por HPLC .

Procedimiento 2 Se añadieron 10 g (45,25 mmol) de nitrato de ( 3R, 3aS , 6S , 6aS) -6 - (metiltio) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 - i lo (producto descrito en el ejemplo 3 de la solicitud de patente WO2005/037842) a una mezcla de 12,86 g (45,25 mmol) de isopropóxido de titanio (IV) y 18,66 g (90,5 mmol) de (+)L-tartrato de dietilo (L-DET) en 75 mi de diclorometano . La solución se enfría a -40°C, se añaden 8 mi (44 mmol) de hidroperóxido de tert-butilo y se agita durante 50h a -40 °C y 20h a temperatura ambiente. Después de filtrar las sales inorgánicas, el filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo obtenido se trata con 100ml de éter dietílico y se agita para obtener un sólido que se filtra para dar 6,3 g (60%) del producto del título.

^-NMR (200 MHz , DMSO-d6) : 5.54-5.49 (m, 1H, CHON02) , 4.95-4.85 (m, 2H, CHCH0N02 + CHCHS) , 4.15-3.89 (m, 4H, 2H CH2CHON02 + 2H CH2CHS) , 3.64-3.59 (m, 1H, CHSO) , 2.63 (s, 3H, CH3S) . 13C- MR (50 MHz , DMSO-d6) ! 82.04 y 82.00 que corresponden a CHCHON02, CHCHS y CH0N02 , 69.29 (CH2CHS) , 68.89 (CH2CHS) , 65.66 (CHS) , 36.79 _(CH3S) .

Ejemplo Comparativo 7. Nitrato de (3R, 3aS, 6S , 6aS) -6 - ( (S) -metilsulfinil) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo .

Usando las aguas madre de la primera recristalización en el procedimiento 1 del ejemplo Comparativo 6, se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo resultante' se recristalizó de dioxano para obtener 1 g del compuesto del título con una pureza por HPLC del 95%. 1H-N R (200 MHz , DMSO-d6) : 5.54-5.49 (m, 1H, CHON02) , 4.88 (t, 1H, CHCHONOz) , 4.67 (d, 1H, CHCHS) , 4.21 (dd, 1H, H-CHCHS) , 4.08-3.85 (m, 3H, 2H CH2CHON02 + 1H H-CHCHS), 3.64-3.59 (m, 1H, CHSO) , 2.58 (s, 3H, CH3S) . 13C- R (50 MHz, DMSO-d6) : 82.69 y 82.04 que corresponden a CHCHONO2, CHCHS y CHON02 , 68.82 (CH2CHS) , 67.32 (CH2CHS) , 65.84 (CHS) , 35.99 (CH3S) .

Siguiendo un procedimiento similar a uno de los descritos en el Ejemplo 7 y partiendo de los productos de los ejemplos comparativos 2-5, se obtuvieron los siguientes productos: Ejemplo Comparativo 8. Nitrato de (3R, 3aS, 6S, 6aS) -6-(bencilsulfonil) hexa-hidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 - ilo .

Rendimiento: 86% Pureza HPLC : 98.3% ^-NMR (200 MHz, DMS0-d6) : 7.41 (b.s., 5H, Ph) , 5.54-5.46 (ra, 1H, CHON02) , 4.92 (b.s., 2H, CHCHON02 + CHCHS) , 4.64 (s, 2H, CH2S) , 4.36 (d, 1H, J=9.8Hz, CHS) , 4.08-3.85 (m, 4H, 2H CH2CHON02 + 2H CH2CHS) . 13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) : 131.95 (2C, CH) , 129.55 (1C, CH) , 129.03 (2C, ¦ CH) , 127.70 (1C) , 82.79 (CHCHS), 82.33 (CHCHONO2) , 81.75 (CHONO2) , 68.94 (CH2CHS) , 68.22 (CH2CHON02) , 65.76 (CHS) , 57.18 (CH2S) .

Ejemplo Comparativo 9. 2- ( (R,S) - (3S, 3aS, 6R, 6aS) -6- (nitrooxi) hexahidro-furo [3,2 -b] furan-3 - il) sulfonil) acetato de etilo .

Rendimiento: 54% Pureza HPLC: 95.5 ¦""H- MR (200 MHz , DMSO-d6) : 5.54-5.46 (m, 1H, CHON02) ; 5.02 (d, 1H, J=5Hz CHCHON02) , 4.92 (t, 1H, J=5.6HZ, CHCHS) , 4.60 (d, 2H, J=4Hz, CH2S) , 4.43 (d, 1H, J=llHz, CHS) , 4.30-3.89 (m, 6H, 2H CH2CHON02 + 2H CH2CHS + OCH2) , 1.22 (t, 3H, J=7.2Hz, CH3) . 13C-NMR (50 MHz , DMSO-d6) : 162.73 (1C, CO) , 82.52 (CHCHS) , 82.34 (CHCHON02) , 81.73 (CHON02) , 68.97 (CH2CHS) , 68.08 (CH2CHON02) , 67.47 (CHS) , 61.87 (OCH2) , 56.60 (CH2S) , 13.77 (CH3) · Ejemplo Comparativo 10. Nitrato de (3R, 3aS, 6S, 6aS) -6-(butiltio) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo Substituyendo el bromuro de etilo usado en el Ejemplo 1 (descrito más adelante) con 1-bromobutano se obtiene el compuesto del título.

Rendimiento: 53% Pureza HPLC : 92.1% XH-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 5.50-5.40 (m, 1H, CHON02) , 4.90 (t, 1H, J=5.8 Hz, CHCHON02) , 4.42 (d, 1H, J=4 Hz, CHCHS) , 4.02-3.76 (m, 4H, CH20) , 3.38 (d, ' 1H, J=4 Hz, CHS) , 2.59 (t, 2H, CH2S) , 1.60-1.45 (m, 2H, CH2) , 1.44-1.25 (m, 2H, CH2) , 0.87 (t , 3H, J=7.8Hz, CH3) . 13C- MR (50 MHz, DMSO-d6) : 88.21 (CHCHS) , 82.36 (CHCHON02) , 81.42 (CHON02) , 73.62 (CH2CHS) , 68.79 (CH2CHON02) , 48.17 (CHS) , 31.03 (CH2S) , 30.30 (CH2) , 21.34 (CH2) , 13.47 (CH3) .

Ejemplo Comparativo 11. Nitrato de ( 3R, 3aS , 6S , 6aS) -6- ( (R,S) -butilsulfinil) hexa-hidrofuro [3,2 -b] furan-3 -ilo .

El producto se obtiene siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4 (descrito más adelante) y partiendo del producto del ejemplo comparativo 10.

Rendimiento: 60% Pureza HPLC : 93.1% como una mezcla de diastereoisómeros 53/47 """H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 5.53-5.46 (m, 1H, CHON02) , 4.87 (b.s, 1H, CHCHON02) , 4.89 (b.s, 0.5H, CHCHS enantiómero R) 4.63 (d, 0.5H, CHCHS enantiómero S) , 4.25-4.15 (dd, 0.5H, H-CHCHS del enantiómero S) , 4.05-3.84 (m, 3.5H, 2H CH2CHON02 +0.5H H-CHCHS del enantiómero R + 1H H- CHCHS ) , 3.67-3.55 (m, 1H, CHSO) , 2.90-2.60 (m, 2H, CH2S) , 1,75-1.55 (m, 2H, CH2) , 1,45-1.30 (m, 2H, CH2) , 0.91 :(t, 3H, CH3) .

C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) : 83.08 y 82.00 que corresponden a CHCHON02, CHCHS y CHON02 , 69.66 (CH2CHS del enantiomero R) , 68.87 (CH2CHS del enantiomero S) , 68.87 (CH2CHON02 del enantiomero R) , 67.32 (CH2CHON02 del enantiomero S) , 64.51 (CHS del enantiomero S) , 64.15 (CHS del enantiomero R) , 49.80 (CH2S del enantiomero R) and 49.20 (CH2S del enantiomero S) , 24.57 y 24.29 (1C, CH2) , 21.35 (1C, CH2) , 13,60 (1C, CH3) .

Ejemplo Comparativo 12. Nitrato de ( 3R, 3aS, 6S , 6aS) - 6-(butilsulfonil) hexa-hidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo .

El producto se obtiene siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 7 (descrito más adelante) partiendo de los productos de los ejemplos' comparativos 10 o 11.

Pureza HPLC : 92.3% ^-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 5.54-5.46 (m, 1H, CH0N02) , 4.96 4.86 (m, 2H, CHCHON02 + CHCHS) , 4.36 (d, 1H, J=9.8Hz, CHS) 4.12-3.85 (m, 4H, 2H CH2CHON02 + 2H CH2CHS) , 3.21 (t, 2H J=7.6Hz, CH2S) , 1.72-1.58 (m, 2H, CH2) , 1.48-1.30 (m, 2H CH2) , 0.89 (t, 3H, J=7.6Hz CH3) . 13C- R (50 MHz , D SO-d6) : 82.86 (CHCHS) , 82.39 (CHCHON02) , 81.77 (CHON02) , 68.91 (CH2CHS) , 68.39 (CH2CHON02) , 66.20 (CHS) , 50.65 (CH2S) , 22.60 (CH2) , 21.03 (CH2) , 13.48 (CH3) .

Ejemplo 1. Síntesis del nitrato de (3R, 3aS, 6S, 6aS) -6-(etiltio) hexahidro- furo [3 , 2 -b] furan-3 -ilo En un matraz de 100 mL, se disolvieron 4,14 g (0,02 mol) del producto del ejemplo comparativo 1 y 2,99 mL (0,04 mol) de bromuro de etilo en 50 mL de dimetil formamida (DMF) y se añadieron 1,85 g (0,022 mol) de bicarbonato sódico. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante la noche y luego se añadieron 500mL de agua y se extrajeron con 3x100 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se secó, filtró y concentró y después de someter el producto crudo de reacción a una cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla 8/2 de hexano/acetato de etilo, se obtienen después de concentrar a sequedad 3,06 g del compuesto del título como un sólido blanco.

Rendimiento: 65% Pureza' HPLC: 94.6% ^- MR (200 MHz, DMSO-d6) : 5.52-5.40 (m, 1H, CHON02) , 4.89 (t, 1H, J=5.8 Hz, CHCHON02) , 4.42 (d, 1H, J=4 Hz, CHCHS) , 4.02-3.76 (m, 4H, CH20) , 3.41 (d, 1H, J=4 Hz, CHS) , 2.59 (q, 2H, J= 7.8Hz, CH2S) , 1.19 (t, 3H, J=7.8Hz, CH3) . 13C- MR (50 MHz, DMSO-d6) : 88.18 (CHCHS) , 82.35 (CHCHON02) , 81.42 (CHON02) , 73.58 (CH2CHS) , 68.78 (CH2CHON02) , 47.78 (CHS) , 24.60 (CH2S) , 14.55 (CH3) Partiendo del nitrato de (3R, 3aS, 6S, 6aS) -6-mercaptohexahidrofuro [3 , 2-b] furan-3-ilo (Ejemplo comparativo 1) y sustituyendo el bromuro de etilo por el correspondiente haluro de alquilo y siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, se obtuvieron los siguientes productos : Ejemplo 2. Nitrato de (3R, 3aS, 6S, 6aS) -6- (propiltio) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 - ilo Substituyendo el bromuro de etilo usado en el Ejemplo 1 por 1 -bromopropano se obtiene el compuesto del título.

Rendimiento: 60% Pureza HPLC : 96.2% """H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 5.52-5.40 (m, 1H, CHON02) , 4.90 (t, 1H, J=5.8 Hz, CHCHONOz) , 4.42 (d, 1H, J=4 Hz, CHCHS) , 4.02-3.76 (m, 4H, CH20) , 3.38 (d, 1H, J=4 Hz, CHS) , 2.55 (t, 2H, CH2S) , 1.65-1.45 (m, 2H, CH2) , 0.93 (t, 3H, J=7.8Hz, CH3) . 13C- MR (50 MHz , DMSO-d6) : 88.23 (CHCHS) , 82.36 (CHCHON02) , 81.43 (CHON02) , 73.64 (CH2CHS) , 68.80 (CH2CHON02) , 48.10 (CHS) , 32.64 (CH2S) , 22.32 (CH2) , 13.22 (CH3) .

Ejemplo 3. Nitrato de (3R, 3aS, 6S, 6aS) -6- (aliltio) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 - Substituyendo el bromuro de etilo usado en el Ejemplo 1 por bromuro de alilo se obtiene el producto del título.

Rendimiento: 87% Pureza HPLC : 99.3% ^-NMR (200 MHz , DMSO-d6) : 5.90-5.70 (m, 1H, CH=CH2) , 5.46 (t, 1H, CHON02) , 5.20-5.10 (m, 2H, CH=CH2) , 4.90 (t, 1H, J=5.8 Hz, CHCHON02) , 4.43 (d, 1H, J=4 Hz, CHCHS) , 4.02-3.76 (m, 4H, CH20) , 3.30-3.20 (m, 3H, CHS+CH2S) . 13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) : 134.13 (CH=CH2) , 117.67 (CH=CH2) , 87.92 (CHCHS) , 82.37 (CHCHON02) , 81.44 (CHON02) , 73.43 (CH2CHS) , 68.84 (CH2CHON02) , 47.41 (CHS) , 33.56 (CH2S) .

Ejemplo 4. Nitrato de ( 3R, 3aS , 6S , 6aS) - 6 - ( (R, S) -etilsulfinil) hexa-hidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo A una a solución de 0,71 g (3 mmol) del producto obtenido en el Ejemplo 1 en 50 mi de acetonitrilo se añadieron 0,75 g (3,3 mmol) de acido peryódico. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h y a continuación se añadió una solución saturada de tiosulfato de sodio y el producto de reacción se extrajo con 3xl00ml de diclorometano . La fase orgánica se secó, filtró y concentró y después de someter al producto de reacción crudo a una cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyendo con una mezcla 99/1 de diclorometano/alcohol metílico, y después de concentrar a sequedad se obtuvieron 320 mg del compuesto del título como un sólido blanco.

Rendimiento: 43% Pureza HPLC : 99.35% como una mezcla de diastereoisómeros 51/49 ""¦H-NMR (200 MHz, DMS0-d6) : 5.53-5.46 (m, 1H, CHON02) , 4.89 (t, 1H, J=5.8 Hz, CHCHON02) , 4.89 (d, 0.5H, CHCHS enantiómero R) - - 4.42 (d, 0.5H, CHCHS enantiómero S) , 4.26 (dd, 0.5H, H-CHCHS del enantiómero S) , 4.02-3.76 (m, 3.5H, 2H CH2CHON02 +0.5H H-CHCHS del enantiómero R + 1H H-CHCHS) , 3.64-3.57 (m, 1H, CHSO) , 2.90-2.55 (m, 2H, CH2S) , 1.22 (dt, 3H, CH3) . 13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) : 83.83 , 82.82 and 82.78 que corresponden a CHCHON02 , CHCHS y CHON02 , 70.35 (CH2CHS del enantiómero R) , 69.61 (CH2CHS del enantiómero S) , 69.56 (CH2CHON02 del enantiómero R) , 68.09 (CH2CHON02 del enantiómero S) , 64.79 (CHS del enantiómero S),, 64.44 (CHS del enantiómero R) , 44.44 (CH2S del enantiómero R) y 43.86 (CH2S del enantiómero S) , 7,65 and 7.36 (1C, CH3) Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4 y partiendo de los productos de los ejemplos 2-3, se obtuvieron los siguientes productos: Ejemplo 5. Nitrato de (3R, 3aS, 6S, 6aS) - 6 - ( (R, S) -propilsulfinil) hexa-hidrofuro [3 , 2 -b] furan- 3 -ilo .

Rendimiento: 81% Pureza HPLC : 97.9% como una mezcla de diastereoisómeros 46/54 ^-NMR (200 MHz, D SO-d6) : 5.53-5.46 (m, 1H, CHON02) , 4.87 (b.s, 1H, CHCHON02) , 4.89 (b.s, 0.5H, CHCHS enantiómero R) , 4.65 (d, 0.5H, CHCHS enantiómero S) , 4.30-4.15 (d, 0.5H, H- CHCHS del enantiómero S) , 4.05-3.76 (m, 3.5H, 2H CH2CHON02 +0.5H H-CHCHS del enantiómero R + 1H H-CHCHS) , 3.64-3.55 (m, 1H, CHSO) , 2.75 (t, 2H, CH2S) , 1,75-1.55 (m, 2H( CH2) , 1.00 (t, 3H, CH3) . 13C- MR (50 MHz , DMSO-d6) : 83.04 y 82.00 que corresponden a CHCHON02í CHCHS y CHON02í 69.62 (CH2CHS del enantiómero R) , 68.89 (CH2CHS del enantiómero S) , 68.89 (CH2CHON02 del enantiómero R) , 67.33 (CH2CHON02 del enantiómero S) , 64.51 (CHS del enantiómero S) , 64.17 (CHS del enantiómero R) , 51.93 (CH2S del enantiómero R) y 51.33 (CH2S del enantiómero S) , 16.21 y 15.93 (1C, CH2) , 13,04 (1C, CH3) Ejemplo 6. Nitrato de (3R, 3aS , 6S , 6aS ) -6- ( (R,S) -alylsulfinil) hexa-hidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo .

Rendimiento: 62% Pureza HPLC : 95.1% como una mezcla de diastereoisómeros 44/56 ¦"¦H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 6.00-5.75 (m, 1H, CH=CH2) , 5.53-5.30 (m, 3H; CH=CH2 + CHON02) , 4.95-4.83 (m, 1,5H, CHCHON02 + 0.5H CHCHS enantiómero R) , 4.65-4.60 (m, 0.5H, CHCHS enantiómero S) , 4.30-4.20 (d, 0.5H, H-CHCHS del enantiómero S) , 4.10-3.70 (m, 3.5H, 2H CH2CHON02 +0.5H H-CHCHS del enantiómero R + 1H H-CHCHS) , 3.64-2.90 (m, 3H, CHS + CH2S) . 13C- MR (50 MHz, DMSO-d6) : 127.26 y 127.08 (CH=CH2) , 123.45 (CH=CH2) 83.17, 82.16 y 82.00 que corresponden a CHCHON02, CHCHS y CHON02, 69.65 (CH2CHS del enantiómero R) , 68.91 (CH2CHS del enantiómero S) , €8.91 (CH2CHON02 del enantiómero R) , 67.21 (CH2CHON02 del enantiómero S) , 63.84 (CHS del enantiómero S) , 63.53 (CHS del enantiómero R) , 54.21 (CH2S del enantiómero R) y 53.55 (CH2S del enantiómero S) Ejemplo 7. Nitrato de ( 3R, 3aS , 6S , 6aS ) - 6 -(etilsulfonil) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo .

Procedimiento 1 A una solución de 0,71 g (3 mmol) del producto obtenido en el Ejemplo 1 en 50 mi de acetonitrilo se añadieron 2,05 g (9 mmol) de ácido peryódico. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h y luego se añadió una solución saturada de tiosulfato sódico y el producto de reacción se extrajo con 3xl00ml de diclorometano . La fase orgánica se secó, filtró y concentró y el crudo de reacción se agitó con 40ml of 2 -propanol para obtener un sólido blanco que se filtró para dar 550 mg del compuesto del título.

Rendimiento: 68% Pureza HPLC : 99.5% Procedimiento 2 A una solución de 0,75 g (3 mmol) del producto obtenido en el ejemplo 4 en 50 mi of acetonitrilo se añadieron 0,75 g (3,3 mmol) de acido peryódico. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h y luego se añadió una solución saturada de tiosulfato sódico y el producto de reacción se extrajo con 3xl00ml de diclorometano. La fase orgánica se secó, filtró y concentró y después de someter el producto de reacción crudo a cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyendo con una mezcla l/l de hexano/acetato de dietilo y después de concentrar a sequedad, se obtuvieron 620 mg del compuesto del título como un sólido blanco.

Rendimiento: 77% Pureza HPLC: 98.5% XH- R (200 MHz , DMSO-d6) : 5.51-5.46 (m, 1H, CHON02) , 4.95-4.88 (m, 2H, CHCH0N02 + CHCHS) , 4.36 (d, 1H, J=9.8Hz, CHS) , 4.12-3.88 (m, 4H, 2H CH2CHON02 + 2H CH2CHS) , 3.21 (q, 2H, J=7.4Hz, CH2S) , 1.22 (t, 3H, J=7.4Hz CH3) . 13C- R (50 MHz, D SO-d6) : 82.85 (CHCHS), 82.30 (CHCHON02), 81.67 (CHON02) , 68.83 (CH2CHS) , 68.35 (CH2CHON02) , 65.54 (CHS) , 45.61 (CH2S) , 5.44 (CH3) .

Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 7 y partiendo de los productos de los ejemplos 2-3 y 5-6, se obtuvieron los siguientes productos: Ejemplo 8. Nitrato de (3R, 3aS, 6S, 6aS) -6- (propilsulfonil) hexahidrofuro [3 , 2-b] furan-3 -ilo .

Pureza HPLC: 94.2% """H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 5.51-5.46 (m, 1H, CH0N02) , 4.93 (b.s., 2H, CHCHONOz + CHCHS) , 4.36 (d, 1H, J=9.8Hz, CHS), 4.12-3.85 (m, 4H, 2H CH2CHON02 + 2H CH2CHS), 3.19 (t, 2H, J=7.6Hz, CH2S) , 1.80-1.60 (m, 2H, CH2) , 0.99 (t, 3H, J=7.6Hz CH3) . - - iJC-NMR (50 MHz, DMSO-d6) : 82.86 (CHCHS) , 82.37 (CHCHON02) , 81.74 (CHON02) , 68.99 (CH2CHS) , 68.38 (CH2CHON02) , 66.20 (CHS) , 52.53 (CH2S) , 14.56 (CH2) , 12.83 (CH3) .

Ejemplo 9. Nitrato de (3R, 3aS, 6S, 6aS) -6- (alilsulfonil) hexa-hidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo .

Pureza HPLC : 88.4% ¦"¦H-NMR (200 MHz , DMSO-dg) : 5.94-5.72 (m, 1H, CH=CH2) , 5.55-5.40 (m, 3H, CH-CH2 + CHON02) , 5.00-4.85 (m., 2H, CHCH0N02 + CHCHS) , 4.37 (d, 1H, J=9.8Hz, CHS) , 4.12-3.85 (m, 6H, 2H CH2CHON02 + 2H CH2CHS +2H SCH2) . 13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) : 125.12 (CH=CH2), 124.52 (CH=CH2) , 82.78 (CHCHS) , 82.34 (CHCHON02) , 81.73 (CHON02) , 68.92 (CH2CHS) , 68.29 (CH2CHON02) , 65.67 (CHS) , 56.03 (CH2S) .

Ejemplo 10. Síntesis del etanotioato de S- (3R, 3aS, 6R, 6aS) -6-(nitrooxi) hexahidrofuro [3 , 2-b] furan-3-ilo. 10a. Síntesis del 4 -metilbencenosulfonato de ( 3S , 3aS , 6R, 6aR) -6 -hidroxihexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 - ilo .

En un matraz de 2 L se disolvieron 100,0 g (0,684 mol) de (3R, 3aR, 6S, 6aR) -hexahidrofuro [3 , 2-b] furan-3 , 6-diol (Isosorbida) en 600 mi de agua y se añadieron a 0°C 130,5 g (0,684 mol) de cloruro de tosilo disueltos en 600ml de tolueno. Se añadieron a 0°C gota a gota durante l/2h 49,5 g (0,751 mol) de hidróxido potásico (al 86%) en 170 mi de agua y la reacción se agitó durante lhr a 0°C y 5h a temperatura ambiente. La fase orgánica se extrajo, secó, filtró y concentró bajo vacio y, después de someter el producto de reacción crudo a cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyendo con una mezcla 99/1 de diclorometano/alcohol metílico, y después de concentrar a sequedad se obtuvieron 50,0 g del producto del título.

¦""H-N R (200 MHz , DMSO-d6) : 7.82 (d, 2H, J=8.4HZ, 2o-H) , 7.48 (d, 2H, J=8.4HZ, 2m-H) , 4.98 (d; 1H, OH) , 4.78 (s, 1H, CHOTos) , 4.48-4.35 (m, 2H, CHCHOH + CHCHOTos) , 4.15-4.00 (m, 1H, CHOH) , 3.81 (d, 1H, J=2.2 Hz, CH2CHOTos) , 3.69 (t, 1H, H-CHCHOH) , 3.28 (t, 1H, H- CHCHOH) , 2.42 (s, 3H, CH3) . 13C- MR (50 MHz, DMSO-d6) : 145.35 (1C, C-S02-) , 132.62 (1C, C-CH3) , 130.35 (2C, CH) , 127.62 (2C, CH) , 84.81 (CHCHOS2-) , 84.55 (CHOS02) , 81.60 (CHCHOH) , 72.28 (CH2CHOS02- ) , 71.57 (CH2CHOH) , 71.48 (CHOH) , 21.11 (CH3) . 10b. Síntesis de 4 -metilbencenosulfonato de (3S, 3aS, 6R, 6aR) -6 - ( tetrahidro-2H-piran-2 - iloxi) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo .

En un matraz de 1 L, se disolvieron 50,0 g (0,166 mol) del producto obtenido en 10a en 550 mi de diclorometano a 0°C y se añadieron gota a gota durante l/2h 45,3 mL (0,499 mol) de 3 , 4 -dihidro-2H-pirano y después se añadieron a 0°C 9,35 g (0,037 mol) de sal de piridinio del ácido p- oluenosulfónico (PTSP) y la reacción se agitó durante lhr a 0°C y 4h a temperatura ambiente .

La fase orgánica se lavó con 4x400 mL de agua y después la fase orgánica se secó, filtró y concentró bajo vacío para dar 74,3 g de un crudo que se usó en la siguiente etapa sin purificación .

- - ""¦H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz ) : 7.82 (d, 2H, J=8.0Hz, o-CHar) , 7.48 (d, 2H, J=8.2Hz, m-CHar) , 4.80 (s, 1H, CHCHOTHP) , 4.66-4.43 (se, 2H, CHOTOS, CHTHP) , 4.45-4.35 (m, 1H, CHCHOTos) , 4.15-4.05 (m, 1H, CHOTHP) , 3.85-3.75 (se, 4H, CH2CH0Tos , CH20THp) , 3.50-3.30 (se, 2H, CH2CHOTHP) , 2.41 (s, 3H, CH3) , 1.80-1.27 (se, 6H, 3CH2 THP) · "C-R N (D SO-d6, 50 MHz) : 144.3 (Car) , 131.5 (Car) , 129.3 (2CHar) , 126.5 (2CHar) , 96.8 y 96.5 (CHTHP) 83.8 y 83.7, 83.2 y 83.0 (CHOTOS, CH-CHOTos,) , 80.1 y 79.2 (CHCHOTHP) , 75.9 y 74.3 (CHOTHP) , 71.2, 69.5 y 67.6 (CH2CHOTos, CH2CHOTHP) , 60.5 y 59.9 (CH2Othp) , 28.9 (CH2 THP) , 23.8 (CH2 THP) , 20.0 (CH3-Car) , 17.9 y 17.5 (CH2 THP) . 10c · Síntesis de etanotioato de S- (3R, 3aS, 6R, 6aR) -6-( tetrahidro-2H-piran-2 -iloxi) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo .

El producto obtenido en 10b se disolvió junto con 66,5 g (0,582 mol) de tioacetato de potasio en 450 mi of - - dimetilformamida (DMF) y se calentó a 110 °C durante 26h. Se añadieron 2 L de acetato de etilo y la mezcla de reacción se lavó con 4x400 mL de agua y después la fase orgánica se secó, filtró y concentró bajo vacío.

Después de someter el producto de reacción crudo a cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyendo con una mezcla 10/1 de diclorometano/acetato de etilo, después de concentrar se obtuvieron 16,3 g del compuesto del título.

^-RMN (DMSO-d6/ 200 MHz) : 4.67 (s, 1H, CHCHOTHP ) , 4.65-4.50 (m, 1H, CHCHS) , 4.60-4.45 (m, 1H, CH0THP) , 4.30-4.10 (se, 1H, CHOTHP) , 3.90-3.70 (se, 3H, CH2OTHP, CHS) , 3.60-3.50 (m, 1H, H-CH-GHS) , 3.50-3.35 (se, 2H, CH2 - CHOTHP ) , 2.32 (s, 3H, CH3-Car) , 1.80-1.27 (se, 6H, 3CH2 THP) · 13C-R N (DMSO-d6, 50 MHz): 194.0 (CO) , 97.0 y 96.4 (CHTHP) , 81.1 y 80.9 + 80.8 y 80.0 (CH-CHS, CH-CHO) , 76.6 y 74.9 (CHOTHP) , 71.2 y 70.9 + 70.3 y 68.6 (CH2-CHS, CH2 - CHOTHP ) , 60.5 y 59.9 (CH20THp) , 45.4 y 44.7 (CHS) , 29.3 (CH2 THP) , 28.9 (CH2 THP) , 23.8 (CH3CO) , 17.9 y 17.6 (CH2 THP) - lOd. Síntesis de etanotioato de S- (3R, 3aS, 6R, 6aS) -6-(nitrooxi) hexahidro-furo [3 , 2 -b] furan-3 -ilo .

- - El producto obtenido en 10c se disolvió en 8 mi de acido acético a 5°C y se añadió gota a gota a 5°C durante lh una mezcla recién preparada de 33,2 mi de acido acético / 7,6 mi de anhídrido acético / 8,1 mi de acido nítrico. La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante lh. Se añadió tolueno (600 mL) y la mezcla de reacción se lavó con 4x400 mL de salmuera, 4x400 mL de una solución saturada de bicarbonato sódico y 400 mL de agua. La fase orgánica se secó, filtró y concentró bajo vacío. Después de someter el producto de reacción crudo a cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyendo con tolueno, después de concentrar, se obtuvieron 1,3 g del compuesto del título.

"""H-RMN (CDCI3, 200 Hz) : 5.33 (ddd, 1H, J=8.4Hz, 5.4Hz, 2.8Hz, CHON02) , 4.91 (dd, 1H, J=4.8Hz, 4.8Hz, CHCH0N02 ) , 4.55 (dd, 1H, J=4.8Hz, 4.8Hz, CHCHS) , 4.20-3.80 (m, 4H, CHS, H-CHCHS, CH2-CHONO2) , 3.56 (dd, 1H, J=8.0Hz, 11.2Hz, H-CHCHS) , 2.34 (s, 3H, CH3CO ) . 13C-RMN (CDC13/ 50 MHz) : 194.5 (C=0) , 83.4 (CHCHS) , 82.2 (CH-CH0N02) , 81.6 (CHONO2) , 71.8 (CH2-CHS) , 69.6 (CH2-CHON02 ) , 44.7 (CHS) , 30.4 ( CH3CO ) .

Partiendo del etanotioato de S- (3R, 3aS, 6R, 6aS) -6-(nitrooxi ) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan- 3 -ilo obtenido en lOd y siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo Comparativo 1, se obtuvo en una primera etapa nitrato de (3R, 3aS, 6R, 6aS) - 6 -mereaptohexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 - ilo a partir del que se pueden obtener los siguientes producto siguiendo procedimientos similares a los descritos para lo ej emplos 1 y 2 : Ejemplo 11. Nitrato de (3R, 3aS, 6 , 6aS) -6 (etiltio) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo .

Rendimiento: 93% Pureza HPLC : 91.2% ^-H- MR (200 MHz, DMSO-d6) : 5.52-5.40 (m, 1H, CHON02) , 4.86 (t, 1H, J=5.0 Hz, CHCH0N02) , 4.44 (t, 1H, J=4.4 Hz , CHCHS) , 4.10-3.10 (m, 5H, CH2CHS + CH2CHON02 + CHSEt) , 2.55 (q, 2H, J=7.2Hz, CH2S) , 0.91 (t, 3H, J=7.2Hz, CH3) .

"C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) : 82.76 (CHCHS) , 82.95 (CHCHON02) , 82.05 (CHONO2) , 73.11 (CH2CHON02) , 68.97 (CH2CHS) , 46.49 (CHS) , 25.46 (CH2) , 15.51 (CH3) .

Ejemplo 12. Nitrato de (3R, 3aS, 6R, 6aS) -6-(propiltio) hexahidrofuro [3 , 2 -b] f ran-3 - ilo . - 4 - Rendimiento: 40% Pureza HPLC : 96.5% """H-NMR (200 MHz , DMSO-d6) : 5.52-5.40 (m, 1H, CHON02) , 4.85 (t, 1H, J=5.2 Hz, CHCHON02) , 4.43 (t, 1H, J=4.4 Hz, CHCHS) , 3.40-3.10 (m, 2H, CH2CHS) , 2.50 (b.s., 2H, CH2S) , 1.60-1.40 (m, 2H, CH2) , 0.91 (t, 3H, J=7.4Hz, CH3) . 13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) : 83.21 (CHCHS) , 82.94 (CHCHON02) , 82.06 (CHON02) , 73.09 (CH2CHON02) , 68.97 (CH2CHS) , 46.77 (CHS) , 33.51 (CH2S) , 23.16 (CH2) , 13.09 (CH3) .

Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4 y partiendo de los productos obtenidos en los ejemplos 11-12, se obtuvieron los siguientes productos: Ejemplo 13 Nitrato de ( 3R, 3aS , 6R, 6aS) - 6 - ( (R, S) -etilsulfinil ) hexa-hidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 - ilo . 02 La cromatografía en columna sobre gel de sílice del crudo de reacción y elución con acetato de etilo proporcionó cada uno de los diastereómeros del compuesto del título.

Diastereomero 1 ¦""H-NMR (200 MHz, DMS0-d6) : 5.50-5.42 (m, 1H, CHON02) , 4.91 (t, 1H, J=5.6 Hz, CHCHON02) , 4.70 (t, 1H, J=5.2 Hz, CHCHS) , 4.25-3.80 (m, 4H, CH2CHON02 + CH2CHS) , 3.63-3.50 (m, 1H, CHS) , 3.00-2.70 (m, 2H, C¾S) , 1.22 (t, 3H, J=7.8Hz, CH3) .

C-NMR (50 MHz, DMSO-d6) : 82.92 (CHCHS) , 82.60 (CHCHON02), 81.85 (CHON02) , 69.34 (CH2CHON02) , 69.18 (CH2CHS) , 62.24 (CHS) , 44.28 (CH2S) , 6.35 (CH3) .

Diastereoméro 2 """H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) : 5.55-5.48 (m, 1H, CHON02) , 4.94 (t, 1H, J=4.8 Hz, CHCHON02) , 4.67 (t, 1H, J= .0 Hz, CHCHS) , 4.10-3.80 (m, 3H, CH2CHON02 + CHS) , 3.58-3.52 (m, 2H, CH2CHS) , 2.70-2.55 (m, 2H, CH2S) , 1.19 (t, 3H, J=7.6Hz, CH3) . 13C- MR (50 MHz, DMSO-d6) : 82.89 (CHCHS) , 82.54 (CHCHON02 + CH0N02) , 69.49 (CH2CHON02) , 66.68 (CH2CHS) , 64.27 (CHS) , 43.89 (CH2S) , 6.08 (CH3) .

Ejemplo 14. Nitrato de ( 3R, 3aS , 6R, 6aS) - 6 - ( (R, S) -propilsulfinil) hexa-hidrofuro [3 , 2-b] furan-3-ilo .

La cromatografía en columna sobre gel de sílice del crudo de reacción y elución con acetato de etilo proporcionó cada uno de los diastereómeros del compuesto del título.

Dias ereójnero 2 Pureza HPLC : 96.0% hl-NMR (200 MHz, CDC13) : 5.36-5.28 (m, 1H, CHON02) , 4.92 (t, 1H, J=5.6 Hz, CHCHON02) , · 4.72 (t, 1H, J=5.2 Hz, CHCHS) , 4.45-4.25 (m, 2H, CH2CHON02) , 4.08-3.86 (m, 2H, CH2CHS) , 3.43-3.32 (m, 1H, CHS) , 3.00-2.70 (m, 2H, CH2S) , 2.00-1.75 (m, 2H, CH2) , 1.09 (t, 3H, J=7.4Hz, CH3) . 13C-NMR (50 MHz , CDC13) : 82.91 (CHCHS) , 82.58 (CHCH0N02) , 80.40 (CHONO2) , 70.61 (CH2CHON02) , 69.52 (CH2CHS) , 64.91 (CHS), 53.88 (CH2S) , 15.99 (CH2) , 13.14 (CH3) .

Diastereómero 2 Pureza HPLC: 95.8% Hl-NMR (200 MHz , CDC13) : 5.38-5.31 (m, 1H, CHON02) , 4.93 (t, 1H, J=5.2 Hz, CHCHONO2 ) , 4.81 (t, 1H, J=5.2 Hz , CHCHS), 4.10 (d, 1H, J=11.4Hz, CHS) , 4.07-3.88 (m, 2H, CH2CHON02) , 3.76-3.39 (m, 2H, CH2CHS) , 2.75-2.40 (m, 2H, CH2S) , 1.95-1.70 (m, 2H, CH2) , 1.05 (t, 3H, J=7.4Hz, CH3) . 13C-NMR (50 MHz , CDC13) : 82.64 (CHCHS) , 82.45 (CHCHON02) , 81.20 ( CHONO2 ) , 69.82 (CH2CHON02) , 66.82 (CH2CHS) , 65.82 (CHS) , 53.59 (CH2S) , 15.73 (CH2) , 12.98 (CH3) · Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 7 y partiendo de los productos obtenidos en los ejemplos 11-12 ó 13-14, se obtuvieron los siguientes productos: Ejemplo 15. Nitrato de (3R, 3aS, 6R, 6aS) -6- ( etilsulfonil) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo . 1H-NMR (200 MHz , DMSO-d6) : 5.58-5.44 (m, 1H, CHON02) , 4.90 (t(lH, J=5.2Hz, CHCHON02 ) 4.75 (t, 1H, J=4.8Hz, CHCHS) , 4.27 (t, 1H, J=7.2Hz, CHS) , 4.07-3.85 (m, 4H, CH2CHON02 + CH2CHS) , 3.17 (q, 2H, J=7.4Hz, CH2S) , 1.21 (t, 3H, J=7.4Hz, CH3) . 13C- MR (50 MHz , DMSO-d6) : 82.81 (CHCHS) , 81.84 (CHCHON02) , 81.68 (CHON02) , 69.54 (CH2CHON02) , 67.51 (CH2CHS) , 63.26 (CHS) , 48.00 (CH2S) , 5.31 (CH3) .

Ejemplo 16. Nitrato de (3R, 3aS, 6R, 6aS) -6- (propilsulfonil) hexahidrofuro [3,2-b] furan-3-ilo.

Pureza HPLC : 88.68% ^-NMR (200 MHz, CDC13) : 5.36-5.24 (m, 1H, CHON02) , 5.10-4.70 (m, 2H, CHCHON02 + CHCHS), 4.45-3.90 (m, 4H, CH2CHON02 + CH2CHS) , 3.68 (b.s., 1H, CHS) , 3.30-2.90 (m, 2H, CH2S) , 2.10-1.80 (m, 2H, CH2) , 1.10 (t, 3H, CH3) . 13C-NMR (50 MHz, CDC13) : 82.94 (CHCHS) , 81.64 (CHCH0N02) , 80.47 (CHON02) , 70.05 (CH2CHON02) , 67.99 (CH2CHS) , 66.07 (CHS) , 55.74 (CH2S) , 14.65 (CH2) , 13.20 (CH3) .

Evaluación de la actividad antitrombótica Protocolo experimental Se usaron ratas istar macho con un peso comprendido entre 250 y 300 g después de un periodo de aclimatación de cinco días, y los animales se dividieron en grupos de 8 animales cada uno para recibir diferentes tratamientos. En todos los experimentos, las ratas fueron tratadas con 90 mol/kg de cada producto administrado oralmente a través de una sonda intragástrica usando un volumen de administración de 10 ml/kg. El vehículo usado para disolver los productos consistió en una solución de 1% Cremophor EL 27963, 1% Tween 80 y 0.5% Methocel E-15 en agua destilada. Después de un periodo de ayuno de 8 horas con libre acceso al agua, se administró cada producto 1 hora antes de la inducción de la trombosis .

La formación de trombos se indujo mediante la aplicación de un parche empapado con una solución de FeCl3 al 70% colocado sobre la arteria carótida usando el mismo procedimiento descrito por Feuerstein GZ et al y más tarde modificado por Kurz et al (Feuerstein GZ, et al Artherioscler . Throm . Vasc . Biol . 1999, 19: 2554-2562 , Kurz KD, et al Thromb. Res. 1990, 60:269-280) . La eficacia antitrombótica se evaluó a diferentes tiempos después de la dosificación . Las ratas fueron anestesiadas con pentobarbital sódico y después colocadas dorsalmente sobre una manta térmica dispuesta sobre el lecho quirúrgico calentada a 37 °C. La arteria carótida izquierda fue diseccionada y se colocó una sonda electromagnética en la arteria para medir el flujo sanguíneo. Después de aplicar el estímulo trombótico se monitorizó el flujo sanguíneo durante los siguientes 30 minutos. El vaso se consideró ocluido por un trombo cuando el flujo alcanzó 0,0 ml/min.

Los datos se analizaron mediante tablas de contingencia usando el programa Graph Pad Prism. Los valores p se calcularon usando el test exacto de Fisher, considerando aquellos valores de p < 0,05 como estadísticamente significativos. Los resultados se expresaron como % de animales protegidos.

TABLA I Actividad Antitrombótica (% protección a la dosis de 90 µ????/kg, v.o.) Ej emplo 1/2 h 1 h 2 h 4 h 50 @ 230 /mol/k Comp 1 n.d. g 32 16 Comp 2 n.d. 33 n.d. n.d.

Comp 3 n.d. 32 n.d. n.d.

Comp 4 n.d. 20 0 0 Comp 5 n.d. 16 0 0 Comp 6 40 16 0 0 Comp 7 0 0 0 0 Comp 8 n.d. 33 n.d. n.d.

Comp 9 n.d. n.d. n.d. n.d.

Comp 10 n.d. 40 n.d. n.d.

Comp 11 n.d. 32 n.d. n.d.

Comp 12 n.d. 40 n.d. n.d.

Ej . 1 n.d. 32 n.d. n.d.

Ej . 2 n.d. 67. n.d. n.d.

Ej . 3 n.d. 67 n.d. n.d.

Ej . 4 32 67 83 50 Ej . 5 40 76 67 50 Ej . 6 n.d. 67 34 17 Ej . 7 50 84 32 0 Ej . 8 n.d. 100 50 0 Ej . 9 n.d. 83 50 0 Ej . 10 67 75 83 40 Ej . 11 n.d. 66 n.d. 0 Ej . 12 n.d. 32 n.d. 16 Ej . 13 isom 1 n.d. 32 n.d. 16 Ej . 13 isom 2 n.d. 83 n.d. 16 Ej . 14 isom 1 n.d. n.d. n.d. n.d.

Ej . 14 isom 2 n.d. n.d. n.d. n.d.

Ej - 15 n.d. 9 n.d. 0 Ej . 16 n.d. 40 n.d. 20 Evaluación de la actividad antianginosa Se usaron ratas Wistar macho con un peso comprendido entre 250 y 300 g tras un periodo de aclimatación de cinco días, que se dividieron en grupos de 8 animales para recibir los diferentes tratamientos. En todos los experimentos, a - 7 - menos que se especifique lo contrario, las ratas fueron tratadas con 90 µt???/kg de cada producto administrado oralmente a través de una sonda intragástrica usando un volumen de administración de 10 ml/kg. El vehículo usado para disolver los productos consistió en 1% Cremophor EL 27963, 1% Tween 80 y 0,5% Methocel E-15 en agua destilada. Tras un periodo de ayuno de 8 h con libre acceso al agua, el producto se administró mediante una sonda intragástrica 1 h antes de la inducción de la angina.

Para evaluar la actividad anti-anginosa se usó el procedimiento descrito por Hirata Y et al (Hirata Y, et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology 1998, 31: 322-326) .

Tras el tratamiento, los animales fueron anestesiados con pentobarbital y se colocaron electrodos en derivación estándar II de los miembros para el registro del electrocardiograma (Polígrafo Grass modelo 7, amplificador 7DA y pre-amplificador 7P1) .

Para inducir la angina coronaria causada por obstrucción coronaria se aplicó un mini -parche empapado en cloruro férrico al 35% sobre la rama descendente anterior de la arteria coronaria izquierda justo por debajo de la aurícula izquierda. En todos los grupos, se registró el ECG durante 10 minutos después de la aplicación del parche. El acortamiento de la amplitud de la onda-S se midió sobre el ECG registrado. Los datos se recopilaron con un sistema Biopac modelo MP100 conectado a un PC Pentium. Los resultados se expresaron como % de inhibición acortamiento de la - - amplitud de la onda S en el ECG en comparación con el control no tratado.

- - TABLA II Actividad antianginosa (% inhibición del acortamiento de la onda S con una dosis de 90 µ????/kg, v. o . ) 1/2 h 1 h 2 h 4 h Comp 1 0 0 50 n.d.

Comp 2 n.d. n.d. n.d. n.d.

Comp 3 n.d. n.d. n.d. n.d.

Comp 4 n.d. n.d. n.d. n.d.

Comp 5 n.d. n.d. n.d. n.d.

Comp 6 n.d. 48 n.d. 0 Comp 7 n.d. 73@ 450 n.d. n.d. /¿mol/kg Comp 8 n.d. n.d. n.d. n.d.

Comp 9 n.d. n.d. n.d. n.d.

Comp 10 n.d. n.d. n.d. n.d.

Comp 11 n.d. n.d. n.d. n.d.

Comp 12 n.d. n.d. n.d. n.d.

Ej . 1 n.d. 29 n.d. 0 Ej . 2 n.d. 69 n.d. 8 Ej . 3 n.d. n.d. n.d. n.d.

Ej . 4 n.d. 84 n.d. 43 Ej. 5 n.d. 87 n.d. 58 Ej . 6 n.d. n.d. n.d. n.d.

Ej . 7 n.d. 81 n.d. 23 Ej . 8 n.d. 77 n.d. 25 Ej . 9 n.d. n.d. n.d. n.d.

Actividad antianginosa (% inhibición del acortamiento de la onda S con una dosis de 90 µ????/kg, v. o . ) Ej . 10 n.d. 69 n.d. 57 Ej . 11 n.d. 41 n.d. n.d.

Ej . 12 n.d. 14 0 0 Ej . 13 isom n.d. 27 n.d. 5 1 Ej . 13 isom n.d. 98 n.d. 33 1 E . 14 isom n.d. n.d. n.d. n.d. 1 Ej . 14 isom n.d. n.d. n.d. n.d. 2 Ej . 15 n.d. 21 0 0 Ej . 16 n.d. 32 n.d. 30 Como puede observarse en las tablas I y II, los compuestos según la presente invención presentan actividad antianginosa y/o antitrombótica superiores y más duraderas que los compuestos comparativos pertenecientes al estado de la técnica.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1) Un compuesto de fórmula (I) , un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco o un solvato del mismo: en la que G representa un grupo -(C=0)-S- o un grupo - S(0)n- siendo n un entero seleccionado entre 0, 1 y 2 ; y R representa un grupo seleccionado entre alquilo Cx-C3 y alquenilo C3, con la condición de que cuando R es un grupo metilo, los grupos R-G- y -ON02 están en posición cis.

2) Un compuesto según la reivindicación 1 en el que G representa un grupo -S(0)n- siendo n un entero seleccionado entre 1 y 2 y representando R un grupo seleccionado entre alquilo C2-C3 y alquenilo C3.

3) Un compuesto según la reivindicación 2 en el que G representa un grupo -S (0) - .

4) Un compuesto según la reivindicación 2 en el que G representa un grupo -S(0)2-.

5) Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 en el que R representa un grupo seleccionado entre etilo, n-propilo y alilo.

6) Un compuesto según la reivindicación 1 en el que el grupo R-G- representa CH3-(C=0)-S- y dicho grupo se encuentra en posición cis respecto al grupo nitrato.

7) Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 opcionalmente junto con uno o más excipientes farmacológicamente aceptables.

8) Una composición farmacéutica según la reivindicación 7 que comprende además uno o más ingredientes activos adicionales seleccionados del grupo que comprende agentes trombolíticos , agentes anticoagulantes, agentes antitrombóticos, inmunoglobulinas o fragmentos de las mismas, agentes hipolipemiantes y agentes antioxidantes/secuestradores de radicales libres.

9) Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 7 y 8 para la prevención y/o el tratamiento de la aterosclerosis , vasculopatía del trasplante cardiaco, activación de plaquetas, trombosis, ictus, daño tisular debido a isquemia y/o debido a isquemia-reperfusión, y/o condiciones patológicas en las que el estrés oxidativo desempeña un papel importante en su patogénesis y/o condiciones patológicas en las que el déficit de NO juega un papel importante en su patogénesis.

10) Uso de al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como ingrediente activo en la preparación de medicamentos para la prevención y/o el tratamiento de la aterosclerosis , vasculopatía del trasplante cardiaco, activación de plaquetas, trombosis, ictus, daño tisular debido a isquemia y/o debido a isquemia-reperfusión, y/o condiciones patológicas en las que el estrés oxidativo desempeña un papel importante en su patogénesis. RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a nuevos derivados 3-sustituidos del 6-nitrooxi-hexahidrofuro [3 , 2-b] furano que poseen una actividad farmacológica superior tanto en un modelo de trombosis como en un modelo de isquemia coronaria.