ES2330461T3 - Diamidas antitromboticas. - Google Patents

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ES2330461T3 ES05851697T ES05851697T ES2330461T3 ES 2330461 T3 ES2330461 T3 ES 2330461T3 ES 05851697 T ES05851697 T ES 05851697T ES 05851697 T ES05851697 T ES 05851697T ES 2330461 T3 ES2330461 T3 ES 2330461T3
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Jeffry Bernard Franciskovich
David Kent Herron
Valentine Joseph Klimkowski
Angela Lynn Marquart
John Joseph Masters
David Mendel
Andrew Michael Ratz
Gerald Floyd Smith
Michael Robert Wiley
Ying Kwong Yee
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Abstract

Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** (o su sal farmacéuticamente aceptable), en la que: cada uno de A4 y A5 es CH, o uno de A4 y A5 es CH y el otro es C-CN, o uno de A4 y A5 es CH y el otro es N; Q1 es fenilo (en el que el fenilo puede llevar uno, dos o tres sustituyentes en las posiciones 3, 4 ó 5 seleccionados de forma independiente de halo, trifluorometilo, ciano, carbamoílo, aminometilo, metilo, metoxi, difluorometoxi, hidroximetilo, metiltio, formilo, acetilo, vinilo, nitro, amino, hidroxi y 3,4-metilenedioxi; y, además, el fenilo puede llevar un sustituyente cloro, flúor, metilo, metoxi o nitro en la posición 2 y/o 6) o Q1 es un heteroarilo con anillo de 5 miembros (en el que el anillo heteroarilo de 5 miembros es un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que está unido al carbonilo en un átomo de carbono y que además puede llevar uno o más sustituyentes metilo en el carbono o nitrógeno y puede llevar uno o más sustituyentes halo), o Q1 es un heteroarilo con anillo de 6 miembros (en el que el anillo heteroarilo de 6 miembros es un anillo aromático de 6 miembros que incluye uno o dos nitrógenos y que además puede llevar uno o más sustituyentes amino, cloro flúor, nitro, metoxi, metiltio, trifluorometilo o metilo); R1 es -(CH2)i-Q-(CH2)j-NRRa en el que: a) Q es un enlace sencillo y la suma de i y j es 2, 3 ó 4; b) Q es -C(CH3)2-, i es 1, y j es 1; c) Q es -CHRb, i es 0, j es 2, y Ra y Rb juntos son -(CH2)2-; d) Q es -CHRb, i es 2, j es 0, y Ra y Rb juntos son -(CH2)4-; o e) Q es -NRb; i es 2; j es 2; y Ra y Rb juntos son -(CH2)2-; en el que, a menos que se haya definido en lo que antecede, Ra es hidrógeno; R es hidrógeno, alquilo (1-6C), CH2-Rc, fenetilo, -CORd, -COCORe, CO(CH2)f-Rf (en el que f es 1, 2 ó 3), -CONHRg, -CSNH-Rh, -CO-ORi,-SO2Rj o -SO2NHRk; Rc es cicloalquilo(3-6C), fenilo (en el que el fenilo puede llevar uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, trifluorometilo, ciano, carbamoílo, aminometilo, metilo, alcoxi(1-2C), difluorometoxi, hidroximetilo, alquiltio(1-4C), formilo, acetilo, vinilo, nitro, amino, hidroxi y 3,4-metilendioxi), heteroarilo con anillo de 5 miembros (en el que el heteroarilo anillo de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que está unido al metileno en un átomo de carbono y que, además, puede llevar uno o más sustituyentes metilo en el carbono o el nitrógeno y puede llevar uno o más sustituyentes halo en el carbono),heteroarilo con anillo de 6 miembros (en el que el heteroarilo con anillo de 6 miembros es un anillo de 6 miembros que incluye uno o dos nitrógenos y que, además, puede llevar uno o más sustituyentes amino, cloro, flúor, nitro, metoxi, metiltio, trifluorometilo o metilo) o aminocarbonilo; Rd es alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-6C) (en el que el cicloalquilo puede llevar uno o dos grupos alquilo(1-4C) o un grupo fenilo), 2-adamantilo, fenilo (en el que el fenilo puede llevar uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, trifluorometilo, ciano, carbamoílo, aminometilo, metilo, alcoxi(1-2C), difluorometoxi, hidroximetilo, alquiltio(1-4C), formilo, acetilo, vinilo, nitro, amino, hidroxi y 3,4-metilenedioxi), heteroarilo con anillo de 5 miembros (en el que el heteroarilo con anillo de 5 miembros es un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que puede llevar uno o más sustituyentes alquilo(1-4C) en el carbono y un sustituyente metilo en el nitrógeno y puede llevar uno o más sustituyentes halo o un sustituyente metilsulfonilo en el carbono), heteroarilo con anillo de 6 miembros (en el que el heteroarilo con anillo de 6 miembros es un anillo aromático de 6 miembros que incluye uno o dos nitrógenos y que, además, puede llevar uno o más sustituyentes amino, cloro, flúor, nitro, metoxi, metiltio, trifluorometilo o metilo), benzo[b]tien-2-ilo, 1-metil- 5-oxopirrolidin-3-ilo, 2,2-dimetil-5-oxotetrahidrofuran-3-ilo o 4-morfolinilo; o -CORd es el residuo acilo de un -aminoácido natural o un derivado protegido del mismo en el que el grupo protector está constituido por un grupo de t-butoxicarbonilo (BOC) de un residuo amino, un grupo de t-butiléter (Ot- Bu) para un residuo hidroxi, un benciltioéter (S-bencilo) para un residuo sulfhidrilo, un im-bencilo para un residuo de histidina imidazol y un éster bencílico para un residuo carboxi, y en el que un grupo azufre de metionina puede, en su lugar, ser el derivado oxo o dioxo y un nitrógeno de la prolina puede llevar un metilo, o el residuo acilo es (S)-5- oxopirrolidin-2-ilcarbonilo [L-piroglutamilo], (R)-3-BOC-tiazolidin-4-ilcarbonilo o (R)-tiazolidin-4-ilcarbonilo; Re es fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo o metilo), furanilo o tienilo; Rf es cicloalquilo(3-6C), fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo o metilo) furanilo, tienilo, -1,2- metil-1,2,5-tiadiazol-3-ilo, piridilo, carboxi, [alcoxi(1-2C)]carbonilo, dimetilamino, 4-morfolinilo, 1-tetrazolilo, o 2- (2-metoxietoxi)etoxi); Rg es alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-6C), 2-adamantilo, fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo, ciano o metilo), -(CH2)2Rw (en el que Rw es [alcoxi(1-2C)]-carbonilo o tienilo), -(CH2)3Rx (en el que Rx es dimetilamino) o (S)-1-metoxicarbonil-2-metilpropilo; Rh es fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo o metilo); Ri es alquilo(1-6C), alilo, bencilo, 2-metoxietilo o (1R,2S,5R)-2-metil-5-isopropilciclohexil [(-)-mentilo]; Rj es fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo, ciano o metilo), heteroarilo con anillo de 5 miembros (en el que el heteroarilo con anillo de 5 miembros es un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que puede llevar uno o más sustituyentes alquilo(1-4C) en carbono y un sustituyente metilo en el nitrógeno y puede llevar uno o más sustituyentes halo o un sustituyente piridilo o [alcoxi(1-2C)]carbonilo en el carbono); Rk es fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo o metilo); y R2 es alquilo(1-4C) o -O-Rq en el que Rq es alquilo(1-4C), 4-piridinilmetilo o -(CH2)2-Rr, en el que Rr es 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o 4-morfolinilo.

Description

Diamidas antitrombóticas.
La presente invención se refiere a diamidas antitrombóticas que demuestran actividad como inhibidores de la trombina y/o del factor Xa y, en consecuencia, que son antitrombóticos útiles en mamíferos. En particular, se refiere a diamidas antitrombóticas que tienen una elevada actividad anticoagulante, buena exposición oral y actividad antitrombótica. Por tanto, esta invención se refiere a nuevas diamidas antitrombóticas que son inhibidores de la trombina y/o factor Xa, composiciones farmacéuticas que contienen las diamidas antitrombóticas como ingredientes activos, y el uso de las diamidas antitrombóticas como anticoagulantes para profilaxis y tratamiento de trastornos tromboembólicos tales como trombosis venosa, embolia pulmonar, trombosis arterial, en particular isquemia miocárdica, infarto de miocardio y trombosis cerebral, estados de hipercoagulación general y estados de hipercoagulación local, tal como tras angioplastia y operaciones de derivación coronaria, y lesión tisular generalizada en relación con el proceso inflamatorio. Además, las diamidas antitrombóticas son útiles como anticoagulantes en aplicaciones in vitro.
El proceso de la coagulación sanguínea, trombosis, es desencadenado por una compleja cascada proteolítica que conduce a la formación de trombina. La trombina elimina proteolíticamente los péptidos de activación de las cadenas A\alpha y las cadenas B\beta de fibrinógeno, que es soluble en el plasma sanguíneo, lo que inicia la formación de fibrina insoluble. La formación de trombina a partir de pro-trombina es catalizada por el factor Xa.
En la actualidad la anticoagulación se consigue mediante la administración de heparinas y cumarinas. El control farmacológico parenteral de la coagulación y la trombosis se basa en la inhibición de la trombina mediante el uso de heparinas. Las heparinas actúan de forma indirecta sobre la trombina acelerando el efecto inhibidor de la antitrombina III endógena (el principal inhibidor fisiológico de la trombina). Dado que los niveles en plasma de antitrombina III varían y dado que la trombina unida al coágulo parece resistente a este mecanismo indirecto, las heparinas pueden ser un tratamiento ineficaz. Dado que se cree que los ensayos de coagulación están asociados con eficacia y seguridad, los niveles de heparina deben monitorizarse con los ensayos de coagulación (en particular, el ensayo del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA)). Las cumarinas impiden la generación de trombina bloqueando la gamma-carboxilación postraduccional en la síntesis de protrombina y otras proteínas de este tipo. Por su mecanismo de acción, el efecto de las cumarinas sólo puede desarrollarse lentamente, 6-24 horas después de la administración. Además, no son anticoagulantes selectivos. Las cumarinas también requieren monitorización con ensayos de coagulación (en particular el ensayo del tiempo de protrombina (TP)).
Recientemente ha aumentado el interés en moléculas sintéticas pequeñas que demuestran una potente inhibición directa de la trombina y el factor Xa. Véase, por ejemplo, B. Y. Zhu y R. M. Scarborough, Annual Reports in Medicinal Chemistry, (2000), 35, 83-102, Factor Xa Inhibitors: Recent Advances in Anticoagulant Agents. Los documentos WO 99/00121 y WO 2006/057845 se refieren a derivados de diarilamida-fenilo y derivados de éter aromático, respectivamente, y su uso como inhibidores del factor Xa. Herron y col., J. Med. Chem., 43(5), 859-872 desvelan derivados de N-(2-benzoilamino-fenil)-4-metoxi-benzamida como inhibidores de Factor Xa humano. Wiley y col., J. Med. Chem., 43(5), 883-899 desvelan N-(2-benzoilamino-fenil)-metoxibenzamidas como productos intermedios para la síntesis de derivados de N-(2-benzoilamino-fenil) benzamida, en los que se incorpora un sustituyente amidina en una de las cadenas laterales de benzoílo para investigar el efecto que esta sustitución tiene en la inhibición del factor Xa.
Aunque las heparinas y las cumarinas son eficaces anticoagulantes, sigue existiendo la necesidad de anticoagulantes que actúan de forma selectiva sobre el factor Xa y/o trombina y que, al margen de la antitrombina III, ejercen acción inhibidora poco después de la administración, preferentemente por vía oral, y no interfiere con la lisis de coágulos sanguíneos, tal como se requiere para mantener la hemostasia.
La presente invención está dirigida al descubrimiento de que las diamidas antitrombóticas de la presente invención, como se define más adelante, son potentes inhibidores de la trombina y/o el factor Xa, que pueden tener una elevada biodisponibilidad tras la administración oral.
De acuerdo con la invención se proporciona un compuesto de fórmula I
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(o su sal farmacéuticamente aceptable), en la que:
cada uno de A^{4} y A^{5} es CH, o
uno de A^{4} y A^{5} es CH y el otro es C-CN, o
uno de A^{4} y A^{5} es CH y el otro es N;
Q^{1} es fenilo (en el que el fenilo puede llevar uno, dos o tres sustituyentes en las posiciones 3, 4 ó 5 seleccionados de forma independiente de halo, trifluorometilo, ciano, carbamoílo, aminometilo, metilo, metoxi, difluorometoxi, hidroximetilo, metiltio, formilo, acetilo, vinilo, nitro, amino, hidroxi y 3,4-metilenedioxi; y, además, el fenilo puede llevar un sustituyente cloro, flúor, metilo, metoxi o nitro en la posición 2 y/o 6) o Q^{1} es un heteroarilo con anillo de 5 miembros (en el que el heteroarilo con anillo de 5 miembros es un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que está unido al carbonilo en un átomo de carbono y que además puede llevar uno o más sustituyentes metilo en el carbono o nitrógeno y puede llevar uno o más sustituyentes halo), o
Q^{1} es un anillo heteroarilo de 6 miembros (en el que el anillo heteroarilo de 6 miembros es un anillo aromático de 6 miembros que incluye uno o dos nitrógenos y que además puede llevar uno o más sustituyentes amino, cloro flúor, nitro, metoxi, metiltio, trifluorometilo o metilo);
R^{1} es -(CH_{2})_{i}-Q-(CH_{2})_{j}-NRR^{a} en el que:
a) Q es un enlace sencillo y la suma de i y j es 2, 3 ó 4;
b) Q es -C(CH_{3})_{2}-, i es 1, y j es 1;
c) Q es -CHR^{b}, i es 0, j es 2, y R^{a} y R^{b} juntos son -(CH_{2})_{2}-;
d) Q es -CHR^{b}, i es 2, j es 0, y R^{a} y R^{b} juntos son -(CH_{2})_{4}-; o
e) Q es -NR^{b}; i es 2; j es 2; y R^{a} y R^{b} juntos son -(CH_{2})_{2}-;
en el que, a menos que se haya definido en lo que antecede, R^{a} es hidrógeno;
R es hidrógeno, alquilo(1-6C), -CH_{2}R^{c}, fenetilo, -COR^{d}, -COCOR^{e}, -CO(CH_{2})_{f}-R^{f} (en el que f es 1, 2 ó 3), -CONH-
R^{g}, -CSNH-R^{h}, -CO-OR^{i}, -SO_{2}R^{j} o -SO_{2}NHR^{k};
R^{c} es cicloalquilo(3-6C), fenilo (en el que el fenilo puede llevar uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, trifluorometilo, ciano, carbamoílo, aminometilo, metilo, alcoxi(1-2C), difluorometoxi, hidroxietilo, alquiltio(1-4C), formilo, acetilo, vinilo, nitro, amino, hidroxi y 3,4-metilendioxi), heteroarilo con anillo de 5 miembros (en el que el heteroarilo anillo de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que está unido al metileno en un átomo de carbono y que, además, puede llevar uno o más sustituyentes metilo en el carbono o el nitrógeno y puede llevar uno o más sustituyentes halo en el carbono), heteroarilo con anillo de 6 miembros (en el que el heteroarilo con anillo de 6 miembros es un anillo aromático de 6 miembros que incluye uno o dos nitrógenos y que, además, puede llevar uno o más sustituyentes amino, cloro, flúor, nitro, metoxi, metiltio, trifluorometilo o metilo) o aminocarbonilo;
R^{d} es alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-6C) (en el que el cicloalquilo puede llevar uno o dos grupos alquilo(1-4C) o un grupo fenilo), 2-adamantilo, fenilo (en el que el fenilo puede llevar uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, trifluorometilo, ciano, carbamoílo, aminometilo, metilo, alcoxi(1-2C), difluorometoxi, hidroximetilo, alquiltio(1-4C), formilo, acetilo, vinilo, nitro, amino, hidroxi y 3,4-metilenedioxi), heteroarilo con anillo de 5 miembros (en el que el heteroarilo con anillo de 5 miembros es un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que puede llevar uno o más sustituyentes alquilo(1-4C) en el carbono y un sustituyente metilo en el nitrógeno y puede llevar uno o más sustituyentes halo o un sustituyente metilsulfonilo en el carbono), heteroarilo anillo de 6 miembros (en el que el heteroarilo anillo de 6 miembros es un anillo aromático de 6 miembros que incluye uno o dos nitrógenos y que, además, puede llevar uno o más sustituyentes amino, cloro, flúor, nitro, metoxi, metiltio, trifluorometilo o metilo), benzo[b]tien-2-ilo, 1-metil-5-oxopirrolidin-3-ilo, 2,2-dimetil-5-oxotetrahidrofuran-3-ilo o 4-morfolinilo;
o -COR^{d} es el residuo acilo de un \alpha-aminoácido natural o un derivado protegido del mismo en el que el grupo protector está constituido por un grupo de t-butoxicarbonilo (BOC) de un residuo amino, un grupo de t-butiléter (O-t-Bu) para un residuo hidroxi, un benciltioéter (S-bencilo) para un residuo sulfhidrilo, un im-bencilo para un residuo de histidina imidazol y un éster bencílico para un residuo carboxi, y en el que un grupo azufre de metionina puede, en su lugar, ser el derivado oxo o dioxo y un nitrógeno de la prolina puede llevar un metilo, o el residuo acilo es (S)-5-oxopirrolidin-2-ilcarbonilo [L-piroglutamilo], (R)-3-BOC-tiazolidin-4-ilcarbonilo o (R)-tiazolidin-4-ilcarbonilo;
R^{e} es fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo o metilo), furanilo o tienilo;
R^{f} es cicloalquilo(3-6C), fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo o metilo) furanilo, tienilo, 4-metil-1,2,5-tiadiazol-3-ilo, piridilo, carboxi, [alcoxi(1-2C)]carbonilo, dimetilamino, 4-morfolinilo, 1-tetrazolilo, o 2-(2metoxietoxi)etoxi);
R^{g} es alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-6C), 2-adamantilo, fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo, ciano o metilo), -(CH_{2})_{2}R^{w} (en el que R^{w} es [alcoxi(1-2C)]-carbonilo o tienilo), -(CH_{2})_{3}R^{x} (en el que R^{x} es dimetilamino) o (S)-1-metoxicarbonil-2-metilpropilo;
R^{h} es fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo o metilo);
R^{i} es alquilo(1-6C), alilo, bencilo, 2-metoxietilo o (1R,2S,5R)-2-metil-5-isopropilciclohexil [(-)-mentilo];
Rj es fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo, ciano o metilo), heteroarilo con anillo de 5 miembros (en el que el heteroarilo con anillo de 5 miembros es un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que puede llevar uno o más sustituyentes alquilo(1-4C) en carbono y un sustituyente metilo en el nitrógeno y puede llevar uno o más sustituyentes halo o un sustituyente piridilo o [alcoxi(1-2C)]carbonilo en el carbono);
R^{k} es fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo o metilo); y
R^{2} es alquilo(1-4C) o -O-R^{q} en el que
R^{q} es alquilo(1-4C), 4-piridinilmetilo o -(CH_{2})_{2}-R^{r}, en el que R^{r} es 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o 4-morfolinilo.
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Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión de un compuesto de fórmula I o la expresión de un compuesto de la invención incluye el compuesto y cualquier profármaco convencional del mismo, así como una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o profármaco.
En esta especificación se usan las siguientes definiciones, a menos que se describa otra cosa: halo es flúor, cloro, bromo o yodo. Alquilo, alcoxi etc. indican grupos tanto lineales como ramificados, pero la referencia a un radical individual tal como "propilo" sólo abarca el radical de cadena lineal ("normal"), específicamente indicándose un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo". Aminoácidos son los L-aminoácidos que normalmente se encuentran en las proteínas naturales y se enumeran en WIPO norma ST.25 (1998), Apéndice 2, Tabla 3.
Valores concretos para los grupos e intervalos definidos en la presente memoria descriptiva incluyen los siguientes: halo es flúor, cloro, bromo o yodo; para un grupo alquilo o la porción alquilo de un grupo alcoxi o alquiltio: alquilo(1-2C) es metilo o etilo; alquilo(1-4C) es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-metilpropilo o t-butilo; alquilo(1-6C) es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-metilpropilo, t-butilo, pentilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo o 3,3-dimetilbutilo; cicloalquilo(3-6C) es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Se apreciará que ciertos compuestos de fórmula I (o sales o profármacos etc.) pueden existir, y aislarse, en formas isoméricas, incluidas las formas tautoméricas, isómeros cis o trans, así como formas óptimamente activas, racémicas o diastereoméricas. Debe entenderse que la presente invención abarca un compuesto de fórmula I en cualquiera de las formas tautoméricas o en forma de una mezcla de las mismas; o en forma de una mezcla de diastereómeros, así como en la forma de un diastereómero individual, y que la presente invención abarca un compuesto de fórmula I en forma de una mezcla de enantiómeros, así como en forma de un enantiómero individual, cualquiera de estas mezclas o formas poseen propiedades inhibidoras contra la trombina y/o el factor Xa, siendo bien conocido en la técnica cómo preparar o aislar formas concretas y cómo determinar propiedades inhibidoras contra la trombina y/o el factor Xa mediante pruebas convencionales, incluidas las descritas más adelante.
Además, un compuesto de fórmula I (o sal o profármaco, etc.) puede exhibir polimorfismo o puede formar un solvato con agua o un disolvente orgánico. La presente invención también abarca cualquiera de estas formas polimórficas, cualquier solvato o mezcla de las mismas.
Un compuesto concreto de fórmula I es uno en el que Q^{1} es 4-metoxifenilo, 4-clorofenilo o 5-cloropiridin-2-ilo; y, más particularmente, en el que Q^{1} es 4-metoxifenilo.
Otro compuesto concreto, como se ha descrito en lo que antecede, es uno en el que R^{2} es t-butilo, metoxi, etoxi, 4-piridinilmetoxi o -O-(CH_{2})_{2}-R^{r}, en el que R^{r} es 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o 4-morfolinilo; y, más particularmente, en el que R2 es t-butilo, metoxi o etoxi.
Otro compuesto concreto, como se ha descrito en lo que antecede, es uno en el que R es hidrógeno, isopropilo, 2,2-dimetilpropilo, ciclopropilmetilo, bencilo (cuyo fenilo puede llevar un sustituyente metilendioxi, etoxi, t-butiltio, nitro, bromo, cloro o trifluorometilo o uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente de flúor, metilo o metoxi), 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo (que puede llevar un sustituyente 2-metilo), 2-pirrolilmetilo (que puede llevar un sustituyente 1-metilo), 5-metilimidazol-4-ilmetilo, 2-piridilmetilo aminocarbonilmetilo, fenetilo, acetilo, pivaloílo, 3-metilbutanoílo, 3,3dimetilbutanoílo, 4-metilpentanoílo, 2-metilciclopropilcarbonilo, trans-2-fenilciclopropilcarbonilo, 4-t-butilciclohexilcarbonilo, 2-adamantilcarbonilo, benzoílo (que puede llevar un sustituyente flúor, metilo, 4-t-butilo, metoxi o metiltio), 2- o 3-furancarbonilo (que puede llevar un sustituyente t-butilo, cloro o bromo o uno o dos sustituyentes metilo), 2-o 3-tiofencarbonilo (que puede llevar un sustituyente cloro, bromo, metilo o metilsulfonilo o dos sustituyentes cloro o un sustituyente bromo y metilo), 1-metilpirrol-2-carbonilo, 5-metilisoxazol-3-ilcarbonilo, 5-tiazolilcarbonilo, 1 metilpirazol-4-ilcarbonilo, 2-metil-2H-pirazol-3-ilcarbonilo, 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilcarbonilo, 2-piridilcarbonilo, 3-piridilcarbonilo (que puede llevar un sustituyentes cloro o metilo en la posición 2), benzo[b]tien-2-ilcarbonilo, 1-metil-5-oxopirrolidin-3-ilcarbonilo, 2,2-dimetil-5-oxotetrahidrofuran-3-ilcarbonilo, 4-morfolinilcarbonilo, 2-(2-fluorofenil)-2-oxoacetilo, 2-(2-tienil)-2-oxoacetilo, ciclohexilacetilo, 3-ciclohexil-1-oxopropilo, 4-ciclohexil-1-oxobutilo, 2-fluorofenilacetilo, 4-fluorofenilacetilo, 2-tienilacetilo, 3-(2-tienil)-1-oxopropilo, 4-(2-tienil)-1-oxobutilo, 3-tienilacetilo, 4-metil-1,2,5-tiadiazol-3-ilacetilo, 3-(2-piridil)propanoílo, 3-carboxipropanoílo, dimetilaminoacetilo, 3-(4-morfolinil)-1-oxopropilo, (1-tetrazolil)-acetilo, 2-(2-metoxietoxi)etoxiacetilo, -CONH-R^{g} [en el que R^{g} es metilo, etilo, isopropilo, butilo, ciclohexilo, 2-adamantilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-ciano-fenilo, 2-(etoxicarbonil)etilo, 2-(2-tienil)etilo, 2-(3-tienil)etilo, 3-(dimetilamino)propilo o (S)-1-metoxicarbonil-2-metilpropilo], 2-fluorofenilaminotiocarbonilo, t-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, (2-metoxietoxi)carbonilo, (1R,2S,SR)-2-metil-5-isopropilciclohexiloxicarbonilo [(-)-mentiloxicarbonilo], 4-cianofenilsulfonilo, 2-tienilsulfonilo, 2-metoxicarboniltien-3-ililsulfonilo, 5-(2-piridinil)tien-2-ilsulfonilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilsulfonilo, 5-cloro-1,3-dimetilpirazol-4-ilsulfonilo, (2-fluorofenil)aminosulfonilo; o
R es (S)-2,6-bis(BOC-amino)-1-oxohexil [N^{2},N^{6}-di-BOC-L-Lisilo], (S)-1-metilpirrolidin-2-ilcarbonil [1-metil-L-Prolilo], (S)-2-(BOC-amino)-1-oxopropil [N-BOC-L-Alanilo], (S)-2-(BOC-amino)-3-hidroxi-1-oxopropil [N-BOCL-Serilo], (S)-2-(BOC-amino)-4-metiltio-1-oxobutil [N-BOC-L-Metionilo], (S)-2-(BOC-amino)-4-metilsulfinil-1-oxobutil [N-BOC-S-Oxo-L-metionilo], (2S,3R)-2-(BOC-amino)-3-t-butoxi-1-oxobutil [N-BOC-O-t-Butil-L-treonilo], (S)2-(BOC-Amino)-3-(benciloxicarbonil)-1-oxopropil [N-BOC-\beta-Bencil-L-a-aspartilo], (2S,3S)-2-(BOC-amino)-3-metil1-oxopentil [N-BOC-L-Isoleucilo], (S)-2-(BOC-amino)-4-metil-1-oxopentil [N-BOC-L-Leucilo], (S)-2-(BOC-amino)-3-metil-1-oxobutil [N-BOC-L-Valilo], (R)-3-BOC-tiazolidin-4-ilcarbonil o (S)-5-oxopirrolidin-2-ilcarbonil [L-Piroglutamilo]. Más particularmente, el compuesto es uno en el que E es hidrógeno o un valor de COR^{d}.
Un compuesto más concreto de acuerdo con las definiciones anteriores es uno en el que Q es un enlace senillo y la suma de i y j es 3, o Q es CHR^{b}, i es 0, j es 2, y R^{a} y R^{b} juntos son -(CH_{2})_{2}-.
Una diamida antitrombótica de acuerdo con las definiciones anteriores es un compuesto de fórmula I, en el que cada uno de A^{4} y A^{5} es CH.
Otra diamida antitrombótica de acuerdo con las definiciones anteriores es un compuesto de fórmula I, en el que cada uno de A^{4} es CH y A^{5} es N.
Un compuesto específico, o su sal farmacéuticamente aceptable, es una cualquiera de las que se proporcionan en los Ejemplos.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I de la presente invención es una sal de adición de ácido preparada a partir de un compuesto básico de fórmula I y un ácido que proporciona un anión o una sal farmacéuticamente aceptable que se forman a partir de un compuesto ácido de fórmula I y una base que proporciona un catión farmacéuticamente aceptable.
Como aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende en asociación con un transportador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según se proporciona en cualquiera de las descripciones de la presente memoria descriptiva.
Además, se proporciona una composición farmacéutica para tratar un trastorno tromboembólico que contiene como ingrediente activo un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según se proporciona en cualquiera de las descripciones de la presente memoria descriptiva.
Además, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según se describe en la presente memoria descriptiva, como ingrediente activo en la fabricación de un medicamento para usar en la producción de un efecto anticoagulante o antitrombótico.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la inhibición de la coagulación.
La presente invención además proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la inhibición de la trombina y/o el factor Xa.
Además, la presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de un trastorno tromboembólico.
Asimismo, se proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene cualquiera de las definiciones de la presente memoria descriptiva para usar como agente antitrombótico.
Además, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene cualquiera de las definiciones de la presente memoria descriptiva para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.
Un compuesto de fórmula I puede prepararse mediante procedimientos que incluyen procedimientos conocidos en la técnica química para la producción de compuestos estructuralmente análogos o mediante un procedimiento nuevo que se describe en la presente memoria descriptiva. Un procedimiento nuevo descrito en la presente memoria descriptiva proporciona otro aspecto de la invención. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y nuevos productos intermedios para la fabricación de un compuesto de fórmula I proporciona otras características de la invención y se ilustran mediante los procedimientos siguientes, en los que los significados de los radicales genéricos son como se ha definido en lo que antecede, a menos que se especifique otra cosa. Se reconocerá que puede ser de preferencia o necesario preparar un compuesto de fórmula I en el que un grupo funcional se protege usando un grupo protector convencional, después eliminar el grupo protector para proporcionar el compuesto de fórmula I.
Por tanto, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según se proporciona en cualquiera de las descripciones anteriores, que comprende la etapa seleccionada de
(A) acilar una amina de fórmula II,
2
usando un ácido de fórmula III,
3
o un derivado activado del mismo;
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(B) acilar una amina de fórmula IV,
4
usando un ácido de fórmula Q1-COOH o un derivado activado del mismo;
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(C) para un compuesto de fórmula I en el que R es alquilo(1-6C), -CH_{2}R^{c} o fenetilo, alquilando un compuesto correspondiente de fórmula I en el que R es hidrógeno;
(D) para un compuesto de fórmula I en el que R es -COR^{d}, -COCOR^{e}, -CO(CH_{2})_{f}-R^{f}, -CONH-R^{g}, -CSNH-R^{h} o -CO-OR^{i}, acilando un compuesto correspondiente de fórmula I en el que R es hidrógeno;
(E) para un compuesto de fórmula I en el que R es -SO_{2}R^{j} o -SO_{2}NHR^{k}, sulfonando un compuesto correspondiente de fórmula I en el que R es hidrógeno;
(F) para un compuesto de fórmula I en el que R^{2} es -OR^{q}, alquilando el oxígeno fenólico de un compuesto de fórmula V
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Usando un correspondiente compuesto de fórmula Y-R^{q} en la que Y es un grupo saliente convencional para sustitución nucleofílica;
(G) alquilando el oxígeno fenólico de un compuesto de fórmula VI,
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usando un correspondiente compuesto de fórmula Y-R^{1}, en el que Y es un grupo saliente convencional para sustitución nucleofílica y en el que, para un compuesto de fórmula I en el que i es 0, la estereoquímica del carbono al que Y está unido está invertida con respecto a la del producto;
en el que, para cualquiera de los procedimientos anteriores, un grupo funcional que está presente y no implicado en el procedimiento indicado puede protegerse usando un grupo protector,
con lo cual, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando un grupo funcional se protege usando un grupo funcional, se elimina el grupo protector;
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Tras lo cual, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, se obtiene mediante reacción de la forma básica de un compuesto básico de fórmula I con un ácido que da un contraion fisiológicamente aceptable, o mediante otro procedimiento convencional, y donde, a menos que se haya especificado otra cosa en lo que antecede, A^{4}, A^{5}, Q^{1}, R^{1} y R^{2} y los valores en ese respecto tienen cualquiera de los valores definidos en lo que antecede de la presente memoria descriptiva.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, un grupo protector de nitrógeno RP incluye cualquier grupo protector de nitrógeno que sea adecuado para la(s) transformaciones y compuestos relevantes en términos de estabilidad y eliminación. Puede ser de preferencia introducir o cambiar el grupo protector de nitrógeno RP durante la preparación de un compuesto. Un valor típico para el RP es uno que forma un uretano, tal como, por ejemplo, un grupo t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo; no obstante, el RP será uno distinto a uretano, cuando es favorable la formación intramolecular de un uretano (cíclico), por ejemplo, el RP puede ser un grupo trifluoroacetilo o un fenilsulfonilo. Además, el RP incluye grupos protectores con base de resina, tal como el uretano formado con resina de Wang-carbonato de p-nitrofenilo (Wang-PNP).
Para un ácido carboxílico de la presente memoria descriptiva, un derivado activado típico incluye un éster (particularmente un alquiléster menor tal como el éster de metilo o de etilo), un haluro ácido (particularmente el cloruro ácido) y un éster activado o anhídrido (incluido el éster de 4-nitrofenilo y un éster activado o anhídrido mixto derivado de un reactivo de acoplamiento).
La alquilación reductora en nitrógeno se describe en, por ejemplo, el Ejemplo 10, así como en el Procedimiento General B antes del Ejemplo 430 y en el Procedimiento General E antes del Ejemplo 718.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, un grupo saliente "Y" es un resto que está desplazado en una reacción de sustitución nucleofílica, por ejemplo un grupo halo (tal como bromo o yodo), un grupo éster sulfonato (tal como metilsulfoniloxi, o-toluilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi) o las especies reactivas derivadas de tratar un alcohol con trifenilfosfina, azidicarboxilato de dietilo y trietilamina (en una reacción de Mitsunobu).
La alquilación en el oxígeno se describe en, por ejemplo, la preparación de compuestos intermedios en los Ejemplos 1-G, 2-B y 101-B, así como en el Procedimiento General F antes del Ejemplo 1203.
La acilación o sulfonación del nitrógeno amino de un compuesto de fórmula I en el que R es hidrógeno se realiza de forma conveniente usando un derivado activado del ácido correspondiente, por ejemplo el cloruro de acilo o cloruro de sulfonilo, un anhídrido o un éster activado o anhídrido mixto derivado de un reactivo de acoplamiento, opcionalmente en presencia de una base. Cuando R es -CONH-R^{g} o -CSNH-R^{h}, el agente acilante es, de forma conveniente, el isocianato o isotiocianato correspondiente. Las acilaciones se describen en, por ejemplo, los ejemplos 2-F, 6 y 9, así como en el Procedimiento General A antes del Ejemplo 103, el Procedimiento General D antes del Ejemplo 118, y el Procedimiento General C antes del Ejemplo 315.
Si no está disponible comercialmente, se puede preparar un material de partida necesario para la preparación de un compuesto de fórmula I mediante un procedimiento nuevo que se describe en la presente memoria descriptiva o uno análogo o mediante un procedimiento que se selecciona de las técnicas estándar de la química orgánica, incluida la sustitución y transformación aromática, de técnicas que son análogas a las síntesis de compuestos conocidos estructuralmente similares, y técnicas que son análogas a los procedimientos descritos en lo que antecede o a los procedimientos que se describen en los Ejemplos. Para un experto en la técnica quedará claro que se dispone de diversas secuencias para la preparación de los materiales de partida. Un nuevo intermedio o compuesto material de partida proporciona otro aspecto de la invención.
En la técnica se conocen bien procedimientos selectivos de sustitución, protección y desprotección para la preparación de un compuesto como uno de las fórmulas II-VIII.
Por tanto, un intermedio concreto es un ácido de fórmula III, o su sal, o un derivado activado del mismo,
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en el que R^{1} y R^{2} tienen cualquiera de los valores definidos en lo que antecede en la presente memoria descriptiva (y en la que R como hidrógeno puede sustituirse con un grupo protector de nitrógeno RP). Convenientemente, la sal de un ácido carboxílico de la presente memoria descriptiva puede ser la sal de litio, sodio o potasio.
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Otro aspecto es una amina de fórmula IV
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(en la que R como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo protector de nitrógeno RP), en la que A^{4}, A^{5}, R^{1} y R^{2}, y los valores a este respecto, tienen cualquiera de los valores definidos en la presente memoria descriptiva.
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Otro intermedio es un compuesto de fórmula V,
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(en la que R como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo protector de nitrógeno RP), en la que A^{4}, A^{5}, Q^{1} y R^{1}, y los valores a este respecto, tienen cualquiera de los valores definidos en la presente memoria descriptiva.
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Un intermedio adicional es un compuesto de fórmula VI,
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en la que A^{4}, A^{5}, Q^{1} y R^{2}, y los valores a este respecto, tienen cualquiera de los valores definidos en la presente memoria descriptiva.
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Como otro aspecto de la invención, se proporciona compuesto de fórmula I como se ha descrito en la presente memoria descriptiva, pero en el que R como hidrógeno está sustituido con un grupo protector de nitrógeno RP, en la que A^{4}, A^{5}, Q^{1}, R^{1} y R^{2}, de otro modo, tienen cualquiera de los valores definidos en la presente memoria descriptiva.
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Una amina de fórmula II se obtiene de forma conveniente mediante la reducción del grupo nitro de un correspondiente compuesto de fórmula VII,
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obtenida con facilidad mediante acilación del compuesto amino-nitro usando un ácido de fórmula Q^{1}-COOH, o un derivado activado del mismo.
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Una amina de fórmula IV (en la que R como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo protector de nitrógeno RP) se obtiene de forma conveniente mediante la reducción del grupo nitro de un correspondiente compuesto de fórmula VIII,
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(en la que R como hidrógeno puede estar sustituido por un grupo protector de nitrógeno RP) obtenida con facilidad mediante acilación del compuesto amino-nitro usando un ácido de fórmula III, o un derivado activado del mismo.
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Como se ha mencionado en lo que antecede, la invención incluye una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto inhibidor de trombina y/o factor Xa definido por la fórmula I anterior. Un compuesto básico de esta invención posee uno o más grupos funcionales suficientemente básicos para reaccionar con cualquiera de un número de ácidos inorgánicos y orgánicos que dan un contraion fisiológicamente aceptable para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Generalmente, un compuesto básico de la invención se aísla mejor en forma de una sal de adición de ácido. Una sal de un compuesto de fórmula I formado con un ácido tal como se ha mencionado en lo que antecede es útil como una sal farmacéuticamente aceptable para la administración del agente antitrombótico y para la preparación de una composición farmacéutica del agente. En el aislamiento y purificación de los compuestos se pueden preparar y usar otras sales de adición de ácido.
Como se ha indicado en lo que antecede, los isómeros y diastereómeros óptimamente activos de los compuestos de fórmula I también se consideran parte de esta invención. Dichos isómeros óptimamente activos se pueden preparar a partir de sus respectivos precursores óptimamente activos mediante los procedimientos descritos en lo que antecede o mediante resolución de las mezclas racémicas. Esta resolución se puede llevar a cabo mediante derivación con un reactivo quiral, seguido por cromatografía o mediante cristalización repetida. La eliminación del auxiliar quiral mediante procedimientos estándar proporciona isómeros sustancialmente óptimamente puros de los compuestos de la presente invención o sus precursores.
Se cree que los compuestos de la invención inhiben de forma selectiva la trombina y/o el factor Xa sobre otras proteinasas y proteínas no enzimáticas implicadas en la coagulación de la sangre sin interferencia apreciable en la capacidad de lisado natural de los coágulos del cuerpo (los compuestos tienen un efecto inhibidor bajo sobre la fibrinólisis). Además, se cree que dicha selectividad permite el uso con agentes trombolíticos sin sustancial interferencia con la trombolisis y la fibrinólisis.
La invención en uno de sus aspectos proporciona un compuesto de fórmula I para usar en la inhibición de la trombina y/o el factor Xa.
En otro de sus aspectos, la invención proporciona un compuesto de fórmula I para usar en el tratamiento de un trastorno tromboembólico.
La invención en otro de sus aspectos proporciona un compuesto de fórmula I para usar en la inhibición de la coagulación.
La inhibición de la trombina y/o el factor Xa, la inhibición de la coagulación y el trastorno tromboembólico contemplados por el presente procedimiento incluye tratamiento terapéutico médico y/o profiláctico según sea adecuado.
En otra forma de realización, la invención se refiere al tratamiento, en un ser humano o animal, de una afección en el que se requiere la inhibición de la trombina y/o el factor Xa. Cabe esperar que los compuestos de la invención sean útiles en mamíferos, incluido el hombre, en el tratamiento o profilaxis de la trombosis y la hipercoagulabilidad en sangre y tejidos. Los trastornos en los que los compuestos tienen una potencial utilidad son en el tratamiento o profilaxis de la trombosis y la hipercoagulabilidad en sangre y tejidos. Los trastornos en los que los compuestos tienen una potencial utilidad, en tratamiento y/o profilaxis, incluyen trombosis venosa y embolia pulmonar, trombosis arterial, tal como isquemia miocárdica, infarto de miocardio, angina inestable, ictus con base de trombosis y trombosis arterial periférica. Además, los compuestos tienen una utilidad prevista en el tratamiento o profilaxis de trastornos (enfermedades) ateroscleróticos, tales como enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad de las arterias cerebrales y enfermedad arterial periférica. Además, cabe esperar que los compuestos sean útiles junto con los trombolíticos en el infarto de miocardio. Además, los compuestos tienen una utilidad prevista en la profilaxis de la reoclusión tras trombolisis, angioplastia transluminal percutánea (PTCA) y operaciones de derivación coronaria. Además, los compuestos tienen una utilidad prevista en la prevención de la repetición de la trombosis tras microcirugía. Además, cabe esperar que los compuestos sean útiles en el tratamiento anticoagulante en relación con órganos artificiales, incluida la sustitución de articulaciones y válvulas cardíacas. Además, los compuestos tienen una utilidad prevista en el tratamiento anticoagulante en la hemodiálisis y la coagulación intravascular diseminada. Además, los compuestos pueden ser útiles en la reducción de la mayor generación de trombina que se produce en las vías aéreas de los pacientes con asma; véase, E.C. Gabazza, y col., Lung, (1999), 177(4), 253-262. Otra utilidad prevista está en el lavado o revestimiento de catéteres y dispositivos mecánicos usados en pacientes in vivo y como anticoagulante para la conservación de sangre, plasma y otros productos sanguíneos in vitro. Todavía más, los compuestos tienen una utilidad prevista en otras enfermedades en los que la coagulación sanguínea podría ser un proceso contribuyente fundamental o una fuente de una patología secundaria, tal como cáncer, incluidas metástasis, enfermedades inflamatorias, incluida la artritis, y diabetes, El compuesto anticoagulante se administra por vía oral o parenteral, por ejemplo mediante infusión intravenosa (iv), inyección intramuscular (im) o por vía subcutánea (sc).
La dosis específica de un compuesto administrado de acuerdo con la presente invención para obtener efectos terapéuticos y/o profilácticos vendrá determinada, por supuesto, por las circunstancias concretas que rodean el caso, incluido, por ejemplo, el compuesto administrado, la velocidad de administración, la vía de administración y la afección que se esté tratando.
Una dosis diaria típica para cada una de las utilidades anteriores está entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 1000 mg/kg. El régimen de dosis puede variar, por ejemplo, para uso profiláctico se puede administrar una única dosis diaria o pueden ser adecuadas múltiples dosis tal como 3 ó 5 veces al día. En situaciones críticas, un compuesto de la invención se administra mediante infusión iv a una velocidad entre aproximadamente 0,01 mg/kg/h y aproximadamente 20 mg/kg/h y, preferentemente, entre aproximadamente 0,1 mg/kg/h y aproximadamente 5 mg/kg/h.
El uso de la presente invención también se practica junto con un agente de lisis de coágulo, por ejemplo activador de plasminógeno tisular (t-PA), t-PA modificado, estreptoquinasa o uroquinasa. En casos en los que se ha producid formación de coágulos y una arteria o vena está bloqueada, normalmente se emplea, parcial o totalmente, un agente de lisis de coágulos. Un compuesto de la invención se puede administrar antes o junto con el antagonista IIb/IIIa o después de su uso para prevenir la aparición o reaparición de la formación de coágulos.
El uso de la presente invención también se practica junto con un antagonista del receptor de glicoproteínas de plaquetas (IIb/IIIa), que inhibe la agregación de plaquetas. Un compuesto de la invención se puede administrar antes o junto con el antagonista IIb/IIIa o después de su uso para prevenir la aparición o reaparición de la formación de coágulos.
El uso de la presente invención también se practica junto con aspirina. Un compuesto de la invención se puede administrar antes o junto con aspirina o después de su uso para prevenir la aparición o reaparición de la formación de coágulos. Como se ha indicado en lo que antecede, preferentemente, un compuesto de la presente invención se administra junto con un agente de lisis de coágulos y aspirina.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica para usar en el uso terapéutico descrito en lo que antecede. Una composición farmacéutica de la invención comprende un compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
El ingrediente activo en dichas formulaciones comprende de 0,1 por ciento a 99,9 por ciento en peso de la formulación. Por "farmacéuticamente aceptable" se quiere decir que el transportador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para el receptor de la misma.
Las presentes composiciones farmacéuticas se preparan mediante procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. Las composiciones de la presente invención se pueden formular de modo que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras la administración al paciente mediante el empleo de procedimientos bien conocidos en la técnica.
La capacidad de un compuesto de la presente invención para ser un inhibidor de trombina y/o de factor Xa eficaz y oralmente activo puede evaluarse en uno o más de los siguientes ensayos o en otros ensayos estándar conocidos para los expertos en la técnica.
La inhibición por un compuesto de la invención de una serín proteasa del sistema de coagulación de la sangre humana o del sistema fibrinolítico, así como de tripsina, se determina in vitro para la enzima concreta midiendo su afinidad de unión al inhibidor en un ensayo en el que la enzima hidroliza un sustrato cromogénico concreto, por ejemplo como se describe en Smith, G.F.; Gifford-Moore, D.; Craft, T.J.; Chirgadze, N.; Ruterbories, K.J.; Lindstrom, T.D.; Satterwhite, J.H. Efegatran: A New Cardiovascular Anticoagulant. New Anticoagulants for the Cardiovascular Patient; Pifarre, R., Ed.; Hanley & Belfus, Inc.: Filadelfia, 1997; pág. 265-300. La afinidad de unión al inhibidor se mide como la constante de asociación aparente de Kass, que es la constante de equilibrio hipotética para la reacción entre la enzima y el compuesto inhibidor de prueba (I).
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Convenientemente, la cinética de la inhibición enzimática se realiza en un protocolo de volumen alto usando diluciones automáticas de los inhibidores (n= 3 para cada uno de cuatro a ocho concentraciones del inhibidor) en placas de poliestireno de 96 pocillos y las velocidades de la reacción se determinan a partir de la velocidad de la hidrólisis de los sustratos de p-nitroanilida adecuados a 405 nm usando un lector de placas Thermomax de Molecular Devices (San Francisco, CA). Para todas las enzimas estudiadas se sigue el mismo protocolo general: En cada pocillo se introducen 50 \mul de tampón (Tris 0,06M, NaCl 0,3M, ph 7,4), seguidos por 25 \mul de la solución inhibidora (en metanol 100%) y 25 \mul de la solución enzimática (p. ej., factor Xa humano, 32 nM en Tris 0,03M, NaCl 0,15M, Has 1 mg/ml); por último, en un plazo de dos minutos se añaden 150 \mul de solución acuosa del sustrato cromogénico (p. ej., BzIle-Glu-Gly-Arg-pNA 0,3 mM) para iniciar la reacción enzimática. La concentración final de factor Xa es de 3,2 nM. Las velocidades de las reacciones de hidrólisis del sustrato cromogénico proporcionan una relación lineal con las enzimas estudiadas de modo que la enzima libre se puede cuantificar en las mezclas de la reacción. Los datos se analizan directamente en forma de tasas mediante el programa Softmax para producir cálculos de [enzima libre] para las determinaciones de unión estrecha de Kass. Para las determinaciones de Kass aparente se usa el factor Xa humano para hidrolizar Bzlle-Glu-Gly-Arg-pNA; para hidrolizar BzPhe-Val-Arg-pNA0,2 mM se usa trombina humana 5,9 nM; plasmina humana 3,4 nM se usa con HD-Val-Leu-Lys-pNA 0,5 mM; nt-PA humana 1,2 nM se usa con HD-Ile-Pro-Arg-pNA 0,8 mM; y uroquinasa 0,4 nM se usa con piro-Glu-Gly-Arg-pNA 0,4 mM.
La constante Kass se calcula para un intervalo de concentraciones de compuestos problema que producen inhibición de la hidrólisis de entre 20% y 80% del control y el valor medio comunicado en unidades de litro por mol. En general, un compuesto de fórmula I de la presente invención, como s pone de ejemplo más adelante en la presente memoria descriptiva en los ejemplos de trabajo, exhibe una Kass para el factor Xa de 0,1-1.000 x 10^{6} l/mol o mayor. La mayoría de los ejemplos también exhiben una Kass para la trombina (Factor IIa) de 0,3-100 x 10^{6} l/mol o mayor.
Preferentemente, el inhibidor de trombina y/o factor Xa debería no afectar a la fibrinólisis indicada por uroquinasa, activador de plasminógeno tisular (t-PA) y estreptoquinasa. Esto sería importante para el uso terapéutico de tal agente como auxiliar del tratamiento trombolítico con de estreptoquinasa, tp.PA o uroquinasa y para el uso de t al agente como agente antitrombótico sin fibrinólisis endógena (con respecto al t-PA y uroquinasa). Además de la falta de interferencia con la actividad amidasa de las proteasas fibrinolíticas, tal SPARING del sistema fibrinolítico se puede estudiar mediante el uso de coágulos de plasma humano y su lisis mediante los respectivos activadores del plasminógeno fibrinolítico.
Materiales
Se obtiene plasma de perro de perros sabuesos conscientes de raza mixta (de ambos sexos, Butler Farms, Clyde, New York, EE.UU.) mediante venopunción en citrato 3,8 por ciento. El fibrinógeno se prepara a partir de plasma de perro fresco y el fibrinógeno humano se prepara a partir de sangre humana en la fracción 1-2 de acuerdo con los procedimientos y la especificación previos. Smith, Biochem. J., 185, 1-11 (1980; y Smith, y col., Biochemistry, 11, 2958-2967, (1972). El fibrinógeno humano (98 por ciento puro/sin plasmina) es de American Diagnostica, Greenwich, Connecticut. El radiomarcaje de preparaciones I-2 de fibrinógeno se realiza como se ha comunicado previamente. Smith, y col., Biochemistry, 11, 2958-2967, (1972). La uroquinasa se adquiere de Leo Pharmaceuticals, Dinamarca, en forma de 2200 Ploug unidades/vial La estreptoquinasa se adquiere de Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Somerville, New Jersey.
Actividad anticoagulante Materiales
Se obtienen plasma de perro y plasma de rata de perros sabuesos conscientes de raza mixta (ambos sexos, Butler Farms, Clyde, New York, EE.UU) o de ratas macho anestesiadas Sprague-Dawley (Harlan Sprague-Dawley, Inc., Indianápolis, Indiana, EE.UU.) mediante venopunción en 3,8 por ciento de citrato. El fibrinógeno se prepara de sangre humana in-date ACD como la fracción I-2 de acuerdo con procedimientos y especificaciones previos. Smith, Biochem. J., 185, 1-11 (1980); y Smith, y col., Biochemistry, 11, 2958-2967 (1972). El fibrinógeno humano también se adquiere como 98 por ciento puro/sin plasmina) es de American Diagnostica, Greenwich, Connecticut. Los reactivos de coagulación actina, tromboplastina, innovina y plasma humano son de Baxter Healthcare Corp., Dade Division, Miami, Florida. Para los ensayos de coagulación en plasma se usa trombina bovina de Parke-Davis (Detroit, Michigan).
Usos Determinaciones de anticoagulación
Los procedimientos del ensayo de coagulación son como se ha descrito previamente. Smith, y col., Thrombosis Research, 50, 163-174 (1988). Para todas las mediciones del ensayo de coagulación se usa un instrumento de coagulación CoAScreener (American LABor, Inc.). El tiempo de protrombina (TP) se mide mediante la adición de 0,05 ml de solución salina y 0,05 ml de reactivo tromboplastina C o de reactivo factor tisular humano recombinante (innovina) a 0,05 ml de plasma problema. El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) se mide mediante incubación de 0,05 ml de plasma problema con 0,05 ml de reactivo actina durante 120 segundos, seguido por 0,05 ml de CaCl_{2} (0,02M). El tiempo de trombina (TT) se mide mediante la adición de 0,05 ml de solución salina y 0,05 ml de trombina (10 unidades NIH/ml) a 0,05 ml de plasma problema. Por tanto, las concentraciones en plasma son tres veces las concentraciones del ensayo. Los compuestos de fórmula I se añaden a plasma humano o animal sobre un amplio intervalo de concentraciones para determinar la prolongación de los efectos sobre los ensayos de TTPA, TP y TT. Se realizan extrapolaciones lineales para estimar las concentraciones requeridas para duplicar el tiempo de coagulación para cada ensayo. Los compuestos de la presente invención extendieron los tiempos de prolongación en los ensayos de TTPA y TP.
Animales
Se anestesian ratas macho Sprague Dawley (350-425 gm, Harlan Sprague Dawley Inc., Indianapolis, IN) con xilazina (20 mg/kg, s.c.) y quetamina 120 mg/kg, s.c.) o, preferentemente, se anestesian usando anestesia de isoflurano (2-3%, convenientemente 2,5%, para cirugía 1,5-2,5%, convenientemente 2,5% para mantenimiento; velocidad de flujo a 0,5% durante todo el tiempo) y se mantuvieron con un colchón de agua calentada (37ºC). Para permitir las infusiones se introduce una cánula de la(s) vena(s) yugular(es).
Modelo de derivación arteriovenosa
En la vena yugular izquierda y la arteria carótida derecha se introduce una cánula con vía de polietileno PE 60 de 20 cm de longitud. Mediante fricción se ajusta una sección de centro de 6 cm de una vía más grande (PE 190) con hebra de algodón (5 cm) en el lumen, entre las secciones más largas para completar el circuito de derivación arteriovenosa. Se hace circular la sangre a través de la derivación durante 15 min antes de retirar cuidadosamente y pesar la hebra. El peso de la hebra húmeda se sustrae del peso total de la hebra y el trombo (véase, J.R. Smith, Br J Pharmacol, 77:29, 1982).
Modelo FCl_{3} de lesión arterial
Las arterias carótidas se aíslan a través de una incisión cervical ventral de la línea media. Bajo cada arteria se coloca un termopar y la temperatura de los vasos se registra de forma continua en un grabador de diagramas. Alrededor de cada carótida, directamente encima del termopar, se coloca un manguito de tubos (DI 0,058 X DE 0,077 X 4 mm, Baxter Med. Grade Silicone), cortado longitudinalmente. Hexahidrato de FeCl_{3} se disuelve en agua y la concentración (20 por ciento) se expresa en términos del peso real de sólo el FeCl_{3}. Para dañar la arteria e inducir trombosis se pipetean 2,85 \mul en el manguito para bañar la arteria por encima de la sonda del termopar. La oclusión arterial viene indicada por un descenso rápido de la temperatura. El tiempo hasta la oclusión se registra en minutos y representa el tiempo transcurrido entre la aplicación de FeCl_{3} y el descenso rápido de la temperatura de los vasos (véase, K.D. Kurz, Thromb. Res., 60:269, 1990).
Parámetros de coagulación ex vivo
El tiempo de trombina plasmática (TT), el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) se miden con un fibrómetro. Se toman muestras de sangre de un catéter en la yugular y se recoge en una jeringa que contiene citrato sódico (3,8 por ciento, de 1 a 9 partes de sangre). Para medir el TT, plasma de rata (0,1 ml) se mezcla con solución salina isotónica (0,1 ml) y trombina bovina (0,1 ml, 30 U/ml en tampón TRIS; Parke Davis) a 37ºC. Para el TP, al plasma (0,1 ml) mezclado con solución salina isotónica (0,1 ml) se añade reactivo de TP (0,1 ml, Dade, Thromboplastin-C); y se inició el fibrómetro inmediatamente después de la adición del reactivo final. Para el TTPA, se incuban plasma (0,1 ml) y solución de TTPA (0,1 ml, Organon Teknika) durante 5 minutos (37ºC) y se añade CaCl_{2} (0,1 ml, 0,025M) para iniciar la coagulación. Los ensayos se realizan por duplicado y se obtiene la media.
Índice de biodisponibilidad
Los estudios de biodisponibilidad se pueden realizar del siguiente modo. Los compuestos se administran en forma de soluciones acuosas o como soluciones en 5% de PEG 200 a ratas macho Fisher, por vía intravenosa (iv) a 5 mg/kg mediante inyección de la vena de la cola y oralmente (po) en forma de soluciones acuosas, o como una suspensión en 5% de goma arábiga, a animales en ayunas a 20 mg/kg mediante sonda. Se obtienen muestras de sangre en serie a los 5, 30, 120 y 240 minutos de la dosis tras administración intravenosa y a 1, 2, 4 y 6 horas tras la administración de la dosis oral. El plasma se analiza para determinar la concentración del fármaco usando un procedimiento de HPLC con cartuchos de C8 Bond Elute (Varian) para la preparación de la muestra y un gradiente de metanol/tampón de acetato amónico 30 nM (pH 4) optimizado para cada compuesto. El % de biodisponibilidad oral se calcula mediante la siguiente ecuación:
% Oral bioavailability = \frac{AUC \ po}{AUC \ iv} x \frac{Dose \ iv}{Dose \ po} x 100
En la que la AUC es el área bajo la curva calculada a partir del nivel en plasma del compuesto en el curso de tiempo del experimento tras la administración de dosis oral (AUC po) e intravenosa (AUC iv).
Compuestos
Para las determinaciones orales, el compuesto se puede administrar por vía oral, mediante sonda, como una suspensión en 5% de goma arábiga a ratas conscientes en ayunas. El tiempo pre-tratamiento antes del flujo se establece a través de la derivación se selecciona sobre la base de la concentración plasmática evidente máxima registrada en los experimentos preliminares del curso del tiempo que siguen la concentración evidente del fármaco en plasma tras la administración oral a ratas conscientes en ayunas y normalmente varía entre 1 a 5 horas. Los animales usados en los experimentos de eficacia antitrombótica se anestesian como se ha descrito 15 minutos antes del tiempo pre-tratamiento predeterminado para permitir la preparación quirúrgica de los animales. Las soluciones de compuesto se preparan en freso a diario en solución salina normal o en PEG200 al 5% en agua para determinaciones iv y se inyectan en forma de un bolo o se infunden comenzando 15 minutos antes y continúa a lo largo de toda la perturbación experimental que es 15 minutos en el modelo de derivación arteriovenosa y 60 minutos en el modelo de FeCl_{3} de la lesión arterial y en el modelo de trombolisis espontánea. Normalmente, el volumen de la inyección en bolo es de 1 ml/kg para iv y 5 ml/kg para po y el volumen de la infusión es de 3 ml/h. Para un ciclo del procedimiento similar en conejos anestesiados, se usó, por ejemplo, una velocidad de infusión de 6,8 ml/h para un compuesto infundido en PEG200 5% en agua.
Estadística
Los resultados se expresan en forma de medias +/-SEM. Para detectar diferencias estadísticamente significativas se realiza un análisis de una vía de la varianza y después se aplica una prueba de Dunnet para determinar qué medios son diferentes. El nivel de significación para el rechazo de la hipótesis nula de medios iguales es P<0,05.
Animales
Perros macho (Beagle, 18 meses-2 años; 12-13 kg, Marshall Farms, North Rose, New York 14516) se mantienen en ayunas durante la noche y se les alimentó con dieta de prescripción certificada de Purina (Purina Mills, St. Louis, Missouri) 240 minutos después de la dosis. Se les proporciona agua ad libitum. La temperatura ambiente se mantiene entre 18,8-23,3ºC, 45-50 por ciento de humedad relativa y con luz desde las 6:00 a 18:00 horas.
Modelo farmacocinético
El compuesto problema se formula inmediatamente antes de la administración de la dosis preparando una suspensión en una "granulación húmeda" (povidona, 0,85 mg/ml; lactosa, 15,0 mg/ml y polisorbato 80, 65 \mul en 250 ml de agua). A los perros se les administra una única dosis de 20 mg/kg (en 25 ml de granulación húmeda) del compuesto problema mediante sonda oral. Las muestras de sangre (4,5 ml) se extraen de la vena cefálica a 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4 y 6 horas después de la dosis. Las muestras se recogen en tubos vacutainer citrados y se mantienen en hielo antes de la reducción a plasma mediante centrifugación. Las muestras de plasma se analizan mediante EM HPLC. Se registra La concentración en plasma del compuesto problema y se usa para calcular los parámetros farmacocinéticos: Constante de la tasa de eliminación, Ke; aclaramiento total, Clt; volumen de distribución, VD; tiempo de máxima concentración en plasma del compuesto problema, Tmáx; concentración máxima del compuesto problema de Tmáx, Cmáx; semivida en plasma, t0,5; y área bajo la curva AUC; fracción del compuesto problema absorbida, F.
Modelo canino de trombosis de las arterias coronarias
Perros macho (Beagle, como se ha descrito en lo que antecede) se mantienen en ayunas durante la noche y se les administró la dosis del compuesto problema formulada inmediatamente antes de la dosis preparando una suspensión en una "granulación húmeda" tal como se ha descrito en lo que antecede A los perros se les administra una única dosis de 5, 10 ó 20 mg/kg (en 25 ml de granulación húmeda) del compuesto problema mediante sonda oral. Sobre la base de la farmacocinética del compuesto problema, a los perros se les administra la dosis 1 ó 2 horas antes de la anestesia. Se anestesia a los perros con pentobarbital sódico (30 mg/kg por vía intravenosa, iv), se les intuba y ventila con aire ambiente. El volumen corriente y los índices respiratorios se ajustan para mantener la PO_{2}, la PCO_{2} y el pH en sangre dentro de los límites normales. Se insertan electrodos de aguja subdérmicos para el registro de un ECG de II derivaciones.
La vena yugular izquierda y la arteria carótida común se aíslan mediante una incisión en el cuello mediolateral izquierda. La presión sanguínea arterial (PSA) se mide de forma continua con un transductor Millar precalibrado (modelo MPC-500, Millar Instruments, Houston, TX, EE.UU.) insertado en la arteria carótida. Se inserta una cánula en la vena yugular para la extracción de muestras de sangre durante el experimento. Además, se inserta una cánula en las venas femorales de ambas patas traseras para la administración del compuesto de prueba.
Se realiza una toracotomía izquierda en el quinto espacio intercostal y se suspende el corazón en una malla pericárdica. Se aísla un segmento de 1 a 2 cm de la arteria coronaria circunfleja izquierda (LCX) proximal a la primera rama ventricular diagonal mayor. En la LCX se inserta un electrodo anodal de alambre con punta en aguja de calibre 0,45 mm (alambre de cobre con baño de plata de calibre 0,31 mm recubierto con Teflón) de 3-4 mm de longitud y se pone en contacto con la superficie de la íntima de la arteria (confirmado al final del experimento). El circuito estimulante se completa colocando el cátodo en un punto subcutáneo (s.c). Alrededor de la LCX se coloca un oclusor de plástico ajustable, sobre la región del electrodo. Alrededor de la LCX proximal al ánodo se coloca una sonda de flujo electromagnético pre-calibrada (Carolina Medical Electronics, King, NC, EE.UU.) para medir el flujo de sangre en las coronarias (FSC). El oclusor se ajusta para producir una inhibición del 40-50 por ciento de la respuesta de flujo sanguíneo hiperémico observada tras 10 s de oclusión mecánica de la LCX. Todas las medidas hemodinámicas y de ECG se registran y analizan con un sistema de adquisición de datos (Notochord HEM data analysis system, Croissy, Francia).
Formación de trombos y regímenes de administración de compuestos
La lesión electrolítica de la íntima de la LCX se produce aplicando una corriente directa (CD) de 100 \muA en el ánodo. La corriente se mantiene durante 60 min y después se interrumpe se haya o no ocluido el vaso. La formación del trombo procede de forma espontánea hasta que la LCX se ha ocluido completamente (determinado como FSC cero y un incremento en el segmento S-T durante un mínimo de 30 minutos). La preparación se sigue durante 4 horas, momento en el cual se procede a realizar la eutanasia del animal y se disecciona el trombo de la LCX y se pesa.
Determinaciones de hematología, coagulación y plantilla de tiempo de sangrado
Se extrae sangre (3 ml, 1 parte de citrato 3,8%:9 partes de sangre) antes de la administración del fármaco, 60 min después de la administración, 60 min después el inicio de la lesión en el vaso y justo antes del final del experimento. Los valores de los recuentos de células en sangre entera, hemoglobina y hematocrito se determinan en una muestra de 40 \mul de la sangre entera citrada con un analizador hematológico (Cell-Dyn 900, Sequoia-Turner, Mount View, CA, EE.UU.). El resto de la sangre se centrifugó a 3.000 g durante 5 min para preparar plasma sin células. Los tiempos de coagulación en plasma, el tiempo de protrombina (TP) y los tiempos de tromboplastina parcial activada (TTPA) se realizaron usando reactivos Dade y el aparato de coagulación Coa-Screener (American Labor, Largo, FL). La plantilla de los tiempos de sangrado gingival se determina con un aparato del tiempo de sangrado Simplate II (Organon Teknika Durham, N.C., EE.UU.). El aparato se usa para realizar 2 incisiones horizontales en la encía de la mandíbula izquierda superior o inferior del perro. Cada incisión es de 3 mm de anchura y 2 mm de profundidad. Se realizan las incisiones y se usa un cronómetro para determinar durante cuanto tiempo se produce el sangrado. Se usa un hisopo para obtener la sangre a medida que sale de la incisión. La plantilla del tiempo de sangrado es el tiempo transcurrido desde la incisión hasta que el sangrado se detiene. Después se toman los tiempos de sangrado justo antes de la administración del compuesto problema (0 min), 60 min en infusión, al final de la administración del compuesto problema (120 min) y al final del experimento.
Todos los datos se analizan mediante un análisis de la varianza de una vía (ANOVA), seguido por una prueba t post-hoc de Dunnet para determinar el nivel de significación. Se usan repetidas medidas de ANOV para determinar diferencias significativas entre los puntos de tiempo durante los experimentos. Se determina que los valores son estadísticamente diferentes al menos al nivel de p<0,05. Todos los valores están en media \pm SEM. Todos los estudios se realizan de acuerdo con los principios guía de la Sociedad Fisiológica Americana. Otros detalles sobre los procedimientos se describen en Jackson, y col., J. Cardiovasc. Pharmacol., (1993), 21, 587-599.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención son potentes agentes anticoagulantes y antitrombóticos que exhiben una exposición en plasma particularmente buena tras la administración oral, como se pone de manifiesto en los ensayos estándar farmacocinéticos/farmacodinámicos.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para describir más la invención y no deben interpretarse como limitaciones de la misma. Los reactivos basados en resina usados en los ejemplos están disponibles comercialmente o bien descritos en la literatura. El término "resina de aldehído" se refiere a resina de formilpoliestireno. Véase, por ejemplo, X. Beebe y col., J. Amer. Chem. Soc., 114, 10061 (1992); J.M. Frechet y C. Schuerch, J. Amer. Chem. Soc., 93, 492 (1971). Generalmente, véase S.W. Kaldor y M.G. Siegel, Current Opinion in Chem. Biol., 1, 101-106 (1997).
Las abreviaturas, símbolos y términos usados en los ejemplos tienen los significados siguientes:
Ac = acetilo
Análisis = análisis elemental
ac = acuoso
Boc = t-butiloxicarbonilo
t-Bu = terc-butilo
Calcd = calculado
conc = concentrado
satd = saturado
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
EtOAc = acetato de etilo
Et_{2}O = éter dietílico
HOAc = ácido acético
EtOH = etanol
Hex = hexanos
MeOH = metanol
NMP = N-metilpirrolidona
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
Et_{3}N = trietilamina
mCPBA = ácido meta-cloroperbenzoico
SCX = intercambio catiónico fuerte
HPLC = Cromatografía de líquido de alto rendimiento (incluida RPHPLC, HPLC de fase inversa)
IR = Espectro de infrarrojos
^{1}RMN = espectro de resonancia magnética nuclear (protones)
ES-EM = espectro de masas de con pulverización de electrones
IS-EM = espectro de masas con ionización
FD-EM = espectro de masas con desorción de campo
Cuando esté indicado sin datos, ^{1}RMN, IR o EM significa que se obtuvo un espectro satisfactorio.
Ejemplo 1 Preparación de N^{4}-(4-terc-butil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina
14
A. N^{4}-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-terc-butilbenzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 101-D, el ácido 2-(N-Boc-piperidina-4-iloxi)4-(terc-butil)benzoico (1,0 g, 2,65 mmol) se convierte en el cloruro ácido y se usa para acilar la N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina (600 mg, 2,47 mmol). Tras purificación mediante cromatografía (SiO_{2}: 30% a 50% EtOAc en cloroformo) se obtienen 589 mg (40%) del compuesto del título.
^{1}RMN
ES-EM, m/z 603,4 (m+1), 601,9 (M-1)-
Análisis para C_{34}H_{42}N_{4}O_{6}:
Calcd: C, 67,75; H, 7,02; N, 9,30;
Encontrado: C, 67,05; H, 6,61; N, 9,09.
B. Preparación de N^{4}-(4-terc-butil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina
A una solución enfriada con baño de agua helada de N^{4}-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-terc-butilbenzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina (460 mg, 764 micromoles) en diclorometano (15 ml) se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) y la mezcla se agitó en hielo durante 90 minutos. Después, la mezcla se concentró al vacío, el residuo oleoso se redisolvió en 1:1 de diclorometano:tolueno (10 ml) y se volvió a concentrar al vacío para proporcionar un aceite de color marrón-amarillo claro. El aceite se disolvió en metanol (10 ml) y se aplicó a una columna de extracción de fase sólida de intercambio catiónico fuerte de 10 gramos x 60 centímetros cúbicos (SCX, Varian Sample Preparation Products, Harbor City, CA) que había sido acondicionada con metanol. Tras la aplicación de la muestra, el cartucho se lavó con metanol (4 x 50 ml) y el producto se eluyó con 3:1 de cloroformo:NH_{3} 2M en metanol) (3 x 40 ml). Los eluatos se concentraron al vacío para dar N^{4}-[4-terc-butil-2-(piperidin-4-iloxi)-benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina en forma de un aceite amarillo (400 mg, 104%). Este material se usó sin purificación adicional.
IS-EM, m/z 503,2 (m+1), 501,3 (M-1)-
El material de partida N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridinediamina puede obtenerse tal como se ha descrito en el documento WO 99/00126 en el ejemplo 3-C.
El material de partida ácido 2-(N-Boc-piperidin-4-iloxi)-4-(terc-butil)benzoico puede obtenerse del siguiente modo:
C. 1-Boc-4-hidroxipiperidina
A una mezcla de 4-hidroxipiperidina (60,69 g, 0,6 mol), 4 (dimetilamino)piridina (74 mg, 0,6 mmol), CH_{2}Cl_{2} (150 ml), y THF (150 ml) se añadió dicarbonato de di-t-butilo [(Boc)_{2}O] (130,95 g, 0,6 mol). Después de agitar durante 6 horas, la mezcla de reacción se calentó hasta 35ºC durante 16 horas. Se añadió más (Boc)_{2}O (13,09 g, 0,06 mol) en THF (20 ml) y la mezcla se calentó durante 10 horas. Después de enfriar se añadió agua y éter (1 l) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La capa orgánicas se repartió, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó en éter para dar el producto en forma de un sólido blanco (105 g, 87%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 3,85 (m, 3H), 3,04 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,25 (s, 9H).
IS-EM, m/e: 202,0 (m+1).
\global\parskip0.900000\baselineskip
D. 3-terc-butilfenil metoximetil éter
A una solución de 3-terc-butilfenol (50,04 g, 333 mmol), diisopropiletilamina (base de Hünig) (203 ml, 1,16 mol) y CH_{2}Cl_{2} (225 ml) se añadió clorometil metil éter (MOMCl) (76 ml, 998 mmol) en una porción a 0ºC. Cuando la adición estuvo completa, se dejó calentar la solución hasta 23ºC y, después de 21,5 h, se añadieron MOMCl (25 m, 329 mmol) y base de Hünig (60 ml, 344 mmol) adicionales a temperatura ambiente. Tras 6 horas adicionales se añadió agua (250 ml) y se separaron las capas. La capa orgánica se extrajo con agua (200 ml), HCl 0,1N (2 x 200 ml) y NaHCO_{3} saturado (200 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar 66,40 g de líquido ámbar, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAC 5%/hexanos) para proporcionar 50,11 g (77%) de líquido amarillo claro.
RMN^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24 (m, 1H, ArH), 7,07 (m, 2H, ArH), 6,90 (m, 1H, ArH), 5,19 (s, 2H, CH_{2}), 3,50 (s, 3H, CH_{3}), 1,33 (s, 9H, C(CH_{3})_{3});
RMN^{13}C (DMSO-d6, 75 MHz) 156,7, 152,3, 128,9, 124,9, 118,6, 113,5, 112,7, 93,9, 55,5, 34,3, 30,9 ppm;
IR (CHCl_{3}) 1488, 1581, 1608, 1602, 2904, 2966 cm^{-1};
EM (FD+) m/z 194 (100%)
E. Ácido 4-terc-butil-2-(metoximetoxi)benzoico
A una solución de 3-terc-butilfenil metoximetil éter (49,35 g, 254 mmol) y éter (1 litro) a 0ºC se añadió, gota a gota, una solución de terc-butillitio (174 ml, 1,66M en pentano) durante 25 min. La suspensión resultante se mantuvo a 0ºC durante 2 h, punto en el cual se roció CO_{2} durante 20 minutos. La solución transparente se dejó calentar y se añadió agua (500 ml). La capa de éter se extrajo con agua (300 ml) y después se descartó. A la capa acuosa se añadió éter (500 ml) y el pH se ajustó de 8-9 a 6 mediante tratamiento con HCl 12N. La capa acuosa se lavó después con éter (3 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y concentraron hasta 26,18 g (43%) de sólido amarillo claro (pf. 77,7-79,7ºC).
RMN^{1}H (300 MHz), CDCl_{3}) \delta 8,08 (d, J = 8,34 Hz, 1H, 6-ArH), 7,26 (d, J = 1,62 Hz, 1H, 3-ArH), 7,20 (dd, J = 1,60, 8,27 Hz, 1H, 5-ArH), 5,42 (s, 2H, CH_{2}), 3,57 (s, 3H, CH_{3}), 1,33 (s, 9H, C(CH_{3})_{3});
RMN^{13}C (DMSO-d6, 75 MHz) 167,1, 156,2, 155,8, 130,6, 118,6, 113,9, 120,0, 95,1, 55,9, 34,8, 30,8 ppm;
IR (CHCl_{3}) 1402, 1423, 1611, 1735, 2968, 3019 cm^{-1};
EM (FD+) m/z 477 (7%), 283 (6%), 238 (100%), 193 (5%).
Anal. para C_{13}H_{18}HO_{4}:
Calcd: C, 65,53; H, 7,61;
Encontrado: C, 65,82; H, 7,81.
Un procedimiento alternativo es el siguiente: Una solución de 3-terc-butilfenil metoximetil éter (42,53 g, 219 mmol), tetrametiletilendiamina (TMEDA, 36,3 ml, 241 mmol) y éter (425 ml) se enfrió hasta -42ºC y se añadió n-butillitio (95.6 mL, 2.52 M en hexanos) durante 10 minutos. Durante la adición, la temperatura aumentó hasta -33ºC y tas la adición se mantuvo entre -30ºC y -17ºC durante 1 hora. La solución se calentó lentamente hasta -10ºC, lo que tuvo como resultado una pasta que se agitó a esta temperatura durante 2 horas. El CO2 gaseoso se roció por la pasta durante 20 minutos. (Tras una exotermia inicial hasta 16ºC, la temperatura disminuyó hasta -4ºC durante el resto de la adición). La solución turbia se dejó calentar hasta 14ºC durante la noche en atmósfera de CO_{2} y se añadió agua (200 ml), lo que produjo una exotermia así como efervescencia. La emulsión resultante se colocó en un embudo separados con Et_{2}O (100 ml) y NaCl al 25% (p/p) (25 ml). La capa acuosa se extrajo con _{Et2O} (50 ml) y las capas orgánicas combinadas se descartaron. La capa acuosa se colocó en un batidor con éter (600 ml) y el pH se ajustó de 10-11 a 6 con HCl 12N. La capa acuosa se lavó con éter (75 ml) y las capas orgánicas combinadas se extrajeron con HCl 0,25N (75 ml) para eliminar cualquier residuo de TMEDA y con 5% (p/p) de NaHCO_{3} (75 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó hasta 28,84 g (55%) de ácido 4-terc-butil-2 (metoximetoxi)benzoico.
F. 4-terc-butil-2-hidroxibenzoato de metilo
Una solución de ácido 4-terc-butil-2-(metoximetoxi)benzoico (61,80 g, 259 mmol) y MeOH (865 ml) se enfrió en un baño de hielo. HCl gaseoso se roció a través del fluido frío durante 30 min para saturarlo y, después, la solución se calentó hasta reflujo. Para absorber el agua producida en la reacción se usó un extractor Soxhlet que contiene filtros moleculares de 3\ring{A}. Tras 16 horas, se retiró la manta de calentamiento y la solución se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El filtrado se concentró hasta un semisólido espeso, que se suspendió en 1:1 de agua/CH_{2}Cl_{2} (800 ml). La capa acuosa se extrajo una vez con CH_{2}Cl_{2} (100 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (250 ml) y 5% (p/p) de NaHCO_{3} (200 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta obtener 49,54 g (92%) de aceite amarillo.
RMN^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,74 (d, J = 8,42 Hz, 1H, 6-ArH), 7,00 (d, J = 1,62 Hz, 1H, 3-ArH), 6,92 (dd, J = 1,64, 8,38 Hz, 1H, 5-ArH), 3,93 (s, 3H, CO_{2}Me), 1,30 (s, 9H, C(CH_{3})_{3});
RMN^{13}C (DMSO-d_{6}, 75 MHz) 169,3, 160,1, 159,4, 129,5, 124,9, 116,8, 113,9, 109,9, 52,2, 34,8, 30,5 ppm;
EM (FD+) m/z 326 (100%), 208 (50%).
G. 4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoato de metilo
A una solución en agitación de 4-terc-butil-2-hidroxibenzoato de metilo (9,45 g, 45,4 mmol), 1-Boc-piperidin-4-ol (9,6 g, 47,7 mmol) y trifenilfosfina (12,5 g, 47,7 mmol) en THF (125 ml) se añade, gota a gota a través de un embudo de adición, una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (9,4 ml, 47,7 mmol) en THF (25 ml). Después de 72 horas, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en una cantidad mínima de cloroformo y se filtró al vacío a través de una lámina de gel de sílice, eluyendo con una solución de 20% de acetato de etilo en hexanos. A continuación, el filtrado se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 5% de acetato de etilo en hexanos a través de 20% de acetato de etilo en hexanos. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y concentraron al vacío para dar el éter (12,9 g, 73%) en forma de un aceite incoloro espeso.
^{1}RMN
ES-EM, m/e 392,3 (m+1)
H. Ácido 4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoico
A una solución en agitación de 4-(terc-butil)-2-(1-Boc-piperidin-4-iloxi)benzoato de metilo (12,9 g, 33 mmol) en p-dioxano (150 ml) se añadió una solución de LiOH hidrato (2,8 g, 66 mmol) en agua (75 ml). A la mañana siguiente el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se diluyó con agua (200 ml) y se lavó con éter dietílico. Después, la fase acuosa se ajustó a pH 3 con ácido cítrico y se extrajo dos veces con éter dietílico. Los extractos de éter combinados se lavaron después dos veces con salmuera, se secaron con MGSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío, para dar 11,3 g (91%) de una espuma blanca.
^{1}RMN
IS-EM, m/e 378,5 (m+1)
Análisis para C_{21}H_{31}NO_{5}:
Calcd: C, 66,82; H, 8,28; N, 3,71;
Encontrado: C, 67,06; H, 8,39; N, 3,71. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Preparación de N^{3}-(4-metoxibenzoil)-N^{4}-[4-metoxi-2-[3-(2-tiofen-2-iletilaminocarbonil)aminopropoxi]benzoil}-3,4-piridindiamina
15
A. 1-terc-butoxicarbonilamino-3-bromopropano 
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una solución de bromhidrato de 3-bromopropilamina (100 g, 457 mmol) en agua (250 ml) se añadió una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (49,84 g, 228 mmol) en diclorometano (600 ml). La mezcla bifásica resultante se agitó enérgicamente, después se añadió una solución de hidróxido sódico (36,56 g, 914 mmol) en agua (250 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante de 3 a 16 horas. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua, HCl 0,2N hasta que el pH alcanzó 1, después de nuevo con agua hasta que el pH alcanzó de 6 a 7. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, para proporcionar 45,18 gramos (83%) de 1-terc-butoxiarboniamino-3-bromopropano en forma de un aceite naranja claro.
^{1}RMN
FAB-EM m/z 238,0 (m+1), 240,0 (m+1).
Análisis para C_{8}H_{16}BrNO_{2}:
Calcd: C, 40,35; H, 6,77; N, 5,88;
Encontrado: C, 40,12; H, 6,62; N, 6,06.
B. 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metoxibenzoato de metilo
A una solución de 4-metoxisalicilato de metilo (11,48 g, 63 mmol) en dimetilformamida (30 ml) se añadió K2CO3 sólido (13,06 g, 94,5 mmol), 1-terc-butoxicarbonilamino-3-bromopropano (22,5 g, 94,5 mmol), y yoduro de potasio recién molido (1,5 g). La pasta resultante se introdujo en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 2,5 días. La pasta se diluyó con agua (250 ml), se lavó con NaOH 1N (2 x 250 ml), agua (250 ml) y salmuera (250 ml), después se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La mezcla bruta se purificó en un aparato de cromatografía preparativa 500A ((Waters Prep LC^{TM}) usando dos columnas de sílice y un gradiente de hexanos a través de 1:1 De hexanos:EtOAc para proporcionar 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metoxibenzoato de metilo (19,93 g, 93,3%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}RMN
FAB-EM m/z 340,2 (m+1).
Análisis para C_{17}H_{25}NO_{6}:
Calcd: C, 60,16; H, 7,43; N, 4,13;
Encontrado: C, 59,92; H, 7,42; N, 4,18.
C. Ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metoxibenzoico
2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metoxibenzoato de metilo (18,61 g, 54,8 mmol) se suspendió en 3:1 de tetrahidrofurano:agua (100 ml), después se añadió LiOH monohidrato sólido (5,06 g, 121 mmol) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 24 horas. La mezcla se diluyó con agua (350 ml) y se lava con éter dietílico (2 x 250 ml). La capa acuosa se acidificó hasta un pH 1-2 con bisulfato sódico 1N y la pasta resultante se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). Las capas combinadas de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron, después se concentraron al vacío para dar una masa sólida blanca. La recristalización en EtOAc proporcionó ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metoxibenzoico en forma de agujas blancas (15,52 g, 87%).
^{1}RMN
FAB-EM m/z 312,2 (m+1).
Análisis para C_{15}H_{21}NO_{6}:
Calcd: C, 57,87; H, 6,80; N, 4,50;
Encontrado: C, 58,09; H, 6,88; N, 4,57.
D. N^{4}-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina
El ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metoxibenzoico (1,6 g, 4,94 mmol) se disolvió en diclorometano seco (20 ml) y DMF (0,5 ml) en atmósfera de nitrógeno. A través de una jeringuilla se añadió cloruro de oxalilo (0,475 ml, 5,43 mmol). Se produjo burbujeo enérgico. La mezcla se agitó hasta que la evolución de gas cesó, después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en cloroformo estabilizado con amileno (20 ml), se transfirió a un embudo de adición, después se añadió, gota a gota, en 2 horas a una solución helada de N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina (1,0 g, 4,11 mmol) en cloroformo estabilizado con amileno (30 ml) y piridina (2 ml, 24,7 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 días. La pasta resultante se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó dos veces con NaHCO_{3} saturado, una vez con salmuera, después se secó y se concentró al vacío. La purificación en un rotor de cromatotron de 6 mm con 96:3:1 CHCl_{3}:MeOH:arietilamina isocrático dio aproximadamente 80% de material puro que se usó directamente.
E. N^{4}-[2-(3-aminopropoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina
N^{4}-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina (1,0 g, 1,8 mmol) se disolvió en diclorometano helado (20 ml). Después se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) y la mezcla se agitó eh hielo durante 1 hora. Se observó una modesta evolución de gas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo oleoso se redisolvió en 1:1 de tolueno:diclorometano (20 ml) y se volvió a concentrar para dar un aceite marrón. El aceite marrón se agitó enérgicamente durante la noche con una mezcla de diclorometano (50 ml) y carbonato potásico (3,4 g) en agua (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar N4-[2-(3-aminopropoxi)4-metoxibenzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina parcialmente pura en forma de una espuma frágil marrón (0,74 g, 90%, aproximadamente 50%-60% de pureza mediante TLC (9:1 de diclorometano:MeOH con algunas gotas de hidróxido amónico). Este material se usó sin purificación adicional.
F. N^{3}-(4-metoxibenzoil)-N^{4}-{4-metoxi-2-[3-(2-tiofen-2-iletilaminocarbonil)aminopropoxi]benzoilamino}3,4-piridindiamina
N^{4}-[2-(3-aminopropoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina se disolvió en cloroformo estabilizado con amileno (5 ml) y se introdujo en un vial de centelleo de 20 ml. A esta solución se añadió 2-iletilisocianato de 2-tiofeno (46 mg, 300 micromoles) en cloroformo estabilizado con amileno (5 m). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente en un agitador de plataforma orbital. El exceso de isocianato se recuperó agitando la mezcla de reacción con poliestireno aminometilado (200 mg, 2,25 mmol/g) durante la noche. La pasta se filtró, el filtrado se concentró al vacío y la mitad del material se purificó en una columna de HPLC de fase inversa semipreparativa (YMC 20X50 mm ODS-A, 0 a 100% de disolvente B en 10 minutos a 25 ml/min, en la que el disolvente A = ácido trifluoroacético acuoso al 0,1% (v/v) y en la que el disolvente B = ácido trifluoroacético al 0,08% (v/v) en acetonitrilo). Las fracciones adecuadas se combinaron y liofilizaron para proporcionar N^{3}-(4-metoxibenzoil)-N^{4}-{4-metoxi-2-[3-(2-tiofen-2-iletilaminocarbonil)aminopropoxi]benzoilamino}-3,4-piridindiamina (20,7 mg, 39%) en forma de un cristal amarillo.
IS-EM, m/z 604,2 (m+1), 602,4 (M-1)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Preparación de N^{4}-[2-[3-(2-fluorofenilaminocarbonil)aminopropoxi]-4-metoxi-benzoilamino]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina 
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16 
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Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 2F, se preparó N^{4}-[2-[3-(2-fluorofenilaminocarbonil)aminopropoxi]-4-metoxibenzoilamino]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina (18 mg, 26%) a partir de isocianato de N^{3}-(4-metoxibenzoil)-N^{4}-[4-metoxi-2-(3-aminopropoxi)benzoil]-3,4-piridindiamina y 2-fluorofenilo.
IS-EM, m/z 588,2 (m+1), 586,6 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Preparación de N^{3}-(4-metoxibenzoil)-N^{4}-[4-metoxi-2-[3-(2-tiofen-2-ilcarbonil)aminopropoxi]benzoilamino]-3,4-pi- ridindiamina
17
A una suspensión de piperidinometilpoliestireno (230 mg, Fluka, 2,6-2,8 mmol/g) en cloroformo estabilizado con amileno (5 ml) se añadió N^{3}-(4-metoxibenzoil)-N^{4}-[4-metoxi-2-(3-aminopropoxi)benzoil]-3,4-piridindiamina (106 mg bruto, 230 \mumol) en cloroformo de amileno estabilizado (5 ml). Posteriormente, se añadió cloruro de 2-tiofenocarbonilo (44 mg, 300 \mumol) a la mezcla y se agitó durante la noche a temperatura ambiente en un agitador de plataforma orbital. El exceso de cloruro ácido se recuperó agitando la mezcla durante la noche con poliestireno aminometilado (200 mg, 2,25 mmol/g). La pasta se filtró, se concentró y la mitad del residuo se purificó mediante HPLC semipreparativa como se ha descrito en el ejemplo 2-F para proporcionar N^{3}-(4-metoxibenzoil)-N^{4}-[4-metoxi-2-[3-(tiofen-2-ilcarbonil)aminopropoxi]benzoilamino]-3,4-piridindiamina (14,6 mg, 23%) en forma de un cristal amarillo.
IS-EM, m/z 561,2 (m+1), 559,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Preparación de N^{3}-(4-metoxibenzoil)-N^{4}-[4-metoxi-2-[3-[2-(metoxicarbonil)tiofen-3-ilsulfonil]aminopropoxi)aminopropoxi]benzoil]-3,4-piridindiamina
18
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 4, se preparó N^{3}-(4-metoxibenzoil)-N^{4}-[4-metoxi-2-[3-[2-(metoxicarbonil)tiofen-3-ilsulfonil]aminopropoxi]benzoil]-3,4-diaminopiridina (18,2 mg, 24%) a partir de N^{3}-(4-benzoil)-N4-[4-metoxi-2-(3-aminopropoxi)benzoil]-3,4-piridindiamina y cloruro de 2-(me-
toxicarbonil)tiofen-3-sulfonilo.
IS-EM, m/z 655,2 (m+1), 653,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Preparación de N^{3}-(4-metoxibenzoil)-N^{4}-[4-metoxi-2-[3-(1-metilpirrol-2-il-carbonil)aminopropoxi]benzoil]-3,4-piridindiamina 
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19 
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El ácido de 1-metil-2-pirrolcarboxílico (57,6 mg, 460 \mumol) se disolvió en cloroformo estabilizado con amileno (8 ml). Se añadió carbodiimida soportada en resina (1,1 g, 0,85 mmol/g, 920 \mumol). A la pasta de ácido-resina se añadió N^{3}-(4metoxibenzoil)-N^{4}-[4-metoxi-2-(3-aminopropoxi)benzoil]-3,4-piridindiamina (106 mg bruto, 230 \mumol) El vial se tapó y la reacción se agitó durante la noche en un agitador de plataforma orbital. La pasta se filtró. El filtrado se concentró y después se purificó mediante HPLC semipreparativa como se ha descrito en el ejemplo 2-F para proporcionar N^{3}-(4-metoxibenzoil)-N^{4}-[4-metoxi-2-[3-(1-metilpirrol-2-ilcarbonil)aminopropoxi]benzoil-3,4-piridindiamina (17,3 mg, 27%) en forma de agujas de color marfil. IS-EM, m/z 558,2 (m+1), 556,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 Preparación de N^{3}-(4-metoxibenzoil)-N^{4}-[4-metoxi-2-[3-tiofen-3-il-carbonil)aminopropoxi]benzoil]3,4-piridindiamina 
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20 
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Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 6, se preparó N^{3}-(4-metoxibenzoil)-N^{4}-[4-metoxi-2-[3-(tiofen-3-ilcarbonil)aminopropoxi]-benzoil]-3,4-piridindiamina (14 mg, 22%) a partir de N^{3}-(4-metoxibenzoil)-N^{4}-[4-metoxi-2-(3-aminopropoxi)benzoil]-3,4-piridindiamina y ácido 3-tiofencarboxílico.
IS-EM, m/z 561,2 (m+1), 559,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Preparación de N^{4}-[2-[3-(N-terc-butoxicarbonil-O-terc-butil-L-treonil)amino-propoxi]-4-metoxibenzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina
21
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 6, se preparó N^{4}-[2-[3-(N-terc-butoxicarbonil-O-terc-butil-L-treonil)aminopropoxi]-4-metoxibenzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridiamina (25,8
mg, 31%) a partir de N^{3}-(4-metoxibenzoil)-N^{4}-[4-metoxi-2-(3-aminopropoxi)benzoil]-3,4-piridindiamina y N-terc-butoxicarbonil-O-terc-butil-L-treonina.
IS-EM, m/z 708,2 (m+1), 706,6 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Preparación de N^{4}-[4-terc-butil-2-[1-(2-fluorofenilaminocarbonil)piperidin-4-iloxi]benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)- 3,4-piridindiamina
22
A una porción de N^{4}-[4-terc-butil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-diaminopiridina (38 mg, 76 \mumol) en un vial de tapón de rosca se añadió cloroformo estabilizado con amileno (1 ml) e isocianato de 2-fluorofenol (13,5 mg, 98 \mumol, 1,3 eq.). El vial se tapó y agitó durante la noche a temperatura ambiente. El contenido del vial se aplicó después a un cartucho de SCX de 6 centímetros cúbicos que se acondicionó con metanol (2 x 5 ml). El cartucho se lavó con metanol (4 x 5 ml) y el producto se eluyó con NH_{3} 0,5N en metanol (2 x 5 ml) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (1 g, cartucho de Si de 6 cc, CH_{2}Cl_{2} a 95:5 de CH_{2}Cl_{2}:MeOH) para dar el compuesto del título en rendimiento cuantitativo en forma de un sólido amarillo.
IS-EM, m/z 640,7 (m+1), 638,7 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Preparación de N^{4}-[4-terc-butil-2-(1-bencilpiperidin-4-iloxi)benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina
23
En un vial de tapón con rosca de 4 ml se disolvió N^{4}-[4-terc-butil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina (38 mg, 76 \mumol) en 1 ml de MeOH:AcOH a 95:5 recién preparado. Se añadió benzaldehído (24,1 mg, 227 \mumol, 3 eq.) y se tapó el vial. Después de 10 minutos, a la solución se añadió solución de cianoborohidruro sódico (0,5 ml de una reserva recién preparada de 19,0 mg/ml en MeOH:AcOH a 95:5 seco, 9,51 mg de NaCNBH_{3}, 151 \mumol, 2 eq). El vial se volvió a tapar y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla se purificó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 34-B para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo (47,5 mg, 106%).
IS-EM, m/z 593,7 (m+1), 591,9 (M-1)-
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Ejemplo 11 Preparación de N^{4}-[4-terc-butil-2-[1-(2-metoxibencil)piperidin-4-iloxi]benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)3,4-piridindiamina
24
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 10, se preparó N^{4}-[4-terc-butil-2-[1-(2-metoxibencil)piperidin-4-iloxi]benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina (48,6 mg, 103%) a partir de N^{4}-[4-terc-butil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina y 2-metoxibenzaldehído.
IS-EM, m/z 623,6 (m+1), 621,8 (M-1)-
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Ejemplo 12 Preparación de N^{4}-[4-terc-butil-2-[1-(2-hidroxibencil)piperidin-4-iloxi]benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)3,4-piridindiamina
25
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 10, se preparó N^{4}-[4-terc-butil-2-[1-(2-hidroxibencil)piperidin-4-iloxi]benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina (41,7 mg, 90%) a partir de N^{4}-[4-terc-butil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina y 2-hidroxibenzaldehído.
IS-EM, m/z 609,3 (m+1), 607,5 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 Preparación de N^{4}-[4-terc-butil-2-[1-(2-metilbencil)piperidin-4-iloxi]benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-diaminopiridina
26
Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 10, se preparó N^{4}-[4-terc-butil-2-[1-(2-metilbencil)piperidin-4-iloxi]benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-diaminopiridina (40,1 mg, 87%) a partir de N^{4}-[4-terc-butil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-diaminopiridina y 2-metilbenzaldehído.
IS-EM, m/z 607,7 (m+1), 605,6 (M-1)-
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Ejemplo 14 Preparación de N^{4}-[4-terc-butil-2-[1-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-iloxi]-benzoil]-N3-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridin- diamina 
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27 
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Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 10, se preparó N^{4}-[4-terc-butil-2-[1-(tiofen-2ilmetil)piperidin-4-iloxi]benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina (45,9 mg, 101%) a partir de N^{3}-(4-metoxibenzoil)-N^{4}-[4-terc-butil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoil]-3,4-piridindiamina y 2-carboxialdehído de tiofeno.
IS-EM, m/z 599,7 (m+1), 597,6 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 Preparación de N^{4}-[4-terc-butil-2-[1-(tiofen-3-ilmetil)piperidin-4-iloxi]-benzoil]-N3-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridin- diamina 
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28 
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Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 10, se preparó N^{4}-[4-terc-butil-2-[1-(tiofen-3il-metil)piperidin-4-iloxi]benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina (46,2 mg, 102%) a partir de N^{4}-[4-terc-butil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-diaminopiridina y 3-carboxialdehído de tiofeno.
IS-EM, m/z 599,3 (m+1), 597,7 (M-1)-
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Ejemplo 16 Preparación de N^{4}-[4-terc-butil-2-[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-iloxi]benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)3,4-piridindiamina 
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29 
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Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 10, se preparó N^{4}-[4-terc-butil-2-[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-iloxi]benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina (36,0 mg, 85%) a partir de N^{4}-[4-terc-butil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina y ciclopropanocarboxialdehído.
IS-EM, m/z 557,2 (m+1), 555,3 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 Preparación de N^{4}-[4-terc-butil-2-[1-(2,6-dimetoxibencil)piperidin-4-iloxi]-benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)3,4-piridindiamina 
\vskip1.000000\baselineskip
30 
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Usando procedimientos sustancialmente equivalentes a los descritos en el Ejemplo 10, se preparó N^{4}-[4-terc-butil-2-[1-(2,6-dimetoxibencil)piperidin-4-iloxi]benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina (50,1 mg, 101%) a partir de N^{4}-[4-terc-butil-2-(piperidin-4-iloxi)benzoil]-N^{3}-(4-metoxibenzoil)-3,4-piridindiamina y 2,6-dimetoxibenzaldehído.
IS-EM, m/z 653,4 (m+1), 651,7 (M-1)-
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TABLA 1 Compuestos de fórmula I que pueden estar indicados por la siguiente fórmula I-1
31
en la que R tiene el valor indicado se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado a partir de un correspondiente compuesto requerido de fórmula I o fórmula II y los reactivos y condiciones adecuados para el procedimiento indicado o mediante un procedimiento de otro modo indicado.
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Ejemplo 101
R = BOC: N^{1}-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)1,2-bencenodiamina
A. 2-Bromo-N-(terc-butoxicarbonil)etilamina
Usando el procedimiento de V. G. Beylin y O. P. Goel, OPPI Briefs, 19, 78-80 (1987), el bromhidrato de 2-bromoetilamina (100 g, 488 mmol) se agitó con 250 ml de agua en un matraz de fondo redondo de 3 litros, después se añadió una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (54.28 g, 249 mmol) en 600 ml de diclorometano. A la mezcla resultante de dos fases se añadió después una solución de NaOH (39,04 g, 976 mmol, en 250 ml de agua) y la mezcla se agitó enérgicamente durante 3 h a temperatura ambiente. La capa orgánica se retiró y se lavó una vez con agua, con HCl 0,2N hasta que el pH de la capa acuosa alcanzó 1, y de nuevo con agua hasta que el pH del agua alcanzó 6-7. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título (52.97 g, 95%) en forma de un aceite transparente casi incoloro.
IR (KBr): 1759, 1711 cm^{-1}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 224,1 (m+1), 226,1 (M+H)+
Análisis para C_{7}H_{14}BrNO_{2}:
Calcd: C, 37,52; H, 6,30; N, 6,25;
Encontrado: C, 35,53; H, 6,07; N, 7,28.
B. 2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-metoxibenzoato de metilo
Los compuestos 4-metoxisalicilato de metilo (7,05 g, 38,7 mmol) y carbonato potásico anhidro (16,03 g, 116 mmol) se agitaron juntos en 30 ml de dimetilformamida (DMF) durante unos minutos a temperatura ambiente. A la solución en agitación se añadió 2-bromo-N-(terc-butoxicarbonil)etilamina (26,0 g, 116 mmol) en 30 ml de DMF y 500 mg de yoduro potásico recién molido, después la mezcla se introdujo en nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante varios días. La mezcla de reacción se diluyó con agua (250 ml) y se extrajo con dos porciones de 250 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron (dos veces cada uno con NaOH 1N, agua y salmuera), después se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío para dar un aceite incoloro. El aceite purificado en una columna de sílice de 1200 ml empaquetada y se eluyó con CH_{2}Cl_{2}:EtOAc a 95:5 para dar 2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-metoxibenzoato de metilo (10,29 g, 81%) en forma de un aceite incoloro viscoso.
IR (KBr): 1705, 1.610 cm^{-1}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 326,1 (M+H)+
\global\parskip0.900000\baselineskip
Análisis para C_{16}H_{23}NO_{6}:
Calcd: C, 59,07; H, 7,13; N, 4,31;
Encontrado: C, 58,36; H, 7,31; N, 5,81.
C. Ácido 2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-metoxibenzoico
El 2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-metoxibenzoato de metilo (1,0 g, 3,07 mmol) se suspendió en 20 ml de tetrahidrofurano (THF):agua a 3:1, después se enfrió en hielo durante 30 min con agitación. Después, a la suspensión se añadió monohidrato de hidróxido de litio sólido (284 mg, 6,76 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, momento en el cual la TLC (hexanos:EtOAC:AcOH a 50:50:1) mostró el consumo completo del éster de partida. La pasta se diluyó con agua (50 ml), se lavó dos veces con éter etílico, después la capa acuosa se acidificó hasta un pH de 2 con NaHSO_{4} 1N, para dar una pasta pesada de color blanco. La pasta se extrajo dos veces con EtOAc, después las capas de EtOAC se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-metoxibenzoico (870 mg, 91%) en forma de un sólido cristalino blanco.
IR (KBr): 1718, 1.690 cm^{-1}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 312,2 (M+H)+
Análisis para C_{15}H_{21}NO_{6}:
Calcd: C, 57,87; H, 6,80; N, 4,50;
Encontrado: C, 58,13; H, 6,81; N, 4,56.
D. N^{1}-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina
El ácido 2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-metoxibenzoico (187 mg, 600 \mumol) se suspendió en 3,5 ml de CH_{2}Cl_{2} en nitrógeno, después se mezclaron 50 \mul de DMF, seguido por cloruro de oxalilo (63 \mul, 720 \mumol, 1,2 equivalentes). Se observó una evolución significativa de gas tras la adición del cloruro de oxalilo. La solución transparente se agitó a temperatura ambiente unos minutos, se transfirió a un matraz de 50 ml que contenía 5 ml de tolueno y los volátiles se eliminaron en un evaporador rotatorio. El aceite turbio se resuspendió en 5 ml de tolueno y de nuevo se eliminaron los volátiles para proporcionar un aceite turbio. El aceite se suspendió en 10 ml de CHCl3 estabilizado con amileno y se añadió a una suspensión enfriada de N^{1}-(4 metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina (122 mg, 500 \mumol, 0.8 equivalentes) también en 10 ml de de CHCl3 estabilizado con amileno. A continuación, a la mezcla se añadieron 200 \mul de piridina (2,47 mmol, 4 equivalentes) y se agitó eh hielo bajo una manta de nitrógeno. La pasta se aclaró para dar una solución de color amarillo claro en 10-15 min tras la adición de piridina. La agitación continuó en hielo durante la noche, después a temperatura ambiente durante unas horas. La mezcla transparente se diluyó con 30 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó una vez cada uno con NaHSO_{4} diluido y agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar un aceite marrón que posteriormente se purificó en un rotor cromatotron de 2 mm de espesor usando hexanos:EtOAc 1:1 como eluyente. Se obtuvo N^{1}-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)-etoxi]-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina (201 mg, 62%) en forma de una espuma frágil blancuzca tras secar las fracciones puras de la placa del cromatotron.
IR (KBr): 1712, 1.607 cm^{-1}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 536,4 (M+H)+, 436,3 (Des-Boc MH+).
Análisis para C_{29}H_{33}N_{3}O_{7}:
Calcd: C, 65,03; H, 6,21; N, 7,84;
Encontrado: C, 64,73; H, 6,16; N, 7,66. 
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Ejemplo 102
R = H
A. Sal de trifluoroacetato
N^{1}-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxi]-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina (124 mg, 231 \mumol) se disolvió en 3 ml de ácido trifluoroacético neto (TFA) en un vial tapado durante 90 minutos a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se resuspendió en unos ml de tolueno y se reevaporaron. Esta etapa de repitió dos veces más con tolueno y una vez con diclorometano. El sólido blanco resultante se secó en alto vacío para dar 113 mg (89%) de trifluoroacetato de N^{1}-[2-(2 aminoetoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)1,2-bencenodiamina en forma de una película sólida blanca.
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RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 436,3 (M+H)+
B. Base libre
La forma de base libre de N^{1}-[2-(2-aminoetoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina se preparó mediante agitación enérgica de trifluoroacetato de N^{1}-[2-(2-aminoetoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina (1,88 g, 3,42 mmol) con 100 ml de agua, 2 gramos de carbonato potásico y 100 ml de CH2Cl2 durante varias horas a temperatura ambiente. Después de agitar, la capa orgánica se apartó y se combinó con un lavado de CH_{2}Cl_{2} de 150 ml de la capa acuosa original. Los extractos combinados de CH_{2}Cl_{2} se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron al vacío, después se purificaron en un sistema cromatotron (placa de 2 mm) con CH_{2}Cl_{2}:MeOH a 9:1 como eluyente, para proporcionar N^{1}-[2-(2-aminoetoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina (1,26 g, 85%) en forma de una espuma frágil blanca tras secado en alto vacío.
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Procedimiento general A para acilación de aminas
De cincuenta a noventa micromoles (27-50 mg) de trifluoroacetato de N^{1}-[2-(2-aminoetoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)1,2-bencenodiamina se colocaron en un vial de tapón con rosca de 4 ml y se suspendieron en 1,5 ml de cloroformo estabilizado con amileno con al menos 2 equivalentes de piperidinometilpoliestireno (Fluka). Después, se añadieron de 1,3 a 1,5 equivalentes de un agente acilante, tal como un cloruro ácido, anhídrido ácido, cloruro de carbamoílo, cloroformiato, isocianato, isotiocianato o cloruro de sulfonilo. El vial se tapó, se agitó durante la noche a temperatura ambiente en un agitador de plataforma orbital a 300-350 rpm, después el exceso de agente acilante se secuestró mediante la adición de poliestireno aminometilado (100 mg o 225 micromoles de función amina) y otro 1 ml de CHCl_{3} estabilizado con amileno. La pasta resultante se mezcló durante la noche como se ha indicado en lo que antecede en un agitador de plataforma orbital, después se filtró a través de un tubo desechable que contenía una frita porosa. El producto retenido se aclaró con otros 1-2 ml del CHCl_{3} y los filtrados combinados se concentraron mediante evaporación para dar el producto limpio. Como alternativa, el piperidinometilpoliestireno se puede omitir si se usa la base libre N^{1}-[2-(2-aminoetoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina en lugar de la sal trifluoroacetato, a excepción de los reactivos que generan ácido en la reacción (p. ej., cloruros ácidos, cloruros de sulfonilo), en la que el piperidinometilpoliestireno es necesario para secuestrar el ácido producido en la reacción de acilación.
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Ejemplo 103
R = metilaminocarbonilo: Procedimiento A; ES-EM m/z 493,2 (M+H)+
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Ejemplo 104
R = isopropilo
En un vial con tapa de rosca de 4 ml se combinaron una solución de trifluoroacetato de N^{1}-[2-(2-aminoetoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina (45-50 \mumol, 25 mg, in 400 \mul a 95:5 de MeOH anhidro:AcOH) con acetona (10 \mul, 7,9 mg, 136 \mumol). Después se añadieron 544 \mul de solución de NaCNBH_{3} recién preparada (0,25M en MeOH anhidro). Se observó una significativa evolución de gas. El val se tapó, se agitó durante la noche a temperatura ambiente en un agitador de plataforma orbital. La mezcla de reacción bruta se aplicó a un cartucho de intercambio catiónico fuerte (SCX) de 500 mg (Varian Sample Preparation Products) prelavado con MeOH. Después de la aplicación de la muestra, el cartucho SCX se lavó 3-5 veces con 2-5 ml de MeOH:CH_{2}Cl_{2} 1:1, 3 veces con 5 ml de MeOH, después se eluyó dos veces con porciones de 5 ml de NH_{3} 0,5N en MeOH. La evaporación de NH_{3}-MeOH dio el producto limpio. ES-EM m/z 478,2 (M+H)+.
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Ejemplo 105
R = acetilo: Procedimiento A, usando 1,5 equivalentes de anhídrido acético en lugar de un isocianato o isotiocianato; ES-EM m/z 478,2 (M+H)+
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Ejemplo 106
R = etilaminocarbonilo: Procedimiento A; ES-EM m/z 507,2 (M+H)+
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Ejemplo 107
R = butilaminocarbonilo: Procedimiento A; ES-EM m/z 535,2 (M+H)+
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Ejemplo 108
R = isopropilaminocarbonilo: Procedimiento A; ES-EM m/z 521,1 (M+H)+
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Ejemplo 109
R = ciclohexilaminocarbonilo: Procedimiento A; ES-EM m/z 561,4 (M+H)+
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Ejemplo 110
R = fenilaminocarbonilo: Procedimiento A; ES-EM m/z 555,2 (M+H)+
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Ejemplo 111
R = (2-fluorofenil)aminocarbonilo: Procedimiento A
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112
R = [2-(etoxicarbonil)etil]aminocarbonilo: Procedimiento A; ES-EM m/z 579,2 (M+H)+
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Ejemplo 113
R = [3-(dimetilamino)propil]aminotiocarbonilo: Procedimiento A; ES-EM m/z 580 (M+H)+
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Ejemplo 114
R = 2-tienilcarbonilo: Procedimiento A; ES-EM m/z 546,2 (M+H)+
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Ejemplo 115
R = 4-morfolinilcarbonilo: Procedimiento A; ES-EM m/z 549,2 (M+H)+
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Ejemplo 116
R = (2-metoxietoxi)carbonilo: Procedimiento A; ES-EM m/z 537,8 (M+H)+
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Ejemplo 117
R = 3-carboxi-1-oxopropilo: Procedimiento A; ES-EM m/z 535,8 (M+H)+
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Procedimiento general D para la acilación de compuestos de amina tales como los descritos en el Ejemplo 102
A N^{1}-[2-(2-aminoetoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina (60 \mumol) en un vial con tapa de rosca de 4 ml se añadió carbodiimida en soporte de polímero (280-380 mg @ 0,85 mmol/g, 4-6 equivalentes) y un ácido carboxílico de elección (120 \mumol, 2 equivalentes), seguido por 3 ml de CHCl_{3} estabilizado con amileno:alcohol terc-butílico a 4:1. Cuando se usaron sales de ácido clorhídrico, también se añadió al vial resina de piperidinometilpoliestireno (100 mg @ 2,6-2,8 mmol/g). El vial se tapó, se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después la mezcla se filtró. Los productos retenidos se lavaron con 3 ml de cloroformo estabilizado con amileno y el filtrado combinado y el lavado se concentraron al vacío, para dar el derivado amida.
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Ejemplo 118
R = (S)-2,6-bis(BOC-amino)-1-oxohexilo [N^{2},N^{6}-Di-BOC-L-lisilo]: Procedimiento D; ES-EM m/z 945,6 (M+H)+ para la forma de sal diciclohexilamina
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Ejemplo 119
R = 3-(4-morfolinil)-1-oxopropilo: Procedimiento D; ES-EM m/z 577,4 (M+H)+
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Ejemplo 120
R = dimetilaminoacetilo: Procedimiento D; ES-EM m/z 521,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121
R = (S)-1-metilpirrolidin-2-ilcarbonilo [1-metil-L-prolilo]: Procedimiento D; ES-EM m/z 547,2 (M+H)+
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Ejemplo 122
R = (S)-2-(BOC-amino)-1-oxopropilo [N-BOC-L-Alanilo]: Procedimiento D; ES-EM m/z 607,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 123
R = 2-(2-metoxietoxi)etoxiacetilo: Procedimiento D; ES-EM m/z 596,2 (M+H)+
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Ejemplo 124
R = (S)-2-(BOC-amino)-3-hidroxi-1-oxopropilo [N-BOC-L-1]: Procedimiento D; ES-EM m/z 623,4 (M+H)+
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Ejemplo 125
R = (R)-3-BOC-tiazolidin-4-ilcarbonilo: Procedimiento D; ES-EM m/z 651,2 (M+H)+
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Ejemplo 126
R = (S)-5-oxopirrolidin-2-ilcarbonilo [L-Piroglutamilo]: Procedimiento D; ES-EM m/z 547,4 (M+H)+
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Ejemplo 127
R = (S)-2-(BOC-amino)-4-metiltio-1-oxobutilo [N-BOC-L-metionilo]: Procedimiento D; ES-EM m/z 667,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128
R = (S)-2-(BOC-amino)-4-metilsulfinil-1-oxobutilo [N-BOC-S-Oxo-L-metionilo]: Procedimiento D; ES-EM m/z 683,0 (M+H)+
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Ejemplo 129
R = (2S,3R)-2-(BOC-amino)-3-t-butoxi-1-oxobutilo [N-BOC-O-t-butil-L-treonilo]: Procedimiento D; ES-EM m/z 693,0 (M+H)+
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Ejemplo 130
R = (S)-2-(BOC-amino)-3-(benciloxicarbonilo)-1-oxopropilo [N-BOC-\beta-Bencil-L-a-aspartilo]: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 758,2 (M+NH_{3}+), 741,3 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131
R = (2S,3S)-2-(BOC-Amino)-3-metil-1-oxopentilo [N-BOC-L-Isoleucilo]: Procedimiento D; FIA-EM m/z 666,2 (M+NH_{3}+), 649,3 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 132
R = (S)-2-(BOC-amino)-4-metil-1-oxopentilo [N-BOC-L-leucilo]: Procedimiento D; FIA-EM m/z 666,2 (M+NH_{3}+), 649,3 (M+H)+
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Ejemplo 133
R = (S)-2-(BOC-amino)-3-metil-1-oxobutil[N-BOC-L-valilo]:Procedimiento D;FIA-EM m/z 710,2 (M+NH_{3}+), 635,4 (M+H)+
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Ejemplo 134
R = aliloxicarbonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 520,0 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 135
R = 4-ciclohexil-1-oxobutilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 605,2 (M+NH_{3}+), 588,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 136
R = 3-tienilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 562,2 (M+NH_{3}+), 546,1 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 137
R = 4-t-butilciclohexilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 619,4 (M+NH_{3}+), 602,3 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 138
R = 3-metil-1-oxobutilo; Procedimiento D: FIA-EM m/z 537,2 (M+NH_{3}+), 520,3 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 139
R = 3-ciclohexil-1-oxopropilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 591,4 (M+NH_{3}+), 574,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 140
R = 4-metil-1-oxopentilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 551,2 (M+NH_{3}+), 534,1 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 141
R = 2,2-dimetil-5-oxotetrahidrofuran-3-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 576,0 (M+H)+
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Ejemplo 142
R = ciclohexilacetilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 577,2 (M+NH_{3}+), 560,3 (M+H)+
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Ejemplo 143
R = (1R,2S,5R)-2-metil-5-isopropilciclohexiloxicarbonil [(-)-mentiloxicarbonilo]: Procedimiento A; FIA-EM m/z 635,2 (M+NH_{3}+), 618,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 144
R = (S)-1-etoxicarbonil-3-metilbutilaminocarbonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 638,0 (M+NH_{3}+), 621,1 (M+H)+
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Ejemplo 145
R = 2-adamantilcarbonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 615,2 (M+NH_{3}+), 598,3 (M+H)+
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Ejemplo 146
R = 3,3-dimetil-1-oxobutilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 551,2 (M+NH_{3}+), 534,1 (M+H)+
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Ejemplo 147
R = (S)-1-etoxicarbonil-2-metilpropilaminocarbonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 624,1 (M+NH_{3}+), 607,2
(M+H)+
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Ejemplo 148
R = 2-metilciclopropilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 535,2 (M+NH_{3}+), 518,1 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 149
R = trans-2-fenilciclopropilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 597,2 (M+NH_{3}+), 580,3 (M+H)+
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Ejemplo 150
R = 2-adamantilaminocarbonilo; Procedimiento A; FIA-EM m/z 613,2 (M+H)+
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Ejemplo 151
R = benciloxicarbonilo; Procedimiento A; FIA-EM m/z 570,2 (M+H)+
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TABLA 2 Compuestos de fórmula I que pueden estar indicados por la siguiente fórmula I-2 
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32 
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en la que R tiene el valor indicado se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado a partir de un correspondiente compuesto requerido de fórmula I o fórmula II y los reactivos y condiciones adecuados para el procedimiento indicado o mediante un procedimiento de otro modo indicado.
\newpage
Ejemplo 201
R = BOC: N^{1}-[2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-,1,2-bencenodia-
mina
A. 3-Bromo-N-(terc-butoxicarbonil)propilamina
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 101-A, se preparó 3-bromo-N-(terc-butoxicarbonil)propilamina a partir de bromhidrato de 3-bromopropilamina y dicarbonato de di-terc-butilo.
IR (KBr): 1709, 1.507 cm^{-1}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 238,0, 240,0 (M+H)+
Análisis para C_{8}H_{16}BrNO_{2}:
Calcd: C, 40,35; H, 6,77; N, 5,88;
Encontrado: C, 40,12; H, 6,62; N, 6,06.
B. 2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-metoxibenzoato de metilo
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 101-B, se preparó 2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4metoxibenzoato de metilo a partir de 3-bromo-N-(terc-butoxicarbonil)propilamina y 4-metoxisalicilato de metilo.
IR (KBr): 1698, 1611, 1577, 1505 cm^{-1}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 340,2 (M+H)+, 240,2 (MH+ del fragmento des-Boc).
Análisis para C_{17}H_{25}NO_{6}:
Calcd: C, 60,16; H, 7,43; N, 4,13;
Encontrado: C, 59,92; H, 7,42; N, 4,18.
C. Ácido 2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-metoxibenzoico
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 101-C, se preparó ácido 2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4metoxibenzoico a partir de 2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-metoxibenzoato de metilo.
IR (KBr): 1686, 1663, 1610 cm^{-1}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 326,2 (M+H)+, 226,2 (MH+ del fragmento des-Boc).
Análisis para C_{16}H_{23}NO_{6}:
Calcd: C, 59,07; H, 7,13; N, 4,31;
Encontrado: C, 58,99; H, 7,17; N, 4,40.
D. N^{1}-[2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 101-D, se preparó N^{1}-[2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina a partir de ácido 2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-metoxibenzoico y N1-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina.
IR (KBr): 1734, 1692, 1657, 1.610 cm^{-1}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 550,3 (M+H)+, 450,3 (Des-Boc MH+).
Análisis para C_{30}H_{35}N_{3}O_{7}:
Calcd: C, 65,56; H, 6,42; N, 7,64;
Encontrado: C, 65,14; H, 6,84; N, 7,07. 
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Ejemplo 202
R = H (sal trifluoroacetato): Procedimiento: sustancialmente equivalente al del Ejemplo 102. RMN (300 MHz DMSO); ES-EM m/z 450.3 (M+H)+
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Ejemplo 203
R = 3-carboxi-1-oxopropilo: Procedimiento A; ES-EM m/z 549,8 (M+H)+
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Ejemplo 204
R = metilaminocarbonilo: Procedimiento A; ES-EM m/z 507,2 (M+H)+
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Ejemplo 205
R = isopropilo: Procedimiento: sustancialmente equivalente al del Ejemplo 104 anterior; ES-EM m/z 492,4 (M+H)+
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Ejemplo 206
R = 2-amino-2-oxoetilo: Procedimiento A; ES-EM m/z 507,0 (M+H)+
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Ejemplo 207
R = acetilo: Procedimiento A; ES-EM m/z 492,0 (M+H)+
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Ejemplo 208
R = 3-(4-morfolinil)-1-oxopropilo: Procedimiento D; ES-EM m/z 591,0 (M+H)+
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Ejemplo 209
R = (S)-2-(BOC-amino)-1-oxopropilo [N-BOC-L-Alanilo]: Procedimiento D; ES-EM m/z 621,2 (M+H)+
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Ejemplo 210
R = 2-(2-metoxietoxi)etoxiacetilo; Procedimiento D; ES-MS m/z 610,0 (M+H)+, 632,2 (MNa+)
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Ejemplo 211
R = (S)-2-(BOC-amino)-3-hidroxi-1-oxopropilo [N-BOC-L-Serilo]: Procedimiento D
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Ejemplo 212
R = (R)-3-BOC-tiazolidin-4-ilcarbonilo: Procedimiento D; ES-EM m/z 665,0 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 213
R = (S)-5-oxopirrolidin-2-ilcarbonilo [L-Piroglutamilo]: Procedimiento D; ES-EM m/z 561,4 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 214
R = (S)-2-(BOC-amino)-4-metiltio-1-oxobutilo [N-BOC-L-metionilo]: Procedimiento D; ES-EM m/z 681,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 215
R = (S)-2-(BOC-amino)-4-metilsulfinil-1-oxobutilo [N-BOC-S-Oxo-L-metionilo]: Procedimiento D; ES-EM m/z 697,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 216
R = (2S,3R)-2-(BOC-amino)-3-t-butoxi-1-oxobutilo [N-BOC-O-t-butil-L-treonilo]: Procedimiento D; ES-EM m/z 707,6 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 217
R = etilaminocarbonilo: Procedimiento A; ES-EM m/z 521,0 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 218
R = butilaminocarbonilo: Procedimiento A; ES-EM m/z 548,8 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 219
R = isopropilaminocarbonilo: Procedimiento A; ES-EM m/z 535,4 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 220
R = ciclohexilaminocarbonilo: Procedimiento A; ES-EM m/z 575,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 221
R = fenilaminocarbonilo: Procedimiento A; ES-EM m/z 569,4 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 222
R = (2-fluorofenil)aminocarbonilo: Procedimiento A; ES-EM m/z 587,4 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 223
R = [2-(etoxicarbonil)etil]aminocarbonilo: Procedimiento A; ES-EM 593,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 224
R = 2-tienilcarbonilo: Procedimiento A; ES-EM m/z 560,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 225
R = 4-morfolinilcarbonilo: Procedimiento A; ES-EM m/z 563,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 226
R = 2-metilfuran-3-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 558,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 227
R = 3-tienilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 560,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 228
R = (3-tienil)acetilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 574,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 229
R = 5-clorofuran-2-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 578,0/579 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 230
R = 4-t-butilciclohexilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 616,4 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 231
R = 5-metilfuran-3-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 558,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 232
R = 3-(2-piridinil)-1-oxopropilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 583,0 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 233
R = 4,5-dimetilfuran-2-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 572,0 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 234
R = (2-tienil)acetilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 574,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 235
R = 2-(2-tien)-2-oxoacetilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 588,0 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 236
R = 5-bromofuran-2-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-MS m/z 622,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 237
R = 1-metilpirrol-2-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 557,0 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 238
R = 4-clorofuran-2-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 578,0 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 239
R = 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 572,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 240
R = 3-metilfuran-2-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 558,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 241
R = 4-cianofenilsulfonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 615,0 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 242
R = 2-tienilsulfonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 569,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 243
R = 2-metoxicarboniltien-2-sulfonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 654,0 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 244
R = benzoílo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 555,0 (M+H)+, 553.2 (M 1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 245
R = 3-furanocarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 544,2 (M+H)+, 542,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 246
R = 5-metilfuran-2-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 558,2 (M+H)+, 556,1 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 247
R = 2-furanocarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 544,2 (M+H)+, 542.4
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 248
R = 5-metilsulfoniltien-2-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 638,0 (M+H)+, 636,0 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 249
R = 1-metilpirazol-4-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 558,2 (M+H)+, 556,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 250
R = 2-metil-2H-pirazol-3-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 558,0 (M+H)+, 556,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 251
R = 5-tiazolilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 561,2 (M+H)+, 559,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 252
R = 5-clorotien-2-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 594,2 (M+H)+, 592,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 253
R = 2,5-diclorotien-3-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 628,0 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 254
R = 5-bromo-4-metiltien-2-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 654,0 (M+H)+, 652,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 255
R = 2,4-dimetilfuran-3-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 572,2 (M+H)+, 570,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 256
R = 2-clorotien-3-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 594,2 (M+H)+, 592,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 257
R = 4-metiltien-2-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 574,2 (M+H)+, 572,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 258
R = 3-metiltien-2-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 574,2 (M+H)+, 572,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 259
R = 5-metiltien-2-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 574,2 (M+H)+, 572,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 260
R = 5-metilisoxazol-3-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 559,2 (M+H)+, 557,0 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 261
R = 5-butilfuran-2-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 600,2 (M+H)+, 598,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3 Compuestos de fórmula I que pueden estar indicados por la siguiente fórmula I-3 
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R tiene el valor indicado se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado a partir de un correspondiente compuesto requerido de fórmula I o fórmula II y los reactivos y condiciones adecuados para el procedimiento indicado o mediante un procedimiento de otro modo indicado.
\newpage
Ejemplo 301
R = BOC: N^{1}-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)butoxi]-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina
A. Ácido metil-4-metoxi-2-(4-ftalimidobutoxi)benzoico
34
De un modo sustancialmente equivalente al del ejemplo 101-B, se preparó ácido metil-4-metoxi-2-(4-ftalimidobutoxi)benzoico a partir de 4-metoxisalicilato de metilo (5,97 g, 30,4 mmol) y 4-bromobutilftalimida (10,3 g, 36,5 mmol), para dar, tras recristalización en hexano-acetato de etilo, un sólido blanco (9,40 g, 80.3%).
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 384,1 (M+H)+;
Anal. para C_{21}H_{21}NO_{6}:
Calcd: C, 65,79; H, 5,52; N, 3,65;
Encontrado: C, 66,04; H, 5,62; N, 3,66.
B. 2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)butoxi]-4-metoxibenzoato de metilo
Una suspensión de ácido metil-4-metoxi-2-(4-ftalimidobutoxi)benzoico (9,35 g, 24,4 mmol) e hidrazina (73,2 ml, 1,0 M en MeOH) se agitó a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 18 horas. La pasta espesa se diluyó con MeOH (50 ml) y la agitación continuó durante 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (400 ml), se enfrió hasta 0ºC y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar un sólido blanco. El producto se suspendió de nuevo en diclorometano y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar 4,88 g de un aceite amarillo viscoso. La amina bruta (4,88 g, 19,9 mmol) se disolvió en dioxano (35 ml). Se añadieron carbonato sódico (2,10 g, 19,9 mmol) y agua (40 ml) y después de que se desarrollara la solución se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (4,77 g, 21,9 mmol) y dioxano (15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente en un matraz tapado. El volumen del disolvente se redujo a aproximadamente la mitad y el pH se ajustó a 3 con NaHSO_{4} 1N. Se añadió EtOAc y la reacción se transfirió a un embudo separador. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y el disolvente se eliminó al vacío para dar un aceite amarillo viscoso. La cromatografía (sílice, 4:1 a 2:1 de hexano:EtOAc) dio 5,66 g (67,2%) de un sólido blanco frágil.
C. Ácido 2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)butoxi]-4-metoxibenzoico
De un modo sustancialmente equivalente al del ejemplo 101C, 2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)butoxi]-4-metoxibenzoato de metilo (5,60 g, 16,2 mmol dio ácido 2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)butoxi]-4-metoxibenzoico (5,3 g, 96.4%) en forma de un sólido blanco.
D. N^{1}-[2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)butoxi]-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 101-D, se preparó N^{1}-[2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)butoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina a partir de ácido 2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propoxi]-4-metoxibenzoico (1,50 g, 4,42 mmol) y N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina (1,07 g, 4,42 mmol) para dar, tras la purificación en gel de sílice (100% de hexano a 40:60 de hexano:EtOAc), 1,72 g (69,1%) de una espuma blanca.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FD-EM m/z 384,1 (M)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 302
R = H: N^{1}-[2-(4-aminobutoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 102, se preparó N^{1}-[2-(4-aminobutoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina a partir de N^{1}-[2-[4-(terc-butoxicarbonilamino)butoxi]-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina (1,68 g, 2,98 mmol) para dar 0,70 g (50,7%) de una espuma blanca.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FD-EM m/z 464,1 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 303
R = 4-ciclohexil-1-oxobutilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 616,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 304
R = 3-tienilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 574,3 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 305
R = 4-t-butilciclohexilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 630,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 306
R = (2S,3R)-2-(BOC-amino)-3-t-butoxi-1-oxobutilo [N-BOC-O-t-butil-L-treonilo]: Procedimiento D; FIA-EM m/z 721,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 307
R = 4-metil-1-oxopentilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 562,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 308
R = trans-2-fenilciclopropilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 608,0 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 309
R = (3-tienil)acetilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 588,0 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 310
R = Benzo[b]tien-2-ilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 624,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 311
R = 3-piridinilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 569,2 (M+H)+, 567,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 312
R = 2-piridinilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 569,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 313
R = 1-metilpirrol-2-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 571,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 314
R = (2-tienil)acetilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 588,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general C para la acilación de aminas tales como el compuesto descrito en el Ejemplo 302
A la amina (59 \mumol) en un vial con tapa de rosca de 4 ml se añade carbodiimida en soporte de polímero (P-EPC, 280 mg @ 0,85 mmol/g, 4 eq.) y un ácido carboxílico de elección (120 \mumol, 2 eq.), seguido por 3 ml de cloroformo (estabilizado con amileno):terc-alcohol butílico a 4:1. Cuando se usan sales de ácido clorhídrico, también se añaden resina de piperidinometilpoliestireno (100 mg @ 2,6-2,8 mmol/g) para efectuar la reacción. El vial se tapa, se agita durante la noche a temperatura ambiente, después la mezcla se filtra. Los productos retenidos se lavan con cloroformo estabilizado con amileno (3 ml) y el filtrado y el lavado combinados se concentran al vacío para dar el derivado amida del compuesto del Ejemplo 302.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 315
R = 2-tienilcarbonilo: Procedimiento C; FIA-EM m/z 574,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 316
R = 3,3-dimetil-1-oxobutilo: Procedimiento C; FIA-EM m/z 562,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 317
R = aliloxicarbonilo: Procedimiento C; FIA-EM m/z 548,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 318
R = 4-t-butilbenzoílo: Procedimiento C; FIA-EM m/z 624,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 319
R = Pivaloílo: Procedimiento C; FIA-EM m/z 548,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 320
R = 2-adamantilcarbonilo: Procedimiento C; FIA-EM m/z 626,2 (M+H)+
TABLA 4 Compuestos de fórmula I que pueden estar indicados por la siguiente fórmula I-4
35
en la que R tiene el valor indicado se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado a partir de un correspondiente compuesto requerido de fórmula I o fórmula II y los reactivos y condiciones adecuados para el procedimiento indicado o mediante un procedimiento de otro modo indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 401
R = BOC: N^{1}-[2-(1-(terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)1,2-bencenodia-
mina
A. Ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoico
Usando metil 4-metoxisalicilato y 1-Boc-piperidin-4-ol, se obtiene el ácido usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1-G y 1-H.
B. N^{1}-[2-(1-(terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 101-D, se preparó N^{1}-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina a partir de ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoico y N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina.
IR (KBr): 1694, 1653, 1607, 1.507 cm^{-1}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 576,4 (M+H)+, 476,4 (Des-Boc MH+).
Análisis para C_{32}H_{37}N_{3}O_{7}:
Calcd: C, 66,77; H, 6,48; N, 7,30;
Encontrado: C, 66,84; H, 6,58; N, 7,35. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 402
R = H (forma de base libre): N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-metoxi-2-(4-piperidiniloxi)benzoil]-1,2-bencenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 102, se preparó N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-metoxi-2-(4-piperidiniloxi)benzoil)-1,2-bencenodiamina a partir de N^{1}-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 476,4 (M+H)+
Análisis para C_{27}H_{29}N_{3}O_{5}:
Calcd: C, 68,19; H, 6,15; N, 8,84;
Encontrado: C, 67,68; H, 6,21; N, 8,06. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 403
R = (2S,3R)-2-(BOC-amino)-3-t-butoxi-1-oxobutilo [N-BOC-O-t-butil-L-treonilo]: Procedimiento D; FIA-EM m/z 633,2 (des-Boc M+), 733 (M+H)+, 750,4 (MH_{3}O+)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 404
R = 3-tienilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 586 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 405
R = (3-tienil)acetilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 600,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 406
R = (S)-2-(BOC-amino)-4-metiltio-1-oxobutilo [N-BOC-L-metionilo]: Procedimiento D; FIA-EM m/z 707 (M+H)+, 724.4 (MH_{3}O+)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 407
R = 4-t-butilciclohexilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-MS m/z 642,2 (M+H)+, 660 (MH_{3}O+)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 408
R = (R)-3-(BOC)-tiazolidin-4-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 691 (M+H)+, 708,4 (MH_{3}O+)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 409
R = 3-(2-piridinil)-1-oxopropilo; Procedimiento D; FIA-MS m/z 609 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 410
R = (S)-5-oxopirrolidin-2-ilcarbonilo [L-Piroglutamilo]: Procedimiento D; FIA-EM m/z 587 (M+H)+, 604,2 (MH_{3}O+)
Ejemplo 411
R = (2-tienil)acetilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 600,0 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 412
R = 2-(2-tien)-2-oxoacetilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 614,0 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 413
R = (1-tetrazolil)acetilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 586,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 414
R = 1-metilpirrol-2-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-MS m/z 583,0 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 415
R = (2-fluorofenil)aminocarbonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 613,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 416
R = butilaminocarbonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 575,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 417
R = ciclohexilaminocarbonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 601,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 418
R = 2-(3-tientl)-etilaminocarbonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 629,0 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 419
R = 5-(2-piridinil)tien-2-ilsulfonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 699,4 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 420
R = 4-cianofenilsulfonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 641,0 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 421
R = 2-tienilsulfonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 622,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 422
R = 4-cianofenilaminocarbonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 637 (MH_{2}O-)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 423
R = 2-tienilcarbonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 586,0 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 424
R = 2-metoxicarboniltien-2-sulfonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 680,2 (M+H)+, 678,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 425
R = 5-cloro-1,3-dimetilpirazol-4-ilsulfonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 668,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 426
R = 3,5-dimetilisoxazol-4-ilsulfonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 635,0 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 427
R = 2-metilpiridin-3-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 595,4 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 428
R = 2-fluorobenzoílo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 598,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 429
R = 2-cloropiridin-3-ilcarbonilo; Procedimiento D; FIA-MS m/z 615,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 430
R = 2-fluorobencilo: N^{1}-[2-[1-(2-fluorobencil)piperidin-4-iloxi]-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general B para la alquilación reductora de aminas secundarias
La base libre de N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-metoxi-2-(4-piperidiniloxi)benzoil]-1,2-benzenodiamina (30 mg, 60 \mumol) se combinó en un vial de tapa de rosca de 4 ml con un aldehído neto (180 \mumol) de elección, después la mezcla se disolvió o suspendió en 1 ml de MeOH anhidro:AcOH (95:5) recién preparado. A la mezcla aldehído-amina se añadieron 500 \mul de una solución madre recién preparada de cianoborohidruro sódico (15,1 mg/ml en MeOH anhidro:AcOH a 95:5, 2 equivalentes de cianoborohidruro sódico respecto a la amina), después se tapó el vial y se agitó durante la noche a temperatura ambiente en un agitador de plataforma orbital a 350 rpm. Las mezclas de reacción brutas se purificaron en cartuchos de SCX de un modo sustancialmente equivalente al descrito en lo que antecede para el Ejemplo 104. en algunos casos fue necesario realizar una purificación en gel de sílice tras la etapa de purificación en SCX. En el presente ejemplo, la N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4metoxi-2-(4-piperidiniloxi)benzoil]-1,2-benzenodiamina se alquiló en condiciones reductoras con 2-fluorobenzaldehído para proporcionar N^{1}-[2-(2-fluorobencilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina.
FIA-EM m/z 584,0 (M+H)+.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 431
R = 2-metilbencilo: Procedimiento B; FIA-EM m/z 580,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 432
R = 2-tienilmetilo: Procedimiento B; FIA-EM m/z 572,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 433
R = 3-tienilmetilo: Procedimiento B; FIA-EM m/z 572,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 434
R = 2-piridinilmetilo: Procedimiento B; FIA-EM m/z 567,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 435
R = ciclopropilmetilo: Procedimiento B; FIA-EM m/z 530,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 436
R = 2,2-dimetilpropilo: Procedimiento B; FIA-EM m/z 546,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 437
R = fenetilo: Procedimiento B; FIA-EM m/z 580,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 438
R = 2-metoxibencilo; Procedimiento B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 439
R = 2-trifluorometilbencilo: Procedimiento B; FIA-EM m/z 634,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 440
R = 2-pirrolilmetilo: Procedimiento B; FIA-EM m/z 555,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 441
R = (2-fluorofenilamino)tiocarbonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 629,2 (M+H)+
TABLA 5 Compuestos de fórmula I que pueden estar indicados por la siguiente fórmula I-5 
\vskip1.000000\baselineskip
36 
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en la que R tiene el valor indicado se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado a partir de un correspondiente compuesto requerido de fórmula I o fórmula II y los reactivos y condiciones adecuados para el procedimiento indicado o mediante un procedimiento de otro modo indicado.
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Ejemplo 501
R = BOC: N^{1}-[2-[2-(4-terc-butoxicarbonilpipericin-1-il)etoxi]-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
A. 2-[2-(4-terc-butoxicarbonilpiperacin-1-il)etoxi]-4-metoxibenzoato de metilo
4-metoxisalicilato de metilo (7,91 g, 43,4 mmol), 2-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)etanol (10,0 g, 43,4 mmol) y trifenilfosfina (PPh_{3}) (11,3 g, 43,4 mmol) en THF (190 ml) se enfriaron hasta 0ºC en N_{2}. Gota a gota se añadió DIAD (8,54 ml, 43,4 mmol) y la reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de agitar durante 18 horas, el THF se eliminó al vacío, el residuo se suspendió en diclorometano y se lavó con agua, se secó y el disolvente se eliminó al vacío para dar un aceite amarillo. Después de disolver el aceite en éter dietílico y la solución se dejó reposar durante 18 horas, el óxido de trifenilfosfina se filtró, el disolvente se eliminó al vacío y el producto bruto se purificó en gel de sílice usando HPLC preparativa y un gradiente de hexano y EtOAc para dar 11,0 g (64,3%) un aceite amarillo claro.
B. Ácido 2-[2-(4-terc-butoxicarbonilpiperacin-1-il)etoxi]-4-metoxibenzoico
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 101-C se preparó ácido 2-[2-(4-terc-butoxi-carbonilpiperacin-1-il)etoxi]-4metoxibenzoico a partir de 2-[2-(4-terc-butoxicarbonilpiperacin-1-il)etoxi]-4 metoxibenzoato de metilo (11,0 g, 27,9 mmol) para dar 5,9 g (55,6%) de una espuma blanca.
C. N^{1}-[2-[2-(4-terc-butoxicarbonilpipericin-1-il)etoxi]-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodia- mina
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 101-D se preparó N^{1}-[2-[2-(4-terc-butoxi-carbonilpiperacin-1-il)etoxi]4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina a partir de ácido 2-[2-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)etoxi]-4-metoxibenzoico (1,0 g, 2,63 mmol) y N1-(4-metoxibenzoil)-1,2-bencenodiamina para dar 0,551 g (34,7%) de una espuma blanca.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FD-EM m/z 604,1 (M)
Anal. for C_{33}H_{40}N_{4}O_{7}:
Calcd: C, 65,55; H, 6,67; N, 9,27;
Encontrado: C, 65,83; H, 6,52; N, 9,10. 
\newpage
Ejemplo 502
R = H: N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-metoxi-2-(2-piperacinil)etoxi]benzoil]-1,2-benzenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 102, se preparó N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-metoxi-2-[2-(1-piperacinil)etoxi]benzoil]-1,2-benzenodiamina a partir de N^{1}-[2-[2-(4-terc-butoxicarbonilpiperacin-1-il)etoxi]-4metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina (0,50 g, 0,827 mmol) para dar 0,391 g (93,7%) del compuesto del título en forma de una espuma blanca.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FD-EM m/z 505,0 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 503
R = 2-fluorobenzoílo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 627,4 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 504
R = 1-metilpirrol-2-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 612,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 505
R = 2-fluorobencilo: Procedimiento B; FIA-EM m/z 613,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 506
R = 1-metilpirrol-2-ilmetilo: Procedimiento B; FIA-EM m/z 598,4 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 507
R = 2-tienilcarbonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 615,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 508
R = 2-tienilmetilo: Procedimiento B; FIA-EM m/z 601,4 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 509
R = 2-(2-tientl)-2-oxoacetilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 643,4 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 510
R = (2-tienil)acetilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 629,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 511
R = 3-tienilmetilo: Procedimiento B; FIA-EM m/z 601,4 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 512
R = 3-tienilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 615,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 513
R = (2-fluorofenil)aminocarbonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 642,4 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 514
R = 2-(2-tientl)-etilaminocarbonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 658,4 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
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TABLA 6 Compuestos de fórmula I que pueden estar indicados por la siguiente fórmula I-6 
\vskip1.000000\baselineskip
37 
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en la que R tiene el valor indicado se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado a partir de un correspondiente compuesto requerido de fórmula I o fórmula II y los reactivos y condiciones adecuados para el procedimiento indicado o mediante un procedimiento de otro modo indicado.
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Ejemplo 601
R = BOC: N^{1}-[2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-2-il)etoxi]-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
A. 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-2-il)etoxi]-4-metoxibenzoato de metilo
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 501-A se preparó 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-2-il)etoxi]-4-metoxibenzoato de metilo a partir de 4-metoxisalicilato de metilo (13,0 g, 71,1 mmol) para dar 21,3 g (76,1%) de un aceite amarillo.
B. Ácido 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-2-il)etoxi]-4-metoxibenzoico
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 101-C se preparó ácido 2-[2-(1-terc-butoxi-carbonilpiperidin-2-il)etoxi]-4metoxibenzoico a partir de 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-2-il)etoxi]-4 metoxibenzoato de metilo (21,3 g, 54,1 mmol) para dar 18,5 g (90,2%) de un cristal transparente incoloro.
C. N^{1}-[2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-2-il)etoxi]-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodia- mina
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 101-D, se preparó N^{1}-[2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)etoxi]-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina a partir de ácido 2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)etoxi]-4-metoxibenzoico (3,13 g, 8,25 mmol) y N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina (2,00 g, 8,25 mmol). El material bruto se purificó usando una columna SCX (Varian, 60 cc/10 g, prelavada con MeOH). El material bruto se cargó en CHCl_{3}:MeOH a 9:1 y el producto se lavó a través de la columna con la misma. La concentración del lavado al vacío dio 4,36 g (87,6%) de una espuma blanca.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FD-EM m/z 604,3 (M+H)+
\newpage
Ejemplo 602
R = H: N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-metoxi-2-(2-piperidinil)etoxi]benzoil]-1,2-benzenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 102, se preparó N^{1}-(4-metoxibenzoil)-N^{2}-[4-metoxi-2-[2-(2-piperidinil)etoxi]benzoil]-1,2-benzenodiamina a partir de N^{1}-[2-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-2-il)etoxi]-4metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina (1,00 g, 1,66 mmol) para producir 0,615 g (73,8%) de una espuma blanca.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FD-EM m/z 504,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 603
R = 4-metil-1,2,5-tiadiazol-3-ilacetilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 644,2 (M+H)+, 642,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 604
R = 3-tienilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 614,0 (M+H)+, 612,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 605
R = 2-(2-tientl)-2-oxoacetilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 642,2 (M+H)+, 640,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 606
R = (3-tienil)acetilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 628,0 (M+H)+, 626,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 607
R = 3-metiltien-2-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 628,2 (M+H)+, 626,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 608
R = 4-(2-tientl)-1-oxobutilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 656,2 (M+H)+, 654,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 609
R = 1-metilpirrol-2-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 611,2 (M+H)+, 609,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 610
R = 2-metilpiridin-3-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 623,2 (M+H)+, 621,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 611
R = 3-(2-piridinil)-1-oxopropilo: Procedimiento ¿; FIA-EM m/z 623,2 (M+H)+, 621,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 612
R = 2-fluorobenzoílo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 626,2 (M+H)+, 624,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 613
R = 2-fluorofenilacetilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 640,2 (M+H)+, 638,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 614
R = 4-fluorofenilacetilo; Procedimiento D; FIA-EM m/z 640,2 (M+H)+, 638,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 615
R = (2-fluorofenil)aminocarbonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 641,0 (M+H)+, 639,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 616
R = 3-(2-tienil)-1-oxopropilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 657,2 (M+H)+, 655,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 617
R = (2-fluorofenilamino)tiocarbonilo; Procedimiento A; FIA-EM m/z 657,3 (M+H)+, 655,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 618
R = (2-tienil)acetilo; Procedimiento D; ES-EM m/z 628,3 (M+H)+, 626,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 619
R = bencilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 594,3 (M+H)+, 592,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 620
R = 2-metoxibencilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 624,3 (M+H)+, 622,3 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 621
R = 2,3-dimetoxibencilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 654,3 (M+H)+, 652,3 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 622
R = 2-etoxibencilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 638,3 (M+H)+, 636,3 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 623
R = 3-tienilmetilo; Procedimiento B; ES-EM m/z 600,2 (M+H)+, 598,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 7 Compuestos de fórmula I que pueden estar indicados por la siguiente fórmula I-7
38
en la que R tiene el valor indicado se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado a partir de un correspondiente compuesto requerido de fórmula I o fórmula II y los reactivos y condiciones adecuados para el procedimiento indicado o mediante un procedimiento de otro modo indicado.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 701
R = BOC: N^{1}-[2-(3-(terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
A. 2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metoxibenzoato de metilo i. 3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropanol
A una solución de neopentanolamina (75 g, 728 mmol) y carbonato sódico (77,2 g, 728 mmol) en p-dioxano (1 l) y agua (1 l) a 0ºC se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (175 g, 801 mmol). Después de agitar durante la noche, la solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó de nuevo con salmuera y después se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar 139 g (94%) de un jarabe espeso incoloro.
^{1}RMN
ii. De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 501-A, 4-metoxisalicilato (16,4 g, 90,0 mmol) y 3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropanol (18,3 g, 90,0 mmol) dieron 23,2 g (70,1%) de un aceite amarillo.
B. Ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metoxibenzoico
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 101-C,2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metoxibenzoato de metilo (23,2 g, 63,1 mmol) dio 21,0 g (94,11%) de un aceite pegajoso incoloro.
C. N^{1}-[2-(3-(terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzeno- diamina
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 101-D, se acoplaron ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metoxibenzoico (2,92 g, 8,25 mmol) y N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina (2,00 g, 8,25 mmol). El material bruto se disolvió en diclorometano y se añadió poliestireno aminometilado para eliminar el cloruro ácido sin reaccionar. La resina se filtró, la solución se añadió directamente a una columna SCX (Varian, 60 cc/10 g, prelavada con MeOH) y el producto se lavó a través de la columna con CHCl_{3}:MeOH a 9:1. La concentración del lavado al vacío dio 3,50 g (73,4%) de una espuma blanca.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 578,3 (M+H)+;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 702
R = H: N^{1}-[2-(3-amino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 102, N^{1}-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina (2,00 g, 3,46 mmol) dio un aceite amarillo tras cromatografía en SCX. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (CHCl_{3}:MeOH) para dar 1,4 g (84,8%) de una espuma blanca.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 478,3 (M+H)+;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 703
R = 3-tienilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 588,2 (M+H)+, 586,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 704
R = (3-tienil)acetilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 602,2 (M+H)+, 600,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 705
R = 3-metiltien-2-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 602,2 (M+H)+, 600:2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 706
R = 4-(2-tientl)-1-oxobutilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 630,2 (M+H)+, 628,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 707
R = 1-metilpirrol-2-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 585,2 (M+H)+, 583,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 708
R = 2-(4-fluorofenil)-2-oxoacetilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 630,2 (M+H)+, 628,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 709
R = 1-metil-5-oxopirrolidin-3-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 603,2 (M+H)+, 601,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 710
R = (2-fluorofenil)aminocarbonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 615,2 (M+H)+, 613,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 711
R = 2-(2-tientl)-etilaminocarbonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 631,4 (M+H)+, 629,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 712
R = (2-fluorofenilamino)tiocarbonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 631,2 (M+H)+, 629,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 713
R = (2-clorofenil)aminocarbonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 631,2 (M+H)+, 629,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 714
R = (2-fluorofenil)aminosulfonilo: Procedimiento C; FIA-EM m/z 636,0 (M+H)+, 634,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 715
R = 2-tienilsulfonilo; Procedimiento C; FIA-EM m/z 624,2 (M+H)+, 622,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 716
R = 2-metoxicarboniltien-2-sulfonilo: Procedimiento C; FIA-EM m/z 682,2 (M+H)+, 680,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 717
R = (S)-1-metoxicarbonil-2-metilpropilaminocarbonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 649,2 (M+H)+, 647,6 (M-1)-
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Procedimiento general E para la alquilación reductora de aminas primarias tales como el compuesto descrito en el Ejemplo 702
A un aldehído (94,2 \mumol. 1,5 eq.) de elección en un vial con tapa de rosca de 1 ml se añadió N^{1}-[2-(3-amino-2,2-dimetilpropoxi)-4-metoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina (30 mg, 62,8 \mumol) en forma de una solución en MeOH (0,25 ml). El vial se tapó y dejó reposar a temperatura ambiente. Tras 1 hora se añadió NaBH_{4} sólido en exceso y el vial se dejó tapado a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con MeOH (0,5 ml) y CHCl_{3} (0,5 ml) y se añadió una gota de AcOH. La solución se aplicó a un cartucho de extracción de fase sólida SCX de 1 g prelavado con 6 cc (MeOH) y el cartucho se lavó con 2 x 5 ml de CHCl_{3}:MeOH (9:1). El producto se eluyó con 2 x 5 ml de CHCl_{3}:2N NH_{3} a 3:1 en MeOH y el disolvente se eliminó al vacío para dar el producto purificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 718
R = 3-metilbencilo: Procedimiento E; FIA-EM m/z 582,3 (M+H)+, 580,3 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 719
R = 2-metiltien-3-ilmetilo: Procedimiento E; FIA-EM m/z 588,2 (M+H)+, 586,3 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 720
R = 2-metoxibencilo: Procedimiento E; FIA-EM m/z 598,3 (M+H)+, 596,3 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 721
R = 4-metilbencilo: Procedimiento E; FIA-EM m/z 582,3 (M+H)+, 580,3 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 722
R = 4-fluorobencilo: Procedimiento E; FIA-EM m/z 586,2 (M+H)+, 584,3 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 723
R = 2-fluorobencilo: Procedimiento E; FIA-EM m/z 586,2 (M+H)+, 584,3 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 724
R = 2,3-metilendiozibencilo: Procedimiento E; FIA-EM m/z 612,2 (M+H)+, 610,3 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 725
R = 2-metilbencilo: Procedimiento E; FIA-EM m/z 582,3 (M+H)+, 580,3 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 726
R = 2-bromobencilo: Procedimiento E; FIA-EM m/z 646,2 (M+H)+, 648,2 (M +3)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 727
R = 2,4-dimetilbencilo: Procedimiento E; FIA-EM m/z 596,3 (M+H)+, 594,3 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 728
R = 5-metilimidazol-4-ilmetilo: Procedimiento E; FIA-EM m/z 572,3 (M+H)+, 570,3 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 729
R = 3-tienilmetilo: Procedimiento E; FIA-EM m/z 574,2 (M+H)+, 572,3 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 730
R = 2-tienilmetilo: Procedimiento E; FIA-EM m/z 574,2 (M+H)+, 572,3 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 731
R = 2-clorobencilo: Procedimiento E; FIA-EM m/z 602,2 (M+H)+, 600,3 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 732
R = 1-metilpirrol-2-ilmetilo: Procedimiento E; FIA-EM m/z 571,3 (M+H)+, 569,3 (M-1)-
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TABLA 8 Compuestos de fórmula I que pueden estar indicados por la siguiente fórmula I-8 
\vskip1.000000\baselineskip
39 
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en la que R tiene el valor indicado se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado a partir de un correspondiente compuesto requerido de fórmula I o fórmula II y los reactivos y condiciones adecuados para el procedimiento indicado o mediante un procedimiento de otro modo indicado.
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Ejemplo 801
R = BOC: N^{1}-[2-(3-(terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-terc-butilbenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)1,2-benzenodiamina
A. 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-terc-butilbenzoato de metilo
De un modo sustancialmente equivalente al ejemplo 101-B, el 4-terc-butilsalicilato de metilo (véase el Ejemplo 901-C más adelante para la preparación de 4-terc-butilsalicilato de metilo, 1,10 g, 5,28 mmol) se alquiló con 3-bromo-N-(terc-butoxicarbonil)propilamina (1,88 g, 7,92 mmol) para dar 1,00 g (51,8%) de 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-terc-butilbenzoato de metilo en forma de un aceite amarillo.
B. Ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-terc-butilbenzoico
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 101-C, 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-tercbutilbenzoato de metilo (1,00 g, 2,74 mmol) dio 0,75 g (78,0%) de un aceite amarillo claro.
C. N^{1}-[2-(3-(terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-terc-butilbenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 101-D, se preparó N^{1}-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-terc-butilbenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina a partir de ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-terc-butilbenzoico (0,75 g, 2,13 mmol) y N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina (0,516 g, 2,13 mmol). La amina sin reaccionar se eliminó pasando el producto bruto a través de una columna SCX (60 cc/10 g, prelavada con MeOH) y se añadió una resina IRA-900 (forma MeO) para eliminar el ácido sin reaccionar. Tras 1,5 horas, la resina se filtró y la solución se concentró al vacío para dar 0,319 g (26,0%) de una espuma amarilla.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FD-EM m/z 575,0 (M)
\newpage
Ejemplo 802
R = H: N^{1}-[2-(3-aminopropoxi)-4-terc-butoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 102, N^{1}-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-terc-butilbenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina (0,315 g, 0,547 mmol) dio 0,258 g (99%) de una espuma blanca;
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FD-EM m/z 575,0 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 803
R = 3-tienilcarbonilo; Procedimiento D; FIA-EM m/z 603,0 (M+NH_{3}+)
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Ejemplo 804
R = 4-terc-butilciclohexilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 659,4 (M+NH_{3}+)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 805
R = (2S,3R)-2-(BOC-amino)-3-t-butoxi-l-oxobutilo [N-BOC-O-t-butil-L-treonilo]: Procedimiento D; FIA-EM m/z 750,4 (M+NH_{3}+)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 806
R = (3-tienil)acetilo: Procedimiento D; ES-EM m/z 600,0 (M+H)+, 598,0 (M-1)-
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Ejemplo 807
R = 1-metilpirrol-2-ilcarbonilo: Procedimiento D; ES-EM m/z 583,0 (M+H)+, 581,0 (M-1)-
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TABLA 9 Compuestos de fórmula I que pueden estar indicados por la siguiente fórmula I-9 
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R tiene el valor indicado se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado a partir de un correspondiente compuesto requerido de fórmula I o fórmula II y los reactivos y condiciones adecuados para el procedimiento indicado o mediante un procedimiento de otro modo indicado.
\newpage
Ejemplo 901
R = BOC; N^{1}-[2-(1-(terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-terc-butilbenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)1,2-benzenodiamina
A. 3-terc-butilfenil metoximetil éter, véase la preparación descrita en el Ejemplo 1-D. B. Ácido 4-terc-butil-2-(metoximetoxi)benzoico, véase la preparación descrita en el Ejemplo 1-E. C. 4-terc-butil-2-hidroxibenzoato de metilo, véase la preparación descrita en el Ejemplo 1-F. D. 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-terc-butilbenzoato de metilo
4-terc-butil-2-hidroxibenzoato de metilo (2,04 g, 9,8 mmol) se introdujo en 250 ml de RBF seco junto con 1-Boc4-hidroxipiperidina (1,97 g, 9,8 mmol) y trifenilfosfina (2,57 g, 9,8 mol). Los sólidos se disolvieron en 50 ml de THF seco; después la mezcla se enfrió en hielo con agitación en atmósfera de nitrógeno. A la solución enfriada se añadió, gota a gota, azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (1,98 g, 1,92 ml, 9,8 mmol) durante 20 minutos. La mezcla se agitó unos minutos en hielo, después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se dejó en agitación durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se repartió entre 200 ml cada uno de agua y diclorometano y la capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó sobre sulfato sódico y se volvió a concentrar al vacío. El residuo amarillo se disolvió en 70 ml de éter, después se enfrió (-10ºC) para precipitar la mayoría del óxido de trifenilfosfina. La mezcla se filtró, se volvió a concentrar y después se purificó en un cromatógrafo Waters Prep 500 (dos cartuchos, hexanos a través de hexanos:EtOAc a 7:3) para dar el producto del título (2,41 g, 63%) en forma de un aceite incoloro.
IR (KBr): 1720, 1.682 cm^{-1}
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FD-EM m/z 391,3 (M+).
Análisis para C_{22}H_{33}NO_{5}:
Calcd: C, 67,49; H, 8,50; N, 3,58;
Encontrado: C, 67,43; H, 8,64; N, 3,58.
E. Ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-terc-butilbenzoico
En 50 ml de RBF se suspendió 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-terc-butilbenzoato de metilo (2,4 g, 6,1 mmol) en 25 ml de THF:agua 3:1 para dar una emulsión ligera, después se añadió monohidrato de LiOH sólido (567 mg, 13,5 mmol), el matraz estaba equipado con un condensador de reflujo y la mezcla se calentó a 50ºC con agitación durante 16 horas. La mezcla se diluyó con 75 ml de agua y se lavó dos veces con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó hasta un pH de aproximadamente 2 con NaHSO_{4} 1N y la pasta resultante se extrajo dos veces con porciones de 100 ml de EtOAc. Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, después se concentraron al vacío para dar 2,1 g (91%) del ácido del título en forma de una espuma blanca frágil.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FIA-EM, m/z 378,6 (M+); 376,4 (M-1)-.
Análisis para C_{21}H_{31}NO_{5}:
Calcd: C, 66,82; H, 8,28; N, 3,71;
Encontrado: C, 66,65; H, 8,11; N, 3,72.
F. N^{1}-[2-(1-(terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-terc-butilbenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 101-D, se preparó N^{1}-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-tercbutilbenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina a partir de ácido 2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-terc-butilbenzoico y N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
IR (KBr): 2964, 1695, 1658, 1.608 cm^{-1}
FIA-EM, m/z 602,4 (M+); 600,4 (M-1)-.
Análisis para C_{35}H_{43}N_{3}O_{6}:
Calcd: C, 69,86; H, 7,20; N, 6,98;
Encontrado: C, 69,68; H, 6,93; N, 6,83. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 902
R = H: N^{1}-[4-terc-butil-2-(4-piperidiniloxi)benzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 102, se preparó N^{1}-[4-terc-butil-2-(4-piridiniloxi)benzoil)-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina a partir de N^{1}-[2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-terc-butilbenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FIA-EM, m/z 502,3 (M+); 500,3 (M-1)-.
Análisis para C_{30}H_{35}N_{3}O_{4}:
Calcd: C, 71,83; H, 7,03; N, 8,38;
Encontrado: C, 69,96; H, 6,96; N, 8,08. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 903
R = (2-fluorofenil)aminocarbonilo: Procedimiento A; ES-EM m/z 639,3 (M+H)+, 637,3 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 904
R = 1-metilpirrol-2-ilcarbonilo: Procedimiento D; ES-EM m/z 609,3 (M+H)+, 607,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 905
R = bencilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 592,3 (M+H)+, 590,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 906
R = 2-bromobencilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 670/672,3 (M+H)+, 668,3/670,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 907
R = 2-fluorobencilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 610,3 (M+H)+, 608,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 908
R = 2-clorobencilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 626,3 (M+H)+, 624,3 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 909
R = 2-metoxibencilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 622,4 (M+H)+, 620,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 910
R = 2,3-dimetoxibencilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 652,4 (M+H)+, 650,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 911
R = 2-etoxibencilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 636,4 (M+H)+, 634,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 912
R = 2-trifluorometilbencilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 660,3 (M+H)+, 658,3 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 913
R = 2-metilbencilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 606,4 (M+H)+, 604,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 914
R = 2,4-dimetilbencilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 620,4 (M+H)+, 618,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 915
R = 3-fluorobencilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 610,3 (M+H)+, 608,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 916
R = 3-trifluorometilbencilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 660,3 (M+H)+, 658,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 917
R = 3-metilbencilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 606,3 (M+H)+, 604,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 918
R = 4-fluorobencilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 610,3 (M+H)+, 608,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 919
R = (2-fluorofenilamino)tiocarbonilo: Procedimiento A; ES-EM m/z 655,3 (M+H)+, 653,3 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 920
R = 2-tienilmetilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 598,3 (M+H)+, 596,3 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 921
R = 3-metiltien-2-ilmetilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 612,3 (M+H)+, 610,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 922
R = 2-(2-tientl)-2-oxoacetilo: Procedimiento D; ES-EM m/z 640,3 (M+H)+, 638,3 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 923
R = (2-tienil)acetilo: Procedimiento D; ES-EM m/z 626,3 (M+H)+, 624,3 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 924
R = 3-tienilmetilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 598,3 (M+H)+, 596,3 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 925
R = 4-trifluorometilbencilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 660,3 (M+H)+, 658,3 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 926
R = 4-metilbencilo; Procedimiento B; ES-EM m/z 606,3 (M+H)+, 604,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 927
R = 2-nitrobencilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 637,3 (M+H)+, 635,3 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 928
R = 2,4-difluorobencilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 628,3 (M+H)+, 626,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 929
R = 2,6-dimetoxibencilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 652,4 (M+H)+, 650,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 930
R = ciclopropilmetilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 556,3 (M+H)+, 554,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 931
R = 2,3-metilendiozibencilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 636,3 (M+H)+, 634,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 932
R = 2-terc-butiltiobencilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 680,4 (M+H)+, 678,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 933
R = 2-(2-tientl)-etilaminocarbonilo: Procedimiento A; ES-EM m/z 655,3 (M+H)+, 653,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 934
R = 3-Fluoro-2-metilbencilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 624,3 (M+H)+, 622,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 935
R = 2,5-dimetilbencilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 620,4 (M+H)+, 618,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 936
R = 2,6-difluorobencilo: Procedimiento B; ES-EM m/z 628,3 (M+H)+, 626,4 (M-1)-
TABLA 10 Compuestos de fórmula I que pueden estar indicados por la siguiente fórmula I-10
41
en la que R tiene el valor indicado se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado a partir de un correspondiente compuesto requerido de fórmula I o fórmula II y los reactivos y condiciones adecuados para el procedimiento indicado o mediante un procedimiento de otro modo indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1001
R = BOC; N^{1}-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-terc-butilbenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 101-D, se acoplaron ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-terc-butilbenzoico (1,50 g, 3,95 mmol) y N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina (1,92 g, 7,92 mmol), para dar, tras retirada de la SCX de la anilina sin reaccionar, una espuma amarillo claro.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FIA-EM m/z 604,4 (M+H)+, 602,5 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1002
R = H: N^{1}-[2-(3-(amino-2,2-dimetilpropoxi)-4-terc-butilbenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 102, N^{1}-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-2,2-dimetilpropoxi)-4-terc-butilbenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina (1,50 g, 2,48 mmol) dio 1,08 g (86,4%) de una espuma amarillo claro.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d6); FIA MS m/z 504,3 (M+H)+, 502,4 (M-1)-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1003
R = 1-metilpirrol-2-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 611,4 (M+H)+, 609,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1004
R = 2-metiltien-3-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 628,4 (M+H)+, 626,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1005
R = 3-tienilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 614,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1006
R = 2-fluorobenzoílo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 626,3 (M+H)+, 624,6 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1007
R = 2-(2-tientl)-2-oxoacetilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 642,3 (M+H)+, 640,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1008
R = (3-tienil)acetilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 628,5 (M+H)+, 626,5 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1009
R = 2-piridinilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 609,3 (M+H)+, 607,5 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1010
R = 2-metil-2H-pirazol-3-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 612,4 (M+H)+, 610,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1011
R = 2-metilbenzoílo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 622,5 (M+H)+, 620,8 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1012
R = 2-metiltiobenzoílo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 654,4 (M+H)+, 652,5 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1013
R = 2-metoxibenzoílo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 638,4 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1014
R = 3-(2-piridinil)-1-oxopropilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 637,4 (M+H)+, 635,5 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1015
R = 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 630,4 (M+H)+, 628,6 (M -1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1016
R = 2-metiltien-3-ilmetilo: Procedimiento E; FIA-EM m/z 614,4 (M+H)+, 612,5 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1017
R = 2-metilbencilo: Procedimiento E; FIA-EM m/z 608,4 (M+H)+, 606,6 (M-1)-
TABLA 11 Compuestos de fórmula I que pueden estar indicados por la siguiente fórmula I-11
42
en la que R tiene el valor indicado se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado a partir de un correspondiente compuesto requerido de fórmula I o fórmula II y los reactivos y condiciones adecuados para el procedimiento indicado o mediante un procedimiento de otro modo indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1101
R = BOC: N^{1}-[2-(3-(terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-etoxi-benzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)1,2-benzenodiamina
A. 4-etoxisalicilato de metilo
4-hidroxisalicilato de metilo (10,0 g, 59,5 mmol) se disolvió en DMF. Se añadió yoduro de etilo (9,74 g, 62,4 mmol), seguido por carbonato potásico (8,63 g, 62,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en N_{2} a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar la mayoría del DMF y el residuo se suspendió en EtOAc y se lavó con agua (2 veces), se secó y se concentró al vacío para dar un sólido blancuzco. La recristalización en hexano dio 6,41 g (54,9%) de 4-etoxisalicilato de metilo en forma de un sólido blancuzco.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FD-EM m/z 196,0 (M)
B. 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-etoxibenzoato de metilo
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 101-B, el 4-etoxisalicilato de metilo (6,30 g, 32,1 mmol) se alquiló con 3-bromo-N-terc-butoxicarbonilpropilamina (11,5 g, 48,2 mmol) para dar, tras purificación en gel de sílice usando una columna Waters prep 500 (gradiente hexano:EtOAc), 8,7 g (77,0%) de un sólido blanco altamente cristalino.
C. Ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-etoxibenzoico
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 101-C, la saponificación del 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-etoxibenzoato de metilo (8,70 g, 24,6 mmol) dio 7,11 g (85,6%) de ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-etoxibenzoico en forma de un sólido céreo.
D. N^{1}-[2-(3-(terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-etoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 101-D, el ácido 2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-etoxibenzoico (1,00 g, 2,95 mmol) y N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina (0,715 g, 2,95 mmol) dio, tras recristalización en hexanos:EtOAc, 1,18 g (71%) de N^{1}-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-etoxi-benzoil]-N^{2}-(4metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 564,2 (M+H)+;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1102
R = H: N^{1}-[2-(3-aminopropoxi)-4-etoxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 102, N^{1}-[2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)-4-etoxi-benzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina (1,15 g, 2,04 mmol) dio 0,869 g (91,9%) de la amina en forma de una espuma blanca.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 464,3 (M+H)+;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1103
R = (S)-2-(BOC-amino)-3-(benciloxicarbonilo)-1-oxopropilo [N-BOC-\beta-Bencil-L-a-aspartilo]: Procedimiento D;
FIA-EM m/z 769,4 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1104
R = (S)-2-(BOC-amino)-4-metil-1-oxopentilo [N-BOC-L-leucilo]: Procedimiento D; FIA-EM m/z 677,4 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1105
R = (S)-2-(BOC-amino)-3-metil-1-oxobutilo [N-BOC-L-valilo]: Procedimiento D; FIA-EM m/z 663,4 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1106
R = 4-ciclohexil-1-oxobutilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 616,4 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1107
R = 3-metil-1-oxobutilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 548,2 (M+H)+, 546,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1108
R = 4-metil-1-oxopentilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 562,2 (M+H)+, 560,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1109
R = ciclohexilacetilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 588,2 (M+H)+, 586,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1110
R = 2-adamantilaminocarbonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 641,4 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1111
R = 2-tienilcarbonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 574,2 (M+H)+, 572,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1112
R = benciloxicarbonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 598,2 (M+H)+, 596,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1113
R = aliloxicarbonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 548,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1114
R = (1R,2S,5R)-2-metil-5-isopropilciclohexiloxicarbonil [(-)-mentiloxicarbonilo]: Procedimiento A; FIA-EM m/z 646,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1115
R = 2-adamantilcarbonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 626,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1116
R = 3,3-dimetil-1-oxobutilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 562,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1117
R = 2-metilciclopropilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 546,4 (M+H)+, 544,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1118
R = 2,2-dimetil-5-oxotetrahidrofuran-3-ilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 604,2 (M+H)+, 602,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1119
R = trans-2-fenilciclopropilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 608,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1120
R = (S)-1-etoxicarbonil-3-metilbutilaminocarbonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 649,4 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1121
R = (S)-1-etoxicarbonil-2-metilpropilaminocarbonilo: Procedimiento A; FIA-EM m/z 635,2 (M+H)+, 633,2 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1122
R = (2S,3S)-2-(BOC-Amino)-3-metil-1-oxopentilo [N-BOC-L-Isoleucilo]: Procedimiento D; FIA-EM m/z 677,4 (M+H)+, 675,6 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1123
R = 4-t-butilciclohexilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 630,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1124
R = (2S,3R)-2-(BOC-amino)-3-t-butoxi-1-oxobutilo [N-BOC-O-t-butil-L-treonilo]: Procedimiento D; FIA-EM m/z 721,4 (M+H)+, 719,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1125
R = 3-tienilcarbonilo: Procedimiento D; FIA-EM m/z 574,4 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1126
R = 3-ciclohexil-1-oxopropilo; Procedimiento D; FIA-EM m/z 602,2 (M+H)+, 600,4 (M-1)-
TABLA 12 Compuestos de fórmula I que pueden estar indicados por la siguiente fórmula I-12
43
en la que R^{q} tiene el valor indicado se prepararon de acuerdo con el procedimiento indicado a partir de un correspondiente compuesto requerido de fórmula I o fórmula II y los reactivos y condiciones adecuados para el procedimiento indicado o mediante un procedimiento de otro modo indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1201
R^{q} = bencilo: N^{1}-[4-benciloxi-2-(3-terc-butoxicarbonilamino-propoxi)benzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
A. 4-benciloxi-2-hidroxibenzoato de metilo
El 4-hidroxisalicilato de metilo (20,0 g, 119 mmol) se disolvió en DMF (400 ml), después se añadieron carbonato potásico (17,2 g, 125 mmol) y bromuro de bencilo (21,4 g, 125 mmol) usando DMf adicional (400 ml) para ayudar en la transferencia.
Se añadió yoduro de potasio (3,0 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 48 horas. El DMF se eliminó al vacío, el residuo se suspendió en EtOAc, se lavó con agua (3 veces), salmuera y se secó. La capa orgánica se concentró al vacío y el producto bruto se recristalizó en EtOAc:hexano para dar 17,9 g (61,1%) de un sólido blanco. Una segunda recristalización del material recuperado del filtrado dio un 6,2 g adicionales (21,2%) del producto.
B. 4-benciloxi-2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)benzoato de metilo
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 201-B, el 4-benciloxi-2-hidroxibenzoato de metilo (17,9 g, 72,7 mmol) di, tras purificación en gel de sílice en una Waters prep 500 (hexano:EtOAc), 26,5 g (87,7%) de un aceite viscoso, transparente incoloro.
C. Ácido 4-benciloxi-2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)benzoico
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 101-C, el 4-benciloxi-2-(3-terc-butoxicarbonilamino-propoxi)benzoato de metilo (26,0 g, 62,6 mmol) dio 22,5 g (89,6%) del ácido correspondiente en forma de un sólido blanco.
D. N^{1}-[4-benciloxi-2-(3-terc-butoxicarbonilaminopropoxi)benzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
De un modo sustancialmente equivalente al Ejemplo 101-D, el ácido 4-benciloxi-2-(3-terc-butoxicarbonilamino-propoxi)benzoico de metilo (4,98 g, 12,4 mmol) y N^{1}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina (3,00 g, 12,4 mmol) se acoplaron para dar 5,10 g (659,7%) del compuesto del título en forma de una espuma blanca tras purificación en cromatografía en gel de sílice (hexanos:EtOAc) en un instrumento Waters prep 500.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 626,4 (M+H)+;
Anal. para C_{36}H_{39}N_{3}O_{7}:
Calcd: C, 69,10; H, 6,28; N, 6,72;
Encontrado: C, 69,19; H, 6,30; N, 6,42. 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 1202 [Compuesto correspondiente con R^{q}= H]: N^{1}-[2-(3-terc-butoxi-carbonilaminopropoxi)-4-hidroxibenzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina
En un matraz Erlynmeyer se pesó Pd/C 10% (0,150 g) y el Pd/C se humedeció con etanol. N^{1}-[4-benciloxi-2-(3-terc--butoxicarbonilaminopropoxi)benzoil]-N^{2}-(4-metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina (1,00 g, 1,60 mmol) se añadió en etanol (60 ml), el matraz se selló con un septo y el contenido se lavó con gas hidrógeno (2 veces). El matraz se equipó con un globo lleno de hidrógeno, después se agitó a temperatura ambiente. Tras 2,5 horas, el catalizador paladio se filtró y se lavó con etanol adicional. El etanol se eliminó al vacío para dar un aceite incoloro. El material bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (CHCl_{3}:EtOAc) para dar 0,462 g (54%) del producto indicado en forma de una espuma blanca.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
FAB-EM m/z 536,1 (M+H)+;
Procedimiento general F para la reacción de Mitsunobu de fenoles tales como el compuesto descrito en el Ejemplo 1202
Un alcohol R^{q}OH) de elección (56 mmol) se combinaron N1-[2-(3-terc-butoxicarbonilamino-propoxi)-4-hidroxibenzoil]-N^{2}-(4metoxibenzoil)-1,2-benzenodiamina (30,0 mg, 56 mmol) y trifenilfosfina (14,7 mg, 56 mmol) en un tubo de ensayo de 12x75 ml, que después se tapó con un septo de goma. El tubo se lavó con nitrógeno, se añadió THF (0,5 ml) y el tubo se enfrió hasta-10ºC en un bloque frío. Se añadió DIAD (11,3 mg, 56 \mumol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a medida que el bloque de reacción se calentaba hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se cargó directamente en una columna SCX SPE (Varian, 6 cc/1 g, preacondicionada con metanol), la columna se lavó con CHCl_{3}:MeOH (9:1) y el producto eluyó con CHCl_{3}:MeOH a 9:1 que contenía NH_{3} 0,2N. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el éter deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1203
R^{q} = 4-piridinilmetilo: Procedimiento F; FIA-EM m/z 627,2 (M+H)+, 625,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1204
R^{q} = 2-(1-pirrolidinill)etilo: Procedimiento F; FIA-EM m/z 633,2 (M+H)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1205
R^{q} = 2-(4-morfolinil)etilo: Procedimiento F; FIA-EM m/z 649,4 (M+H)+, 647,4 (M-1)-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1206
R^{q} = 2-(1-piperidinil)etilo; Procedimiento F; FIA-EM m/z 647,4 (M+H)+, 645,6 (M-1)-

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula I
44
(o su sal farmacéuticamente aceptable), en la que:
cada uno de A^{4} y A^{5} es CH, o
uno de A^{4} y A^{5} es CH y el otro es C-CN, o
uno de A^{4} y A^{5} es CH y el otro es N;
Q^{1} es fenilo (en el que el fenilo puede llevar uno, dos o tres sustituyentes en las posiciones 3, 4 ó 5 seleccionados de forma independiente de halo, trifluorometilo, ciano, carbamoílo, aminometilo, metilo, metoxi, difluorometoxi, hidroximetilo, metiltio, formilo, acetilo, vinilo, nitro, amino, hidroxi y 3,4-metilenedioxi; y, además, el fenilo puede llevar un sustituyente cloro, flúor, metilo, metoxi o nitro en la posición 2 y/o 6) o
Q^{1} es un heteroarilo con anillo de 5 miembros (en el que el anillo heteroarilo de 5 miembros es un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que está unido al carbonilo en un átomo de carbono y que además puede llevar uno o más sustituyentes metilo en el carbono o nitrógeno y puede llevar uno o más sustituyentes halo), o
Q^{1} es un heteroarilo con anillo de 6 miembros (en el que el anillo heteroarilo de 6 miembros es un anillo aromático de 6 miembros que incluye uno o dos nitrógenos y que además puede llevar uno o más sustituyentes amino, cloro flúor, nitro, metoxi, metiltio, trifluorometilo o metilo);
R^{1} es -(CH_{2})_{i}-Q-(CH_{2})_{j}-NRR^{a} en el que:
a) Q es un enlace sencillo y la suma de i y j es 2, 3 ó 4;
b) Q es -C(CH_{3})_{2}-, i es 1, y j es 1;
c) Q es -CHR^{b}, i es 0, j es 2, y R^{a} y R^{b} juntos son -(CH_{2})_{2}-;
d) Q es -CHR^{b}, i es 2, j es 0, y R^{a} y R^{b} juntos son -(CH_{2})_{4}-; o
e) Q es -NR^{b}; i es 2; j es 2; y R^{a} y R^{b} juntos son -(CH_{2})_{2}-;
en el que, a menos que se haya definido en lo que antecede, R^{a} es hidrógeno;
R es hidrógeno, alquilo (1-6C), CH2-R^{c}, fenetilo, -COR^{d}, -COCOR^{e}, CO(CH_{2})_{f}-R^{f} (en el que f es 1, 2 ó 3), -CONH-R^{g}, -CSNH-R^{h}, -CO-OR^{i},-SO2R^{j} o -SO_{2}NHR^{k}; R^{c} es cicloalquilo(3-6C), fenilo (en el que el fenilo puede llevar uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, trifluorometilo, ciano, carbamoílo, aminometilo, metilo, alcoxi(1-2C), difluorometoxi, hidroximetilo, alquiltio(1-4C), formilo, acetilo, vinilo, nitro, amino, hidroxi y 3,4-metilendioxi), heteroarilo con anillo de 5 miembros (en el que el heteroarilo anillo de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que está unido al metileno en un átomo de carbono y que, además, puede llevar uno o más sustituyentes metilo en el carbono o el nitrógeno y puede llevar uno o más sustituyentes halo en el carbono),heteroarilo con anillo de 6 miembros (en el que el heteroarilo con anillo de 6 miembros es un anillo de 6 miembros que incluye uno o dos nitrógenos y que, además, puede llevar uno o más sustituyentes amino, cloro, flúor, nitro, metoxi, metiltio, trifluorometilo o metilo) o aminocarbonilo;
R^{d} es alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-6C) (en el que el cicloalquilo puede llevar uno o dos grupos alquilo(1-4C) o un grupo fenilo), 2-adamantilo, fenilo (en el que el fenilo puede llevar uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, trifluorometilo, ciano, carbamoílo, aminometilo, metilo, alcoxi(1-2C), difluorometoxi, hidroximetilo, alquiltio(1-4C), formilo, acetilo, vinilo, nitro, amino, hidroxi y 3,4-metilenedioxi), heteroarilo con anillo de 5 miembros (en el que el heteroarilo con anillo de 5 miembros es un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que puede llevar uno o más sustituyentes alquilo(1-4C) en el carbono y un sustituyente metilo en el nitrógeno y puede llevar uno o más sustituyentes halo o un sustituyente metilsulfonilo en el carbono), heteroarilo con anillo de 6 miembros (en el que el heteroarilo con anillo de 6 miembros es un anillo aromático de 6 miembros que incluye uno o dos nitrógenos y que, además, puede llevar uno o más sustituyentes amino, cloro, flúor, nitro, metoxi, metiltio, trifluorometilo o metilo), benzo[b]tien-2-ilo, 1-metil-5-oxopirrolidin-3-ilo, 2,2-dimetil-5-oxotetrahidrofuran-3-ilo o 4-morfolinilo;
o -COR^{d} es el residuo acilo de un \alpha-aminoácido natural o un derivado protegido del mismo en el que el grupo protector está constituido por un grupo de t-butoxicarbonilo (BOC) de un residuo amino, un grupo de t-butiléter (O-t-Bu) para un residuo hidroxi, un benciltioéter (S-bencilo) para un residuo sulfhidrilo, un im-bencilo para un residuo de histidina imidazol y un éster bencílico para un residuo carboxi, y en el que un grupo azufre de metionina puede, en su lugar, ser el derivado oxo o dioxo y un nitrógeno de la prolina puede llevar un metilo, o el residuo acilo es (S)-5-oxopirrolidin-2-ilcarbonilo [L-piroglutamilo], (R)-3-BOC-tiazolidin-4-ilcarbonilo o (R)-tiazolidin-4-ilcarbonilo;
R^{e} es fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo o metilo), furanilo o tienilo;
R^{f} es cicloalquilo(3-6C), fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo o metilo) furanilo, tienilo, -1,2-metil-1,2,5-tiadiazol-3-ilo, piridilo, carboxi, [alcoxi(1-2C)]carbonilo, dimetilamino, 4-morfolinilo, 1-tetrazolilo, o 2-(2-metoxietoxi)etoxi);
R^{g} es alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-6C), 2-adamantilo, fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo, ciano o metilo), -(CH_{2})_{2}R^{w} (en el que R^{w} es [alcoxi(1-2C)]-carbonilo o tienilo), -(CH_{2})_{3}R^{x} (en el que R^{x} es dimetilamino) o (S)-1-metoxicarbonil-2-metilpropilo;
R^{h} es fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo o metilo);
R^{i} es alquilo(1-6C), alilo, bencilo, 2-metoxietilo o (1R,2S,5R)-2-metil-5-isopropilciclohexil [(-)-mentilo];
Rj es fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo, ciano o metilo), heteroarilo con anillo de 5 miembros (en el que el heteroarilo con anillo de 5 miembros es un anillo aromático de 5 miembros que incluye de uno a tres heteroátomos seleccionados de azufre, oxígeno y nitrógeno, y que puede llevar uno o más sustituyentes alquilo(1-4C) en carbono y un sustituyente metilo en el nitrógeno y puede llevar uno o más sustituyentes halo o un sustituyente piridilo o [alcoxi(1-2C)]carbonilo en el carbono);
R^{k} es fenilo (que puede llevar uno o más sustituyentes halo o metilo); y
R^{2} es alquilo(1-4C) o -O-R^{q} en el que
R^{q} es alquilo(1-4C), 4-piridinilmetilo o -(CH_{2})_{2}-R^{r}, en el que R^{r} es 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o 4-morfolinilo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que: halo es flúor, cloro, bromo o yodo; para un grupo alquilo o la porción alquilo de un grupo alcoxi o alquiltio: alquilo(1-2C) es metilo o etilo; alquilo(1-4C) es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-metilpropilo o t-butilo; alquilo(1-6C) es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-metilpropilo, t-butilo, pentilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo o 3,3-dimetilbutilo; cicloalquilo(3-6C) es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que Q^{1} es 4-metoxifenilo, 4-clorofenilo o 5-cloropiridin-2-ilo.
4. El compuesto según la reivindicación 3, en el que Q^{1} es 4-metoxifenilo.
5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R^{2} es t-butilo, metoxi, etoxi, 4-piridinilmetoxi o -O-(CH_{2})_{2}-R^{r}, en la que R^{r} es 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o 4-morfolinilo.
6. El compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{2} es t-butilo, metoxi o etoxi.
7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R es hidrógeno, isopropilo, 2,2-dimetilpropilo, ciclopropilmetilo, bencilo (cuyo fenilo puede llevar un sustituyente metilendioxi, etoxi, t-butiltio, nitro, bromo, cloro o trifluorometilo o uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente de flúor, metilo o metoxi), 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo (que puede llevar un sustituyente 2-metilo), 2-pirrolilmetilo (que puede llevar un sustituyente 1-metilo), 5-metilimidazol-4-ilmetilo, 2-piridilmetilo aminocarbonilmetilo, fenetilo, acetilo, pivaloílo, 3-metilbutanoílo, 3,3dimetilbutanoílo, 4-metilpentanoílo, 2-metilciclopropilcarbonilo, trans-2-fenilciclopropilcarbonilo, 4-t-butilciclohexilcarbonilo, 2-adamantilcarbonilo, benzoílo (que puede llevar un sustituyente flúor, metilo, 4-t-butilo, metoxi o metiltio), 2- o 3-furancarbonilo (que puede llevar un sustituyente t-butilo, cloro o bromo o uno o dos sustituyentes metilo), 2-o 3-tiofenocarbonilo (que puede llevar un sustituyente cloro, bromo, metilo o metilsulfonilo o dos sustituyentes cloro o un sustituyente bromo y metilo), 1-metilpirrol-2-carbonilo, 5-metilisoxazol-3-ilcarbonilo, 5-tiazolilcarbonilo, 1 metilpirazol-4-ilcarbonilo, 2-metil-2H-pirazol-3-ilcarbonilo, 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilcarbonilo, 2-piridilcarbonilo, 3-piridilcarbonilo (que puede llevar un sustituyentes cloro o metilo en la posición 2), benzo[b]tien-2-ilcarbonilo, 1-metil-5-oxopirrolidin-3-ilcarbonilo, 2,2-dimetil-5-oxotetrahidrofuran-3-ilcarbonilo, 4-morfolinilcarbonilo, 2-(2-fluorofenil)-2-oxoacetilo, 2-(2-tienil)-2-oxoacetilo, ciclohexilacetilo, 3-ciclohexil-1-oxopropilo, 4-ciclohexil-1-oxobutilo, 2-fluorofenilacetilo, 4-fluorofenilacetilo, 2-tienilacetilo, 3-(2-tienil)-1-oxopropilo, 4-(2-tienil)-1-oxobutilo, 3-tienilacetilo, 4-metil-1,2,5-tiadiazol-3-ilacetilo, 3-(2-piridil)propanoílo, 3-carboxipropanoílo, dimetilaminoacetilo, 3-(4-morfolinil)-1-oxopropilo, (1-tetrazolil)-acetilo, 2-(2-metoxietoxi)etoxiacetilo, -CONH-R^{g} [en el que R^{g} es metilo, etilo, isopropilo, butilo, ciclohexilo, 2-adamantilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-ciano-fenilo, 2-(etoxicarbonil)etilo, 2-(2-tienil)etilo, 2-(3-tienil)etilo, 3-(dimetilamino)propilo o (S)-1-metoxicarbonil-2-metilpropilo], 2-fluorofenilaminotiocarbonilo, t-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, (2-metoxietoxi)carbonilo, (1R,2S,SR)-2-metil-5-isopropilciclohexiloxicarbonilo [(-)-mentiloxicarbonilo], 4-cianofenilsulfonilo, 2-tienilsulfonilo, 2-metoxicarboniltien-3-ililsulfonilo, 5-(2-piridinil)tien-2-ilsulfonilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilsulfonilo, 5-cloro-1,3-dimetilpirazol-4-ilsulfonilo, (2-fluorofenil)aminosulfonilo; o
R es (S)-2,6-bis(BOC-amino)-1-oxohexil [N^{2},N^{6}-di-BOC-L-Lisilo], (S)-1-metilpirrolidin-2-ilcarbonil [1-metil-L-Prolilo], (S)-2-(BOC-amino)-1-oxopropil [N-BOC-L-Alanilo], (S)-2-(BOC-amino)-3-hidroxi-1-oxopropil [N-BOCL-Serilo], (S)-2-(BOC-amino)-4-metiltio-1-oxobutil [N-BOC-L-Metionilo], (S)-2-(BOC-amino)-4-metilsulfinil-1-oxobutil [N-BOC-S-Oxo-L-metionilo], (2S,3R)-2-(BOC-amino)-3-t-butoxi-1-oxobutil [N-BOC-O-t-Butil-L-treonilo], (S)2-(BOC-Amino)-3-(benciloxicarbonil)-1-oxopropil [N-BOC-\beta-Bencil-L-\alpha-aspartilo], (2S,3S)-2-(BOC-amino)-3-metil1-oxopentil [N-BOC-L-Isoleucilo], (S)-2-(BOC-amino)-4-metil-1-oxo-pentil [N-BOC-L-Leucilo], (S)-2-(BOC-amino)-3-metil-1-oxobutil [N-BOC-L-Valilo], (R)-3-BOC-tiazolidin-4-ilcarbonilo o (S)-5-oxopirrolidin-2-ilcarbonil [L-Piroglutamilo].
8. El compuesto según la reivindicación 7, en el que R es hidrógeno o un valor de -COR^{d}.
9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que Q es un enlace sencillo y la suma de i y j es 3, o Q es CHR^{b}, i es 0, j es 2, y R^{a} y R^{b} juntos son -(CH_{2})_{2}-.
10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que cada uno de A^{4} y A^{5} es CH.
11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que A^{4} es CH y A^{5} es N.
12. Una composición farmacéutica que comprende, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula I (o su sal farmacéuticamente aceptable) según se proporciona en cualquiera de las reivindicaciones 1-11.
13. Un compuesto de fórmula I, o su sal, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en terapia.
14. Un compuesto de fórmula I, o su sal, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso como agente antitrombótico.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602005019316D1 (en) 2004-11-24 2010-03-25 Lilly Co Eli Aromatische etherderivate als thrombin-hemmer
US9233165B2 (en) 2008-04-11 2016-01-12 Nektar Therapeutics Oligomer-aryloxy-substituted propanamine conjugates
BRPI0911681B8 (pt) * 2008-04-23 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, composição farmacêutica, e, método para ativar a via de proteína quinase ativada por 5'-amp em uma célula in vitro
CN105849087A (zh) 2013-12-27 2016-08-10 诺华丝国际股份有限公司 乙氧基化表面活性剂
WO2016009296A1 (en) * 2014-07-16 2016-01-21 Pfizer Inc. N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
CN104356094B (zh) * 2014-11-02 2016-06-29 浙江医药高等专科学校 反式环己烷酰胺类化合物、其制备方法和在医药上的用途
CN104356095B (zh) * 2014-11-02 2016-07-06 浙江医药高等专科学校 烷氧基苯基取代的反式环己烷酰胺类化合物和用途
CN104356059B (zh) * 2014-11-02 2016-08-24 浙江医药高等专科学校 含卤代吡啶基的反式环己烷酰胺类化合物及用途
CN104356093B (zh) * 2014-11-02 2016-06-29 浙江医药高等专科学校 含卤代苯基的反式环己烷酰胺类化合物和用途
CN104356060B (zh) * 2014-11-02 2016-08-31 浙江医药高等专科学校 2-吡啶基的反式环己烷酰胺类化合物及用途
CN104447624B (zh) * 2014-11-02 2016-08-17 浙江医药高等专科学校 含腈基苯基的反式环己烷酰胺类化合物及用途
CN104356058B (zh) * 2014-11-02 2016-08-17 浙江医药高等专科学校 含烷氧基吡啶的反式环己烷酰胺类化合物及用途
CN104326974B (zh) * 2014-11-02 2017-04-05 浙江医药高等专科学校 4‑吡啶基的反式环己烷酰胺类化合物及用途
CN104387341B (zh) * 2014-11-04 2016-08-17 浙江医药高等专科学校 一种反式环己烷酰胺类化合物及用途
CN104387342A (zh) * 2014-11-04 2015-03-04 浙江医药高等专科学校 一种反式环己烷酰胺类化合物的制备方法
EP3078378B1 (en) 2015-04-08 2020-06-24 Vaiomer Use of factor xa inhibitors for regulating glycemia
PL3641769T3 (pl) 2017-06-20 2022-09-26 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Pochodna 1-[(2,3,4-trimetoksyfenylo)metylo]piperazyny, jej kompozycje oraz sposoby zwiększania wydajności metabolizmu serca
US10584306B2 (en) 2017-08-11 2020-03-10 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Surfactant microemulsions
US11530184B2 (en) 2020-06-30 2022-12-20 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11780811B2 (en) 2020-06-30 2023-10-10 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11883396B2 (en) 2021-05-03 2024-01-30 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating kidney conditions using modified forms of trimetazidine

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69831868T2 (de) 1997-06-26 2006-07-13 Eli Lilly And Co., Indianapolis Antithrombosemittel
JP2002508771A (ja) 1997-06-26 2002-03-19 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
JP2002510313A (ja) 1997-06-26 2002-04-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓物質
JP2002512633A (ja) 1997-06-26 2002-04-23 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
US6140351A (en) 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
EP0937711A1 (de) 1998-02-18 1999-08-25 Roche Diagnostics GmbH Neue Thiobenzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
ES2263294T3 (es) 1998-12-23 2006-12-01 Eli Lilly And Company Amidas antitromboticas.
US6689780B1 (en) 1998-12-23 2004-02-10 Eli Lilly And Company Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor Xa
ES2226485T3 (es) 1998-12-23 2005-03-16 Eli Lilly And Company Amidas aromaticas.
JP4390024B2 (ja) 1999-04-23 2009-12-24 アステラス製薬株式会社 新規なジアゼパン誘導体又はその塩
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
ATE311366T1 (de) 2000-02-29 2005-12-15 Millennium Pharm Inc Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa
AU776053B2 (en) 2000-03-31 2004-08-26 Astellas Pharma Inc. Diazepan derivatives or salts thereof
DE60130771T2 (de) 2000-07-27 2008-07-17 Eli Lilly And Co., Indianapolis Substituierte heterocyclische amide
WO2002064567A2 (en) 2000-11-28 2002-08-22 Eli Lilly And Company Substituted carboxamides as inhibitors of factor xa
AU2002350172A1 (en) 2001-12-07 2003-06-23 Eli Lilly And Company Substituted heterocyclic carboxamides with antithrombotic activity
WO2004108677A1 (en) 2003-05-30 2004-12-16 Eli Lilly And Company Antithrombotic ethers
WO2005049604A2 (en) 2003-09-30 2005-06-02 Eli Lilly And Company Antithrombotic aromatic ethers
DE602005019316D1 (en) 2004-11-24 2010-03-25 Lilly Co Eli Aromatische etherderivate als thrombin-hemmer

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