ES2323527T3 - Compuestos utiles en el tratamiento del carbunco y en la inhibicion del factor letal. - Google Patents
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- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Abstract
Un compuesto que está seleccionado del grupo constituido por: N-t-butoxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-3-metilbutiramida; N-hidroxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-3-metilbutiramida; N-t-butoxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-2-(4''-tetrahidropiranil)-acetamida; N-hidroxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-2-(4''-tetrahidropiranil)-acetamida; N-hidroxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-3-(S)-ciclopropilbutiramida; y de las tablas 1 y 2 a continuación ** ver tablas** y sales, enantiómeros, diastereómeros farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos.
Description
Compuestos útiles en el tratamiento del carbunco
y en la inhibición del factor letal.
Las referencias citadas a lo largo de la
presente solicitud no se admite que formen parte de la técnica
anterior de la invención reivindicada.
El carbunco es una infección bacteriana
producida por Bacillus anthracis. Las endosporas del
Bacillus anthracis pueden entrar en el cuerpo a través de
abrasiones cutáneas, inhalación o ingestión. Bacillus
anthracis produce una toxina de carbunco que es normalmente
letal. (Dixon et al., (1999) N. Engl. J. Med. 341,
815-26).
La toxina de carbunco consiste en tres
proteínas, un componente que se enlaza a los receptores denominado
antígeno protector, y dos componentes enzimáticos denominados factor
edema y factor letal ("LF"). (Mock et al., (2001) Annu.
Rev. Microbiol. 55, 647-71.) El factor letal es una
metaloproteasa dependiente del cinc que parece ejercer efectos
tóxicos al escindir quinasas de proteinquinasas activadas por
mitógenos (MKK). (Vitale et al., (1998) Biochem. Biophys.
Res. Commun. 248, 706-11, Vitale et al.,
(2000) Biochem. J. 352 Pt 3, 739-45, Duesbery et
al., (1998) Science 280, 734-7, Duesbery et
al., Publicación internacional nº WO 99/50439, con fecha de
Publicación internacional 7 de octubre de 1999).
Vitale y sus colaboradores han utilizado
microsecuenciación para identificar el punto en distintas MKK que
son escindidas por el factor letal. (Véase la Tabla 1, Vitale et
al., (2000) Biochem. J. 352 Pt 3, 739-45.) La
escisión del factor letal de distintos MKK se dio dentro de la
región N terminal precedente al dominio quinasa. El alineamiento de
las secuencias que flanquean el punto de escisión reveló algunos
motivos de consenso: un residuo hidrófobo en la posición P2 y P1',
y al menos un residuo básico entre P4 y P7. (Vitale et al.,
(2000) Biochem. J. 352 Pt 3, 739-45.)
Se ha indicado que el factor letal escinde
péptidos sintéticos in vitro. (Hammond et al., (1998)
Infect. Immun. 66, 2374-8.) Se inhibió la escisión
in vitro con 1,10-fenantrolina o EDTA 10 mM,
ambos de los cuales quelan cinc.
El Bacillus anthracis es un bacilo
gram-positivo de formación de esporas, que es el
agente etiológico del carbunco. El carbunco es una enfermedad que
se puede encontrar globalmente en zonas templadas (por ejemplo, en
América del Sur y Central, en el sur y el este de Europa, en Asia,
en África, en el Próximo Oriente, y en el Caribe) y es transmisible
a humanos a través de la manipulación o el consumo de productos
animales contaminados (por ejemplo, comiendo carne poco hecha de
animales infectados). Los mamíferos salvajes como ciervos, ñus,
elefantes, y el ganado domesticado, como cabras, ovejas, ganado,
caballos y cerdos tienen un riesgo elevado de contraer la
enfermedad. La contracción se da normalmente al pastar en tierra
contaminada, al comer pienso contaminado o al beber de abrevaderos
contaminados. Las esporas de Bacillus anthracis pueden
permanecer viables en la tierra durante muchos años. Véanse
Helgason et al., Applied and Environmental Microbiology,
2000, 66(6), pp. 2627-2630; Wber et
al., Antimicrob Agents and Chemotherapy, 1988, 32(5):
642-645; y Doganay et al., Scand. J. Inf.
Dis., 1991, 23: 333-335 para una exposición
adicional sobre Bacillus anthracis.
En humanos, se dan tres formas de infecciones
por carbunco: cutánea, gastrointestinal y por inhalación. Con la
forma cutánea, las infecciones se dan cuando la bacteria o la espora
entra por un corte o una abrasión en la piel. Véanse Synder, J.W.,
Shapiro, D.S., Gilchrist, M.J.R., et al., "Basic Diagnostic
Testing Protocols for Level A Laboratories (For the Presumptive
Indentification of Bacillus anthracis)" en
www.ban.asm.la.cp.102401f, 24 de oct. de 2001, pp.
1-20 y Dixon, et al., NEJM 341:
815-826, 9 de sept. de 1999, número 11. Los síntomas
de la infección cutánea son en general hinchazones pruriginosas o
una hinchazón que se asemeja a una mordedura de insecto. Entre uno
o dos días, las hinchazones o la hinchazón se desarrolla en una
vesícula llena de fluido, que se rompe para formar una úlcera
indolora con una zona necrótica (que está muriendo) negra
característica en el centro. Si no se trata, puede resultar en la
muerte, sin embargo, las muertes son poco frecuentes si se
administra la terapia apropiada de antibióticos.
El carbunco gastrointestinal se da en general a
partir del consumo de carne contaminada con la bacteria, que tiene
como resultado una inflamación aguda del tracto intestinal. Las
señales de náusea, pérdida del apetito, vómitos, fiebre, junto con
dolor abdominal, el vómito de sangre y la diarrea severa son
indicativas de carbunco gastrointestinal. La tasa de mortalidad para
esta forma de carbunco humano está estimada entre 25%-60%.
Lo más probable es que el carbunco por
inhalación sea resultado de una liberación intencional de
Bacillus anthracis en forma de aerosol, como un acto de
bioterrorismo. Esta forma de infección del carbunco humano tiene
normalmente un periodo de incubación de uno a seis días, siendo a
veces la fiebre, el malestar, la fatiga, una tos no productiva y/o
una molestia leve en el pecho las señales iniciales. Estos síntomas
iniciales son seguidos a menudo de un periodo corto de mejora,
seguido de un desarrollo súbito de un dolor respiratorio severo con
una respiración dificultosa, transpiración y un color azulado de la
piel. La muerte se da entre 24-36 horas después del
comienzo del dolor respiratorio a pesar de un tratamiento
agresivo.
La mayoría de las cepas de Bacillus
anthracis son sensibles a una amplia gama de antibióticos. Las
terapias prescritas comúnmente hoy son ciprofloxacino, penicilina o
doxiciclina. Sin embargo, la eficacia y los perfiles de los efectos
secundarios de estos agentes no son ideales.
Aunque los antibióticos pueden matar la bacteria
que causa el carbunco, la toxina tripartita de carbunco continúa
dañando el cuerpo incluso cuando las propias bacterias están
muertas. Por lo tanto, aún existe la necesidad de nuevas y
efectivas terapias con una eficacia mejorada, pocos o ningún efecto
secundario y que inhiban la capacidad de escisión del factor letal
para separar importantes moléculas huésped.
Los siguientes documentos de patentes, artículos
de revistas y reseñas químicas desvelan diversos ácidos hidroxámicos
sustituidos con sulfonilamino, muchos de los cuales son inhibidores
de metaloproteasa, pero en los que no hay una revelación de la
utilidad en el tratamiento del carbunco:
WO 98/42659;
WO 99/06340;
US-A-5 804
593;
Scozzafava et al., Journal of Medicinal
Chemistry, 43(20), 3677-3687;
EP-A-0
757984;
WO 97/05865;
EP-A-1 069
110;
WO 99/58947;
US-B1-6 277
987;
JP 11 035557
Base de datos CA (en línea) Chemical Abstracts
Service, Columbus, Ohio, EE. UU.; Natelson et al, nº de
referencia 1990:179786;
Base de datos CA (en línea) Chemical Abstracts
Service, Columbus, Ohio, EE. UU.; Yoneda et al, nº de
referencia 1969:88228; Tamura et al, Journal of Medicinal
Chemistry, 41(4), 640-649;
Reddy, G. Vidyasagar, Synthetic Communications,
29(20), 3613-3619;
WO 98/18754
WO 98/17645
La presente invención versa acera de compuestos
novedosos, y sales, enantiómeros, diastereómeros o mezclas de los
mismos farmacéuticamente aceptables, según se listan en la
reivindicación 1 más adelante.
La presente invención versa adicionalmente
acerca de los compuestos de la reivindicación 1 para ser utilizados
en el tratamiento del carbunco y otras afecciones, que están
relacionadas con una infección por carbunco.
Este y otros aspectos de la invención serán
evidentes con el examen de la invención en su conjunto.
La presente invención está dirigida a los
compuestos de la reivindicación 1, que son adecuados para tratar el
carbunco o inhibir el factor letal mediante la administración,
preferiblemente intravenosa o intramuscular, de una composición que
contiene un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La invención se describe en el presente
documento en detalle utilizando los términos definidos a
continuación a no ser que se especifique lo contrario.
Otra realización de esta invención versa acerca
de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la
reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra realización de la presente invención
implica el uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la
producción de un medicamento para el tratamiento o profilaxis del
carbunco y afecciones relacionadas con el mismo. Aún otra
realización implica el uso de un compuesto de la fórmula I para la
producción de un medicamento para inhibir el factor letal.
Los compuestos de la reivindicación 1 pueden
estar combinados con uno o más fármacos conocidos seleccionados de
entre agentes antibacterianos útiles clínicamente (por ejemplo,
otras beta-lactamas o aminoglucósidos), inhibidores
de beta-lactamasa, agentes de bloqueo tubular renal
(por ejemplo, probenecid) e inhibidores de enzimas metabolizantes
(por ejemplo, inhibidores de dehidropeptidasas, por ejemplo
propenoatos
Z-2-acilamino-3-sustituidos
como la cilastatina) y aminoácidos N-acilados (por
ejemplo, véase el documento
EP-A-178911) que reducen los efectos
adversos sobre el riñón. Ejemplos de fármacos que pueden ser
combinados con los compuestos de la reivindicación 1 son imipenem,
meropenem, vancomicina, cilastatina, cefoxitina, penicilina, ácido
clavulánico, probenecid, tetraciclina, ciprofloxacino, norfloxacino,
o una mezcla de los mismos. Se prefiere que cuando se utilice
imipenem como fármaco sea utilizado en combinación con cilastatina
(dicha combinación se comercializa como PRIMAXIN®).
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
de los compuestos utilizados en esta invención incluyen sales de
adición ácidas como hidrocloruro, hidrobromuro, citrato, maleato y
sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. En otro aspecto las
sales adecuadas son sales básicas como una sal de metal alcalino,
por ejemplo sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por
ejemplo calcio o magnesio, una sal de amina orgánica, por ejemplo
trietilamina, morfolina,
N-metil-piperidina,
N-etilpiperidina, procaína, dibencilamina,
N,N-dibenciletilamina o aminoácidos, por ejemplo
lisina. Las sales preferibles farmacéuticamente aceptables son las
sales de sodio y de potasio.
Los ésteres hidrolizables in vivo son
aquellos ésteres farmacéuticamente aceptables que se hidrolizan en
el cuerpo humano produciendo el compuesto original. Dichos ésteres
se pueden identificar administrando, por ejemplo, de manera
intravenosa a un animal de prueba, el compuesto sometido a ensayo y
examinando subsiguientemente los fluidos corporales del animal de
prueba. Los ésteres hidrolizables in vivo adecuados para
carboxi incluyen ésteres de alcoximetilo C1-6 por
ejemplo metoximetilo, ésteres de alcanoliloximetilo
C1-6, por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres de
ftalidilo y los ésteres adicionales revelados en la patente US nº
5.478.820.
Los compuestos utilizados en esta invención
son:
N-t-butoxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-3-metilbutiramida;
N-t-hidroxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-3-metilbutiramida;
N-t-butoxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-2-(4'-tetrahidropiranil)-acetamida;
N-hidroxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-2-(4'-tetrahidropiranil)-acetamida;
N-hidroxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-3-(S)-ciclopropilbutiramida;
y sales, enantiómeros, diastereómeros o ésteres hidrolizables in
vivo farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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En la Tabla 1 se desvelan compuestos adicionales
de la presente invención:
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y sales, enantiómeros,
diastereómeros farmacéuticamente aceptables o mezclas de los
mismos.
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En la Tabla 2 se revelan aún otros compuestos de
esta invención:
y sales, enantiómeros,
diastereómeros farmacéuticamente aceptables o mezclas de los
mismos.
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Los compuestos preferidos utilizados en la
presente invención son:
N-t-butoxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-3-metilbutiramida;
N-hidroxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-3-metilbutiramida;
N-t-butoxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-2-(4'-tetrahidropiranil)-acetamida;
N-hidroxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-2-(4'-tetrahidropiranil)-acetamida;
N-hidroxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-3-(S)-ciclopropilbutiramida;
y sales, enantiómeros, diastereómeros farmacéuticamente aceptables o
mezclas de los mismos.
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Para utilizar un compuesto de la reivindicación
1 o una sal, un enantiómero, un diastereómero farmacéuticamente
aceptables o una mezcla de los mismos para el tratamiento
terapéutico de mamíferos, incluyendo humanos, en particular para
tratar el carbunco, o inhibir el factor letal se formula normalmente
conforme a la práctica estándar farmacéutica como una composición
farmacéutica.
Los compuestos utilizados en la presente
invención pueden ser administrados en una cantidad efectiva
terapéuticamente de manera intravenosa, subcutánea, intramuscular o
cualquier otro procedimiento conocido a los expertos en la técnica
(por ejemplo, rectal, oral, parenteral). Una composición
farmacéutica adecuada utilizada en la presente invención es aquella
que está fabricada para una inyección estéril que contiene entre el
1 y el 50% en peso de los compuestos utilizados en esta
invención.
Los sujetos adecuados para la administración de
la formulación de la presente invención incluyen primates, seres
humanos y otros animales, particularmente seres humanos y animales
domésticos como gatos, conejos y perros.
Los siguientes ejemplos no limitantes, dados a
título ilustrativo, son demostrativos de la presente invención, de
que los compuestos utilizados en la presente invención son útiles
para tratar el carbunco e inhibir el factor letal.
Definición de los términos son:
HOBT - hidroxibenzotriazol
DMF - dimetilformamida
DIEA - diisopropiletilamina
TMSONH2 -
O-trimetilsililhidroxilamina
PyBOP - hexafluorofosfato de
benzotrizol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio
TFA - ácido trifluoroacético
HPLC - cromatografía líquida de alta
resolución
DCM - diclorometano
EDC -
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
THF - tetrahidrofurano
DIC -
N,N'-diisopropilcarbodiimida
MDF - dimetilformamida
DMAP -
4-dimetilaminopiridina
NMP -
1-metil-2-pirrolidinona
EDTA - ácido etilendiaminotetraacético
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Se disolvió
N-t-butoxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-3-metilbutiramida
(1,8 g, 4,99 mmol) en 75 ml de dicloroetano anhidro que contenía
etanol (0,30 ml, 5 mmol) a 0ºC. Se burbujeó cloruro de hidrógeno
gaseoso durante 30 min. Se cerró el matraz con un séptum y se agitó
la mezcla de reacción durante 2 días. Después, se eliminó el
disolvente en un evaporador rotatorio, se disolvió el residuo en
metanol (1 \sim 2 ml), y se diluyó con DCM (20 ml). Se recogieron
y se lavaron los cristales formados con más DCM dando, después de
secar al vacío,
N-hidroxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-3-metilbutiramida.
RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,86 (d, 3H), 0,91 (d, 3H), 1,86
(m, 1H), 2,30 (d, 3H), 3,30 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,67 (m, 1H),
7,72 (m, 1H).
El material de partida para el ejemplo 1 se
preparó como sigue:
Se disolvió D-Valina (1,39 g,
11,9 mmol) en 80 ml de dioxano/agua (1:1) que contenía
K_{2}CO_{3} (3,3 g, 24 mmol). Se añadió gota a gota una
disolución de
4-fluoro-3-metilfenil-sulfonilchloruro
(10 mmol) en dioxano (4 ml) bien agitado. Se lavó la capa orgánica
con 1N HCl 2 veces, y se extrajo con 5% de K_{2}CO_{3} (3
\times 25 ml). Los extractos de la base combinada se acidificaron
y se extrajeron con acetato de etilo (80 ml). Se lavó la capa
orgánica con salmuera (2\times), se secó sobre Na_{2}SO_{4}.
Se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio, y se trituró el
residuo con hexano. Se secó el sólido resultante dando ácido
2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-3-metilbutírico.
Se disolvió ácido
2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-3-metilbutírico
(2,64g, 9,12 mmol) en DCM (30 ml), seguido de la adición de DIEA
(3,18 ml, 2 eq.) y hidrocloruro de
O-t-butilhidroxilamina (2,3 g, 2
eq.). Entonces, se añadió porción a porción EDC.HCl (2,1 g, 1,2 eq.)
como un sólido. Después de 40 min se añadió más EDC (0,6, 0,5 eq.) y
se agitó la reacción durante otros 30 min. Se eliminó el disolvente
en un evaporador rotatorio a temperatura ambiente, y se separó el
residuo con acetato de etilo (80 ml), 1N HCl (50 ml). Se lavó la
capa orgánica con 1N HCl, salmuera, y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Se purificó el producto crudo mediante columna de
resolución rápida con 5% a 12% de acetato de etilo en gradiente de
disolvente de DCM dando el producto
N-t-butoxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-3-metilbutiramida
como una espuma blanca. TLC (acetato de etilo:DCM 1:10) Rf 0,16. RMN
(500 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,89 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 1,08 (s,
9H), 1,86 (m, 1H), 2,30 (d, 3H), 3,44 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,70
(m, 1H), 7,77 (m, 1H).
Se preparó el ejemplo 2,
N-hidroxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-2-(4'-tetrahidropiranil)-acetamida,
a partir de
D-4'-tetrahidropiranilglicina de la
misma forma que en el ejemplo I. RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta:
1,19 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,80 (m,
1H), 2,32 (d, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,37 (d, 1H), 3,90 (m, 2H), 7,18
(t, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,72 (m, 1H).
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Ejemplos 3 a
144
Los ejemplos 3 a 144, que se encuentran en la
Tabla 1, se prepararon en fase sólida y se ilustran como sigue:
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Paso
I
Se añadió rápidamente una disolución de
N-hidroxiftalimida (2,8 g, 17 mmol), DIEA (3,0 ml,
17 mmol) en diclorometano (30 ml) y DMF (15 ml) a 4,39 g de resina
de 2-clorotritilo (carga de 1,1 mmol/g) en un
cartucho dotado de placa filtrante. Se agitó intermitentemente la
suspensión de resina y se dejó en la mesa de trabajo durante la
noche. Se lavó la resina 5\times con DMF, y luego se trató con una
disolución de 40 ml de hidracina (0,5 M en THF) durante 2 h. Se
formó una gran cantidad de sólido blanco alrededor de la resina. Fue
lavado con DMF-H_{2}O (1:1) 2\times, DMF
4\times. Se repitió una vez más el tratamiento con hidracina
durante otras 3 horas. Se lavó la resina con
DMF-H_{2}O (1:1) 2\times, DMF 4\times, DCM
5\times, se secó en vacío durante la noche dando 4,53 g de resina
1. La carga es de aproximadamente 1,0 mmol/g por cambio de peso.
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Paso
2
La resina 1 de hidroxilamina anclada al O, 500
mg (carga de \sim1,0 mmol/g), se hinchó con DCM en un cartucho
dotado de placa filtrante y se drenó. Se añadió una disolución de
Fmoc-D-alo-isoleucina
(530 mg, 1,5 mmol, 3 eq.), DIC (0,120 ml, 0,75 mmol, 1,5 eq.) en 3
ml de DMF. Se agitó brevemente el cartucho y se dejó en la mesa de
trabajo durante 1 h. Se añadió otra dosis de DIC (0,04 ml, 0,25
mmol, 0,5 eq.). Después de otra hora, se lavó la resina con DMF
4\times, DCM 4\times y se secó al vacío durante la noche dando
la resina 2. La carga aproximada es de 0,70 mmol/g por aumento de
peso.
\newpage
Paso
3
Se trató la resina 2, 150 mg, carga de \sim0,7
mmol/g, con 2 ml de piperidina/DMF (25%) durante 2 h. Se lavó la
resina con MDF 3\times, DCM 3\times. Se añadió a la resina una
disolución de DIEA (73 ul, 0,42 mmol, 4 eq.) en
THF-DCM (1:1, 0,5 ml) que contenía DMAP (\sim2
mg), seguido de una disolución de cloruro de
3-clorofenilsulfonilo (66 mg, 3 eq.) en
THF-DCM (0,5 ml). Después de 3 h, se lavó la resina
con DMF 3\times, DCM 3\times, y se escindió dos veces con 5% de
TFA/DCM (0,5 ml) durante 30 min. Se evaporó la disolución escindida
combinada, y se disolvió el residuo en CH_{3}CH:H_{2}O y se
purificó en una HPLC de fase inversa dando el Ejemplo 25, amida
N-hidroxi-2(R)-[(3-clorofenilsulfonil)]amino-3(S)-metilvalérica.
RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,82 (d, d, 6H), 1,04 (m, 1H),
1,35 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 3,52 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,60 (d,
1H), 7,76 (d, 1H), 7,84 (m, 1H).
La Tabla 1 enumera las estructuras de los
ejemplos 3 a 144. Como puede apreciarse por la persona de
conocimientos normales de la técnica, los Ejemplos 4 a 144 fueron
preparados, con alguna modificación, conforme a la descripción
proporcionada por el ejemplo 3. Algunos compuestos requirieron un
paso de desprotección (tratamiento con 50% de TFA/DCM) después de la
escisión de la resina.
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Se disolvió ácido
2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenil)sulfonil]amino-3-(S)-ciclopropilbutírico
(10 mg, 31 umol) en DMF con HOBt (4,5 mg, 0,031 mmol), DIEA (11 ul,
0,062 mmol), O-trimetilsilihidroxilamina (20 ul,
0,16 mmol). Se añadió una disolución de PyBOP (20 mg, 0,038 mmol) en
DMF (0,3 ml). Se apagó la reacción después de 30 min con
CH_{3}CN:H_{2}O (1:1, 5% de TFA) y se pasó a través de HPLC de
fase inversa dando, después de la liofilización,
N-hidroxi-2-(R)-[(4-fluoro-3-metilfenil)sulfonil]amino-3-(S)-ciclopropilbutiramida.
RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta: -0,04 (m, 1H), 0,20 (m, 1H),
0,35 (m, 1H), 0,41 (m, 1H), 0,54 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 1,08 (m,
1H), 2,32 (d, 3H), 3,60 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,68 (m, I H), 7,75
(m, I H). MS: 331,1 (M + H^{+}).
El material de partida para el ejemplo 145 se
preparó como sigue:
Se sometió a reflujo glicolato de metilo (10,4
g, 114 mmol), alcohol de crotilo (100 ml, exceso), en presencia de
K_{2}CO_{3} (0,8 g) durante 1 h, eliminándose durante dicho
tiempo aproximadamente 10 ml del condensado a través de una trampa
de Dean-Stock. Después de diluir con hexano (100
ml), se filtró el sólido a través de una columna corta de gel de
sílice (50 g), se lavó con acetato de etilo:hexano 1:5 (250 ml). Se
concentró el combinado del filtrado y de los lavados a 100 ml, y se
diluyó de nuevo con hexano (100 ml), se pasó a través de una columna
de gel de sílice y se lavó. Se concentró la disolución dando
\sim12,5 g de aceite, que fue destilado al vacío dando glicolato
de crotilo: 9,3 g (97ºC/2666,4 Pa) como una mezcla de cis:trans
(1:10). RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,3 (m, 3H), 4,15 (s,
2H), 4,62 (d, 2H), 5,6 (m, 1H), 5,84 (m, 1H). Isómero cis: 1,71 (m,
3H), el resto de los picos se solapan con el isómero trans.
Se añadió lentamente el anterior glicolato de
crotilo preparado (9,3 g, 71 mmol) en THF (10 ml) a una disolución
de LiN(TMS)_{2} (200 ml, 1,0 M) en THF (200 ml) a
-78ºC. Después de 40 min a esta temperatura, se añadió cloruro de
trimetilsililo (25,5 ml, 200 mmol). Se eliminó el baño de
enfriamiento y se agitó la reacción durante la noche. Se concentró
la mezcla de la reacción en \sim150 ml y se diluyó con acetato de
etilo (500 ml). Se lavó con 2N HCl dos veces. Los lavados se
volvieron a extraer con más acetato de etilo. La capa orgánica
combinada se extrajo con K_{2}CO_{3} al 5% 3\times. Se
acidificó la disolución base combinada con HCl concentrado frío, y
se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la disolución de acetato de
etilo con NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La
evaporación del disolvente y el secado al vacío dieron ácido
2-hidroxi-3-metilpropen-4-enoico
como una mezcla de diastereómeros. RMN (500 MHz, CD_{3}OD) para
diastereómero 1 [(2R,3S) y (2S,3R)] \delta: 1,02 (d, 3H), 2,60 (m,
1H), 4,05 (d, 1H), 5,02 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 5,87 (m, 1H);
diastereómero 2 [(2R,3R) y (2S,3S)] \delta: 1,11 (d, 3H), 2,6 (m,
1H), 4,03 (d, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 5,80 (m, 1H). La
relación diastereomérica por RMN es de aproximadamente 7 a 1 con el
diastereómero 1 como el principal.
El anterior ácido preparado (8,5 g, 65 mmol) se
disolvió en DMF seco (100 ml) y DIEA (16 ml, 91 mmol). Se añadió
yoduro de metilo (11,7 ml, 85 mmol). Esto se agitó durante 15 h, y
se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se lavó con 0,1 N HCl
3\times, con salmuera 2\times, se secó sobre Na_{2}SO_{4}.
La evaporación del disolvente dejó éster metílico del ácido
2-hidroxi-3-metilpenten-4-enoico.
RMN (500 MHz, CD_{3}OD) para diastereómero 1 [(2R,3S) y (2S,3R)]
\delta: 1,02 (d, 3H), 2,55 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,04 (d, 1H),
5,02 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 5,81 (m, 1H); diastereómero 2 [(2R,3R) y
(2S,3S)] \delta: 1,08 (d, 3H), 2,58 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,07
(d, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 5,80 (m, 1H).
El anterior éster metílico preparado (2,9 g, 20
mmol) se disolvió en DCM seco (100 ml) con diyodometano (8,1 ml, 100
mmol), y se enfrió a 0ºC. Se añadió una disolución de dietilcinc
(100 ml, 1,0 M en hexano). Se retiró el baño de enfriamiento y se
agitó la mezcla bajo nitrógeno durante 3 días. Se añadió una
disolución de NH_{4}Cl para apagar la reacción. Se lavó la capa
orgánica con HCl 2\times, con salmuera 2\times, y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. La evaporación del disolvente dejó un aceite que
contenía 70% del producto
2-hidroxi-3-ciclopropilbutirato
de metilo y 30% de material de partida. Se utilizó sin una
purificación adicional.
Se añadió lentamente una disolución del anterior
éster (3 g, 20 mmol) preparado, piridina (2,0 ml, 24 mmol) en DCM
seco (10 ml) a una disolución agitada de Tf_{2}O (4,0 ml, 24 mmol)
en DCM (100 ml) a 0ºC. Después de 1 h a 0ºC, se añadió agua para
apagar la reacción. Entonces, se lavó ésta con HCl diluido (0,1 N),
salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del
disolvente dio 5,3 g de triflato como un aceite. Este se agitó con
NaN_{3} (2,4 g, 36 mmol) en DMF (80 ml) durante 15 h. Se diluyó la
mezcla de la reacción con acetato de etilo (400 ml), se lavó con HCl
diluido 3\times, con salmuera 2\times, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. La evaporación del disolvente dejó 2,96 g de
aceite. La cromatografía en columna de resolución rápida a través de
gel de sílice, eluyendo con 5% de éter en hexano, dio
2-azido-3-ciclopropil-butirato
de metilo como un aceite incoloro. El diastereómero 1 deseado
[(2R,3S) y (2S,3R)] puede asilarse mediante HPLC de fase inversa
preparativa eluyendo con gradiente de disolvente
CH_{3}CN:H_{2}O. RMN (500 MHz, CDCl_{3}) para diastereómero 1
[(2R,3S) y (2S,3R)] \delta: 0,04 (m, 1H), 0,18 (m, 1H), 0,48 (m,
2H), 0,74 (m, 1H), 1,09 (d, 3H), 1,35 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,92
(d, 1H).
Se disolvió el anterior diastereómero azido
aislado [(2R,3S) y (2S,3R)] (400 mg, 2,2 mmol) en MeOH (10 ml), se
enfrió en un baño de agua a 20ºC. Se añadió cloruro estannoso (860
mg, 4,4 mmol). Esto se agitó durante 15 h. Se añadió a la mezcla de
reacción con dioxano (10 m10), K_{2}CO_{3} (1,5 g, 10,1
mmol)/H_{2}O (10 ml). Se filtró el sólido, se lavó con dioxano (5
ml). Se añadió al filtrado combinado y los lavados una disolución de
cloruro de
4-fluoro-3-metil-fenilsulfonilo
(560 mg, 2,4 mmol) en dioxano (5 ml). Aproximadamente 30 min
después, se acidificó la reacción con HCl a pH de 3, se diluyó con
CH_{3}CN:H_{2}O. Se aisló el producto mediante HPLC de fase
inversa preparativa (inyecciones repetidas) dando
2-(4-fluoro-3-metilfenilsulfonamida)-3-ciclopropilbutirato
de metilo. Una separación adicional mediante columna Chiralpk AD
eluyendo con 7% de EtOH en heptano dio dos enantiómeros, con el
isómero 1 deseado (2R,3S) eluido el primero. RMN (500 MHz,
CD_{3}OD) \delta: 0,01 (m, 2H), 0,39 (m, 2H), 0,62 (m,
1H),
1,01 (d, 3H), 1,19 (m, 1H), 2,312 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,90 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,73 (m, 1H).
1,01 (d, 3H), 1,19 (m, 1H), 2,312 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,90 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,73 (m, 1H).
Se disolvió éster metílico del ácido
2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenil)sulfonil]amino-3-(S)-ciclopropil-butírico
(20 mg, 0,061 mmol) en MeOH (0,2 ml), seguido de la adición de LiOH
(8 mg, exceso)/H20 (0,15 ml). Después de 2 h, la reacción se
acidificó con 1,5 ml de CH_{3}CH:H_{2}O (1:1, 5% de TFA) y
cromatografió con HPLC de fase inversa dando ácido
2(R)-(4-fluoro-3-metilfenil-sulfonamido)-3-(S)-ciclopropilbutírico.
RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta: -0,01 (m, 1H), 0,15 (m, 1H),
0,40 (m, 2H), 0,65 (m, 1H), 1,02 (d, 3H), 1,22 (m, 1H), 2,31 (d,
3H), 4,83 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,75 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido
2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenil)sulfonil]amino-3(R)-ciclopentoxilbutírico
(11 mg, 0,03 mmol) en DMF (200 ul) con DIEA (12 ul, 0,12 mmol), HOBt
(8 mg, 0,06 mmol), y TMSONH_{2} (10 ul, 0,08 mmol). Se añadió una
disolución de PyBOP (31 mg, 0,06 mmol) en DMF (100 ul). Se apagó la
reacción después de 20 min con 5% de TFA/H_{2}O, y se aisló el
producto mediante HPLC de fase inversa dando, después de
liofilización,
N-hidroxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenil)sulfonil]amino-3(R)-ciclopentoxilbutiramida.
RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta: 0,97 (d, 3H), 1,44\sim1,68 (m,
8H), 2,32 (d, J_{H-F}, 3H), 3,61 (d, 1H), 3,72 (m,
1H), 3,67 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,76 (m, 1H).
El material de partida para el ejemplo 146 se
preparó como sigue:
Se disolvió éster bencílico de
N-tritil-D-treonina
(2,5 g, 5,5 mmol), TEA (2,8 ml, 20 mmol) en 100 ml de tolueno seco a
-50ºC. Se añadió a los 15 min una disolución de cloruro de sulfurilo
(800 ul, 8 mmol) en tolueno (20 ml). Se permitió que la reacción se
calentase hasta la temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo
(100 ml) y se lavó con NaCl saturado, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Se cristalizó el producto en MeOH (10 ml) dando
N-tritil-3(S)-metilaziridina-2(R)-carboxilato
de bencilo. RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,37 (d, 3H), 1,64
(m, 1H), 1,95 (d, 1H), 5,15 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,28 (d, J 12 Hz,
1H), 7,19\sim7,28 (m, 12 H), 7,33\sim7,36 (m, 1H),
7,36\sim7,39 (m, 3H), 7,51\sim7,54 (m, 4H).
Se disolvió
N-tritil-3(S)-metilaziridina-2(R)-carboxilato
de bencilo (2,13 g, 4,92 mmol) en 20 ml de MeOH:DCM (1:1) a 0ºC,
seguido de la adición de TFA (20 ml). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 1 h, se eliminaron el exceso de
reactivo y el disolvente en un evaporador rotatorio (T < 25ºC).
Se separó el residuo con DCM (50 ml) y H_{2}O (100 ml). La fase
acuosa se lavó una vez con DCM, y se ajustó el pH a básico con
NaHCO_{3}, se extrajo con acetato de etilo, y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente dejó 650 mg de
3(S)-metilaziridina-2(R)-carboxilato
de bencilo. Este se disolvió en DMF (15 ml) a 0ºC. Se añadió TEA
(2,1 ml, 15 mmol), seguido de Boc_{2}O (1,64 g, 7,5 mmol). Se
agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se
añadieron acetato de etilo (100 ml), H_{2}O (100 ml), y se lavó la
capa orgánica con 10% de ácido cítrico dos veces, con salmuera, y se
secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto crudo se cromatografió en
columna de resolución rápida, eluyendo con de gradiente de
disolvente de 5% \sim 10% AE/hexano que contenía 0,1% de TEA,
dando
N-Boc-3(S)-metilaziridina-2(R)-carboxilato
de bencilo. RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,21 (d, 3H), 1,44
(s, 9H), 2,82 (m, 1H), 3,21 (d, 1H), 5,2 (q, 2H), 7,30\sim7,38 (m,
5H).
Se disolvió
N-Boc-3(S)-metilaziridina-2(R)-carboxilato
de bencilo (50 mg, 0,17 mmol), alcohol ciclopentílico (0,5 ml, 5,5
mmol) en DCM (0,5 ml), seguido de unas pocas gotas de
BF_{3}.Et_{2}O. Se agitó a temperatura ambiente durante 10 h. Se
eliminó el disolvente, y se purificó el residuo mediante HPLC de
fase inversa. Se recogió y se trató el producto con 50% de TFA/DCM
dando trifluoroacetato de
2(R)-amino-3(R)-ciclopentoxilbutirato
de bencilo. RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,28 (d, 3H), 1,4
\sim 1,7 (m, 8 H), 3,92 (m, 1H), 4,06 (d, 1H), 4,14 (dq, 1H), 5,26
(d, J = 12 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7,38 (m, 3H), 7,43 (m,
2H).
Se disolvieron trifluoroacetato de
2(R)-amino-3(R)-ciclopentoxilbutirato
de bencilo (63 mg, 0,16 mmol), DIEA (174 ul, 1,0 mol), DMAP (1 mg)
en dioxano (2 ml), seguido de una adición lenta de una disolución de
cloruro de
4-fluoro-3-metilfenilsulfonilo
(\sim0,33 mmol) en dioxano (1 ml). Después de 15 min, se apagó la
reacción con 5% de TFA/H_{2}O, y se purificó mediante HPLC de fase
inversa dando
2(R)-[(4-Fluoro-3-metilfenil)sulfonil]amino-3(R)-ciclopentoxilbutirato
de bencilo. Se eliminó el grupo protector éster bencílico mediante
hidrogenación en MeOH:EA (1 ml) con 10% de Pd/C (2 mg) durante la
noche dando ácido
2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenil)sulfonil]amino-3(R)-ciclopentoxilbutírico.
Los Ejemplos 147 a 153 de la Tabla 2 se
prepararon conforme al Ejemplo 146 con alguna modificación conocida
para los expertos en la técnica.
El ensayo que sigue se revela en Cummings et
al., PNAS, 14 de mayo de 2002, vol. 99, nº 10, páginas
6603-6606 y en la solicitud PCT US03/05552,
presentada el 21/2/2003 (solicitud de patente U.S. nº 60/359.707,
presentada el 25/2/2002). Se utiliza para determinar la inhibición
del factor letal después de haberse hecho reaccionar con un
compuesto que se cree que es un inhibidor del factor letal.
Los compuestos inhibidores del factor letal
pueden ser utilizados para estudiar adicionalmente la actividad del
factor letal, y los compuestos inhibidores que tienen propiedades
farmacológicas apropiadas pueden ser utilizados para ayudar a tratar
o prevenir el carbunco. Las propiedades farmacológicas apropiadas
incluyen eficacia, metabolismo y la ausencia de efectos secundarios
inaceptables.
Se puede utilizar un cribado de rendimiento
elevado para inhibidores del factor letal para cribar grandes
cantidades de compuestos para identificar aquellos que afectan la
actividad del factor letal. El cribado de rendimiento elevado se
facilita mediante un ensayo que se automatiza fácilmente y que
utiliza niveles bajos de enzima purificada.
Se pueden utilizar sustratos de factor letal en
procedimientos de medición de la actividad del factor letal de
Bacillus anthracis y el efecto de un compuesto en dicha
actividad. Dichos procedimientos implican incubar un sustrato de
factor letal descrito en el presente documento con factor letal de
Bacillus anthracis utilizando un medio de incubación en el
que esté activo el factor letal de Bacillus anthracis, y
puede incluir la presencia de un compuesto que se va a probar. Se
puede detectar la escisión del sustrato como una medida de la
actividad del factor letal de Bacillus anthracis o el efecto
de un compuesto sobre la actividad del factor letal. La medición
puede ser cualitativa o cuantitativa. Los resultados de la CI50 del
ensayo de unión enzimática del factor letal para los compuestos de
esta invención varían desde 15 uM o menos. Específicamente, las CI50
para
N-hidroxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-3-metilbutiramida
y para
N-hidroxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-2-(4'-tetrahidropiranil)-acetamida
son de 0,13 uM y 0,06 uM, respectivamente.
Claims (7)
1. Un compuesto que está seleccionado del grupo
constituido por:
N-t-butoxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-3-metilbutiramida;
N-hidroxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-3-metilbutiramida;
N-t-butoxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-2-(4'-tetrahidropiranil)-acetamida;
N-hidroxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-2-(4'-tetrahidropiranil)-acetamida;
N-hidroxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-3-(S)-ciclopropilbutiramida;
y de las tablas 1 y 2 a continuación
TABLA 1
TABLA 1 (continuación)
TABLA 1 (continuación)
TABLA 1 (continuación)
TABLA 1 (continuación)
TABLA 1 (continuación)
TABLA 1 (continuación)
TABLA 1 (continuación)
TABLA 1 (continuación)
TABLA 1 (continuación)
TABLA 1 (continuación)
TABLA 1 (continuación)
TABLA 1 (continuación)
y sales, enantiómeros,
diastereómeros farmacéuticamente aceptables o mezclas de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto conforme a la reivindicación 1,
que está seleccionado del grupo constituido por:
N-t-butoxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-3-metilbutiramida;
N-hidroxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-3-metilbutiramida;
N-t-butoxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-2-(4'-tetrahidropiranil)-acetamida;
N-hidroxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-2-(4'-tetrahidropiranil)-acetamida;
N-hidroxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-3-(S)-ciclopropilbutiramida;
y sales, enantiómeros, diastereómeros farmacéuticamente aceptables o
mezclas de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto conforme a la reivindicación 2,
que es:
N-hidroxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-3-metilbutiramida;
o
N-hidroxi-2(R)-[(4-fluoro-3-metilfenilsulfonil)]amino-2-(4'-tetrahidropiranil)-acetamida;
o sales, enantiómeros, diastereómeros farmacéuticamente aceptables o
mezclas de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto conforme a cualquier reivindicación previa y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
5. El uso de un compuesto conforme a cualquiera
de las reivindicaciones 1-3, para la fabricación de
un medicamento para inhibir la actividad del factor letal (LF)
liberado por bacterias en un mamífero.
6. El uso conforme a la reivindicación 5, en el
que el medicamento comprende adicionalmente uno o más fármacos
conocidos seleccionados entre beta-lactamas,
aminoglucósidos, inhibidores de beta-lactamasa,
agentes de bloqueo tubular renal e inhibidores de enzimas
metabolizantes, aminoácidos N-acilados.
7. El uso conforme a la reivindicación 6, en el
que los fármacos conocidos están seleccionados del grupo constituido
por imipenem, meropenem, vancomicina, cilastatina, cefoxitina,
penicilina, ácido clavulánico, probenecid, tetraciclina,
ciprofloxacino, norfloxacino, o una mezcla de los mismos, en el que
cuando se utiliza imipenem como fármaco se utiliza en combinación
con cilastatina.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO172099C (no) | 1984-10-15 | 1993-06-09 | Sankyo Co | Fremgangsmaate til fremstilling av et preparat som inneholder et penem -eller karbapenemantibiotikum og en n-acetylert aminosyre |
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| US5171892A (en) | 1991-07-02 | 1992-12-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates |
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| US5677274A (en) | 1993-02-12 | 1997-10-14 | The Government Of The United States As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Anthrax toxin fusion proteins and related methods |
| US5591631A (en) | 1993-02-12 | 1997-01-07 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Anthrax toxin fusion proteins, nucleic acid encoding same |
| US5863949A (en) | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
| ES2185750T3 (es) * | 1995-08-08 | 2003-05-01 | Ono Pharmaceutical Co | Derivados de acido hidroxamico utiles para la inhibicion gelatinasa. |
| CN1198096A (zh) | 1995-08-08 | 1998-11-04 | 菲布洛根有限公司 | 用于治疗与胶原蛋白过量产生有关的疾病的c－蛋白酶抑制剂 |
| CA2242416C (en) | 1996-01-23 | 2006-03-21 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same |
| JP3628335B2 (ja) | 1996-01-23 | 2005-03-09 | 塩野義製薬株式会社 | スルホン化されたアミノ酸誘導体およびそれを含有するメタロプロティナーゼ阻害剤 |
| TW448172B (en) * | 1996-03-08 | 2001-08-01 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation |
| CA2268418A1 (en) | 1996-10-22 | 1998-04-30 | Pharmacia & Upjohn Company | .alpha.-amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors |
| US6281245B1 (en) | 1996-10-28 | 2001-08-28 | Versicor, Inc. | Methods for solid-phase synthesis of hydroxylamine compounds and derivatives, and combinatorial libraries thereof |
| AU5426398A (en) | 1996-10-28 | 1998-05-22 | Versicor Inc | Methods for solid-phase synthesis of hydroxylamine compounds and derivatives, and combinatorial libraries thereof |
| JPH10204059A (ja) | 1997-01-22 | 1998-08-04 | Ono Pharmaceut Co Ltd | フェニルスルホンアミド誘導体 |
| ZA98376B (en) | 1997-01-23 | 1998-07-23 | Hoffmann La Roche | Sulfamide-metalloprotease inhibitors |
| CA2285405A1 (en) | 1997-03-04 | 1998-09-11 | Monsanto Company | Amidoaromatic ring sulfonamide hydroxamic acid compounds |
| GB9706255D0 (en) | 1997-03-26 | 1997-05-14 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| JPH1135557A (ja) | 1997-07-17 | 1999-02-09 | Ono Pharmaceut Co Ltd | フェニルスルホンアミド誘導体 |
| ID24105A (id) | 1997-07-22 | 2000-07-06 | Shionogi & Co | Komposisi untuk mengobati atau mencegah glomerulopati |
| IL134273A0 (en) | 1997-07-31 | 2001-04-30 | Procter & Gamble | Acyclic metalloprotease inhibitors |
| US6541489B1 (en) | 1997-11-14 | 2003-04-01 | G. D. Searle & Company | Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor |
| IL137465A0 (en) | 1998-02-04 | 2001-07-24 | Novartis Ag | Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases |
| JPH11246527A (ja) | 1998-03-02 | 1999-09-14 | Shionogi & Co Ltd | Ｍｍｐ−８阻害剤 |
| US6485925B1 (en) | 1998-04-01 | 2002-11-26 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Anthrax lethal factor is a MAPK kinase protease |
| CA2327290A1 (en) | 1998-04-03 | 1999-10-14 | Sankyo Company Limited | Sulfonamide derivatives |
| PA8469501A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico |
| WO1999058947A2 (en) | 1998-05-12 | 1999-11-18 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of molecular interaction sites on rna and other biomolecules |
| AU5647099A (en) * | 1998-09-11 | 2000-04-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Remedal or preventive agent for congestive heart failure |
| US6225311B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-05-01 | American Cyanamid Company | Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors |
| FR2798291B1 (fr) | 1999-09-10 | 2005-01-14 | Pasteur Institut | Compositions acellulaires immunogenes et compositions acellulaires vaccinales contre bacillus anthracis |
| US6656448B1 (en) | 2000-02-15 | 2003-12-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Matrix metalloproteinase inhibitors |
| US6465508B1 (en) | 2000-02-25 | 2002-10-15 | Wyeth | Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors |
| KR100440501B1 (ko) * | 2000-03-16 | 2004-07-15 | 주성엔지니어링(주) | 반도체 소자의 게이트 산화막 형성방법 |
| DE10014063A1 (de) | 2000-03-22 | 2001-09-27 | Kaltenbach & Voigt | Medizinischer oder dentalmedizinischer Behandlungsstuhl oder eine Kopfstütze für einen solchen Behandlungsstuhl |
| US6277877B1 (en) | 2000-08-15 | 2001-08-21 | Pfizer, Inc. | Substituted n-(indole-2-carbonyl)glycinamides and derivates as glycogen phosphorylase inhibitors |
| PT1216707E (pt) | 2000-12-22 | 2005-06-30 | Pasteur Institut | Novas utilizacoes terapeuticas para um smr-1-peptideo |
| ES2345977T3 (es) | 2001-03-14 | 2010-10-07 | Novartis Ag | Derivados de acido acetico azacicloalquil sustituidos para uso como inhibidores de mmp. |
| US7282580B2 (en) | 2001-03-29 | 2007-10-16 | Council Of Scientific And Industrial Research | Protein molecule useful for inhibition of anthrax toxin |
| JP4219810B2 (ja) | 2001-10-26 | 2009-02-04 | 塩野義製薬株式会社 | Ｍｍｐ阻害作用を有するスルホンアミド誘導体 |
| US7763451B2 (en) | 2001-11-09 | 2010-07-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methods for preparing Bacillus anthracis protective antigen for use in vaccines |
| WO2003051825A1 (en) | 2001-12-14 | 2003-06-26 | Exelixis, Inc. | Human adam-10 inhibitors |
| US6927068B2 (en) | 2002-01-30 | 2005-08-09 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Rapid and non-invasive method to evaluate immunization status of a patient |
| US20040006040A1 (en) | 2002-02-14 | 2004-01-08 | Pyro Pharmaceuticals, Inc. | Method for the identification and treatment of pathogenic microorganism infections by inhibiting one or more enzymes in an essential metabolic pathway and compounds and pharmaceutical compositions useful therefor |
| WO2003073066A2 (en) | 2002-02-25 | 2003-09-04 | Merck & Co., Inc. | Reagents and methods for assaying bacillus anthracis lethal factor protease |
| US20030224403A1 (en) | 2002-02-27 | 2003-12-04 | Popov Serguei G. | Lethal toxin cytopathogenicity and novel approaches to anthrax treatment |
| US7504425B2 (en) | 2002-05-29 | 2009-03-17 | Merck & Co., Inc. | Compounds useful in the treatment of anthrax and inhibiting lethal factor |
| US6803379B2 (en) | 2002-06-04 | 2004-10-12 | Jose A. Fernandez-Pol | Pharmacological agents and methods of treatment that inactivate pathogenic prokaryotic and eukaryotic cells and viruses by attacking highly conserved domains in structural metalloprotein and metalloenzyme targets |
| WO2004011449A2 (de) | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Wilex Ag | Verfahren zur herstellung von phenylalanin-derivaten |
| US20040138103A1 (en) | 2002-11-07 | 2004-07-15 | Procyte Corporation | Compositions containing peptide copper complexes and metalloproteinase inhibitors and methods related thereto |
| IL155111A0 (en) | 2003-03-27 | 2003-10-31 | Yerachmiel Yori Applebaum | Pharmaceutical compositions for inhibiting metal ion dependent enzymatic activity and methods for the use thereof |
| EP2264030A1 (en) | 2003-10-17 | 2010-12-22 | Incyte Corporation | Substituted cyclic hydroxamates as inhibitors of matrix metalloproteinases |
| US7871790B2 (en) | 2004-03-02 | 2011-01-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Anthrax bioassays and methods of treating and diagnosing anthrax infection |
| WO2005110399A2 (en) | 2004-04-29 | 2005-11-24 | The Regents Of The University Of California | Zinc-binding groups for metalloprotein inhibitors |
| WO2005118529A2 (en) | 2004-05-11 | 2005-12-15 | Merck & Co., Inc. | Process for making n-sulfonated-amino acid derivatives |
| WO2006073514A2 (en) | 2004-08-25 | 2006-07-13 | Tufts University | Compositions, methods and kits for repressing virulence in gram positive bacteria |
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