ES2300330T3 - Inhibidores de peptido desformilasa. - Google Patents
Inhibidores de peptido desformilasa. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2300330T3 ES2300330T3 ES01935094T ES01935094T ES2300330T3 ES 2300330 T3 ES2300330 T3 ES 2300330T3 ES 01935094 T ES01935094 T ES 01935094T ES 01935094 T ES01935094 T ES 01935094T ES 2300330 T3 ES2300330 T3 ES 2300330T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- compound
- formula
- complexes
- salts
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
- C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
- C07C239/14—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: X es O; n es un número entero 1 o 2; Ar es un grupo arilo seleccionado del grupo que consiste en azaindolilo, pirazinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo e isoquinolinilo; de modo que Ar puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo o cicloalquilo de uno a nueve átomos de carbono, halógeno, alcoxi de uno a nueve átomos de carbono, hidroxi, amino, hidroxialquilo de uno a nueve átomos de carbono, alcoxialquilo, en el que los grupos alquilo y alquileno tienen independientemente de uno a nueve átomos de carbono, arilo o heteroarilo, carboxi y alcoxicarbonilo, o sales o complejos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Description
Inhibidores de péptido desformilasa.
La presente invención se refiere al uso de
nuevos compuestos antibacterianos y a composiciones farmacéuticas
que contienen estos compuestos, como inhibidores de la desformilasa
de péptidos.
El iniciador bacteriano de
metionil-ARNt se modifica por la
metionil-ARNt formiltransferasa (FMT) para producir
formil-metionil-ARNt. La
formil-metionina (f-met) se
incorpora a continuación al extremo N-terminal de
los polipéptidos recién sintetizados. La polipéptido desformilasa
(PDF o Def) desformila los productos principales de la translación
para producir
N-metionil-polipéptidos. La mayoría
de proteínas intracelulares se procesan adicionalmente con la
metionina amino peptidasa (MAP) para conseguir el péptido maduro y
la metionina libre, la cual se recicla. La PDF y la MAP son ambas
esenciales para el crecimiento bacteriano y la PDF es necesaria para
la actividad de MAP. Esta serie de reacciones se denomina el ciclo
de la metionina (Figura 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Hasta la fecha, genes homólogos a la polipéptido
desformilasa se han encontrado en bacterias, en vegetales que
contienen cloroplastos, en ratones y en seres humanos. Las proteínas
vegetales se codifican en el núcleo pero parece que son portadoras
de una señal de localización para el cloroplasto. Esto es compatible
con la observación de que el ARN de cloroplastos y los procesos de
síntesis de proteínas son muy similares a los de las eubacterias.
Hasta la fecha no se ha mostrado ninguna información sobre la
expresión proteica de homólogos del gen PDF de mamíferos o del papel
funcional de dichas proteínas (Meinnel T. 2000, Parasitology Today,
16(4), 165-168).
La polipéptido desformilasa se encuentra en
todas las eubacterias en las que está disponible una información muy
amplia sobre la secuencia genómica. La diversidad de las secuencias
entre los homólogos de PDF es alta, con sólo 20% de coincidencia
entre secuencias relacionadas de forma lejana. Sin embargo, la
conservación alrededor del sitio activo es muy alta, con varios
residuos completamente conservados, que incluyen una cisteína y dos
histidinas que son necesarias para coordinar el metal del sitio
activo (Meinnel, T. et al., 1997, Journal of Molecular
Biology, 267, 749-761).
La PDF se reconoce por ser una diana
antibacteriana atractiva, ya que se ha mostrado que esta enzima es
esencial para el crecimiento bacteriano in vitro (Mazel, D.
et al., EMBO J. 13 (4), 914-923, 1994), no
está implicada en la síntesis proteica eucariótica (Rajagopalan
et al., J. Am. Chem. Soc. 119, 12418-12419,
1997), y se conserva universalmente en procariontes (Kozak, M.
Microbiol. Rev., 47, 1-45, 1983). Por lo tanto, los
inhibidores de la PDF pueden servir potencialmente como agentes
antibacterianos de amplio espectro.
La presente invención implica nuevos compuestos
antibacterianos representados por la Fórmula (I) a continuación, y
su uso como inhibidores de PDF.
La presente invención proporciona además
composiciones farmacéuticas para inhibir la PDF en un animal,
incluidos los seres humanos, que contienen una cantidad eficaz de un
compuesto de Fórmula (I) como se indica posteriormente.
Los compuestos útiles en los métodos presentes
se seleccionan de la Fórmula (I) siguiente:
en la
que:
X es O;
n es 1 o 2;
Ar es un grupo arilo seleccionado del grupo que
consiste en azaindolilo, pirazinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo,
oxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo y tiazolilo; de modo que Ar
puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres
sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en alquilo o
cicloalquilo de uno a nueve átomos de carbono, halógeno, alcoxi de
uno a nueve átomos de carbono, hidroxi, amino, hidroxialquilo de uno
a nueve átomos de carbono, alcoxialquilo, en el que los grupos
alquilo y alquileno tienen independientemente de uno a nueve átomos
de carbono, arilo o heteroarilo, carboxi y alcoxicarbonilo.
Tal y como se emplea en esta memoria,
"alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo opcionalmente
sustituido, unido por enlaces sencillos de
carbono-carbono. El grupo hidrocarburo alquilo puede
ser lineal, ramificado o cíclico. Preferentemente, el grupo es
lineal. Preferiblemente, el grupo es no sustituido. Los restos
alquilo preferidos son alquilo C_{1-4}, el más
preferido metilo.
Tal y como se usa en la presente memoria,
"arilo" se refiere a un grupo aromático opcionalmente
sustituido con al menos un anillo que tiene un sistema de electrones
pi conjugado, que contiene hasta dos sistemas de anillo conjugados o
condensados. "Arilo" incluye grupos arilo carbocíclico, arilo
heterocíclico y biarilo, pudiendo todos ellos estar sustituidos
opcionalmente. Los restos arilo preferidos son fenilo o naftilo, no
sustituidos, monosustituidos, disustituidos o trisustituidos.
Un compuesto preferido útil en la presente
invención es:
- N-Formil-N-hidroxi-2-(5-isoquinolinoxi)etilamina.
También se incluyen en la presente invención
sales y complejos farmacéuticamente aceptables. Se prefieren las
sales de hidrocloruro, hidrobromuro y trifluoroacetato. Los
compuestos de la presente invención pueden contener uno o varios
átomos de carbono asimétricos y pueden existir en formas racémicas y
ópticamente activas. Todos estos compuestos y diastereómeros se
contemplan dentro del alcance de la presente invención.
Compuestos de la Fórmula I pueden prepararse
según los siguientes esquemas representativos, que son ilustrativos
de los métodos empleados y no pretenden limitar el alcance de la
invención como se define en las reivindicaciones anexas. Los
compuestos de la Fórmula I en los que X = C (compuestos de
referencia), u O (compuestos de la invención) pueden prepararse
mediante un procedimiento análogo al Esquema 1.
Esquema
1
Loa aldehídos de arilo
2-Esquema-1 pueden prepararse a
partir de los alcoholes de arilo
1-Esquema-1 por medios
convencionales tales como oxidación bajo condiciones Swern. La
formación de la oxima 3-Esquema-1 se
consigue por tratamiento del aldehído con hidrocloruro de
hidroxilamina en un disolvente tal como piridina. La hidroxilamina
4-Esquema-1 se prepara por reducción
de la oxima con cianoborohidruro sódico en condiciones ácidas.
Finalmente, la
N-formil-N-hidroxilamina
5-Esquema-1 se obtiene por
tratamiento de la hidroxilamina con el anhídrido mezclado formado a
partir de ácido fórmico y anhídrido acético en un disolvente tal
como diclorometano.
Esquema
2
De manera alternativa, los compuestos de la
Fórmula I en la que X = O (compuestos de la invención) o C
(compuestos de referencia) pueden prepararse mediante un
procedimiento análogo al Esquema 2. El tratamiento del alcohol de
arilo 1-Esquema-2 con
N-(terc-butoxicarboniloxi)carbamato de
terc-butilo en condiciones de Mitsunobu proporciona
hidroxilamina diprotegida
2-Esquema-2. La desprotección con
TFA en CH_{2}Cl_{2} seguido por formilación de la amina como se
describe por el Esquema 1 proporciona
N-formil-N-hidroxilaminas
4-Esquema-2.
De manera alternativa, los compuestos de Fórmula
I en la que X=O pueden prepararse mediante un nuevo método en fase
sólida como se muestra en el Esquema-3. La oxima de
2-Esquema-3 se puede preparar por
tratamiento del aldehído de
1-Esquema-3 con hidrocloruro de
hidroxilamina en un disolvente tal como piridina. La reducción de la
oxima empleando cianoborohidruro sódico bajo condiciones ácidas,
proporciona la hidroxilamina de
3-Esquema-3. y la formilación
empleando el anhídrido mezclado, preparado a partir de ácido fórmico
y anhídrido acético proporciona la
N-formil-N-hidroxilamina
de 4-Esquema-3. La
N-formil-N-hidroxilamina
de 4-Esquema-3 se carga a
continuación sobre una resina de 2-clorotritilo,
empleando una base tal como trietilamina en un disolvente tal como
diclorometano. La resina unida de
5-Esquema-3 se desprotege a
continuación empleando fluoruro de tetrabutilamonio en
tetrahidrofurano, proporcionando el
6-Esquema-3. El tratamiento del
hidroxilo libre con alcoholes aromáticos bajo condiciones de
Mitsunobu, seguido de escisión de la resina (5% de
TFA/diclorometano) proporciona las
N-formil-N-hidroxilaminas
de arilo de 8-Esquema-3.
Esquema
3
Con una manipulación adecuada y la protección de
cualquier funcionalidad química, la síntesis de los compuestos
restantes de Fórmula (I) se consigue mediante métodos análogos a los
anteriores y a los descritos en la sección experimental.
Con el fin de usar un compuesto de la Fórmula
(I) o su sal farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de
seres humanos y otros mamíferos, normalmente se formula de acuerdo
con la práctica farmacéutica estándar como una composición
farmacéutica.
Los presentes compuestos son útiles para el
tratamiento de infecciones bacterianas, que incluyen pero no están
limitadas a infecciones del tracto respiratorio y/o infecciones con
bacterias Gram positivas.
Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables se pueden administrar de forma
convencional para antibióticos, por ejemplo, por vía oral,
parenteral, sublingual, dérmica, transdérmica, rectal, por
inhalación o por administración bucal.
Las composiciones de la Fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables que son activas cuando se administran
oralmente, se pueden formular como jarabes, comprimidos, cápsulas,
cremas y pastillas. Una formulación de jarabe consistirá
generalmente en una suspensión o una disolución del compuesto o de
la sal en un vehículo líquido, por ejemplo, etanol, aceite de
cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua con un agente
aromatizante o colorante. Cuando la composición está en forma de un
comprimido, puede usarse cualquier vehículo farmacéutico que se
emplea habitualmente para preparar formulaciones sólidas. Los
ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, terra
alba, talco, gelatina, goma arábiga, ácido esteárico, almidón,
lactosa y sacarosa. Cuando la composición está en forma de una
cápsula, es adecuada cualquier encapsulación rutinaria, por ejemplo
usando los vehículos mencionados anteriormente en una cobertura de
cápsula dura de gelatina. Cuando la composición está en forma de
una cápsula con cobertura blanda de gelatina se puede considerar
cualquier vehículo farmacéutico de rutina usado para preparar
dispersiones o suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas,
silicatos o aceites y se incorporan en una cobertura de cápsula de
gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten
en una solución o una suspensión de un compuesto o de una sal en un
vehículo acuoso o no acuoso estéril, que contiene opcionalmente un
aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo, polietilenglicol,
polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de
sésamo.
Las composiciones típicas para inhalación están
en forma de disolución, suspensión o emulsión que puede
administrarse como un polvo seco o en forma de un aerosol usando un
propelente convencional, tal como diclorodifluorometano o
triclorofluorometano.
Una formulación típica de supositorio comprende
un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables que es activa cuando se administra de este modo, con un
agente aglutinante y/o lubricante, por ejemplo, glicoles
poliméricos, gelatinas, manteca de cacao u otras ceras o grasas
vegetales de bajo punto de fusión o sus análogos sintéticos.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas
típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por
ejemplo, una crema, pomada, loción o pasta, o están en forma de una
venda enyesada, parche o membrana con medicamento.
Preferiblemente, la composición está en forma de
dosificación unitaria, por ejemplo, un comprimido, cápsula o dosis
de aerosol medida, de modo que el paciente puede administrarse una
sola dosis.
Cada unidad de dosificación para la
administración oral contiene de forma adecuada de 0,1 mg a 500
mg/kg, y preferiblemente de 1 mg a 100 mg/kg, y cada unidad de
dosificación para la administración por vía parenteral contiene de
forma adecuada de 0,1 mg a 100 mg/kg de un compuesto de Fórmula (I)
o su sal farmacéuticamente aceptable, calculado como el ácido libre.
Cada unidad de dosificación para la administración intranasal
contiene adecuadamente 1-400 mg y con preferencia de
10 a 200 mg por persona. Una formulación tópica contiene
adecuadamente de 0,01 a 5,0% de un compuesto de Fórmula (I).
El régimen diario de dosificación para
administración oral es adecuadamente aproximadamente de 0,01 mg/Kg a
40 mg/Kg, de un compuesto de Fórmula (I) o su sal farmacéuticamente
aceptable calculada como el ácido libre. El régimen diario de
dosificación para administración parenteral es adecuadamente
aproximadamente de 0,001 mg/Kg a 40 mg/Kg, de un compuesto de
Fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable calculada como el
ácido libre. El régimen de dosificación diario para la
administración intranasal y la inhalación oral es adecuadamente de
aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg/persona. El ingrediente
activo puede administrarse de 1 a 6 veces al día, suficiente para
presentar la actividad deseada.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables
cuando los compuestos de la presente invención se administran de
acuerdo con la presente invención.
La actividad biológica de los compuestos de
fórmula (I) se demuestra mediante el siguiente ensayo:
La actividad de PDF de S. aureus o de
E. coli se mide a 25ºC empleando un ensayo continuo ligado a
enzima, desarrollado por Lazennec & Meinnel, (1997) "Formate
dehidrogenase-coupled spectrophotometric assay of
peptide deformylase" Anal. Biochem. 244,
pp.180-182, con ligeras modificaciones. La mezcla de
la reacción está en 50 ul con tampón de fosfato de potasio 50 mM (pH
7,6), NAD 15 mM, 0,25 U de formiato deshidrogenasa. El péptido
sustrato,
f-Met-Ala-Ser, se
incluye a la concentración K_{M}. La reacción se dispara con la
adición de la enzima PDF (Def 1) 10 nM, y la absorbancia se
monitoriza durante 20 min a 340 nm.
Se determinó la actividad antimicrobiana de
células completas mediante microdilución en caldo de cultivo,
empleando el procedimiento recomendado por el National Committee for
Clinical Laboratory Standards (NCCLS), documento
M7-A4, "Methods for Dilution Susceptibility Tests
for Bacteria that Grow Aerobically" (incorporado en esta memoria
como referencia). El compuesto se analizó en dos diluciones en
serie, que variaban de 0,06 a 64 mcg/ml. Un panel de 12 cepas se
evaluó en el ensayo. Este panel consistía en las siguientes cepas de
laboratorio: Staphylococcus aureus Oxford, Streptococcus
pneumoniae R6, Streptococcus pyogenes CN10,
Enterococcus faecalis I, Haemophilus influenzae Q1,
Escherichia coli DCO, E. coli EES, E. coli 7623
(AcrAB+), E. coli 120 (AcrAB-), Klebsiella pneumoniae
E70, Pseudomonas aeruginosa K799wt y Candida albicans
GRI 681. Se determinó la concentración mínima inhibidora (MIC) como
la concentración más baja de compuesto que inhibía el crecimiento
visible. Se utilizó un lector de espejo para ayudar a determinar el
punto final de la MIC.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de
métodos para preparar compuestos de la invención y compuestos de
referencia que se salen del alcance de las reivindicaciones.
- 1a.
- A una disolución de 4-fenilbutanol (1g) en diclorometano (35 mL) a 0ºC se añadió PDC (7,5 g). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La disolución de reacción se filtró entonces a través de un tapón de gel de sílice. La concentración del filtrado y la cromatografía por desorción súbita del residuo (20% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó 4-fenilbutanal (237 mg) como un aceite incoloro.
- 1b.
- Una disolución de 4-fenilbutanal (237 mg) en piridina (3 mL) se trató con hidrocloruro de hidroxilamina (134 mg) y se agitó toda la noche. La disolución de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con HCl 1 M. Los compuestos orgánicos se secaron y concentraron para proporcionar la oxima (259 mg) como una mezcla 1:1 de isómeros cis y trans como un aceite incoloro.
- 1c.
- A una solución de la oxima anterior (259 mg) en metanol (10 mL) a 0ºC se añadieron 2 mg de naranja de metilo. Bajo agitación se añadió lentamente cianoborohidruro sódico (130 mg), a la vez que se añadía simultáneamente una solución de HCl 6 M/metanol (1/1) gota a gota, tanto como fuera necesario para mantener el color rosa del indicador de naranja de metilo. Después de agitar a 0ºC durante 1 h, se llevó la reacción a pH 9 con NaOH 6 M y la reacción se extrajo con diclorometano. Los compuestos orgánicos se secaron y se concentraron para proporcionar la hidroxilamina (244 mg) como un aceite incoloro.
- 1d.
- Una disolución de la hidroxilamina anterior (244 mg), anhídrido acético (750 mg), y ácido fórmico (8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se purificó de forma extractiva usando acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso. Los compuestos orgánicos se secaron y concentraron, y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto de referencia N-formil-N-hidroxi-4-fenilbutilamina, como un aceite incoloro.
Procediendo de manera similar, pero sustituyendo
los intermedios apropiados por los descritos anteriormente, se
hicieron los siguientes compuestos de referencia:
N-Formil-N-hidroxi-3-fenilpropilamina,
aceite incoloro.
N-Formil-N-hidroxi-3-(3-metil-2-piridil)propilamina,
aceite incoloro.
N-Hidroxi-(2-fenoxietil)formamida,
aceite incoloro.
- 2a.
- A una disolución de O-(2-Hidroxietil)resorcinol (4 g) e hidróxido sódico (1,04 g) disuelto en metanol (60 mL) se añadió bromuro de bencilo (4,44 g), y la mezcla de reacción resultante se agitó toda la noche. Después de este tiempo, aproximadamente 30 mL del metanol se eliminaron al vacío, y la mezcla se diluyó con cloruro de metileno (100 mL). Los compuestos orgánicos se lavaron con agua y NaOH 1 N acuoso, se secaron y se concentraron para proporcionar 2-(3-benciloxifenoxi)etanol (5,03 g).
- 2b.
- A una disolución de 2-(3-benciloxifenoxi)etanol (5,03 g) y N-(terc-butoxicarboniloxi)carbamato de terc-butilo (4,81 g) en THF seco se añadió trifenilfosfina (5,40 g), seguido de azodicarboxilato de diisopropilo (4,16 g). La disolución de reacción se agitó durante 1 h y después la mayor parte del THF se retiró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía por desorción súbita (10% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar la hidroxilamina diprotegida (7,47 g).
- 2c.
- Una disolución de la hidroxilamina protegida anterior (4,5 g) en 2:1 CH_{2}Cl_{2}:TFA (45 mL) se agitó durante 1 h. Los disolventes se eliminaron al vacío, y el residuo resultante se disolvió dos veces en dicloroetano y se concentró para eliminar la TFA adicional. Después el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. Los compuestos orgánicos se secaron y se concentraron para proporcionar la hidroxilamina (2,5 mg) como un aceite de color melocotón claro.
- 2d.
- Una disolución de anhídrido acético (0,36 mL) y ácido fórmico (0,16 mL) se dejó estar a 50ºC durante una hora. Después de enfriar, este anhídrido mezclado se añadió a una disolución de la hidroxilamina anterior (1,0 g) y trietilamina (0,59 mL) en CH_{2}Cl_{2}. Después de agitar durante 30 min, la reacción se purificó de forma extractiva usando CH_{2}Cl_{2} adicional y agua. Los compuestos orgánicos se secaron y concentraron, y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto de referencia N-formil-N-hidroxi-2-(3-benciloxifenoxi)-etilamina (300 mg), como un aceite incoloro.
Procediendo de manera similar (Ejemplos
2b-2d), pero sustituyendo los intermedios apropiados
por los descritos anteriormente, se hicieron los siguientes
compuestos de referencia:
N-Formil-N-hidroxi-2-(2,4,5-trifluorofenoxi)etilamina,
aceite incoloro.
N-Formil-N-hidroxi-2-(2-clorofenoxi)etilamina,
aceite incoloro.
- 2e.
- Una disolución heterogénea de N-formil-N-hidroxi-2-(3-benciloxifenoxi)-etilamina (300 mg) y Pd/C (100 mg) en metanol (7 mL) se agitó en un globo de H_{2} durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de Celite, lavando con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentró a un aceite amarillo que se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto de referencia N-formil-N-hidroxi-2-(3-hidroxifenoxi)etilamina como un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo los procedimientos perfilados en el
Ejemplo 1(a-c), el
t-butildimetil-sililoxiacetaldehído se
transforma en la hidroxilamina
(3-Esquema-3). El tratamiento de la
hidroxilamina con 1 equivalente del anhídrido mezclado preparado a
partir de ácido fórmico y anhídrido acético (1:1) y 1 equivalente de
trietilamina en diclorometano proporciona la
N-formil-N-hidroxilamina
como se muestra en 4-Esquema-3. La
carga de la
N-formil-N-hidroxilamina
sobre la resina se realiza agitando una disolución de resina de
2-clorotritilo, la
N-formil-N-hidroxilamina
y la trietilamina en diclorometano durante toda la noche. La resina
se lava a continuación con diclorometano, tetrahidrofurano y de
nuevo con diclorometano. El tratamiento de la resina cargada con
TBAF en THF y la agitación durante 3 horas, seguido de lavado con
tetrahidrofurano, diclorometano, metanol y de nuevo con
diclorometano, proporciona el alcohol libre sobre la resina. El
tratamiento del alcohol con el alcohol aromático adecuado, bajo
condiciones de Mitsunobu (DIAD, PPh3, THF) durante toda la noche,
seguido de lavado con tetrahidrofurano (3 veces), diclorometano,
DMF, tetrahidrofurano y diclorometano, proporciona los éteres
aromáticos como en el 7-Esquema-3.
La escisión de los productos del soporte se realiza tratando la
resina con una solución de TFA al 5% en metanol durante 15 min,
seguido de lavado con diclorometano y a continuación metanol. El
material filtrado se concentra a continuación y se purifica mediante
HPLC de fase inversa de alto rendimiento para proporcionar los
éteres tales como en el
8-Esquema-3.
8-Esquema-3.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con este procedimiento, se prepararon
los siguientes compuestos:
N-Formil-N-hidroxi-2-(2-trifluorometilfenoxi)etilamina,
sólido blanco. (compuesto de referencia)
N-Formil-N-hidroxi-2-(7-quinolinoxi)etilamina,
aceite incoloro. (compuesto de referencia)
N-Formil-N-hidroxi-2-(3-bromofenoxi)etilamina,
sólido blanco. (compuesto de referencia)
N-Formil-N-hidroxi-2-(2-benciloxifenoxi)etilamina,
sólido blanco. (compuesto de referencia)
N-Formil-N-hidroxi-2-(3-cloro-4-fluorofenoxi)etilamina,
sólido blanco. (compuesto de referencia)
N-Formil-N-hidroxi-2-(3,5-diclorofenoxi)etilamina,
sólido blanco. (compuesto de referencia)
N-Formil-N-hidroxi-2-(2,3-diclorofenoxi)etilamina,
sólido blanco. (compuesto de referencia)
N-Formil-N-hidroxi-2-[4-(3-metilpropionato)fenoxi]etilamina,
sólido blanco (compuesto de referencia).
N-Formil-N-hidroxi-2-(4-acetilfenoxi)etilamina,
sólido blanco. (compuesto de referencia)
N-Formil-N-hidroxi-2-(5-isoquinolinoxi)etilamina,
aceite incoloro. (compuesto de la invención)
N-Formil-N-hidroxi-2-(4-cloro-3-metilfenoxi)etilamina,
sólido blanco. (compuesto de referencia)
N-Formil-N-hidroxi-2-(3-cloro-4-metilfenoxi)etilamina,
sólido blanco. (compuesto de referencia)
N-Formil-N-hidroxi-2-(naftalen-1-iloxi)etilamina,
sólido blanco. (compuesto de referencia)
N-Formil-N-hidroxi-2-(naftalen-2-iloxi)etilamina,
sólido blanco. (compuesto de referencia).
Claims (7)
1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula
(I):
en la
que:
X es O;
n es un número entero 1 o 2;
Ar es un grupo arilo seleccionado del grupo que
consiste en azaindolilo, pirazinilo, isoxazolilo, oxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo e isoquinolinilo;
de modo que Ar puede estar
opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo o cicloalquilo
de uno a nueve átomos de carbono, halógeno, alcoxi de uno a nueve
átomos de carbono, hidroxi, amino, hidroxialquilo de uno a nueve
átomos de carbono, alcoxialquilo, en el que los grupos alquilo y
alquileno tienen independientemente de uno a nueve átomos de
carbono, arilo o heteroarilo, carboxi y alcoxicarbonilo, o sales o
complejos de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Ar es 5-isoquinolina o sales o complejos del
mismo farmacéuticamente aceptables.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es:
- N-Formil-N-hidroxi-2-(5-isoquinolinoxi)etilamina,
o sales o complejos del mismo
farmacéuticamente
aceptables.
4. Un compuesto de Fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o sales o complejos del
mismo farmacéuticamente aceptables, para su uso en terapia.
5. Un compuesto de Fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o sales o complejos del
mismo farmacéuticamente aceptables, para su uso como inhibidor de
PDF.
6. El uso de un compuesto de Fórmula (I) según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o sales o complejos
del mismo farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un
medicamento para usar en el tratamiento de infecciones bacterianas
(que incluyen infección del tracto respiratorio (RTI) y/o la Gram+
TPP (estafilococos, estreptococos y enterococos).
7. Una composición farmacéutica que comprende al
menos un compuesto de Fórmula (I), según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, o una de sus sales o complejos
farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más vehículos o
excipientes farmacéuticamente aceptables.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20194300P | 2000-05-05 | 2000-05-05 | |
| US201943P | 2000-05-05 | ||
| US23808400P | 2000-10-04 | 2000-10-04 | |
| US238084P | 2000-10-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2300330T3 true ES2300330T3 (es) | 2008-06-16 |
Family
ID=26897227
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01935094T Expired - Lifetime ES2300330T3 (es) | 2000-05-05 | 2001-05-04 | Inhibidores de peptido desformilasa. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6806369B2 (es) |
| EP (1) | EP1283711B1 (es) |
| JP (1) | JP2003532677A (es) |
| KR (1) | KR20020093127A (es) |
| CN (1) | CN1427721A (es) |
| AR (1) | AR029916A1 (es) |
| AT (1) | ATE389403T1 (es) |
| AU (1) | AU2001261218A1 (es) |
| BR (1) | BR0110206A (es) |
| CA (1) | CA2408236A1 (es) |
| CZ (1) | CZ20023618A3 (es) |
| DE (1) | DE60133273T2 (es) |
| ES (1) | ES2300330T3 (es) |
| HU (1) | HUP0302505A2 (es) |
| IL (1) | IL152638A0 (es) |
| MX (1) | MXPA02010843A (es) |
| NO (1) | NO20025281L (es) |
| NZ (1) | NZ521560A (es) |
| PL (1) | PL359865A1 (es) |
| WO (1) | WO2001085170A1 (es) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6967220B2 (en) * | 2001-04-05 | 2005-11-22 | Smithkline Beecham Corporation | Peptide deformylase inhibitors |
| WO2002098901A2 (en) * | 2001-06-05 | 2002-12-12 | Smithkline Beecham Corporation | Peptide deformylase inhibitors |
| AU2003296960A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | Smithkline Beecham Corporation | Peptide deformylase inhibitors |
| EP1683521A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-26 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Peptide deformylase inhibitors, their use, and pharmaceutical compositions containing the same |
| BRPI0610842A2 (pt) * | 2005-04-25 | 2010-07-27 | Novartis Ag | derivados de imidazo(1,2-a) piridina úteis como inibidores de peptìdeo desformilase (pdf) |
| DE102005019181A1 (de) | 2005-04-25 | 2006-10-26 | Novartis Ag | Peptid-Deformylase (PDF) Inhibitoren 1 |
| AU2006256937C1 (en) * | 2005-06-07 | 2011-01-06 | Novartis Ag | Peptide deformylase (PDF) inhibitors 4 |
| WO2007040289A1 (en) * | 2005-10-05 | 2007-04-12 | Promeditech Inc. | Deformylase inhibitor, process for the preparation thereof, and composition comprising the same |
| KR100753796B1 (ko) * | 2006-07-28 | 2007-08-31 | 주식회사 프로메디텍 | 데포르밀라제 저해제, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는조성물 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3282986A (en) | 1960-10-06 | 1966-11-01 | Merck & Co Inc | N-acylated hydroxamic acids and derivatives thereof |
| DK117986A (da) | 1985-03-16 | 1986-09-17 | Wellcome Found | Arylderivater, fremgangsmaader til deres fremstilling og deres anvendelse |
| GB8531838D0 (en) * | 1985-12-30 | 1986-02-05 | Wellcome Found | Aryl derivatives |
| PL154186B1 (en) * | 1987-07-15 | 1991-07-31 | Wellcome Found | Method for manufacturing arylic derivatives of the hydroxamic acid |
| CN1178906C (zh) | 1997-07-31 | 2004-12-08 | 艾博特公司 | 基质金属蛋白酶的逆异羟肟酸盐抑制剂 |
| US6235786B1 (en) * | 1997-08-06 | 2001-05-22 | Abbott Laboratories | Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases |
| US6294573B1 (en) * | 1997-08-06 | 2001-09-25 | Abbott Laboratories | Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases |
| PL194240B1 (pl) * | 1998-02-07 | 2007-05-31 | British Biotech Pharm | Zastosowanie pochodnych N-formylohydroksyloaminy i amidowa pochodna N-formylohydroksyloaminy |
| AR028075A1 (es) * | 2000-05-05 | 2003-04-23 | Smithkline Beecham Corp | Inhibidores de la peptido-desformilasa |
| US20040034024A1 (en) | 2001-05-04 | 2004-02-19 | Aubart Kelly M | Peptide deformylase inhibitors |
-
2001
- 2001-05-03 AR ARP010102092A patent/AR029916A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-04 NZ NZ521560A patent/NZ521560A/en unknown
- 2001-05-04 PL PL35986501A patent/PL359865A1/xx unknown
- 2001-05-04 AT AT01935094T patent/ATE389403T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-04 MX MXPA02010843A patent/MXPA02010843A/es unknown
- 2001-05-04 EP EP01935094A patent/EP1283711B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-04 WO PCT/US2001/014593 patent/WO2001085170A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-04 DE DE60133273T patent/DE60133273T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-04 AU AU2001261218A patent/AU2001261218A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-04 ES ES01935094T patent/ES2300330T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-04 KR KR1020027014802A patent/KR20020093127A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-05-04 BR BR0110206-0A patent/BR0110206A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-04 HU HU0302505A patent/HUP0302505A2/hu unknown
- 2001-05-04 CZ CZ20023618A patent/CZ20023618A3/cs unknown
- 2001-05-04 US US10/275,522 patent/US6806369B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-04 CA CA002408236A patent/CA2408236A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-04 JP JP2001581824A patent/JP2003532677A/ja active Pending
- 2001-05-04 CN CN01808997A patent/CN1427721A/zh active Pending
- 2001-05-04 IL IL15263801A patent/IL152638A0/xx unknown
-
2002
- 2002-11-04 NO NO20025281A patent/NO20025281L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-04-05 US US10/818,074 patent/US7115605B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1427721A (zh) | 2003-07-02 |
| ATE389403T1 (de) | 2008-04-15 |
| MXPA02010843A (es) | 2003-03-27 |
| NO20025281D0 (no) | 2002-11-04 |
| EP1283711A4 (en) | 2003-05-21 |
| BR0110206A (pt) | 2003-01-28 |
| WO2001085170A9 (en) | 2006-01-26 |
| AR029916A1 (es) | 2003-07-23 |
| US20040053932A1 (en) | 2004-03-18 |
| WO2001085170A1 (en) | 2001-11-15 |
| DE60133273T2 (de) | 2009-03-05 |
| PL359865A1 (en) | 2004-09-06 |
| DE60133273D1 (de) | 2008-04-30 |
| HUP0302505A2 (hu) | 2003-12-29 |
| IL152638A0 (en) | 2003-06-24 |
| CA2408236A1 (en) | 2001-11-15 |
| JP2003532677A (ja) | 2003-11-05 |
| NZ521560A (en) | 2004-05-28 |
| KR20020093127A (ko) | 2002-12-12 |
| EP1283711B1 (en) | 2008-03-19 |
| NO20025281L (no) | 2003-01-03 |
| US20040192719A1 (en) | 2004-09-30 |
| CZ20023618A3 (cs) | 2003-09-17 |
| AU2001261218A1 (en) | 2001-11-20 |
| US6806369B2 (en) | 2004-10-19 |
| EP1283711A1 (en) | 2003-02-19 |
| US7115605B2 (en) | 2006-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2300330T3 (es) | Inhibidores de peptido desformilasa. | |
| WO2008068170A1 (en) | Hdac inhibitors | |
| ES2243495T3 (es) | Inhibidores de la deformilasa de peptidos. | |
| ES2374664T3 (es) | Inhibidores de péptido desformilasa. | |
| ES2254679T3 (es) | Inhibidores de la peptido desformilasa. | |
| ES2366396T3 (es) | Inhibidores de péptido-desformilasa. | |
| US20040267015A1 (en) | Peptide deformylase inhibitors | |
| US6797730B2 (en) | Peptide deformylase inhibitors | |
| ES2251586T3 (es) | Inhibidores de peptido-desformilasa. | |
| ES2328563T3 (es) | Inhibidores de peptido desformilasa. | |
| US20040034024A1 (en) | Peptide deformylase inhibitors | |
| JP2005532358A (ja) | ペプチドデホルミラーゼ阻害剤 | |
| EP1274679A1 (en) | Bifunctional inhibitors of malarial proteases and uses thereof |