ES2310529T3 - Derivados de 4-aminopiperidina y su utilizacion como medicamento. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula general I (Ver fórmula) en forma racémica, de enantiómero o cualquier combinación de estas formas, en la que bien R1 representa un radical alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, el radical -(CH2)m-Y-Z11 o -(CH2)m -Z12 en el que: Z11 representa un alquilo (C1-C6), Z12 representa bis-fenilo, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre los radicales oxi y alquilo, o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo o alcoxi, o bien Z12 representa (Ver fórmula) Y representa el átomo de oxígeno, o bien R1 representa un radical de fórmula (Ver fórmula) R2 representa un radical de fórmula -C(Y)NHX1, -C(O)X2 o SO2X3 en la que Y representa un átomo de oxígeno o de azufre; X1 representa un radical alquilo (C1-C15) lineal o ramificado o -(CH2)pZ22 en el que Z22 representa ciclohexenilo, bis-fenilo, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo (C3-C7), mono- o di-alquilamino, -C(O)-O-alquilo o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi, alquiltio, CF3, OCF3, nitro, ciano, azido, piperidinosulfonilo, -C(O)-O-alquilo, -C(O)-alquilo o fenilo, o bien...
Description
Derivados de 4-aminopiperidina y
su utilización como medicamento.
La presente solicitud tiene como objetivo nuevos
derivados de 4-aminopiperidinas y sus procedimientos
de preparación mediante métodos de síntesis en paralelo en fase
líquida y sólida. Estos productos tienen una buena afinidad con
algunos subtipos de receptores de la somatostatina, son
especialmente interesantes para tratar los estados patológicos o
las enfermedades en las que está(n) implicado(s) uno (o
varios) de los receptores de la somatostatina.
La somatostatina (SST) es un tetradecapéptido
cíclico que se ha aislado por primera vez del hipotálamo como
sustancia inhibidora de la hormona del crecimiento (Brazeau P. et
al., Science 1973, 179, 77-79). Interviene
también como neurotransmisor en el cerebro (Reisine T. et
al., Neuroscience 1995, 67, 777-790; Reisine
et al., Endocrinology 1995, 16, 427-442). La
clonación molecular ha permitido mostrar que la bioactividad de la
somatostatina depende directamente de una familia de cinco
receptores unidos a la membrana.
La heterogeneidad de las funciones biológicas de
la somatostatina ha conducido a estudios para intentar identificar
las relaciones estructura-actividad de los análogos
peptídicos en los receptores de la somatostatina, lo que ha llevado
al descubrimiento de 5 subtipos de receptores (Yamada et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 89, 251-255, 1992;
Raynor, K. et al, Mol. Pharmacol., 44,
385-392, 1993). Las implicaciones funcionales de
estos receptores se están estudiando en la actualidad de forma
activa. Las afinidades por los diferentes subtipos de receptores
de la somatostatina se han asociado al tratamiento de los siguientes
trastornos/enfermedades. La activación de los subtipos 2 y 5 se ha
asociado a la supresión de la hormona de crecimiento (GH) y más
particularmente a la de los adenomas secretores de GH (acromegalia)
y de los secretores de la hormona TSH. La activación del subtipo 2
pero no del subtipo 5 se ha asociado al tratamiento de los adenomas
secretores de la prolactina. Otras indicaciones asociadas con la
activación de los subtipos de receptores de la somatostatina son la
restenosis, la inhibición de la secreción de insulina y/o del
glucagón y en particular la diabetes mellitus, la hiperlipidemia,
la insensibilidad a la insulina, el Síndrome X, la angiopatía, la
retinopatía proliferativa, el fenómeno de Dawn y la nefropatía; la
inhibición de la secreción de ácido gástrico y en particular de las
úlceras pépticas, las fístulas enterocutáneas y pancreaticocutáneas,
el síndrome del colon irritable, el síndrome de Dumping, el
síndrome de las diarreas acuosas, las diarreas relacionadas con el
SIDA, las diarreas inducidas por la quimioterapia, la pancreatitis
aguda o crónica y los tumores gastrointestinales secretores; el
tratamiento del cáncer como los hepatomas; la inhibición de la
angiogénesis, el tratamiento de los trastornos inflamatorios como
la artritis; el rechazo crónico de los homoinjertos; la
angioplastia; la prevención del sangrado de los vasos injertados y
del sangrado gastrointestinal. Los agonistas de la somatostatina
también se pueden utilizar para disminuir el peso de un
paciente.
Entre los trastornos patológicos asociados a la
somatostatina (Moreau J. P. et al., Life Sciences, 1987, 40,
419; Harris A. G. et al., The European Journal of Medicine,
1993, 2, 97-105), se pueden por lo tanto citar como
ejemplo: la acromegalia, los adenomas hipofisarios, la enfermedad de
Cushing, los gonadotrofinomas y los prolactinomas, los efectos
secundarios catabólicos de los glucocorticoides, la diabetes
insulinodependiente, la retinopatía diabética, la nefropatía
diabética, el hipertiroidismo, el gigantismo, los tumores
gastroenteropancreáticos endocrinos entre ellos el síndrome
carcinoide, el VIPoma, el insulinoma, la nesidioblastosa, la
hiperinsulinemia, el glucagonoma, el gastrinoma y el síndrome de
Zollinger-Ellison, el GRFoma, así como el sangrado
agudo de las varices esofágicas, el reflujo gastroesofágico, el
reflujo gastroduodenal, la pancreatitis, las fístulas
enterocutáneas y pancreáticas pero también las diarreas, las
diarreas refractarias del síndrome inmunodepresivo adquirido, la
diarrea crónica secretoria, la diarrea asociada con el síndrome del
intestino irritado, los trastornos relacionados con el péptido
liberador de gastrina, las patologías secundarias de los
transplantes intestinales, la hipertensión portal, así como las
hemorragias de las varices en los enfermos de cirrosis, la
hemorragia gastrointestinal, la hemorragia de la úlcera
gastroduodenal, la enfermedad de Crohn, las esclerosis sistémicas,
el síndrome de dumping, el síndrome del intestino pequeño, la
hipotensión, la esclerodermia y el carcinoma tiroideo medular, las
enfermedades relacionadas con la hiperproliferación celular como los
cánceres y más particularmente el cáncer de mama, el cáncer de
próstata, el cáncer de tiroides, así como el cáncer pancreático y
el cáncer colorrectal, las fibrosis y más particularmente la
fibrosis de riñón, la fibrosis de hígado, la fibrosis de pulmón, la
fibrosis de la piel, igualmente la fibrosis del sistema nervioso
central así como la de la nariz y la fibrosis inducida por
quimioterapia y otros dominios terapéuticos como por ejemplo las
cefaleas, incluidas las cefaleas asociadas con los tumores
hipofisarios, los dolores, los ataques de pánico, la quimioterapia,
la cicatrización de las heridas, la insuficiencia renal producida
por un retraso del crecimiento, la obesidad y el retraso del
crecimiento relacionado con la obesidad, la displasia del esqueleto,
el síndrome de Noonan, el síndrome de la apnea del sueño, la
enfermedad de Graves, la enfermedad poliquística de los ovarios,
los pseudoquistes pancreáticos y la ascitis, la leucemia, el
meningioma, la caquexia cancerosa, la inhibición de los H.
pylori, la psoriasis, así como la enfermedad de Alzheimer.
Igualmente se puede citar la osteoporosis.
Los solicitantes han encontrado que los
compuestos de fórmula general descritos anteriormente presentaban
una afinidad y una selectividad por los receptores de la
somatostatina. Como la somatostatina y sus análogos peptídicos
presentan a menudo una mala biodisponiblidad por vía oral y una
selectividad pequeña (Robinson, C., Drugs of the Future, 1994, 19,
992; Reubi, J. C. et al., TIPS, 1995, 16, 110), dichos
compuestos agonistas o antagonistas no peptídicos de la
somatostatina, se pueden usar ventajosamente para tratar los estados
patológicos o las enfermedades tales como las presentadas
anteriormente y en los que está(n) implicado(s) uno (o
varios) de los receptores de a somatostatina. De forma preferente,
dichos compuestos se pueden usar para el tratamiento de la
acromegalia, de los adenomas hipofisarios o de los tumores
gastroenteropancreáticos endocrinos entre ellos el síndrome
carcinoide.
En los documentos WO 99/22735 y WO 98/44921 se
describen derivados de la piperidina agonistas de la somatostatina.
Estos derivados presentan radicales en posición 1 y 4 del ciclo
piperidina muy diferentes de los radicales de los compuestos de la
presente invención.
La presente invención tiene por lo tanto como
objetivo compuestos de fórmula general
en forma racémica, de enantiómero o
cualquier combinación de estas formas, en la
que:
bien
R_{1} representa un radical alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, el radical
-(CH_{2})_{m}-Y-Z_{11}
o -(CH_{2})_{m}-Z_{12} en el que
Z_{11} representa un alquilo
(C_{1}-C_{6}),
Z_{12} representa bis-fenilo,
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido con uno
o varios sustituyentes elegidos independientemente entre los
radicales oxi y alquilo, o arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos
independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo,
alquilo o alcoxi,
o bien Z_{12} representa
Y representa el átomo de oxígeno,
o bien R_{1} representa un radical de
fórmula
R_{2} representa un radical de fórmula
-C(Y)NHX_{1}, -C(O)X_{2} o
SO_{2}X_{3} en la que
Y representa un átomo de oxígeno o de
azufre;
X_{1} representa un radical alquilo
(C_{1}-C_{15}) lineal o ramificado, o
-(CH_{2})_{p}Z_{22} en el que
Z_{22} representa ciclohexenilo,
bis-fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
heterocicloalquilo (C_{3}-C_{7}), mono- o
di-alquilamino,
-C(O)-O-alquilo, o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi, alquiltio, CF_{3}, OCF_{3}, nitro, ciano, azido, piperidinosulfonilo, -C(O)-O-alquilo, -C(O)-alquilo o fenilo,
-C(O)-O-alquilo, o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi, alquiltio, CF_{3}, OCF_{3}, nitro, ciano, azido, piperidinosulfonilo, -C(O)-O-alquilo, -C(O)-alquilo o fenilo,
o bien Z_{22} representa un radical de
fórmula
X_{2} representa un radical alquinilo,
-(CH_{2})_{m}-W-(CH_{2})_{q}-Z_{23}
o
-(CH_{2})_{p}-U-Z_{24}
en el que
W representa SO_{2},
U representa un enlace covalente,
Z_{23} representa un radical arilo;
Z_{24} representa ciclohexenilo,
bis-fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7})
opcionalmente sustituido con un radical aminoalquilo o arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales
elegidos entre fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi,
-CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, hidroxi,
-O-C(O)-alquilo, mono- o
di-alquilamino o amino
o Z_{24} representa un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
o bien X_{2}
representa
X_{3} representa un
radical-(CH_{2})_{p}Z_{25} en el que Z_{25}
representa un radical arilo opcionalmente sustituido con uno o
varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre alcoxi y
CF_{3},
R_{3} representa el átomo de hidrógeno, un
radical alquilo, alquenilo, heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido o un radical de fórmula
-C(Y)-NHX_{1}, -C(O)X_{2} o
SO_{2}X_{3} en la que
Y representa un átomo de oxígeno o de
azufre;
X_{1} representa un radical
-(CH_{2})_{p}Z_{22} en el que
Z_{22} representa un radical arilo
opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos
independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo,
alquilo, alcoxi, CF_{3}, nitro o fenoxi;
X_{2} representa el radical vinilo sustituido
con un fenilo, estando el mismo radical fenilo opcionalmente
sustituido con uno o varios radicales halo, o
-(CH_{2})_{p}-U-Z_{24}
en el que
U representa un enlace covalente o el átomo de
oxígeno;
Z_{24} representa alquilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), bis-fenilo, amino, mono-
o di-alquilamino, o arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos entre
alcoxi, bromo, cloro, fluoro, hidroxi, CF_{3}, nitro, amino, mono-
y di-alquilamino o pirrol,
o bien X_{2} representa un radical de
fórmula
X_{3} representa un radical alquilo
(C_{1}-C_{10}) lineal o ramificado, el radical
vinilo sustituido con un radical (estando el mismo radical fenilo
opcionalmente sustituido), CF_{3}, o
-(CH_{2})_{p}Z_{25} en el que
Z_{25} representa arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos
independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo,
alquilo, alcoxi, CF_{3}, nitro,
-NH-C(O)-alquilo o mono- y
di-alquilamino;
n es un número entero de 0 a 4;
m es un número entero de 1 a 6;
p es un número entero de 0 a 6;
q es un número entero de 0 a 2;
o bien los radicales R_{1}, R_{2} y R_{3}
representan respectivamente los siguientes radicales:
o sus sales de adición con los
ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente
aceptables.
En las definiciones indicadas anteriormente, la
expresión halo representa el radical fluoro, cloro, bromo o yodo,
preferentemente cloro, fluoro o bromo. La expresión alquilo (cuando
no se indica con más precisión) representa preferentemente un
radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o
ramificado, tales como los radicales metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo, pentilo o amilo, isopentilo, neopentilo, hexilo
o isohexilo. Entre los radicales alquilo que contienen de 1 a 15
átomos de carbono, se pueden citar los alquilos tales como los
definidos anteriormente, pero también los radicales heptilo,
octilo, nonilo, decilo, dodecilo, tridecilo o pentadecilo.
Por alquenilo, cuando no se indica con más
precisión, se entiende un radical alquilo lineal o ramificado que
comprende 1 a 6 átomos de carbono y que presenta al menos una
insaturación (doble enlace), como por ejemplo vinilo, alilo,
propenilo, butenilo o pentenilo. Por alquinilo, cuando no se indica
con más precisión, se entiende un radical alquilo lineal o
ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono y que presenta
al menos una doble insaturación (triple enlace), como por ejemplo
un radical etinilo, propargilo, butinilo o pentinilo.
El término cicloalquilo designa un sistema
monocíclico carbonado que comprende de 3 a 7 átomos de carbono, y
preferentemente los ciclos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o
ciclohexilo. La expresión heterocicloalquilo designa un
cicloalquilo saturado que contiene de 2 a 7 átomos de carbono y al
menos un heteroátomo. Este radical puede contener varios
heteroátomos idénticos o diferentes. Preferentemente, los
heteroátomos se eligen entre el oxígeno, el azufre o el nitrógeno.
Como ejemplos de heterocicloalquilo, se pueden citar el ciclo
pirrolidina, pirrolidinona, imidazolidina, pirrazolidina,
isotiazolidina, tiazolidina, isoxazolidina, piperidina, piperazina o
morfolina.
Los radicales alcoxi pueden corresponder a los
radicales alquilo indicados anteriormente, como por ejemplo los
radicales metoxi, etoxi, propiloxi o isopropiloxi pero también al
butoxi lineal, secundario o terciario o al pentiloxi. El término
alquiltio inferior designa preferentemente los radicales en los que
el radical alquilo es tal como se ha definido anteriormente, como
por ejemplo metiltio o etiltio. El término alquilsulfonilo designa
preferentemente a los radicales en los que el radical alquilo es tal
como se ha definido anteriormente.
La expresión arilo representa un radical
aromático, constituido por un ciclo o ciclos condensados, como por
ejemplo el radical fenilo o naftilo. La expresión heteroarilo
designa a un radical aromático constituido por un ciclo o ciclos
condensados conteniendo al menos un ciclo uno o varios heteroátomos
idénticos o diferentes elegidos entre el azufre, el nitrógeno o el
oxígeno. Como ejemplo de radical heteroarilo se pueden citar los
radicales tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo,
isotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, triazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo,
quinoxalinilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo y
benzoxadiazoilo.
Los términos mono- y
di-alquilamino designan preferentemente a los
radicales en los que los radicales alquilo son tales como se han
definido anteriormente, como por ejemplo metilamino, etilamino,
dimetilamino, dietilamino o (metil)(etil)amino.
El símbolo -> * corresponde al punto de
unión del radical. Cuando no se precisa el sitio de unión sobre el
radical, esto significa que la unión se realiza en uno de los sitios
disponibles de este radical para dicha unión.
De forma preferente, R_{1} representa un
radical alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, el radical
-(CH_{2})_{m}-Y-Z_{11}
o
-(CH_{2})_{m}>-Z_{12} en el que
-(CH_{2})_{m}>-Z_{12} en el que
Z_{11} representa un alquilo
(C_{1}-C_{6}),
Z_{12} representa naftilo, morfolino,
bis-fenilo, pirrolidinilo sustituido con el radical oxi, o
bien los radicales fenilo, piperazinilo, piridinilo e indolilo que
están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes
elegidos independientemente entre los radicales bromo, fluoro,
cloro, alquilo, alcoxi, -CF_{3} o -OCF_{3};
o bien Z_{12} representa
Y representa el átomo de oxígeno,
o bien R_{1} representa un radical de la
siguiente fórmula:
De forma preferente, R_{2} representa un
radical de fórmula -C(Y)NHX_{1},
-C(O)X_{2} o SO_{2}X_{3} en la que
X_{1} representa un radical alquilo
(C_{1}-C_{10}) lineal o ramificado o
-(CH_{2})_{p}Z_{22} en el que
Z_{22} representa ciclohexilo, ciclohexenilo,
bis-fenilo, morfolino, piperidino, mono- o
di-alquilamino,
-C(O)-O-alquilo o fenilo,
naftilo o furilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales
elegidos independientemente entre los radicales fluoro, cloro,
bromo, yodo, alquilo, alcoxi, alquiltio, CF_{3}, OCF_{3}, nitro,
ciano, azido,
piperidinosulfonilo,-C(O)-O-alquilo,
-C(O)-alquilo o fenilo,
o bien Z_{22} representa un radical de
fórmula
X_{2} representa un radical alquinilo,
-(CH_{2})_{m}-W-(CH_{2})_{q}-Z_{23}
o -(CH_{2})_{p}-Z_{24} en el que
W representa SO_{2};
Z_{23} representa el radical fenilo;
Z_{24} representa ciclohexenilo,
bis-fenilo, ciclohexilo opcionalmente sustituido con un
radical aminoalquilo o fenilo, naftilo, benzotienilo, tienilo o
indolilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales
elegidos entre fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi,
-CF_{3}, -OCF_{3}, SCF_{3}, hidroxi,
-O-C(O)-alquilo,
-NH-C(O)-alquilo, mono- o
di-alquilamino, amino, o
Z_{24} representa un radical de fórmula
o bien X_{2}
representa
X_{3} representa un
radical-(CH_{2})_{p}Z_{25} en el que Z_{25}
representa el radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o
varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre alcoxi y
CF_{3}.
De forma preferente, R_{3} representa el átomo
de hidrógeno, un radical alquilo, alquenilo o
furil-metilo sustituido con uno o varios radicales
nitro, o un radical de fórmula -C(Y)-NHXt,
-C(O)X_{2} o SO_{2}X_{3} en la que
X_{1} representa un radical
-(CH_{2})_{p}Z_{22} en el que
Z_{22} representa el radical fenilo o naftilo
opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos
independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo,
alquilo, alcoxi, CF_{3}, nitro o fenoxi,
X_{2} representa el radical vinilo sustituido
con un radical fenilo, él mismo opcionalmente sustituido con uno o
varios radicales halo, o
-(CH_{2})_{p}-U-Z_{24}
en el que
Z_{24} representa alquilo, ciclohexilo,
tetrahidrofurilo, bis-fenilo, amino, mono- o
di-alquilamino, o fenilo, indolilo, tienilo,
piridinilo, benzotienilo y furilo opcionalmente sustituido con uno o
varios radicales elegidos entre alcoxi, bromo, cloro, fluoro,
amino, mono- y di-alquilamino, nitro, hidroxi o
pirrolilo
o bien X_{2} representa un radical de
fórmula
X_{3} representa un radical alquilo
(C_{1}-C_{10}) lineal o ramificado, el radical
vinilo sustituido con un radical fenilo, CF_{3}, o
-(CH_{2})_{p}Z_{25} en el que
Z_{25} representa un radical fenilo, naftilo,
tienilo, pirazolilo o tiazolilo opcionalmente sustituido con uno o
varios sustituyentes elegidos independientemente entre los radicales
fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi, CF_{3}, nitro,
-NH-C(O)-alquilo o mono- y
di-alquilamino.
De forma preferente, R_{1} representa el
radical -(CH_{2})_{m}Z_{12} en el que m = 2 y Z_{12}
representa bis-fenilo o bien el radical indolilo sustituidos
con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre
los radicales alquilo y alcoxi.
De forma muy preferente, R_{2} representa los
radicales de fórmula -C(Y)NHX_{1} y
-C(O)X_{2} en la que
Y representa S;
X_{1} representa un radical fenilo
opcionalmente sustituido con uno o varios radicales azido,
X_{2} representa
-(CH_{2})_{p}Z_{24} en el que
p es igual a 1, 2 ó 3,
Z_{24} representa ciclohexilo o fenilo o
benzotienilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales
elegidos entre fluoro, cloro, bromo, yodo o -CF_{3}.
De forma muy preferente, R_{3} representa el
átomo de hidrógeno o el radical metilo.
Los compuestos según la invención se pueden
preparar en fase sólida o líquida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza según la etapa siguiente:
en la que R representa metilo o Boc
y R_{1} tiene el significado indicado
anteriormente.
El procedimiento general es el siguiente: la
aminación reductora (Abdel-Magid, A. F.; Maryanoff,
C. A.; Carson, K. G. Tetrahedron Lett. 1990, 31,
5595-5598; Abdel-Magid, A. F.;
Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff, C. A.; Shah, R. D., J.
Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862) de la piperidona
N-sustituida se realiza en disolventes anhidros
clorados, tales como el dicloroetano en presencia de una amina
primaria (1,1 a 1,5 eq.), de un agente reductor tal como el
triacetoxiborohidruro de sodio (1,1 a 1,5 eq.) y de ácido acético
(10% en peso con respecto a la piperidona
N-sustituida). Se agita la mezcla de reacción
durante 1 a 4 horas a temperatura ambiente. En algunos casos, se
añade una disolución de sosa (0,1M) y se agita la mezcla durante 20
a 90 minutos. En caso contrario, la mezcla de reacción se lava con
una disolución saturada de bicarbonato de sodio y con cloruro de
sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra.
El producto deseado se purifica por cromatografía
ultra-rápida sobre gel de
sílice.
sílice.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A 5 g (25 mmoles) de
N-Boc-piperidona en 100 ml de
dicloroetano seco se le añade 3,3-difenilpropilamina
(5,8 g, 27,5 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (6,36 g, 30
mmoles) y 0,5 ml de ácido acético. La disolución amarilla turbia se
agita a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación se
añaden 50 ml de una disolución de sosa (0,1M) y la mezcla se agita
durante 30 minutos. La fase orgánica se lava con una disolución de
bicarbonato de sodio y con cloruro de sodio, se seca sobre sulfato
de magnesio, se filtra y se concentra para dar 10 g de un sólido
amarillo. Este sólido se purifica por cromatografía
ultra-rápida sobre gel de sílice eluyendo con una
mezcla de heptano/acetato de etilo (4/1, 3/1, 2/1 y después 1/1) y a
continuación con acetato de etilo puro. Se concentran las
fracciones a vacío para dar 5,6 g (rdto = 57%) de un sólido amarillo
pálido.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 7,27
(m, 8H); 7,16 (m, 2H); 4 (dd, J = 6,4 y 14 Hz, 3H); 2,73 (m, 2H);
2,55 (m, 3H); 2,26 (q, J = 7,6 Hz, 2H); 1,78 (d, J = 12 Hz, 2H);
1,45 (s, 9H); 1,15 (qd, J = 4,4 y 12,8 Hz, 2H); SM/CL: m/z = 395,2
(M+H).
Según este procedimiento se prepara una serie de
1-piperidina 4-aminosustituida con
los otros grupos R_{1} siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Las síntesis de las ureas y tioureas se realizan
según el procedimiento descrito en la bibliografía (Kaldor, S. W.;
Siegel, M. G.; Fritz, J. E.; Dressman, B. A.; Hahn, P. J.
Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7193-7196; Kaldor, S.
W.; Fritz, J. E.; Tang, J.; McKinney, E. R. Bioorg. Med. Chem. Lett.
1996, 6, 3041-3044; Booth, R. J.; Hodges, J. C. J.
Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4882-4886; Flynn, D. L.;
Crich, J. Z.; Devraj, R. V.; Hockerman, S. L.; Parlow, J. J.;
South, M. S.; Woodard, S. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119,
4874-4881) siguiendo el esquema siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R representa metilo o Boc
y X_{1} e Y tienen el significado indicado anteriormente. Hay que
señalar que en el caso en el que R representa Boc, el producto así
obtenido es un producto final que responde a la fórmula 1 según la
invención pero que puede usarse igualmente como intermedio de la
síntesis.
El procedimiento general es el siguiente: se
añade isocianato o isotiocianato (1,1 a 1,5 eq.) a la
1-piperidina 4-aminosustituida en
disolventes apróticos tales como el diclorometano, el
tetrahidrofurano o la dimetilformamida y se agita la mezcla durante
45 minutos a 18 horas a temperatura ambiente. Se añade resina de
aminometilo (Novabiochem, 1,33 mmoles/g, 0,2 a 1 eq.) y se agita la
mezcla durante 45 minutos a 18 horas. En algunos casos, se puede
añadir resina básica de intercambio de iones, tal como la
IRA-68 (Gayo, L. M.; Suto, M. J. Tetrahedron Lett.
1997, 38, 513-516). Se filtran las resinas y se
concentra el filtrado. Opcionalmente se pueden realizar otras
purificaciones sobre cartucho de gel de sílice o de alúmina básica
(500 mg, Interchim).
Ejemplo
A2a
A una disolución de carboxilato de
terc-butil-4-[(3,3-difenilpropil)amino]-1-piperidina
(470 mg, 1,2 mmoles) en 5 ml de diclorometano se le añaden 246 mg
(1,32 mmoles) de isocianato de 3-(trifluorometil)fenilo. Se
agita la disolución durante 45 minutos y se añade la resina de
aminometilo (180 mg, 0,36 mmoles) y se vuelve a poner la mezcla de
reacción en agitador orbital durante 45 minutos. Se filtra la resina
y se lava con diclorometano. Se concentra el filtrado a vacío para
dar 610 mg (rdto = 87%) de una espuma blanca.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 7,71
(s, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,43 (t, 1H); 7,26 (m, 10H); 7,15 (m, 1H);
4,1 (m, 3H); 3,97 (dd, J = 7,6 y 10 Hz, 1H); 3,17 (m, 2H); 2,75 (m,
2H); 2,35 (m, 2H); 1,65 (d, J = 12 Hz, 2H); 1,46 (s, 9H, grupo
t-butilo); 1,39 (dd, J = 2,4 y 10,8 Hz, 2H); 1,29
(s, 1H); SM/CL: m/z = 582 (M+H).
Para los grupos R_{1} tales como los indicados
en el punto A1 anterior, los grupos X_{1} que se pueden
contemplar para la síntesis de ureas (Y = O) según el procedimiento
anterior son los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para los grupos R_{1} tales como los indicados
en el punto A1 anterior, los grupos X_{1} que se pueden
contemplar para la síntesis de tioureas (Y = S) según el
procedimiento anterior son los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las síntesis de amidas a partir de ácidos
carboxílicos se realizan según el esquema de reacción siguiente:
en la que R representa metilo o Boc
y X_{2} tiene el significado indicado anteriormente. Hay que
señalar que en el caso en el que R representa Boc, el producto así
obtenido es un producto final que responde a la fórmula I según la
invención pero que puede usarse igualmente como intermedio de la
síntesis.
El procedimiento general es el siguiente: el
ácido carboxílico (1,1 a 2,5 eq.) disuelto en un disolvente aprótico
anhidro, tal como el diclorometano, la dimetilformamida o el
tetrahidrofurano se activa con
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
injertada sobre resina (P-EDC, Novabiochem, 2,33
mmoles/g, 1,3 a 3 eq.) (Desai, M. C.; Stephens Stramiello, L. M.
Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7685-7688). Esta mezcla
se agita durante 5 a 30 minutos a temperatura ambiente. Se añade
entonces la 1-piperidina
4-aminosustituida disuelta previamente en un
disolvente aprótico anhidro tal como el diclorometano, la
dimetilformamida o el tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se
agita a temperatura ambiente durante 1 a 18 horas. En algunos
casos, se añade resina básica de intercambio de iones
(IRA-68, SAX) y se agita de nuevo la mezcla a
temperatura ambiente durante 1 a 18 horas. Las resinas se filtran
sobre frita o sobre cartucho de resina básica de intercambio de
iones (IRA-68, SAX) o sobre cartucho de alúmina
básica (500 mg, Interchim).
Ejemplo
A2b
512 mg (1,12 mmoles, 1,4 eq.) de resina
P-EDC se hinchan previamente en diclorometano. Se
añade ácido
2-(1H-indol-3-il)acético
(153 mg, 0,875 mmoles, 1,1 eq.) y se agita la mezcla durante 10
minutos. Se añade el carboxilato de
terc-butil-4-[(3,3-difenilpropil)amino]-1-piperidina
(292 mg, 0,8 mmoles) en tetrahidrofurano y se agita la mezcla de
reacción durante toda la noche. Se añaden 2 espátulas de resina
básica de intercambio de iones IRA-68 y se agita la
mezcla de reacción de nuevo durante toda la noche. Se filtran las
resinas y el filtrado se concentra a vacío para dar 250 mg (rdto =
86%) de una espuma amarillo pálido.
RMN H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 7,63 (d, J
= 8 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,26
(d,
J = 8 Hz, 1H); 7,2 (m, 6H); 7,13 (m, 3H); 7,1 (m, 2H); 6,68 (s, 1H); 4 -3,75 (m, 4H); 3,65 (s, 1H); 3,2 (m, 1H); 3 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,26 (m, 3H); 1,6 (m, 2H); 1,44 (s, 9H); 1,13 (m, 2H); SM/CL: m/z = 552,4 (M+H).
J = 8 Hz, 1H); 7,2 (m, 6H); 7,13 (m, 3H); 7,1 (m, 2H); 6,68 (s, 1H); 4 -3,75 (m, 4H); 3,65 (s, 1H); 3,2 (m, 1H); 3 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,26 (m, 3H); 1,6 (m, 2H); 1,44 (s, 9H); 1,13 (m, 2H); SM/CL: m/z = 552,4 (M+H).
Según este procedimiento se ha sintetizado una
serie de amidas. Los radicales X_{2} que se pueden contemplar son
los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde el grupo protector (GP)
representa H o
terc-butiloxicarbonilo.
\newpage
La síntesis de las piperidinas
4-aminodisustituidas según la invención se puede
realizar por tratamiento ácido de los compuestos
N-Boc descritos anteriormente, siguiendo el esquema
de reacción siguiente:
Procedimiento general: se han usado dos métodos
para realizar la desprotección en medio ácido de las ureas,
tioureas y amidas descritas anteriormente. El primero consiste en
disolver el compuesto en diclorometano y añadir ácido
trifluoroacético (5 a 20 eq.), mientras que en el segundo se usa una
disolución de ácido clorhídrico diluido en disolventes tales como
el acetato de etilo, el dioxano o el dietil éter (5 a 20 eq.). La
reacción se agita durante 1 a 4 horas a temperatura ambiente. En
algunos casos, se añade diclorometano y la fase orgánica se lava
con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío para aislar
la base libre.
Ejemplo
A3
A una disolución de carboxilato de
terc-butil-4-((3,3-difenilpropil)
{[3-(trifluorometil)anilino]carbonil}amino)-1-piperidina
(600 mg, 1,04 mmoles) en diclorometano se le añaden 1,6 ml (21
mmoles, 20 eq.) de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se
agita durante 90 minutos y después se concentra. Se añade
diclorometano y la fase orgánica se lava con una disolución
saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio,
se filtra y se concentra a vacío para aislar 490 mg (rdto = 98%) de
una espuma blanca.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 7,7
(s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,28 (m, 9H); 7,18 (m, 2H);
4,05 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 3,11 (d, J = 10,8 Hz, 2H); 2,7 (td, J =
2,4 y 12,4 Hz, 2H); 2,38 (q, J = 8 Hz, 2H); 1,76 (d, J = 10 Hz,
2H); 1,63 (qd, J = 4 y 12,4 Hz, 2H); SM/CL: m/z = 482,2 (M+H).
Según este procedimiento se ha sintetizado una
serie de 4-aminopiperidinas. Los radicales R_{1},
X_{1} y X_{2} que se pueden contemplar son los ilustrados
anteriormente en los puntos A1 y A2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se han preparado
4-aminopiperidinas por síntesis en fase sólida a
partir de la resina de Wang.
Se realiza según el esquema siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta resina se ha preparado a partir de la
resina de Wang (suministrada por Bachem o Novabiochem) con tasas de
carga superiores a 0,89 mmoles/g, según el procedimiento descrito en
la bibliografía (Bunin, B. A. The Combinatorial Index, Academic
Press, 1998, p. 62-63; Dressman, B. A.; Spangle, L.
A.; Kaldor, S. W. Tetrahedron Lett. 1996, 37,
937-940; Hauske, J. R.; Dorff, P. Tetrahedron Lett.
1995, 36, 1589-1592; Cao, J.; Cuny, G. D.; Hauske,
J. R. Molecular Diversity 1998, 3, 173-179): se
añaden sucesivamente N-metilmorfolina o piridina y
cloroformiato de 4-nitrofenilo a la resina de Wang
hinchada previamente en diclorometano o tetrahidrofurano a
temperatura ambiente. Se agita la mezcla durante toda la noche. La
resina se lava con tetrahidrofurano, dietil éter y diclorometano y
se seca a vacío a 50ºC durante toda la noche.
Se realiza según el esquema siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Al hidrocloruro hidratado de piperidona diluido
en dimetilformamida se le añade trietilamina (1 eq.) y tamiz
molecular. Se calienta la mezcla hasta la disolución completa de la
cetona. Esta disolución se le añade a la resina de carbonato de
p-nitrofenilo de Wang (0,05 eq.) hinchada
previamente en dimetilformamida. Después de 24 a 72 horas de
agitación a temperatura ambiente, la resina se filtra y luego se
lava varias veces con dimetilformamida, tetrahidrofurano, dietil
éter y diclorometano.
Preparación
2
Se hinchan previamente 2,5 g de la resina de
carbonato de p-nitrofenilo de Wang (tasa de carga de 0,88
mmoles/g, 2,2 mmoles) en 100 ml de dimetilformamida. Al mismo tiempo
se calientan 6,7 g (44 mmoles, 20 eq.) de hidrocloruro hidratado de
piperidona, 4,45 g (44 mmoles, 20 eq.) de trietilamina y tres
espátulas de tamiz molecular en 100 ml de dimetilformamida hasta
disolución completa. La disolución amarillenta se vierte caliente
sobre la resina y la mezcla se agita durante 40 horas a temperatura
ambiente. Se filtra la resina y después se lava con
dimetilformamida, tetrahidrofurano, dietil éter y diclorometano (3
veces cada disolvente) y a continuación se seca a vacío. Se aíslan
2,4 g de resina amarillo pálido con una tasa de carga de 0,88
mmoles/g calculado según el análisis elemental de
nitrógeno.
nitrógeno.
\newpage
Se realiza según el esquema siguiente:
El procedimiento general es el siguiente: a la
resina cetónica hinchada previamente en trimetilortoformiato (TMOF)
se le añade la amina primaria (5 a 10 eq.) y a continuación se
somete la mezcla a ultrasonidos. A continuación se le añade el
complejo de borano piridina (8M, 5 a 10 eq.) y la mezcla se agita
durante 12 a 72 horas. Se filtra la resina, se lava con disolventes
tales como el diclorometano, la dimetilformamida y el
tetrahidrofurano y a continuación se seca a vacío (Pelter, A.;
Rosser, R. M. J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1984,
717-720; Bomann, M. D.; Guch, L. C.; DiMare, M. J.
Org. Chem. 1995, 60, 5995-5996; Khan, N. M.;
Arumugam, V.; Balasubramanian, S. Tetrahedron Lett. 1996, 37,
4819-4822).
Preparación
3
300 mg (tasa de carga de 0,88 mmoles/g, 0,27
mmoles) de la resina cetónica se hinchan previamente en TMOF. A
continuación se añade 4-bromofenetilamina (540 mg,
420 \mul, 2,7 mmoles, 10 eq.) y luego el complejo de borano
piridina (8M, 338 \mul, 2,7 mmoles, 10 eq.). La mezcla se agita
durante 56 horas a temperatura ambiente. Se filtra la resina, se
lava sucesivamente con diclorometano, dimetilformamida,
tetrahidrofurano y diclorometano y luego se seca a vacío. Se
obtienen así 340 g de resina amarillo pálido con una tasa de carga
de 0,81 mmoles/g calculado según el análisis elemental de
nitrógeno.
Se realiza según el esquema:
El procedimiento general es el siguiente: la
resina de "amina secundaria" se hincha previamente en un
disolvente tal como el diclorometano o la dimetilformamida con
adición de isocianato o isotiocianato (3 a 10 eq.). La mezcla se
agita durante 1 a 24 horas a temperatura ambiente. A continuación se
filtra la resina, se lava con disolventes tales como el
diclorometano, la dimetilformamida y el tetrahidrofurano y después
se seca a vacío. Se realiza la escisión de la resina en presencia
de una mezcla equimolar de diclorometano y de ácido trifluoroacético
y con agitación durante 30 minutos a 4 horas. Se lava la resina con
diclorometano y luego se concentra el filtrado a vacío. En algunos
casos el filtrado se vuelve a disolver en diclorometano y después se
desalifica con una disolución saturada de carbonato de sodio. Se
evapora la fase orgánica a vacío para dar la base libre.
Ejemplo
B3a
55 mg (50 \mumoles) de la resina (véase la
preparación 3) se hinchan previamente en diclorometano anhidro. A
continuación se añade el 4-trifluorofenilisocianato
(28 mg, 150 \mumoles, 3 eq.) y se agita el conjunto durante toda
la noche. Se filtra la resina, se lava con tetrahidrofurano, con
dimetilformamida, con tetrahidrofurano y después con diclorometano
antes de secarlo a vacío. A continuación se agita durante 1,5 horas
en presencia de 800 \mul de una mezcla equimolar de diclorometano
y de ácido trifluoroacético. Se filtra la resina con diclorometano,
se concentra el filtrado, se vuelve a disolver en diclorometano y se
lava con una disolución saturada de bicarbonato de sodio. Se aíslan
así 6 mg de un aceite pardo (rdto = 25%).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 7,53
(m, 4H); 7,44 (d, J = 6,8 Hz, 2H); 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 4,1
(t, 1H); 3,53 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 3,12 (d, J = 12,8 Hz, 2H); 2,89
(d, J = 8 Hz, 2H); 2,7 (m, 2H); 1,73 (m, 4H); SM/CL: m/z = 472,2
(M+H).
Según este procedimiento se sintetiza una serie
de ureas (Y = O) y de tioureas (Y = S). Los radicales R_{1} que
se pueden contemplar son los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los radicales X_{1} que se pueden contemplar
son los ilustrados en el punto A anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza según el esquema siguiente:
Procedimiento general: la resina de "amina
secundaria" se hincha previamente en disolventes tales como
diclorometano, la dimetilformamida o el tetrahidrofurano. Después
se añaden cloruro de sulfonilo (5 a 10 eq.) y trietilamina (6 a 12
eq.) y la mezcla se agita durante 12 a 24 horas a temperatura
ambiente. La resina se filtra, se lava con disolventes tales como
el diclorometano, la dimetilformamida y el tetrahidrofurano y
después se seca a vacío. A continuación se agita la resina durante
1 a 4 horas en presencia de una mezcla equimolar de diclorometano y
de ácido trifluoroacético. Se lava la resina con diclorometano y
luego se concentra el filtrado a vacío. En algunos casos el
filtrado se vuelve a disolver en diclorometano y después se
desalifica con una disolución saturada de carbonato de sodio. Se
evapora la fase orgánica a vacío para dar la base libre.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B3b
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
55 mg (50 \mumoles) de la resina (véase la
preparación 3) se hinchan previamente en diclorometano anhidro. A
continuación se añaden trietilamina (42 \mul, 300 \mumoles, 6
eq.) y después cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo
(51,5 mg, 250 \mumoles, 5 eq.) y el conjunto se agita durante toda
la noche. Se filtra la resina, se lava con tetrahidrofurano, con
dimetilformamida, con tetrahidrofurano y después con diclorometano
antes de secarlo a vacío. Se repite la reacción una segunda vez
para obtener una sustitución completa. Se añaden 800 \mul de una
mezcla equimolar de diclorometano y de ácido trifluoroacético y se
agita durante 1,5 hora a temperatura ambiente. Se filtra la resina
y se lava con diclorometano. Se concentra el filtrado, se vuelve a
disolver en diclorometano y se lava con una disolución saturada de
bicarbonato de sodio. Se aíslan así 14 mg de un aceite pardo (rdto
= 63%).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 7,8
(dd, J = 2,8 y 10 Hz, 2H); 7,44 (dd, J = 1,2 y 6,8 Hz, 2H); 7,17
(d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,07 (dd, J = 3,2 y 10 Hz, 2H); 3,87 (s, 3H,
OCH_{3}); 3,72 (m, 1H); 3,3 (m, 2H); 3,04 (d, J = 12,8 Hz,
2H); 2,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 2,6 (d, J = 12,4 Hz, 2H); 1,58 (m,
2H); 1,47 (d ancho, J = 10 Hz, 2H); SM/CL: m/z = 455 (M+H).
Según este procedimiento se ha sintetizado una
serie de sulfonamidas. Los radicales R_{1} que se pueden
contemplar son los ilustrados en los puntos A y B3a anteriores. Los
radicales X_{3} que se pueden contemplar son los siguientes:
Se realiza según el esquema siguiente:
Procedimiento general: la resina de "amina
secundaria" se hincha previamente en disolventes tales como
diclorometano, la dimetilformamida o el tetrahidrofurano. Después
se añaden cloruro de ácido (5 a 10 eq.) y trietilamina (6 a 12 eq.)
y la mezcla se agita durante 12 a 24 horas a temperatura ambiente.
La resina se filtra, se lava con disolventes tales como el
diclorometano, la dimetilformamida y el tetrahidrofurano y después
se seca a vacío. A continuación se agita la resina durante 1 a 4
horas en presencia de una mezcla equimolar de diclorometano y de
ácido trifluoroacético. Se lava la resina con diclorometano y luego
se concentra el filtrado a vacío. En algunos casos el filtrado se
vuelve a disolver en diclorometano y después se desalifica con una
disolución saturada de carbonato de sodio. Se evapora la fase
orgánica a vacío para dar la base libre.
Ejemplo
B3c
55 mg (50 \mumol) de la resina (véase la
preparación 3) se hinchan previamente en tetrahidrofurano anhidro.
A continuación se añaden trietilamina (42 \mul, 300 \mumoles, 6
eq.) y después cloruro de 2-tiofencarbonilo (37 mg,
250 \mumoles, 5 eq.) y el conjunto se agita durante toda la noche.
Se filtra la resina, se lava con tetrahidrofurano, con
dimetilformamida, con tetrahidrofurano y después con diclorometano
antes de secarlo a vacío. Se añaden 800 \mul de una mezcla
equimolar de diclorometano y de ácido trifluoroacético y se agita
durante 1,5 hora a temperatura ambiente. Se filtra la resina y se
lava con diclorometano. El filtrado se concentra, se vuelve a
diluir con diclorometano y se lava con una disolución saturada de
bicarbonato de sodio para obtener 10 mg de un aceite pardo (rdto =
50%).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 7,64
(dd, J = 0,8 y 4,8 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,36 (d, J =
3,6 Hz, 1H); 7,14 (m, 3H); 4,11 (m, 1H); 3,61 (d, J = 8 Hz, 2H);
3,09 (d, J = 12 Hz, 2H); 2,92 (m, 2H); 2,54 (m, 2H); 1,82 (m, 2H);
1,7 (m, 2H); SM/CL: m/z = 393,1 (M+H).
Según este procedimiento se ha sintetizado una
serie de amidas. Los grupos R_{1} contemplados son los ilustrados
en los puntos A y B3a anteriores. Los grupos X_{2} se ilustran a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza según el procedimiento descrito en la
bibliografía (Kobayashi, S.; Aoki, Y., J. Comb. Chem.
1999,1,371-372) siguiendo el esquema siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general: la resina de "amina
secundaria" se hincha previamente en disolventes tales como
diclorometano, la dimetilformamida o el tetrahidrofurano. A
continuación se añaden ácido carboxílico (3 a 5 eq.),
hexafluorofosfato de
benzo-triazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino
fosfonio (PyBoP, 3 a 5 eq.) y diisopropiletilamina (6 a 10 eq.) y
la mezcla se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. La
resina se filtra, se lava con disolventes tales como el
diclorometano, la dimetilformamida y el tetrahidrofurano y después
se seca a vacío. A continuación se agita la resina durante 1 a 4
horas en presencia de una mezcla equimolar de diclorometano y de
ácido trifluoroacético. Se lava la resina con diclorometano y luego
se concentra el filtrado a vacío. En algunos casos el filtrado se
vuelve a disolver en diclorometano y después se desalifica con una
disolución saturada de carbonato de sodio. Se evapora la fase
orgánica a vacío para dar la base libre.
\newpage
Ejemplo
B3d
55 mg (50 \mumol) de la resina (véase la
preparación 3) se hinchan previamente en dimetilformamida anhidra.
A continuación se añaden ácido acético (8,8 mg, 150 \mumoles, 3
eq.), PyBoP (76 mg,150 \mumoles, 3 eq.) y después
diisopropiletilamina (38 mg, 300 \mumoles, 6 eq.) y el conjunto se
agita durante toda la noche. Se filtra la resina, se lava con
dimetilformamida, con tetrahidrofurano y después con diclorometano
antes de secarlo a vacío. Se añaden 800 \mul de una mezcla
equimolar de diclorometano y de ácido trifluoroacético y se agita
durante 1,5 hora a temperatura ambiente. Se filtra la resina y se
lava con diclorometano. El filtrado se concentra, se vuelve a
diluir con diclorometano y se lava con una disolución saturada de
bicarbonato de sodio para obtener 11 mg de un aceite pardo (rdto =
68%).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 7,44
(m, 2H); 7,20 (m, 2H); 4,05 (m, 1H); 3,45 (m, 2H); 3,10 (m, 2H);
2,83 (m, 2H); 2,64 (m, 2H); 2,13 (s, 3H); 1,73 (m, 4H); SM/CL: m/z =
325,2 (M+H).
Según este procedimiento se ha sintetizado una
serie de amidas. Los grupos R_{1} contemplados son los ilustrados
en los puntos A y B3a anteriores. Los grupos X_{2} se ilustran en
el punto A anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza según el esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general: a la piperidina en forma
de base libre diluida en diclorometano se le añade isocianato o
isotiocianato (1,1 a 1,5 eq.). La mezcla se agita durante 1 a 18
horas a temperatura ambiente. Se añade resina de aminometilo (0,2 a
1 eq.) y se agita la mezcla de nuevo durante 2 a 18 horas. En
algunos casos, se añade resina intercambiadora de iones tal como
IRA68 o SAX. Se filtran las resinas y se concentra el filtrado. En
algunos casos, el producto se disuelve en diclorometano o en acetato
de etilo y luego se filtra sobre un cartucho de gel de sílice o de
alúmina básica (500 mg, Interchim).
\newpage
Ejemplo
C1
Se disuelve
N-(3,3-difenilpropil)-N-(4-piperidinil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]-urea
(24 mg, 0,05 mmoles) en diclorometano. Se añade fenilisocianato (9
mg, 0,075 mmoles, 1,5 eq.) y se agita la mezcla durante 2,5 horas.
Se añade resina de aminometilo (0,02 mmoles) y la mezcla de reacción
se agita de nuevo durante toda la noche. Se filtra la resina, se
lava con diclorometano y se concentra el filtrado. El aceite
obtenido se pasa sobre un cartucho de gel de sílice eluyendo con
una mezcla equimolar de heptano y acetato de etilo para obtener
después de concentrar 12 mg (rdto = 40%) de un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 7,72
(s, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,44 (m, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,29 (m, 12H);
7,12 (m, 2H); 7,07 (m, 1H); 4,2 (d, J = 12,4 Hz, 3H); 3,21 (d, J = 8
Hz, 2H); 2,9 (d, J = 12,4 Hz, 2H); 2,38 (q, J = 8 Hz, 2H); 1,73 (d,
J = 10 Hz, 2H); 1,54 (qd, J = 3,6 y 12 Hz, 2H); SM/CL: m/z = 601,4
(M+H).
Según este procedimiento se sintetiza una serie
de ureas (Y = O) y de tioureas (Y = S). Los grupos R_{1}, X_{1}
y X_{2} que se pueden contemplar son los ilustrados en los puntos
anteriores (A y B3a), A y (A y B3c) respectivamente.
Se realiza según el esquema siguiente:
Procedimiento general: la resina
P-EDC (1,3 a 3 eq.) se hincha previamente en
diclorometano anhidro. Se disuelve el ácido carboxílico (1,1 a 2,5
eq.) en un disolvente anhidro tal como diclorometano,
dimetilformamida o tetrahidrofurano y se añade a la resina. Esta
mezcla se agita durante 5 a 30 minutos a temperatura ambiente.
Entonces se añade a esta mezcla piperidina
4-aminodisustituida, en forma de base libre, en
disolución en un disolvente anhidro tal como diclorometano,
dimetilformamida o tetrahidrofurano y se agita el conjunto a
temperatura ambiente durante 1 a 18 horas. En algunos casos, se
añade resina de intercambio de iones, tal como IRA68 o SAX, y se
agita de nuevo la mezcla a temperatura ambiente durante 1 a 18
horas. Las resinas se filtran sobre frita o sobre cartucho de
resina de intercambio de iones SAX (500 mg, Interchim) o sobre
cartucho de alúmina básica (500 mg, Interchim).
Ejemplo
C2
117 mg (175 \mumoles, 3,5 eq.) de resina
P-EDC se hinchan previamente en 1,5 ml de
diclorometano anhidro. Se añade ácido acético (7,5 mg, 125 mmoles,
2,5 eq.) y se agita la mezcla durante 10 minutos. Después se añade
a su vez
N-(3,3-difenilpropil)-N-(4-piperidinil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]-urea
(24,3 mg, 50 \mumoles) y la mezcla se agita durante toda la
noche. Se filtra la resina y el filtrado se concentra. El aceite
obtenido se pasa sobre un cartucho de gel de sílice eluyendo con
una mezcla equimolar de heptano y acetato de etilo para obtener
después de concentrar 16 mg (rdto = 62%) de una espuma blanca.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 7,71
(s, 1H); 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,28 (m,
9H); 7,17 (m, 2H); 4,56 (dd, J = 2 y 11,2 Hz, 1H); 4,17 (m, 1H);
3,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 3,88 (q, J = 12 Hz, 1H); 3,19 (qd, J = 4
y 8 Hz, 2H); 3,1 (d, J = 12 Hz, 1H); 2,58 (d, J = 12 Hz, 1H); 2,37
(m, 2H); 2,06 (s, 3H, CH_{3}); 1,72 (d, J = 14,4 Hz, 2H);
1,43 (qd, J = 4 y 12,4 Hz, 2H); SM/CL: m/z = 524,3 (M+H).
Según este procedimiento se ha sintetizado una
serie de amidas. Los grupos R_{1}, X_{1} y X_{2} que se
pueden contemplar son los ilustrados en los puntos (A y B3a), A y (A
y B3c) respectivamente.
Se realiza según el esquema siguiente:
Procedimiento general: la resina de
morfolinometilo (Novabiochem, 2 a 3 eq.) se hincha previamente en
disolventes anhidros, tales como el diclorometano, la
dimetilformamida o el tetrahidrofurano. Se añade cloruro de
sulfonilo (1,1 a 2 eq.) disuelto en disolventes anhidros, tales
como el diclorometano, la dimetilformamida o el tetrahidrofurano,
seguido por piperidina 4-aminodisustituida. La
mezcla se agita durante 16 48 horas. Se añade resina de aminometilo
(0,1 a 1,5 eq.) y la mezcla de reacción se agita durante toda la
noche. En algunos casos, se añade resina de intercambio de iones,
tal como IRA68 o SAX, y se agita la mezcla a temperatura ambiente
durante 1 a 18 horas. Las resinas se filtran sobre frita o sobre
cartucho de resina de intercambio de iones SAX (500 mg, Interchim)
o sobre cartucho de alúmina básica (500 mg, Interchim).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C3
27,5 mg (100 \mumol, 2 eq.) de resina de
morfolinometilo se hinchan previamente en tetrahidrofurano anhidro,
a continuación se añade cloruro de
4-metoxifenilsulfonilo (15,5 mg, 0,075 mmoles, 1,5
eq.) y después
N-(3,3-difenilpropil)-N-(4-piperidinil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]-urea
(24,3 mg, 0,05 mmoles). Se agita la mezcla durante toda la noche.
Se añaden resinas de aminometilo (20 mg) e intercambiadora de iones
SAX y se agita la mezcla durante toda la noche. Se filtran las
resinas y se lavan con diclorometano. El aceite obtenido después de
evaporación se pasa sobre un cartucho de gel de sílice (500 mg,
Interchim) eluyendo con acetato de etilo para obtener después de
concentrar 18 mg (rdto = 56%) de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 7,71
(d, J = 9,2 Hz, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,41 (d, J = 7,6
Hz, 1H); 7,29 (m, 9H); 7,20 (m, 2H); 7,11 (dd, J = 1,6 y 6,8 Hz,
2H); 3,88 (s, 3H, OCH_{3}); 3,77 (d, J = 12,4 Hz, 2H);
3,16 (d, J = 8 Hz, 2H); 2,33 (m, 4H); 1,71 (d, J = 10 Hz, 2H); 1,62
(qd, J = 4 y 12 Hz, 2H); 1,3 (m, 2H); SM/CL: m/z = 652,4 (M+H).
Según este procedimiento se ha sintetizado una
serie de sulfonamidas. Los grupos R_{1}, X_{1}, X_{2} y
X_{3} que se pueden contemplar son los ilustrados en los puntos
anteriores (A y B3a), A, (A y B3c) y B3b respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza a partir de la resina de vinilsulfona
(Kroll, F. E. K.; Morphy, R.; Rees, D.; Gani, D. Tetrahedron Lett.
1997, 38, 8573-8576; Brown, A. R. J. Comb. Chem.
1999, 1, 283-285) según el esquema siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza según el esquema siguiente:
Se añade trietilamina (1 eq.) al hidrocloruro
hidratado de piperidona diluido en dimetilformamida. Se calienta la
mezcla hasta la disolución completa de la cetona. Esta disolución se
añade a la resina de vinilsulfona (0,05 eq.) hinchada previamente
en dimetilformamida. Después de 24 a 72 horas de agitación a
temperatura ambiente, la resina se filtra y luego se lava varias
veces con dimetilformamida, tetrahidrofurano, dietil éter y
diclorometano.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
1,5 g de la resina de vinilsulfona (Novabiochem,
tasa de carga de 1 mmol/g, 1,5 mmoles) se hinchan previamente en 50
ml de dimetilformamida. Al mismo tiempo se calientan 2,3 g (15
mmoles, 10 eq.) de hidrocloruro hidratado de piperidona y 1,8 g (15
mmoles, 10 eq.) de trietilamina en 100 ml de dimetilformamida hasta
disolución completa. La disolución amarillenta se vierte caliente
sobre la resina y la mezcla se agita durante 24 horas a temperatura
ambiente. Se filtra la resina y después se lava con
dimetilformamida, tetrahidrofurano, dietil éter y diclorometano (3
veces cada disolvente) y a continuación se seca a vacío. Se aíslan
1,7 g de resina amarillo pálido con una tasa de carga de 1 mmol/g
calculado según el análisis elemental de nitrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza según el procedimiento descrito en la
bibliografía (Pelter, A.; Rosser, R. M. J. Chem. Soc. Perkin Trans
I 1984, 717-720; Bomann, M. D.; Guch, I. C.; DiMare,
M. J. Org. Chem. 1995, 60, 5995-5996; Khan, N. M.;
Arumugam, V.; Balasubramanian, S. Tetrahedron Lett. 1996, 37,
4819-4822) según el esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general: a la resina cetónica
hinchada previamente en trimetilortoformiato (TMOF) se le añade la
amina primaria (5 a 10 eq.) y a continuación se somete la mezcla a
ultrasonidos. A continuación se le añade el complejo de
borano-piridina (8M, 5 a 10 eq.) y la mezcla se
agita durante 12 a 72 horas. Se filtra la resina, se lava con
disolventes tales como el diclorometano, la dimetilformamida, el
metanol y el tetrahidrofurano y a continuación se seca a vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1 g (tasa de carga de 1 mmol/g, 1 mmol) de la
resina cetónica se hincha previamente en TMOF. A continuación se
añade
2-(1-metil-1H-indol-3-il)etilamina
(1,01 g, 10 mmoles, 10 eq.) y después el complejo de
borano-piridina (8M, 1,25 ml, 10 mmoles, 10 eq.).
La mezcla se agita durante 48 horas a temperatura ambiente. Se
filtra la resina, se lava sucesivamente con diclorometano,
dimetilformamida, metanol, tetrahidrofurano y diclorometano y luego
se seca a vacío. Se obtienen así 1,05 g de resina amarillo pálido
con una tasa de carga de 0,91 mmoles/g calculado según el análisis
elemental de nitrógeno.
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\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general: la resina de "amina
secundaria" se hincha previamente en un disolvente tal como el
diclorometano o la dimetilformamida con adición de isocianato (3 a
10 eq.). La mezcla se agita durante 1 a 24 horas a temperatura
ambiente. A continuación se filtra la resina, se lava con
disolventes tales como el diclorometano, la dimetilformamida y el
tetrahidrofurano y después se seca a vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
6
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\vskip1.000000\baselineskip
55 mg (50 \mumol) de la resina (véase la
preparación 5) se hinchan previamente en diclorometano anhidro. A
continuación se añade el 4-trifluorofenilisocianato
(28 mg, 150 \mumoles, 3 eq.) y se agita el conjunto durante 2
horas a temperatura ambiente. Se filtra la resina, se lava con
tetrahidrofurano, con dimetilformamida, con tetrahidrofurano y
después con diclorometano antes de secarlo a vacío.
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El modo de operación para la funcionalización es
idéntico al expuesto en el punto B3b.
\vskip1.000000\baselineskip
El modo de operación para la funcionalización es
idéntico al expuesto en el punto B3c.
\vskip1.000000\baselineskip
El modo de operación para la funcionalización es
idéntico al expuesto en el punto B3d.
\newpage
La etapa de escisión descrita a continuación es
válida cualquiera que sea la funcionalización operada anteriormente
sobre la amina secundaria:
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Procedimiento general: la resina disustituida se
hincha previamente en disolventes tales como el diclorometano, la
dimetilformamida o el tetrahidrofurano y después se añade el
halogenuro R_{3}X en el que R_{3} tiene el significado indicado
anteriormente y X representa un átomo de halógeno (5 eq.) y la
mezcla se agita durante toda la noche a una temperatura comprendida
entre 20 y 60ºC. Se filtra la resina, se lava con disolventes tales
como el diclorometano, la dimetilformamida, el metanol y el
tetrahidrofurano y a continuación se seca a vacío. La resina se
vuelve a hinchar en diclorometano y se añade resina intercambiadora
de iones básicos (Ouyang, X.; Armstrong, R. W.; Murphy, M. M. J.
Org. Chem. 1998, 63, 1027-1032). El conjunto se
agita durante 48 horas a temperatura ambiente. Las resinas se
filtran, se lavan con diclorometano y el filtrado se concentra a
vacío.
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Ejemplo
D4
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55 mg (50 \mumol) de la resina de urea se
hincha previamente en dimetilformamida y a continuación se añaden
35 mg (250 \mumoles, 5 eq.) de yodometano y la mezcla se agita
durante 18 horas a temperatura ambiente. Se filtra la resina, se
lava con dimetilformamida, con tetrahidrofurano, con metanol y con
diclorometano y luego se seca a vacío. La resina se vuelve a
hinchar en diclorometano y luego se añaden aproximadamente 100 mg
de resina de amberlita IRA68 y la mezcla se agita durante 48 horas.
Se filtran las resinas, se lavan con diclorometano y el filtrado se
concentra a vacío para dar 18 mg (rdto = 78%) de un aceite
incoloro.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 7,65
(m, 2H); 7,40 (m, 2H); 7,31 (m, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,10 (m, 1H);
7,06 (m, 2H); 4,04 (m, 1H); 3,68 (s, 3H); 3,60 (t, 2H); 3,04 (t,
2H); 2,94 (m, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,14 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 1,76
(m, 2H); SM/CL: m/z = 459,3 (M+H).
\newpage
Para los grupos R_{1}, X_{1}, X_{2} y
X_{3} tales como los ilustrados en los puntos A y B anteriores,
los grupos R_{3} que se pueden contemplar para la síntesis de las
4-aminopiperidinas trisustituidas según el
procedimiento anterior son los siguientes:
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La invención tiene igualmente como objetivo los
procedimientos de preparación de los compuestos I según la
invención, en fase sólida o líquida, tales como los descritos
anteriormente.
La invención tiene más particularmente como
objetivo un procedimiento de preparación, en fase líquida, de los
compuestos de fórmula I tal como se ha definido anteriormente,
caracterizado porque comprende:
\newpage
la aminación reductora de la piperidona
N-sustituida siguiente:
en la que R representa el radical
metilo o Boc, en presencia de una amina de fórmula R_{1}NH_{2}
en la que R_{1} tiene el significado indicado anteriormente, para
obtener el compuesto de fórmula
1:
compuesto de fórmula (1) que se
hace
reaccionar
- A)
- bien con un compuesto de fórmula X_{1}NC(Y) en la que X_{1} e Y tienen el significado indicado anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (2)
- \quad
- compuesto de fórmula (2) que representa el compuesto de fórmula (I) correspondiente en el que R_{3} representa Me o Boc y que, cuando R_{3} representa Boc, se puede someter a un tratamiento con ácido para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente en la que R_{3} representa el átomo de hidrógeno, compuesto de fórmula (I) así obtenido que se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula X_{1}NC(Y), X_{2}CO_{2}H o bien X_{3}SO_{2}Cl en las que X_{1}, Y, X_{2} y X_{3} tienen los significados indicados anteriormente, para obtener el compuesto de fórmula I correspondiente en la que R_{2} representa un radical de fórmula -C(Y)NHX_{1} y R_{3} el radical-C(Y)-NHX_{1}, -C(O)X_{2} o SO_{2}X_{3} respectivamente;
- B)
- o bien con un compuesto de fórmula X_{2}CO_{2}H en la que X_{2} tiene el significado indicado anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (3)
- \quad
- compuesto de fórmula (3) que representa el compuesto de fórmula (I) correspondiente en el que R_{3} representa Me o Boc y que, cuando R_{3} representa Boc, se puede someter a un tratamiento con ácido para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente en la que R_{3} representa el átomo de hidrógeno, compuesto de fórmula (I) así obtenido que se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula X_{1}NC(Y), X_{2}CO_{2}H o bien X_{3}SO_{2}Cl en las que X_{1}, Y, X_{2} y X_{3} tienen los significados indicados anteriormente, para obtener el compuesto de fórmula I correspondiente en la que R_{2} representa un radical de fórmula -C(O)HX_{2} y R_{3} el radical-C(Y)-NHX_{1}, -C(O)X_{2} o SO_{2}X_{3} respectivamente.
La invención tiene más particularmente como
objetivo igualmente un procedimiento de preparación, en fase sólida,
de los compuestos de fórmula I tal como se ha definido
anteriormente, caracterizado porque comprende:
la aminación reductora de la resina cetónica
en presencia de una amina de
fórmula R_{1}NH_{2} en la que R_{1} tiene el significado
indicado anteriormente, para obtener el compuesto de fórmula
(4)
compuesto de fórmula (4) que se
hace
reaccionar
- A)
- bien con un compuesto de fórmula X_{1}NC(Y) en la que X_{1} e Y tienen el significado indicado anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (5)
- \quad
- seguido de escisión de la resina para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente en la que R_{3} representa el átomo de hidrógeno,
- B)
- bien con un compuesto de fórmula X_{3}SO_{2}Cl en la que X_{3} tiene el significado indicado anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (6)
- \quad
- seguido de escisión de la resina para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente en la que R_{3} representa el átomo de hidrógeno,
- C)
- bien con un compuesto de fórmula X_{2}CO_{2}Cl en la que X_{2} tiene el significado indicado anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (7)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- seguido de escisión de la resina para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente en la que R_{3} representa el átomo de hidrógeno;
- D)
- o bien con un compuesto de fórmula X_{2}CO_{2}H en la que X_{2} tiene el significado indicado anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (7) tal como se ha definido anteriormente, seguido de escisión de la resina para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente en la que R_{3} representa el átomo de hidrógeno.
Por último, la invención tiene más
particularmente como objetivo un procedimiento de preparación, en
fase sólida, de los compuestos de fórmula I tal como se ha definido
anteriormente, caracterizado porque comprende:
la aminación reductora de la resina cetónica
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una amina de
fórmula R_{1}NH_{2} en la que R_{1} tiene el significado
indicado anteriormente, para obtener el compuesto de fórmula
(8)
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compuesto de fórmula (8) que se
hace
reaccionar
- A)
- bien con un compuesto de fórmula X_{1}NC(O) en la que X_{1} tiene el significado indicado anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (9)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- compuesto (9) así formado que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{3}X en la que R_{3} es tal como se ha definido anteriormente y X representa Br o I, seguido por escisión de la resina para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente;
- B)
- bien con un compuesto de fórmula X_{3}SO_{2}Cl en la que X_{3} tiene el significado indicado anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (10)
- \quad
- compuesto (10) así formado que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{3}X en la que R_{3} es tal como se ha definido anteriormente y X representa Br o I, seguido por escisión de la resina para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente;
- C)
- bien con un compuesto de fórmula X_{2}CO_{2}Cl en la que X_{2} tiene el significado indicado anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (11)
- \quad
- compuesto (11) así formado que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{3}X en la que R_{3} es tal como se ha definido anteriormente y X representa Br o I, seguido por escisión de la resina para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente;
- D)
- o bien con un compuesto de fórmula X_{2}CO_{2}H en la que X_{2} tiene el significado indicado anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (11) tal como se ha definido anteriormente, compuesto (11) así formado que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{3}X en la que R_{3} es tal como se ha definido anteriormente y X representa Br o I, seguido por escisión de la resina para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente.
Los compuestos de la presente invención
presentan propiedades farmacológicas interesantes. Así se ha
descubierto que los compuestos I de la presente invención tienen
una afinidad elevada por uno (o varios) de los receptores de la
somatostatina. Se pueden usar como agonistas o antagonistas no
peptídicos de la somatostatina de forma selectiva o no.
Los compuestos de la presente invención pueden
así ser utilizados en diferentes aplicaciones terapéuticas. Pueden
ser utilizados ventajosamente para tratar los estados patológicos o
enfermedades tales como las presentadas anteriormente y en las que
esté(n) implicado(s) uno (o varios) de los receptores de la
somatostatina.
A continuación se encontrará en la parte
experimental una ilustración de las propiedades farmacológicas de
los compuestos de la invención.
La presente solicitud tiene igualmente como
objetivo, como medicamentos, los productos de fórmula 1 tal como se
ha definido anteriormente, así como las sales de adición con los
ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables de dichos
productos de fórmula I, así como las composiciones farmacéuticas que
contienen como principio activo al menos uno de los medicamentos
tal como se han definido anteriormente con un soporte
farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica puede estar en forma
sólida, por ejemplo polvos, gránulos, tabletas, cápsulas o
supositorios. Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por
ejemplo, el fosfato de calcio, al estearato de magnesio, el talco,
los azúcares, la lactosa, la dextrina, el almidón, la gelatina, la
celulosa, la metilcelulosa, la
celulosa-carboximetilo de sodio, la
polivinilpirrolidina y la cera.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto de la invención también se pueden presentar en forma
líquida, por ejemplo, disoluciones, emulsiones, suspensiones o
jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo,
agua, disolventes orgánicos tales como el glicerol o los glicoles,
así como sus mezclas, en proporciones variadas, en agua, añadidas a
aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. Las composiciones
líquidas estériles se pueden utilizar para inyecciones
intramusculares, intraperitoneales o subcutáneas y las
composiciones estériles también se pueden administrar por vía
intravenosa.
Algunos compuestos de la fórmula general I
descrita anteriormente están incluidos en la solicitud DE 2751138.
Esta solicitud alemana describe los compuestos que antagonizan los
efectos de la dopamina y de los agentes dopaminérgicos endógenos o
exógenos y que activan el mecanismo serotoninérgico, actividades muy
diferentes a la descrita en la presente solicitud.
La presente invención tiene por lo tanto como
objetivo igualmente la utilización de compuestos de fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en forma racémica, de enantiómero o
cualquier combinación de estas formas, en la
que:
R_{1a} representa un radical alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, el radical
-(CH_{2})_{m}-Y-Z_{11}
o -(CH_{2})_{m}-Z_{12} en el que
Z_{11} representa un alquilo
(C_{1}-C_{6}),
Z_{12} representa bis-fenilo,
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido con uno
o varios sustituyentes elegidos independientemente entre los
radicales oxi y alquilo, o arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos
independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo,
alquilo o alcoxi,
o bien Z_{12} representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Y representa el átomo de oxígeno,
o bien Z_{1a} representa un radical de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{2a} representa un radical de fórmula
-C(Y)NHX_{1}, -C(O)X_{2} o
SO_{2}X_{3} en la que
Y representa un átomo de oxígeno o de
azufre;
X_{1} representa un radical alquilo
(C_{1}-C_{15}) lineal o ramificado o
-(CH_{2})_{p}Z_{22} en el que Z_{22} representa
ciclohexenilo, bis-fenilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), mono- o
di-alquilamino,
-C(O)-O-alquilo o arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales
elegidos independientemente entre los radicales fluoro, cloro,
bromo, yodo, alquilo, alcoxi, alquiltio, CF_{3}, OCF_{3},
nitro, ciano, azido, piperidinosulfonilo,
-C(O)-O-alquilo,
-C(O)-alquilo o fenilo,
\newpage
o bien Z_{22} representa un radical de
fórmula
X_{2} representa un radical alquilo
(C_{1}-C_{10}) lineal o ramificado, alquinilo,
-(CH_{2})_{m}-W-(CH_{2})_{q}-Z_{23}
o
-(CH_{2})_{p}-U-Z_{24}
en el que:
W representa SO_{2},
U representa un enlace covalente,
Z_{23} representa un radical arilo;
Z_{24} representa ciclohexenilo,
bis-fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7})
opcionalmente sustituido con un radical aminoalquilo o arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales
elegidos entre fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi,
-CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, hidroxi,
-O-C(O)-alquilo, mono- o
di-alquilamino, amino
o Z_{24} representa un radical de fórmula
o bien X_{2}
representa
X_{3} representa un
radical-(CH_{2})_{p}Z_{25} en el que Z_{25}
representa un radical arilo opcionalmente sustituido con uno o
varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre alcoxi y
CF_{3},
R_{3a} representa el átomo de hidrógeno, un
radical alquilo, alquenilo, heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido o un radical de fórmula
-C(Y)-NHX_{1}, -C(O)X_{2} o
SO_{2}X_{3} en la que:
Y representa un átomo de oxígeno o de
azufre;
X_{1} representa un radical
-(CH_{2})_{p}Z_{22} en el que
Z_{22} representa un radical arilo
opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos
independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo,
alquilo, alcoxi, CF_{3}, nitro o fenoxi;
X_{2} representa el radical vinilo sustituido
con un fenilo, estando el mismo radical fenilo opcionalmente
sustituido con uno o varios radicales halo, o
-(CH_{2})_{p}-U-Z_{24}
en el que
U representa un enlace covalente o el átomo de
oxígeno;
Z_{24} representa alquilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), bis-fenilo, amino, mono-
o di-alquilamino, o arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos entre
alcoxi, bromo, cloro, fluoro, hidroxi, CF_{3}, nitro, amino, mono-
y di-alquilamino o pirrol,
o bien X_{2} representa un radical de
fórmula
X_{3} representa un radical alquilo
(C_{1}-C_{10}) lineal o ramificado, el radical
vinilo sustituido con un radical (estando el mismo radical fenilo
opcionalmente sustituido), CF_{3}, o
-(CH_{2})_{p}Z_{25} en el que
Z_{25} representa arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos
independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo,
alquilo, alcoxi, CF_{3}, nitro,
-NH-C(O)-alquilo o mono- y
di-alquilamino;
n es un número entero de 0 a 4;
m es un número entero de 1 a 6;
p es un número entero de 0 a 6;
q es un número entero de 0 a 2;
o sus sales de adición con ácidos minerales u
orgánicos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento destinado a tratar los estados patológicos o las
enfermedades en las que está(n) implicado(s) uno (o varios)
de los receptores de la somatostatina.
De forma preferente, R_{1a} representa un
radical alquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o
ramificado, el radical
-(CH_{2})_{m}-Y-Z_{11}
o -(CH_{2})_{m}-Z_{12} en el que
Z_{11} representa un alquilo
(C_{1}-C_{6}),
Z_{12} representa naftilo, morfolino,
bis-fenilo, pirrolidinilo sustituido con el radical oxi, o
bien los radicales fenilo, piperazinilo, piridinilo e indolilo que
están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes
elegidos independientemente entre los radicales bromo, fluoro,
cloro, alquilo, alcoxi, -CF_{3} o -OCF_{3};
o bien Z_{12} representa
\vskip1.000000\baselineskip
Y representa el átomo de oxígeno,
o bien R_{1a} representa un radical de la
siguiente fórmula:
De forma preferente, R_{2a} representa un
radical de fórmula -C(Y)NHX_{1},
-C(O)X_{2} o SO_{2}X_{3} en la que
X_{1} representa un radical alquilo
(C_{1}-C_{10}) lineal o ramificado o
-(CH_{2})_{p}Z_{22} en el que
Z_{22} representa ciclohexilo, ciclohexenilo,
bis-fenilo, morfolino, piperidino, mono- o
di-alquilamino,
-C(O)-O-alquilo o fenilo,
naftilo o furilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales
elegidos independientemente entre los radicales fluoro, cloro,
bromo, yodo, alquilo, alcoxi, alquiltio, CF_{3}, OCF_{3}, nitro,
ciano, azido, piperidinosulfonilo,
-C(O)-O-alquilo,
-C(O)-alquilo o fenilo,
o bien Z_{22} representa un radical de
fórmula
X_{2} representa un radical alquilo,
alquinilo,
-(CH_{2})_{m}-W-(CH_{2})_{q}-Z_{23}
o -(CH_{2})_{p}-Z_{24} en el que
W representa SO_{2};
Z_{23} representa el radical fenilo;
Z_{24} representa ciclohexenilo,
bis-fenilo, ciclohexilo opcionalmente sustituido con un
radical aminoalquilo o fenilo, naftilo, benzotienilo, tienilo o
indolilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales
elegidos entre fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi,
-CF_{3}, -OCF_{3}, SCF_{3}, hidroxi,
-O-C(O)-alquilo,
-NH-C(O)-alquilo, mono- o
di-alquilamino, amino, o
Z_{24} representa un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o bien X_{2}
representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X_{3} representa un
radical-(CH_{2})_{p}Z_{25} en el que Z_{25}
representa el radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o
varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre alcoxi y
CF_{3}.
De forma preferente, R_{3a} representa el
átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alquenilo o
furil-metilo sustituido con uno o varios radicales
nitro, o un radical de fórmula
-C(Y)-NHX_{1}, -C(O)X_{2} o
SO_{2}X_{3} en la que:
X_{1} representa un radical
-(CH_{2})_{p}Z_{22} en el que
Z_{22} representa el radical fenilo o naftilo
opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos
independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo,
alquilo, alcoxi, CF_{3}, nitro o fenoxi,
X_{2} representa el radical vinilo sustituido
con un radical fenilo, él mismo opcionalmente sustituido con uno o
varios radicales halo, o
-(CH_{2})_{p}-U-Z_{24}
en el que
Z_{24} representa alquilo, ciclohexilo,
tetrahidrofurilo, bis-fenilo, amino, mono- o
di-alquilamino, o fenilo, indolilo, tienilo,
piridinilo, benzotienilo y furilo opcionalmente sustituido con uno o
varios radicales elegidos entre alcoxi, bromo, cloro, fluoro,
amino, mono- y di-alquilamino, nitro, hidroxi o
pirrolilo
o bien X_{2} representa un radical de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X_{3} representa un radical alquilo
(C_{1}-C_{10}) lineal o ramificado, el radical
vinilo sustituido con un radical fenilo, CF_{3}, o
-(CH_{2})_{p}Z_{25} en el que
Z_{25} representa un radical fenilo, naftilo,
tienilo, pirazolilo o tiazolilo opcionalmente sustituido con uno o
varios sustituyentes elegidos independientemente entre los radicales
fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi, CF_{3}, nitro,
-NH-C(O)-alquilo o mono- y
di-alquilamino.
De forma preferente, R_{1a} representa el
radical -(CH_{2})_{m}Z_{12} en el que m = 2 y Z_{12}
representa bis-fenilo o bien el radical indolilo sustituidos
con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre
los radicales alquilo y alcoxi.
De forma muy preferente, R_{2a} representa los
radicales de fórmula -C(Y)NHX_{1} y
-C(O)X_{2} en la que
Y representa S;
X_{1} representa un radical fenilo
opcionalmente sustituido con uno o varios radicales azido,
X_{2} representa
-(CH_{2})_{p}Z_{24} en el que
p es igual a 1, 2 ó 3,
Z_{24} representa ciclohexilo o fenilo o
benzotienilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales
elegidos entre fluoro, cloro, bromo, yodo o -CF_{3}.
De forma muy preferente, R_{3a} representa el
átomo de hidrógeno o el radical metilo.
Todos los términos técnicos y científicos usados
en la presente memoria tienen el significado conocido por el
experto. Además, todas las patentes (o solicitudes de patente) así
como las otras referencias bibliográficas se incorporan como
referencia.
Otros compuestos según la invención obtenidos
según los procedimientos de los ejemplos A, B, C y D descritos
anteriormente se resumen en la siguiente tabla.
Los compuestos se han caracterizado por su
tiempo de retención (tr), expresado en minutos y su pico molecular
(M+H^{+}) determinado por espectroscopia de masas (EM).
Para la espectroscopia de masas se ha utilizado
un espectrómetro de masas sencillo cuadrupolar (Micromass, modelo
Platform) equipado con una fuente de electropulverización, con una
resolución de 0,8 Da a 50% del valle. Las condiciones para los
ejemplos 1 a 778 siguientes son las siguientes:
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Condiciones C1 y
C2
Eluyente: A: Agua + 0,02% de ácido
trifluoroacético; B: acetonitrilo
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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Condiciones
C3
Eluyente: A: Agua + 0,02% de ácido
trifluoroacético; B: acetonitrilo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Caudal: 1 ml/min
Inyección: 5 \mul
Columna: Uptisphere ODS 3 \mum 50 * 4,6 mm
i.d.
Temp: 40ºC
Longitud de onda (% UV): 220 nm
\newpage
Las condiciones según los ejemplos son las
siguientes:
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\vskip1.000000\baselineskip
Estos ejemplos se presentan para ilustrar los
procedimientos anteriores y en ningún caso deben ser considerados
como un límite al alcance de la invención.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los compuestos de la presente invención han sido
ensayados en lo que se refiere a su afinidad por diferentes
sub-tipos de receptores de la somatostatina según
los procedimientos descritos a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
La afinidad de un compuesto de la invención por
los sub-tipos de receptores de la somatostatina 1 a
5 (sst_{1}, sst_{2}, sst_{3}, sst_{4} y sst_{5},
respectivamente) ha sido determinada mediante la medida de la
inhibición de la unión del
[^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14
a células transfectadas CHO-K1.
Se ha clonado el gen del receptor sst_{1} de
la somatostatina humana en forma de un fragmento genómico. Un
segmento PstI-XmnI de 1,5 Kb que contenía 100 pb de la
región 5' no transcrita, 1,17 Kb de la región codificadora en la
totalidad y 230 bp de la región 3' no transcrita ha sido modificado
por adición de la unión BglII. El fragmento de ADN resultante ha
sido subclonado en el sitio BamHI de un
pCMV-81 para dar el plásmido de expresión en
mamíferos (suministrado por el Dr. Graeme Bell, Univ. de Chicago).
Se ha obtenido una línea de células clonadas que expresa de forma
estable el receptor sst_{1} por transfección en células
CHO-K1 (ATCC) mediante el método de
co-precipitación con fosfato de calcio. El plásmido
pRSV-neo (ATCC) ha sido incluido como marcador de
selección. Se han elegido líneas de células clonadas en un medio de
RPMI 1640 que contenía 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), se han clonado en
círculo y se han multiplicado en cultivo.
El gen del receptor sst_{2} de la
somatostatina humana, aislado en forma de un fragmento genómico de
ADN de 1,7 Kb BamHI-HindIII y
sub-clonado en un vector plasmídico pGEM3Z
(Promega), ha sido suministrado por el Dr. G. Bell (Univ. de
Chicago). El vector de expresión de las células de mamíferos ha sido
construido insertando el fragmento BamHI-HindII de
1,7 Kb en sitios de restricción de endonucleasa compatibles del
plásmido pCMV5. Se ha obtenido una línea de células clonadas por
transfección en células CHO-K1 mediante el método
de co-precipitación con fosfato de calcio. El
plásmido pRSV-neo ha sido incluido como marcador de
selección.
El receptor sst_{3} ha sido aislado como
fragmento genómico y la secuencia codificadora completa está
contenida en un fragmento BamHI/HindIII de 2,4 Kb. Se
ha construido el plásmido de expresión en mamíferos,
pCMV-h3, por inserción del fragmento
NcoI-HindIII de 2,0 Kb en el sitio EcoR1 del vector
pCMV después de modificación de las terminaciones y adición de
uniones EcoR1. Se ha obtenido una línea de células clonadas que
expresa de forma estable el receptor sst_{3} por transfección en
células CHO-K1 (ATCC) mediante el método de
co-precipitación con fosfato de calcio. El plásmido
pRSV-neo (ATCC) ha sido incluido como marcador de
selección. Se han elegido líneas de células clonadas en un medio de
RPMI 1640 que contenía 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), se han clonado en
círculo y se han multiplicado en cultivo.
El plásmido de expresión del receptor sst_{4}
humano, pCMV-HX, ha sido suministrado por el Dr.
Graeme Bell (Univ. de Chicago). Este vector contiene el fragmento
genómico que codifica para el receptor sst_{4} humano de 1,4 Kb
NheI-NheI, 456 pb de la región 5' no transcrita y 200
pb de la región 3' no transcrita, clonado en los sitios
XhaI/EcoR1 de PCMV-HX. Se ha obtenido
una línea de células clonadas que expresa de forma estable el
receptor sst_{4} por transfección en células
CHO-K1 (ATCC) mediante el método de
co-precipitación con fosfato de calcio. El plásmido
pRSV-neo (ATCC) ha sido incluido como marcador de
selección. Se han elegido líneas de células clonadas en un medio de
RPMI 1640 que contenía 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), se han clonado en
círculo y se han multiplicado en cultivo.
El gen correspondiente al receptor sst_{5}
humano, obtenido por el método PCR usando un clon genómico \lambda
como sonda, ha sido suministrado por el Dr. Graeme Bell (Univ. de
Chicago). El fragmento PCR resultante de 1,2 Kb contiene 21 pares
de bases de la región 5' no transcrita, la región codificadora en
totalidad y 55 pb de la región 3' no transcrita. Se inserta el clon
en un sitio EcoR1 del plásmido pBSSK(+). El inserto se recupera en
forma de un fragmento HindIII-XbaI de 1,2 Kb por
sub-clonación en un vector de expresión en
mamíferos, pCVM5. Se ha obtenido una línea de células clonadas que
expresa de forma estable el receptor sst_{5} por transfección en
células CHO-K1 (ATCC) mediante el método de
co-precipitación con fosfato de calcio. El plásmido
pRSV-neo (ATCC) ha sido incluido como marcador de
selección. Se han elegido líneas de células clonadas en un medio de
RPMI 1640 que contenía 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), se han clonado en
círculo y se han multiplicado en cul-
tivo.
tivo.
Las células CHO-K1 que expresan
de forma estable uno de los receptores sst humanos se cultivan en un
medio de RPMI 1640 que contiene 10% de suero fetal de ternera y 0,4
mg/ml de geneticina. Las células se recogen con EDTA 0,5 mM y se
centrifugan a 500 g durante aproximadamente 5 minutos a
aproximadamente 4ºC. El centrifugado se vuelve a poner en
suspensión en un medio tampón de 50 mM de Tris a pH 7,4 y se
centrifuga dos veces a 500 g durante aproximadamente 5 minutos a
aproximadamente 4ºC. Se produce la lísis de las células por
sonicación y se centrifugan a 39000 g durante aproximadamente 10
minutos a 4ºC. El centrifugado se vuelve a poner en suspensión en
el mismo medio tampón y se centrifuga a 50000 g durante 10 minutos a
aproximadamente 4ºC y las membranas en el centrifugado obtenido se
almacenan a -80ºC.
\newpage
Se realizan ensayos de inhibición del enlace con
[^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14
por duplicado mediante placas de polipropileno de 96 pozos. Las
membranas celulares (10 \mug proteína/pozo) se incuban con
[^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14
(0,05 nM) durante aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 37ºC
en un medio tampón de HEPES 50 mM (pH 7,4) que comprende 0,2% de
BSA, 5 mM de MgCl_{2}, 200 KIU/ml de Trasylol, 0,02 mg/ml de
bacitracina y 0,02 mg/ml de fluoruro de fenilmetilsulfonilo.
La
[^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14
enlazada se separa de la
[^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14
libre por filtración inmediata a través de placas filtro en fibra
de vidrio GF/C (Unifilter, Packard) impregnadas previamente con
0,1% de polietilenimina (P.E.I.), usando un Filtermate 196
(Packard). Los filtros se lavan con disolución tampón de HEPES 50
mM a aproximadamente 0-4ºC durante aproximadamente 4
segundos y se determina su radiactividad mediante un contador
(Packard Top Count).
El enlace específico se obtiene sustrayendo el
enlace no específico (determinado en presencia de 0,1 \muM de
SRIF-14) del enlace total. Los datos relativos al
enlace se analizan por análisis en regresión no lineal asistida por
ordenador (MDL) y se determinan los valores de las constantes de
inhibición.
La determinación del carácter agonista o
antagonista de un compuesto de la presente invención se realiza
mediante el ensayo descrito a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivan células CHO-K1 que
expresan los sub-tipos de receptores de la
somatostatina humana (SRIF-14) en placas de 24
pozos en un medio RPMI 1640 con 10% de suero fetal de ternera y 0,4
mg/ml de geneticina. El medio se cambia el día anterior a la
experiencia.
Las células, a razón de 10^{5} células/pozo,
se lavan 2 veces con 0,5 ml de medio RPMI recién preparado que
comprende 0,2% de BSA completado con 0,5 mM de
3-isobutil-1-metilxantina
(IBMX) y se lavan durante 5 minutos a aproximadamente 37ºC.
- -
- la producción de AMP cíclico se estimula por adición de 1 mM de forscolina (FSK) durante 15-30 minutos a aproximadamente 37ºC.
- -
- el efecto inhibidor de la somatostatina de un compuesto agonista se mide mediante la adición simultánea de FSK (1 \muM), SRIF-14 (10^{-12}M a 10^{-6}M) y del compuesto que se va a ensayar (10^{-10}M a 10^{-5}M).
- -
- el efecto antagonista de un compuesto se mide mediante la adición simultánea de FSK (1 \muM), SRIF-14 (1 a 10 nM) y del compuesto que se va a ensayar (10^{-10}M a 10^{-5}M).
Se elimina el medio de reacción y se añaden 200
ml de HCI 0,1N. Se mide la cantidad de AMPc mediante un ensayo
radioinmunológico (Kit FlashPlate SMP001 A, New England
Nuclear).
Los ensayos realizados según los protocolos
descritos anteriormente han permitido mostrar que los productos de
fórmula general (I) definida en la presente solicitud tienen una
buena afinidad por al menos uno de los sub-tipos de
receptores de la somatostatina, siendo la constante de inhibición
K_{i} inferior al micromol para algunos de los compuestos
ejemplificados.
Claims (20)
1. Compuestos de fórmula general I
en forma racémica, de enantiómero o
cualquier combinación de estas formas, en la
que
bien
R_{1} representa un radical alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, el radical
-(CH_{2})_{m}-Y-Z_{11}
o -(CH_{2})_{m} -Z_{12} en el que:
Z_{11} representa un alquilo
(C_{1}-C_{6}),
Z_{12} representa bis-fenilo,
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido con uno
o varios sustituyentes elegidos independientemente entre los
radicales oxi y alquilo, o arilo o heteroarilo opcionalmente
sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos
independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo,
alquilo o alcoxi,
o bien Z_{12} representa
Y representa el átomo de oxígeno,
o bien R_{1} representa un radical de
fórmula
R_{2} representa un radical de fórmula
-C(Y)NHX_{1}, -C(O)X_{2} o
SO_{2}X_{3} en la que
Y representa un átomo de oxígeno o de
azufre;
X_{1} representa un radical alquilo
(C_{1}-C_{15}) lineal o ramificado o
-(CH_{2})_{p}Z_{22} en el que
Z_{22} representa ciclohexenilo,
bis-fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
heterocicloalquilo (C_{3}-C_{7}), mono- o
di-alquilamino,
-C(O)-O-alquilo o arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales
elegidos independientemente entre los radicales fluoro, cloro,
bromo, yodo, alquilo, alcoxi, alquiltio, CF_{3}, OCF_{3},
nitro, ciano, azido, piperidinosulfonilo,
-C(O)-O-alquilo,
-C(O)-alquilo o fenilo,
o bien Z_{22} representa un radical de
fórmula
X_{2} representa un radical alquinilo,
-(CH_{2})_{m}-W-(CH_{2})_{q}-Z_{23}
o
-(CH_{2})_{p}-U-Z_{24}
en el que
W representa SO_{2},
U representa un enlace covalente,
Z_{23} representa un radical arilo;
Z_{24} representa ciclohexenilo,
bis-fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7})
opcionalmente sustituido con un radical aminoalquilo o arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales
elegidos entre fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi,
-CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, hidroxi,
-O-C(O)-alquilo, mono- o
di-alquilamino o amino
o Z_{24} representa un radical de fórmula
o bien X_{2}
representa
donde el grupo protector (GP)
representa H o
terc-butiloxicarbonilo;
X_{3} representa un
radical-(CH_{2})_{p}Z_{25} en el que Z_{25}
representa un radical arilo opcionalmente sustituido con uno o
varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre alcoxi y
CF_{3},
R_{3} representa el átomo de hidrógeno, un
radical alquilo, alquenilo, heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido o un radical de fórmula
-C(Y)-NHX_{1}, -C(O)X_{2} o
SO_{2}X_{3} en la que
Y representa un átomo de oxígeno o de
azufre;
X_{1} representa un radical
-(CH_{2})_{p}Z_{22} en el que
Z_{22} representa un radical arilo
opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos
independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo,
alquilo, alcoxi, CF_{3}, nitro o fenoxi;
X_{2} representa el radical vinilo sustituido
con un fenilo, estando el mismo radical fenilo opcionalmente
sustituido con uno o varios radicales halo, o
-(CH_{2})_{p}-U-Z_{24}
en el que
U representa un enlace covalente o el átomo de
oxígeno;
Z_{24} representa alquilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), bis-fenilo, amino, mono-
o di-alquilamino, o arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos entre
alcoxi, bromo, cloro, fluoro, hidroxi, CF_{3}, nitro, amino, mono-
y di-alquilamino o pirrol,
o bien X_{2} representa un radical de
fórmula
X_{3} representa un radical alquilo
(C_{1}-C_{10}) lineal o ramificado, el radical
vinilo sustituido con un radical (estando el mismo radical fenilo
opcionalmente sustituido), CF_{3}, o
-(CH_{2})_{p}Z_{25} en el que
Z_{25} representa arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos
independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo,
alquilo, alcoxi, CF_{3}, nitro,
-NH-C(O)-alquilo o mono- y
di-alquilamino;
m es un número entero de 1 a 6;
p es un número entero de 0 a 6;
q es un número entero de 0 a 2;
o bien los radicales R_{1}, R_{2} y R_{3}
representan respectivamente los siguientes radicales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o sus sales de adición con los
ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos de fórmula I tal como se ha
definido en la reivindicación 1, caracterizada porque R_{1}
representa un radical alquilo (C_{1}-C_{6})
lineal o ramificado, el radical
-(CH_{2})_{m}-Y-Z_{11}
o -(CH_{2})_{m}-Z_{12} en el que
Z_{11} representa un alquilo
(C_{1}-C_{6}),
Z_{12} representa naftilo, morfolino,
bis-fenilo, pirrolidinilo sustituido con el radical oxi, o
bien los radicales fenilo, piperazinilo, piridinilo e indolilo que
están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes
elegidos independientemente entre los radicales bromo, fluoro,
cloro, alquilo, alcoxi, -CF_{3} o -OCF_{3};
o bien Z_{12} representa
Y representa el átomo de oxígeno,
o bien R_{1} representa un radical de
fórmula:
3. Compuestos de fórmula I tal como se ha
definido en una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada
porque R_{2} representa un radical de fórmula
-C(Y)NHX_{1}, -C(O)X_{2} o
SO_{2}X_{3} en la que
X_{1} representa un radical alquilo
(C_{1}-C_{10}) lineal o ramificado o
-(CH_{2})_{p}Z_{22} en el que
Z_{22} representa ciclohexilo, ciclohexenilo,
bis-fenilo, morfolino, piperidino, mono- o
di-alquilamino,
-C(O)-O-alquilo o fenilo,
naftilo o furilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales
elegidos independientemente entre los radicales fluoro, cloro,
bromo, yodo, alquilo, alcoxi, alquiltio, CF_{3}, OCF_{3}, nitro,
ciano, azido, piperidinosulfonilo,
-C(O)-O-alquilo,
-C(O)-alquilo o fenilo,
o bien Z_{22} representa un radical de
fórmula
X_{2} representa un radical alquinilo,
-(CH_{2})_{m}-W-(CH_{2})_{q}-Z_{23}
o -(CH_{2})_{p}-Z_{24} en el que
W representa SO_{2};
Z_{23} representa el radical fenilo;
Z_{24} representa ciclohexenilo,
bis-fenilo, ciclohexilo opcionalmente sustituido con un
radical aminoalquilo o fenilo, naftilo, benzotienilo, tienilo o
indolilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales
elegidos entre fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi,
-CF_{3}, -OCF_{3}, SCF_{3}, hidroxi,
-O-C(O)-alquilo,
-NH-C(O)-alquilo, mono- o
di-alquilamino o amino, o
Z_{24} representa un radical de fórmula
\newpage
o bien X_{2}
representa
\vskip1.000000\baselineskip
X_{3} representa un radical
-(CH_{2})_{p}Z_{25} en el que Z_{25} representa el
radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales
idénticos o diferentes elegidos entre alcoxi y CF_{3}.
4. Compuestos de fórmula I tal como se ha
definido en una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada
porque R_{3} representa el átomo de hidrógeno, un radical
alquilo, alquenilo
o furil-metilo sustituido con
uno o varios radicales nitro, o un radical de fórmula
-C(Y)-NHX_{1}, -C(O)X_{2} o
SO_{2}X_{3} en la que:
X_{1} representa un radical
-(CH_{2})_{p}Z_{22} en el que
Z_{22} representa el radical fenilo o naftilo
opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos
independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo,
alquilo, alcoxi, CF_{3}, nitro o fenoxi,
X_{2} representa el radical vinilo sustituido
con un radical fenilo, él mismo opcionalmente sustituido con uno o
varios radicales halo, o
-(CH_{2})_{p}-U-Z_{24}
en el que
Z_{24} representa alquilo, ciclohexilo,
tetrahidrofurilo, bis-fenilo, amino, mono- o
di-alquilamino, o fenilo, indolilo, tienilo,
piridinilo, benzotienilo y furilo opcionalmente sustituido con uno o
varios radicales elegidos entre alcoxi, bromo, cloro, fluoro,
amino, mono- y di-alquilamino, nitro, hidroxi o
pirrolilo
o bien X_{2} representa un radical de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X_{3} representa un radical alquilo
(C_{1}-C_{10}) lineal o ramificado, el radical
vinilo sustituido con un radical fenilo, CF_{3}, o
-(CH_{2})_{p}Z_{25} en el que
Z_{25} representa un radical fenilo, naftilo,
tienilo, pirazolilo o tiazolilo opcionalmente sustituido con uno o
varios sustituyentes elegidos independientemente entre los radicales
fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi, CF_{3}, nitro,
-NH-C(O)-alquilo o mono- y
di-alquilamino.
5. Compuestos de fórmula I tal como se ha
definido en una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada
porque R_{1} representa el radical
-(CH_{2})_{m}Z_{12} en el que m = 2 y Z_{12}
representa bis-fenilo o bien el radical indolilo sustituidos
con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre los
radicales alquilo y alcoxi.
6. Compuestos de fórmula I tal como se ha
definido en una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada
porque R_{2} representa los radicales de fórmula
-C(Y)NHX_{1} y -C(O)X_{2} en la
que
Y representa S;
X_{1} representa un radical fenilo
opcionalmente sustituido con uno o varios radicales azido,
X_{2} representa
-(CH_{2})_{p}Z_{24} en el que
p es igual a 1, 2 ó 3,
Z_{24} representa ciclohexilo o fenilo o
benzotienilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales
elegidos entre fluoro, cloro, bromo, yodo o -CF_{3}.
7. Compuestos de fórmula I tal como se ha
definido en una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada
porque R_{3} representa el átomo de hidrógeno o el radical
metilo.
8. Procedimiento de preparación, en fase
líquida, de compuestos de fórmula I tal como se ha definido en la
reivindicación 1, caracterizado porque comprende:
la aminación reductora de la piperidona
N-sustituida siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R representa el radical
metilo o Boc, en presencia de una amina de fórmula R_{1}NH_{2}
en la que R_{1} tiene el significado indicado en la
reivindicación 1, para obtener el compuesto de fórmula
1
compuesto de fórmula (1) que se
hace
reaccionar
- A)
- bien con un compuesto de fórmula X_{1}NC(Y) en la que X_{1} e Y tienen el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula (2)
- \quad
- compuesto de fórmula (2) que representa el compuesto de fórmula (I) correspondiente en el que R_{3} representa Me o Boc y que, cuando R_{3} representa Boc, se puede someter a un tratamiento ácido para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente en la que R_{3} representa el átomo de hidrógeno,
- \quad
- compuesto de fórmula (I) así obtenido que se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula X_{1}NC(Y), X_{2}CO_{2}H o bien X_{3}SO_{2}Cl en la que X_{1}, Y, X_{2} y X_{3} tienen el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener el compuesto de fórmula I correspondiente en la que R_{2} representa un radical de fórmula -C(Y)NHX_{1} y R_{3} el radical -C(Y)-NHX_{1}, -C(O)X_{2} o SO_{2}X_{3} respectivamente;
- B)
- o bien con un compuesto de fórmula X_{2}CO_{2}H en la que X_{2} tiene el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula (3)
- \quad
- compuesto de fórmula (3) que representa el compuesto de fórmula (I) correspondiente en el que R_{3} representa Me o Boc y que, cuando R_{3} representa Boc, se puede someter a un tratamiento ácido para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente en la que R_{3} representa el átomo de hidrógeno,
- \quad
- compuesto de fórmula (I) así obtenido que se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula X_{1}NC(Y), X_{2}CO_{2}H o bien X_{3}SO_{2}Cl en la que X_{1}, Y, X_{2} y X_{3} tienen el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener el compuesto de fórmula I correspondiente en la que R_{2} representa un radical de fórmula -C(O)X_{2} y R_{3} el radical -C(Y)-NHX_{1}, -C(O)X_{2} o SO_{2}X_{3} respectivamente.
9. Procedimiento de preparación, en fase
sólida, de compuestos de fórmula I tal como se ha definido en la
reivindicación 1, caracterizado porque comprende:
la aminación reductora de la resina cetónica
en presencia de una amina de
fórmula R_{1}NH_{2} en la que R_{1} tiene el significado
indicado en la reivindicación 1, para obtener el compuesto de
fórmula
(4)
compuesto de fórmula (4) que se
hace
reaccionar
- A)
- bien con un compuesto de fórmula X_{1}NC(Y) en la que X_{1} e Y tienen el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula (5)
- \quad
- seguido de escisión de la resina para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente en la que R_{3} representa el átomo de hidrógeno,
- B)
- bien con un compuesto de fórmula X_{2}SO_{2}Cl en la que X_{3} tiene el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula (6)
- \quad
- seguido de escisión de la resina para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente en la que R_{3} representa el átomo de hidrógeno,
- C)
- o bien con un compuesto de fórmula X_{2}CO_{2}Cl en la que X_{2} tiene el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula (7)
- \quad
- seguido de escisión de la resina para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente en la que R_{3} representa el átomo de hidrógeno;
- D)
- o bien con un compuesto de fórmula X_{2}CO_{2}H en la que X_{2} tiene el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula (7) tal como se ha definido anteriormente, seguido de escisión de la resina para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente en la que R_{3} representa el átomo de hidrógeno.
10. Procedimiento de preparación, en fase
sólida, de compuestos de fórmula I tal como se ha definido en la
reivindicación 1, caracterizado porque comprende:
la aminación reductora de la resina cetónica
en presencia de una amina de
fórmula R_{1}NH_{2} en la que R_{1} tiene el significado
indicado en la reivindicación 1, para obtener el compuesto de
fórmula
(8)
compuesto de fórmula (8) que se
hace
reaccionar
- A)
- bien con un compuesto de fórmula X_{1}NC(O) en la que X_{1} tiene el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula (9)
- \quad
- compuesto (9) así formado que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{3}X en la que R_{3} es tal como se ha definido en la reivindicación 1 y X representa Br o I, seguido por escisión de la resina para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente;
- B)
- bien con un compuesto de fórmula X_{2}SO_{2}Cl en la que X_{3} tiene el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula (10)
- \quad
- compuesto (10) así formado que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{3}X en la que R_{3} es tal como se ha definido en la reivindicación 1 y X representa Br o I, seguido por escisión de la resina para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente;
- C)
- bien con un compuesto de fórmula X_{2}CO_{2}Cl en la que X_{2} tiene el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula (11)
- \quad
- compuesto (11) así formado que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{3}X en la que R_{3} es tal como se ha definido en la reivindicación 1 y X representa Br o I, seguido por escisión de la resina para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente;
- D)
- o bien con un compuesto de fórmula X_{2}CO_{2}H en la que X_{2} tiene el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula (11) tal como se ha definido anteriormente,
- \quad
- compuesto (11) así formado que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{3}X en la que R_{3} es tal como se ha definido en la reivindicación 1 y X representa Br o I, seguido por escisión de la resina para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente.
11. Como medicamentos, los productos de
fórmula I tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1
a 7, así como las sales de adición con los ácidos minerales u
orgánicos farmacéuticamente aceptables de dichos productos de
fórmula I.
12. Composiciones farmacéuticas que contienen,
como principio activo, al menos uno de los medicamentos tales como
se han definido en la reivindicación 11, asociado con un soporte
farmacéuticamente aceptable.
13. Utilización de un compuesto de fórmula
general I_{a}
en forma racémica, de enantiómero o
cualquier combinación de estas formas, en la
que
R_{1a} representa un radical alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, el radical
-(CH_{2})_{m}-Y-Z_{11}
o -(CH_{2})_{m} -Z_{12} en el
que
Z_{11} representa un alquilo
(C_{1}-C_{6}),
Z_{12} representa bis-fenilo,
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) opcionalmente sustituido con uno
o varios sustituyentes elegidos independientemente entre los
radicales oxi y alquilo;
o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido
con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre
los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo o alcoxi o bien
Z_{12} representa
Y representa el átomo de oxígeno,
o bien R_{1a} representa un radical de
fórmula
R_{2a} representa un radical de fórmula
-C(Y)NHX_{1}, -C(O)X_{2} o
SO_{2}X_{3} en la que
Y representa un átomo de oxígeno o de
azufre;
X_{1} representa un radical alquilo
(C_{1}-C_{15}) lineal o ramificado o
-(CH_{2})_{p}Z_{22} en el que
Z_{22} representa ciclohexenilo,
bis-fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}),
heterocicloalquilo (C_{3}-C_{7}), mono- o
di-alquilamino,
-C(O)-O-alquilo o arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales
elegidos independientemente entre los radicales fluoro, cloro,
bromo, yodo, alquilo, alcoxi, alquiltio, CF_{3}, OCF_{3},
nitro, ciano, azido, piperidinosulfonilo,
-C(O)-O-alquilo,
-C(O)-alquilo o fenilo,
o bien Z_{22} representa un radical de
fórmula
X_{2} representa un radical alquilo
(C_{1}-C_{10}) lineal o ramificado, alquinilo,
-(CH_{2})_{m}-W-(CH_{2})_{q}-Z_{23}
o
-(CH_{2})_{p}-U-Z_{24}
en el que
W representa SO_{2},
U representa un enlace covalente,
Z_{23} representa un radical arilo;
Z_{24} representa ciclohexenilo,
bis-fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7})
opcionalmente sustituido con un radical aminoalquilo o arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales
elegidos entre fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi,
-CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, hidroxi,
-O-C(O)-alquilo, mono- o
di-alquilamino o amino
o Z_{24} representa un radical de fórmula
o bien X_{2}
representa
donde el grupo protector (GP)
representa H o
terc-butiloxicarbonilo;
X_{3} representa un
radical-(CH_{2})_{p}Z_{25} en el que Z_{25}
representa un radical arilo opcionalmente sustituido con uno o
varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre alcoxi y
CF_{3},
R_{3a} representa el átomo de hidrógeno, un
radical alquilo, alquenilo, heteroarilalquilo opcionalmente
sustituido o un radical de fórmula
-C(Y)-NHX_{1}, -C(O)X_{2} o
SO_{2}X_{3} en la que
Y representa un átomo de oxígeno o de
azufre;
X_{1} representa un radical
-(CH_{2})_{p}Z_{22} en el que
Z_{22} representa un radical arilo
opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos
independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo,
alquilo, alcoxi, CF_{3}, nitro o fenoxi;
X_{2} representa el radical vinilo sustituido
con un fenilo, estando el mismo radical fenilo opcionalmente
sustituido con uno o varios radicales halo, o
-(CH_{2})_{p}-U-Z_{24}
en el que
U representa un enlace covalente o el átomo de
oxígeno;
Z_{24} representa alquilo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), heterocicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), bis-fenilo, amino, mono-
o di-alquilamino, o arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos entre
alcoxi, bromo, cloro, fluoro, hidroxi, CF_{3}, nitro, amino, mono-
y di-alquilamino o pirrol,
o bien X_{2} representa un radical de
fórmula
X_{3} representa un radical alquilo
(C_{1}-C_{10}) lineal o ramificado, el radical
vinilo sustituido con un radical (estando el mismo radical fenilo
opcionalmente sustituido), CF_{3}, o
-(CH_{2})_{p}Z_{25} en el que
Z_{25} representa arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos
independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo,
alquilo, alcoxi, CF_{3}, nitro,
-NH-C(O)-alquilo o mono- y
di-alquilamino
m es un número entero de 1 a 6;
p es un número entero de 0 a 6;
q es un número entero de 0 a 2;
o sus sales de adición con ácidos minerales u
orgánicos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un
medicamento destinado a tratar los estados patológicos o las
enfermedades en las que está(n) implicado(s) uno (o varios)
de los receptores de la somatostatina.
14. Utilización de los productos de fórmula
general I_{a} según la reivindicación 13, caracterizada
porque R_{1a} representa un radical alquilo
(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, el radical
-(CH_{2})_{m}-Y-Z_{11}
o -(CH_{2})_{m}-Z_{12} en el que
Z_{11} representa un alquilo
(C_{1}-C_{6}),
Z_{12} representa naftilo, morfolino,
bis-fenilo, pirrolidinilo sustituido con el radical oxi, o
bien los radicales fenilo, piperazinilo, piridinilo e indolilo que
están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes
elegidos independientemente entre los radicales bromo, fluoro,
cloro, alquilo, alcoxi, -CF_{3} o -OCF_{3};
o bien Z_{12} representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Y representa el átomo de oxígeno,
o bien R_{1a} representa un radical de la
fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
15. Utilización de los productos de fórmula
general I_{a} según una de las reivindicaciones 13 a 14,
caracterizada porque R_{2a} representa un radical de
fórmula -C(Y)NHX_{1}, -C(O)X_{2}
o SO_{2}X_{3} en la que
X_{1} representa un radical alquilo
(C_{1}-C_{10}) lineal o ramificado o
-(CH_{2})_{p}Z_{22} en el que
Z_{22} representa ciclohexilo, ciclohexenilo,
bis-fenilo, morfolino, piperidino, mono- o
di-alquilamino,
-C(O)-O-alquilo o fenilo,
naftilo o furilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales
elegidos independientemente entre los radicales fluoro, cloro,
bromo, yodo, alquilo, alcoxi, alquiltio, CF_{3}, OCF_{3}, nitro,
ciano, azido, piperidinosulfonilo,
-C(O)-O-alquilo,
-C(O)-alquilo o fenilo,
o bien Z_{22} representa un radical de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X_{2} representa un radical alquilo,
alquinilo,
-(CH_{2})_{m}-W-(CH_{2})_{q}-Z_{23}
o -(CH_{2})_{p}-Z_{24} en el que
W representa SO_{2};
Z_{23} representa el radical fenilo;
Z_{24} representa ciclohexenilo,
bis-fenilo, ciclohexilo opcionalmente sustituido con un
radical aminoalquilo o fenilo, naftilo, benzotienilo, tienilo o
indolilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales
elegidos entre fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi,
-CF_{3}, -OCF_{3}, SCF_{3}, hidroxi,
-O-C(O)-alquilo,
-NH-C(O)-alquilo, mono- o
di-alquilamino o amino, o
Z_{24} representa un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o bien X_{2}
representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
X_{3} representa un
radical-(CH_{2})_{p}Z_{25} en el que Z_{25}
representa el radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o
varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre alcoxi y
CF_{3}.
16. Utilización de los productos de fórmula
general I_{a} según una de las reivindicaciones 13 a 15,
caracterizada porque R_{3a} representa el átomo de
hidrógeno, un radical alquilo, alquenilo o
furil-metilo sustituido con uno o varios radicales
nitro, o un radical de fórmula
-C(Y)-NHX_{1}, -C(O)X_{2} o
SO_{2}X_{3} en la que
X_{1} representa un radical
-(CH_{2})_{p}Z_{22} en el que
Z_{22} representa el radical fenilo o naftilo
opcionalmente sustituido con uno o varios radicales elegidos
independientemente entre los radicales fluoro, cloro, bromo, yodo,
alquilo, alcoxi, CF_{3}, nitro o fenoxi,
X_{2} representa el radical vinilo sustituido
con un radical fenilo, él mismo opcionalmente sustituido con uno o
varios radicales halo, o
-(CH_{2})_{p}-U-Z_{24}
en el que
Z_{24} representa alquilo, ciclohexilo,
tetrahidrofurilo, bis-fenilo, amino, mono- o
di-alquilamino, o fenilo, indolilo, tienilo,
piridinilo, benzotienilo y furilo opcionalmente sustituido con uno o
varios radicales elegidos entre alcoxi, bromo, cloro, fluoro,
amino, mono- y di-alquilamino, nitro, hidroxi o
pirrolilo
\newpage
o bien X_{2} representa un radical de
fórmula
X_{3} representa un radical alquilo
(C_{1}-C_{10}) lineal o ramificado, el radical
vinilo sustituido con un radical fenilo, CF_{3}, o
-(CH_{2})_{p}Z_{25} en el que
Z_{25} representa un radical fenilo, naftilo,
tienilo, pirazolilo o tiazolilo opcionalmente sustituido con uno o
varios sustituyentes elegidos independientemente entre los radicales
fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo, alcoxi, CF_{3}, nitro,
-NH-C(O)-alquilo o mono- y
di-alquilamino.
17. Utilización de los productos de fórmula
general I_{a} según una de las reivindicaciones 13 a 16,
caracterizada porque R_{1a} representa el radical
-(CH_{2})_{m}Z_{12} en el que m = 2 y Z_{12}
representa bis-fenilo o bien el radical indolilo sustituidos
con uno o varios sustituyentes elegidos independientemente entre los
radicales alquilo y alcoxi.
18. Utilización de los productos de fórmula
general I_{a} según una de las reivindicaciones 13 a 17,
caracterizada porque R_{2a} representa un radical de
fórmula -C(Y)NHX_{1} y
-C(O)X_{2} en la que
Y representa S;
X_{1} representa un radical fenilo
opcionalmente sustituido con uno o varios radicales azido,
X_{2} representa
-(CH_{2})_{p}Z_{24} en el que
p es igual a 1, 2 ó 3,
Z_{24} representa ciclohexilo o fenilo o
benzotienilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales
elegidos entre fluoro, cloro, bromo, yodo o -CF_{3}.
19. Utilización de los productos de fórmula
general I_{a} según una de las reivindicaciones 13 a 18,
caracterizada porque R_{3a} representa el átomo de
hidrógeno o el radical metilo.
20. Utilización según una de las
reivindicaciones 13 a 19 para la preparación de un medicamento
destinado a tratar la acromegalia, adenomas hipofisarios o tumores
gastroenteropancreáticos endocrinos, entre ellos el síndrome
carcinoide.
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