ES2324281T3 - Eteres de dicarboxilato de calcio, procedimientos de fabricacion de los mismos. - Google Patents
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Abstract
El compuesto sal hidratada monocálcica del ácido 6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico de forma cristalina 1 que presenta un diagrama de difracción de rayos X de polvo que comprende picos en 6,760, 8,183, 8,560, 9,239, 9,760, 10,569, 11,141, 13,760, 15,599, 16,740, 17,420, 20,639, 21,391, 22,139 y 31,559 grados de 2-teta o presenta un espectro de RMN 13 C de estado sólido que comprende desplazamientos en 189,6, 186,2, 71,4, 43,4, 30,1, 28,4, 25,2 y 23,1 ppm.
Description
Éteres de dicarboxilato de calcio,
procedimientos de fabricación de los mismos.
La presente invención se refiere a formas
cristalinas de sal hidratada monocálcica del ácido
6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico
hidratada. De forma particular, los hidratos de sal monocálcica del
ácido
6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico
de la presente invención son útiles para reducir ciertos lípidos en
plasma en animales, incluyendo Lp(a), triglicéridos,
colesterol VLDL y colesterol LDL, así como para aumentar el
colesterol HDL. Los compuestos son también útiles para el
tratamiento de diabetes mellitus.
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Las enfermedades vasculares tales como
enfermedad coronaria cardiaca, apoplejía, reestenosis y enfermedad
vascular periférica, siguen siendo la principal causa de muerte e
incapacidad en todo el mundo. Aproximadamente 1,5 millones de
personas fallecen cada año sólo en los Estados Unidos de infarto de
miocardio resultante de fallo cardiaco congestivo. Al mismo tiempo
que la dieta y el estilo de vida pueden acelerar el comienzo de las
enfermedades vasculares, la predisposición genética que conduce a
dislipidemia es un factor relevante en incapacidades y muertes
relacionadas con el sistema vascular. La "dislipidemia"
significa niveles anormales de lipoproteínas en plasma
sanguíneo.
Se han asociado diversos factores de riesgo con
riesgo alto de enfermedad vascular. Entre estos se encuentran las
dislipidemias de niveles elevados de lipoproteína de baja densidad
(LDL) y bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL). La
relación de colesterol HDL a colesterol LDL se usa frecuentemente
para valorar el riesgo de enfermedad vascular. Es deseable una
relación alta de colesterol HDL/LDL; por tanto son beneficiosos
compuestos que aumentan esta relación bien reduciendo LDL o bien
aumentado HDL, o ambos.
Los estudios también han mostrado que niveles
elevados de una forma modificada de LDL designada como
lipoproteína(a), "Lp(a)" son perjudiciales. Se
han asociado niveles elevados de Lp(a) con el desarrollo de
ateroesclerosis, enfermedad coronaria, infarto de miocardio,
apoplejía, infarto cerebral y reestenosis tras angioplastia con
balón. De hecho Lp(a) parece ser un predictor excelente del
potencial de apoplejía. De acuerdo con lo anterior, altas
concentraciones de colesterol en la forma de Lp(a) son uno de
los factores principales que conducen a muerte por enfermedad
cardiaca. Por tanto los compuestos que reducen Lp(a) son
beneficiosos.
La patente de Estados Unidos número 5.648.387
describe ácido
6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico
y su efectividad en la reducción de concentraciones en plasma de
Lp(a), y en el aumento de HDL. También se describe la
formación de sales farmacéuticamente aceptables del ácido
carboxílico, por ejemplo, mediante reacción con bases que incluyen
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio,
carbonato de sodio, trietilamina, piridina y amoniaco. Debido al
bajo punto de fusión del ácido carboxílico y la falta de
cristalinidad y naturaleza higroscópica de las sales contempladas
de los mismos, no son concebibles el secado y cristalización de
grandes cantidades tales como lotes producción a gran escala. Por
tanto, hay una necesidad de una sal del éter de carboxialquilo que
sea efectiva en el aumento de HDL, reducción de Lp(a) en
plasma, que sea cristalina de modo que se pueda fabricar y procesar
a una escala comercial, y que sea factible de formularse
farmacéuticamente para el tratamiento de enfermedad vascular. La
publicación internacional de la patente
WO-A-99/30704 revela el componente
6-(5-carboxi-5metil-hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico,
su sal cálcica y el uso médico de la posterior combinación
con
atorvastatin.
atorvastatin.
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La invención proporciona la sal monocálcica de
formas cristalinas I y II
Ácido
6-(5-carboxi-metil-hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico
que se conoce también como "CI-1027".
Una forma cristalina 1 de
CI-1027 con el XRD de la figura 1.
Una forma cristalina 2 de
CI-1027 con el XRD de la figura 15.
Se proporciona un procedimiento de síntesis de
la forma cristalina 2 de CI-1027. El procedimiento
incluye calentamiento de la primera forma en agua durante un
periodo prolongado de tiempo.
Los compuestos de la presente invención son
útiles como principios activos en combinación con diluyentes,
vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables para tratar
enfermedad vascular. También se describe aquí el uso de la sal de
éter de dicarboxilato de calcio o un hidrato o solvato de alcohol
del mismo, para la preparación de una composición para el
tratamiento de dislipidemia, tal como enfermedad vascular. Se
describe también aquí el uso de la sal de éter de dicarboxilato de
calcio e hidrato o solvato de alcohol para la preparación de una
composición para el tratamiento de diabetes.
Se apreciarán fácilmente otras ventajas de la
presente invención ya que las mismas se entenderán mejor en
referencia a la siguiente descripción detallada cuando se considere
junto con los dibujos acompañantes. En los dibujos, el término
"d(A)" significa el espaciamiento d en angstroms.
"%P" significa el porcentaje de picos individuales respecto al
pico más intenso, que es igual a 100%. "Área" significa área
bajo la curva o pico. "FWHM" significa la anchura total medida
en la mitad del máximo.
La figura 1 es un dibujo en dos dimensiones del
difractograma de rayos X de polvo de la forma cristalina 1 de la
sal hidratada monocálcica del éter de dicarboxilato de
CI-1027.
La figura 1A son los valores numéricos dados a
los picos mostrados en la figura 1 (cada una de las figuras
indicadas con A son los valores numéricos de la traza del XRD al que
se refiere la figura: por ejemplo, 2A, 3A, etc.).
La figura 2 es un dibujo en dos dimensiones del
difractograma de rayos X de polvo del solvato de alcohol etílico de
la sal monocálcica del éter de dicarboxilato de
CI-1027.
La figura 3 es un dibujo en dos dimensiones del
difractograma de rayos X de polvo de la forma cristalina 1 de
CI-1027 (3,25% de agua) tras humidificación y secado
del solvato de alcohol etílico de la sal monocálcica del éter de
dicarboxilato.
La figura 4 es un dibujo en dos dimensiones del
difractograma de polvo de rayos X del solvato de alcohol metílico
de CI-1027.
La figura 5 es un dibujo en dos dimensiones del
difractograma de rayos X de polvo de la forma cristalina 1 de
CI-1027 tras humidificación y secado del solvato de
alcohol metílico de la sal monocálcica del éter de
dicarboxilato.
La figura 6 es un dibujo en dos dimensiones del
difractograma de rayos X de polvo del solvato de alcohol
1-propílico de CI-1027.
La figura 7 es un dibujo en dos dimensiones del
difractograma de rayos X de polvo de la forma cristalina 1 de
CI-1027 (3,98% de agua) tras humidificación y secado
del solvato de alcohol 1-propílico.
La figura 8 es un dibujo en dos dimensiones del
difractograma de rayos X de polvo del solvato de alcohol
2-propílico de CI-1027.
La figura 9 es un dibujo en dos dimensiones del
difractograma de rayos X de polvo de un compuesto de fórmula II de
la forma cristalina 1 de CI-1027 tras humidificación
y secado del solvato de alcohol 2-propílico de la
sal monocálcica del éter de dicarboxilato.
La figura 10 es un dibujo en dos dimensiones del
difractograma de rayos X de polvo del solvato de alcohol
1-butílico de CI-1027.
La figura 11 es un dibujo en dos dimensiones del
difractograma de rayos X de polvo de la forma cristalina hidratada
1 CI-1027 tras humidificación y secado del solvato
de alcohol 1-butílico.
La figura 12 es una comparación en tres
dimensiones de difractogramas de rayos X de polvo de solvatos de (a)
alcohol metílico, (b) alcohol etílico, (c) alcohol
1-propílico, (d) alcohol 2-propílico
y (e) alcohol 1-butílico de los compuestos
cristalinos de la presente invención.
La figura 13 es una comparación en tres
dimensiones de difractogramas de rayos X de polvo de la forma
cristalina 1 de CI-1027 derivada de los solvatos
(a) a (e) ilustrados en la figura 12.
La figura 14 es una superposición en dos
dimensiones de los difractogramas de rayos X de la sal monocálcica
del ácido
6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico
libre de disolvente orgánico producida a partir de diversos
solvatos de alcohol.
La figura 15 es un dibujo en dos dimensiones del
difractograma de rayos X de CI-1027 (forma
cristalina 2) tras calentamiento de la forma cristalina de
CI-1027 con agua y aislamiento y secado.
\newpage
Los compuestos proporcionados por esta invención
se preparan a partir de un precursor del éter de ácido
dialquilcarboxílico. La síntesis del éter de ácido
dialquilcarboxílico precursor se describe en la patente de Estados
Unidos número 5.648.387. El éter de ácido dialquilcarboxílico
precursor presenta la fórmula I:
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El diácido de fórmula I se identifica como ácido
6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico.
Este se conoce también como "72933".
El éter de ácido dialquilcarboxílico (I) 72953
precursor se hace reaccionar con una base de calcio tal como óxido
de calcio o hidróxido de calcio. Se prefiere óxido de calcio. Puede
estar presente un pequeño porcentaje de agua en el óxido de calcio
(de hasta aproximadamente 5%). La reacción se lleva a cabo
preferiblemente en un disolvente que disuelve el éter de ácido
dialquilcarboxílico (I) y es al menos solo mínimamente reactivo
respecto a la base de calcio. Preferiblemente, la base tal como
óxido de calcio se disuelve también parcialmente en el disolvente.
Los disolventes operativos en la presente invención son alcanoles,
de forma ilustrativa que incluyan alcoholes
C_{1}-C_{12}, por ejemplo, alcohol metílico,
alcohol etílico, alcohol 1-propílico, alcohol
2-propílico, butanotes, pentanoles, ciclopentanol,
hexanoles, ciclohexanol y similares. Preferiblemente, el disolvente
es un alcohol C_{1}-C_{6} absoluto, y más
preferiblemente un alcohol C_{1}-C_{4}.
La reacción del éter del ácido
dialquilcarboxílico (I) con óxido de calcio sucede fácilmente a
presión ambiente o superior y se prefiere una temperatura por lo
general mayor de aproximadamente 35ºC. Sin embargo se aprecia que
la reacción se facilita mediante calentamiento de la mezcla de
reacción a la temperatura de reflujo del disolvente, o incluso más
alta bajo presión. La agitación promueve adicionalmente la reacción
uniforme en toda la mezcla de reacción. Con el fin de asegurar la
conversión de la mayor parte del éter de ácido dialquilcarboxílico
(I) en la sal monocálcica, la relación molar de óxido de calcio a
éter de ácido dialquilcarboxílico (I) debería estar entre
aproximadamente 0,95 y aproximadamente 1,05 equivalentes molares.
Después de dejar suficiente tiempo para que la reacción tenga lugar
entre el éter de ácido dialquilcarboxílico (I) y el óxido de calcio,
se forma un producto sólido y se recupera. De forma típica la
reacción es completa, en disolvente a reflujo, durante
aproximadamente 4 a aproximadamente 96 horas. Resulta un compuesto
que presenta la siguiente fórmula:
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en la que R_{1} es H o alquilo
inferior incluyendo metilo, etilo, 1-propilo,
2-propilo, 1-butilo y x es un
número de 0 a aproximadamente 10. En una realización preferida,
R_{1} es H (es decir, hidratos). De forma típica, la cantidad de
agua presente en formas de sal preferidas varía de aproximadamente
3% a aproximadamente 6% (por ejemplo, x = 0,03 a
0,06).
De forma opcional, tras la reacción entre el
éter de ácido dialquilcarboxílico (I) y el óxido de calcio, se
puede diluir la reacción mediante adición de un segundo disolvente.
El segundo disolvente (también designado como el disolvente de
procesamiento) es miscible preferiblemente con el disolvente de
reacción tal que cualquier sal de calcio disuelta en el disolvente
de reacción tienda a precipitar de la mezcla disolvente, y cualquier
material orgánico que no haya reaccionado permanezca en solución.
Se aprecia que enfriando el sistema disolvente original o el
sistema disolvente mixto que contiene sal monocálcica de éter del
ácido dialquilcarboxílico (II) se induce adicionalmente la
precipitación. La identidad del disolvente añadido es dictada, en
parte, por la identidad del disolvente de reacción. Por ejemplo, en
el caso de los alcoholes, metilterc-butiléter es un
disolvente de procesamiento representativo (o secundario). Otros
disolventes de procesamiento pueden incluir dietiléter,
tetrahidrofurano y alcanos mixtos C_{5}-C_{12}.
Sin embargo se puede usar cualquier disolvente de procesamiento, a
condición de que sea uno en el que la sal monocálcica (II) del éter
de ácido dialquilcarboxílico sea sustancialmente insoluble y que se
pueda eliminar fácilmente mediante secado usando condiciones
normales. Tras aislamiento de la sal cálcica de
CI-1027, por ejemplo, mediante filtración o
centrifugación del producto sólido, la sal (II) se lava
opcionalmente con disolvente de procesamiento fresco, y se seca
después para eliminar la mayor parte del agua y mezclar el
disolvente que queda. El secado se facilita con calentamiento de la
sal (II) a una temperatura mayor que temperatura ambiente e inferior
a la temperatura de descomposición de la sal (II). El secado puede
ser con aire caliente, gas inerte calentado, o a vacío.
Preferiblemente la sal (II) de CI-1027) se calienta
hasta un intervalo de temperatura entre aproximadamente 60ºC y
aproximadamente 100ºC. El producto está sustancialmente seco de
disolventes después de aproximadamente 1 a 3 horas. Más
preferiblemente, la sal se calienta a vacío para facilitar
adicionalmente la eliminación de los disolventes volátiles.
De forma sorprendente, se ha descubierto que
calentando y agitando la forma amorfa de la sal monocálcica (II)
del éter del ácido dialquilcarboxílico en presencia de agua no solo
se eliminan disolventes volátiles, sino también se provoca que la
sal monocálcica (II) del éter del ácido dialquilcarboxílico se
vuelva muy cristalina.
La humidificación de la sal cálcica (II) en un
secador de bandejas a vacío facilitó la eliminación adicional de
todos los disolventes volátiles dando una forma cristalina de la sal
cálcica (II) del éter del ácido dialquilcarboxílico. La
humidificación puede tener lugar antes o tras el secado completo de
la sal monocálcica (II) del éter del ácido dialquilcarboxílico.
Preferiblemente, la sal monocálcica (II) sólida se expone a un
proceso de humidificación antes del secado completo con el fin de
facilitar la eliminación de los disolventes volátiles hasta por
debajo del límite deseado (por ejemplo, por debajo de
aproximadamente 5%) y promover cristalinidad.
Así pues, tras secado parcial de la sal en una
cámara de vacío calentada, se introduce agua y vapor de agua a la
sal monocálcica (11) del éter de ácido dialquilcarboxílico
parcialmente secado. Ambas operaciones de secado se realizaron
preferiblemente con agitación. Tras la humidificación se aplica
nuevamente vacío hasta que la sal (II) alcance un peso estable. La
sal monocálcica (II) del éter de ácido dialquilcarboxílico obtenida
tras un proceso de humidificación es muy cristalina y presenta una
densidad aparente tras sangrado de entre aproximadamente 0,3 g/ml y
aproximadamente 0,52 g/ml con una media de aproximadamente 0,4 g/ml.
Por el contrario la forma amorfa de la sal cálcica (II) de
CI-1027 presenta una densidad aparente de
aproximadamente 0,2 g/ml a aproximadamente 0,4 g/ml con una media
de aproximadamente 0,3 mg/ml.
La invención proporciona dos formas polimórficas
distintas, a saber forma cristalina 1 de CI-1027 y
forma cristalina 2 de CI-1027. Calentando una
suspensión de forma cristalina 1 de la sal monocálcica en agua hasta
aproximadamente 60ºC a 90ºC durante periodos prolongados de tiempo,
de aproximadamente 6 a aproximadamente 48 horas, esta se transforma
en la segunda forma cristalina, designada forma cristalina 2. El
producto forma cristalina 2 se puede preparar directamente, si se
desea, haciendo reaccionar el éter del ácido dialquilcarboxílico
(I) con hidróxido de calcio en agua. Estas formas son distinguibles
una de la otra por sus diagramas de difracción de rayos X de polvo
respectivos, como se evidencia en las figuras 1 y 15.
Las formas cristalinas 1 y 2 son según se puede
observar menos capaces de retener una carga electroestática que las
sales de formula II que se secan sin exposición a humidificación. La
cristalinidad superior de la sal monocálcica del éter de ácido
dialquilcarboxílico (formas 1 y 2), tras el proceso de
humidificación y un secado final, se detecta por el análisis de
difracción de rayos X (XRD). Se muestran en las figuras los
difractogramas de rayos X de polvo de sales solvatadas (II) e
indican formación de solvato dentro del producto sólido a partir de
alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol
1-propílico, alcohol 2-propílico, y
1-butanol. Análisis adicional sobre la sal
monocálcica (II) del éter del ácido dialquilcarboxílico secado en la
post-humidificación es indicativo de la formación
de una sal que se asocia con entre aproximadamente 0,1 y
aproximadamente 1 equivalente molar de agua por equivalente de sal
cálcica (II) del éter del ácido dialquilcarboxílico, como se muestra
en las figuras 1 y 15, por ejemplo.
Se ha establecido plenamente en la técnica que
se pueden caracterizar cristales y formas polimórficas únicas de
compuestos por uno o mas valores 2-teta únicos en el
difractograma de rayos X. Si bien las figuras indican varios
valores 2-teta, será suficiente un valor
2-teta para identificar una única estructura. Tales
formas de estructura única también son identificadas por picos de
resonancia característicos en el RMN, por ejemplo, en el espectro
de RMN ^{13}C.
Los compuestos de la invención son agentes
farmacológicos útiles. Se ha mostrado que los compuestos aumentan
el HDL y reducen triglicéridos, LDL y VLDL (véase patente de Estados
Unidos nº 5.83.600). Estos también reducen Lp(a) (patente de
Estados Unidos nº 5.750.569) y se pueden usar para tratar diabetes
mellitus no dependiente de la insulina (patente de Estados Unidos
nº 5.756.544).
CI-1047 se está evaluando en la
actualidad para uso clínico en tratamiento de enfermedades
vasculares. Por tanto, las formas cristalinas de esta invención son
de importancia particular debido a que facilitarán la fabricación
comercial y uso de una medicación que salva la vida. Una realización
adicional de esta invención se refiere a una forma cristalina de la
invención para uso en un procedimiento de tratamiento de enfermedad
vascular y diabetes. Los compuestos se administran de forma típica a
una dosis de aproximadamente 50 a aproximadamente 5000 mg/día, más
generalmente de aproximadamente 50 a 2000 mg/día. Una dosificación
habitualmente usada es de 50 a 900 mg/día. Estos mismos niveles de
dosificación se usan para el tratamiento y prevención de enfermedad
vascular, así como también para reducir de forma específica los
niveles de Lp(a) y elevar el colesterol HDL y para el
tratamiento y prevención de
diabetes.
diabetes.
Realizaciones adicionales de esta invención son
composiciones farmacéuticas que comprenden una forma cristalina de
la invención junto con excipientes, vehículos o diluyentes
farmacéuticamente aceptables. Los compuestos se formulan para
administración por vía oral, parenteral o rectal convenientes,
prefiriéndose el suministro por vía oral. Vehículos y excipientes
farmacéuticos típicos usados en formulaciones para vía oral incluyen
lactosa, sacarosa, almidones, tales como almidón de maíz y almidón
de patata; derivados de celulosa tales como metil- y etilcelulosa;
gelatinas, talco; aceites tales como aceites vegetales, aceite de
sésamo, aceite de semilla de algodón; y glicoles tales como
polietilenglicol. Las preparaciones para vía oral se encuentran de
forma típica en la forma de comprimidos, capsulas, emulsiones,
soluciones y similares. Se utilizan también las formulaciones de
liberación controlada, por ejemplo, que usan una matriz polimérica o
una bomba osmótica o similar. Las formulaciones típicas contienen
de aproximadamente 5% a 95% en peso de un compuesto de formula II
administrado con el excipiente o vehículos. Se incorporan agentes
aromatizantes tales como aroma de fresa o aroma de naranja.
Para administración por vía parenteral, los
compuestos se formulan de forma opcional con diluyentes tales como
solución salina isotónica, glucosa acuosa al 5% y similares, para
administración intramuscular e intravenosa conveniente. Los
compuestos también se formulan de forma opcional con ceras y geles
en la forma de supositorios. Se pueden preparar también
composiciones para vía tópica, por ejemplo, cremas y parches de
piel, de acuerdo con procedimientos convencionales.
Con el fin de mostrar más detalladamente las
ventajas de la presente invención se indican a continuación los
siguientes ejemplos detallados.
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Cargar en recipiente revestido de vidrio de 750
l:
Ácido
6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico;
(72953) - 54,4 kg, 170,9 mol;
Óxido de calcio al 98% - 10,2 kg, 178,2
moles.
Alcohol etílico, puro anhidro - 392 kg, 497
l.
Iniciar la agitación (agitación) y calentar la
mezcla hasta reflujo (76 a 80ºC). Someter a reflujo la mezcla de
reacción durante 96 horas. Enfriar hasta 45ºC. Cargar en la mezcla
de reacción:
Éter metilterc-butílico (MTBE) -
128 kg, 163 l.
Enfriar la mezcla de reacción hasta 20 a 25ºC y
agitar durante aproximadamente 1 hora. Filtrar el producto sólido
por centrifugación proporcionando el solvato de etanol de
CI-1027 (fórmula II, R_{1} es CH_{3}CH_{2}-).
Lavar el producto sólido con: MTBE - 307 kg, 391 l.
\newpage
Descargar la torta del producto de la
centrífuga. Cargar la torta del producto humedecida con disolvente
(solvato de etanol de CI-1027) al secador de
bandejas de 400 l agitado. Sellar el secador y aplicar vacío al
sistema. Fijar temperatura del encamisado en 85ºC. Iniciar la
agitación tras aproximadamente 1 hora a 85ºC y vacío absoluto.
Agitar el producto a 85ºC y vacío absoluto durante 12 a 16 horas.
Fijar la temperatura del encamisado en 100ºC. Cerrar la válvula a
la fuente de vacío.
Cargar por la llave de vacío a través de la
boquilla de inyección:
Agua, calidad para HPLC - 6,4 kg.
Se vaporizará agua y humidificará el sistema.
Agitar el sistema sellado, humidificado durante 4 horas. Aplicar de
nuevo vacío y secar el producto durante 18 a 24 horas. Enfriar el
sistema hasta 25ºC. Purgar el vacío con nitrógeno. Descargar el
producto seco del secador para dar la forma cristalina 1 de
CI-1027 como un sólido blanco. Moler el producto
seco mediante un molino Fitzmill con un tamiz de nº 1A (The Fitzmill
Company, Elmhurst, Illinois). Rendimiento global: 55,2 kg (no
corregido para 4,04% de agua), 90,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
C_{16}H_{28}O_{5}Ca H_{2}O - infrarrojo
(KBr): 1107,3, 1416,2, 1477,9, 1552 cm^{-1}.
Identificación (RMN ^{1}H)-(CDCl_{3}):
\delta 7,2, 3,4, 1,5, 1,2.
Identificación (tiempo de retención en HPLC) -
columna C18 Vhaters Symmetry:
150 x 4,6 mm: 8,46 minutos
Ensayo (HPLC % en p/p) - 99,30%
Contenido de alcohol etílico (% en peso de VPC)
- 0,06%
Contenido de agua determinado por análisis
termogravimétrico (TGA) - 3,45%
Contenido de calcio (por procedimiento de plasma
acoplado inductivamente [ICP], corregido para agua) - 12,91%
Contenido de sodio - 0,08%
XRD - Forma cristalina 1 de
CI-1027. Véase la figura 1.
RMN ^{13}C (estado sólido) en ppm 189,6;
186,2; 71,4; 43,4; 30,1; 28,4; 25,2*; 23,1.
El * indica una resonancia considerada única
para esta forma cristalina 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el aumento adicional de la escala del
procedimiento de forma cristalina 1 de CI-1027
anterior, se encontraron dificultades en el secado del producto
final. El solvato de etanol de la sal monocálcica se formó
sometiendo a reflujo el alcohol etílico como se describió
anteriormente. La eliminación del alcohol etílico del producto de
forma cristalina 1 de CI-1027 aislado se demostró
muy difícil a mayor escala usando condiciones de secado máximo
típicas (100ºC, vacío absoluto) y secadores de bandejas a vacío. Se
investigaron diferentes tipos de secadores agitados. Si bien
algunos de los lotes a pequeña escala se secaron a niveles
aceptables de alcohol etílico, los resultados no eran consistentes
y las condiciones aplicadas no condujeron a aumento de escala.
Véase la tabla A para ejemplos de secado. Los diversos lotes (todos
preparados sustancialmente como se describió anteriormente) se
identifican como "número CD".
Un procedimiento preferido para formar el
hidrato es exponer el producto solvato de CI-1027 a
humedad. La humedad añadida acelera en gran medida la velocidad de
eliminación del alcohol etílico y facilita la producción del
hidrato. Este procedimiento se aplicó inicialmente a los secadores
de bandejas a vacío con algo de éxito. La aplicación adicional a
secadores de bandejas agitados dio lugar a un procedimiento con el
que el alcohol etílico se eliminaba fácilmente en un corto periodo
de tiempo. Este procedimiento de secado humidificado produjo
producto cristalino consistente en cortos ciclos de tiempo y con
esto se demuestra la factibilidad de usar fabricación a gran
escala.
escala.
El procedimiento de secado inicial, sin el uso
de humedad, produjo un producto hidratado de CI-1027
con una forma física amorfa según se determina por difracción de
rayos X (por ejemplo, lotes
CD-2969C-3111 en la tabla A). El
procedimiento de humidificación comprende el secado del solvato de
alcohol a una temperatura elevada de aproximadamente 50ºC a
aproximadamente 150ºC en presencia de aproximadamente 80% a
aproximadamente 95% de humedad relativa. El solvato de etanol
anterior se secó en un secador de bandejas agitado humidificado
produciendo un producto de forma cristalina 1 de
CI-1027 con una forma cristalina determinada por
difracción de rayos X. Subsiguientemente se observó que la forma
cristalina mostraba ventajas significativas frente a la forma
amorfa. La forma cristalina I de CI-1027 (lotes
CD-3103-3243 en la tabla A) presenta
una densidad aparente mayor que la amorfa CI-1027
que se muestra en la tabla B. La densidad aparente de la forma
amorfa se observó que disminuía con aumento de la escala de
producción. La forma cristalina, no obstante, se producía de forma
consistente con gran densidad aparente, y también se puede observar
que es menos electrostática que la forma amorfa, una característica
que mejora en gran medida las características de manipulación del
producto a granel. Se debería observar que el producto de
CI-1027 amorfo libre de disolvente se puede
transformar también directamente en forma cristalina 1 hidratada de
CI-1027 mediante exposición a humidificación. No se
requiere contenido en disolvente para la conversión al producto de
forma cristalina 1.
En resumen, las ventajas del procedimiento de
humidificación y producto cristalino resultante incluyen las
siguientes:
- 1.
- El procedimiento de humidificación permite el secado efectivo de la forma cristalina 1 de CI-1027 a gran escala. Esto da lugar a un producto sustancialmente exento de solvato de alcohol consistente en un periodo de tiempo mucho más corto.
- 2.
- El producto de forma cristalina 1 hidratada CI-1027 libre del solvato de alcohol, cristalino resultante muestra por lo general una densidad aparente mayor que CI-1027 amorfo. La densidad aparente era razonablemente acorde tras aumento de escala, mientras que la densidad aparente amorfa se observó que caía tras aumento de escala.
- 3.
- El producto de forma cristalina 1 hidratada de CI-1027 libre de alcohol, cristalino resultante se puede observar que es menos electroestático que el producto amorfo. Esto mejora en gran medida las características de manipulación del producto a granel en operaciones de producción a gran escala, y en operaciones de llenado/acabado subsiguientes para la forma de dosificación farmacéutica.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cargar en matraz de 500 ml, de 3 bocas, de fondo
redondo con manta calefactora, condensador de reflujo y agitación
suspendida:
Ácido
6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico:
(72953) -25,0 g, 0,08267 mol;
Óxido de calcio al 98% - 1,0 equivalente,
0,08267 mol, 4,73 g (corregido en pureza): alcohol etílico - 187,5
g, 237 ml.
Iniciar agitación moderada (agitación) y
calentar la mezcla a reflujo (76 a 80ºC). Someter a reflujo la
mezcla de reacción durante 4 a 24 horas.
Enfriar a aproximadamente 45ºC.
Cargar en la mezcla de reacción:
MTBE - 60,0 g, 79,2 ml.
Enfriar la mezcla de reacción de 20ºC a 25ºC y
agitar durante aproximadamente 1 hora. Filtrar el producto
sólido.
Lavar el producto sólido con:
MTBE - 40,0 g, 50 ml.
Secar el producto de 60ºC a 100ºC y vacío
absoluto hasta peso constante. Descargar del secador. Sólido blanco.
Rendimiento global: 21 g (20 g en base seca) (corregido para agua y
contenido en alcohol etílico). 80% del compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Identificación (IR) - KBr: 1107,3. 1552
cm^{-1}
Identificación (RMN ^{1}H)-(CDCl_{3}):
\delta 7,2.
HPLC (% de área de CI-1027) -
99,738%
Contenido de alcohol etílico (% en peso de VPC)-
1,95%
Contenido de agua (KF tritio)- 1.73% (media de
3)
Contenido de calcio (ICP, corregido para agua) -
10,82%
XRD - solvato cristalino, véase la figura 2.
RMN ^{13}C (estado sólido) en ppm 189,9;
186,7; 71,6; 58,5*; 43,2; 29,9; 23,5.
El * indica una resonancia considerada única
para esta forma cristalina.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento convencional de
laboratorio (esto es un resumen de reacciones repetidas
siguiendo el mismo
procedimiento)
Cargar en matraz encamisado de 500 ml, de 3
bocas, de fondo redondo con agitador suspendido, vacuómetro,
boquilla de inyección de agua, y baño de temperatura externo: 50 g
de solvato de alcohol etílico de la sal monocálcica del ácido
6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico,
preparada como se describe en el ejemplo 2.
Sellar el reactor e iniciar agitación (60 a 100
rpm). Forzar vacío absoluto en el sistema. Fijar la temperatura del
encamisado en 60ºC. Agitar el producto a 60ºC y vacío absoluto
durante 18 horas. Cerrar la válvula a la fuente de vacío. Cargar
por la llave de vacío a través de boquilla de inyección: agua - 20
g.
El agua se vaporizará y humidificará el sistema
de reacción. Agitar el sistema sellado, humidificado durante 4
horas. Aplicar nuevamente vacío y secar el producto durante 20,5
horas. Enfriar el sistema hasta por debajo de 30ºC y purgar el
vacío con nitrógeno. Descargar el producto seco del reactor. El
producto es un sólido blanco espeso. Rendimiento global: 24,89 g
del producto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC (% de área de CI-1027) -
99,725%
Contenido de alcohol etílico (% en peso VPC) -
0,0%
Contenido de agua (valoración con KF) -
3,25%
Análisis por XRD estableció que el producto es
forma cristalina 1 de C1-1027. Véase la figura
3.
\vskip1.000000\baselineskip
Cargar en matraz de 500 ml, de 3 bocas, de fondo
redondo con manta calefactora, condensador de reflujo y agitador
suspendido:
ácido
6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico;
CI-1027 etapa 1 (72953)-25,0 g,
0,08267 mol: óxido de calcio al 98% - 1,0 equivalente, 0,08267
mol, 4,73 g (corregido en pureza). Alcohol metílico - 187,5 g, 237
mol. Iniciar agitación moderada (agitación de 50 a 60 rpm) y
calentar la mezcla a reflujo (64 a 66ºC). Someter a reflujo la
mezcla de reacción durante 21 horas. Enfriar a 45ºC. Cargar en la
mezcla de reacción:
- \quad
- MTBE - 60,0 g, 79,2 ml.
- \quad
- Enfriar la mezcla de reacción de 20ºC a 25ºC y agitar aproximadamente 1 hora. Filtrar el producto sólido. Lavar el producto sólido con:
- \quad
- MTBE - 40,0 g, 50 ml
- \quad
- El producto es sólido blanco con trozos grises - 50,87 g.
- \quad
- Secar el producto a 60ºC con vacío absoluto durante 3 horas hasta peso (21,75 g). Secar a 80ºC durante 16 horas hasta peso de 16,34 g. Secar a 100ºC durante 4,5 horas hasta peso de 10,97 g. Descargar del secador. El producto es un sólido cristalino blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- HPLC (% de área C1-1027) - 99,737%
- \quad
- Contenido de agua (valoración con KF) - de 3,36% a 4,94% (rango de 3 pruebas)
- \quad
- Contenido en calcio (ICP, corregido para agua) - 11,00% a 11,22% (rango del agua) XRD - solvato cristalino de alcohol metílico de CI-1027, véase la figura 4.
- \quad
- RMN ^{13}C (estado sólido) en ppm: 189,6; 186,2; 71,4; 43,2; 29,6; 23,5
\vskip1.000000\baselineskip
Cargar en matraz encamisado, de 500 ml, de tres
bocas, de fondo redondo, con agitador suspendido, vacuómetro,
boquilla de inyección de agua y baño de temperatura externo; sal
monocálcica del ácido
6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico;
solvato de alcohol metílico, preparado en el ejemplo 4. Sellar el
reactor e iniciar la agitación (60 a 100 rpm). Forzar vacío
absoluto en el sistema. Fijar la temperatura del encamisado en
100ºC. Cerrar la válvula de la fuente de vacío. Cargar por la llave
de vacío a través de la boquilla de inyección: agua - 10 g.
Se vaporizará el agua y humidificará el sistema
a 100ºC. Agitar el sistema sellado, humidificado durante 60
minutos. Aplicar de nuevo vacío y secar el producto durante 2 horas.
Enfriar el sistema a 25ºC. Purgar el vacío con nitrógeno. Descargar
el producto seco del reactor proporcionando polvo blanco cristalino
que fluye libremente:
\hbox{4,22 g.}
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC (% de área de CI-1027) -
99,24%
Contenido de alcohol etílico (% en peso de VPC)
- 0,0%
Contenido de agua (valoración con KF) -
3,84%
Contenido de calcio (ICP corregido para agua) -
11,25%
XRD - forma cristalina 1. Véase la figura 5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cargar el matraz de 500 ml, de 3 bocas, de fondo
redondo, con manta calefactora, condensador de reflujo, y agitador
suspendido: ácido
6-(5-carboxi-5-metil)-hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico:
CI-1027 etapa 1 (72953) - 25,0 g, 0,08267 mol:
óxido de calcio al 98% - 1,0 equivalente, 0,08267 mol, 4,73 g
(corregido en pureza); alcohol 1-propílico - 187,5
g, 233 ml. Iniciar la agitación moderada (50 rpm) y calentar la
mezcla a reflujo (95-98ºC). Someter a reflujo la
mezcla de reacción durante 12 horas. Enfriar a menos de 50ºC. Cargar
en la mezcla de reacción:
MTBE - 60,0 g, 79,2 ml.
Enfriar la mezcla de reacción de 20ºC a 25ºC y
agitar durante aproximadamente 1 hora. Filtrar el producto sólido.
Lavar el producto sólido con: MTBE - 40,0 g, 50 ml. El producto es
sólido blanco tipo arcilloso - 69,52 g.
Secar el producto a 60ºC y vacío absoluto
durante 16 horas (peso de 29,52 g). Secar el producto a 80ºC durante
3,5 horas dando 23,53 g. Secar el producto a 100ºC durante 2 horas
dando 18,03 g. Descargar del secador dando sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC (% de área CI-1027) -
99,064%
Contenido de alcohol 1-propílico
(TGA) - 5,99%
Contenido de agua (valoración con KF) - 1,72%
(media de 2 pruebas)
Contenido de calcio (ICP, corregido para agua) -
10,73%
XRD - solvato de alcohol
1-propílico cristalino de CI-1027,
véase la figura 6.
RMN ^{13}C (estado sólido) en ppm 189,9;
186,0; 71,6; 43,2; 29,6; 23,8
\vskip1.000000\baselineskip
Cargar el matraz encamisado de 500 ml, de 3
bocas, de fondo redondo con agitador suspendido, vacuómetro,
boquilla de inyección de agua, y baño de temperatura externo: sal
monocálcica del ácido
6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetil-hexanoico;
Solvato de alcohol 1-propílico,
preparado en el ejemplo 6.
Sellar el reactor e iniciar la agitación (60 a
100 rpm). Forzar vacío absoluto (mejor disponible) en el sistema.
Fijar la temperatura del encamisado en 100ºC. Cerrar la válvula de
la fuente de vacío. Cargar por la llave de vacío mediante boquilla
de inyección:
Agua - 10 g.
Se vaporizará el agua y humidificará el sistema.
Agitar el sistema sellado, humidificado durante 30 minutos. Aplicar
de nuevo vacío y se seca el producto durante 2 horas. Enfriar el
sistema hasta por debajo de 25ºC. Purgar el vacío con nitrógeno.
Descargar el producto del reactor proporcionando polvo blanco -
10,33 g.
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC (% de área de CI-1027) -
99,519%
Contenido de alcohol 1-propílico
(TGA) - 0,0%
Contenido de agua (valoración con KF) - 3,98%
(media de 2)
Contenido de calcio (ICP, corregido para agua) -
10,20%
XRD-forma cristalina 1 de
CI-1027, véase la figura 7.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cargar el matraz de 500 ml, de 3 bocas, de fondo
redondo, con manta calefactora, condensador de reflujo, y agitador
suspendido: ácido
6-(5-carboxi-5-metil)-hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico:
(72953) - 25,0 g, 0,08267 mol: óxido de calcio al 98% - 1,0
equivalente, 0,08267 mol, 4,73 g (corregido en pureza); alcohol
1-propílico - 187,5 g, 239 ml. Iniciar la agitación
moderada (50 rpm) y calentar la mezcla a reflujo
(80-83ºC). Someter a reflujo la mezcla de reacción
durante 24 horas. Enfriar a 40ºC. Cargar en la mezcla de
reacción:
MTBE - 60,0 g, 79,2 ml.
Enfriar la mezcla de reacción de 20ºC a 25ºC y
agitar durante aproximadamente 1 hora. Filtrar el producto sólido.
Lavar el producto sólido con:
MTBE - 40,0 g, 50 ml
El producto es sólido blanco - 50,90 g.
Secar el producto a 60ºC y vacío absoluto
durante 3 horas hasta peso de 28,59 g. Secar a 80ºC durante 16
horas dando 23,27 g. Secar a 100ºC durante 4 horas dando 17,51 g.
Descargar del secador dando sólido blanco cristalino.
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC (% de área de CI-1027) -
99,315%
Contenido de alcohol 2-propílico
(TGA) - 6,12%
Contenido de agua (valoración con KF)- 1,96%
(media de 3)
Contenido de calcio (ICP. Corregido para
agua)-10,27%
XRD-Solvato cristalino de
alcohol 2-propílico de CI-1027.
Véase la figura 8.
RMN ^{13}C (estado sólido) en ppm 189,4;
187,7; 70,9; 69,4; 66,5; 63,8*; 43,2; 43,2; 35,; 30,1; 23,8; 18,7*;
14,3*.
El * indica una resonancia considerada única
para esta forma.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Cargar el matraz encamisado de 500 ml, de 3
bocas, de fondo redondo con agitador suspendido, vacuómetro,
boquilla de inyección de agua, y baño de temperatura externo: sal
monocálcica del ácido
6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetil-hexanoico;
Solvato de alcohol 2-propílico,
preparado en el ejemplo 8.
Sellar el reactor e iniciar la agitación (60 a
100 rpm). Forzar vacío absoluto en el sistema. Fijar la temperatura
del encamisado en 100ºC. Cerrar la válvula de la fuente de vacío.
Cargar por la llave de vacío mediante boquilla de inyección: agua -
10 g.
Se vaporizará el agua y humidificará el sistema.
Agitar el sistema sellado, humidificado durante 60 minutos. Aplicar
de nuevo vacío y secar el producto durante 12 horas. Enfriar el
sistema hasta por debajo de 30ºC. Purgar el vacío con nitrógeno.
Descargar el producto del reactor proporcionando un polvo que fluye
libremente – 9,01 g.
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC (% de área de CI-1027) -
99,611%
Contenido de alcohol 2-propílico
(TGA) - 0,0%
Contenido de agua (valoración con KF)- 4,04%
(media de 2)
Contenido de calcio (ICP. Corregido para
agua)-10,93%
XRD - forma cristalina 1 de
CI-1027. Véase la figura 9.
\vskip1.000000\baselineskip
Cargar el matraz de 500 ml, de 3 bocas, de fondo
redondo con manta calefactora, condensador de reflujo, y agitador
suspendido: ácido
6-(5-carboxi-5-metil)-hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico:
(72953) - 25,0 g, 0,08267 mol: óxido de calcio al 98% - 1,0
equivalente, 0,08267 mol, 4,73 g (corregido en pureza); alcohol
1-butílico - 187,5 g, 231,5 ml. Iniciar la
agitación moderada (50 rpm) y calentar la mezcla a reflujo
(117-120ºC). Someter a reflujo la mezcla de
reacción durante 12 horas. Enfriar a menos de 50ºC. Cargar en la
mezcla de reacción:
MTBE - 60,0 g, 79,2 ml.
Enfriar la mezcla de reacción de 20ºC a 25ºC y
agitar aproximadamente durante 1 hora. Filtrar el producto sólido.
Lavar el producto sólido con: metilterc-butiléter -
40,0 g, 50 ml.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El producto era el sólido blanco pretendido -
44,16 g.
Secar el producto a 60ºC y vacío absoluto
durante 16 horas hasta peso de 29,04 g. Secar a 80ºC durante 3,5
horas dando 23,83 g. Secar a 100ºC durante 2 horas dando 18,43 g.
Descargar del secador dando sólido blanco cristalino.
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC (% de área de CI-1027) -
99,560%
Contenido de alcohol 2-butílico
(TGA) - 9,02%
Contenido de agua (valoración con KF)- 1,93%
(media de 2)
Contenido de calcio (ICP. Corregido para
agua)-9,65%
XRD - Solvato cristalino de alcohol
2-butílico. Véase la figura 10.
RMN ^{13}C (estado sólido) en ppm 189,9;
186,0; 71,6; 43,2; 29,9; 23,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Cargar el matraz encamisado de 500 ml, de 3
bocas, de fondo redondo con agitador suspendido, vacuómetro,
boquilla de inyección de agua, y baño de temperatura externo: sal
monocálcica del ácido
6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetil-hexanoico;
Solvato de alcohol 1-butílico,
preparado en el ejemplo 10.
Sellar el reactor e iniciar la agitación (60 a
100 rpm). Forzar vacío absoluto en el sistema (el mejor disponible).
Fijar la temperatura del encamisado en 100ºC. Cerrar la válvula de
la fuente de vacío. Cargar por la llave de vacío mediante boquilla
de inyección: agua - 10 g.
Se vaporizará el agua y humidificar el sistema.
Agitar el sistema sellado, humidificado durante 30 minutos. Aplicar
de nuevo vacío y secar el producto durante 2 horas. Enfriar el
sistema hasta 25ºC. Purgar el vacío con nitrógeno. Descargar el
producto seco del reactor proporcionando sólido granular pretendido
- 10,35 g.
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC (% de área de CI-1027) -
99,374%
Contenido de alcohol 1-butílico
(TGA) - 0,0%
Contenido de agua (valoración con KF) - 3,96%
(media de 3 pruebas)
Contenido de calcio (ICP. Corregido para
agua)-10,70%
XRD - forma cristalina 1 de
CI-1027. Véase la figura 11.
\vskip1.000000\baselineskip
Cargar en el matraz de 200 ml, de fondo
redondo:
sal monocálcica del ácido
6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico;
forma cristalina 1 de CI-1027 preparada usando el
procedimiento del ejemplo de planta piloto 1 - 24,4 g
Agua - 100 g
Se conectó el matraz de fondo redondo que
contiene la suspensión a un evaporador rotativo y se inició una
rotación lenta (120 rpm). Se sumergió luego el matraz de fondo
redondo que contiene la suspensión en un baño de agua fijado a una
temperatura de 60ºC. Se agitó la suspensión acuosa a presión
atmosférica durante 7 días, y luego se enfrió la mezcla de 20ºC a
25ºC. Se recogieron los sólidos por filtración y se lavaron con 50
g de agua fresca.
Se secó el producto sólido a 90ºC a vacío
absoluto hasta peso constante dando el hidrato de forma cristalina
2 de CI-1027 como un sólido blanco - 21,3 g, 20,6 g
en base seca (corregido para residuos), 84%.
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC (% de área de C1-1027) -
100,06%
Contenido de alcohol etílico (% en peso de VPC)
- 0,04%
Contenido de agua (valoración de ICF) -
3,47%
Contenido de calcio (ICP. Corregido para agua) -
10,78%
XRD - forma cristalina 2 de
CI-1027. Véase la figura 15.
RMN ^{13}C (estado sólido) en ppm: 190,9;
189,6; 186,2; 120,4; 72,7*; 44,7*; 44,2; 43,0; 42,3; 39,3; 37,9;
31,8; 30,9; 29,6; 27,7; 26,2*; 25,3; 24,0; 22,9; 21,5; y 20,2.
El * indica una resonancia considerada única
para esta forma.
\vskip1.000000\baselineskip
Cargar en el matraz de 500 ml, de 3 bocas, de
fondo redondo con manta calefactora, condensador de reflujo y
agitador suspendido:
Ácido
6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico;
(72953)-25,0 g, 0,08267 mol: polvo de hidróxido de
calcio - 1,0 equivalente, 0,08267 mol, 6,13 g (no corregido en
pureza).
Agua - 175 g, 175 ml.
Iniciar la agitación y calentar la mezcla hasta
80ºC. Agitar la mezcla de reacción a 80ºC durante 12 horas. Enfriar
la mezcla de reacción hasta 0 a 5ºC. Añadir 40 ml de agua para
mantener la mezcla agitable. Filtrar el producto sólido. Sólido
blanco - 49,34 g. Secar el producto a 95ºC, vacío pleno durante 24
horas. Descargar del secador. Sólido blanco espeso. Pulverizar
antes de envasado - 14,62 g.
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC (% de área de CI-1027) -
99,60%
Contenido de agua (valoración con KF) - 4,93%
(media de 2)
Contenido en calcio (ICP, corregido para agua) -
10,52%
XRD - forma cristalina 2 de
CI-1027, véase la figura 15.
Como se observa en los ejemplos anteriores, las
sales de calcio de fórmula II, en diversas formas solvatadas, son
sólidas y muchas son altamente cristalinas, haciéndose así
especialmente útiles para fabricación comercial y formulación. Esta
naturaleza sólida y cristalinidad únicas de las sales de calcio es
sorprendente, dado que otras formas de sal comunes presentan
características físicas no deseables tales como higroscopicidad y/o
no son cristalinas. Tales formas de sal higroscópica y no
cristalinas no son aceptables para fabricación y operaciones de
formulación a gran escala.
El ejemplo siguiente ilustra adicionalmente las ventajas de las sales de calcio presentes frente a otras formas de sal.
El ejemplo siguiente ilustra adicionalmente las ventajas de las sales de calcio presentes frente a otras formas de sal.
Siguiendo el procedimiento general del ejemplo
1, se hizo reaccionar 72953 con hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, y acetilcolina en relaciones estequiométricas de 1:1 por
molécula de ácido dialcanoico y 2:1 por molécula de ácido
dialcanoico. Las propiedades de los sólidos así preparados, tras
secado completo, se compararon con la sal de calcio
(CI-1027) del ejemplo 1. Los resultados se presentan
en la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dosifica a monos macacos Cynomolgus y ratones
transgénicos en Lp(a) con, CI-1027 a 3, 10,
30, 100 ó 300 mg/kg durante 2 semanas por toma por vía oral. La
reducción de Lp(a) depende de la dosis (-9, -23, -64, -68 y
-87% para las dosis de 3, 10, 30, 100 y 300 mg/kg/día,
respectivamente). En estos estudios se redujo el plasma total y
colesterol HDL. En el estudio de ratón transgénico, se asignaron los
ratones hembra en cinco grupos, con niveles de Lp(a)
equivalentes, y se les dosificaron por toma por vía oral bien
vehículo solo o bien vehículo más CI-1027 (3, 10,
30 y 100 mg/kg/día). Se toma muestras de sangre cada semana (2
semanas antes del tratamiento, 2 semanas tras tratamiento). Al
comienzo del estudio, Lp(a) en plasma promedió 40 mg; (1 dl)
en todos los grupos. Después de 1 semana el CI-1027
provocó una reducción dependiente de la dosis en Lp(a) en
plasma (-15, -41, -54 y -61% para los niveles de dosis de 3, 10, 30
y 100 mg/kg/día, respectivamente) en comparación con los ratones a
los que se dosificó vehículo solo. Hubo también una reducción
relacionada con la dosis de colesterol en plasma total, con una
reducción máxima de 32% en la dosis de 100 mg/día. Los perfiles de
lipoproteína determinados por HPLC demostraron que la reducción en
colesterol es debida principalmente a reducciones significativas en
colesterol LDL. El colesterol HDL permaneció invariable. La relación
de colesterol HDL a VLDL + colesterol LDL mejoró con el tratamiento
de un valor de control de 0,39 a 0,65. La apoB en plasma se redujo
también hasta en un 30%. Los cambios son similares después de la
segunda semana de tratamiento.
Se evalúa CI-1027 en un ensayo
convencional usando adipositos 3T3-L1, que responden
particularmente a la insulina, es decir, se puede activar la
captación de azúcar exactamente de 15 a 20 veces con la insulina. La
metodología usada para el ensayo se describe más detalladamente por
parte de Frost, y col., J. Biol. Chem.,
1985:260:2646-2652. De forma específica, se
obtuvieron células de fibroblasto 3T3-L1 de American
Type Culture Collection (ATCC. Rockville, MD). Se cultivaron las
células hasta confluencia y se diferenciaron en adipositos. En el
día 0 se trataron las células confluentes con insulina 167 mm,
dexametasona 0,25 \muM y metilisobutilmetilxantina 0,5 mM en
suero bovino fetal al 10% (FBS) que contiene medio Eagle modificado
de Dulbecco (DMEM). Dos días después se cambio el medio a DMEM que
contiene insulina 167 MM y FBS al 10%. Se cambio luego el medio a
DMEM al 10% y se cambió cada día hasta cosecha. Se incluyó en el
medio CI-1027 solubilizado en dimetilsulfóxido el
día 0 y se completó con cada cambio de medio. Se evaluó la
diferenciación mediante visualización de la acumulación de gotas de
grasa en las células. Se midió el transporte de glucosa mediante
cuantificación de la incorporación de [^{14}C]deoxiglucosa
en células diferenciadas el día 9, de acuerdo con la metodología
descrita por Sandouk y col., Endocrinology,
1993:133:352-359.
El CI-1027 está bajo evaluación
clínica para el tratamiento de dislipidemias y ateroesclerosis por
aumento del colesterol de lipoproteína de alta densidad
(HDL-C) y reducción de la lipoproteína aterogénica
Lp(a). CI-1027 se absorbe rápidamente en la
rata, perro, y mono. La biodisponibilidad oral pareció ser alta
incluso a pesar de que los parámetros farmacocinéticos de
CI-1027 sean no lineales y el fármaco parecía sufrir
recirculación enterohepática. Los valores de
semi-vida de eliminación por vía intravenosa (IV) y
por vía oral (PO) aparentes son más cortos en rata (5 a 7 horas)
que en el perro (17 a 31 horas) o en el mono (9 a 15 horas). La
unión in vitro a proteínas del plasma depende de las
especies y de la concentración. La albúmina pareció ser la proteína
de unión primaria. Estudios in vitro con hepatocitos de rata,
perro y mono usando compuesto radiomarcado revelaron dos picos de
^{14}C principales, fármaco intacto y un conjugado de glucuronida.
La recuperación media (dosis de ^{14}C en porcentaje) en ratas
intacta y canuladas en fístula biliar y monos tras 10 mg/kg
[^{14}C] se muestra a continuación en la tabla 2.
El perfil de metabolito se realiza mediante HPLC
con detección radiométrica y se identifican metabolitos mediante
CL/RAM/EM/EM. Esencialmente el 100% de la radiactividad en plasma
era fármaco no modificado. Debido a que la
acil-glucoronida se detecta en bilis y orina, se
lleva a cabo el análisis de CL/RMN para examinar los productos de
migración de acilo potenciales.
Se mezclan los ingredientes hasta uniformidad y
se rellenan en cápsulas de gelatina dura nº 4. Cada cápsula se
rellena con 200 mg de la mezcla mezclada y contiene 100 mg de éter
de dicarboxilato monocálcico activo. Las cápsulas se administran a
un ser humano adulto en la tasa de uno a tres cada día para reducir
Lp(a) en plasma.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan la sal de dialquiléter, lactosa, y
150 g del almidón de maíz con una solución de la gelatina en agua.
Se tamiza el granulado húmedo, se seca y se tamiza nuevamente. Se
mezclan los gránulos secos con el estearato de magnesio y el
almidón de maíz que queda y se comprime la mezcla en comprimidos de
698 mg usando troqueles cóncavos convencionales de 38,1/81,28 cm
(15/32 pulgadas). Cada comprimido contiene 500 mg de sal de
dialquiléter.
\vskip1.000000\baselineskip
El monoestearato de polioxietilensorbital es un
producto tal como polisorbato 60 o Tween 60. El complejo silicato
de magnesio y aluminio es un agente formador de gel, tal como Vcegum
H.V. Esta sustancia se hidrata durante la noche en 10 cc de agua
destilada. Se prepara una mezcla del monoestearato de
polioxietilensorbital, imitación de aroma de fresa, 30 cc de agua
destilada, y el éter de dicarboxilato alcalinotérreo y se pasan por
un homogenizador. Se añaden con agitación vigorosa el azúcar,
glicerina, citrato de sodio, benzoato de sodio y
carboximetilcelulosa sódica, seguido de un complejo hidratado de
silicato de magnesio y aluminio y una solución del tinte rojo en 2
cc de agua. Se homogeniza la suspensión resultante, se ajusta a pH
5,0 con ácido cítrico, y se diluye hasta un volumen final de 100 cc
con agua destilada. Una unidad de dosificación para vía oral de 55
cc de esta suspensión contiene 100 mg de la sal de éter de ácido
dialquílico. Si se desea se pueden omitir el tinte rojo y la
imitación de aroma de fresa o reemplazar por otros agentes
colorantes y aromatizantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el núcleo del comprimido en un
granulador de lecho fluidizado. Se dispone una solución de
aglutinante acuosa de hidroxipropilcelulosa en agua en un mezclador
de bajo esfuerzo de cizalla. Se mezclan el CI-1027
y el monohidrato de lactosa conjuntamente en el granulador de lecho
fluidizado. Se pulveriza la solución de aglutinante sobre la parte
superior de la mezcla en el granulador de lecho fluidizado para
producir gránulos. Se recogen los gránulos y se pasan a través de
un Comil. Se mezclan los gránulos tamizados con la croscarmelosa
sódica en un mezclador hasta uniformidad. Se añade el estearato de
magnesio al mezclador y se agita la mezcla hasta uniformidad. Se
prensa la mezcla en 1000 comprimidos usando una prensa de
comprimidos convencional. Se mezclan los comprimidos en una bandeja
para recubrimiento con una solución de 7,00 g de Opandry White
YS-1-7040 (Colorcon Inc., West
Point, Pennsylvania) y 0,05 g de simeticona emulsión USP (30% en
agua). Se recubren luego los comprimidos con una película que
facilita el almacenamiento y administración. Cada comprimido
contiene 168,92 mg de CI-1027, que es equivalente a
150 mg de 72953 (ácido libre).
Claims (6)
1. El compuesto sal hidratada monocálcica del
ácido
6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico
de forma cristalina 1 que presenta un diagrama de difracción de
rayos X de polvo que comprende picos en 6,760, 8,183, 8,560, 9,239,
9,760, 10,569, 11,141, 13,760, 15,599, 16,740, 17,420, 20,639,
21,391, 22,139 y 31,559 grados de 2-teta o presenta
un espectro de RMN ^{13}C de estado sólido que comprende
desplazamientos en 189,6, 186,2, 71,4, 43,4, 30,1, 28,4, 25,2 y
23,1 ppm.
2. El compuesto sal hidratada monocálcica del
ácido
6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico
de forma cristalina 2 que presenta un diagrama de difracción de
rayos X de polvo que comprende picos en 7,259, 8,739, 9,386,
11,659, 13,955, 14,220, 15,387, 16,461, 17,361, 18,063, 19,302,
19,862, 20,200, 21,178, 21,641, 22,300, 23,218, 24,100, 25,481,
28,800, 29,297 y 30,700 grados de 2-teta o presenta
un espectro de RMN ^{13}C de estado sólido que comprende
desplazamientos en 190,9, 189,6, 186,2, 120,4, 72,7, 44,7, 44,2,
43,0, 42,3, 39,3, 37,9, 31,8, 30,9, 29,6, 27,7, 26,2, 25,3, 24,0,
22,9, 21,5 y 20,2 ppm.
3. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto sal hidratada monocálcica del ácido
6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico
de forma cristalina 1, como se reivindica en la reivindicación 1, o
el compuesto sal hidratada monocálcica del ácido
6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico
de forma cristalina 2, como se reivindica en la reivindicación 2, y
uno o más diluyentes, vehículos o excipientes farmacéuticamente
aceptables.
4. El compuesto sal hidratada monocálcica del
ácido
6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico
de forma cristalina 1, como se reivindica en la reivindicación 1, o
el compuesto sal hidratada monocálcica del ácido
6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico
de forma cristalina 2, como se reivindica en la reivindicación 2,
para uso como un medicamento.
5. El compuesto sal hidratada monocálcica del
ácido
6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico
de forma cristalina 1, como se reivindica en la reivindicación 1, o
el compuesto sal hidratada monocálcica del ácido
6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico
de forma cristalina 2, como se reivindica en la reivindicación 2,
para uso en el tratamiento de enfermedad vascular o diabetes.
6. Un procedimiento de conversión del compuesto
sal hidratada monocálcica del ácido
6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico
de forma cristalina 1, en el compuesto sal hidratada monocálcica
del ácido
6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico
de forma cristalina 2, comprendiendo dicho procedimiento las etapas
de: exposición de la forma cristalina 1 a agua; agitación de la
forma cristalina 1 y agua; calentamiento de la forma cristalina 1 y
agua durante un tiempo suficiente para que tenga lugar una
conversión de modo que de la forma cristalina 2; y secado del
producto sólido para obtener sal hidratada monocálcica del ácido
6-(5-carboxi-5-metil-hexiloxi)-2,2-dimetilhexanoico
de forma cristalina 2, en el que la forma cristalina 2 tiene una
relación estequiométrica de calcio a forma dicarboxilato del
compuesto de 1:1.
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