ES2613355T3 - Nuevos derivados de ciclohexilamina con actividad agonista de beta2-adrenérgicos y antagonista de m3 muscarínico - Google Patents

Nuevos derivados de ciclohexilamina con actividad agonista de beta2-adrenérgicos y antagonista de m3 muscarínico Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvatos o derivado deuterado farmacéuticamente aceptables del mismo: **Fórmula** * Tanto X como Y representan un átomo de hidrógeno o, * X junto con Y forman el grupo -CH>=CH-, -CH2-0- o -S-, en donde en el caso de -CH2-O- el grupo metileno está enlazado al átomo de carbono en el sustituyente amido que lleva X y el átomo de oxígeno está enlazado al átomo de carbono en el anillo de fenilo que lleva Y. * R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, * R3 representa un grupo de la fórmula: **Fórmula** en donde: o Ra representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo hidroximetilo o un grupo alquilo C1-4, o Rb y Rc representan independientemente un grupo tienilo, un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo cicloalquilo C4-6, o Z representa un enlace directo o un átomo de oxígeno, y o * representa el punto de unión de R3 al resto de la molécula de fórmula (I), * A1 y A2 representan independientemente un grupo alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4, * L representa un enlace directo, -O-, -NH(CO)-, -(CO)NH- o -NH(CO)O-, en donde, en el caso de -NH(CO)O-20 , el átomo de nitrógeno está enlazado al sustituyente W y el átomo de oxígeno está enlazado al sustituyente A2; y * W representa un enlace directo o un grupo fenileno que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4 y un grupo ciano.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos derivados de ciclohexilamina con actividad agonista de beta2-adrenérgicos y antagonista de m3 muscarínico
La presente invención hace referencia a nuevos compuestos con actividad dual agonista de β2 adrenérgico y antagonista de m3 muscarínico. Esta invención también hace referencia a composiciones farmacéuticas que los contienen, al proceso su preparación y a su uso en terapias respiratorias. 5
Antecedentes de la invención
Los agentes broncodilatadores juegan un papel destacado en el tratamiento de trastornos respiratorios tales como la EPOC y el asma. Los agonistas beta-adrenérgicos y los antagonistas m3 muscarínicos son agentes broncodilatadores bien establecidos en el uso clínico generalizado. Los agonistas beta-adrenérgicos utilizados actualmente por vía inhalada incluyen agentes de acción corta tales como salbutamol (q.i.d.) o terbutalina (t.i.d.) y 10 agentes de acción prolongada, tales como el salmeterol o formoterol (b.i.d.). Estos agentes producen broncodilatación a través de la estimulación de receptores adrenérgicos en el músculo liso de las vías aéreas, invirtiendo las respuestas broncoconstrictoras a una variedad de mediadores, tales como la acetilcolina. Entre los antagonistas muscarínicos inhalados utilizados en la actualidad se incluyen el bromuro de ipratropio o bromuro de oxitropio de acción corta (q.i.d.) y el tiotropio de acción prolongada (q.d.). Estos agentes producen broncodilatación 15 reduciendo el tono vagal colinérgico del músculo liso de las vías aéreas. Además de mejorar la función pulmonar, estos agentes también mejorar la calidad de vida y reducen exacerbaciones. En la literatura clínica existen una cantidad de estudios que demuestran con contundencia que la administración de una combinación de un agonista beta-2 y un antagonista M3 es más eficaz para el tratamiento de la EPOC que cualquiera de dichos componentes por sí solos (por ejemplo, van Noord, J.A., et al., Eur.Respir.J., 26, 214-222). Las composiciones farmacéuticas que 20 contienen una combinación de ambos tipos de agentes broncodilatadores también son conocidas en el arte para su uso en la terapia respiratoria. Como ejemplo, la WO2009013244 divulga una composición médica que contiene salmeterol como un agente agonista beta-adrenérgico y tiotropio como agente antimuscarínico.
Una única molécula que posea una actividad dual en los receptores M3 muscarínicos y β2 adrenérgicos (MABA) sería deseable, tanto en cuanto a la eficacia como a los efectos secundarios en el tratamiento de la EPOC. Se 25 mostraría también como una ventaja relevante en términos de formulación en comparación con la combinación de dos componentes. También resultaría más sencillo co-formularlo con otros agentes terapéuticos tales como anti-inflamatorios inhalados para crear combinaciones de terapia triples. Por tanto, existe una necesidad de nuevos compuestos que tengan actividad tanto agonista de receptores beta2 como antagonista de receptores muscarínicos, y que sean adecuados para el tratamiento de enfermedades respiratorias, tales como el asma y la EPOC. 30
En el documento WO 2008/096127 y en Ray Nicholas C et al., Expert Opin. Ther. Patents, 2009, 19(1), páginas 1-12 se mencionan compuestos con actividad moduladora de receptores M3 muscarínicos y de receptores β-adrenérgicos.
Resumen de la invención
La invención proporciona compuestos nuevos que poseen actividad tanto agonista de receptores β2 adrenérgicos 35 como antagonista de receptores muscarínicos. Por consiguiente, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables o N-óxidos o solvatos o derivados deuterados del mismo:
en donde:
• Tanto X como Y representan un átomo de hidrógeno o, 40
• X junto con Y forman el grupo -CH=CH-, -CH2-0- o -S-, en donde en el caso de -CH2-O- el grupo metileno está enlazado al átomo de carbono en el sustituyente amido que lleva X y el átomo de oxígeno está enlazado al átomo de carbono en el anillo de fenilo que lleva Y.
• R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4,
• R3 representa un grupo de la fórmula: 5
en donde:
o Ra representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo hidroximetilo o un grupo alquilo C1-4,
o Rb y Rc representan independientemente un grupo tienilo, un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo cicloalquilo C4-6, 10
o Z representa un enlace directo o un átomo de oxígeno, y
o * representa el punto de unión de R3 al resto de la molécula de fórmula (I),
• A1 y A2 representan independientemente un grupo alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4,
• L representa un enlace directo, -O-, -NH(CO)-, -(CO)NH- o -NH(CO)O-, en donde, en el caso de -NH(CO)O-15 , el átomo de nitrógeno está enlazado al sustituyente W y el átomo de oxígeno está enlazado al sustituyente A2; y
• W representa un enlace directo o un grupo fenileno que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4 y un grupo ciano. 20
La invención además proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un soporte farmacéuticamente aceptable. El compuesto de la invención puede combinarse con uno o más agentes terapéuticos y composiciones farmacéuticas que comprendan dichas combinaciones. La invención proporciona combinaciones que comprenden un compuesto de la invención y otro compuesto seleccionado de entre un corticoesteroide y un inhibidor de PDE4. 25
También se divulga en la presente patente procesos sintéticos y productos intermedios, que son útiles para la preparación de compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención según se describen en la presente patente, por ejemplo, pueden ser para su uso en el tratamiento del organismo humano o animal mediante terapia, por ejemplo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o condición asociada con la actividad dual de receptores β2-adrenérgicos y receptores muscarínicos 30 (por ejemplo, una enfermedad pulmonar, tal como el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glaucoma, un trastorno neurológico, un trastorno cardíaco, inflamación, trastornos urológicos tales como la incontinencia urinaria y trastornos gastrointestinales tales como síndrome de intestino irritable o colitis espástica) en un mamífero.
Descripción detallada de la invención
Cuando se describen los compuestos, composiciones y métodos de la invención, los siguientes términos tienen los 35 siguientes significados, a menos que se indique de otro modo.
Tal como se utiliza en la presente patente el término alquilo C1-4 abarca radicales lineales o ramificados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Entre los ejemplos se incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo o t-butilo.
Tal como se utiliza en la presente patente, el término alquileno C1-6 abarca fracciones de alquilo divalentes que tienen habitualmente de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de 5 radicales de alquileno C1-6 incluyen radicales de metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno. Un grupo alquileno opcionalmente sustituido de ese tipo es habitualmente sustituido o no sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes.
Tal como se utiliza en la presente patente, el término alcoxi (o alquiloxi) C1-4 abarca radicales que contienen oxi lineales o ramificados, cada uno con porciones alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Entre los ejemplos de radicales 10 alcoxi C1-4 se incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi y t-butoxi. Un grupo alcoxi es habitualmente no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes.
Tal como se utiliza en la presente patente, el término grupo cicloalquilo C4-6 abarca un anillo policíclico o monocíclico de radicales carbocíclicos saturados que tiene de 4 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 5 átomos de carbono. Entre los ejemplos se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Es 15 preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.
Tal como se utiliza en la presente patente, el término átomo de halógeno abarca átomos de cloro, flúor, bromo o yodo, habitualmente un átomo de flúor, cloro o bromo. El término halo cuando se utiliza como un prefijo tiene el mismo significado.
El término “cantidad terapéuticamente efectiva” hace referencia a una cantidad suficiente para efectuar un 20 tratamiento cuando se administra a un paciente en necesidad de dicho tratamiento.
El término “tratamiento” tal como se utiliza en la presente patente hace referencia al tratamiento de una enfermedad o condición médica en un paciente humano que incluye:
(a) evitar que la enfermedad o condición médica ocurra, es decir, tratamiento profiláctico de un paciente;
(b) mejorar la enfermedad o condición médica, es decir, causar la regresión de la enfermedad o condición 25 médica en un paciente;
(c) suprimir la enfermedad o condición médica, es decir, ralentizar el desarrollo de la enfermedad o condición médica en un paciente; o
(d) aliviar los síntomas de la enfermedad o condición médica en un paciente.
La frase “enfermedad o condición asociada con las actividades de receptor β2-adrenérgicos y muscarínicos" incluye 30 todos los estados de enfermedad y/o condiciones sobre los que se reconoce en la actualidad, o sobre los que se observe en el futuro, que están asociados tanto con la actividad del receptor β2-adrenérgico como con la del receptor muscarínico. Tales estados de enfermedad incluyen, pero no se limitan a, enfermedades pulmonares, tales como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (incluyendo la bronquitis crónica y el enfisema), además de trastornos neurológicos y trastornos cardíacos. También es conocido que la actividad del receptor β2-adrenérgico 35 está asociada con el parto prematuro (ver la Publicación de Solicitud de Patente Internacional con número WO 98/09632), glaucoma y algunos tipos de inflamación (ver la Publicación de Solicitud de Patente Internacional con número WO 99/30703 y Publicación de Solicitud de Patente con número EP 1 078 629).
Por otro lado, la actividad del receptor M3 está asociada con trastornos del tracto gastrointestinal tales como el síndrome del intestino irritable (IBS) (ver, por ejemplo, US5397800), úlceras gastrointestinales, colitis espástica (ver, 40 por ejemplo, US 4556653); trastornos del tracto urinario tales como la incontinencia urinaria (ver, por ejemplo, J.Med.Chem., 2005, 48, 6597-6606), polaquiuria; cinetosis y bradicardia sinusal inducida por el nervio vago.
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” hace referencia a una sal preparada a partir de una base o ácido que es aceptable para su administración a un paciente, tal como un mamífero. Dichas sales pueden obtenerse a partir de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos 45 farmacéuticamente aceptables.
Las sales obtenidas a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, camfosulfónico, cítrico, etanosulfónico, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, fluorhídrico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, xinafoico (ácido 1-hidroxi-2-naftoico), napadisílico (ácido 1,5-50 naftalenodisulfónico), trifenil acético y similares. Son particularmente preferidas las sales obtenidas a partir de ácido fórmico, fumárico, bromhídrico, clorhídrico, fluorhídrico, acético, sulfúrico, metanosulfónico, xinafoico, tartárico, maleico, succínico y napadisílico.
Las sales obtenidas a partir de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, manganosas, potasio, sodio, zinc y similares. Son particularmente 5 preferidas las ales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio.
Las sales obtenidas a partir de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N’-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, 10 hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
El término “solvato” hace referencia a un complejo o agregado formado por una o más moléculas de un soluto, es decir, un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una o más moléculas de un disolvente. Dichos solvatos son sólidos habitualmente cristalinos con una relación molar sustancialmente fija de 15 soluto y disolvente. Los disolventes representativos incluyen a modo de ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, ácido acético, y similares. Cuando el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato.
Tal como se utiliza en la presente patente, el término solvato significa un compuesto que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente tal como agua, acetona, etanol, metanol, diclorometano, 2-propanol, o similares mediante fuerzas intermoleculares no covalentes. Cuando el disolvente es 20 agua, se utiliza el término hidrato en lugar de solvato.
Tal como se utiliza en la presente patente, el término derivado deuterado abarca compuestos de la invención en los que en una particular posición al menos un átomo de hidrógeno es reemplazado por deuterio. El deuterio (D o 2H) es un isótopo de hidrógeno estable que está presente en una abundancia natural de 0,015 % molar.
El intercambio de deuterio hidrógeno (incorporación de deuterio) es una reacción química en la que un átomo de 25 hidrógeno enlazado de forma covalente es reemplazado por un átomo de deuterio. Dicha reacción de intercambio (incorporación) puede ser total o parcial.
Habitualmente, un derivado deuterado de un compuesto de la invención presenta un enriquecimiento isotópico (relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de ese isótopo, es decir, el porcentaje de incorporación de deuterio en una posición determinada en una molécula en el lugar del hidrógeno) para cada 30 deuterio presente en un sitio designado como un sitio potencial de deuteración en el compuesto de al menos 3500 (52,5% de incorporación de deuterio).
En una realización preferida, el factor de enriquecimiento isotópico es al menos 5000 (deuterio al 75%). En una realización de la mayor preferencia, el factor de enriquecimiento isotópico es al menos 6333,3 (95% de incorporación de deuterio). Se entiende que el factor de enriquecimiento isotópico de cada deuterio presente en un sitio designado 35 como un sitio de deuteración es independiente de los otros sitios de deuteración.
El factor de enriquecimiento isotópico puede determinarse utilizando métodos analíticos convencionales conocidos también entre los expertos en el arte, incluyendo espectrometría de masas (EM) y resonancia magnética nuclear (RMN).
La expresión “grupo protector de amino” hace referencia a un grupo protector adecuado para evitar reacciones no 40 deseadas en el nitrógeno amino. Los grupos protectores de amino incluyen, pero no se limitan a, formilo; grupos acilo, por ejemplo grupos alcanoilo tales como acetilo; grupos alcoxicarbonilo tales como terc-butoxicarbonilo (Boc); grupos arilmetoxicarbonilo tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); grupos arilmetilo tales como bencilo (Bn), tritilo (Tr), y 1,1-di-(4’-metoxifenil)metilo; grupos sililo tales como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS); y similares. 45
La expresión “grupo protector de hidroxi” hace referencia a un grupo protector adecuado para evitar reacciones no deseadas en un grupo hidroxi. Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo, tales como metilo, etilo, y terc-butilo; grupos acilo, por ejemplo grupos alcanoilo, tales como acetilo; grupos arilmetilo, tales como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm), y difenilmetilo (bencidrilo, DPM); grupos sililo, tales como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS); y similares. 50
Los compuestos de la invención contienen al menos un centro quiral. Si se encuentra presente más de un centro quiral, la invención incluye diastereoisómeros y mezclas de diastereoisómeros en las que cada diastereoisómero puede estar presente en cantidades iguales, o que pueden enriquecerse en uno o más diastereoisómero.
Habitualmente, X junto con Y forman el grupo -CH=CH- o -CH2-O-. Preferiblemente, X junto con Y forma el grupo -CH=CH-. 5
Habitualmente R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; preferiblemente, R1 representa hidrógeno y R2 representa un grupo metilo, R1 y R2 son ambos grupos metilo, o tanto R1 como R2 son átomos de hidrógeno.
En una realización particularmente preferida, R1 representa un átomo de hidrógeno y R2 representa un grupo metilo.
Habitualmente, R3 representa un grupo de la fórmula ii), en donde Z es un átomo de oxígeno y Ra se selecciona de 10 entre un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi y un grupo metilo.
Habitualmente, R3 representa un grupo de la fórmula i) en donde:
• Ra representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo metilo, preferiblemente Ra representa un grupo hidroxi,
• Rb y Rc representan independientemente un grupo tienilo, un grupo ciclopentilo o un grupo fenilo; 15 preferiblemente un grupo tienilo o un grupo fenilo; más preferiblemente tanto Rb como Rc son grupos tienilo.
Habitualmente, A1 y A2 representan independientemente un grupo alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo.
Habitualmente, L se selecciona de entre grupos -O-, -NH(CO)- y -NH(CO)O-, en donde, en el caso de -NH(CO)O-, el átomo de nitrógeno está enlazado al sustituyente W y el átomo de oxígeno está enlazado al sustituyente A2. 20 Preferiblemente, L se selecciona de entre los grupos -O- y -NH(CO)-.
Para evitar dudas, el lado derecho de las fracciones representadas como posibles grupos L está unido a A2, y el lado de la izquierda de las fracciones representadas está unido a W.
Habitualmente, W representa un grupo fenileno que es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo metoxi y un grupo ciano, preferiblemente el 25 grupo fenileno es sustituido con dos sustituyentes seleccionados de entre un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo metoxi y un grupo ciano. En una realización de la presente invención, X junto con Y forman un grupo -CH=CH- o -CH2-O-, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R3 representa un grupo de fórmula (i), en donde Ra representa un grupo hidroxi y Rb y Rc se seleccionan independientemente de entre un grupo fenilo, un grupo ciclopentilo y un grupo tienilo, o R3 representa 30 un grupo de fórmula (ii), en donde Ra representa un grupo metilo y Z representa un átomo de oxígeno, A1 y A2 representan independientemente un grupo alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo, L se selecciona de entre un enlace directo, grupos -O-, -NH(CO)- y -NH(CO)O- y W representa un enlace directo o un grupo fenileno que es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre un átomo de cloro, un átomo de flúor, un grupo metoxi y un grupo ciano. Preferiblemente, X junto con Y forman un grupo -35 CH=CH-, R1 representa un átomo de hidrógeno, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R3 representa un grupo de la fórmula (i), en donde Ra representa un grupo hidroxi y tanto Rb y Rc son un grupo tienilo, A1 y A2 representan independientemente un grupo alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo, L se selecciona de entre un enlace directo, grupos -O-, -NH(CO)- y -NH(CO)O- y W representa un enlace directo o un grupo fenileno que es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre un 40 átomo de cloro, un grupo metoxi y un grupo ciano. Más preferiblemente, R2 representa un átomo de hidrógeno, L se selecciona de entre los grupos -O-, -NH(CO)- y -NH(CO)O- y W representa un grupo fenileno que es sustituido con dos sustituyentes seleccionados de entre átomos de cloro, grupos metilo, metoxi o ciano.
En una realización preferida, X junto con Y forman un grupo -CH=CH-, R1 representa un átomo de hidrógeno, R2 representa un grupo metilo, R3 representa un grupo de la fórmula (i), en donde Ra representa un grupo hidroxi y 45 tanto Rb como Rc son un grupo tienilo, A1 y A2 representan independientemente un grupo alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo, L se selecciona de entre los grupos -O-, -NH(CO)- y -NH(CO)O- y W representa un grupo fenileno que es sustituido con dos sustituyentes seleccionados de entre átomos de cloro, grupos metilo, metoxi o ciano.
Compuestos individuales en particular de la invención incluyen: 50
Ácido fórmico – hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(9-{[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}nonil)(metil)amino]ciclohexilo (2:1);
Ácido fórmico - hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[4-(2-{[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}etil)fenoxi] etil}(metil)amino]ciclohexilo (1:1);
Ácido fórmico - hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-5 dihidroquinolin-5-il)etil]amino}etil)fenoxi]propil}(metil)amino]ciclohexilo (1:1);
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[(6-{[(2R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}hexil)oxi]etil}(metil)amino]ciclohexilo;
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)-acetato de trans-4-[{3-[(6-{[(2R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}hexil)oxi]propil}(metil) amino]ciclohexilo; 10
Ácido fórmico - hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)fenoxi]propil}(metil)amino]ciclohexilo (1:1);
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)-acetato de trans-4-[{2-[4-({[(2R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]-amino}metil)fenoxi] etil}(metil)amino]ciclohexilo;
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)-acetato de trans-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-15 dihidroquinolin-5-il)etil]amino}propil)fenoxi]propil}(metil)amino]ciclohexilo,
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-((3-(2-Cloro-4-(((2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino)metil)-5-metoxifenilamino)-3-oxopropil)(metil)amino)-ciclohexilo;
Fluorhidrato de hidroxi-(di-2-tienil)acetato de trans-4-((3-(2-Cloro-4-(((2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino)metil)fenilamino)-3-oxopropil)(metil)amino)ciclohexilo; 20
Fluorhidrato de hidroxi-(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[2-Cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenoxi]propil}(metil)amino]ciclohexilo;
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato trans-4-[{2-[({[2-Cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenil]amino}carbonil)oxi]etil}-(metil)amino]ciclohexilo,
Hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-25 il)etil]amino}metil)-5-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]-1-metilciclohexilo,
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato trans-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)fenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]ciclohexilo (1:2),
Hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(4-{[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenil]amino}-4-oxobutil)(metil)amino]-ciclohexilo, 30
Hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2-fluoro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]-ciclohexilo,
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-3-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]-ciclohexilo (1:2),
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2,5-difluoro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-35 1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)fenil]amino)-3-oxopropil)(metil)amino]-ciclohexilo (1:2),
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2-fluoro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)fenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]ciclohexilo (1:2),
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2-cloro-4-(2-{[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}etil)-5-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)-(metil)amino]ciclohexilo (1:2), 40
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[2-cloro-4-(2-{[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}etil)-5-metoxifenoxi]propil}(metil)-amino]ciclohexilo (1:2),
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[2-ciano-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenil]amino}carbonil)-oxi]etil}(metil)amino]ciclohexilo (1:2),
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[2,5-difluoro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil) fenil]amino}carbonil)oxi]etil}-(metil)amino]ciclohexilo (1:2),
Hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-5 il)etil]amino}metil)-5-metoxifenil]amino}-2,2-dimetil-3-oxopropil)-(metil)amino]ciclohexilo,
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{4-[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenoxi]butil}(metil)amino]ciclohexilo (1:2),
Hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(5-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-8-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenil]amino}carbonil)oxi]-etil}(metil)amino]ciclohexilo, 10
9-metil-9H-xanteno-9-carboxilato de trans-4-[(9-{[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]-amino}nonil)(metil)amino]ciclohexilo,
(2R)-ciclopentil(hidroxi)fenilacetato de trans-4-[{2-[({[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenil]amino}carbonil)oxi]etil}(metil)-amino]ciclohexilo, y
(2S)-ciclopentil(hidroxi)2-tienilacetato de trans-4-[{2-[({[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-15 dihidroquinolin-5-il)etil] amino}metil)-5-metoxifenil]amino} carbonil)oxi]etil}(metil) amino]ciclohexilo.
Son de particular interés los compuestos:
Ácido fórmico - hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(9-{[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}nonil)(metil) amino]ciclohexilo (2:1);
Ácido fórmico - hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-20 dihidroquinolin-5-il)etil]amino}etil)fenoxi]propil}(metil)amino]ciclohexilo (1:1);
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[(6-{[(2R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]-amino}hexil)oxi]propil}(metil) amino]ciclohexilo;
Ácido fórmico - hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)fenoxi]propil}(metil)amino]ciclohexilo (1:1); 25
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-((3-(2-Cloro-4-(((2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino)metil)-5-etoxifenilamino)-3-oxopropil)(metil)amino)-ciclohexilo,
Fluorhidrato de hidroxi-(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[2-Cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenoxi]propil}(metil)amino]ciclohexilo,
Hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-30 il)etil]amino}metil)-5-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]-1-metilciclohexilo,
Hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(4-{[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenil]amino}-4-oxobutil)(metil)amino]-ciclohexilo,
Hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2-fluoro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]-ciclohexilo, 35
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2-cloro-4-(2-{[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}etil)-5-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]-ciclohexilo (1:2),
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[2-cloro-4-(2-{[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}etil)-5-metoxifenoxi]propil}(metil)amino]ciclohexilo (1:2),
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[2-ciano-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-40 dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenil]amino}carbonil)oxi]etil}(metil)-amino]ciclohexilo (1:2),
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{4-[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenoxi]butil}(metil)amino]ciclohexilo (1:2), y
Hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(5-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-8-il)etil]amino} metil)-5-metoxifenil]amino}carbonil)oxi]etil}-(metil)amino]ciclohexilo,
y 5
(2R)-ciclopentil(hidroxi)fenilacetato de trans-4-[{2-[({[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenil]amino}carbonil)oxi]etil}(metil)-amino]ciclohexilo.
En una realización de la presente invención la composición farmacéutica además comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos, en particular uno o más fármacos seleccionados del grupo que consiste en corticoesteroides, e inhibidores de PDE4. 10
Es también una realización de la presente invención que la composición farmacéutica esté formulada para su administración por inhalación.
Los compuestos de la presente invención según se definen anteriormente en el presente documento pueden además combinarse con uno o más agentes terapéuticos, en particular uno o más fármacos seleccionados del grupo que consiste en corticoesteroides e inhibidores de PDE4. 15
Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo a la presente invención pueden utilizarse en el tratamiento de una condición patológica o enfermedad asociada tanto con la actividad del receptor β2 adrenérgico como con la del receptor muscarínico, tal como una enfermedad pulmonar. En particular la enfermedad pulmonar es asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
La condición patológica o enfermedad puede también aplicarse dentro del alcance de la presente invención al 20 tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste en glaucoma, trastornos neurológicos, trastornos cardíacos e inflamación, trastornos urológicos tales como la incontinencia urinaria, y trastornos gastrointestinales tales como el síndrome del intestino irritable o colitis espástica.
Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención pueden utilizarse para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición patológica o enfermedad asociada con la actividad de uno o 25 ambos receptores, el receptor β2-adrenérgico y el receptor muscarínico, tales como una enfermedad pulmonar, en particular asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glaucoma, trastornos neurológicos, trastornos cardíacos, inflamación, trastornos urológicos y trastornos gastrointestinales.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en un método para el tratamiento de estas enfermedades, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprenda un 30 compuesto dual, agonista del receptor β2-adrenérgico y antagonista del receptor muscarínico, de acuerdo con la presente invención. El método además comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos diferentes seleccionados del grupo que consiste en un corticoesteroide y un inhibidor de PDE4.
Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en un método de modulación de la actividad de un receptor β2-adrenérgico y/o un receptor M3, donde el método comprende estimular un receptor β2-adrenérgico y/o bloquear 35 un receptor M3 con una cantidad moduladora de compuestos de la fórmula (I).
Procedimientos generales de síntesis
Los compuestos de la invención pueden prepararse utilizando los métodos y procedimientos descritos en la presente patente, o utilizando métodos y procedimientos similares. Se apreciará que en los casos en los que las condiciones de proceso habituales o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, 40 disolventes, presiones, etc.) se proporcionan, otras condiciones de proceso pueden también utilizarse a menos que se exponga de otro modo. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o disolventes utilizados en particular, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en el arte mediante procedimientos de optimización rutinarios.
Adicionalmente, tal como resultará obvio para aquellas personas expertas en el arte, pueden ser necesarios grupos 45 protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional en particular, además de las condiciones adecuadas para la protección y desprotección, se conocen bien en el arte. Por ejemplo, numerosos grupos protectores, y su introducción y eliminación se describen en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley, New York, 1999, y las referencias citadas en los mismos. 50
Los procesos para la preparación de compuestos de la invención se proporcionan como realizaciones adicionales de la invención y se ilustran mediante los procedimientos a continuación.
Una de las vías más convenientes para la preparación de compuestos de la fórmula (I) se representa en el Esquema 1.
Esquema 1 5
Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar productos intermedios de la fórmula (II), en donde X1 representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno o un éster activo como mesilato o tosilato, con productos intermedios de la fórmula (III), en donde P1 y P3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, tal como un éter de sililo o de bencilo y P2 representa un átomo de 10 hidrógeno o un grupo protector de amino tal como por ejemplo un grupo bencilo. Esta reacción se realiza mejor en un disolvente polar aprótico, tal como DMF, 1 -metil-2-pirrolidona o DMSO en un rango de temperaturas entre la temperatura ambiente y 200°C, en presencia de un captador de ácido tal como hidrógenocarbonato de sodio o una amina terciaria.
De forma alternativa, los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar productor intermedios 15 de la fórmula (V) con productos intermedios de la fórmula (VI) en donde X1 P1 y P3 tienen el mismo significado que el revelado anteriormente, siguiendo el mismo procedimiento de síntesis revelado anteriormente; y posteriormente eliminar cualquier grupo protector presente en el producto intermedio para proporcionar un compuesto de la fórmula (I). Tal proceso de desprotección implica, por ejemplo, un proceso de desililación, utilizando trifluorhidrato de trietilamina, TBAF, cloruro de hidrógeno u otros reactivos ácidos en un disolvente inerte como THF en un rango de 20 temperaturas entre 0°C y 50°C. La desprotección podría además realizarse mediante un proceso de desbencilación, por ejemplo, hidrogenando el compuesto en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbón vegetal en un disolvente inerte como etanol o THF o una mezcla de disolventes. Esta reacción se lleva a cabo habitualmente a una presión del hidrógeno entre 10 y 60 psi y en un rango de temperaturas entre la temperatura ambiente y 50°C.
De otra forma alternativa, los compuestos de la fórmula (I) pueden además prepararse haciendo reaccionar 25 productos intermedios de la fórmula (IV), en donde A0 representa un grupo que junto con el metileno adyacente recién formado proporciona el grupo A1, donde R0 es un hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, con productos intermedios de la fórmula (III). Esta reacción se lleva a cabo de forma óptima en un disolvente o mezcla de disolventes como THF, metanol, diclorometano o DMSO a una temperatura entre 0°C y 60°C utilizando un hidruro como borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio como agente reductor. 30
Los productos intermedios de la fórmula (II) pueden prepararse a partir de materiales de partida y reactivos comercialmente disponibles utilizando procedimientos bien conocidos, según se representa en el Esquema 2.
Los productos intermedios de la fórmula (II) pueden prepararse a partir de derivados de alcohol de la fórmula (VII) mediante acilación con halogenuros de sulfonilo en presencia de un eliminador de ácidos o mediante halogenación 5 con una variedad de agentes halogenantes.
Los productos intermedios de la fórmula (VII) pueden prepararse mediante alquilación directa de una amina de la fórmula (VIII) con el correspondiente fragmento alquilante (IXa) en donde X3 representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno o un éster activo como mesilato o tosilato, en presencia de un eliminador de ácidos tal como una amina terciaria. De forma alternativa, los productos intermedios de la fórmula (II) pueden ser directamente 10 obtenidos a partir de productos intermedios de la fórmula (VIII) y productos intermedios (IXb), en donde X1 y X3 son según se ha revelado previamente.
Los derivados amino-éster de la fórmula (VIII) pueden prepararse desprotegiendo compuestos de la fórmula (X), en donde P4 representa un grupo protector, por ejemplo, eliminando el grupo terc-butoxicarbonilo (BOC) en presencia de medios ácidos tales como cloruro de hidrógeno en THF. 15
Los productos intermedios de la fórmula (X) se preparan mejor mediante un proceso de transesterificación comenzando a partir de los derivados de aminoalcohol conocidos en la literatura de la fórmula (XII) y derivados de ésteres metílicos de la fórmula (XI), habitualmente en presencia de una base como hidruro de sodio y desplazando el equilibrio por destilación de un disolvente como tolueno.
Los productos intermedios de la fórmula (III) se describen ampliamente en la literatura (ver, por ejemplo, 20 US2004242622 ejemplo 6; WO2008149110 producto intermedio 65; US2007249674 ejemplo 3B), y pueden ser preparados siguiendo el mismo procedimiento de síntesis descrito en la misma.
Los productos intermedios de la fórmula (IV) pueden prepararse ya sea mediante oxidación de los productos intermedios de la fórmula (XIII) con un agente oxidante tal como dióxido de manganeso o un reactivo de Dess-Martin, o bien mediante alquilación directa de un producto intermedio de la fórmula (VIII) con un agente alquilante de 25 la fórmula (XIV) en presencia de un eliminador de ácido. Los compuestos (IV) están también disponibles por homologación de aldehídos (XVIII) mediante reacción con metoximetiltrifenilfosfina en presencia de una base tal como bis(trimetilsilil)amida de litio y la posterior hidrólisis ácida del producto intermedio de éter enólico o mediante oxidación de los derivados vinílicos (XX), preparados a su vez mediante alquilación de (VIII) con productos intermedios (XIX). Esta oxidación puede lograrse con una variedad de agentes, tales como tetróxido de osmio en 30 presencia de N-óxido de N-metilmorfolina.
Esquema 3
Los productos intermedios de la fórmula (V) pueden prepararse a partir de sus homólogos N-protegidos (XV) mediante un proceso de desprotección específico, tal como el tratamiento del derivado de N-BOC con medios ácidos como el cloruro de hidrógeno en THF. 5
Esquema 4
Los productos intermedios de la fórmula (XV) se preparan a su vez a partir de productos intermedios de la fórmula (VIII) mediante procedimientos bien conocidos en el arte, tales como procedimientos de alquilación con productos intermedios de la fórmula (XV) en presencia de un eliminador de ácido tal como una amina terciaria o con productos 10 intermedios de la fórmula (XVII), en donde A3, más los 3 átomos de carbono adyacentes adicionales, dan lugar a A2.
Ejemplos
General. Se adquirieron reactivos, materiales de partida, y disolventes de proveedores comerciales y se utilizador según se recibieron. La concentración hace referencia a la evaporación bajo vacío utilizando un evaporador rotatorio Büchi. Los productos de reacción fueron purificados, cuando fue necesario, mediante cromatografía flash en gel de sílice (40-63 mm) con el sistema de disolvente indicado o utilizando las condiciones de HPLC preparativa (ver más 5 adelante la descripción de los dos sistemas utilizados). Los datos espectroscópicos se registraron en un espectrómetro Varian Gemini 300. Se realizaron ensayos de HPLC-ES en un instrumento equipado con una bomba de pistón Gilson 321, un desgasificador a vacío Gilson 864, un robot manipulador de líquidos Gilson 215, un módulo de inyección Gilson 189, una válvula Gilson Valvemate 7000, un divisor 1/1000, una bomba de aportación Gilson 307, un detector de matriz de diodos Gilson 170, y un detector Thermoquest Finnigan aQa. 10
Sistema HPLC 1:
Sílice para columna de fase inversa C-18 de MERCK, agua/acetonitrilo como eluentes [tampón de formiato de amonio al 0,1% v/v] utilizando un gradiente de 0% a 100%.
Sistema HPLC 2:
Sílice para columna de fase inversa C-18 de MERCK, agua/acetonitrilo (sin tampón) como eluentes utilizando un 15 gradiente de 0% a 100%.
Producto intermedio 1.
(trans-4-hidroxiciclohexil)carbamato de terc-butilo
A una solución de (1R,4R)-4-aminociclohexanol (15 g, 0,13 mol) en acetonitrilo (240 ml) se añadió en pociones dicarbonato de di-terc-butilo (31,2 g, 0,14 mol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El 20 precipitado obtenido se lavó con hexano/acetato de etilo (3:1) y hexano, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (83%).
1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.17 (br. s., 2 H) 1.44 (br. s., 9 H) 1.32 - 1.40 (m, 2 H) 1.99 (br. s., 4 H) 3.44 (br. s., 1 H) 3.61 (br. s., 1 H) 4.38 (br. s., 1 H)
Producto intermedio 2. 25
trans-4-(Metilamino)ciclohexanol
A una mezcla de hidruro de litio-aluminio (9 g, 0,23 mol) en tetrahidrofurano (425 ml) se añadió lentamente (trans-4-hidroxiciclohexil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 1, 10 g, 0,046 mol). La mezcla se sometió a reflujo durante la noche. Una vez que se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se vertieron cuidadosa y sucesivamente 9 ml de agua, 9 ml de una solución de 4N NaOH y 18 ml de agua. El disolvente orgánico se eliminó bajo presión 30 reducida y el crudo obtenido se disolvió con cloroformo y se secó sobre sulfato de magnesio. El filtrado se evaporó hasta secarlo y se co-evaporó con hexano para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (89%). Este producto intermedio también se describe en JMC, 1987, 30(2), p313.
1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.04 - 1.20 (m, 2 H) 1.25 - 1.40 (m, 2 H) 1.97 (br. s., 4 H) 2.27 - 2.40 (m, 1 H) 3.57 - 3.70 (m, 1 H) 35
Producto intermedio 3.
(trans-4-hidroxiciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo
A una solución de trans-4-(metilamino)ciclohexanol (producto intermedio 2, 5,3 g, 0,04 mol) en acetonitrilo (92 ml) se añadió en porciones dicarbamato de di-terc-butilo (9,9 g, 0,04 mol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el crudo se purificó mediante cromatografía 40 en columna con gel de sílice, eluyendo con una mezcla de cloroformo/metanol (de 75:1 a 4:1)) para obtener el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (87%).
1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.34 - 1.43 (m, 2 H) 1.46 (s, 9 H) 1.49 - 1.57 (m, 2 H) 1.70 (d, J=9.89 Hz, 2 H) 2.03 (br. s., 3 H) 2.71 (br. s., 3 H) 3.57 (br. s., 1 H)
Producto intermedio 4. 45
hidroxi(di-2-tienil)-acetato de trans-4-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]cictohexilo
A una solución de hidroxi(di-2-tienil)-acetato de metilo (5,8 g, 0,02 mol) (preparado de acuerdo con la Acta Chemica Scandinavica 24 (1970) 1590-1596) en tolueno anhidro (95 ml) se añadió en primer lugar una solución de (trans-4-hidroxiciclohexil)-metilcarbamato de terc-butilo (producto intermedio 3; 6 g, 0,02 mol) en tolueno anhidro (95 ml) y en segundo lugar hidruro sódico (60%, 0,45 g, 0,01 mol). Después de unos pocos minutos la mezcla se calentó a 155°C 5 y el disolvente se destiló y simultáneamente se reemplazó. Este procedimiento se llevó a cabo durante 1 hora y media. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter (300 ml). La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio al 4% (2 x 200 ml) y salmuera, se secó, se filtró y se evaporó sobre presión reducida proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (69%), que fue utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional. 10
LRMS (m/z): 452 (M+1)+.
Producto intermedio 5.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-(metilamino)ciclohexilo
A una solución de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 4; 8,1 g, 0,01 mol) en dioxano (13,5 ml) se añadió 4M de cloruro de hidrógeno en dioxano (27ml). La 15 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El precipitado obtenido se filtró y se lavó con éter. El crudo se disolvió en agua y se añadió carbonato potásico hasta un pH=8-9. El producto se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó hasta secarlo obteniendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (78%).
LRMS (m/z): 352 (M+1)+. 20
1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1.14 - 1.30 (m, 2 H) 1.42 - 1.57 (m, 2 H) 1.88 - 2.11 (m, 4 H) 2.36 - 2.48 (m, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 4.82 - 4.95 (m, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 2 H) 7.14 - 7.19 (m, 2 H) 7.25 - 7.30 (m, 2 H)
Producto intermedio 6.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(9-bromononil)(metil)amino]ciclohexilo
Se mezclaron entre sí hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-(metilamino)ciclohexilo (producto intermedio 5, 0,5 g, 25 0,001 mol), 1,9-dibromononano (2,9 ml, 0,01 mol) y trietilamina (0,44 ml, 0,003 mol) bajo atmósfera de nitrógeno y se agitaron a 70° C durante 94 horas. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó mediante cromatografía con gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (de 100 a 4:1) para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón (55%).
LRMS (m/z): 556, 558 (1Br) (M, M+2)+. 30
Producto intermedio 7.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(9-{[(2R)-2-([terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}nonil)(metil)amino]ciclohexilo
Una mezcla de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(9-bromononil)(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 6; 0,44 g, 0,79 mmol), 5-((1R)-2-amino-1-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}etil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona (preparado de 35 acuerdo con la preparación 8 del documento US20060035931) (0,26 g, 0,79 mmol) y se agitó bicarbonato de sodio (0,08 g, 0,95 mmol) en dimetilacetamida (9 ml) durante la noche a 60°C. El disolvente orgánico se eliminó bajo presión reducida y el crudo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó, se filtró y se evaporó obteniendo un crudo que fue purificado mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (de 15:1 a 4:1) para obtener el compuesto del título en forma de un 40 aceite de color amarillo (25%).
LRMS (m/z): 811 (M+1)+.
Ejemplo 1.
Formiato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(9-{[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]-amino}nonil)(metil)amino]ciclohexilo (2:1) 45
A una solución de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(9-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}nonil)(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 7; 0,8 g, 0,13 mmol) en tetrahidrofurano (5,1 ml) se añadió trifluorhidrato de trielamina (0,14 ml, 0,89 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La 5 mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción cruda se diluyó con cloruro de metileno y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera, se secó, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa (Sistema 1), obteniendo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (61%).
LRMS (m/z): 696 (M+1)+. 10
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (s, 10 H) 1.36 (br. s., 6 H) 1.53 (br. s., 4 H) 1.71 (br. s., 2 H) 1.92 (br. s., 2 H) 2.14 (s, 3 H) 2.31 - 2.46 (m, 4 H) 2.69 - 2.80 (m, 2 H) 2.81 - 2.94 (m, 2 H) 5.23 (dd, J=8.79, 3.71 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 6.95 - 7.00 (m, 3 H) 7.07 (dd, J=3.71, 1.37 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=5.08, 1.17 Hz, 2 H) 8.19 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 8.39 (br. s., 2 H, x2HCOOH)
Producto intermedio 8. 2-[4-(2-bromoetoxi)fenil]etanol 15
A una solución de 4-(2-hidroxietil)fenol (5 g, 0,035 mol) en acetona (50 ml) se añadió 1,2-dibromoetano (15,6 ml, 1,3 mol) y carbonato potásico (13 g, 0,09 mol). La mezcla se agitó a 80°C durante 48 horas. Las sales se filtraron y la mezcla se evaporó. El crudo obtenido se dividió entre acetato de etilo/agua. La capa orgánica se lavó con 2N de hidróxido de sodio, agua y salmuera, se secó, se filtró y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (73%), que se utilizó en la siguiente etapa sin 20 purificación adicional.
LRMS (m/z): 246 (M+1)+.
Producto intermedio 9.
hidroxi-(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[4-(2-hidroxietil)fenoxi]etil}(metil)amino]ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de aceite incoloro (57%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-(metilamino)ciclohexilo 25 (producto intermedio 5; 0,35 g, 0,001 mol), 2-[4-(2-bromoetoxi)fenil]etanol (producto intermedio 8; 0,36 g, 0,0015 mol) y trietilamina (0,27 ml, 0,002 mol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe para el producto intermedio 6, seguido de cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (de 75:1 a 25:1)
LRMS (m/z): 516 (M+1)+. 30
Producto intermedio 10.
hidroxi-(di-2-tienil)acetato de trans-4-{metil[2-(4-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}fenoxi)etil]amino}-ciclohexilo.
A una mezcla de hidroxi-(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[4-(2-hidroxietil)fenoxi]etil}(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 9; 0,22 g, 0,44 mmol) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,09 ml, 0,66 mmol), se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,03 ml, 0,5 mmol) a 0°C durante 15 minutos, a continuación la mezcla se agitó a temperatura 35 ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó con cloroformo y se lavó con bicarbonato de sodio al 4%, agua y salmuera, se secó y se filtró. El disolvente se eliminó bajo presión reducida obteniendo un crudo que fue purificado mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol 50:1. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (70%).
LRMS (m/z): 594(M+1)+.
Producto intermedio 11.
hidroxi-(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[4-(2-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}etil)fenoxi]etil}(metil)amino]ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de aceite de color marrón (33%) a partir dehidroxi-(di-2-tienil)acetato de trans-4-{metil[2-(4-{2-5 [(metiilsulfonil)oxi]etil}-fenoxi)etil]amino}ciclohexilo (producto intermedio 10; 0,16 g, 0,27 mmol), 5-((1R)-2-amino-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona (preparada de acuerdo a la preparación 8 del documento US20060035931) (0,09 g, 0,27mmol) y bicarbonato de sodio (0,03 g, 0,33 mmol), siguiendo con el procedimiento experimental según se describe para el producto intermedio 7 y el crudo obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 10
LRMS (m/z): 833(M+1)+.
Ejemplo 2.
Formiato de hidroxi-(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[4-(2-{[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}etil)fenoxi]etil}(metil)amino]ciclohexilo (1:1).
15
Se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (25%) a partir de hidroxi (di-2-tienil) acetato de trans-4- [{2-[4-(2-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}etil)fenoxi]etil}-(metil) amino]ciclohexilo (producto intermedio 11; 0,25 g, 0,09 mol), y trifluorhidrato de trietilamina (0,25 ml, 1,53 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el Ejemplo 1, seguido de purificación mediante 20 cromatografía HPLC de fase inversa preparativa (Sistema 1).
LRMS (m/z): 717(M+1)+.
Producto intermedio 12.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[4-(2-hidroxietil)fenoxi]propil}(metil)amino]ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de aceite incoloro (41%) a partir de 2-(4-(3-bromopropoxi)fenil)etanol (preparado según el 25 producto intermedio 26 del documento WO2008096127) (1,1 g, 0,004 mol), hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-(metilamino)ciclohexilo (producto intermedio 5; 1 g, 0,003 mol) y trietilamina (0,78 ml, 0,005 mol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe para el producto intermedio 6, seguido de purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol 15:1.
LRMS (m/z): 530(M+1)+. 30
Producto intermedio 13.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-{metil[3-(4-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}fenoxi)propil]amino}-ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de aceite incoloro (83%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[4-(2-hidroxietil)fenoxi]propil}-(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 12; 0,63 g, 0,001 mol), trietilamina (0,14 ml, 0,001 mol) y cloruro de metanosulfonilo (0,1 ml, 0,001 mol) siguiendo el procedimiento experimental según se 35 describe en el producto intermedio 10 (tiempo de reacción: 3 horas), seguido de purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (de 50:1 a 15:1).
LRMS (m/z): 608 (M+1)+.
Producto intermedio 14.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}etil) 5 fenoxi]propil} (metil)amino]ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de aceite de color marrón (25%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-{metil[3-(4-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}-fenoxi)propil]amino}ciclohexilo (producto intermedio 13; 0,6 g, 0,9 mmol), 5-((1R)-2-amino-1-{[terc-butil(dimetil)silil] oxi}etil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona (preparado según la preparación 8 de la memoria US20060035931) (0,3 g, 0,9 mmol) y bicarbonato de sodio (0,1 g, 1,2 mmol) siguiendo el procedimiento 10 experimental según se describe para el producto intermedio 7 (tiempo de reacción: 32 horas). El crudo obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LRMS (m/z): 847 (M+1)+.
Ejemplo 3
Formiato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-15 il)etil]amino}etil)fenoxi]propil}(metil)amino]ciclohexilo (1:1).
Se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (27%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[4- (2-{[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}etil)fenoxi]propil}(metil)amino]-ciclohexilo 20 (producto intermedio 14; 0,87 g, 0,25 mmol) y trifluorhidrato de trietilamina (0,84 ml, 5,19 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el Ejemplo 1, seguido de purificación mediante HPLC de fase inversa preparativa (Sistema 1) y liofilización.
LRMS (m/z): 742(M+1)+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (br. s., 4 H) 1.64 (br. s., 2 H) 1.72 (br. s., 2 H) 1.85 (br. s., 2 H) 2.09 (s, 3 25 H) 2.11 (br. s., 2 H) 2.33 (br. s., 1 H) 2.63 (br. s., 2 H) 2.73 (br. s., 3 H) 3.86 (br. s., 2 H) 4.62 (br. s., 2 H) 5.02 (br. s., 1 H) 6.44 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.76 (br. s., 3 H) 6.83 - 6.95 (m, 3 H) 6.95 - 7.07 (m, 4 H) 7.40 (br. s., 2 H) 8.09 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H, HCOOH)
Producto intermedio 15.
13,13,14,14-Tetrametil-1-fenil-2,5,12-trioxa-13-silapentadecano. 30
A una mezcla de 2-(benxiloxi)etanol (1,8 ml, 0,01 mol), (6-bromohexiloxi)(terc-butil)dimetilsilano (7,18 ml, 0,02 mol) y bromuro de tetrabutilamonio (0,23 g, 0,71 mmol) se añadió gota a gota hidróxido de sodio (32% p/v, 9,6 ml, 0,07 mol). La mezcla se agitó fuertemente durante la noche a 70°C. Se añadió agua (200 ml) a la mezcla y el crudo se extrajo con hexano (2 x 100 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron hasta secarlas. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de 35 sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (de 50:1 a 5:1) para obtener el comouesto del título en forma de un aceite incoloro (85%).
LRMS (m/z): 367(M+1)+.
Producto intermedio 16.
2-[(6-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}hexil)oxi]etanol.
A una solución de 13,13,14,14-tetrametil-1-fenil-2,5,12-trioxa-13-silapentadecano (producto intermedio 15; 3,1 g, 0,008 mol) en metanol (74 ml) se añadió paladio sobre carbón vegetal (10%, 0,3 g). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo hidrógeno (presión de globo). El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó bajo 5 presión reducida obteniendo el crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (de 9:1 a 4:1) para obtener el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (77%).
1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 0.02 (s, 3H) 0.85 (s, 9 H) 1.31 (ddd, J=7.35, 3.98, 3.78 Hz, 4 H) 1.42 -1.57 (m, 2 H) 1.97 (t, J=6.18 Hz, 2 H) 3.43 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 3.46 - 3.51 (m, 2 H) 3.56 (t, J=6.45 Hz, 2 H) 3.68 (dt, J=5.84, 4.64 Hz, 2 H) 10
Producto intermedio 17.
metanosulfonato de 2-[(6-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}hexil)oxi]etilo.
Se obtuvo en forma de aceite incoloro (92%) a partir de 2-[(6-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}hexil)-oxi]etanol (producto intermedio 16; 2 g, 0,007 mol), trietilamina (3,52 ml, 0,02 mol) y cloruro de metanosulfonilo (1,2 ml, 0,01 mol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 10, seguido de purificación 15 mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (de 5:1 a 3:1).
1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 0.05 (s, 6 H) 0.89 (s, 9 H) 1.30 - 1.42 (m, 4 H) 1.58 (br. s., 4 H) 3.06 (s, 3 H) 3.48 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 3.60 (t, J=6.45 Hz, 2 H) 3.69 (d, J=4.67 Hz, 2 H) 4.37 (d, J=4.39 Hz, 2 H)
Producto intermedio 18.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[(6-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}hexil)oxi]etil}-(metil)amino]-ciclohexilo. 20
Se obtuvo en forma de aceite (31%) a partir de metanosulfonato de 2-[(6-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}hexil)oxi]etilo (producto intermedio 17; 0,45 g, 1,28 mol), hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-(metilamino)-ciclohexilo (producto intermedio 5, 0,3 g, 0,85 mmol) y trietilamina (0,2 ml, 1,71 mol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 6, seguido de purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (en una relación de 50/1 a 25/1). 25
LRMS (m/z): 610(M+1)+.
Producto intermedio 19.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[(6-hidroxihexil)oxi]etil}(metil)amino]ciclohexilo.
A una solución de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[(6-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}hexil)oxi]etil}(metil)-amino]ciclohexilo (producto intermedio 18; 0,1 g, 0,28 mmol) en tetrahidrofurano (2,4 ml) se añadió ácido clorhídrico 30 (1M, 1,13 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se neutralizó mediante una solución saturada de bicarbonato de sodio y el crudo se extrajo con acetato de etilo, se secó, se filtró y se evaporó hasta secarla. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (85%).
LRMS (m/z): 496(M+1)+.
Producto intermedio 20. 35
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-{metil[2-({6-[(metilsulfonil)oxi]hexil}oxi)etil]amino}ciclohexilo.
Se obtuvo como un aceite (88%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[(6-hidroxihexil)oxi]etil}(metil)-amino]ciclohexilo (producto intermedio 19; 0,1 g, 0,31 mmol), trietilamina (0,09 ml, 0,64 mmol)) y cloruro de metanosulfonilo (0,042 ml, 0,54 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 10, seguido de purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con 40 cloroformo/metanol (en una relación de 50:1 a 25:1).
LRMS (m/z): 574(M+1)+.
Producto intermedio 21.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[[(12R)-12-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-14,14,15,15-tetrametil-3,13-dioxa-10-aza-14-silahexadec-1-il](metil)amino]ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de aceite de color marrón (16%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-{metil[2-({6-[(metilsulfonil)oxi]hexil}-oxi)etil]amino}ciclohexilo (producto intermedio 20; 0,16 g, 0,28 mmol), 5-((1R)-2-amino-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona (preparado según la preparación 8 de la memoria 5 US20060035931) (0,09 g, 0,28 mmol) y bicarbonato de sodio (0,029 g, 0,35 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 7, el crudo obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LRMS (m/z): 811(M+1)+.
Ejemplo 4. 10
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)-acetato de trans-4-[{2-[(6-{[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-etil]amino}hexil)oxi]etil}(metil)amino]ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (39%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[[(12R)-12-(8-15 hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-14,14,15,15-tetrametil-3,13-dioxa-10-aza-14-silahexadec-1-il] (metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 20; 0,24 g, 0,05 mmol) y trifluorhidrato de trietilamina (0,25 ml, 1,53 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el Ejemplo 1, seguido de purificación mediante HPLC de fase inversa preparativa (Sistema 2) y liofilización.
LRMS (m/z): 699(M+1)+. 20
Producto intermedio 22.
14,14,15,15-Tetrametil-1-fenil-2,6,13-trioxa-14-silahexadecano.
Se obtuvo como un aceite incoloro (67%) a partir de 3-(benciloxi)propan-1-ol (2 ml, 0,01 mol), (6-bromohexiloxi)(terc-butil)dimetilsilano (7,1 ml, 0,02 mol), bromuro de tetrabutilamonio (0,24 g, 0,0007 mol) e hidróxido de sodio (32% p/v, 9,5 ml) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 15, seguido de 25 purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo en una relación 10:1.
LRMS (m/z): 381(M+1)+.
Producto intermedio 23.
3-[(6-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}hexil)oxi]propan-1-ol. 30
Se obtuvo como un aceite incoloro (95%) a partir de 14,14,15,15-tetrametil-1-fenil-2,6,13-trioxa-14-silahexadecano (producto intermedio 22; 3,3 g, 0,008 mol) y paladio sobre carbón vegetal (10%, 0,3 g), siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 16, seguido de purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo en una relación 7/1.
1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 0.01 (s, 6 H) 0.85 (s, 9 H) 1.26 - 1.35 (m, 4 H) 1.42 - 1.59 (m, 4 H) 35 1.80 (d, J=5.49 Hz, 2 H) 3.38 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 3.52 - 3.61 (m, 4 H) 3.69 - 3.78 (m, 2 H)
Producto intermedio 24.
3-[(6-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}hexil)oxi]propilmetanosulfonato.
Se obtuvo como un aceite incoloro (94%) a partir de 3-[(6-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}hexil)oxi]propan-1-ol (producto intermedio 23; 1 g, 0,003 mol), trietilamina (1,7 ml, 0,01 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,29 ml, 0,003 mol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 10, seguido de purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (de 100% a 50%).
1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d)δ ppm 0.01 (s, 6 H) 0.85 (br. s., 9 H) 1.31 (br. s., 4 H) 1.43 - 1.59 (m, 4 H) 5 1.97 (br. s., 2 H) 2.98 (s, 3 H) 3.38 (br. s., 3 H) 3.48 (br. s., 2 H) 3.57 (br. s., 2 H) 4.31 (br. s., 2 H).
Producto intermedio 25.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[(6-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}hexil)oxi]propil}(metil)amino]-ciclohexilo.
Se obtuvo como un aceite de color marrón (52%) a partir de metanosulfonato de 3-[(6-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}hexil)oxi]propilo (producto intermedio 24; 0,74 g, 0,001 mol), hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-10 (metilamino)-ciclohexilo (producto intermedio 5, 0,76 g, 0,002 mol) y trietilamina (0,6 ml, 0,004 mol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 6, seguido de purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol en una relación 20/1.
LRMS (m/z): 624(M+1)+.
Producto intermedio 26. 15
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[(6-hidroxihexil)oxi]propil}(metil)amino]ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de aceite de color marrón (98%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[(6-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-hexil)oxi]propil}(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 25; 0,7 g, 0,001 mol), y ácido clorhídrico (1M, 4,3 ml) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 19, el crudo obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 20
LRMS (m/z): 510(M+1)+.
Producto intermedio 27.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-{metil[3-({6-[(metilsulfonil)oxi]hexil}oxi)propil]amino}ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de aceite (78%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[(6-hidroxihexil)oxi]propil}(metil)-amino]ciclohexilo (producto intermedio 26; 0,57 g, 0,001 mol), trietilamina (0,22 ml, 25 0,0012 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,1 ml, 0,001 mol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 10, seguido de purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol en una relación 20/1.
LRMS (m/z): 588(M+1)+.
Producto intermedio 28. 30
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[[(13R)-13-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-15,15,16,16-tetrametil-4,14-dioxa-11-aza-15-silaheptadec-1-il](metil)amino]ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de aceite de color marrón (10%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-{metil[3-({6-[(metilsulfonil)oxi]hexil}-oxi)-propil]amino}ciclohexilo (producto intermedio 27; 0,5 g, 0,83 mmol), 5-((1R)-2-amino-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona (preparado según la preparación 8 de la memoria 35 US20060035931) (0,27 g, 0,83 mmol) y bicarbonato de sodio (0,09 g, 1,15 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 7, el crudo obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin manipulación adicional.
LRMS (m/z): 827(M+1)+.
Ejemplo 5. 40
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)-acetato de trans-4-[{-[(6-{(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il-etil]amino}hexil)oxi]propil}(meti)amino]ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de un sólido (16%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)-acetato de trans-4-[[(13R)-13-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-15,15,16,16-tetrametil-4,14-dioxa-11-aza-15-silaheptadec-1-il](metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 28; 0,35 g, 0,09 mmol) y trifluorhidrato de trielamina (0,46 ml, 2,82 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el Ejemplo 1, seguido de purificación mediante HPLC de fase 5 inversa preparativa (Sistema 2).
LRMS (m/z): 712(M+1)+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (br. s., 4 H) 1.36 (br. s., 2 H) 1.41 - 1.61 (m, 4 H) 1.69 (br. s., 4 H) 1.91 (br. s., 4 H) 2.12 (s, 3 H) 2.38 (br. s., 2 H) 2.64 (br. s., 3 H) 2.78 (br. s., 2 H) 3.21 - 3.30 (m, 4 H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.10 (br. s., 1 H) 6.52 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=5.08, 3.71 Hz, 2 H) 7.07 (dd, J=3.57, 1.37 Hz, 2 10 H) 7.07 - 7.10 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=5.08, 1.24 Hz, 2 H) 8.17 (d, J=10.16 Hz, 1 H)
Producto intermedio 29.
hidroxi(di-2-tienil)-acetato de trans-4-[[3-(4-formilfenoxi)propil](metil)amino]ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de aceite de color amarillo (66%) a partir de 4-(3-bromopropoxi)benzaldehído (preparado según el producto intermedio 53 del documento WO2008096127) (0,25 g, 0,001 mol), hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-15 (metilamino)ciclohexilo (producto intermedio 5; 0,25 g, 0,0007 mol) y trietilamina (0,19 ml, 0,001 mol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe para el producto intermedio 6, seguido de purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol en una relación de 50/1.
LRMS (m/z): 514(M+1)+.
Producto intermedio 30. 20
hidroxi(di-2-tienil)-acetato de trans-4-[{3-[4-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino} metil)fenoxi]propil}(metil)amino]-ciclohexilo
A una solución de hidroxi(di-2-tienil)-acetato de trans-4-[[3-(4-formilfenoxi)propil](metil)amino]ciclohexilo (producto de intermedio 29; 25 mg, 0,05 mmol) en tetrahidrofurano (0,7 ml) se añadió acetato de (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etanamino (preparado según la preparación 8 del 25 documento US20060035931) (24 mg, 0,06 mmol). La mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 60°C durante 6 horas. La reacción se enfrió a 0ºC y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (32 mg, 0,15 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una solución de bicarbonato de sodio al 4% (2 ml) en la cuba de reacción (pH=8), y el crudo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó, se filtró y el disolvente se eliminó bajo presión reducida obteniendo el compuesto del título en forma de un 30 aceite (99%), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LRMS (m/z): 833(M+1)+.
Ejemplo 6.
Formiato de hidroxi(di-2-tienil)-acetato de trans-4-[{3-[4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-etil]amino}metil)fenoxi]propil}(metil)amino]-ciclohexilo (1:1) 35
Se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (54%) a partir de hidroxi (di-2-tienil) acetato de trans-4-[{3-[4-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}-metil)fenoxil-propil} (metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 30; 0,21 g, 0,21 mmol), y trifluorhidrato de trietilamina (0,12 ml, 0,77 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el Ejemplo 1, seguido de purificación mediante 5 cromatografía HPLC de fase inversa preparativa (Sistema 1).
LRMS (m/z): 718(M+1)+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (br. s., 4 H) 1.61 - 2.01 (m, 6 H) 2.17 (s, 3 H) 2.35 - 2.45 (m, 2 H) 2.54 (br. s., 1 H) 2.72 (br. s., 2 H) 3.77 (br. s., 2 H) 3.96 (br. s., 2 H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.11 (br. s., 1 H) 6.48 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.83 - 6.89 (m, 2 H) 6.92 (d, J=7.97 Hz, 2 H) 6.98 (br. s., 2 H) 7.03 - 7.12 (m, 3 H) 7.25 (d, J=8.51 Hz, 2 H) 7.46 (d, 10 J=6.32 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H, HCOOH)
Producto intermedio 31.
4-(2-Bromoetoxi)benzaldehído.
A una solución de 4-hidroxibenzaldehído (3 g, 0,024 mol) en etanol (30 ml) se añadió carbonato de potasio (6,6 g, 0,047 mol) y 1,2-dibromoetano (21 ml, 0,24 mol). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 20 horas. Las sales 15 se filtraron y el filtrado se concentró. El crudo se disolvió en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, hidróxido de sodio y salmuera, se secó, y se filtró. El disolvente orgánico se eliminó bajo presión reducida para obtener el compueto del título como un sólido de color amarillo anaranjado (88%), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LRMS (m/z): 230(M+1)+. 20
Producto intermedio 32.
hidroxi(di-2-tienil)-acetato de trans-4-[[2-(4-Formilfenoxi)etil](metil)amino]ciclohexilo
Se obtuvo en forma de un sólido (60%) a partir de 4-(2-bromoetoxi)benzaldehído (producto intermedio 31; 0,5 g, 0,002 mol), hidroxi(di-2-tienil)-acetato de trans-4-(metilamino)ciclohexilo (producto intermedio 5, 0,5 g, 0,001 mol) y trietilamina (0,39 ml, 0,002 mol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto 25 intermedio 6, seguido de purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (en una relación de 50:1 a 25:1).
LRMS (m/z): 500(M+1)+.
Producto intermedio 33.
hidroxi(di-2-tienil)-acetato de trans-4-[{2-[4-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-30 5-il)etil]amino}metil)fenoxi]etil}(metil)amino]-ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (89%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[[2-(4-formilfenoxi)etil](metil)-amino]ciclohexilo (producto intermedio 32; 0,39 g, 0,79 mmol), acetato de (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-etanaminio (preparado según la preparación 8 de la memoria US20060035931) (0,37 g, 0,96 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,5 g, 2,38 mmol) siguiendo el 35 procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 30, el crudo obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LRMS (m/z): 819(M+1)+.
Ejemplo 7.
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)-acetato de trans-4-[{2-[4-({[(2R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)fenoxi]etil}(metil)amino]ciclohexilo.
5
Se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (44%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)-acetato de trans-4-[{2-[4-({[(2R)-2-{[terc-butil-(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-fenoxi]etil} (metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 33; 0,6 g, 0,71 mmol) y trifluorhidrato de trielamina (0,36 ml, 2,22 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el Ejemplo 1, seguido de purificación mediante HPLC de fase inversa preparativa (Sistema 2). 10
LRMS (m/z): 705(M+1)+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 - 1.47 (m, 4 H) 1.74 (br. s., 2 H) 1.93 (br. s., 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.42 - 2.48 (m, 4 H) 2.76 (br. s., 4 H) 3.84 (s, 1 H) 3.98 (t, J=5.91 Hz, 2 H) 4.71 (br. s., 1 H) 5.17 (br. s., 1 H) 6.49 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.84 - 6.94 (m, 3 H) 6.98 (dd, J=5.36, 3.98 Hz, 2 H) 7.07 (br. s., 4 H) 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=4.94 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 15
Producto intermedio 34.
1-[4-(3-Bromopropoxi)fenil]acetona.
A una solución de 1-(4-hidroxifenil)propan-2-ona (2,2 g, 0,01 mol) en dimetilformamida (10 ml) se añadió 1,3-dibromopropano (7,6 ml, 0,07 mol), carbonato de potasio (2,3 g, 0,01 mol) y yoduro de potasio (0,7 g, 0,004 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se añadió agua a la cuba de reacción y el crudo se 20 extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó, se filtró y se evaporó hasta secarla. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano/etilo (de 100% al 10%), obteniendo el compuesto del título (54%).
LRMS (m/z): 272(M+1)+.
Producto intermedio 35. 25
hidroxi(di-2-tienil)-acetato de trans-4-(Metil{3-[4-(2-oxopropil)fenoxi]propil}amino)ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de un aceite de color marrón amarillento (84%) a partir de 1-[4-(3-bromopropoxi)fenil]acetona (producto intermedio 34;1 g, 0,003 mol), hidroxi(di-2-tienil)-acetato de trans-4-(metiamino)ciclohexilo (producto intermedio 5, 0,6 g, 0,002 mol) y trietilamina (0,5 ml, 0,004 mol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 6, seguido de purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice, 30 eluyendo con cloroformo/metanol en una relación 25:1.
LRMS (m/z): 542(M+1)+.
Producto intermedio 36.
hidroxi(di-2-tienil)-acetato de trans-4-[{3-(4-(2-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)sitil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}propil)fenoxi]propil}(metil)amino]-ciclohexilo. 35
Se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo (57%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-(metil{3-[4-(2-oxopropil)fenoxi]-propil}amino)ciclohexilo (producto intermedio 35; 0,4 g, 0,72 mmol), acetato de (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-etanaminio (preparado según la preparación 8 de la memoria US20060035931) (0,34 g, 0,87 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,4 g, 1,84 mol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 30; el crudo obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LRMS (m/z): 861(M+1)+.
Ejemplo 8. 5
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)-acetato de trans-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-etil]amino}propil)fenoxi]propil}(metil)amino]ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo (50%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)-acetato de trans-4-[{3-[4-(2-10 {[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}-propil)fenoxi]-propil} (metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 36; 0,37 g, 0,0002 mol) y trifluorhidrato de trietilamina (1 ml, 0,01 mol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el Ejemplo 1, seguido de purificación mediante HPLC de fase inversa preparativa (Sistema 2) y liofilización.
LRMS (m/z): 746(M+1)+. 15
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (br. s., 4 H) 1.36 (br. s., 3 H) 1.61 - 1.97 (m, 5 H) 2.18 (br. s., 5 H) 2.43 (br. s., 4 H) 2.86 (br. s., 2 H) 3.03 (br. s., 1 H) 3.93 (br. s., 2 H) 4.68 (br. s., 1 H) 5.15 (br. s., 1 H) 6.53 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.81 (br. s., 2 H) 6.86 - 7.00 (m, 3 H) 7.06 (br. s., 4 H) 7.25 (br. s., 1 H) 7.46 (br. s., 2 H) 8.20 (br. s., 1 H)
Producto intermedio 37.
4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoato de etilo. 20
Una solución de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (6,6 g, 0,031 mol) en 1,25M de cloruro de hidrógeno en Etanol (250 ml, 0,31mol), se agitó en un recipiente a presión durante 6h a 65°C. La mezcla de reacción se basificó con 2N de hidróxido de sodio y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se filtró. El disolvente se eliminó bajo presión reducida obteniendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (78%), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 25
LRMS (m/z): 230(M+1)+.
Producto intermedio 38.
(4-Amino-5-cloro-2-metoxifenil)metanol.
A una solución de hidruro de litio-aluminio (0,96 g, 0,025 mol) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió gota a gota a temperatura ambiente, una solución de 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoato de etilo (producto intermedio 37; 4,4 g, 30 0,019 mol) en tetrahidrofurano (25 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. El excedo de hidruro se eliminó mediante adición sucesiva de 1 ml de agua, 1 ml de 4N de una solución de NaOH y 2 ml de agua, se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo. El disolvente orgánico se redujo y se añadió hexano. La mezcla se enfrió a 0°C durante 1 hora y a continuación el precipitado se filtró y se lavó con hexano. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (80%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación 35 adicional.
LRMS (m/z): 188(M+1)+.
Producto intermedio 39.
4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-cloro-5-metoxianilina.
A una solución de (4-amino-5-cloro-2-metoxifenil)metanol (producto intermedio 38; 1,5 g, 0,008 mol) en dimetilformamida (35 ml) se añadió imidazol (1,7 g, 0,02 mol). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió cloro(isopropil)dimetilsilano (2,5 g, 0,01 mol) gota a gota. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó y el crudo se dividió entre agua y hexano, la capa orgánica se lavó con agua, 5 bicarbonato de sodio al 4% y salmuera, se secó, se filtró y se evaporó hasta secarla. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (de 8/1 a 4/1). Se obtuvo el título del compuesto en forma de un sólido de color amarillo (58%).
LRMS (m/z): 302(M+1)+.
Producto intermedio 40. 10
N-[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-cloro-5-metoxifenil]-acrilamida.
A una solución de 4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-cloro-5-metoxianilina (producto intermedio 39; 0,2 g, 0,68 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) y dietil-isopropil-amina (0,17 ml, 1,02 mmol) se añadió gota a gota una solución de cloruro de acriloilo (0,07 ml, 0,91 mmol) en cloruro de metileno (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato de sodio al 4% y agua, el 15 disolvente se eliminó bajo presión reducida obteniendo un sólido en forma del compuesto del título (94%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LRMS (m/z): 356(M+1)+.
Producto intermedio 41.
hidroxi(di-2-tienil) acetato de trans-4-((3-(4-((terc-butil(dimetil)sililoxi)metil)-2-cloro-5-metoxifenilamino)-3-oxopropil) 20 (metil)amino)ciclohexilo.
Una mezcla de N-[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-cloro-5-metoxifenil]-acrilamida (producto intermedio 40; 0,9 g, 0,002 mol) e hidroxi(di-2-tienil) acetato de trans-4-(metilamino)ciclohexilo (producto intermedio 5; 0,7 g, 0,002 mol) en cloruro de metileno (20 ml) se agitó a 75°C en un recipiente cerrado durante 64 horas. El disolvente se evaporó y el crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol 25 (de 50/1 a 25/1) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco-amarillento (49%).
LRMS (m/z): 707(M+1)+.
Producto intermedio 42.
hidroxi(di-2-tienil) acetato de trans-4-((3-(2-cloro-4-(hidroximetil)-5-metoxifenilamino)-3-oxopropil)-(metil)amino) ciclohexilo. 30
A una solución de hidroxi(di-2-tienil) acetato de trans-4-((3-(4-((terc-butil(dimetil)sililoxi)metil)-2-cloro-5-metoxifenilamino)-3-oxopropil)(metil)amino)ciclohexilo (producto intermedio 41; 0,76 mg, 1,08 mmol) en tetrahidrofurano (19 ml) se añadió 1 M de ácido clorhídrico (3,25 ml, 3,25 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se neutralizó mediante una solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, 35 eluyendo con cloroformo/metanol 50/1 para obtener el compuesto del título en forma de un aceite (84%).
LRMS (m/z): 593(M+1)+.
Producto intermedio 43.
hidroxi(di-2-tienil) acetato de trans-4-((3-(2-cloro-4-formil-5-metoxifenilamino)-3-oxopropil)(metil)-amino)ciclohexilo.
A una solución de hidroxi(di-2-tienil) acetato de trans-4-((3-(2-cloro-4-(hidroximetil)-5-metoxifenilamino)-3-40 oxopropil)(metil)amino) ciclohexilo (producto intermedio 42; 0,4 g, 0,68 mmol) en cloroformo (8,1 ml) se añadió en porciones óxido de manganeso (IV) (0,62 mg, 7,2 mmol). La mezcla heterogénea se agitó a 45°C durante 3 horas. La mezcla se filtró y sel disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (88%), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LRMS (m/z): 592(M+1)+. 45
Producto intermedio 44.
hidroxi(di-2-tienil) acetato de trans-4-((3-(4-(((R)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino)metil)-2-cloro-5-metoxifenilamino)-3-oxopropil)(metil)amino)ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo pálido (84%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-((3-(2-cloro-4-formil-5-metoxifenilamino)-3-oxopropil)(metil)amino)ciclohexilo (producto intermedio 43; 0,5 g, 0,87 mmol), 5 acetato de (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-etanaminio (preparado según la preparación 8 de la memoria US20060035931) (0,5 g, 1,3 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,66 g, 3,15 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 30, el crudo obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LRMS (m/z): 910(M+1)+. 10
Ejemplo 9.
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil) acetato de trans-4-((3-(2-cloro-4-(((2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino)metil)-5-metoxifenilamino)-3-oxopropil)(metil)amino)-ciclohexilo.
15
Se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (19%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-((3-(4-(((R)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino)metil)-2-cloro-5-metoxi-fenilamino)-3-oxopropil)(metil)amino)ciclohexilo (producto intermedio 44; 0,89 g, 0,74 mmol) y trifluorhidrato de trietilamina (0,48 ml, 2,98 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el Ejemplo 1, seguido de purificación mediante HPLC de fase inversa preparativa (Sistema 2) y liofilización. 20
LRMS (m/z): 796(M+1)+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (br. s., 4 H) 1.76 (br. s., 2 H) 1.94 (br. s., 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.45 - 2.50 (m, 1 H) 2.59 (br. s., 2 H) 2.72 (br. s., 4 H) 3.64 - 3.76 (m, 5 H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.06 (br. s., 1 H) 6.48 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.87 - 6.94 (m, 2 H) 6.97 (dd, J=5.08, 3.71 Hz, 2 H) 7.07 (dd, J=3.71, 1.24 Hz, 2 H) 7.33 (s, 1 H) 7.47 (dd, J=5.08, 1.24 Hz, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 8.12 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 10.67 (s, 1 H) 25
Producto intermedio 45.
(4-Amino-3-clorofenil)metanol.
Se obtuvo en forma de un sólido de color marrón claro (76 %) comenzando a partir de 4-amino-3-clorobenzoato de metilo (4 g; 0,021 mol) disponible comercialmente e hidruro de litio-aluminio (1,09 g; 0,028 mol) en 144 ml de tetrahidrofurano siguiendo el procedimiento experimental según se describe para el producto intermedio 38. 30
LRMS (m/z): 158(M+1)+.
Producto intermedio 46.
4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-cloroanilina.
Se obtuvo en forma de un aceite de color naranja claro (87 %) comenzando a partir de (4-Amino-3-clorofenil)metanol (producto intermedio 45; 2,72 g; 0,016 mol), 4,94 g (0,033 mmol) de cloro(terc-butil)-dimetilsilano y 3,35 g (0,049 35 mol) de imidazol en 68 ml de DMF y siguiendo el procedimiento experimental según se describe para el producto intermedio 39.
LRMS (m/z): 272(M+1)+.
Producto intermedio 47.
N-[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-clorofenil] acrilamida.
Se obtuvo en forma de un sólido cristalino (77 %) comenzando a partir de 4-({[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}metil)-2-cloroanilina (producto intermedio 46; 2g; 7,36 mmol), cloruro de acriloilo (0,78 ml; 9,56 mmol) y dietilisopropilamina 5 (1,92 ml, 11,04 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe para el producto intermedio 40.
LRMS (m/z): 326(M+1)+.
Producto intermedio 48.
hidroxi(di-2-tienil) acetato de trans-4-((3-(4-((terc-butil(dimetil)sililoxi)metil)-2-clorofenilamino)-3-oxopropil)(metil) amino)ciclohexilo. 10
Se obtuvo en forma de un sólido de color beige (45 %) comenzando a partir de N-[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-metil)-2-clorofenil]-acrilamida (producto intermedio 47; 0,56 g, 1,73 mmol) y hidroxi(di-2-tienil) acetato de trans-4-(metilamino)ciclohexilo (producto intermedio 5; 0,5 g, 1,42 mmol) en 14 ml diclorometano y siguiendo el procedimiento experimental según se describe para el producto intermedio 41.
LRMS (m/z): 677(M+1)+. 15
Producto intermedio 49.
hidroxi(di-2-tienil) acetato de trans-4-((3-2-cloro-4-(hidroximetil)-fenilamino)-3-oxopropil)(metil)-amino)ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de una espuma de color beige (91 %) comenzando a partir de hidroxi(di-2-tienil) acetato de trans-4-((3-(4-((terc-butil(dimetil)-sililoxi)metil)-2-clorofenilamino)-3-oxopropil)(metil)amino)-ciclohexilo (producto intermedio 48; 433 mg, 0,64 mmol) y 1M de ácido clorhídrico (1,9 ml; 1,9 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) siguiendo 20 el procedimiento experimental según se describe para el producto intermedio 42.
LRMS (m/z): 563(M+1)+.
Producto intermedio 50.
hidroxi(di-2-tienil) acetato de trans-4-((3-(2-cloro-4-formil-fenilamino)-3-oxopropil)(metil)amino)-ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de un aceite de color marrón claro (94 %) comenzando a partir de hidroxi(di-2-tienil) acetato de 25 trans-4-((3-(2-cloro-4-(hidroxil-metil)fenilamino)-3-oxopropil)(metil)amino)ciclohexilo (producto intermedio 49; 0,06 g, 0,11 mmol) y óxido de manganeso (IV) (0,098 mg, 1,13 mmol) en cloroformo (1,4 ml) siguiendo el procedimiento experimental según se describe para el producto intermedio 43.
LRMS (m/z): 561(M+1)+.
hidroxi(di-2-tienil) acetato de trans-4-((3-(4-(((R)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-5-30 il)etilamino)metil)-2-clorofenilamino)-3-oxopropil)(metil)-amino)ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (65%) comenzando a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-((3-(2-cloro-4-formilfenilamino)-3-oxopropil)(metil)amino)ciclohexilo (producto intermedio 50; 54 mg, 0,10 mmol), acetato de (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-etanaminio (preparado según la preparación 8 de la memoria US20060035931) (57 g, 0,14 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (77 mg, 0,35 35 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 30, seguido de purificación mediante HPLC de fase inversa preparativa (CHCl3 con respecto a CHCl3/MeOH, relación 95:5).
LRMS (m/z): 879(M+1)+.
Ejemplo 10.
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil) acetato de trans-4-((3-(2-cloro-4-(((2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-40 dihidroquinolin-5-il)etilamino)metil)fenilamino)-3-oxopropil)(metil)amino)-ciclohexilo
Se obtuvo en forma de un sólido de color hueso (20%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-((3-(4-(((R)-2-(terc-butildimetil-sililoxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino)metil)-2-cloro-fenilamino)-3-oxopropil)(metil)amino)ciclohexilo (producto intermedio 50; 55 mg, 0,66 mmol) y trifluorhidrato de trietilamina (0,04 5 ml, 0,25 mmol) en 3 ml de THF siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el Ejemplo 1, seguido de purificación mediante HPLC de fase inversa preparativa (Sistema 2) y liofilización.
LRMS (m/z): 765(M+1)+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (br. s., 4 H) 1.80 (br. s., 2 H) 1.94 (br. s., 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.45 - 2.50 (m, 1 H) 2.59 (br. s., 2 H) 2.76 (br. s., 4 H) 3.64 - 3.76 (m, 2 H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.31 (br. s., 1 H) 6.54 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 10 6.92 - 6.97 (m, 2 H) 6.98-7.12 (m, 5 H) 7.25 (s, 1 H) 7.44 (dd, J=5.08, 1.24 Hz, 2 H) 7.65 (s, 1 H) 9.08 (br.s., 1 H) 10.47 (s, 1 H)
Producto intermedio 52.
Ácido 5-cloro-4-hidroxi-2-metoxibenzoico.
A una suspensión de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (25 g; 0,12 mol) en 125 ml de agua se añadió ácido 15 tetrafluorobórico (40,5 ml de solución acuosa al 48 %). La torta blanca se enfrió a continuación a 0°C y se añadió NaNO2 (9,.41 g en 75 ml de H2O) gota a gota, y la totalidad se agitó a dicha temperatura durante 30 minutos. El precipitado de color blanco se recogió mediante filtración. La sal de diazonio se suspendió en AcOH glacial (1250 ml) y la suspensión resultante se agitó a 100°C durante 1 hora (se volvió una solución de color marrón). Se dejó reposar a Ta durante dos horas más. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo oleoso marrón se 20 suspendió en salmuera (1250 ml) y se extrajo con EtOAC (3x400 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para obtener un aceite marrón. La purificación mediante HPLC de fase inversa preparativa (Et2O/EtOH 0/100 a 40/60) proporcionó 3,0 g (13 %) de un sólido de color rojo.
LRMS (m/z): 203(M+1)+. 25
Producto intermedio 53.
5-cloro-4-hidroxi-2-metoxibenzoato de metilo.
A una solución de ácido 5-cloro-4-hidroxi-2-metoxibenzoico (producto intermedio 52; 4,17 g; 13,69 mmol) en 123 ml de metanol anhidro, se añadió 2,2 ml de cloruro de acetilo. La solución se agitó a 60°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La solución se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC de fase 30 inversa preparativa (Cl2CH2/EtOAc de 100/0 a 80/20), proporcionando 2,2 g (75 %) de un sólido de color rojo.
LRMS (m/z): 217(M+1)+.
Producto intermedio 54.
2-Cloro-4-(hidroximetil)-5-metoxifenol.
Una solución de 5-cloro-4-hidroxi-2-metoxibenzoato de metilo (producto intermedio 53; 204 mg; 0,94 mmol) en 4,6 35 ml de THF anhidro, se agitó con enfriamiento externo por baño en hielo/agua. Una solución de 1M de LiAIH4 en THF se añadió a gotas (1,9 ml; 1,9 mmol). Tras 5 minutos, el baño externo se eliminó y la agitación prosiguió durante 3 horas adicionales. Con el enfriamiento externo, se añadieron 0,072 ml de agua, seguido de 0,072 ml de 4N de una solución de NaOH y 0,144 ml adicionales de agua. Después de la filtración la torta se lavó en profundidad con THF y los filtrados se concentraron obteniendo el compuesto del título en un rendimiento del 34 %. 40
LRMS (m/z): 189(M+1)+.
Producto intermedio 55.
[4-(3-Bromopropoxi)-5-cloro-2-metoxifenil]metanol.
Una mezcla de 2-cloro-4-(hidroximetil)-5-metoxifenol (producto intermedio 54; 0,5 g, 2,61 mmol), 1,3-dibromopropano (1,61 ml; 15,71 mmol) y carbonato de potasio (737 mg; 5,23 mmol) en 12 ml de acetona, se calentó 5 a 75°C en un recipiente sellado y se agitó durante 16 horas. Los sólidos se filtraron y se lavaron con acetona y los filtrados combinados se concentraron hasta secarlos y se purificaron mediante HPLC de fase inversa preparativa (hexano/EtOAc de 0 a 40 %), proporcionando el compuesto del título (80 %) en forma de un aceite de color amarillo claro.
LRMS (m/z): 309(M+1)+. 10
Producto intermedio 56.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-({3-[2-cloro-4-(hidroximetil)-5-metoxifenoxi]propil}(metil)-amino]ciclohexilo.
Una mezcla de [4-(3-bromopropoxi)-5-cloro-2-metoxifenil]metanol (producto intermedio 55; 386 mg; 1,25 mmol), hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-(metilamino)ciclohexilo (producto intermedio 5; 438 mg, 1,25 mmol) y trietilamina 0,345 ml; 2,49 mmol) en 12 ml – de acetonitrilo y 8,7 ml de THF se agitaron a 70°C durante 16 horas. Se añadió una 15 cantidad adicional del producto intermedio 5 (219 mg; 0,62% mmol) y el calentamiento prosiguió durante 24 horas. El disolvente se evaporó en vacío y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa (hexano/EtOAc de 0 a 40 %), proporcionando el compuesto del título (80 %) en forma de un aceite de color amarillo.
LRMS (m/z): 309(M+1)+.
Producto intermedio 57. 20
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[[3-(2-cloro-4-formil-5-metoxifenoxi)propil](metil)amino]-ciclohexilo
Una mezcla de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[2-cloro-4-(hidroximetil)-5-metoxifenoxi]propil}-(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 56; 418 mg, 0,70 mmol) y óxido de manganeso (IV) (755 mg; 7,38 mmol) en 9 ml de cloroformo se agitó a 45°C durante 3 horas. Los sólidos se filtraron y se lavaron y el filtrado se concentró hasta secarlo para obtener el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (97 %). 25
LRMS (m/z): 307(M+1)+.
Producto intermedio 58.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[4-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-cloro-5-metoxifenoxi]propil}-(metil)amino]ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de un aceite incoloro (73%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[[3-(2-cloro-4-formil-30 5-metoxi-fenoxi)propil](metil)amino] ciclohexilo (producto intermedio 57; 401 mg, 0,69 mmol), acetato de (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-etanaminio (preparado según la preparación 8 de la memoria US20060035931) (346 mg, 0,88 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (557 mg, 2,50 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 30, seguido de purificación mediante HPLC de fase inversa preparativa (CHCl3 con respecto a CHCl3/MeOH, relación 95:5). 35
LRMS (m/z): 896(M+1)+.
Ejemplo 11.
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenoxi]propil}(metil)amino]ciclohexilo.
40
Se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (72 %) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[4-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}-metil)-2-cloro-5-metoxifenoxi]propil}(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 58; 59 mg, 0,66 mmol) y trifluorhidrato de trietilamina (0,04 ml, 0,28 mmol) en 3 ml de THF siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el 5 Ejemplo 1, seguido de purificación mediante HPLC de fase inversa preparativa (Sistema 2) y liofilización.
LRMS (m/z): 782(M+1)+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (m., 4H); 1.70 (b.s., 2H); 1.82 (m., 2H); 1.89 (b.s.; 2H); 2.17 (s., 3H); 2.37 (b.s., 1H); 2.54 (m., 2H); 2.63 (m., 2H); 3.17 (b.s., 1H); 3.52 (m., 2H); 3.76 (s., 3H); 4.09 (t., 2H); 4.68 (b.s., 1 H); 5.01 (m., 1H); 6.47 (d., 1 H); 6.7 (s., 1H); 6.90 (d., 1H); 6.93-7.09 (c.s., 5H); 7.24 (s., 1 H); 7.46 (d., 1H): 8.11 (d., 1 H). 10
Producto intermedio 59.
terc-Butil[(5-cloro-4-isocianato-2-metoxibencil)oxi]dimetilsilano.
Una solución de 4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-cloro-5-metoxianilina (producto intermedio 39; 300 mg, 1 mmol) en 4 ml de diclorometano se enfrió externamente con un baño en hielo a la vez que se vierte gota a gota una solución de trifosgeno (108 mg; 0,36 mmol) en 5 ml de diclorometano. Se añadió trietilamina (0,28 ml; 2,01 mmol) 15 lentamente y el sistema se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mitad del disolvente se evapora a continuación al vacío y se añadió 25 ml de pentano. El precipitado de ureas de color blanco se filtró y el filtrado se evaporó hasta secarlo obteniendo 311 mg del compuesto del título que se utilizaron sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Producto intermedio 60. 20
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]ciclohexilo.
Una mezcla de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-(metilamino)ciclohexilo (producto intermedio 5; 300 mg; 0,85 mmol), 2-bromoetanol (0,145 ml; 2,05 mmol) y trietilamina (0,36 ml; 2,58 mmol) en 4,5 ml de acetonitrilo y 3,5 ml de THF se agitó a 80°C en un recipiente sellado durante 16 horas. Cantidades adicionales de bromoetanol (0,145 ml; 2,05 mmol), trietilamina (0,36 ml; 2,58 mmol), acetonitrilo (3,5 ml) y THF (3,5 ml) se añadieron y se prosiguió con la 25 agitación y el calentamiento durante 24 horas adicionales. La solución se evaporó hasta secarla, se disolvió en diclorometano, se lavó con salmuera, se secó y se concentró. La purificación mediante HPLC de fase inversa preparativa (Cl3CH/MeOH de 1:0 a 9:1) proporcionó 76 % del producto del título en forma de un aceite incoloro.
LRMS (m/z): 396(M+1)+.
Productos intermedios 61. 30
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-cloro-5-metoxi-fenil]amino}carbonil) oxi]etil}(metil)amino]ciclohexilo
Una solución de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 60; 290,6 mg; 0,73 mmol) en 5 ml de THF, se vertió con agitación a temperatura ambiente en una solución de terc-butil[(5-cloro-4-isocianato-2-metoxibencil)oxi]dimetilsilano (producto intermedio 59; 311 mg; 0,87 mmol) en 5 ml de 35 THF. Se añadió trietilamina (0,228 ml; 1,31 mmol) y se prosiguió con la agitación durante 16 horas a 60°C y durante 4 horas adicionales a 80°C. La solución se concentró y se purificó mediante HPLC en fase inversa preparativa (CH2Cl2/isopropanol 10:0 a 9:1) para obtener 66 % del compuesto del título.
LRMS (m/z): 723(M+1)+.
Producto intermedio 62. 40
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[2-cloro-4-(hidroximetil)-5-metoxifenil]amino}carbonil)-oxi]etil}(metil)amino] ciclohexilo.
A una solución de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[4-({(terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-cloro-5-metoxifenil]amino}carbonil) oxi]etil}(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 61; 315 mg; 0,44 mmol) en 6 ml de THF se añadió 1,31 ml (1,31 mmol) de 1M de HCl acuoso y el sistema se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 5 horas. La solución se basificó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 4% y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa (CH2Cl2/isopropanol 10:0 a 9:1) para obtener un 78 % del compuesto del título.
LRMS (m/z): 609(M+1)+. 10
Producto intermedio 63.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[[2-({[(2-cloro-4-formil-5-metoxifenil)amino]carbonil}oxi)etil]-(metil)amino] ciclohexilo.
Se disolvió hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[2-cloro-4-(hidroximetil)-5-metoxifenil]amino}carbonil) oxi]etil}-(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 62; 200 mg; 0,33 mmol) en 8 ml de diclorometano y se agitó a 15 temperatura ambiente en atmósfera inerte. Se añadió un reactivo de Dess-Martin (170 mg; 0,40 mmol) en 3 partes y la reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió diclorometano (15 ml), la solución se lavó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 4 % y se agitó con fuerza durante 1 hora. El sólido se filtró y la fase orgánica del filtrado se lavó con salmuera, se secó y se concentró para obtener 197 mg del compuesto del título lo suficientemente puro para continuar con la siguiente etapa. 20
LRMS (m/z): 607(M+1)+.
Producto intermedio 64
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[terc-butyil(dimetil)silil]oxi}2-2(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-cloro-5-metoxifenil]amino}-carbonil)oxi]etil}(metil)amino]ciclohexilo.
Una solución de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[[2-({[(2-cloro-4-formil-5-metoxifenil)amino]carbonil}oxi)-25 etil](metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 63; 195 mg; 0,28 mmol), y acetato de (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-etanaminio (preparado según la preparación 8 de la memoria US20060035931) (119 mg, 0,36 mmol) en 5 ml de THF se agitó a 65ºC durante 20 horas. Después de enfriar la reacción con un baño de hielo se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (195 mg; 0,92 mol) en partes. Se prosiguió con la agitación durante 15 minutos a 5°C y 45 minutos a temperatura ambiente. La solución se concentró 30 a la mitad del volumen y se añadieron 15 ml de agua y 15 ml de una solución aq. al4 % de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase reversa preparativa (CHCl3/isopropanol 10:0 a 9:1) para obtener un 47 % del compuesto del título.
LRMS (m/z): 925(M+1)+. 35
Ejemplo 12.
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenil]amino}carbonil)oxi]etil}-(metil)amino]ciclohexilo.
40
A una solución de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[(([4-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}2-2(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-cloro-5-metoxifenil]amino}-carbonil)oxi]etil}(metil)amino] ciclohexilo (producto intermedio 64; 125 mg; 0,14 mmol) en 5 ml de THF se añadió trifluorhidrato de trietilamina (0,04 ml, 0,28 mmol). Después de agitar durante 20 horas, la capa líquida se desecha y el residuo se agita nuevamente con 5 ml de THF durante 1 hora y se desechó. A continuación se añade acetonitrilo (15 ml) y se prosigue con la agitación 5 durante 1 hora. El sólido se filtró y se lavó con acetonitrilo y éter diisopropílico. Se obtuvo el compuesto del título puro (67 %).
LRMS (m/z): 811 (M+1)+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (d., J=6Hz, 2H); 1.39 (m., 3H); 1.75 (m., 2H); 1.93 (m., 2H); 2,24 (s., 3H); 2.44 (b.s., 1H); 2.67 (m., 2H); 2.76 (m., 2H); 3.78 (m., 5H); 4.13 (m., 2H); 4.72 (b.s., 1H); 5.14 (t., 1H); 6.52 (d., J=12 10 Hz, 1H); 6.90-7.03 (m.; 3H); 7.09 (m., 3H); 7.23 (s., 1H): 7.28 (b.s., 1H): 7.40 (s., 1H): 7.49 (d., J=6 Hz; 1H); 8.15 (d., J=12 Hz, 1H); 9.01 (s., 1H); 10.39 (b.s., 1H).
Producto intermedio 65.
N,N-dibencil-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amina dibencil(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)amina.
A una solución de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona (25 g, 0,16 mol) en 1,2-dicloroetrano (396 ml) se añadió 15 dibencilamina (32,3 ml, 0,16 mol) bajo atmósfera de nitrógeno y la solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (55,4 g, 0,25 mol) en partes y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una mezcla de bicarbonato y diclorometano (1:1) a la mezcla de reacción y se agitó durante media hora, a continuación se extrajo la fase orgánica y se lavó con bicarbonato y salmuera, se secó, se filtró y el disolvente orgánico se evaporó bajo presión reducida. El 20 aceite resultante se precipitó con hexano obteniendo un sólido de color blanco como el compuesto del título (80%), que se utilizó en la siguiente etapa sin manipulación adicional.
LRMS (m/z): 338 (M+1)+.
Producto intermedio 66.
4-(dibencilamino)ciclohexanona 25
N,N-dibencil-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amina dibencil(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-amina (producto intermedio 65; 43,6 g, 0,13 mol) se suspendió en ácido clorhídrico (35%, 49,4 ml, 0,59 mol), la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 8 horas. La mezcla se enfrió con agua helada y se basificó hasta obtener un pH~8 con carbonato de potasio, a continuación se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se evaporó hasta secarla obteniendo un aceite que fue purificado mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano:acetato de etilo (de 98/2 a 30 90/10) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (72%).
LRMS (m/z): 294 (M+1)+.
Producto intermedio 67.
trans-4-(dibencilamino)-1-metilciclohexanol.
A una solución de 4-(dibencilamino) ciclohexanona (producto intermedio 66; 10 g, 32 mmol) en tetrahidrofurano 35 anhidro, se añadió lentamente 1,6M de metillitio en éter dietílico (30 ml, 48 mmol) bajo atmósfera de argón a -78°C, y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 4 horas. A continuación, se añadió una solución saturada de cloruro de amonio y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente orgánico se evaporó y el crudo obtenido se trató con agua y cloroformo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó obteniendo un aceite, que se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano: 40 acetato de etilo (de 0% de hexano a 31% de acetato de etilo) obteniendo dos fracciones diferentes. El primero correspondiente al producto cis y el otro al producto trans en forma de un sólido de color blanco, que fue el compuesto del título (55%).
LRMS (m/z): 310 (M+1)+.
Producto intermedio 68. 45
trans-4-amino-1-metilciclohexanol.
A una solución de trans-4-(dibencilamino)-1-metilciclohexanol (producto intermedio 67; 5,7 g, 17,68 mmol) en etanol anhidro (125 ml) se añadió hidróxido de paladio (1,7 g, 2,44 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó con fuerza bajo atmósfera de hidrógeno durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celite y se lavó con etanol. El disolvente se evaporó bajo presión reducida obteniendo un sólido de color blanco como el compuesto del título (98%) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 5
LRMS (mlz): 130 (M+1)+.
Producto intermedio 69.
(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)carbamato de terc-butilo.
A una suspensión de trans-4-amino-1-metilciclohexanol (producto intermedio 68; 2,3 g, 18,27 mmol) en acetonitrilo (33 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (4,3 g, 20,11 mmol) bajo atmósfera de argón. La mezcla se agitó con 10 fuerza durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se lavó con hexano: acetato de etilo (3:1) obteniendo un sólido que se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano: acetato de etilo (de 0% a 100% de acetato de etilo). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (90%).
Producto intermedio 70. 15
trans-1-metil-4-(metilamino)ciclohexanol.
(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)carbamato de terc-butilo (producto intermedio 69; 3,6 g, 16,09 mmol) se añadió a una suspensión de hidruro de litio-aluminio (3,1 g, 82,21 mmol) en tetrahidrofurano anh. a temperatura ambiente. A continuación la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de hidruro se eliminó, y se filtró. El disolvente se eliminó bajo presión reducida obteniendo un aceite que se 20 solidifica. El compuesto del título se obtuvo como un sólido (98%).
Producto intermedio 71.
(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo.
Se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (78%) a partir de trans-1-metil-4-(metilamino)ciclohexanol (producto intermedio 71; 2,5 g, 17,4 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (4,1 g, 19,2 mmol) siguiendo el procedimiento 25 experimental según se describe en el producto intermedio 69 (tiempo de reacción: 2 horas), seguido de purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol en una relación (1:1).
Producto intermedio 72.
oxo(2-tienil)-acetato de trans-4-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-1-metilciclohexilo.
A una solución de ácido 2-oxo-2-(tipofen-2-il)acético (2,13 g, 13,64 mmol) en cloroformo estabilizado con amilenos 30 (25ml) y dos gotas de dimetilformamida anhídrida se añadió gota a gota una solución de cloruro de oxalilo (1,78 ml, 20,47 mmol) en cloroformo/amilenos a baja temperatura. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó hasta secarla y el crudo obtenido se disolvió en cloruro de metileno anhidro (21 ml) y se añadió gota a gota a temperatura baja a una solución de (trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil) metilcarbamato de terc-butilo (producto intermedio 71; 2,77 g, 11,3 mmol) en cloruro de metileno anhidro (25 ml) y trietilamina (3,9 ml, 35 28,42 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El crudo se dividió con agua y el cloruro de metileno y la capa orgánica se lavó con bicarbonato al 4% y agua, se filtró y se evaporó hasta secarla obteniendo un aceite de color marrón, que se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano:acetato de etilo (1:1). El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color naranja (62%).
LRMS (m/z): 382(M+1)+. 40
Producto intermedio 73.
hidroxi(dl-2-tienil)acetato de trans-4-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-1-metilciclohexilo.
A una suspensión de magnesio (0,21 g, 8,64 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (14,7 ml) en atmósfera de argón se añadió gota a gota el 20% de la solución de 2-bromotiofeno (0,83 ml, 8,57 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (9,8 ml), después de algunos minutos se añadió el resto de la solución de 2-bromotiofeno gota a gota. La mezcla se agitó 45 a 75°C durante 1 hora y a continuación la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió gota a gota a temperatura baja a una solución de oxo(2-tienil)acetato de trans-4-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-1-metilciclohexilo (producto intermedio 72; 2,65 g, 6,6 mmol) en tetrahidrofurano ahidro (18,4 ml). Una vez se terminó la adición, se agitó la mezcla 1 hora a temperatura ambiente y 1 hora a reflujo. La reacción cruda se enfrió y se añadió una solución saturada de cloruro de amonio, a continuación el crudo se extrajo con éter y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se filtró. El disolvente orgánico se eliminó bajo presión reducida obteniendo un crudo 5 que se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano:acetato de etilo (1:1). El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color naranja (92%).
LRMS (m/z): 466(M+1)+.
Producto intermedio 74.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-1-metil-4-(metilamino)ciclohexilo. 10
Se obtuvo en forma de un sólido a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(terc-butoxicarbonil)(metil) amino]-1-metil-ciclohexilo (producto intermedio 73; 0,18 g, 0,39 mmol) y 4M de cloruro de hidrógeno en dioxano (0,49 ml, 1,96 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 5. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (1:1).
LRMS (mlz): 366(M+1)+. 15
Producto intermedio 75.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-([4-(([terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-cloro-5-metoxifenil]-amino}-3-oxopropil) (metil)amino]-1-metilciclohexilo.
Se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (69%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-1-metil-4-(metilamino)ciclohexilo (producto intermedio 74; 92 mg, 0,24 mmol) y N-[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-cloro-5-20 metoxifenil]acrilamida (producto intermedio 40; 104 mg, 0,29 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 41. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloroformo/hexano (1:1).
LRMS (m/z): 722(M+1)+.
Producto intermedio 76. 25
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2-cloro-4-(hidroximetil)-5-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)-(metil)amino]-1-metilciclohexilo.
Se obtuvo en forma de un aceite incoloro (73%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-cloro-5-metoxifenil] amino}-3-oxopropil)-(metil)amino]-1-metilcyclohexilo (producto intermedio 75; 119 mg, 0,16 mmol) y 1M de ácido clorhídrico (0,49 ml, 0,5 mmol) siguiendo el procedimiento 30 experimental según se describe en el producto intermedio 42. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (15:1).
LRMS (m/z): 608(M+1)+.
Producto intermedio 77.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[(2-cloro-4-formil-5-metoxifenil)amino]-3-oxopropil}-(metil)amino]-1-35 metilciclohexilo.
Se obtuvo en forma de un aceite incoloro (97%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2-cloro-4-(hidroximetil)-5-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]-1-metilciclohexilo (producto intermedio 76; 432 mg, 0,7 mmol) y óxido de manganeso (IV) (754 mg, 7,37 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 43. El crudo obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. 40
LRMS (m/z): 606(M+1)+.
Intermediate 78.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-cloro-5-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]-1-metilciclohexilo.
Se obtuvo en forma de un aceite incoloro (85%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[(2-cloro-4-formil-5-metoxifenil)amino]-3-oxopropil}(metil)amino]-1-metilciclohexilo (producto intermedio 77, 0,4 g, 0,67 mmol), acetato de (2R)-2-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-etanaminio (preparado según la preparación 8 de la memoria US20060035931) (0,4 g, 1,01 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,54 g, 2,41 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 30, el crudo obtenido se 5 purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (10:1).
LRMS (m/z): 924(M+1)+.
Ejemplo 13.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil] amino}metil)-5-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]-1-metilciclohexilo. 10
Se obtuvo en forma de un aceite incoloro (62%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-([4-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-cloro-5-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]-1-metilciclohexilo (producto intermedio 78, 0,43 g, 0,46 mmol) y trifluorhidrato de trietilamina 15 (0,32 ml, 1,98 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el Ejemplo 1, seguido de purificación mediante HPLC de fase inversa preparativa (Sistema 2).
LRMS (m/z): 809(M+1)+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.45 (br. s., 11 H) 1.70 (t., 3 H) 1.96 (br. s., 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.45 - 2.50 (b.s., 3 H) 2.63-2.77 (m., 5 H) 3.63 - 3.70 (m, 4 H) 4.11 (m, 1 H) 5.02 (m, 1 H) 5.34 (br. s., 1 H) 6.47 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 20 6.89 (m, 2 H) 6.97 (dd, J=5.08, 3.71 Hz, 2 H) 7.07 (dd, J=3.71, 1.24 Hz, 2 H) 7.30 (s, 1 H) 7.45 (dd, J=5 Hz, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 8.12 (d, J=9 Hz, 1 H) 10.36 (b.s, 2 H)
Producto intermedio 79.
N-[4-(hidroximetil)fenil]acrilamida.
Se obtuvo en forma de un sólido (82%) a partir de (4-aminofenil)metanol (0,5 g, 4,06 mmol), cloruro de acriloilo (0,3 25 ml, 4,06 mmol) y dietilisopropil amina (1,4 ml, 8,1 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 40. El crudo obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LRMS (m/z): 178(M+1)+.
Producto intermedio 80.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{(4-hidroximetil)fenil]amino}-3-oxopropil)(metil)-amino]ciclohexilo. 30
A una solución de N-[4-(hidroximetil)fenil]acrilamida (producto intermedio 79; 0,3 g, 1,7 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) se añadió hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-(metilamino)ciclohexilo (producto intermedio 5; 0,5 g, 1,42 mmol). La mezcla se colocó en un recipiente sellado y se agitó durante 4 días a 75ºC. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el crudo obtenido se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa (Sistema 2) para obtener el compuesto del título (34%). 35
LRMS (m/z): 529(M+1)+.
Producto intermedio 81.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[(4-formilfenil)amino]-3-oxopropil}(metil)amino]ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de un aceite (96%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[4-(hidroximetil)fenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 80; 0,25 g, 0,47 mmol) y óxido de manganeso (IV) (0,4 g, 4,7 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 43. El crudo obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. 5
LRMS (m/z): 527(M+1)+.
Producto intermedio 82.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-(4-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)fenil]amino}-3-oxopropil)(metil)-amino]ciclohexilo
Se obtuvo en forma de una espuma (31%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[(4-formilfenil)amino]-3-10 oxopropil}-(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 81; 0,24 g, 0,46 mmol), acetato de (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-etanaminio (preparado según la preparación 8 de la memoria US20060035931) (0,2 g, 0,68 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,34 g, 1,64 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 30, el crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice. 15
LRMS (m/z): 846(M+1)+.
Ejemplo 14.
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il-)etil]amino}metil)fenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]ciclohexilo (1:2)
20
Se obtuvo en forma de un aceite incoloro (82%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}-metil)fenil]amino}-3-oxopropil)(metil) amino]ciclohexilo (producto intermedio 82, 0,12 g, 0,14 mmol) y trifluorhidrato de trietilamina (0,07 ml, 0,43 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el Ejemplo 1, seguido de purificación mediante HPLC 25 de fase inversa preparativa (Sistema 2).
LRMS (m/z): 731(M+1)+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.34-1.46 (br. s., 4 H) 1.76 (m, 1 H) 1.94 (br. s., 2 H) 2.27 (br. s., 3 H) 2.48-2.52 (b.s. 5H) 2.72 - 2.92 (m, 2 H) 4.71 (m., 1 H) 5.26 (br. s., 1 H) 6.52 (d, J=9 Hz, 1H) 6.91-7.00 (m., 3H) 7.05.-7.11 (m. ,3 H) 7.27 (s. 1H) 7.36 - 7.42 (m, 2 H) 7.47 (d, J=6 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=9 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J=5.08, 1.24 Hz, 1 H)10.15 30 (br.s., 1 H) 10.44 (s, 1 H)
Producto intermedio 83.
4-bromo-N-[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-cloro-5-metoxifenil]-butanamida
A una solución de 4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-cloro-5-metoxianilina (producto intermedio 39; 0,75 g, 2,48 mol) en tetrahidrofurano (20 ml) y trietilamina (0,38 ml, 2,73 mmol), se añadió bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC 35 cloruro de 4-bromobutanoilo (0,32 ml, 2,76 mmol). La mezcla se agitó durante media hora. Se añadió acetato de etilo a la mezcla y la capa orgánica se lavó con bicarbonato y salmuera, se secó y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. Se obtuvo el compuesto del título (97%), y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LRMS (m/z): 451(M+1)+.
Producto intermedio 84.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(4-{[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-cloro-5-metoxifenil]-amino}-4-oxobutil) (metil)amino]ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de un aceite (4%) a partir de 4-bromo-N-[4-([[terc-butil(dimetil)silil]oxi)metil)-2-cloro-5-metoxifenil] 5 butanamida (producto intermedio 83; 2,2 g, 4,4 mmol) y hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-(metilamino)ciclohexilo (producto intermedio 5; 1,03 g, 2,84 mmol) y trietilamina (1,2 ml, 8,82 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en producto intermedio 6. El crudo obtenido se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa (Sistema 2).
LRMS (m/z): 722(M+1)+. 10
Producto intermedio 85.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(4-{[2-cloro-4-(hidroximetil)-5-metoxifenil]amino}-4-oxobutil)-(metil)amino] ciclohexilo.
A una solución de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(4-{[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-cloro-5-metoxifenil]amino}-4-oxobutil)(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 84; 90 mg, 0,12 mmol) en 15 tetrahidrofurano (3,5 ml) se añadió trifluorhidrato de trietilamina (0,55 ml, 5,46 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el crudo obtenido se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa (Sistema 2) para obtener el compuesto del título (23%).
LRMS (m/z): 608(M+1)+.
Producto intermedio 86. 20
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{(4-[(2-cloro-4-formil-5-metoxifenil)amino]-4-oxobutil)(metil)-amino]ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de un aceite (84%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(4-{[2-cloro-4-(hidroximetil)-5-metoxifenil]amino}-4-oxobutil)(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 85; 0,68 g, 1,12 mmol) y óxido de manganeso (IV) (1,95 g, 22,39 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 43 (tiempo de reacción: 32 horas). El crudo obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. 25
LRMS (m/z): 606(M+1)+.
Producto intermedio 87.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(4-([4-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-cloro-5-metoxifenil]amino}-4-oxobutil)(metil)amino]ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de un sólido de color marrón (47%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{(4-[(2-cloro-30 4-formil-5-metoxifenil)amino]-4-oxobutil}(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 86; 0,35 g, 0,4 mmol), 5-((1R)-2-amino-1-{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}etil)-8-hidroxiquinolin-2(1H-ona (preparado según la preparación 8 de la memoria US20060035931) (0,2 g, 0,51 mmol) y triacetoxiborohidruro (0,28 g, 1,32 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 30. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (95:5). 35
LRMS (m/z): 924(M+1)+.
Ejemplo 15.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(4-{[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil] amino}metil)-5-metoxifenil]amino}-4-oxobutil)(metil)amino]-ciclohexilo.
40
Se obtuvo como un sólido de color amarillo (50%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(4-{[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenil]amino}-4-oxobutil)(metil) amino]ciclohexilo (producto intermedio 87; 0,18 g, 0,17 mmol) en trifluorhidrato de trietilamina (0,08 ml, 0,52 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el Ejemplo 1, seguido de HPLC de fase inversa 5 preparativa (Sistema 2).
LRMS (m/z): 795(M+1)+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.35 (br. s., 6 H) 1.71 (br. s., 4 H) 1.92 (br. s., 2 H) 2.06-2.19 (c.s, 4 H) 2.38 (br.s., 4 H) 2.65 (m., 1 H) 3.61 - 3.73 (m, 4 H) 4.68 (br. s., 1 H) 5.04 (br. s., 1 H) 5.37 (br.s., 1H) 6.48 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.87- 7.10 (c.s., 4 H) 7.26 (br.s., 1 H) 7.32 (d., J=5.1 1 H) 7.47 (d., J=5.08, 1 H) 8.13 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 9.39 (s, 1 10 H)
Producto intermedio 88.
4-amino-5-fluoro-2-motoxibenzonitrilo.
A una mezcla de metanol (10,48 ml, 0,25 mol) y tetrahidrofurano anh. (60 ml) se añadió gota a gota una solución de terc-butilato de potasio (6,76 g, 0,05 mol) en tetrahidrofurano anh. (52 ml) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La 15 mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y a continuación se añadió 4-amino-2,5-difluorobenzonitrilo (4 g, 0,02 mol). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 3 horas. El disolvente se eliminó parcialmente y se añadió éter a la mezcla. La capa orgánica se lavó con bicarbonato y salmuera, se secó y se filtró. El disolvente orgánico se eliminó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (97%), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 20
LRMS (m/z): 167(M+1)+.
Producto intermedio 89.
Ácido 4-amino-5-fluoro-2-metoxibenzoico.
A una solución de 4-amino-5-fluoro-2-metoxibenzonitrilo (producto intermedio 88; 5,3 g, 0,03 mol) en etanol (20 ml) se añadió 8M de hidróxido de sodio (27,9 ml, 0,22 mol), la mezcla se colocó en un recipiente sellado y se calentó a 25 110°C durante 20 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el crudo obtenido se dividió entre agua y éter. La capa acuosa fue acidificada mediante 6N de ácido clorhídrico hasta un pH 4, y el crudo se extrajo con acetato de etilo, se secó, se filtró y se evaporó bajo presión reducida obteniendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (80%), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LRMS (m/z): 186(M+1)+. 30
Producto intermedio 90.
4-amino-5-fluoro-2-metoxibenzoato de etilo.
Se obtuvo en forma de un sólido de color marrón (91%) a partir de ácido 4-amino-5-fluoro-2-metoxibenzoico (producto intermedio 89; 4,78 g, 0,025 mol) y cloruro de hidrógeno 1,25M en etanol (153 ml, 0,19 mol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 37. El crudo obtenido se utilizó en la 35 siguiente etapa sin purificación adicional.
LRMS (m/z): 214(M+1)+.
Producto intermedio 91.
(4-amino-5-fluoro-2-metoxifenil)metanol.
Se obtuvo en forma de un sólido de color marrón (56%) a partir de 4-amino-5-fluoro-2-metoxibenzoato (producto intermedio 90; 0,3 g, 1,41 mol) e hidruro de litio-aluminio (69 mg, 1,83 mol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 38. El crudo obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin purificación 5 adicional.
LRMS (m/z): 172(M+1)+.
Producto intermedio 92.
[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluoro-5-metoxifenil]mina.
A una solución de (4-amino-5-fluoro-2-metoxifenil)metanol (producto intermedio 91; 1,49 g, 8,7 mmol) en 10 tetrahidrofurano (117 ml) se añadió dimetilaminopiridina (0,1 g, 0,81 mmol) y trietilamina (3,4 ml, 24,3 mmol). Entonces la mezcla se enfrió a 0°C y se añadió terc-butilclorodimetilsilano (2,45 g, 16,2 mmol) bajo atmósfera de argón. La mezcla se agitó 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano/éter (de 0% a 100%). Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja pálido (82%). 15
LRMS (m/z): 286(M+1)+.
Producto intermedio 93.
N-[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluoro-5-metoxifenil]-acrilamida.
Se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (88%) a partir de [4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluoro-5-metoxifenil]amina (producto intermedio 92; 0,5 g, 1,75 mmol), cloruro de acriloilo (0,174 g, 1,93 mmol) y 20 diisopropiletilamina (0,45 ml, 2,63 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 40. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano/éter (de 0% a 100%).
LRMS (m/z): 340(M+1)+.
Producto intermedio 94. 25
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluoro-5-metoxifenil]-amino}-3-oxopropil)(metil)amino]ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de sólido (28%) a partir de N-[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluoro-5-metoxifenil]acrilamida (producto intermedio 93; 576 mg, 1,67 mmol) e hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-(metilamino)ciclohexilo (producto intermedio 5; 455 mg, 1,29 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto 30 intermedio 40. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano/cloroformo:metanol (15:1) (de 0% a 100%).
LRMS (m/z): 691(M+1)+.
Producto intermedio 95.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2-fluoro-4-(hidroximetil)-5-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)-(metil)amino] 35 ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de aceite (94%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluoro-5-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 94; 303 mg, 0,44 mmol) y 1M de ácido clorhídrico (1,32 ml, 1,32 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 42. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel 40 de sílice, eluyendo con cloroformo:metanol (15:1).
LRMS (m/z): 577(M+1)+.
Producto intermedio 96.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[(2-fluoro-4-formil-5-metoxifenil)amino]-3-oxopropil}-(metil)amino]ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de aceite (88%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2-fluoro-4-(hidroximetil)-5-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 85; 439 mg, 0,76 mmol) y óxido de manganeso (IV) (700 mg, 8,05 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 43. 5
LRMS (m/z): 577(M+1)+.
Producto intermedio 97.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-fluoro-5-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]ciclohexilo.
Se obtuvo como un aceite (57%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[(2-fluoro-4-formil-5-10 metoxifenil)amino]-3-oxopropil}(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 96; 392 mg, 0,68 mmol), acetato de (2R)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-etanaminio (preparado según la preparación 8 de la memoria US20060035931) (339 mg, 0,86 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (547 g, 2,46 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 30, seguido de purificación mediante cromatografía HPLC de fase reversa preparativa (Sistema 2). 15
LRMS (m/z): 894(M+1)+.
Ejemplo 16.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2-fluoro-4-{[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil] amino}metil)-5-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]-ciclohexilo
20
Se obtuvo como un sólido de color blanco (52%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[4-({((2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}-metil)-2-fluoro-5-metoxifenil] amino}-3-oxopropil)(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 97; 350 mg, 0,39 mmol) en trifluorhidrato de trietilamina (568 mg; 3,53 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el Ejemplo 1, seguido de HPLC de 25 fase inversa preparativa (Sistema 2).
LRMS (m/z): 779(M+1)+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (br. s., 4 H) 1.74 (br. s., 2 H) 1.93 (br. s., 2 H) 2.21 (s, 3 H) 2.44 - 2.50 (m, 1 H) 2.60-2.74 (br. s., 4 H) 3.62 - 3.68 (m, 5 H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.01 (br. s., 1 H) 6.47 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=9.10 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=5.08, 3.71 Hz, 2 H) 7.01-7.08 (c.s., 2 H) 7.14 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 30 7.73 (d, J=6.0 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 10.46 (s, 1 H)
Producto intermedio 98.
(4-amino-2-metoxifenil)metanol:
Se obtuvo en forma de un aceite de color marrón (66%) a partir de 4-amino-2-metoxibenzoato de metilo (2 g, 11,04 mmol) e hidruro de litio-aluminio (22,08 ml, 22,08 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe 35 en el producto intermedio 38. El crudo obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LRMS (m/z): 154(M+1)+.
Producto intermedio 99.
[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-metoxifenil]amina.
Se obtuvo en forma de un aceite (70%) a partir de (4-amino-2-metoxifenil)metanol (producto intermedio 98; 3,2 g, 21,35 mmol), dimetilaminopiridina (0,26 g, 2,13 mmol), trietilamina (5,9 ml, 42,7 mmol) y terc-butilclorodimetilsilano (4,83 g, 32,05 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 92. El 5 crudo obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LRMS (m/z): 268(M+1)+.
Producto intermedio 100.
N-[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-metoxifenil]acrilamida.
Se obtuvo en forma de un sólido (63%) a partir de [4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-metoxifenil]amina (producto 10 intermedio 99; 5 g, 18,7 mmol), cloruro de acriloilo (1,98 ml, 24,28 mmol) y dietildiisopropilamina (4,9 ml, 28,06 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 40. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno.
LRMS (m/z): 322(M+1)+.
Producto intermedio 101. 15
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)(metil) amino]ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de un aceite (29%) a partir de N-[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxilmetil)-3-metoxifenil]acrilamida (producto intermedio 100; 1,98 g, 0,01 mol) e hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-(metilamino)ciclohexilo (producto intermedio 5; 1,8 g, 0,01 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto 20 intermedio 80. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (50:1).
LRMS (m/z): 673(M+1)+.
Producto intermedio 102.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[4-(hidroximetil)-3-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)(metil)-amino]ciclohexilo. 25
Se obtuvo en forma de un sólido (52%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 101; 1 g, 1,49 mmol) y 1M de ácido clorhídrico (4,46 ml, 4,46 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 42. El crudo obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
LRMS (m/z): 559(M+1)+. 30
Producto intermedio 103.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[(4-formil-3-metoxifenil)amino]-3-oxopropil}(metil)amino]-ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de espuma (72%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-([4-(hidroximetil)-3-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 102; 0,4 g, 0,74 mol) y óxido de manganeso (IV) (0,6 g, 7,42 mol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto 35 intermedio 102. El crudo obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LRMS (m/z): 557 (M+1)+.
Producto intermedio 104.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-12-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-3-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)-(metil)amino]ciclohexilo. 40
Se obtuvo en forma de una espuma (76%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[(4-formil-3-metoxifenil)amino]-3-oxopropil}(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 103; 300 mg, 0,54 mmol), acetato de (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etanaminio (preparado de acuerdo con la preparación 8 de la memoria US20060035931) (225 mg, 0,67 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (411 mg, 1,94 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 30. El crudo obtenido 5 se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LRMS (m/z): 874(M+1)+.
Ejemplo 17.
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-3-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)-(metil)amino]ciclohexilo (1:2) 10
Se obtuvo en forma de un sólido (52%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-3-metoxifenil]-amino}-3-oxopropil) (metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 104; 400 g, 0,46 mmol) y trifluorhidrato de trietilamina (0,29 ml, 1,84 15 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el Ejemplo 1, seguido de maceración con acetonitrilo.
LRMS (m/z): 761(M+1)+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 8 ppm 1.42 (br. s., 4 H) 1.76 (br. s., 2 H) 1.96 (br. s., 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.45 - 2.50 (m, 1 H) 2.59 (br. s., 2 H) 2.75 (br. s., 4 H) 3.61 - 3.80 (m, 5 H) 4.74 (br. s., 1 H) 5.11 (br. s., 1 H) 6.52 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 20 6.90 - 6.98 (m, 2 H) 7.01 (dd, J=5.08, 3.71 Hz, 2 H) 7.07 (c.s.,3 H) 7.21 (m, 1 H) 7.30 (s, 2 H) 7.38 (s., 1H) 7.50 (s, 1 H) 8.13 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 10.10 (s, 1 H)
Producto intermedio 105.
4-amino-2,5-difluorobenzoato de etilo
A una solución de 4-amino-2,5-diflourobenzonitrilo (6,21 g, 38,28 mmol) en dioxano (32,5 ml) se añadió ácido 25 sulfúrico 73% (52,2 ml) y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 4 días. La reacción cruda se añadió a agua (250 ml) y se basificó con hidróxido de sodio 32% (220 ml) hasta un pH básico. La mezcla se lavó con cloruro de metileno y la fase acuosa se neutralizó y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con salmuera, se secó y se filtró. El disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (42%), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 30
LRMS (m/z): 174(M+1)+.
Producto intermedio 106.
4-amino-2,5-difluorobenzoato de etilo.
Se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (92%) a partir de 4-amino-2,5-difluorobenzoato de etilo (producto intermedio 105; 2,7 g, 15,18 mmol) y 1,25M de cloruro de hidrógeno en etanol (52,2 ml, 113,7 mmol) siguiendo el 35 procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 37. El crudo obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin manipulación adicional.
LRMS (m/z): 202(M+1)+.
Producto intermedio 107.
(4-amino-2,5-difluorofenil)metanol.
Se obtuvo en forma de un sólido de color naranja (98%) a partir de 4-amino-2,5-difluorobenzoato de etilo (producto intermedio 106; 2,89 g, 13,96 mmol) e hidruro de litio-aluminio (26,5 ml, 26,5 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 38. El crudo obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin 5 purificación adicional.
LRMS (m/z): 160(M+1)+.
Producto intermedio 108.
[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,5-difluorofenil]amina.
Se obtuvo en forma de un sólido (85%) a partir de (4-amino-2,5-difluorofenil)metanol (producto intermedio 107; 2,48 10 g, 15,16 mmol), dimetilaminopiridina (0,18 g, 1,47 mmol), trietilamina (6,3 ml, 15,4 mmol) y terc-butilclorodimetilsilano (4,5 g, 30,2 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 92, seguido de purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo.
LRMS (m/z): 274(M+1)+.
Producto intermedio 109. 15
N-[4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,5-difluorofenil]acrylamida.
Se obtuvo en forma de un sólido (99%) a partir de [4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,5-difluorofenil]amina (producto intermedio 108; 1 g, 3,49 mmol), cloruro de acriloilo (0,36 ml, 4,25 mmol), y diisopropiletilamino (0,92 ml, 5,25 ml), siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 40, seguido de purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo. 20
LRMS (m/z): 328(M+1)+.
Producto intermedio 110.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,5-difluorofenil]amino}-3-oxopropil) (metil)amino]ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (49%) a partir de N-[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,5-25 difluorofenil]acrilamida (producto intermedio 109; 0,51 g, 1,58 mmol), hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-(metilamino)ciclohexilo (producto intermedio 5, 0,5 g, 1,42 mmol), siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 80, seguido de purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice, seguido de purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/hexano (15:1).
LRMS (m/z): 679(M+1)+. 30
Producto intermedio 111.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2,5-difluoro-4-(hidroximetil)fenil]amino}-3-oxopropil)(metil)-amino]ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (70%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[4-({[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}metil)-2,5-difluorofenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]-ciclohexilo (producto intermedio 110; 0,5 g, 0,75 mmol), y 1M de ácido clorhídrico (2,25 ml, 2,25 mol), siguiendo el procedimiento experimental según se 35 describe en el producto intermedio 42, seguido de purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice, seguido de purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/hexano (5:1).
LRMS (m/z): 565(M+1)+.
Producto intermedio 112.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[(2,5-difluoro-4-formilfenil)amino]-3-oxopropil}(metil)-amino]ciclohexilo. 40
Se obtuvo en forma de un aceite (98%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2,5-difluoro-4-(hidroximetil)-fenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 111; 0,28 g, 0,5 mmol), y óxido de manganeso (IV) (0,54 g, 5,32 mmol), siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 43. El crudo obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin manipulación adicional.
LRMS (m/z): 563(M+1)+. 5
Producto intermedio 113.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-2,5-difluorofenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de un aceite (71%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[(2,5-difluoro-4-formilfenil)aminol-3-oxopropil}(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 112; 0,28 g, 0,5 mmol), acetato de (2R)-10 2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etanaminio (preparado de acuerdo con la preparación 8 de la memoria US20060035931) (0,24 g, 0,63 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,39 g, 1,78 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 30, seguido de purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (9:1).
LRMS (m/z): 882(M+1)+. 15
Ejemplo 18.
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2,5-difluoro-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)fenil]amino}-3-oxopropil)-(metil)amino]ciclohexilo (1:2).
20
Se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (88%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}-metil)-2,5-difluorofenil] amino}-3-oxopropil)(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 113; 0,3 g, 0,35 mmol) y trifluorhidrato de trietilamina (0,25 ml, 1,52 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el Ejemplo 1, sin manipulación adicional. 25
LRMS (m/z): 767(M+1)+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (br. s., 4 H) 1.74 (br. s., 2 H) 1.95 (br. s., 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.45 - 2.50 (m, H) 2.67-2.76 (c.s., 4 H) 3.74 (m, 2 H) 4.71 (br. s., 1 H) 5.06 (br. s., 1 H) 6.47 (d, J=9.95 Hz, 1 H) 6.88 - 6.93 (m, 2 H) 6.98 (dd, J=5.08, 3.71 Hz, 2 H) 7.06 (dd, J=3.71, 1.24 Hz, 2 H) 7.32 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=5.08, 1.24 Hz, 2 H) 7.94 (m, 1 H) 8.14 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 10.34 (s, 1 H) 10.73 (s, 1 H) 30
Producto intermedio 114.
4-amino-3-fluorobenzoato de etilo.
Se obtuvo en forma de un sólido de color beige (97%) a partir de ácido 4-amino-3-flourobenzoico (0,9 g, 5,8 mmol) y 1,25M de cloruro de hidrógeno en etanol (35 ml), siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 37. El crudo obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin manipulación adicional. 35
LRMS (m/z): 184(M+1)+.
Producto intermedio 115.
(4-amino-3-fluorofenil)metanol.
Se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo claro (90%) a partir de 4-amino-3-fluorobenzoato de etilo (producto intermedio 114; 1 g, 5,62 mmol) y 1M de hidruro de lito-aluminio en tetrahidrofurano (10,68 ml, 10,68 mmol), siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 38. El crudo obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin manipulación adicional. 5
LRMS (m/z): 142(M+1)+.
Producto intermedio 116.
[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]amina.
Se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo claro (96%) a partir de (4-amino-3-fluorofenil)metanol (producto intermedio 115; 0,8 g, 5,72 mmol), dimetilaminopiridina (0,07 g, 0,57 mmol), trietilamina (2,39 ml, 17,17 mmol) y terc-10 butilclorodimetilsilano (1,7 g, 11,4 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 92, seguido de purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (4:1).
LRMS (m/z): 256(M+1)+.
Producto intermedio 117. 15
N-(4-({[terc-butil(dimetil)sili]oxi}metil)-2-fluorofenil]acrilamida.
Se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (43%) a partir de [4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]amina (producto intermedio 116; 1,6 g, 6,52 mmol), cloruro de aciloilo (0,58 ml, 7,17 mmol) y diisopropiletilendiamina (1,7 ml, 9,77 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 40, seguido de purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con 20 hexano/acetato de etilo (80:20).
LRMS (m/z): 310(M+1)+.
Producto intermedio 118.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]amino}-3-oxopropil)(metil) amino]ciclohexilo. 25
El título del compuesto se obtuvo (44%) a partir de N-[4-({[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}metil)-2-fluorofenil] acrilamida (producto intermedio 117; 0,5 g, 1,62 mmol), hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-(metilamino)ciclohexilo (producto intermedio 5, 0,51 g, 1,46 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,1 g, 5,24 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 30, seguido de purificación mediante cromatografía HPLC de fase inversa preparativa (Sistema 2). 30
LRMS (m/z): 661(M+1)+.
Intermedio 119.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2-fluoro-4-(hidroximetil)fenil]amino}-3-oxopropil)(metil)-amino]ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de un aceite (81%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-fluorofenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 118; 84 mg, 35 0,13 mmol) y 1M de ácido clorhídrico (0,38 ml, 0,38 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 42, seguido de purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con Cl3CH a Cl3CH/MeOH 15:1.
LRMS (m/z): 310(M+1)+.
Producto intermedio 120. 40
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[(2-fluoro-4-formilfenil)amino]-3-oxopropil}(metil)amino]-ciclohexilo.
Se disuelven 325 mg (0,59 mmol) de producto intermedio 119 en 7,6 ml de Cl3CH y se añaden 546,8 mg (6,29 mmol) de MnO2 activado gota a gota durante 45 minutos bajo atmósfera de argón. El sistema se agita 3 horas a 45°C se filtra, se lava con Cl3CH y el filtrado se concentra en vacío para obtener 290 mg (88% rendimiento) del compuesto del título puro.
Producto intermedio 121. 5
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino]metil)-2-fluorofenil]amino}-3-oxopropil)-(metil)amino]ciclohexilo.
El título del compuesto se obtuvo (36%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[(2-fluoro-4-formilfenil)amino]-3-oxopropil}(metil)amino]ciclohexilo (0,29 g, 0,53 mmol), acetato de (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etanaminio (preparado de acuerdo con la preparación 10 8 de la memoria US20060035931) (0,26 g, 0,67 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,4 g, 1,92 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 30,seguido de purificación mediante cromatografía HPLC de fase inversa preparativa (Sistema 2).
LRMS (m/z): 864(M+1)+.
Ejemplo 19. 15
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2-fluoro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)fenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]ciclohexilo (1:2).
Se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (88%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[4-({[(2R)-20 2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}-metil)-2-fluorofenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 121; 170 mg, 0,2 mmol) y trifluorhidrato de trielamina (137 mg, 0,85 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el Ejemplo 1 sin manipulación adicional.
LRMS (m/z): 749(M+1)+. 25
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (br. s., 4 H) 1.81 (br. s., 2 H) 2.01 (br. s., 2 H) 2.29 (s, 3 H) 2.45 - 2.50 (m, 1 H) 2.57 (br. s., 2 H) 2.78 (br. s., 4 H) 3.83 (m, 2 H) 4.77 (br. s., 1 H) 5.15 (br. s., 1 H) 6.54 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.94 -7.00 (m, 2 H) 7.01-7.08 (m, 2 H) 7.09-7.19 (m 3H) 7.25-7.35 (m, 2 H) 7.53 (d, J=6.00 Hz, 1 H) 8.02 (m 1H) 8.18 (d, J=9.89 Hz, 1 H)10.47 (s, 1H)
Producto intermedio 122. 30
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[[3-({2-cloro-5-metoxi-4-[(E)-2-metoxivinil]fenil}amino)-3-oxo-propil](metil)amino] ciclohexilo.
A una suspensión de cloruro de (metoximetil) trifenilfosfonio (0,83 g, 2,43 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (4,3 ml) se añadió gota a gota una solución de 1M de litio bis (trimetilsilil) amida (2,43 ml, 2,43 mmol) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 30 minutos, a continuación se añadió una solución de hidroxi(di-2-35 tienil)acetato de trans-4-((3-(2-cloro-4-formil-5-metoxifenilamino)-3-oxopropil)(metil)amino)ciclohexilo (producto intermedio 43; 0,41 g, 0,69 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2,1 ml) gota a gota a la mezcla. La reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C y durante 1,5 horas a temperatura ambiente. El crudo se añadió a una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener un sólido de color naranja. Este crudo se purificó mediante 40 cromatografía con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/isopropanol (93:7) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (56%).
LRMS (m/z): 620(M+1)+.
Producto intermedio 123.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2-cloro-5-metoxi-4-(2-oxoetil)fenil]amino}-3-oxopropil)-(metil)amino] 5 ciclohexilo.
A una solución de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[[3-({2-cloro-5-metoxi-4-[(E)-2-metoxivinil]fenil}amino)-3-oxopropil](metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 122; 0,36 g, 0,17 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (0,5 ml), se añadió 2M de ácido clorhídrico (0,34 ml, 0,7 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 65°C durante 5 horas y media. Una mezcla de agua/hielo se vertió en la reacción y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La capa 10 orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95:5) para obtener el compuesto del título en forma de un aceite (90%).
LRMS (m/z): 606(M+1)+.
Producto intermedio 124. 15
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[4-(2-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihodroquinolin-5-il)etil]amino}etil)-2-cloro-5-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]ciclohexilo.
A una solución de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2-cloro-5-metoxi-4-(2-oxoetil)fenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 123; 173 mg, 0,16 mmol) en metanol (1,73 ml) se añadió acetato de (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etanaminio (preparado de 20 acuerdo a la preparación 8 de la memoria US20060035931) (78 mg, 0,2 mmol), diisopropiletilendiamina (0,03 ml, 0,2 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (108 mg, 0,51 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente. A 0°C la mezcla se añadió a 20 ml de bicarbonato al 4%, a continuación el crudo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol 25 (9:1) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (52%).
LRMS (m/z): 924(M+1)+.
Ejemplo 20.
30
Se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (79%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[4-(2-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}etil)-2-cloro-5-metoxifenil] amino}-3-oxopropil)(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 124; 70 mg, 0,08 mmol) y trifluorhidrato de trietilamina (0,049 ml, 0,3 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el Ejemplo 1, seguido de maceración con acetonitrilo. 35
LRMS (m/z): 809(M+1)+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.34 (br.s. 4H) 1.70 (b.s 2H) 1.88 (b.s. 2H) 2.20 (s. 3H) 2.51 (m 1H) 2.67 (br.s. 2H) 2.78 (br.s. 2H) 3.26 (c.s. 3H) 3.67 (s 3H) 4.63 (m.1H) 5.08 (br.s. 1H) 6.45 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.84 - 6.95 (m, 3 H) 7.01-7.08 (m, 2 H) 6.99-7.07 (m 3H) 7.16-7.23 (m, 2 H) 7.40 (d, J=6.00 Hz, 1 H) 7.71 (s 1H) 8.12 (d, J=9.89 Hz, 1 H)10.60 (s, 1 H) 40
Producto intermedio 125.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{2-cloro-5-metoxi-4-[(E)-2-metoxivinil]fenoxi}propil)(metil)-amino]ciclohexilo.
Se obtuvo el compuesto del título (59%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[[3.(2-cloro-4-formil-5-metoxifenoxi)propil](metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 57; 282 mg, 0,48 mmol), cloruro de (metoximetil) trifenilfosfonio (423 mg, 1,2 mmol) y 1M de litio bis(trimetilsilil)amida (1,2 ml, 1,2 mmol) siguiendo el procedimiento 5 experimental según se describe en el producto intermedio 122, seguido de purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con éter/metanol (9:1).
LRMS (m/z): 607(M+1)+.
Producto intermedio 126.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[2-cloro-5-metoxi-4-(2-oxoetil)fenoxi]propil}(metil)amino]-ciclohexilo. 10
Se obtuvo el compuesto del título (81%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{2-cloro-5-metoxi-4-[(E)-2-metoxivinil]fenoxi}propil)(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 125; 193 mg, 0,28 mmol) y 2N de ácido clorhídrico (0,42 ml, 0,84 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 123, seguido de purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95:5). 15
LRMS (m/z): 593(M+1)+.
Producto intermedio 127.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin -5-il)etil]amino}etil)-2-cloro-5-metoxifenoxi]propil}-(metil)amino]ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de un aceite (40%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[2-cloro-5-metoxi-4-(2-20 oxoetil)fenoxi]propil}(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 126; 137 mg, 0,23 mmol), acetato de (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etanaminio (preparado de acuerdo con la preparación 8 de la memoria US20060035931) (109 mg, 0,28 mmol), diisopropiletilendiamina (0,048 ml, 0,28 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (103 mg, 0,46 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 124, seguido de purificación mediante cromatografía HPLC de fase inversa preparativa (Sistema 25 2).
LRMS (m/z): 911(M+1)+.
Ejemplo 21.
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[2-cloro-4-(2-{[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}etil)-5-metoxifenoxi]propil}(metil)-amino]ciclohexilo (1:2) 30
Se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (77%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}etil)-2-cloro-5-metoxifenoxi] propil}(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 127; 83 mg, 0,09 mmol) y trifluorhidrato de trietilamina (0,06 ml, 35 0,4 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el Ejemplo 1, seguido de maceración con acetonitrilo.
LRMS (m/z): 796(M+1)+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (m., 4H) 1.76 (br. s., 2 H) 1.87 (br. s., 2 H) 1.94 (br. s., 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.44 (br. s., 2 H) 2.50 (br. s., 1 H) 2.61 (m., 2 H) 2.78 (br. s., 3 H) 2.92 (br.s., 4H) 3.84 (s., 3 H) 4.13 (br. s., 2 H) 4.72 (br. s., 1 H) 5.23 (br. s., 1 H) 6.56 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.77 (s., 1 H) 6.94 - 7.04 (m, 3 H) 7.10-7.17 (m, 3 H) 7.22 (s., 1 H) 7.31 (br.s., 1 H) 7.50 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1H) 5
Producto intermedio 128.
4-amino-5-yodo-2-metoxibenzoato de metilo.
A una solución de 4-amino-2-metoxibenzoato de metilo (13 g, 0,07 mol) en ácido acético (300 ml) se añadió una solución de monocloruro de yodo (11,5 g, 0,07 mol) gota a gota en ácido acético (50 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se lavó con éter. A continuación se disolvió con 10 bicarbonato al 4% y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y el disolvente se eliminó bajo presión reducida obteniendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (88%), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LRMS (m/z): 308(M+1)+.
Producto intermedio 129. 15
4-amino-5-ciano-2-metoxibenzoato de metilo.
Se desgasificó una solución de 4-amino-5-yodo-2-metoxibenzoato de metilo (producto intermedio 128; 5 g, 16,28 mmol) y diciano-zinc (1,5 g, 12,77 mmol) en dimetilformamida (50 ml) en un recipiente schlenk con nitrógeno. A continuación se añadió tetrakis (1 g, 0,87 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el crudo se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera, se 20 secó y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El crudo obtenido se trató con metanol y éter para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (76%).
LRMS (m/z): 207(M+1)+.
Producto intermedio 30.
2-amino-5-(hidroximetil)-4-metoxibenzonitrilo. 25
A una solución de 4-amino-5-ciano-2-metoxibenzoato de metilo (producto intermedio 129; 0,59 g, 2,88 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml), se añadió gota a gota 2M de tetraborohidruro de litio (21,7 ml, 43,4 mmol) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 5 minutos se añadió gota a gota etanol (7,5 ml). La mezcla se agitó durante cinco días a temperatura ambiente. Entonces el crudo se vertió en una solución saturada de cloruro de amonio y hielo, y se agitó durante 10 minutos. El crudo se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó 30 y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (81%).
LRMS (m/z): 179(M+1)+.
Producto intermedio 131.
2-amino-5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4-metoxibenzonitrilo. 35
Se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (79%) a partir de 2-amino-5-(hidroximetil)-4-metoxibenzonitrilo (producto intermedio 130; 0,44 g, 2,35 mmol), terc-butilclorodimetilsilano (0,71 g, 4,71 mmol) e imidazol (0,48 g, 7,05 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 39. El crudo obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin manipulación adicional.
LRMS (m/z): 293(M+1)+. 40
Producto intermedio 132.
5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-isocianato-4-metoxibenzonitrilo.
Se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (56%) a partir de 2-amino-5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4-metoxibenzonitrilo (producto intermedio 131; 0,64 g, 1,87 mmol), trifosgeno (0,21 g, 0,69 mmol) y trietilamina (0,52 ml, 3,73 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 59. El crudo obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin manipulación adicional.
LRMS (m/z): 319(M+1)+. 5
Producto intermedio 133.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-ciano-5-metoxi-fenil]amino}carbonil) oxi]etil}(metil)amino]ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo (14%) a partir de 5-({(terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-isocianato-4-metoxibenzonitrilo (producto intermedio 132; 0,48 g, 1,51 mmol), hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-10 (metilamino)ciclohexilo (producto intermedio 5, 0,44 g, 1,13 mmol) y diisopropiletilendiamina (0,6 ml, 3,44 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 61, seguido de purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/isopropanol (9:1).
LRMS (m/z): 714(M+1)+.
Producto intermedio 134. 15
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[2-ciano-4-(hidroximetil)-5-metoxifenil]amino}carbonil)-oxi]etil}(metil)amino] ciclohexilo.
Se obtuvo una espuma (72%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-ciano-5-metoxifenil]amino}carbonil)oxi]etil}(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 133; 155 mg; 0,17 mmol) y 1M de ácido clorhídrico (0,65 ml, 0,65 mmol) siguiendo el procedimiento experimental 20 según se describe en el producto intermedio 42, seguido de purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/isopropanol (9:1).
LRMS (m/z): 600(M+1)+.
Producto intermedio 135.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[[2-({[(2-ciano-4-formil-5-metoxifenil)amino]carbonil}oxi)etil]-(metil)amino] 25 ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo (94%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[2-ciano-4-(hidroximetil)-5-metoxifenil]amino}carbonil)oxi]etil}(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 134; 68 mg, 0,11 mmol), y óxido de manganeso (IV) (106 mg, 1,22 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 43. El crudo obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin manipulación adicional. 30
LRMS (m/z): 598(M+1)+.
Producto intermedio 136.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[4-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-ciano-5-metoxifenil]amino}-carbonil)oxi]etil}(metil)amino]ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de una espuma (77%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[[2-({[(2-ciano-4-formil-5-35 metoxifenil)amino]carbonil}oxi)etil](metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 135; 62 mg, 0,1 mmol), acetato de (2R)-2-{[terc-butil-(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etanaminio (preparado de acuerdo a la preparación 8 de la memoria US20060035931) (50 mg, 0,13 mmol), diisopropiletilendiamina (0,02 ml, 0,14 mmol) y triacetoxiborohidruro (70 mg, 0,33 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 135. El crudo obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin manipulación adicional. 40
LRMS (m/z): 917(M+1)+.
Ejemplo 22.
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[2-ciano-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenil]amino}carbonil)-oxi]etil}(metil)amino]ciclohexilo (1:2)
Se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (79%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}-metil)-2-ciano-5-metoxifenil]amino}carbonil)oxi]etil}(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 136; 75 mg, 0,08 mmol) y 5 trifluorhidrato de trielamina (0,05 ml, 0,31 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el Ejemplo 1, seguido de maceración con acetonitrilo.
LRMS (m/z): 802(M+1)+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.37 (br.s., 4H); 1.73 (m., 2H); 1.91 (m., 2H); 2,22 (s., 3H); 2.43 (b.s., 1H); 2.66 (m., 2H); 2.73 (m., 2H); 3.76 (m., 2H); 3.81 (s., 3H); 4.12 (m., 2H); 4.69 (b.s., 1H); 5.10 (m., 1H); 6.50 (d., J=12 Hz, 10 1H); 6.89-7.01 (m., 3H); 7.06 (m., 3H); 7.13 (s., 1H); 7.25 (b.s., 1H); 7.46 (d., J=6 Hz; 1H); 7.68 (s., 1H); 8.13 (d., J=12 Hz, 1H); 9.71 (s., 1H); 10.37 (b.s., 1H).
Producto intermedio 137.
Ácido 4-amino-2,5-difluorobenzoico.
A una solución de 4-amino-2,5-difluorobenzonitrilo (6,21 g, 38,28 mmol) en dioxano (32,5 ml) se añadió 52,2 ml de 15 ácido sulfúrico 73% p/p. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 96 horas. El crudo se vertió en 250 ml de agua y se basificó mediante hidróxido de sodio al 32% hasta alcanzar pH básico y se lavó con cloruro de metileno. La fase acuosa se neutralizó con 5N de ácido clorhídrico y el crudo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (42%), el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 20
LRMS (m/z): 174(M+1)+.
Producto intermedio 138.
4-amino-2,5-difluorobenzoato de etilo.
Una solución de ácido 4-amino-2,5-difluorobenzoico (producto intermedio 137; 2,7 g; 0,015 mol) en cloruro de hidrógeno 1,25 ml en etanol (91 ml, 0,113 mol) se agitó durante 24 horas a 60°C. El disolvente se eliminó bajo 25 presión reducida y el crudo obtenido se trató con agua y bicarbonato sólido para obtener un pH básico, después de unos pocos minutos de agitación, se realizó una extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (92%), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LRMS (m/z): 202(M+1)+. 30
Producto intermedio 139.
(4-amino-2,5-difluorofenil)metanol.
Se obtuvo en forma de un sólido de color naranja (98%) a partir de 4-amino-2,5-difluorobenzoato de etilo (producto intermedio 138; 2,89 g, 0,013 mol) e hidruro de litio-aluminio (26,5 ml, 0,02 mol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 38. El crudo obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin 35 manipulación adicional.
LRMS (m/z): 160(M+1)+.
Producto intermedio 140.
[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,5-difluorofenil]amina.
Se obtuvo en forma de un sólido (85%) a partir de (4-amino-2,5-difluorofenil)metanol (producto intermedio 139; 2,48 g, 0,01 mol), dimetilaminopiridina (0,18 g, 0,001 mmol), trietilamina (6,3 ml, 0,04 mmol) y terc-butilclorodimetilsilano 5 (4,56 g, 0,03 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 92, seguido de purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (9:1).
LRMS (m/z): 274(M+1)+.
Producto intermedio 141. 10
terc-butil[(2,5-difluoro-4-isocianatobencil)oxi]dimetilsilano.
Se obtuvo en forma de un aceite (99%) a partir de [4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,5-difluorofenil]amina (producto intermedio 140; 0,4 g, 1,46 mmol), trifosgeno (0,15 g, 0,53 mmol) y trietilamina (0,4 ml, 2,93 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 59. El crudo obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin manipulación adicional. 15
LRMS (m/z): 300(M+1)+.
Producto intermedio 142.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-d-[{2-[({[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,5-difluorofenil]-amino}carbonil)oxi]etil} (metil)amino]ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de un aceite incoloro (41%) a partir de terc-butil[(2,5-difluoro-4-isociana-tobencil)oxi] 20 dimetilsilano (producto intermedio 141; 0,43 g, 1,46 mmol), hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(2-hidroxietil)(metil) amino]ciclohexilo (producto intermedio 60; 0,57 g, 1,46 mmol) y diisopropiletilendiamina (0,38 ml, 2,22 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 61 (tiempo de reacción y temperatura: 24 horas a 60ºC), seguido de purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/etanol (9:1). 25
LRMS (m/z): 695(M+1)+.
Producto intermedio 143.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[2,5-difluoro-4-(hidroximetil)fenil]amino}carbonil)oxi]-etil}(metil)amino] ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (98%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[4-30 ({[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}metil)-2,5-difluorofenil]amino}carbonil)oxi]etil}(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 142; 0,42 g, 0,61 mmol), y 1M de ácido clorhídrico (1,83 ml, 1,83 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 42, seguido de purificación mediante cromatografía en columna con gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/etanol (9:1).
LRMS (m/z): 581(M+1)+. 35
Producto intermedio 144.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[[2-({[(2,5-difluoro-4 formilfenil)amino]carbonil}oxi)etil](metil)-amino]ciclohexilo.
Se obtuvo como un aceite incoloro (87%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[2,5-difluoro-4-(hidroximetil)fenil]amino}carbonil)oxi]etil}(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 143; 0,35 g, 0,6 mmol) y óxido de manganes (IV) (0,57 g, 6,6 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto 40 intermedio 43. El crudo obtenido se utilizó en la siguiente etapa sin manipulación adicional.
LRMS (m/z): 579(M+1)+.
Producto intermedio 145.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin -5-il)etil]amino}metil)-2,5-difluorofenil]amino}carbonil)-oxi]etil}(metil)amino]ciclohexilo.
Se obtuvo en forma de aceite incoloro (63%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[[2-({[(2,5-difluoro-4-formil-fenil)amino]carbonil}oxi)etil](metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 144; 0,3 g, 0,52 mmol), acetato de 5 (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etanaminio (preparado según la preparación 8 de la memoria US20060035931) (0,24 g, 0,62 mmol), diisopropiletilendiamina (0,1 ml, 0,62 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,23 g, 1,04 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el producto intermedio 124, seguido de purificación mediante HPLC de fase inversa preparativa (Sistema 2).
LRMS (m/z): 898(M+1)+. 10
Ejemplo 23.
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[2,5-difluoro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-5-il)etil]amino}metil)fenil]amino}carbonil)oxi]etil}(metil)-amino]ciclohexilo (1:2)
15
Se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (81%) a partir de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}-metil)-2,5-difluorofenil] amino}carbonil)oxi]etil}(metil)amino]ciclohexilo (producto intermedio 145; 0,29 g, 0,32 mmol) y trifluorhidrato de trietilamina (0,22 ml, 1,39 mmol) siguiendo el procedimiento experimental según se describe en el Ejemplo 1. El crudo obtenido se maceró con acetonitrilo para obtener el compuesto del título. 20
LRMS (m/z): 783(M+1)+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (m., 4H); 1.71 (m., 2H); 1.92 (m., 2H); 2,21 (s., 3H); 2.42 (b.s., 1 H); 2.66 (m., 4H); 3.72 (m., 2H); 4.11 (m., 2H); 4.69 (b.s., 1H); 5.05 (m., 1H); 6.47 (d., J=12 Hz, 1H); 6.88-6.93 (m., 1H); 6.97 (m., 2H); 7.09 (m., 3H); 7.25 (m., 2H); 7.46 (d., J=6 Hz; 2H); 8.14 (d., J=12 Hz, 1H); 9.50 (s., 1H); 10.35 (b.s., 1H).
Producto intermedio 146. 25
Ácido 2,2-dimetilbut-3-enoico.
Se disolvieron 2,11 ml (20,31 mmol) de dietilamina en 9 ml de THF en un recipiente de Schlenk. Después de enfriar a -78°C se añadieron 8,60 ml (21,5 mmol) de n-Butillitio. La solución se agitó a 0°C durante 15 minutos. El sistema se enfrió nuevamente a -78°C y se vertió una solución de 1,0 g (9,69 mmol) de ácido (E)-2-metilbut-2-enoico en 9 ml de THF. La solución de color amarillo se agitó 30 minutos a 0°C y se enfrió una vez más a -78°C. Se vertió 30 lentamente 0,92 ml de sulfato de dimetilo en 22 ml de THF. El sistema se agitó a -78°C durante 30 minutos y 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió un exceso de agua y se lavó tres veces con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó a 0°C con ácido clorhídrico y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para obtener un compuesto lo suficientemente puro para seguir con la síntesis.
Producto intermedio 147. 35
N-[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-cloro-5-metoxifenil]-2,2-dimetilbut-3-enamida.
Se disolvieron 0,87 g (7,62 mmol) de ácido 2,2-dimetilbut-3-enoico en 1,79 ml (24,51 mmol) de cloruro de tionilo y el sistema se agitó 4 horas a 100°C. Se evaporó el exceso de cloruro de tionilo y el residuo se disolvió en 28 ml de THF y se añadió lentamente a -20°C a una solución del producto intermedio 39 (2,1 g; 6,12 mmol) y 1,71 ml (12,27 mmol) de trietilamina en 32 ml de THF. El sistema se agitó 20 minutos a -20°C y a temperatura ambiente durante la noche. El crudo se vertió en 75 ml de una solución al 4% de hidrogenocarbonato de sodio y el compuesto se extrajo 5 con 75 ml de acetato de etilo, que se lavó a su vez con agua, se secó y se concentró obteniendo 2,42 g de un aceite (compuesto diana con el producto intermedio 39). Después de purificación cromatográfica de SP1 (hexano con respecto a hexano-acetato de etilo 8:2), se obtuvieron 0,89 g del compuesto del título puro (rendimiento del 37 %) en forma de aceite incoloro.
Producto intermedio 148. 10
N-[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-cloro-5-metoxifenil]-2,2-dimetil-3-oxopropanamida.
Se disuelven 0,95 g (2,39 mmol) del producto intermedio 147 en 19 ml de THF. Bajo atmósfera de argón, se añadieron 0,56 g (4,78 mmol) de N-óxido de N-metilmorfolina y se añadió 0,73 ml (0,18 mmol) de una solución acuosa al 4% de OsO4. El sistema se agitó a 30°C durante la noche. Se añadieron 0,36 ml adicionales de una solución de OsO4 y se prosiguió con la agitación durante 6 horas. Los disolventes se eliminan en vacío, el residuo 15 se suspende en 100 ml de agua y se extrae con 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo (1,08 g de un sólido de color marrón correspondiente al producto intermedio de diol) se suspende en 8,2 ml de THF + 1,3 ml de agua. Se añadieron 0,77 g (3,59 mmol) de periodato de sodio y el sistema se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los disolventes se eliminaron en vacío y el residuo se suspende en hidrogenocarbonato de sodio al 4% y se extrajo con 2x50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se 20 lavó con agua, se secó y se concentró para obtener 0,89 g de un aceite oscuro (45 % del compuesto del título y 55 % del derivado de-sililado) que se utiliza per se en la próxima etapa.
Producto intermedio 149.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-cloro-5-metoxifenil]-amino}-2,2-dimetil-3-oxopropil)(metil)amino]ciclohexilo. 25
Se disuelven 0,63 g (1,58 mmol) de producto intermedio 148 en 12,6 ml de THF. Se añaden 0,69 g (1,96 mmol) de producto intermedio 5 y se añaden 0,225 ml de ácido acético y el sistema se agitó a 65°C durante la noche. Después de enfriar externamente con un baño de hielo, se añaden 1,08 g (5,11 mmol) de cianoborohidruro y se prosiguió con la agitación durante 15 minutos a 5°C y 45 minutos a temperatura ambiente. La solución se vertió en 50 ml de una solución al 4% de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con 3x30 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se 30 lavaron con una solución de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó y se concentró para obtener 1,0 g de un aceite de color marrón (mezcla del complejo con un 7 % del producto del título y 6 % del correspondiente derivado desililado) utilizado per se en la siguiente etapa de síntesis.
Ejemplo 150.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2-cloro-4-(hidroximetil)-5-metoxifenil]amino}-2,2-dimetil-3-oxopropil)(metil) 35 amino]ciclohexilo.
1,0 g de la mezcla del complejo del producto intermedio 149 en 20,1 ml de THF se enfría a 5°C mientras se vierte 0,707 ml de 1 N de ácido clorhídrico acuoso. El sistema se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de enfriar nuevamente, se añaden 40 ml de agua y se ajusta el pH a un valor de aproximadamente 8 añadiendo NaHCO3 sólido. La mezcla se extrae con 2x30 ml de acetato de etilo, se lava con una solución al 4% de 40 hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó y se concentró. El residuo (0,88 g de un aceite oscuro que contiene un 11 % del producto del título) se purifica a través de un cartucho con SP1 eluyendo con CH2Cl2 con respecto a Cl2CH2/Me-OH en una relación 95:5 para obtener 0,104 g de un sólido de color hueso (la pureza de la HPLC es de un 67 %).
Producto intermedio 151. 45
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[(2-cloro-4-formil-5-metoxifenil)amino]-2,2-dimetil-3-oxopropil}(metil)amino] ciclohexilo.
Se disuelven 104 mg del producto intermedio 150 (67 % de pureza) en 2,08 ml de Cl3CH y se añaden 98 mg de MnO2 activado. El sistema se agita durante la noche a 45ºC. Después de filtrar a través de una almohadilla de tierra de diatomea el filtrado se concentra para obtener 101 mg de un aceite de color naranja (64% de pureza) utilizado per 50 se en la siguiente etapa.
Producto intermedio 152.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil] amino}metil)-5-metoxifenil]amino}-2,2-dimetil-3-oxopropil)-(metil)amino]ciclohexilo.
101 mg del producto intermedio 151 (64% de pureza) se disuelven en 1 ml de MeOH. 51 mg (0,13 mmol) de acetato de 5-((1R)-2-amino-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-8-hidroxi-quinolin-2(1H)-ona (preparado según la preparación 8 5 de la memoria US20060035931), se añaden 0,023 ml (0,13 mmol) de diisopropiletilamina y 72 mg (0,34 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y el sistema se agita a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El crudo se vierte sobre 25 ml de una solución al 4% de NaHCO3 y se extrae con 3x15 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución al 4% de NaHCO3, salmuera, y se secó y concentró hasta obtener 147 mg de un sólido. Después de purificación cromatográfica mediante un sistema con SP1 (Cl2CH2 con respecto a Cl2CH2/MeOH en 10 una relación de 9:1) se obtienen 96 mg del compuesto del título.
Ejemplo 24.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil] amino}metil)-5-metoxifenil]amino}-2,2-dimetil-3-oxopropil)-(metil)amino]ciclohexilo.
15
Se disuelven 90 mg (0,08 mmol) del producto intermedio 152 (HPLC de un 86% de pureza) en 2,7 ml de THF. Se añaden 0,054 ml (0,33 mmol) de Et3N(HF)3 y el sistema se agita durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se elimina en vacío y el residuo se suspende en 20 ml de agua: se añade NaHCO3 sólido hasta saturación, se añaden 5 ml de Cl3CH y el sistema se agita durante 1 hora. Se añaden 20 ml adicionales de agua y 20 cloroformo. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan y se concentran. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa (Sistema 2) obteniendo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (98 % de pureza, rendimiento 44%).
LRMS (m/z): 823(M+1)+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (s., 6H) 1.36 (br. s., 4 H) 1.76 (br. s., 2 H) 1.94 (br. s., 2 H) 2.27 (s, 3 H) 25 2.48 - 2.50 (m, 1 H) 2.59 (br. s., 2 H) 2.63-2.72 (br. s., 2 H) 3.58 - 3.64 (m, 5 H); 3.71 (s., 3H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.02 (br. s., 1 H) 6.46 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.86 - 6.90 (m, 2 H) 6.97 (dd, J=5.08, 3.71 Hz, 2 H) 7.06 (m., 2 H) 7.30 (s, 1 H) 7.46 (d., J=6 Hz, 2 H) 7.91 (s, 1 H) 8.13 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 10.53 (s, 1 H)
Producto intermedio 153.
Éster metílico del ácido 5-cloro-4-hidroxi-2-metoxibenzoico. 30
A una suspensión de 10 g (48 mmol) de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico en 50 ml de H2O se añadió HBF4 (16,2 ml, solución acuosa al 48%). La torta de color blanco se enfrió a continuación a 0 °C y se añadió NaNO2 (3,76 g en 30 ml de H2O) gota a gota (embudo de adición, 10 minutos). La suspensión se volvió de color amarillo brillante. Se agitó a dicha temperatura durante 30 minutos. El precipitado de color blanco se recogió mediante filtración para aislar una sal de diazonio (peso húmedo: 12,97 g). La sal de diazonio se suspendió en AcOH glacial (500 ml) y la 35 suspensión resultante se agitó a 100 °C durante 1 hora (se volvió una solución de color marrón). Se dejó reposar a Ta durante dos horas más. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo oleoso marrón se suspendió en salmuera (500 ml) y se extrajo con EtOAC (3x300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para obtener un aceite de color marrón que se trató con 0,5M de NaOH en MeOH (150 ml) y se agitó a Ta durante 90 min. Se agitó a Ta durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el residuo 40 se redisolvió en H2O (250 ml). La solución acuosa se acidificó a un pH=2 con 5N de HCl y se extrajo con CH2Cl2 (3x250 ml). Un sólido precipitado que se filtró, se lavó con Et2O y se secó en el horno (45°C, 90 min) para obtener 4,3 g de un sólido marrón oscuro que se purificó directamente mediante cromatografía en columna en una columna de Merck (80g de sílice, conector Luer) utilizando el sistema con SP1 con CH2Cl2 (A) y CH2Cl2/EtOAc en una relación 8:2 (B) como eluyentes (0% a 25% de B en 19 volúmenes de columna y del 25% a 60% de B en 10 CV, 100 ml/min). Las fracciones apropiadas se recogieron y el disolvente se eliminó para obtener 2,9 g (rendimiento del 27%) de un sólido de color rojo pálido.
Producto intermedio 154.
2-cloro-4-(hidroximetil)-5-metoxifenol. 5
1,1 g (5,08 mmol) de producto intermedio 153 se disuelven en 30 ml de THF. La solución se enfría a 0°C y se añaden 9,65 ml (9,65 mmol) de 1M de una solución de L’iAlh4 en THF, gota a gota. El sistema se agitó 10 minutos a 0°C, a continuación 1 hora a Ta. Se añade un exceso del 25 % de una solución de hidruro y se prosigue con la agitación durante 2 horas a Ta y 30 minutos a 45°C. Después de enfriarla nuevamente a 0°C, se añaden lentamente 100 ml de una solución saturada de tartrato doble de sodio y potasio. El compuesto se extrae con 2x200 ml de 10 acetato de etilo que se seca y se concentra para obtener 930 mg de residuo. La purificación cromatográfica (sistema con SP1 eluyendo con Cl3CH con respecto a Cl3CH/MeOH en una relación de 9:1) proporciona 459 mg (rendimiento del 46 %) del compuesto del título.
Producto intermedio 155.
[4-(4-bromobutoxi)-5-cloro-2-metoxifenil]metanol. 15
Una mezcla de 391 mg (2,04 mmol) del producto intermedio 154, 1,48 ml (12.27 mmol) de 1,4-dibromobutano y 577 mg (4,09 mmol) de carbonato potásico en 9,2 ml de acetona en atmósfera de Ar, se calientan a 75°C en un horno microondas. Después de la filtración el filtrado se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía (sistema con SP1 eluyendo con hexano con respecto a hexano/EtOAc en una relación de 1:1) para obtener 264 mg (rendimiento del 39%) del compuesto del título. 20
Producto intermedio 156.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{4-[2-cloro-4-(hidroximetil)-5-metoxifenoxi]butil}(metil)amino]-ciclohexilo.
Una solución de 230 mg (0,71 mmol) del producto intermedio 155, 256 mg (0,71 mmol) del producto intermedio 5 y 0,19 ml (1,4 mmol) de trietilamina en 7 ml de MeCN y 5 ml de THF se calienta a 70°C durante 24 horas. La solución se concentra, se añaden 85 ml de Cl3CH y 40 ml de agua y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca y se 25 concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía (sistema con SP1, CI2CH2 con respecto a Cl2CH2/EtOH en una relación de 9:1) para obtener 170 mg (rendimiento del 43%) del compuesto del título.
Producto intermedio 157.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[[4-(2-cloro-4-formil-5-metoxifenoxi)butil](metil)amino]ciclohexilo.
170 mg (0,29 mmol) del producto intermedio 156 se disuelven en 3,9 ml de cloroformo. 321 mg (3,14 mmol) de 30 MnO2 activado se añaden por etapas en 45 minutos y el sistema se agita a 45°C durante 3 horas. Después de filtrar las sustancias inorgánicas y lavar con 48 ml de Cl3CH, el filtrado se concentra para obtener 167 mg del compuesto del título lo suficientemente puro para ser utilizado en la siguiente etapa.
Producto intermedio 158.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{4-[4-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-35 5-il)etil]amino}metil)-2-cloro-5-metoxifenoxi]butil}-(metil)amino]ciclohexilo.
163 mg (0,26 mmol) del producto intermedio 157, 125 mg (0,32 mmol) de acetato de 5-((1R)-2-amino-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona (preparado según la preparación 8 de la memoria US20060035931) y 0,056 ml (0,32 mmol) de diisopropil etil amina, se disuelven en 1,3 ml de metanol. Se añaden 117 mg (0,52 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y el sistema se agita a temperatura ambiente durante 3,5 40 horas. El disolvente se elimina en vacío y se añaden 16 ml de NaHCO3 al 4%. El compuesto se extrae con 120 ml de acetato de etilo y la solución se seca y se concentra para obtener un residuo que se purifica mediante HPLC de fase inversa preparativa (Sistema 2) para obtener 173 mg del compuesto del título (rendimiento del 71%).
Ejemplo 25.
Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{4-[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-45 dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenoxi]butil}(metil)amino]ciclohexilo (1:2).
Se disuelven 170 mg (0,18 mmol) del producto intermedio 158 en 9 ml de THF. Se añaden 0,13 ml (0,80 mmol) de Et3N(HF)3 y el sistema se agita a Ta durante la noche. El residuo sólido se decanta, se trata con MeCN y se filtra para obtener 136 mg del compuesto del título (rendimiento 88%). 5
LRMS (m/z): 796(M+1)+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (br. s., 4 H) 1.66 (br.s., 2 H) 1.80 (br.s., 4 H) 1.98 (br.s., 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.58 - 2.67 (m, 2 H) 2.80 (br. s., 2 H) 3.84 (s., 3 H) 4.15 (br. s., 2 H) 4.75 (br.s., 1 H) 5.21 (br. s., 1 H) 6.53 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 6.78 (s. 1H) 6.93 - 7.04 (m, 2 H) 7.11 (m., 3H) 7.31 (br.s., 1 H) 7.41 (s., 1H) 7.51 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 8.18 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 10
Producto intermedio 159.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(5-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-8-il)etil]amino}metil)-2-cloro-5-metoxifenil]-amino}carbonil)oxi]etil}(metil)amino]ciclohexilo.
Se disuelven 100 mg (0,25 mmol) de 8-[(R)-2-amino-1-(terc-butil-dimetil-silanoxi)-etil-5-hidroxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (preparación descrita en el producto intermedio 65 de la memoria WO2008149110), 196 mg (0,26 mmol) del 15 producto intermedio 62 y 0,045 ml (0,26 mmol) de diisopropil etil amina en 3 ml de MeOH. Se añaden 157 mg (0,75 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y el sistema se agita a Ta durante 2,5 horas. Se añaden 50 mg (0,24 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y la agitación prosiguió durante la noche. Después de tres nuevas adiciones de 50 mg del hidruro, cada una seguida del posterior periodo de agitación de 2 horas, los disolventes se eliminan y el residuo se trata con 20 ml de una solución al 4% de NaHCO3. El sistema se extrae a fondo con acetato de etilo, que 20 se seca y se concentra para obtener 220 mg del compuesto crudo. Después de purificación cromatográfica (SP1 eluyendo con Cl3CH con respecto a Cl3CH/MeOH en una relación de 9:1) se obtienen 147 mg del compuesto del título (rendimiento del 59%).
Ejemplo 26.
hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(5-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-25 benzoxazin-8-il)etil]amino}metil)-5-metoxifhenil]amino}carbonil)-oxi]etil}(metil)amino]ciclohexilo.
Se disuelven 140 mg (0,15 mmol) del producto intermedio 159 en 6 ml de THF. Se añaden 0,15 ml (0,94 mmol) de Et3N(HF)3 bajo una atmósfera de argón y el sistema se agita a Ta durante 18 horas y se enfría externamente con 30 acetona/baño de hielo seco. El sobrenadante se desecha y el residuo oleoso se agita 5 minutos con 8 ml de THF, que se desecha nuevamente. El residuo se trata con 8 ml de MeCN durante 10 minutos y el sólido obtenido de ese modo se filtra, se lava con un poco de MeCN y éter etílico y se seca en un desecador de vacío a 40°C durante 2 horas. Se obtienen 68 mg (rendimiento del 52 %) del compuesto del título puro.
LRMS (m/z): 815(M+1)+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (m., 4H); 1.72 (m., 2H); 1.91 (m., 2H); 2,22 (s., 3H); 2.42 (b.s., 1H); 2.58 5 (m., 2H); 2.65 (m., 2H); 3.75 (m., 5H); 4.10 (m., 2H); 4.46 (s., 2H) 4.70 (b.s., 1H); 4.89 (b.s., 1H); 6.49 (d., J=6 Hz, 1H); 6.86 (d., J=6 Hz, 1H) 6.95-6.99 (m., 2H); 7.06 (m., 2H); 7.20 (s., 1H); 7.25 (b.s., 1H); 7.37 (s., 1 H); 7.47 (d., J=6 Hz; 1H); 8.99 (s., 1H); 9.92 (b.s., 1 H).
Producto intermedio 160.
9-metil-9H-xanteno-9-carboxilato de metilo. 10
Se disuelven 3,25 g (13,53 mmol) de 9H-xanteno-9-carboxilato de metilo en 70 ml de THF, la solución se enfría con un baño de hielo y se añaden 10,15 ml (20,29 mmol) de 2M de una solución de LDA gota a gota mientras se mantiene la temperatura a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añaden 1,68 ml (27,06 mmol) de yodometano gota a gota y el sistema se agita a Ta durante la noche. La solución se vierte sobre un exceso de una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae tres veces con éter etílico. Después de lavar con 15 salmuera, la solución se seca y se concentra para obtener un residuo rojizo que se purifica mediante cromatografía en columna (Cl3CH/hexano de 1:3 a 1:1) para obtener 2,6 g del compuesto del título (rendimiento 75%) en forma de un sólido de color blanco.
Producto intermedio 161.
9-metil-9H-xanteno-9-carboxilato de trans-4-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclohexilo. 20
Se disuelven 405 mg (1,59 mmol) del producto intermedio 160 y 420 mg (1,83 mmol) del producto intermedio 3 en 40 ml de tolueno. Se añaden 32 mg (0,80 mmol) de hidruro de sodio (suspensión del parafina al 60 %) y el sistema se destila a 150°C (baño externo) hasta que se recogen 30 ml de tolueno. Se añaden 30 ml adicionales de tolueno y se prosigue con la destilación nuevamente. La misma operación se repite dos veces. El disolvente se elimina en vacío y el residuo se fracciona en éter etílico/NaHCO3 acuoso al 4%. La capa orgánica se lava con salmuera, se 25 seca y se concentra para obtener 650 mg de un aceite amarillento que contiene un 83 % del compuesto del título se utiliza per se en la siguiente etapa de síntesis.
Producto intermedio 162.
9-metil-9H-xanteno-9-carboxilato de trans-4-(metilamino)ciclohexilo.
Se disuelven 650 mg (1,19 mmol) del producto intermedio 161 (83 % de pureza) en 2,5 ml de dioxano. Se añaden 30 0,5 ml (2,0 mmol) de 4M de una solución de HCl en dioxano y el sistema se agita a Ta durante 2 horas. Se añaden 0,5 ml adicionales de 4M de HCl en dioxano seguido de agitación durante la noche. Se añadió éter etílico y agua y la capa acuosa se basifica hasta un pH 9 con carbonato de potasio y se extre dos veces con acetato de etilo. Después de secar y concentrar se obtienen 318 mg (rendimiento del 63 %) del compuesto del título (100% de pureza) en forma de un aceite de color marrón claro. 35
Producto intermedio 163.
9-metil-9H-xanteno-9-carboxilato de trans-4-[(9-bromononil)(metil)amino]ciclohexilo.
Se disuelven 318 mg (0,90 mmol) del producto intermedio 162 en 12 ml de THF. Se añaden 0,728 ml (3,61 mmol) de 1,9-dibromononano y 0,19 ml (1.36 mmol) de trietilamina y el sistema se agita a 50°C durante 24 horas. Se añaden 0,19 ml adicionales de trietilamina y se prosigue con la agitación a 50°C durante la noche. Después de una nueva 40 adición de 1,9-dibromononano (0,911 ml; 4.5 mmol) y 72 horas de agitación a 70°C los disolventes se eliminan, se añade éter etílico y los sólidos (bromohidruro de trietilammonio) se filtraron. El filtrado se concentra y se purifica mediante cromatografía con SP1 para obtener 220 mg (rendimiento del 42%) del compuesto del título.
Producto intermedio 164.
9-metil-9H-xanteno-9-carboxilato de trans-4-[(9-{[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-45 dihidroquinolin-5-il)etil]amino}nonil)(metil)amino]ciclohexilo.
220 mg (0,40 mmol) del producto intermedio 163, 156 mg (0,40 mmol) de acetato de (2R)-2-([terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etanaminio (preparado según la preparación 8 de la memoria US20060035931) y 140 mg (1,66 mmol) de hidrogenocarbonato de sodio en 5 ml de dimetilacetamida se agitan a 60°C durante la noche. El disolvente se elimina en vacío y el residuo se fracciona con acetato de etilo/agua. La capa orgánica se lava con agua, se seca y se concentra para obtener un residuo que se purifica mediante 5 cromatografía (sistema con SP1 eluyendo con Cl3CH con respecto a Cl3CH/EtOH en una relación de 9:1) para obtener 93 mg (rendimiento del 29 %) del compuesto del título.
Ejemplo 27.
9-metil-9H-xanteno-9-carboxilato de trans-4-[(9-{[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]-amino} nonil)(metil)amino]ciclohexilo 10
Se disuelven 68 mg (0,08 mmol) del producto intermedio 164 en 2 ml de THF. Se añade 0,068 ml (0,42 mmol) de un complejo de trifluorhidrato de trietilamina y el sistema se agita bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 4 horas. El sobrenadante se desecha y el aceite amarillento restante se lava nuevamente con más THF 15 mediante agitación durante la noche. El disolvente se desecha nuevamente y el residuo se seca durante la noche en un desecador de vacío a 30°C. Se obtuvo 30,0 mg (rendimiento del 46 %) del compuesto del título en forma de sólido (pureza de HPLC del 100%).
LRMS (m/z): 696(M+1)+.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17-1.37 (br.s., 18H) 1.44-1.65 (br.s., 4H) 1.67-1.79 (c.s., 6H) 2.11 (s., 3H) 20 2.25-2.38 (br.s., 4H) 2.75 (t., 2H) 2.87 (br.s., 2H) 3.60 (m., 1H) 4.57 (m., 1H); 5.18 (m., 1H), 6.53 (d., J=12 Hz, 1H), 6.93 (d., J=6Hz, 1H) 7.06-7.16 (c.s., 5H) 7.23-7.34 (c.s., 4H) 8.16 (d., J=6Hz, 1H).
Producto intermedio 165.
(2R)-ciclopentil(hidroxi)fenilacetato de trans-4-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclohexilo
A una solución de 1500 mg (6,81 mmol) de ácido (2R)-ciclopentil(hidroxi)fenilacético (preparación descrita en 25 J.Med.Chem. 1977, 20(12), 1612-17 y WO2002/053564) en 20 ml de THF se añaden 1320 mg (8,14 mmol) de carbonildiimidazol. Después de agitar durante 2 horas a Ta, se añaden 1000 mg adicionales de carbonildiimidazol y se prosiguió con la agitación durante 2 horas adicionales. A una solución de 2810 mg (12,25mmol) del producto intermedio 3 en 20 ml de THF se añaden 300 mg (7,50 mmol) de hidruro de sodio al 60 % y la solución se agita durante 3 horas a Ta. La solución de la imidazolida se añade sobre la solución del alcóxido y el sistema resultante se 30 agita a Ta durante la noche. La solución se vierte sobre un exceso de hielo/agua y se extrae con éter etílico. La solución orgánica se lava sucesivamente con una solución de Na-HCO3 al 4%, agua y salmuera. Después de secarlo y concentrarlo en vacío el residuo se purifica utilizando HPLC de fase inversa preparativa (hexano con respecto a Cl3CH) para obtener 1900 mg (rendimiento 65 %) del compuesto del título puro.
LRMS (m/z): 432 (M+1)+. 35
Producto intermedio 166.
(2R)-ciclopentil(hidroxi)fenilacetato de trans-4-(metilamino)ciclohexilo
Se disuelven 2,08 g (4,82 mmol) del producto intermedio 165 en 60 ml de dioxano. Se añaden 9,50 ml de 4N de cloruro de hidrógeno en dioxano y el sistema se agita a Ta durante 72 horas. Después de fraccionar en éter dietílico/agua, la fase acuosa se lava con éter, se basifica con carbonato de potasio sólido y se extrae con acetato de 40 etilo. Después de secarla y concentrarla, se obtienen 1,37 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
LRMS (m/z): 332 (M+1)+.
Producto intermedio 167.
(2R)-ciclopentil(hidroxi)fenilacetato de trans-4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]ciclohexilo
Comenzando a partir del producto intermedio 166 y siguiendo el mismo procedimiento descrito para el producto intermedio 60, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro en un rendimiento del 58 %. 5
LRMS (m/z): 376 (M+1)+.
Producto intermedio 168.
(2R)-ciclopentil(hidroxi)fenilacetato de trans-4-[{2-[({[2-cloro-4-(hidroximetil)-5-metoxifenil]amino}carbonil)oxi]etil} (metil)amino]ciclohexilo
A partir de los productos intermedios 167 y 59 y siguiendo el mismo procedimiento descrito para los productos 10 intermedios 61 y 62 se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro en un rendimiento del 30 % utilizando HPLC de fase inversa preparativa (hexano/éter dietílico en una relación de 10:0 a 5:5).
LRMS (m/z): 589 (M+1)+.
Producto intermedio 169.
(2R)-ciclopentil(hidroxi)fenilacetato de trans-4-[[2-(([(2-cloro-4-formil-6-metoxifenil)amino]carbonil)oxi)etil](metil) 15 amino]ciclohexilo
Partiendo del producto intermedio 168 y siguiendo el mismo procedimiento descrito para el producto intermedio 43 se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento del 77 %.
LRMS (m/z): 587 (M+1)+.
Producto intermedio 170. 20
(2R)-ciclopentil(hidroxi)fenilacetato de trans-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-cloro-5-metoxifenil]amino} carbonil)oxi]etil}(metil)amino]ciclohexilo
Partiendo del producto intermedio 169 y acetato de (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etanaminio (preparado según la preparación 8 de la memoria US20060035931) y siguiendo el mismo procedimiento descrito para el producto intermedio 64 (purificación mediante HPLC de fase inversa 25 preparativa (CH2Cl2/EtOH en una relación de 10:0 a 9:1), se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento del 54 %.
LRMS (m/z): 905 (M+1)+.
Ejemplo 28.
(2R)-ciclopentil(hidroxi)fenylacetato de trans-4-[{2-[({[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin 30 -5-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenil]amino}carbonil)oxi]etil}-(metil)amino]ciclohexilo
Partiendo del producto intermedio 170 y siguiendo el mismo procedimiento como el descrito para el ejemplo 12, se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento del 37 %.
LRMS (m/z): 791 (M+1)+.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) ppm: 1.12 - 1.61 (m, 12 H), 1.63 - 1.82 (m, 3 H), 1.86 - 1.95 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.37 - 2.45 (m, 1 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.69 - 2.89 (m, 3 H), 3.74 (s, 5 H), 4.05 - 4.14 (t, 2 H), 4.50 - 4.62 (m, 1 H), 5 5.06 - 5.14 (m, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 6.50 (d, J=9.89 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=7.97 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=7.97 Hz, 1 H), 7.16 - 7.40 (m, 5 H), 7.53 - 7.60 (m, 2 H), 8.11 (d, J=9.89 Hz, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 10.35 (br. s., 1 H).
Producto intermedio 171.
(2S)-ciclopentil(hidroxi)-2-tienilacetato de trans-4-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclohexilo
A una solución de 450 mg (1,99 mmol) de ácido (2S)-ciclopentil(hidroxi)2-tienilacético (preparación descrita en 10 J.Med.Chem. 1977, 20(12), 1612-17 y en WO2002/053564) en 6 ml de THF se añaden 387 mg (2,39 mmol) de carbonildiimidazol. Después de agitar durante 3 horas a Ta, se añadieron 387 mg adicionales de carbonildiimidazol y se prosiguió con la agitación durante 2 horas adicionales. A una solución de 822 mg (3,58 mmol) del producto intermedio 3 en 2 ml de THF, se añaden 87 mg (2,18 mmol) de hidruro de sodio al 60 % y la solución se agita durante 5 horas a Ta. La solución de la imidazolida se añade sobre la solución del alcóxido y el sistema resultante se 15 agita a Ta durante la noche. La solución se vierte sobre un exceso de hielo/agua y se extrae con éter etílico (2x100 ml). La solución orgánica se lava sucesivamente con una solución de NaHCO3 al 4%, agua y salmuera. Después de secarla y concentrarla en vacío se obtienen 1048 mg de un aceite amarillento que contiene 60 % del producto del título y se utilizan per se en la siguiente etapa de síntesis.
Producto intermedio 172. 20
(2S)-ciclopentil(hidroxi)2-tienilacetato de trans-4-(metilamino)ciclohexilo
Se disuelven 1048 mg (1,44 mmol) de producto intermedio 171 en 24 ml de dioxano. Se añaden 4,80 ml de 4N de cloruro de hidrógeno en dioxano y el sistema se agita a Ta durante 24 horas. Después fraccionar en éter dietílico/agua la fase acuosa se lava con éter, se basifica con hidrogenocarbonato de potasio sólido y se extrajo con acetato de etilo. Después de secar y concentrar, se obtuvo 295 mg (rendimiento del 59%) del compuesto del título 25 puro en forma de un aceite incoloro.
LRMS (m/z): 338 (M+1)+.
Producto intermedio 173.
(2S)-ciclopentil(hidroxi)2-tienilacetato de trans-4-[(2-hidroxietil)(metil)amino]ciclohexilo
Partiendo del producto intermedio 172 y siguiendo el mismo procedimiento descrito para el producto intermedio 60 el 30 compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro en un rendimiento del 73%.
LRMS (m/z): 382 (M+1)+.
Producto intermedio 174.
(2S)-ciclopentil(hidroxi)2-tienilacetato de trans-4-[{2-[({[2-cloro-4-(hidroximetil)-5-metoxifenil]amino}carbonil)oxi]etil} (metil) amino]ciclohexilo 35
Partiendo de los productos intermedios 173 y 59 y siguiendo los mismos procedimientos descritos para los productos intermedios 61 y 62, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro en un rendimiento del 50 % utilizando HPLC de fase inversa preparativa (Cl2CH2/MeOH 10:0 a 9:1).
LRMS (m/z): 595 (M+1)+.
Producto intermedio 175. 40
(2S)-ciclopentil(hidroxi)2-tienilacetato de trans-4-[[2-({[(2-cloro-4-formil-5-metoxifenil)amino]carbonil}oxi) etil](metil) amino]ciclohexilo
Partiendo del producto intermedio 174 y siguiendo el mismo procedimiento descrito para el producto intermedio 43 se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento 86 %.
LRMS (m/z): 593 (M+1)+.
Producto intermedio 176.
(2S)-ciclopentil(hidroxi)2-tienilacetato de trans-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-5 dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-cloro-5-metoxifenil]amino}carbonil)oxi]etil)(metil)amino]ciclohexilo
Partiendo del producto intermedio 175 y acetato de (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etanaminio (preparado según la preparación 8 de la memoria US20060035931) y siguiendo el mismo procedimiento descrito para el producto intermedio 64 (purificación mediante HPLC de fase inversa preparativa (CHCl3/EtOH en una relación de 10:0 a 9:1) se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento del 72 10 %.
LRMS (m/z): 911 (M+1)+.
Ejemplo 29.
(2S)-ciclopentil(hidroxi)2-tienilacetato de trans-4-[{2-[({[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenil]amino}carbonil)-oxi]etil}(metil)amino]ciclohexilo 15
Partiendo del producto intermedio 176 y siguiendo el mismo procedimiento como el descrito para el ejemplo 12, se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento del 59 %. 20
LRMS (m/z): 797 (M+1)+.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.18 - 1.58 (m, 12 H), 1.65-1.77 (m, 2 H), 1.78 - 1.86 (m, 1 H), 1.89 - 2.00 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.37 - 2.47 (m, 1 H), 2.61 - 2.69 (m, 3 H), 2.70 - 2.77 (m, J=5.22 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.77 (s, 2H), 4.10 (t, J=5.77 Hz, 2 H), 4.53 - 4.65 (m, 1 H), 5.11 (t, J=5.91 Hz, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 6.49 (d, J=9.89 Hz, 1 H), 6.89 - 6.98 (m, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.06 - 7.09 (m, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.38 (d, J=1.10 Hz, 1 H), 8.12 (d, 25 J=9.89 Hz, 1 H), 8.99 (s, 1 H) 10.37 (br. s., 1 H).
Ensayos biológicos
Ensayo 1: Ensayos de unión de receptores ß1 y ß2 adrenérgicos humanos
El estudio de la unión a los receptores beta 1 y beta 2 adrenérgicos humanos se realizó utilizando membranas comerciales preparadas a partir de células Sf9, en las cuales se sobreexpresan (Perkin Elmer). Las suspensiones de 30 las membranas (16 µg/pocillo para beta1 y 5µg/pocillo para beta2) en un tampón de ensayo (75mM Tris/HCl con 12,5mM de MgCl2 y 2mM de EDTA pH=7,4), se incubaron con 0,14 o 0,6 nM de 3H-CGP12177 (Amersham) para receptores beta 1 y beta 2 respectivamente en un volumen final de 250 µl, en placas de 96 pocillos GFC Multiscreen (Millipore) previamente tratadas con una solución tampón con PEI (SIGMA) al 0,3%. La unión no específica se midió en presencia de propanolol 1μM. La incubación se mantuvo durante 60 minutos a temperatura ambiente y con 35 agitación suave. Las reacciones de unión se finalizaron por filtración y lavado con 2,5 volúmenes de Tris/HCl 50mM pH=7,4. La afinidad de cada uno de los compuestos de ensayo por el receptor se determinó utilizando al menos diez concentraciones diferentes ejecutadas por duplicado. Los valores de IC50 se calcularon utilizando el software Activity Base de IDBS y la ecuación logarítmica de cuatro parámetros.
Se observó que los compuestos preferidos de la presente invención tenían valores IC50 menores de 20 nM para el receptor β2, preferiblemente menos de 10 nM. 5
Ensayo 2: Ensayos de unión de receptores muscarínicos humanos M1, M2, M3, M4 y M5
El estudio de unión a receptores muscarínocos humanos M1, M2, M3, M4 y M5 se realizó utilizando membranas comerciales (Perkin Elmer) preparados a partir de células CHO-K1. Se llevaron a cabo experimentos de unión de radioligandos en placas de 96 pocillos de polipropileno en un volumen total de 200 ml. Todos los reactivos se disolvieron en una solución tampón de ensayo (PBS con calcio y magnesio, SIGMA), excepto los compuestos que 10 se disolvieron en DMSO al 100%. La unión no específica (NSB, por sus siglas en inglés) se midió en presencia de 1 mM de atropina. Se utilizó [3H]-NMS como el radioligando en una concentración de 1 nM para M2, M3 y M5 y 0,3 nM para M1 y M4. Se incubaron [3H]-NMS y unos antagonistas con membranas que expresan receptores muscarínicos humanos M1, M2, M3, M4 y M5 en concentraciones de 8,1, 10, 4,9, 4,5 y 4,9 µg/pocillo, respectivamente.
Después de un periodo de incubación de dos horas con una agitación suave, se transfirieron 150 µl de la mezcla de 15 reacción a placas de filtrado 96 pocillos GF/C (Millipore), previamente tratada con un tampón de lavado (Tris 50 mM ; NaCl 100 mM; pH:7,4), con 0,05 % PEI (Sigma) durante una hora. [3H]-NMS enlazado y libre se separaron mediante filtración rápida al vacío en un colector Millipore y se lavó cuatro veces con una solución tampón de lavado frío con hielo. Después de secar 30 min, se añadieron 30 µl de OPTIPHASE Supermix a cada pocillo y se cuantificó la radioactividad utilizando un contador de centelleo de microplaca Microbeta. 20
La afinidad de cada compuesto de ensayo hacia los receptores se determinó utilizando diez concentraciones diferentes ejecutadas por duplicado. Se calcularon los IC50 utilizando el software Activity Base de IDBS y la ecuación logarítmica de cuatro parámetros.
Los compuestos preferidos de la presente invención muestran valores de IC50 para el receptor M3 entre 0,1 y 10 nM, preferiblemente entre 0,1 y 5 nM, más preferiblemente entre 0,1 y 2 nM. 25
Ejemplo
Unión IC50, nM
Β2
M3
1
6,4 0,2
2
36 1,3
9
8,5 1,1
10
6,7 2,2
12
1,6 1,6
13
2,2 2,1
15
2,1 1,0
16
4,8 2,0
18
13 1,6
20
5,3 0,7
22
4,5 1,4
25
9,6 0,3
26
0,38 1,7
28
1,3 8,5
29
1,1 3,8
Ensayo 3: Actividad agonista del adrenoreceptor β2 y duración de la acción en anillos traqueales aislados de cobayas
Se prepararon soluciones madre del fármaco disolviendo los compuestos en agua destilada. Algunos de ellos se disolvieron utilizando un máximo de polietilenglicol 300 al 10% y/o 1% de HCl 1 N. Se obtuvo hemisulfato de 30 isoprenalina de Sigma (código I5752) y se disolvió en agua destilada. Las soluciones madre se diluyeron a continuación en una solución de Krebs Henseleit (NaCl 118mM, KCI 4,7mM, CaCl2 2,52mM, MgSO4 1,66 mM, NaHCO3 24,9mM, KH2PO4 1,18mM, glucosa 5,55 mM, piruvato de sodio 2mM) para preparar diferentes rangos de concentración por cada compuesto.
La actividad de los compuestos en el anillo traqueal se sometió a ensayo según Cortijo et al.(Eur J Pharmacol. 1991, 198, 171-176). Brevemente, se sacrificaron cobayas machos adultas (400-500 g) mediante un golpe en la cabeza 5 con desangrado inmediato (aorta abdominal). Se extirpó la tráquea y se colocó en solución en una placa de Petri. El tejido conjuntivo se diseccionó y el lumen se lavó suavemente con una solución de Krebs. Cada tráquea se diseccionó en anillos individuales. En primer lugar, se fijó hilo de algodón al cartílago a ambos lados del músculo liso. Los anillos se abrieron cortando a través del cartílago en el lado opuesto a la banda del músculo liso. A continuación, un extremo del anillo se fijó a un medidor de deformaciones y el otro extremo se fijó al baño de órgano 10 con una tensión de reposo de 1 g, y se midieron los cambios en la tensión de los anillos utilizando un transductor isométrico TRI 201, 202 (Panlab, España). Se dejó entonces que los tejidos se estabilizaran durante una hora en baños de órganos con cámara de agua con un contenido de 30 ml de una solución de Krebs a 37ºC gasificada con CO2 al 5% en oxígeno. Al comenzar el experimento, se administró isoprenalina a una concentración de 0,1μM para someter a ensayo la relajación del anillo traqueal. Las preparaciones se lavaron entonces dos veces con una 15 solución de Krebs y se dejaron recuperar durante 15-30 min. Para cada compuesto, se administró un rango de concentraciones crecientes y acumulativas (0,01 nM a 0,1 μM) con un tiempo de espera máximo de 30 minutos entre cada administración. Después del efecto máximo (se logra la relajación completa), las preparaciones de anillos se lavaron cada 15 min durante 1 hora. Al final del experimento, se añadió 0,1 μM de isoprenalina a cada preparación para obtener un nivel de relajación máxima. La actividad agonista se determinó sometiendo a ensayo las 20 concentraciones crecientes y acumulativas de los compuestos de ensayo preparados en la solución de Krebs. La magnitud de cada respuesta se midió y se expresó como un porcentaje contra la relajación máxima inducida por la isoprenalina. Los valores de potencia para los compuestos de ensayo se expresaron en términos absolutos (concentración requerida para inducir un 50% de relajación, EC50).
También se determinó el tiempo que abarca desde el final de la adición del fármaco hasta lograr una recuperación 25 del 50%(finalización del T50, con un tiempo máximo de 60 min) para cada compuesto.
Los compuestos preferidos de la presente invención muestran valores de EC50 menores de 3 nM.
Ensayo 4: Actividad agonista del adrenoreceptor β1 en la aurícula izquierda de una rata estimulada eléctricamente
Se prepararon soluciones madre del fármaco disolviendo los compuestos en agua destilada. Algunos de ellos se disolvieron utilizando un máximo de polietilenglicol 300 al 10% y/o 1% de HCl 1 N. Se obtuvo hemisulfato de 30 isoprenalina de Sigma (código I5752) y se disolvió en agua destilada. Las soluciones madre se diluyeron a continuación en una solución de Krebs Henseleit (NaCl 118mM, KCI 4,7mM, CaCl2 2,52mM, MgSO4 1,66 mM, NaHCO3 24,9mM, KH2PO4 1,18mM, glucosa 5,55 mM, piruvato de sodio 2mM) para preparar diferentes rangos de concentración por cada compuesto. Se aplicó eutanasia a ratas Wistar macho mediante insensibilización y dislocación cervical. El corazón se extrajo y se colocó en una solución de Krebs descrita previamente. Se diseccionó 35 la aurícula izquierda y se suspendió en baños de órganos con cámara de agua con contenido de 30 ml de una solución de Krebs a 37°C gasificada con CO2 al 55 en oxígeno. La aurícula izquierda aislada se conectó con hilo de algodón a un transductor de fuerza isométrico TRI 201, 202 (Panlab, España) bajo una tensión de reposo de 0,5g. Los transductores se conectaron a un sistema PowerLab 8/30 (ADInstruments, Australia) para medir cambios en la tensión. Se colocaron los tejidos con un estimulador de áreas Hugo Sachs Electronics tipo D7806 (Harvard 40 Apparatus, Germany) a un frecuencia de 1 Hz (tensión supra-máxima, 0,1 ms) y a continuación se dejó estabilizr durante 45 minutos para las mediciones de contracciones basales. Se añadió isoprenalina 1mM al baño dos veces para someter a ensayo la respuesta de la aurícula. Después de la respuesta de la aurícula, se lavaron los órganos dos veces con una solución de Krebs y se dejó recuperar durante aproximadamente 15 minutos. Los compuestos evaluados en un rango de concentraciones crecientes y cumulativas (1 nM a 10mM) se añadieron cada 10-15 min 45 para permitir la lectura de un efecto estable. Después de que las aurículas para la evaluación de la concentración del último compuesto se lavaran con Krebs, y se añadiera nuevamente 1mM de isoprenalina para verificar si aún se logró la contracción máxima. La actividad de β1 se determinó a través de la cuantificación de la contracción producida por cada dosis de compuesto con respecto a la respuesta evocada por la isoprenalina 1 mM que se consideró la máxima y por lo tanto igual al 100%. Se construyeron las curvas de la respuesta acumulada 50 correspondientes (CRCs) y los valores de potencia se expresaron a medida que la concentración requerida para inducir el 50% del efecto contráctil máximo (EC50).
Los compuestos preferidos de la presente invención muestran relaciones de más de 1000 veces entre los valores del EC50 para los ensayos 4 y 3.
Ensayo 5: Actividad del antagonista muscarínico y del agonista beta-adrenérgico, inicio y finalización de la acción 55 sobre la tráquea de cobayas estimuladas eléctricamente
Se aplicó eutanasia a cobayas machos adultas (400-500g) mediante un golpe en la cabeza con posterior desangrado. La tráquea se extirpó y se colocó en una solución de Krebs en una placa de Petri. El tejido conjuntivo adherente se diseccionó y el lumen se lavó suavemente con una solución de Krebs. Cada tráquea se diseccionó en anillos que contenían 3-4 bandas del cartílago y los anillos se abrieron para formar tiras cortando a través del cartílago en el lado opuesto a la banda del músculo liso. Se fijó un hilo largo de algodón en un extremo de la tira 5 para fijar el medidor de deformaciones, y un lazo de algodón en el otro extremo para anclar el tejido en la cámara de superfusión.
La metodología para la superfusión de tejidos ha sido descrita previamente (Coleman & Nials, 1989). Las preparaciones se montaron en un baño de superfusión Tipo 840 (Harvard Apparatus, Alemania) bajo una tensión de reposo de 1g. Durante toda la duración del experimento, las tiras de tráquea se mantuvieron en superfusión a una 10 tasa de 2ml min-1 con una solución de Krebs Henseleit oxigenada (CO2 al 5% en 02) a 37°C, con 2,8µM de indometacina. Unos electrodos de platino bipolares se posicionaron en paralelo y cerca del tejido en superfusión. Los tejidos se dejaron estabilizar entonces durante una hora.
Esta metodología permite revelar las actividades relajantes globales, incluyendo tanto el antagonismo muscarínico como el agonismo beta-2. Para desenmascarar la actividad antagonista muscarínica de los compuestos, se añadió 15 un antagonista beta (Propranolol en una concentración final de 1µM) a la solución de Krebs. La solución de Krebs que contenía propranolol estuvo en perfusión durante todo el ensayo.
Se suministró estimulación eléctrica en forma de pulsos de onda cuadrada de trenes de 10 segundos cada 2 minutos, a una frecuencia de 5Hz y con una duración de 0,1ms (Coleman & Nials, 1989). En cada experimento, se eligió la tensión a continuación de la construcción de una curva de respuesta dependiente de la tensión de 8-16 V y 20 seleccionando una dosis supra-máxima dentro de un 10-15% de la respuesta máxima. Para establecer una línea de referencia, se estimularon tiras de tráquea durante un mínimo de 20 minutos (10 picos) a esta tensión supra-máxima.
Se prepararon soluciones madre de los fármacos disolviendo los compuestos en agua destilada. Algunos de ellos se disolvieron en un máximo del 10% de polietilenglicol 300 y/o un 1% de HCl 1 N. Las soluciones madre se diluyeron a 25 continuación en Krebs Henseleit para preparar diferentes rangos de concentración por cada compuesto.
Se determinaron las actividades mediante infusión de concentraciones crecientes del compuesto de ensayo durante 60 minutos, La magnitud de cada respuesta se midió y se expresó como un porcentaje de inhibición de la respuesta contráctil inducida eléctricamente de referencia. Los valores de potencia para los agonistas beta-adrenérgicos - antagonista muscarínico se expresaron en términos absolutos (concentración requerida para inducir una inhibición 30 del 50%, EC50). La duración de la acción se determinó después 60 minutos de infusión de una concentración del compuesto de ensayo capaz de relajar entre un 50%-80% de la contracción máxima.
El inicio del T50 se define como el tiempo que abarca desde la adición del fármaco hasta el 50% del logro de la respuesta máxima (Tmax). La Tmax se define como el tiempo que abarca desde la adición del fármaco hasta el logro de la respuesta máxima. La finalización del T50 se define como el tiempo que abarca desde el final de la adición del 35 fármaco hasta lograr una recuperación del 50% de la relajación. La finalización de la acción también se expresó como el porcentaje de recuperación alcanzado 8h después del final de la adición del fármaco.
Los compuestos seleccionados de la presente invención muestran valores de EC50 menores de 5 nM para la actividad global y menores de 10 nM para la evaluación del M3, con valores de finalización de T50 de más de 450 minutos. 40
Ensayo 6: broncoconstricción inducida por acetilcolina o inducida por histamina en cobayas.
Este ensayo in vivo se utilizó para evaluar los efectos broncoprotectores de los compuestos de ensayo que muestran tanto actividad antagonista del receptor muscarínico como agonista del receptor ß2-adrenérgico. Los compuestos de ensayo se disolvieron en agua destilada. Algunos de ellos necesitaron ser disueltos utilizando un máximo de HCl al 1% o NaOH al 1% y/o polietilenglicol 300 al 2%. El cloruro de acetilcolina, diclorhidrato de histamina y clorhidrato de 45 propranolol fueron obtenidos de Sigma-Aldrich (St. Louis, Mo, USA) y se disolvieron en una solución salina.
Unas cobayas machos (450-600g) se mantuvieron a una temperatura constante de 22±2 °C, humedad del 40-70% con 10 ciclos de aire ambiente por hora. Se sometieron a ciclos de 12 horas de luz artificial (de 7h am a 7h pm) y sufrieron un periodo de aclimatación mínimo de 5 días antes de que se dosificaran con los compeustos de ensayo. Los animales se dejaron en ayunas 18 horas antes deel experimento con agua a voluntad. Las cobayas se 50 expusieron a un aerosol de un compuesto o vehículo de ensayo. Estos aerosoles se generaron a partir de soluciones acuosas utilizando un nebulizador Devilbiss (Modelo Ultraneb 2000, Somerset, PA, USA). Una mezcla de gases (CO2=5%, O2=21% N2=74%) se hizo fluir a través del nebulizador a 3 L/minuto. Este nebulizador estaba conectado a una caja de metacrilato (17x17x25 cm) donde los animales se colocaron a razón de uno por sesión. Cada cobaya permaneció en la caja durante un total de 10 minutos. Cada compuesto o vehículo fue nebulizado durante 60 segundos en el tiempo 0 y 5 minutos (se nebulizó aproximadametne 5 ml de solución). Las concentraciones entre 0,1 y 100mg/ml de los compuestos aerolizados se administraron. Los efectos broncoprotectores de los compuestos de ensayo se evaluaron una hora o veinticuatro horas después de la dosis con un sistema FinePointe™ RC (Buxco Research Systems; Wilmington, NC, USA). Las cobayas se anestesiaron con 5 una inyección intramuscular de ketamina (69,8mg/Kg), xilazina (5,6mg/Kg) y acepromazina (1,6mg/Kg) a un volumen de 1ml/kg. Cuando fue necesario, la anestesia se extendió mediante inyecciones intramusculares adicionales de la mezcla anestésica mencionada anteriormente. Los animales se canularon y se colocaron en un pletismógrafo (#PLY4214, Buxco Research Systems; Wilmington, NC, USA) donde se mantuvo la temperatura a 37°C. La bomba de ventilación se ajustó a un volumen de ventilación pulmonar de 10ml/kg a una tasa de 60 respiraciones/min, y se 10 introdujo un tubo esofágico para medir la presión sistólica pulmonar. La vena yugular también fue canulada con un catéter de polietileno (Portex Ld.) para permitir la administración de un bolo intravenoso de acetilcolina o histamina en intervalos de 3-min. Una vez que la cámara se selló mediante un neumotacógrafo situado en la pared del pletismógrafo. Estas variaciones en el flujo y la presión se registraron con un sistema FinePointe™ RC (Buxco Research Systems; NC, USA), evaluando la resistencia de la vía aérea (RI) de los animales anestesiados 15 (BioSystem XA software, versión 2.10 para Windows; Buxco Research Systems; NC, USA). Tan pronto como los valores de referencia se encontraron en el rango de 0,1-0,3cmH2O/mL por segundo de resistencia a la vía aérea, se inición la medición pulmonar. Después de un periodo de estabilización (3-5 minutos), se indujo la broncoconstricción mediante dos bolos intravenosos de acetilcolina (10 y 15µg/kg) o histamina (5 y 10µg/kg). La respuesta de broncoconstricción a la dosis de 15µg/kg acetilcolina se utilizó para calcular el efecto inhibidor total de cada grupo 20 tratado, en comparación con la respuesta de su grupo de control respectivo. Cuando se inyectó histamina i.v. (10µg/kg) para inducir la broncoconstricción, la inhibición de esta respuesta en los grupos tratados reflejó la actividad agonista del receptor β2-adrenérgico. Adicionalmente, para aislar la actividad antagonista muscarínica en el modelo de broncoconstricción inducida por acetilcolina, se dio a los animales propanolol (5mg/kg i.v.), un compuesto que bloquea la actividad del receptor ß, 15 minutos antes de la dosis de provocación con acetilcolina. El efecto 25 broncoprotector total de cada compuesto inhalado y la disección de su actividad agonista ß2 y antimuscarínica se estableció a continuación evaluando la concentración del compuesto de ensayo que causa un 50% de inhibición de la broncoconstricción (IC50) en tres condiciones diferentes: la actividad agonista del receptor ß2-adrenérgico después de la broncoconstricción inducida por histamina, la actividad antagonista del receptor muscarínico cuando se adminstra propranolol antes de la broncoconstricción inducida por acetilcolina, y la combinación de ambas 30 actividades cuando se inhibe la broncoconstricción inducida por acetilcolina. El efecto de todos los compuestos se sometió a ensayo 1h y 24h después de la dosis para evaluar la duración de la acción de la actividad broncoprotectora total, además de los componentes individuales agonista del receptor ß2-adrenérgico y antagonista del receptor muscarínico.
Los compuestos seleccionados de la presente invención muestran valores de IC50 menores de 5 µg/ml a 1hr y 35 menores de 25 µg/ml a 24 hr.
Composiciones farmacéuticas
Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse, de forma conveniente, en una forma de dosificación unitaria y puede prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente o ingredientes activos con el soporte. En general las formulaciones se 40 preparan asociando uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con soportes líquidos o soportes sólidos finamente divididos o ambos y a continuación, si fuera necesario, conformar el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para su administración por vía oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, cachet o comprimidos, donde cada uno contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de polvo o gránulos; en forma de solución o suspensión en un 45 líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o en forma de una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo puede además presentarse en forma de bolo, electuario o pasta.
Una formulación de jarabe consistirá en general en una suspensión o solución del compuesto o sal en un soporte líquido, por ejemplo etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua con un agente saborizante o colorante. 50
En los casos en los que la composición se encuentra en forma de comprimido, puede utilizarse cualquier soporte farmacéutico utilizado para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de tales soportes incluyen estearato de magnesio, talco, gelatina, acacia, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa.
Un comprimido puede realizarse mediante compresión o moldeo, de forma opcional con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en 55 una forma de flujo libre tal como polvos o gránulos, mezclados opcionalmente con un agnete aglutinante, lubricante, diluyente inerte, lubricante, tensioactivo o dispersante.
Los comprimidos moldeador pueden realizarse mediante moldeo en una máquina adecuada del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden estar recubiertos o marcados, de forma opcional, para prorporcionar una liberación retardada o controlada del ingrediente activo en los mismos.
Cuando la composición está en forma de cápsula, cualquier encapsulación de rutina es adecuada, por ejemplo, la utilización de los soportes mencionados anteriormente en una cápsula de gelatina dura. Cuando la composición está 5 en forma de una cápsula de gelatina blanda, puede considerarse el uso de cualquier soporte farmacéutico utilizado de forma rutinaria para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y se incorporan en una cápsula de gelatina blanda.
Las composicioens de polvos secos para su administración por vía tópica en el pulmón mediante inhalación, pueden, por ejemplo, presentarse en forma de cápsulas y cartuchos de por ejemplo gelatina, o blisters de por ejemplo hoja 10 de aluminio laminado, para su uso en un inhalador o insuflador. Las formulaciones generalmente contienen una mezcla de polvos para la inhalación del compuesto de la invención y una base en polvo adecuada (sustancia soporte) tal como lactosa o almidón. Se prefiere el uso de lactosa.
Cada cápsula o cartucho puede contener en general entre 2µg y 150µg de cada ingrediente terapéuticamente activo. De forma alternativa, el ingrediente o ingredientes activos pueden estar presentes sin excipientes. 15
El envasado de la formulación puede ser adecuado para una administración de dosis unitaria o de múltiples dosis. En el caso de la administración de múltiples dosis, la formulación puede estar pre-graduada o graduarse al utilizarse. Los inhaladores de polvos secos se clasifican, por tanto, en tres grupos:
Dispositivos (a) de dosis única, (b) de múltiples dosis unitarias y (c) de múltiples dosis.
Para inhaladores del primer tipo, se pesaron dosis únicas por parte del fabricante en pequeños envases, que son en 20 su mayoría cápsulas de gelatina dura. Una cápsula debe ser tomada de una caja o envase individual y ser insertada en un área del receptáculo del inhalador. A continuación, la cápsula debe ser abierta o perforada con agujas u hojas cortantes para permitir que una parte de la corriente de aire inspirado pase a través de la cápsula para la entrada de polvos o para descargar el polvo de la cápsula a través de estas perforaciones mediante fuerza centrífuga durante la inhalación. Después de la inhalación, la cápsula vacía ha de ser extraída del inhalador nuevamente. En su mayor 25 parte, es necesario desmontar el inhalador para introducir y extraer la cápsula, la cual es una operación que puede ser difícil y trabajosa para algunos pacientes.
Otras desventajas relacionadas con el uso de cápsulas de gelatina dura para polvos de inhalación son (a) una protección deficiente contra la captación de humedad del aire ambiente, (b) problemas con la abertura o perforación después de que las cápsulas hayan sido expuestas previamente a una humedad relativa extrema, lo que causa 30 fragmentación o muescas, y (c) posible inhalación de fragmentos de la cápsula. Más aún, para una serie de inhaladores de cápsula, se ha descrito una expulsión incompleta (por ejemplo, Nielsen et al, 1997).
Algunos inhaladores de cápsula tienen un cargador a partir del cual pueden transferirse cápsulas individuales a una cámara receptora, en la que tiene lugar la perforación y el vaciado, según se describe en la memoria WO 92/03175. Otros inhaladores de cápsulas presentan cargadores giratorios con cámaras de cápsulas que pueden alinearse con 35 el conducto de aire para la descarga de la dosis (por ejemplo, WO91/02558 y GB 2242134). Ellos comprenden el tipo de inhaladors de múltiples dosis unitarias junto con inhaladores de blíster, que tienen una cantidad limitada de dosis unitarias suministradas en un disco o una tira.
Los inhaladores de blíster proporcionan una mejor protección ante la humedad del medicamento que los inhaladores de cápsulas. El acceso a los polvos se obtiene perforando la cubierta además de la lámina del blíster, o separando 40 la lámina de cubierta. Cuando se utiliza un blíster en forma de una tira en lugar de un disco, el número de dosis puede aumentarse, pero resulta poco práctico para el paciente reemplazar una tira vacía. Por tanto, tales dispositivos son a menudo desechables con el sistema de dosificación incorporado, incluyendo la técnica utilizada para transportar la tira y abrir las cavidades del blíster.
Los inhaladores de múltiples dosis no contienen cantidades pre-medidas de la formulación en polvo. Consisten en 45 un envase relativamente grande y un principio de medición de dosis que ha de ser operado por el paciente. El envase lleva múltiples dosis que están aisladas individualmente del polvo a granel por desplazamiento volumétrico. Existen diversos principios de medición de dosis, incluyendo membranas giratorias (por ejemplo, EP0069715) o discos (por ejemplo, GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 y EP 0674533), cilindros giratorios (por ejemplo, EP 0166294; GB 2165159 y WO 92/09322) y un tronco truncado giratorio (por ejemplo, WO 92/00771), todos con 50 cavidades que han de rellenarse con polvos del envase. Otros dispositivos de dosis múltiples tienen elementos deslizantes de medición (por ejemplo, US 5201308 y WO 97/00703) o émbolos de medición con un rebaje local o circunferencial para desplazar cierto volumen del polvo del envase hacia una cámara de administración o un conducto de aire (por ejemplo, EP 0505321, WO 92/04068 y WO 92/04928), o elementos deslizantes de medición tales como Genuair® (anteriormente conocido como Novolizer SD2FL), que se describe en las siguientes solicitudes de patente con Nos.: WO97/000703, WO03/000325, WO03/061742 y WO2006/008027.
La medición de dosis reproducible es una de las principales preocupaciones para los dispositivos inhaladores de dosis múltiples.
La formulación en polvo tiene que mostrar propiedades de flujo buenas y estables, porque rellenar las copas o 5 cavidades de medición de dosis está influenciado en gran parte por la fuerza de gravedad.
Para inhaladores de dosis única y de múltiples dosis unitarias recargadas, la precisión de la medición de la dosis y la reproducibilidad pueden ser garantizadas por el fabricante. Los inhaladores de múltiples dosis, por otro lado, pueden contener un número mucho mayor de dosis, mientras que el número de manipulaciones para preparar una dosis es generalmente menor. 10
Debido a que el flujo de aire de inspiración en los dispositivos multi-dosis es a menudo directo a través de la cavidad de medición de dosis, y debido a que los sistemas de medición de dosis rígidos y masivos de los inhaladores de múltiples dosis no pueden sufrir agitación por este flujo de aire de inspiración, la masa de polvos simplemente se alimenta desde la cavidad y se obtiene poca desaglomeración durante la descarga.
Consecuentemente, son necesarios medios de desintegración separados. Sin embargo, en la práctica no son 15 siempre parte del diseño del inhalador. Debido al elevado número de dosis en los dispositivos multi-dosis, la adhesión de los polvos a las paredes internas de los conductos de aire y los medios de desaglomeración deben minimizarse y/o la limpieza regular de estas partes debe posibilitarse, sin que se vean afectadas las dosis residuales en el dispositivo. Algunos inhaladores de múltiples dosis presentan envases de fármaco desechables que pueden ser reemplazados después de que se hayan tomado los números de dosis prescritas (por ejemplo, WO 97/000703). 20 Para dichos inhaladores de múltiples dosis con envases de fármaco desechables, los requerimientos para evitar la acumulación del fármaco son incluso más estrictos.
Aparte de aplicaciones mediante inhaladores de polvos secos, las composiciones de la invención pueden ser administradas en aerosoles que funcionan mediante gases propelentes o mediante los así llamados atomizadores, a través de los cuales pueden pulverizarse soluciones de sustancias farmacológicamente activas bajo presión elevada 25 de manera que se obtiene como resultado una niebla de partículas inhalables. La ventaja de estos atomizadores es que se puede prescindir completamente del uso de gases propelentes.
Atomizadores de este tipo se describen, por ejemplo, en la Solicitud de Patente PCT con Nº WO 91/14468 y en la Solicitud de Patente Internacional Nº WO 97/12687, haciendo referencia en la presente patente a los contenidos de las mismas. 30
Las composiciones en pulverización para su administración por vía tópica en el pulmón mediante inhalación, pueden ser formuladas, por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas administradas desde envases presurizados, tales como un inhalador con dosis graduadas, con el uso de un propelente liquificado adecuado. Las composiciones en aerosol adecuadas para su inhalación pueden ser una suspensión o bien una solución, y generalmente contienen el ingrediente activo (s) y un propelente adecuado tal como un fluorocarburo o un clorofluorcarbono que contiene 35 hidrógeno o mezclas de los mismos, particularmente hidrofluoroalcanos, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetra-fluoroetano, especialmente 1,1, 1, 2-tetrafluoroetano, 1,1, 1,2, 3,3, 3-heptafluoro-n-propano o mezcla de los mismos. Puede también utilizarse dióxido de carbono u otro gas adecuado como propelente.
La composición en aerosol puede estar libre de excipientes o puede contener de forma opcional excipientes 40 adicionales para la formulación bien conocidos en el arte, tales como tensioactivos, por ejemplo, ácido oleico o lecitina o co-disolventes, por ejemplo, etanol. Las formulaciones presurizadas pueden estar contenidas en general en un cartucho (por ejemplo, un cartucho de aluminio) cerrado con una válvula (por ejemplo, una válvula dosificadora) y se ajusta en un actuador dotado de una boquilla.
Los medicamentos para su administración mediante inhalación, de forma deseable, presentan un tamaño de 45 partícula controlado. El tamaño óptimo de partícula para la inhalación al sistema bronquial es habitualmente de 1-10µ, preferiblemente de 2-5µ. Las partículas con un tamaño por encima de 20µ son generalmente demasiado grandes cuando se inhalan para alcanzar las vías aéreas pequeñas. Para lograr estos tamaños de partícula, las partículas del ingrediente activo producidas pueden reducirse en tamaño mediante medios convencionales, por ejemplo, mediante micronización. La fracción deseada puede ser separada mediante clasificación neumática o 50 tamizado. Preferiblemente, las partículas serán cristalinas.
Lograr una elevada reproducibilidad de una dosis con polvos micronizados resulta difícil debido a su escasa capacidad de fluencia y a su extrema tendencia a la aglomeración. Para mejorar la eficacia de las composiciones de polvos secos, las partículas deberían ser grandes mientras se encuentran en el inhalador, pero pequeñas cuando se descargan en el tracto respiratorio. Por tanto, se emplea generalmente un excipiente tal como la lactosa o la glucosa. El tamaño de partícula del excipiente será habitualmente mucho mayor que el medicamento inhalado dentro de la presente invención. Cuando el excipiente es lactosa estará presente habitualmente en forma de lactosa molturada, preferiblemente monohidrato de alfa lactosa cristalina. Las composiciones en aerosol se rellenarán 5 generalmente en cartuchos equipados con una válvula, especialmente una válvula dosificadora. Los cartuchos pueden estar recubiertos opcionalmente con un material plástico, por ejemplo, un polímero de fluorcarburo tal como se describe en la memoria WO96/32150. Los cartuchos estarán dotados de un actuador adaptado para la administración por vía oral.
Las composiciones típicas para una administración por vía nasal incluyen aquellas mencionadas anteriormente para 10 su inhalación y además incluyen composiciones no presurizadas en forma de una solución o suspensión en un vehículo inerte tal como agua, opcionalmente en combinación con excipientes convencionales tales como soluciones tampón, agentes anti-microbianos, agentes de modificación de la tonicidad y agentes de modificación de la viscosidad que pueden ser administrados mediante bomba nasal.
Las formulaciones habituales para su administración por vía dérmica y transdérmica comprenden un vehículo 15 acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo una crema, ungüento, loción o pasta o están en forma de un emplasto, parche o membrana.
Preferiblemente, la composición se encuentra en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo un comprimido, cápsula o dosis en aerosol graduadas, de manera que el paciente pueda administrar una única dosis.
Cada unidad de dosificación contiene de forma adecuada de 0,5 µg a 500 µg, y preferiblemente de 5 µg a 100 µg de 20 un compuesto de acuerdo con la invención.
La cantidad de cada ingrediente activo que se requiere para lograr un efecto terapéutico variará, por supuesto, con el ingrediente activo en particular, la vía de administración, el individuo bajo tratamiento, y el trastorno o enfermedad en particular que está siendo tratada.
Los ingredientes activos pueden administrarse de 1 a 6 veces al día, suficiente para mostrar la actividad deseada. 25 Preferiblemente, los ingredientes activos se administran dos veces al día.
Ejemplos de inhibidores de PDE4 adecuados que pueden combinarse con compuestos de la presente invención son benafentrina dimaleato, etazolato, denbufillina, rolipram, cipamfillina, zardaverina, arofillina, filaminast, tipelukast, tofimilast, piclamilast, tolafentrine, mesopram, clorhidrato de drotaverina, lirimilast, roflumilast, cilomilast, oglemilast, apremilast, tetomilast, filaminast, (R)-(+)-4-[2-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina (CDP-840), N-(3,5-30 Dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1H-indol-3-il]-2-oxoacetamida (GSK-842470), 9-(2-Fluoro-bencil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenina (NCS-613), N-(3,5-Dicloro-4-piridinil)-8-metoxiquinolina-5-carboxamida (D-4418), clorhidrato de 3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxibencil]-6-(etilamino)-8-isopropil-3H-purina (V-11294A), clorhidrato de 6-[3-(N,N-Dimetil-carbamoil)fenilsulfonil]-4-(3-metoxifenilamino)-8-metilquinolina-3-carboxamida (GSK-256066), 4-[6,7-Dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)-naftalen-1-il]-1-(2-metoxietil)piridin-2(1H)-ona (T-440), ácido (-)-trans-2-[3’-[3-(N-35 Ciclopropilcarbamoil)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-1-il]-3-fluorobifenil-4-il]-ciclopropanecarboxílico (MK-0873), CDC-801, UK-500001, BLX-914, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-diflurorometoxi-fenil)-ciclohexanl-ona, cis [4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-ciclohexan-1-ol, CDC-801, 5(S)-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3(S)-(3-metil-bencil)piperidin-2-ona (IPL-455903), ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) y las sales reivindicadas en las solicitudes de patente PCT número WO03/097613, WO2004/058729, WO 40 2005/049581, WO 2005/123693 y WO 2005/123692.
Ejemplos de corticoesteroides y glucocorticoiudes adecuados que pueden combinarse con compuestos de la presente invención son prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, cipecilato de dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, triamcinolona acetonida, fluocinolona acetonida, fluocinonida, pivanato de clo-cortolona, aceponato de metilprednisolona, 45 palmitoato de dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, fluorato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de butixocort, RPR-106541, propionato de deprodona, propianato de fluticasona, fluorato de fluticasona, propionato de halobetasol, loteprednol etabonato, propionato de butirato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato sódico de dexametasona, triamcinolona, betametasona 17-valerato, betametasona, dipropionato 50 de betametasona, 21-Cloro-11beta-hidroxi-17afa-[2-(metilsulfanil)acetoxi]-4-pregnena-3,20-diona, Desisobutirilciclesonida, acetato de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, NS-126, fosfato sódico de prednisolona y probutato de hidrocortisona, metasulfobenzoato sódico de prednisolona y propionato de clobetasol.
Una composición farmacéutica particularmente preferida según la invención comprende un compuesto de la fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo 55 que consiste en furoato de mometasona, ciclesonida, budesonida, propionato de fluticasona, fluorato de fluticasona, rolipram, roflumilast, cilomilast y los compuestos reivindicados en las solicitudes de patente PCT número WO03/097613, WO2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 y WO 2005/123692.
Aún una composición particularmente preferida según la invención, comprende un compuesto de la fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que 5 consiste en fluorato de mometasona, ciclesonida, budesonida, propionato de fluticasona, fluorato de fluticasona, rolipram, roflumilast y cilomilast.
Por tanto, en un aspecto de la invención, la composición comprende un compuesto de fórmula (I) y un corticoesteroide. Los corticoesteroides particularmente preferidos son aquellos seleccionados del grupo que consiste en furoato de mometasona, ciclesonida, budesonida, furoato de fluticasona y propionato de fluticasona. 10
En otro aspecto de la invención, la composición comprende un compuesto de la fórmula (I) y un inhibidor de PDE4. Los inhibidores particularmente preferidos de PDE4 son los seleccionados del grupo que consiste en rolipram, roflumilast, cilomilast y los compuestos reivindicados en las solicitudes de patente PCT con número WO03/097613, WO2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 y WO 2005/123692. La composición puede además comprender un corticoesteroide seleccionado del grupo que consiste en furoato de mometasona, ciclesonida, 15 budesonida, furoato de fluticasona y propionato de fluticasona.
En otra realización preferida de la presente invención, la composición comprende un compuesto de la fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un furoato de mometasona. Opcionalmente, la composición comprende además un inhibidor de PDE4 inhibidor.
Las combinaciones de la invención pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades respiratorias, en donde se 20 espera que el uso de agentes broncodilatadores tenga un efecto beneficioso, por ejemplo asma, bronquitis aguda y crónica, enfisema, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Los compuestos activos en la combinación y los inhibidores de PDE4, corticoesteroides o glucocorticoides pueden administrarse en conjunto en la misma composición farmacéutica o en diferentes composiciones para una administración por separado, simultánea, concomitante o secuencial por la misma o diferente vía de administración. 25
Se contempla que todos los agentes activos se administrarían al mismo tiempo, o muy cerca en el tiempo. De forma alternativa, uno o dos agentes activos pueden tomarse por la mañana, y el otro u otros más tarde en el día. O en otro escenario, uno o dos agentes activos podrían tomarse dos veces al día y el otro u otros una vez al día, ya sea al mismo tiempo que tiene lugar una de las dosificaciones de dos veces al día, o en un momento diferente. Preferiblemente, al menos dos, y más preferiblemente todos, los agentes activos se tomarían juntos al mismo 30 tiempo. Preferiblemente, al menos dos, y más preferiblemente todos los agentes activos se administrarían en forma de una mezcla.
Las composiciones de la sustancia activa según la invención se administran preferiblemente en forma de composiciones para la inhalación administradas con ayuda de inhaladores, especialmente inhaladores de polvos secos, sin embargo, cualquier otra forma o aplicación por vía oral o parenteral es posible. En la presente patente, la 35 aplicación de composiciones inhaladas representa la forma de aplicación preferida, especialmente en la terapia de las enfermedades de pulmón obstructivas o para el tratamiento del asma.
Soportes adecuados adicionales para las formulaciones de los compuestos activos de la presente invención pueden encontrarse en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000. Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran composiciones farmacéuticas representativas 40 de la invención.
Ejemplo de formulación
Ejemplo de formulación 1 (suspensión oral)
45
Ingrediente
Cantidad
Compuesto activo
3 mg
Ácido cítrico
0,5 g
Cloruro de sodio
2,0 g
Metilparabeno
0,1 g
Azúcar granulada
25 g
Sorbitol (solución al 70%)
11 g
Veegum K
1,0 g
Saborizante
0,02 g
Colorante
0,5 mg
Agua destilada
q.s. hasta 100 ml
Ejemplo de formulación 2 (cápsula de gelatina dura para administración por vía oral)
Ingrediente
Cantidad
Compuesto activo
1 mg
Lactosa
150 mg
Estearato de magnesio
3 mg
Ejemplo de formulación 3 (Cartucho de gelatina para inhalación) 5
Ingrediente
Cantidad
Compuesto activo (micronizado)
0,2 mg
Lactosa
25 mg
Ejemplo de formulación 4 (Formulación para inhalación con un DPI)
Ingrediente
Cantidad
Compuesto activo (micronizado)
15 mg
Lactosa
3000 mg
Ejemplo de formulación 5 (Formulación para un MDI)
Ingrediente
Cantidad
Compuesto activo (micronizado)
10 mg
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
q.s. a 200 ml
10

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvatos o derivado deuterado farmacéuticamente aceptables del mismo:
    • Tanto X como Y representan un átomo de hidrógeno o, 5
    • X junto con Y forman el grupo -CH=CH-, -CH2-0- o -S-, en donde en el caso de -CH2-O- el grupo metileno está enlazado al átomo de carbono en el sustituyente amido que lleva X y el átomo de oxígeno está enlazado al átomo de carbono en el anillo de fenilo que lleva Y.
    • R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4,
    • R3 representa un grupo de la fórmula: 10
    en donde:
    o Ra representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo hidroximetilo o un grupo alquilo C1-4,
    o Rb y Rc representan independientemente un grupo tienilo, un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo cicloalquilo C4-6, 15
    o Z representa un enlace directo o un átomo de oxígeno, y
    o * representa el punto de unión de R3 al resto de la molécula de fórmula (I),
    • A1 y A2 representan independientemente un grupo alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4,
    • L representa un enlace directo, -O-, -NH(CO)-, -(CO)NH- o -NH(CO)O-, en donde, en el caso de -NH(CO)O-20 , el átomo de nitrógeno está enlazado al sustituyente W y el átomo de oxígeno está enlazado al sustituyente A2; y
    • W representa un enlace directo o un grupo fenileno que es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4 y un grupo ciano. 25
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1 en donde X junto con Y forman un grupo -CH=CH- o -CH2-O-, preferiblemente X junto con Y forman un grupo -CH=CH-.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde
    (a) R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; o
    (b) R1 representa un átomo de hidrógeno y R2 representa un grupo metilo. 5
  4. 4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde
    (a) R3 representa un grupo de la fórmula ii), en donde Z es un átomo de oxígeno y Ra se selecciona de entre un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi y un grupo metilo; o
    (b) R3 representa un grupo de la fórmula i) en donde:
    • Ra representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo metilo, preferiblemente Ra 10 representa un grupo hidroxi,
    • Rb y Rc representan independientemente un grupo tienilo, un grupo ciclopentilo o un grupo fenilo, preferiblemente tanto Rb como Rc son grupos tienilo.
  5. 5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde A1 y A2 representan independientemente un grupo alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo. 15
  6. 6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde L representa un grupo -O-, - NH(CO)- o -NH(CO)O-, en donde, en el caso de -NH(CO)O-, el átomo de nitrógeno está enlazado al sustituyente W y el átomo de oxígeno está enlazado al sustituyente A2.
  7. 7. Compuesto según cualquier reivindicación en donde W representa un grupo fenileno que es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo metoxi y 20 un grupo ciano.
  8. 8. Compuesto según la reivindicación 1 en donde
    • X junto con Y forman un grupo -CH=CH- o -CH2-O-,
    • R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
    • R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, 25
    • R3 representa un grupo de la fórmula (i), en donde Ra representa un grupo hidroxi y Rb y Rc se seleccionan independientemente de un grupo fenilo, un grupo ciclopentilo y un grupo tienilo, o Ra representa un grupo de la fórmula (ii),
    en donde Ra representa un grupo metilo y Z representa un átomo de oxígeno,
    • A1 y A2 representan independientemente un grupo alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con uno o dos 30 grupos metilo,
    • L se selecciona de entre un enlace directo, grupos -O-, -NH(CO)- y -NH(CO)O- y
    • W representa un enlace directo o un grupo fenileno que es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre un átomo de cloro, un átomo de fluor, un grupo metoxi y un grupo ciano. 35
  9. 9. Compuesto según la reivindicación 8 en donde
    • X junto con Y forman un grupo -CH=CH-,
    • R1 representa un átomo de hidrógeno,
    • R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
    • R3 representa un grupo de fórmula (i), en donde Ra representa un grupo hidroxi y tanto Rb como Rc son un grupo tienilo,
    • A1 y A2 representan independientemente un grupo alquileno C1-6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo, 5
    • L se selecciona de entre un enlace directo, grupos -O-, -NH(CO)- y -NH(CO)O- y
    • W representa un enlace directo o un grupo fenileno que es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre un átomo de cloro, un grupo metoxi y un grupo ciano.
  10. 10. Compuesto según la reivindicación 9, en donde
    (a) R2 representa un átomo de hidrógeno, L se selecciona de entre un grupo -O-, -NH(CO)- y - NH(CO)O-, y 10 W representa un grupo fenileno que se sustituye con dos sustituyentes seleccionados de entre un átomo de cloro, un grupo metoxi y un grupo ciano; o
    (b) R2 representa un grupo metilo, L se selecciona de entre un grupo -O-, -NH(CO)- y -NH(CO)O-, y W representa un grupo fenileno que se sustituye con dos sustituyentes seleccionados de entre un átomo de cloro, un grupo metoxi y un grupo ciano. 15
  11. 11. Un compuesto según la reivindicación 1 que es uno de
    Ácido fórmico – hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(9-{[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}nonil)(metil)amino]ciclohexilo (2:1);
    Ácido fórmico - hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[4-(2-{[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}etil)fenoxi] etil}(metil)amino]ciclohexilo (1:1); 20
    Ácido fórmico - hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}etil)fenoxi]propil}(metil)amino]ciclohexilo (1:1);
    Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[(6-{[(2R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}hexil)oxi]etil}(metil)amino]ciclohexilo;
    Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)-acetato de trans-4-[{3-[(6-{[(2R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-25 dihidroquinolin-5-il)etil]amino}hexil)oxi]propil}(metil) amino]ciclohexilo;
    Ácido fórmico - hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)fenoxi]propil}(metil)amino]ciclohexilo (1:1);
    Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)-acetato de trans-4-[{2-[4-({[(2R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]-amino}metil)fenoxi] etil}(metil)amino]ciclohexilo; 30
    Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)-acetato de trans-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-Hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}propil)fenoxi]propil}(metil)amino]ciclohexilo,
    Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-((3-(2-Cloro-4-(((2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino)metil)-5-metoxifenilamino)-3-oxopropil)(metil)amino)-ciclohexilo;
    Fluorhidrato de hidroxi-(di-2-tienil)acetato de trans-4-((3-(2-Cloro-4-(((2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-35 dihidroquinolin-5-il)etilamino)metil)fenilamino)-3-oxopropil)(metil)amino)ciclohexilo;
    Fluorhidrato de hidroxi-(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[2-Cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenoxi]propil}(metil)amino]ciclohexilo;
    Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato trans-4-[{2-[({[2-Cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenil]amino}carbonil)oxi]etil}-(metil)amino]ciclohexilo, 40
    Hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]-1-metilciclohexilo,
    Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato trans-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)fenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]ciclohexilo (1:2),
    Hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(4-{[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-5 il)etil]amino}metil)-5-metoxifenil]amino}-4-oxobutil)(metil)amino]-ciclohexilo,
    Hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2-fluoro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]-ciclohexilo,
    Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-3-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]-ciclohexilo (1:2), 10
    Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2,5-difluoro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)fenil]amino)-3-oxopropil)(metil)amino]-ciclohexilo (1:2),
    Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2-fluoro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)fenil]amino}-3-oxopropil)(metil)amino]ciclohexilo (1:2),
    Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2-cloro-4-(2-{[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-15 dihidroquinolin-5-il)etil]amino}etil)-5-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)-(metil)amino]ciclohexilo (1:2),
    Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{3-[2-cloro-4-(2-{[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}etil)-5-metoxifenoxi]propil}(metil)-amino]ciclohexilo (1:2),
    Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[2-ciano-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenil]amino}carbonil)-oxi]etil}(metil)amino]ciclohexilo (1:2), 20
    Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[2,5-difluoro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil) fenil]amino}carbonil)oxi]etil}-(metil)amino]ciclohexilo (1:2),
    Hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[(3-{[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenil]amino}-2,2-dimetil-3-oxopropil)-(metil)amino]ciclohexilo,
    Fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{4-[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-25 dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenoxi]butil}(metil)amino]ciclohexilo (1:2),
    Hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(5-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-8-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenil]amino}carbonil)oxi]-etil}(metil)amino]ciclohexilo,
    9-metil-9H-xanteno-9-carboxilato de trans-4-[(9-{[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]-amino}nonil)(metil)amino]ciclohexilo, 30
    (2R)-ciclopentil(hidroxi)fenilacetato de trans-4-[{2-[({[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenil]amino}carbonil)oxi]etil}(metil)-amino]ciclohexilo, y
    (2S)-ciclopentil(hidroxi)2-tienilacetato de trans-4-[{2-[({[2-cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil] amino}metil)-5-metoxifenil]amino} carbonil)oxi]etil}(metil) amino]ciclohexilo.
    o sales o solvatos o derivado deuterado farmacéuticamente aceptables de los mismos. 35
  12. 12. Compuesto según la reivindicación 11 que es fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-((3-(2-Cloro-4-(((2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino)metil)-5-metoxifenilamino)-3-oxopropil)(metil) amino)-ciclohexilo; o solvatos o derivado deuterado del mismo.
  13. 13. Compuesto según la reivindicación 11 que es fluorhidrato de hidroxi(di-2-tienil)acetato de trans-4-[{2-[({[2-Cloro-4-({[(2R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-5-metoxifenil]amino}carbonil)oxi]etil}-40 (metil)amino]-ciclohexilo, o solvatos o derivado deuterado del mismo.
  14. 14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en el tratamiento del organismo humano o animal mediante terapia.
  15. 15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de entre enfermedades pulmonares, glaucoma, trastornos neurológicos, trastornos cardiacos, inflamación y trastornos gastrointestinales.
  16. 16. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en asociación con un diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable. 5
  17. 17. Proucto de combinación que comprende (i) un compuesto sgeún cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13; y (ii) otro compuesto seleccionado de entre un corticoesteroide y un inhibidor de PDE4.
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