ES2266726T3

ES2266726T3 - Sintesis de esteres ciclohexilfenilglicolato opticamente activos.

Info

Publication number: ES2266726T3
Application number: ES03104950T
Authority: ES
Inventors: Roger P. Bakale; Jorge L Lopez; Francis X Mcconville; Charles P Vandenbossche; Chris Hugh Senanayake
Original assignee: Sepracor Inc
Current assignee: Sunovion Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-10-22
Filing date: 1999-10-22
Publication date: 2007-03-01
Anticipated expiration: 2019-10-22
Also published as: WO2000023414A2; DE69932269D1; EP1642883A2; ATE263134T1; ES2215406T3; AU2003271292A1; EP1424321A1; EP1185498A2; PT1424321E; EP1424321B1; EP1185498B1; DE69916134D1; AU2003271292A2; DE69916134T2; EP1642883A3; DE69932269T2; US6140529A; AU6522299A; JP2002527500A; DK1424321T3

Abstract

Método para preparar un enantiómero aislado de estructura (II) en el que R1 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno o ¿CH2 R2, en el que R2 se selecciona de entre el grupo constituido por azida, hidroxi, halo o -NR3R4, en el que R3 y R4 son cada uno independientemente un alquilo que tiene 6 o menos átomos de carbono, un bencilo o un metoxibencilo; comprendiendo dicho método las etapas siguientes: (a) activar el grupo carboxilo de un enantiómero aislado de ácido ciclohexilfenilglicólico para formar un compuesto de carboxilo activado, comprendiendo dicha activación hacer reaccionar un enantiómero aislado de ácido ciclohexilfenilglicólico con un cloroformato de alquilo o alquenilo en un disolvente orgánico; y (b) añadir a dicho compuesto carboxílico un derivado alcohol propargilo con una cadena lateral de estructura (III); en el que R1 produce dicho enantiómero aislado de estructura (III) tal como se ha definido anteriormente.

Description

Síntesis de ésteres ciclohexilfenilglicolato ópticamente activos.

La presente invención se refiere a la preparación de ésteres fenilciclohexilglicolato ópticamente activos.

Antecedentes de la invención

El ácido ciclohexilfenilglicólico (también denominado en lo sucesivo "CHPGA") se usa como materia prima en la fabricación de compuestos que tienen actividades biológicas y terapéuticas importantes. A este tipo de compuestos pertenecen, por ejemplo, oxfenciclimina, bromuro de oxifenonio, bromuro de oxipirronio, yoduro de oxisonio, oxibutinina (fenilciclohexilglicolato de 4-dietilamino-2-butinilo) y sus metabolitos, como desetiloxibutinina (fenilciclohexilglicolato de 4-etilamino-2-butinil). La importante relación que existe entre la esteroquímica y la actividad biológica es bien conocida. Por ejemplo, se ha demostrado que los enantiómeros (S) de oxibutinina y desetiloxibutinina proporcionan un tratamiento superior para la incontinencia urinaria, según se revela en las patentes US nº 5.532.278 y nº 5.677.346. También se ha sugerido que el enantiómero (R) de oxibutinina es un candidato a fármaco útil [Noronha-Blob et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 256, 562-567 (1991)].

En general, el CHPGA racémico se prepara mediante uno de dos métodos: (1) hidrogenación selectiva del ácido fenilmandélico o de ésteres fenilmandelato, como se muestra en el Esquema 1; o (2) adición de un haluro de ciclohexil magnesio a fenilglioxilato como se muestra en el Esquema 2.

Esquema 1

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1

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R es hidrógeno o alquilo inferior

Esquema 2

2

La síntesis asimétrica de los enantiómeros individuales de CHPGA se ha abordado siguiendo las líneas del Esquema 2, por adición de reactivos de Grignard a un éster quiral auxiliar del ácido glioxílico para dar una mezcla de ésteres diastereoisómeros. Además, se ha publicado una síntesis asimétrica en etapas múltiples de (R)-CHPGA a partir de (D)-arabinosa usando reactivos de Grignard. En general, para la adición se usan reactivos primarios simples alquilo o fenilo de Grignard (o alquilolitio) y parece que la adición de sales inorgánicas (por ejemplo, ZnCl_{2}) aumenta la diastereoselectividad de los productos.

Tal como se expone en el Esquema 3 siguiente, el éster quiral simple en el que R* es el residuo de un alcohol quiral, puede convertirse directamente a fármacos o candidatos a fármacos quirales mediante la esterificación trans (R'= acetato), o hidrolizado para obtener el CHPGA quiral (R'= H).

Esquema 3

3

Si bien los métodos de síntesis asimétricos mencionados anteriormente son adecuados para muchos propósitos, los rendimientos químicos son malos en algunos casos y la estereoselectividad no es siempre alta. Además, los reactivos quirales auxiliares que dan buenos rendimientos y una estereoselectividad más alta son a menudo bastante caros. Por lo tanto, estos procedimientos tienen a menudo un coste prohibitivo para usarse en la producción a escala comercial de los compuestos quirales farmacéuticos.

Una alternativa potencial a la síntesis asimétrica es la resolución del CHPGA racémico. Dicha resolución puede realizarse a escala analítica usando agentes para resolución como efedrina, quinina y (+) y (-)-anfetamina. Sin embargo, estos agentes de resolución son caros y hacen que los procedimientos conocidos de resolución sean tan poco prácticos como la síntesis asimétrica conocida. Además, los procedimientos de resolución que usan estos agentes proporcionan una mala estereoselectividad. La mala estereoselectividad necesita de etapas de recristalización múltiples para aislar cada enantiómero de CHPGA por separado, lo que se suma a los costes de producción de los productos farmacéuticos quirales elaborados a partir de estos precursores. Por lo tanto, es necesario disponer de un método más eficiente y económico para preparar los enantiómeros aislados de CHPGA a escala comercial.

Como se muestra anteriormente en el Esquema 3, los enantiómeros separados de CHPGA se pueden esterificar para producir (S) y (R)-oxibutinina. Este procedimiento fue publicado por Kachur et al. en J. Pharmacol. Exper. Ther. 247, 867-872 (1988) usando el método de Mitsunobu. Brevemente, los enantiómeros (R) y (S) de oxibutinina se prepararon acoplando directamente los enantiómeros de CHPGA por separado con 1-N,N-dietilaminobutinol usando dietil azodicarboxilato y trifenil fosfina como reactivos de acoplamiento. Sin embargo, la reacción de Mitsunobu tiene varias desventajas. Por ejemplo, los reactivos de acoplamiento mencionados anteriormente son bastante caros y la reacción da lugar a la formación de óxido de trifenilfosfina, un subproducto que es muy difícil de eliminar. Por lo tanto, el rendimiento suele ser bajo y se necesita una purificación extensa para aislar el enantiómero oxibutinina. Por tales motivos, el acoplamiento directo que se usa en este procedimiento anterior no resulta atractivo para trabajar a escala comercial.

Por otro lado, el documento US-A-3 176 019 dio a conocer la esterificación por reacción de un cloruro de ácido y 4-sustituido-amino-2-butinol y enseñó la esterificación trans de un éster alquilo inferior de acético sustituido con un aminobutinol sustituido. Sin embargo, este documento no hizo ninguna referencia a la quiralidad en el carbono adyacente al carbonilo.

Por lo tanto, es deseable disponer de un método más eficiente y económico para producir oxibutinina quiral y sus compuestos relacionados a escala industrial. Un método preparativo a escala para la producción de los enantiómeros de CHPGA para su uso como precursores, así como un método más cómodo y económico para la posterior esterificación, cubriría esta necesidad. Estos métodos deberían proporcionar compuestos de alta pureza con rendimientos químicos altos con pocas etapas en el procedimiento, lo que hace que sean prácticos para su uso en la producción comercial de oxibutinina ópticamente activa y compuestos relacionados.

Sumario de la invención

La invención se refiere a un procedimiento para preparar un enantiómero aislado de estructura (II)

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en el que R^{1} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno o -CH_{2}R^{2}, en el que R^{2} se selecciona entre el grupo seleccionado por azida, hidroxi, halo o -NR^{3}R^{4}, en el que R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente un alquilo inferior, un bencilo o un metoxibencilo. El método sintético acopla directamente un enantiómero de CHPGA con un derivado alcohol propargilo para producir un enantiómero aislado de un éster propargilo de ciclohexilfenilglicolato. El método comprende las etapas siguientes:

(a): activar el grupo carboxilo de un enantiómero aislado de ácido ciclohexilfenilglicólico para formar un compuesto de carboxilo activado; y

(b): añadir al compuesto carboxilo activado un derivado alcohol propargilo con una cadena lateral de estructura (III)

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en la que R^{1} es tal como se ha definido anteriormente, para producir el enantiómero aislado de estructura (II). Cuando se desea que uno o ambos R^{3} y R^{4} se conviertan en hidrógeno, el producto de la condensación de CHPGA con el butinol en el que uno o ambos R^{3} y R^{4} es bencilo y metoxibencilo puede quedar desprotegido mediante el tratamiento con cloroformiato de \alpha-cloroetilo.

En otro aspecto, la invención se refiere a la preparación de sal de clorhidrato de un enantiómero aislado de estructura (II) anteriormente mencionado, en el que R^{1} es -CH_{2}R^{2a} y R^{2a} es -NR^{3}R^{4}. El procedimiento comprende preparar el enantiómero aislado de estructura (II)según el método establecido anteriormente, a continuación se separa el disolvente orgánico que contiene el enantiómero aislado de estructura (II) de la mezcla de reacción. El disolvente orgánico se intercambia a continuación por el acetato de etilo para producir una solución de acetato de etilo que contiene el enantiómero aislado de estructura (II). A continuación la solución de acetato de etilo se concentra y se seca para contener entre aproximadamente 20 y 25% en peso del enantiómero aislado de estructura (II) y \leq 0,3% en peso de agua. El éter metil t-butil se añade a continuación para proporcionar una solución de t-butil éter/acetato de etilo, en el que la concentración del enantiómero aislado de estructura (II) se reduce en aproximadamente un tercio. Una mezcla de HCL en etanol se añade a la solución de t-butil éter/acetato de etilo para formar una sal de clorhidrato del enantiómero aislado de estructura (II).

En otro aspecto la invención se refiere a la preparación de un enantiómero aislado de estructura (II) usando el procedimiento de acoplamiento mencionado anteriormente en el cual el enantiómero aislado del ácido ciclohexilfenilglicólico de estructura (I) se obtiene usando el procedimiento de resolución que se esboza anteriormente.

Las ventajas del presente procedimiento sintético para producir oxibutinina y sus análogos con respecto al método anterior son las siguientes: un procedimiento de etapa de CHPGA quiral sin aislamiento de los productos intermedios, y una mejora de la obtención y la calidad en el procedimiento de esterificación trans mostrado en el esquema 3. El procedimiento también se puede utilizar para producir una variedad de análogos que no están disponibles mediante la esterificación trans o los acoplamientos radicales de alcoxi.

Descripción detallada

Las representaciones gráficas de los compuestos racémicos, tanto ambirracémicos como monorracémicos o los compuestos enantiómeros puros que se usan en este documento proceden de Maehr, J. Chem. Ed. 62, 114-120 (1985): para indicar la configuración absoluta de un elemento quiral se utilizan cuñas continuas y discontinuas; las líneas onduladas indican la negación de cualquier implicación estereoquímica que el enlace que representa pudiera generar, habitualmente una mezcla racémica; y las cuñas exteriores y las líneas de puntos o discontinuas indican los compuestos enantiómeros puros de configuración absoluta indeterminada. Así, por ejemplo, la fórmula (I) pretende incluir ambos enantiómeros puros del ácido ciclohexilfenilglicólico:

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El término "exceso de enantiómeros" es bien conocido en este campo y se define como la resolución de ab - a + b como se muestra en la fórmula:

ee_{a} = \left(\frac{conc. \ de \ a - conc. \ de \ b}{conc. \ de \ a + conc. \ de \ b}\right) \ x \ 100

El término "exceso de enantiómeros" está relacionado con el término más antiguo "pureza óptica" porque ambos miden el mismo fenómeno. El valor de ee será un número entre 0 y 100, siendo el cero una mezcla racémica y 100 una mezcla pura de un solo enantiómero. Un compuesto que en la etapa pudiera denominarse con una pureza óptica del 98% ahora se describe con mayor precisión con un 96% ee; en otras palabras, un 90% ee refleja la presencia de un 95% de uno de los enantiómeros y de un 5% del otro en el material en cuestión.

El término "Alquilo", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a los residuos de hidrocarbonos saturados que contienen veinte o menos carbonos en cadenas lineales o ramificadas, así como estructuras cíclicas. Un "alquilo inferior" es el que tiene 6 o menos átomos de carbono. El término "alquenilo", tal como se usa en esta memoria, se refiere a los residuos de hidrocarbonos que contienen veinte o menos carbonos en cadenas lineales o ramificadas, así como estructuras cíclicas que tienen al menos un grado de insaturación. Un "alquenilo inferior" es el que tiene 6 o menos átomos de carbono. El término "% en peso" es intercambiable con el de "peso %" y tiene el mismo significado. El término "equiv.", tal como se usa en esta memoria, se refiere a los equivalentes molares.

A menos que se indique lo contrario, los reactantes y reactivos que se usan en los procedimientos de la presente invención que se describe en este documento son los materiales disponibles habitualmente. Este tipo de materiales puede prepararse de la forma más adecuada con los procedimientos preparatorios convencionales o puede adquirirse de los proveedores comerciales.

El aspecto de la invención relacionado con el método sintético para el acoplamiento directo de un enantiómero de CHPGA con un derivado alcohol propargilo para producir un enantiómero aislado de un éster propargilo de ciclohexilfenilglicolato comprende una etapa en la que el grupo carboxilo de un enantiómero aislado de ácido ciclohexilfenilglicólico se activa para formar un compuesto de carboxilo activado. Los métodos para activar el carboxilo hacia el desplazamiento por alcoholes son conocidos en la técnica para la preparación de ésteres. Sin embargo, dado que la materia prima en este caso contiene una función de alcohol no protegido, resulta sorprendente que la activación y condensación se pueda llevar a cabo con la suficiente especificidad para proporcionar un producto que no sea una mezcla intratable de productos de autocondensación de componente de ácido glicólico. En la forma de realización preferida de la invención el enantiómero aislado del ácido ciclohexilfenilglicólico obtenido con el uso del procedimiento de resolución esbozado anteriormente se hace reaccionar con cloroformato de alquilo o alquenilo en un disolvente orgánico para formar un anhídrido mixto; y a ese anhídrido mixto se añade un alcohol propargilo con cadena lateral de estructura (III). En una forma de realización preferida, el cloroformato de alquilo es isobutilcloro-
formato.

(S) o (R)-Oxibutinina y compuestos relacionados mediante acoplamiento directo

La síntesis de un enantiómero aislado de oxibutinina y de análogos de oxibutinina según la presente invención comprende el acoplamiento de un enantiómero de ácido ciclohexilfenilglicólico con un derivado alcohol propargilo utilizando la activación de ácido carboxílico. Se puede preparar CHPGA ópticamente activo o bien mediante el proceso de resolución descrito anteriormente o mediante procedimientos asimétricos. La presente invención proporciona asimismo un procedimiento para la transformación de los enantiómeros mencionados anteriormente de oxibutinina y análogos de oxibutinina a las sales de clorhidrato correspondientes.

El procedimiento sintético comprende dos reacciones, que están representadas y descritas a continuación: Parte 1: Formación de Anhídridos Mixtos; Parte 2: Formación de (S) o (R) oxibutinina y sus compuestos relacionados. De nuevo, en aras de una mejor comprensión, se representa las series enantioméricas (S), aunque la serie (R) se produzca de manera similar.

Parte 1

Formación de Anhídrido Mixto

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En la parte 1, el ácido ciclohexilfenilglicólico (CHPGA) (S) o (R) se hace reaccionar con un cloroformato alquilo o alquenilo en un disolvente orgánico para formar un enantiómero de anhídrido mixto, tal como se representa anteriormente, que puede hacerse reaccionar a continuación para formar el producto quiral deseado en la Parte 2 que se muestra a continuación.

Debe tenerse en cuenta, que aunque los anhídridos se suelen utilizar para la síntesis de amidas, su utilización para la síntesis de éster resulta inusual. Asimismo, debería tenerse en cuenta que un aspecto sorprendente e inesperado del presente procedimiento es el hecho de que el producto intermedio de anhídrido mixto desarrolle un producto quiral sin afectar el carbinol terciario de CHPGA, que podría provocar la formación de impurezas o racemización. Se podría esperar la reacción con un haluro de acilo en el hidroxilo benzílico que deriva en la formación de un compuesto estable, pero no deseado, tal como un éster. Alternativamente, si el hidroxilo se activara (no intencionadamente) para formar un buen grupo resultante, tal como, por ejemplo, en condiciones ácidas, la disociación del grupo resultante formaría un ión carbónico bencílico, provocando la racemización. Por lo tanto, se podría esperar una pérdida de actividad óptica de la oxibutinina o la producción extensiva de subproductos. Sorprendentemente, el presente procedimiento produce un producto de elevada pureza, y no se observa ningún tipo de racemización.

Preferentemente se lleva a cabo la reacción en una atmósfera inerte, tal como nitrógeno o argón, y la solución de reacción se agita utilizando técnicas convencionales. En la representación anterior, el isobutilocloroformato (IBCF) se representa como cloroformato alquilo para la reacción con (S)-CHPGA formando el anhídrido mixto de isobutilo. Sin embargo, otros cloroformatos alquilo, tales como isopropenilcloroformato y 2-etil hexil cloroformato, por ejemplo, pueden utilizarse en su lugar. La cantidad de alquilo cloroformato utilizado en la reacción es preferentemente de aproximadamente 1,2 equivalentes con respecto al enantiómero CHPGA.

Preferentemente, la reacción se produce en la presencia de una amina terciaria (2,5 equiv.), tal como trietilamina (TEA), 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), piridina, diisopropiletilamina, dietilmetilamina, N-metilpiperidina o N-metilmorfolina, que elimina el HCL producido. Los disolventes orgánicos que pueden utilizarse incluyen, pero no se limitan a ciclohexano, heptano, tolueno, tetrahidrofurano (THF), éter dimetílico de etilenoglicol (DME), dietoximetano (DEM), y metil t-butil eter (MTBE).

Parte 2

Formación de (S) o (R)-oxibutinina y sus Análogos

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Un derivado alcohol propargilo con una cadena lateral de fórmula (III), en el que R^{1} es tal como se ha definido anteriormente, se añade al anhídrido mixto contenido en la mezcla de la reacción para producir el enantiómero aislado de oxibutinina o su análogo (II). Aproximadamente 1,3 equivalentes del compuesto de fórmula (III) relativo a (S) o (R)-CHPGA resulta suficiente. Típicamente, la mezcla de reacción se calienta hasta reflujo a una temperatura comprendida aproximadamente entre 65 y 80ºC, pero más preferentemente aproximadamente entre 70 y 75ºC, hasta que se completa la reacción, tal como se determina mediante HPLC.

Más preferentemente, el derivado alcohol propargilo de fórmula (III) es un derivado alcohol propargilo 4-amino, en el que R^{1} representado como -CH_{2}R^{2}; R^{2} es -NR^{3}R^{4}; y R^{3} y R^{4} son cada uno de ellos independientemente alquilo inferior, bencilo o metoxibencilo. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (III) es más preferentemente 4-N,N-dietilaminobutinol (4-N,N-DEB), en el que R^{3} y R^{4} son cada uno de ellos etilo. La reacción del anhídrido mixto con 4-N,N-DEB produce el enantiómero aislado de oxibutinina, es decir fenilciclohexilglicolato de (S) o (R)-4-dietilamino-2-butinil. Otra forma de realización preferida es la reacción que utiliza un N-protegido 4-N etilamino butinilo, tal como N-etil-N-(4-metoxibencil)butinol), como el derivado alcohol propargilo y a continuación se escinde el grupo de protección (mediante métodos conocidos en la técnica) para producir de fenilciclohexilglicolato (S) o (R)-4-etilamino-2 butinil, también conocido como desetiloxibutinina. En este caso, R^{3} es etilo, y R^{4} se transforma en hidrógeno en la fórmula (III). Se describen grupos de protección adecuados en Greene and Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition Wiley, New York 1991, págs. 362 a 371. En otra forma de realización preferida, el derivado alcohol propargilo de fórmula (III) es 4-N,N etilmetilamino butinol, que deriva en la formación de fenilciclohexilglicolato de (S) o (R)-4-etilamino-2-butinil. En este caso, R^{3} es etilo, y R^{4} es metilo.

Otros compuestos de alcohol propargilo con una cadena lateral en los que R^{1} es CH_{2}R^{2} son aquellos en que R^{2} es azida, hidroxi o halo. Además, el propio alcohol propargilo, también conocido como 2-propin-1-ol puede hacerse reaccionar con el anhídrido mixto. En este caso, R^{1} es hidrógeno en la fórmula (III).

El 4-N,N-dietilamino butinol para su utilización como alcohol propargilo con una cadena lateral en la presente invención puede prepararse haciendo reaccionar el alcohol propargilo, paraformaldehído, y dietilamina según las condiciones del estándar de Mannich. Otros derivados alcohol propargilo alquilamino y amino de estructura (III) se pueden formar mediante el procedimiento dado a conocer en la patente US nº 5.677.346. Brevemente, una amina secundaria, en la que uno o más sustituyentes pueden ser un grupo de protección, tal como N-etil-4-metoxibenceno metenamina por ejemplo se hace reaccionar con alcohol propargilo y paraformaldehído en la presencia de cloruro cuproso. Tras la condensación con CHPGA activado, la adición de cloroformiato \alpha-cloroetilo elimina el grupo de protección. En este ejemplo, 4-N-etilaminobutinil es el producto final. Los derivados alcohol propargilo restantes que se pueden utilizar en la presente invención están disponibles en el mercado o pueden sintetizarse mediante métodos conocidos en la técnica.

Tal como se ha afirmado anteriormente, el progreso de la condensación del anhídrido mixto con el alcohol propargilo puede controlarse convenientemente mediante análisis HPLC periódicos de la mezcla de reacción hasta alcanzar el nivel deseado de transformación. A > 80% de transformación, la reacción se enfría al lavarla con entre 10 y 12% de fosfato sódico monobásico acuoso y agua. Lo más típico es aproximadamente 8,5 g de fosfato por gramo de CHPGA enantiomérico utilizado. Tras la separación de la fase orgánica, se desechan los lavados acuosos. Un último lavado que utiliza agua desionizada puede llevarse a cabo a continuación, y tras ello la fase acuosa del fondo se elimina. La fase orgánica retenida que contiene el enantiómero de estructura (II) en solución con el disolvente orgánico se puede concentrar a continuación para eliminar la mayor parte del disolvente, típicamente por destilación con vacío.

Formación de Sal de Clorhidrato

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Para favorecer la cristalización, el disolvente orgánico que contiene el enantiómero de oxibutinina o uno de sus análogos (II) producidos mediante el procedimiento detallado anteriormente (también denominado en lo sucesivo "enantiómero de base libre (II)") se intercambia con el acetato de etilo (EtOAc). Típicamente, el disolvente orgánico se elimina mediante destilación con vacío para contener aproximadamente entre 20 y 25% en peso de enantiómero (S) o (R) de estructura (II), que está basado en la cantidad teórica de la base libre (II) formada a partir del procedimiento de acoplamiento descrito anteriormente. El acetato de etilo se añade a continuación para obtener el volumen o peso de solución originales. Esta etapa se puede repetir sustituyendo la eliminación de EtOAc por el disolvente orgánico. La solución de EtOAc puede filtrarse a través de un agente filtrante, tal como tierra diatomácea. La pasta de filtro se lava con EtOAc según sea necesario.

El filtrado se concentra a continuación mediante destilación con vacío, por ejemplo, para contener aproximadamente entre 20 y 25% en peso (teórico) del enantiómero de base libre (II) y \leq 0,3% en peso de agua. Para maximizar el rendimiento del producto y la pureza del producto y para favorecer la cristalización, debería eliminarse la mayor parte de agua de la solución. Si los procedimientos de concentración anteriores resultan insuficientes para reducir el agua a \leq 0,3%, la destilación con vacío puede repetirse con disolvente fresco o con un agente de secado, tal como sulfato de magnesio. El contenido en agua puede determinarse mediante KF (método Karl Fisher).

El metil t-butil etil (MTBE) se añade a continuación a la solución concentrada de EtOAc a un volumen que reduce la concentración en peso del enantiómero de base libre (II) en aproximadamente un tercio, o de manera óptima entre aproximadamente 6,5 y 8,5% en peso. La sal de clorhidrato se forma a continuación mediante la adición de HCl, mientras se agita. Un ligero exceso de HCl en etanol, por ejemplo aproximadamente 1,1 equivalentes de entre 35 y 40% en peso de HCl, generalmente es suficiente. La temperatura puede aumentar entre 35 y 45ºC.

Para iniciar la recristalización, la solución se puede sembrar con la sal de clorhidrato del enantiómero de estructura (II). Tras un periodo de aproximadamente una hora del agitado, que se puede llevar a cabo a una temperatura comprendida entre 35 y 45ºC, se forma una mezcla. Si la mezcla se enfría a aproximadamente entre 0 y 5ºC y esta temperatura se mantiene durante aproximadamente dos horas, la filtración proporciona una recuperación muy buena de sal de clorhidrato del enantiómero de estructura (II). La pasta del filtro típicamente es un sólido cristalino entre blanco y blanco mate, que a continuación se puede lavar con metil t-butil éter a temperatura ambiente (por lo menos 2, 2 g de MTBE por gramo de enantiómero de base libre (II)), seguido de secado con vacío a una temperatura comprendida entre 40 y 50ºC.

El siguiente ejemplo es ilustrativo, pero la presente invención no se limita a la forma de realización descrita en el mismo:

Ejemplo 2 Preparación de (S)-Oxibutinina-HCl

Un matraz esférico de tres bocas se cargó con 50,0 g de (S)-CHPGA (213,0 mmol) y 780 g (1000 ml) de ciclohexano bajo nitrógeno. Mientras se agitaba, se añadieron lentamente 54 g de trietilamina (2,5 equiv.) y 35 g de isobutilcloroformato (IBCF) (1,2 equiv.) mientras se mantenía una temperatura comprendida entre 20 y 30ºC. Tras aproximadamente 0,5 horas, al tiempo que se continuaba agitando la mezcla de reacción, se añadieron 39,15 g de 4-N,N-DEB (1,3 equiv.), y la mezcla se calentó a 65ºC hasta reflujo. La mezcla continuada a reflujo hasta la formación de (S)-oxibutinina se completó mediante la normalización del área en HPLC.

Se suspendió el calentamiento, y la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura comprendida entre 20 y 30ºC. En ese momento, se añadieron a la mezcla 425 g de 11,5% de solución acuosa de NaH_{2}PO_{4} H_{2}O, y la mezcla se agitó durante 10 min. Se suspendió la agitación, y las fases acuosa y orgánica se separaron tras aproximadamente 15 minutos. La fase acuosa (parte inferior) se desechó. Se volvieron a añadir a la fase orgánica retenida 425 g de 11,5% de solución acuosa de NaH_{2}PO_{4} H_{2}O, y la mezcla se agitó durante aproximadamente 10 min. A continuación se pudieron separar las fases, después de aproximadamente 15 minutos. La fase acuosa (parte inferior) se volvió a desechar. Se añadió agua desionizada (400 g) a la fase orgánica que quedaba. La mezcla se agitó durante aproximadamente 10 minutos, seguida de una separación de fases después de aproximadamente 15 minutos. Se desechó la fase acuosa (parte inferior).

El ciclohexano se eliminó de la fase orgánica mediante destilación con vacío hasta aproximadamente 350 g
(\sim 22% en peso de (S)-oxibutinina basada en la cantidad teórica (76,29 g) de (S)-oxibutinina formada con base libre). El acetato de etilo (EtOAc) se añadió para obtener el volumen de solución original de aproximadamente 10 ml (o aproximadametne 830g), seguido por una destilación con vacío a aproximadamente entre 20 y 25% en peso de (S)-oxibutinina. Se añadió una segunda vez EtOAc a un volumen de aproximadamente 10 ml (o aproximadamente 830 g). La mezcla se filtró por pulido mediante aproximadamente 5,0 g de CELITE ® mientras se lavaba la pasta de filtro con EtOAc según fuera necesario. La mezcla filtrada se concentró y se secó mediante destilación con vacío a 339 g (\sim22,5% en peso de (S)-oxibutinina) y \leq 0,3% en peso de agua, medido con KF.

Partiendo de la cantidad teórica de (S)-oxibutinina de base libre (76,29 g), el metil t-butil éter se añadió para ajustar la concentración de base libre de (S)-oxibutinina a 8,0% en peso (953 g). Con la agitación, se añadieron lentamente a la solución 23g de 37% en peso de HCl en EtOH (1,1 equiv.), al tiempo que se mantenía la temperatura entre 20 y 45ºC. La temperatura de la solución se ajustó a continuación a entre 35 y 45ºC, y la solución se sembró con aproximadamente 500 mg de cristales de (S)-oxibutinina-HCl (aproximadamente 10 mg de simiente por g de (S)-CHPGA). La temperatura se mantuvo, y la solución se agitó durante aproximadamente una hora. La mezcla formada, a continuación se enfrió a entre 0 y 5ºC durante por lo menos una hora y se retuvo durante dos horas. A continuación, la mezcla se filtró para recuperar (S)-oxibutinina-HCl. La pasta de filtro era un sólido cristalino de un color entre blanco y blanco mate. Tras lavar con MTBDE (un mínimo de 167,84 g de MTBE (2,2 g de MTBE/g de (S)-oxibutinina de base libre), la pasta se secó in vacua a entre 40 y 45ºC. El disolvente residual que queda en la pasta era seco = 57,9 g. Rendimiento global = 68,9%.

Claims

1. Método para preparar un enantiómero aislado de estructura (II)

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en el que R_{1} se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno o -CH_{2}R^{2}, en el que R^{2} se selecciona de entre el grupo constituido por azida, hidroxi, halo o -NR^{3}R^{4}, en el que R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente un alquilo que tiene 6 o menos átomos de carbono, un bencilo o un metoxibencilo;

comprendiendo dicho método las etapas siguientes:

(a): activar el grupo carboxilo de un enantiómero aislado de ácido ciclohexilfenilglicólico para formar un compuesto de carboxilo activado, comprendiendo dicha activación hacer reaccionar un enantiómero aislado de ácido ciclohexilfenilglicólico con un cloroformato de alquilo o alquenilo en un disolvente orgánico; y

(b): añadir a dicho compuesto carboxílico un derivado alcohol propargilo con una cadena lateral de estructura (III);

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en el que R^{1} produce dicho enantiómero aislado de estructura (III) tal como se ha definido anteriormente.

2. Método según la reivindicación 1, en el que dicho enantiómero aislado de ácido ciclohexilfenilglicólico es el enantiómero (S), dicho cloroformato alquilo es isobutilcloroformato, dicho derivado alcohol propargilo con una cadena lateral de fórmula (III) es 4-N,N-dietilaminobutinol, y dicho enantiómero aislado de estructura (II) es fenilciclohexilglicolato de (S)-4-dietilamino-2-butinilo.

3. Método según la reivindicación 1, en el que dicho enantiómero de ácido ciclohexilfenilglicólico es el enantiómero (S), dicho cloroformato alquilo es isobutilcloroformato, dicho derivado alcohol propargilo con una cadena lateral de fórmula (III) es 4-N,N-etilmetilaminobutinol, y dicho enantiómero aislado de estructura (II) es fenilciclohexilglicolato de (S)-4-etilmetilamino-2-butinilo.

4. Método según la reivindicación 1, en el que dicho enantiómero de ácido ciclohexilfenilglicólico es el enantiómero (S), dicho cloroformato alquilo es isobutilcloroformato, dicho derivado alcohol propargilo con una cadena lateral de fórmula (III) es N-etil-N-(4-metoxibencil) aminobutinol, y dicho enantiómero aislado de estructura (II) es fenilciclohexilglicolato de N-etil-N-(4-metoxibencil) aminobutinil, que se trata con cloroformato de \alpha-cloroetilo para proporcionar fenilciclohexilglicolato de (S)-4-etilamino-2-butinilo.

5. Método según la reivindicación 1, en el que

- R^{2} es -NR^{3}R^{4}, siendo R^{3} y R^{4} cada uno independientemente un alquilo que tiene 6 o menos átomos de carbono, un bencilo o un metoxibencilo;

- comprendiendo dicho método las etapas siguientes:

(c): separar dicho disolvente orgánico que contiene dicho enantiómero aislado de estructura (II) de la mezcla de reacción;

(d): intercambiar dicho disolvente orgánico separado por acetato de etilo para producir una solución de acetato de etilo que contenga dicho enantiómero aislado de estructura (II);

(e): concentrar y secar dicha solución de acetato de etilo que contiene aproximadamente entre 20 y 25% en peso de dicho enantiómero aislado de estructura (II) y \leq0,3% en peso de agua;

(f): añadir metil t-butil éter para proporcionar una solución de éter t-butilo/acetato de etilo, en el que la concentración de dicho enantiómero aislado de estructura (II) se reduce en aproximadamente un tercio; y

(g): añadir una mezcla de HCl en etanol a la solución de éter t-butilo/acetato de etilo para formar una sal de clorhidrato de dicho enantiómero aislado de estructura (II).

6. Método según las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho cloroformato alquilo es isobutilcloroformato.