ES2317688T3 - Moduladores ppar-gamma. - Google Patents

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Fabienne De La Brouse-Elwood
Juan C. Jaen
Lawrence R. Mcgee
Shi-Chang Miao
Steven Marc Rubenstein
Jin-Long Chen
Timothy D. Cushing
John A. Flygare
Jonathan B. Houze
Patrick C. Kearney
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula ** ver fórmula** donde -X-Ar1 es -O-piridilo, Y es -N(R12)-S(O)m- donde R 12 es hidrógeno o alquilo C 1-C 10; y el subíndice m es un número entero de 0 a 2; R 1 es alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, -C(O)R 14 , -CO2R 14 o -C(O)NR 15 R 16 , R 14 es hidrógeno o alquilo C 1-C 10; R 15 y R 16 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10; R 2 es fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OCF3, -OH, -O-alquilo C1-C8, -C(O)-alquilo C1-C8, -CN, -CF3, -alquilo C1-C8 y NH2 con la condición de que cuando Ar 1 -X- es 5-cloro-3-piridiloxi, R 1 es carboetoxi e Y es -NHSO 2- y los grupos Ar 1 -X-, R 1 y -Y-R 2 ocupan posiciones en los carbonos 2, 1 y 5 del anillo de benceno, respectivamente, R 2 es distinto de 4tolilo o 2,4-dicloro-5-metilfenilo.

Description

Moduladores PPAR-\gamma.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que modulan el receptor PPAR\gamma y son útiles en la diagnosis y el tratamiento de la diabetes de tipo II (y sus complicaciones) y los trastornos inflamatorios.
Antecedentes de la invención
Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) son proteínas transductoras pertenecientes a la superfamilia de receptores de esteroides/hormonas tiroideas/retinoides. Los PPAR se identificaron originalmente como receptores de orfano, sin ligandos conocidos, pero se nombraron por su capacidad para mediar los efectos pleiotrópicos de los proliferadores de peroxisomas para ácidos grasos. Estos receptores funcionan como factores de transcripción regulados por ligandos que controlan la expresión de genes diana uniéndose a su secuencia de ADN sensible en forma de heterodímeros con RXR. Los genes diana codifican enzimas implicadas en el metabolismo de lípidos y la diferenciación de adipocitos. Por lo tanto, el descubrimiento de los factores de transcripción implicados en el control del metabolismo de lípidos ha proporcionado una nueva percepción en la regulación de la homeostasis energética en vertebrados, y ha proporcionado adicionalmente dianas para el desarrollo de agentes terapéuticos para trastornos tales como la obesidad, la diabetes y la dislipidemia.
El PPAR\gamma es un miembro de la superfamilia de receptores nucleares de factores de transcripción activados por ligandos y se ha demostrado que es expresado de una manera específica del tejido adiposo. Su expresión es inducida pronto durante el curso de la diferenciación de algunas líneas celulares de preadipocitos. La investigación adicional ha demostrado ahora que PPAR\gamma juega un papel fundamental en la cascada de señalización adipogénica. El PPAR\gamma también regula el gen de la ob/leptina que está implicado en la regulación de la homeostasis energética, y la diferenciación de adipocitos que se ha demostrado que es una etapa crítica a localizar contra la obesidad y las condiciones diabéticas.
En un esfuerzo para entender el papel de PPAR\gamma en la diferenciación de los adipocitos, algunos investigadores se han centrado en la identificación de activadores de PPAR\gamma. También se demostró que una clase de compuestos, las tiazolidinodionas, que fueron conocidas por tener efectos adipogénicos sobre las células troncales preadipocíticas y mesenquimáticas in vitro, y efectos antidiabéticos en modelos animales de diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM) eran ligandos selectivos de PPAR\gamma. Más recientemente, se demostró que los compuestos que activan selectivamente PPAR\gamma murino poseen actividad antidiabética in vivo en ratones.
A pesar de los avances realizados con los agentes antidiabéticos de la clase de la tiazolidinodiona, efectos secundarios inaceptables han limitado su uso clínico. Por lo tanto, persiste la necesidad de activadores selectivos, potentes, de PPAR\gamma que serán útiles para el tratamiento de la NIDDM y otros trastornos relacionados con el metabolismo de lípidos y la homeostasis energética. Aún más, los compuestos que bloquean la actividad PPAR\gamma serían útiles para interrumpir la maduración de los preadipocitos a adipocitos y de este modo serían útiles para el tratamiento de la obesidad y los trastornos relacionados asociados con la maduración no deseable de los adipocitos. Sorprendentemente, la presente invención proporciona compuestos que son útiles como activadores y también como antagonistas de la actividad PPAR\gamma y composiciones que los contienen.
Breve resumen de la invención
La presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula:
1
donde
-X-Ar^{1} es -O-piridilo;
Y es -N(R^{12})-S(O)_{m}-
donde
R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}; y el subíndice m es un número entero de 0 a 2;
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{10}, haloalquilo C_{1}-C_{10}, -C(O)R^{14}, -CO_{2}R^{14} o -C(O)NR^{15}R^{16},
donde
R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10};
R^{15} y R^{16} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10};
R^{2} es fenilo para modular una condición asociada con un trastorno metabólico o inflamatorio en un anfitrión.
La presente invención también proporciona un compuesto que tiene la fórmula:
2
donde
-X-Ar^{1} es -O-piridilo;
Y es -N(R^{12})-S(O)_{m}-
donde
R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}; y el subíndice m es un número entero de 0 a 2;
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{10}, C_{1}-C_{10} haloalquilo -C(O)R^{14}, -CO_{2}R^{14} o -C(O)NR^{15}R^{16},
donde
R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10};
R^{15} y R^{16} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10};
R^{2} es fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OCF_{3}, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CN, -CF_{3}, -alquilo C_{1}-C_{8} y NH_{2} con la condición de que cuando Ar^{1}-X- es 5-cloro-3-piridiloxi, R^{1} es carboetoxi e Y es -NHSO_{2}- y los grupos Ar'-X-, R^{1} y -Y-R^{2} ocupan posiciones en los carbonos 2, 1 y 5 del anillo de benceno, respectivamente, R^{2} es distinto de 4-tolilo o 2,4-dicloro-5-metilfenilo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos descritos antes.
Breve descripción de los dibujos
Las Figuras 1-4 proporcionan estructuras para una variedad de compuestos.
Descripción detallada de la invención Abreviaturas y definiciones
En la presente memoria se utilizan las siguientes abreviaturas: PPAR\gamma: receptor \gamma activado por proliferadores de peroxisomas; NIDDM: diabetes mellitus no insulinodependiente; Et_{3}N: trietilamina; MeOH: metanol; y DMSO: dimetilsulfóxido.
El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a no ser que se indique lo contrario, un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada o cíclico, o una combinación del mismo, que puede estar completamente saturado, mono- o poliinsaturado y puede incluir radicales di- y multi- valentes, que tienen el número de carbonos designado (es decir C_{1}-C_{10} significa de uno a diez carbonos). Los ejemplos de los radicales hidrocarbonados saturados incluyen grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo, los homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y similares. Un grupo alquilo insaturado es el que tiene uno o más enlaces dobles o enlaces triples. Los ejemplos de los grupos alquilo insaturados incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos e isómeros superiores. También se pretende que el término "alquilo" a no ser que se observe lo contrario, incluya aquellos derivados de alquilo definidos con más detalle más abajo como "heteroalquilo", "cicloalquilo" y "alquileno". El término "alquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de un alcano, como se ilustra mediante -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. Típicamente, un grupo alquilo tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, prefiriéndose en la presente invención aquellos grupos que tienen 10 átomos de carbono o menos. Un grupo "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena corta, que tiene generalmente ocho átomos de carbono o
menos.
El término "heteroalquilo", por sí mismo o combinado con otro término, significa, a no ser que se indique lo contrario, un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, o cíclico estable, o sus combinaciones, que consiste en el número de átomos establecido y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, Si y S, y donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno puede estar cuaternarizado opcionalmente. El o los heteroátomos O, N y S se pueden colocar en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. El heteroátomo de Si se puede colocar en cualquier posición del grupo heteroalquilo, incluyendo la posición a la que está anclado el grupo alquilo al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen
-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})-CH_{3}, -CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-S(O)-CH_{3}, -CH_{2}-
CH_{2}-S(O)_{2}-CH_{3}, -CH=CH-O-CH_{3}, -Si(CH_{3}), -CH_{2}-CH=N-OCH_{3}, y -CH=CH-N(CH_{3})-CH_{3}. Pueden estar consecutivos hasta dos heteroátomos, tal como, por ejemplo, -CH_{2}-NH-OCH_{3} y -CH_{2}-O-Si(CH_{3})_{3}. También están incluidos en el término "heteroalquilo" los radicales descritos con más detalle más abajo como "heteroalquileno" y "heterocicloalquilo". El término "heteroalquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de heteroalquilo, como se ilustra mediante -CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}-S-CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{2}-. Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar cualquiera o ambos extremos de la cadena. Aún más, para los grupos conectores alquileno y heteroalquileno, no está implicada la orientación del grupo conector.
Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por sí mismos o combinados con otros términos, representas, a no ser que se indique lo contrario, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Adicionalmente, para heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición a la que el heterociclo se une al resto de la molécula. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo, y similares. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridil), 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinyt, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, y similares.
Los términos "halo" o "halógeno", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a no ser que se indique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo. Adicionalmente, se pretende que términos tales como "fluoroalquilo", incluyan monofluoroalquilo y polifluoroalquilo.
El término "arilo", empleado solo combinado con otros términos (p. ej., ariloxi, ariltioxi, arilalquil) significa, a no ser que se indique lo contrario, un sustituyente aromático que puede ser un anillo sencillo o anillos múltiples (hasta tres anillos) que están fusionados entre sí o unidos covalentemente. Los anillos pueden contener cada uno de cero a cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, donde los átomos de nitrógeno y azufre están oxidados opcionalmente, y los átomos de nitrógeno están cuaternarizados opcionalmente. Los grupos arilo que contienen heteroátomos pueden ser referidos como "heteroarilo" y pueden estar anclados al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de los grupos arilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-benzimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo, y 6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas anulares arílicos indicados antes se seleccionan del grupo de los sustituyentes aceptables descritos más abajo.
Se pretende que el término "arilalquilo" incluya los radicales en los que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo (p. ej., bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares) o un grupo heteroalquilo (p. ej., fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo, y similares).
Se pretende que cada uno de los términos anteriores (p. ej., "alquilo", "heteroalquilo" y "arilo") incluya tanto las formas sustituidas como no sustituidas del radical indicado. Los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se proporcionan más abajo.
Los sustituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo (incluyendo los grupos referidos a menudo como alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, y heterocicloalquenilo) pueden ser una variedad de grupos seleccionados entre: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -halógeno, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO_{2}R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)_{2}R', -NH-C(NH_{2})=NH, -NR'C(NH_{2})=NH, -NH-C(NH_{2})=NR', -S(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)_{2}NR'R'', -CN y
-NO_{2} en un número que oscila de cero a (2N+1), donde N es el número total de átomos de carbono en tal radical. Cada uno de R', R'' y R''' hace referencia independientemente a hidrógeno, grupos alquilo C_{1}-C_{8} no sustituido y heteroalquilo, arilo no sustituido, arilo sustituido con 1-3 halógenos, alquilo no sustituido, alcoxi o tioalcoxi, o grupos arilalquilo C_{1}-C_{4}. Cuando R' y R'' están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6, o 7 miembros. Por ejemplo, se pretende que -NR'R'' incluya 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. Del estudio de sustituyentes anterior, un experto en la técnica entenderá que se pretende que el término "alquilo" incluya grupos tales como haloalquilo (p. ej., -CF_{3} y -CH_{2}CF_{3}) y acilo (p. ej., -C(O)CH_{3}, -C(O)CF_{3}, -C(O)CH_{2}OCH_{3}, y similares).
De un modo similar, los sustituyentes para los grupos arilo varían y se seleccionan entre: -halógeno, -OR', -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO_{2}, -CO_{2}R', -CONR'R'', -C(O)R', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''C(O)_{2}R',
-NR'-C(O)NR''R''', -NH-C(NH_{2})=NH, -NR'C(NH_{2})=NH, -NH-C(NH_{2})=NR', -S(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)_{2}NR'R'',
-N_{3}, -CH(Ph)_{2}, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4}, y perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, en un número que oscila de cero al número total de valencias abiertas en el sistema anular aromático; y donde R', R'' y R''' se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} y heteroalquilo, arilo no sustituido, (aril no sustituido)-alquilo C_{1}-C_{4}, y (aril no sustituido)oxi-alquilo C_{1}-C_{4}.
Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arílico se pueden remplazar opcionalmente por un sustituyente de la fórmula -T-C(O)-(CH_{2})_{q}-U-, donde T y U son independientemente -NH-, -O-, -CH_{2}- o un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 2. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arílico se pueden remplazar opcionalmente por un sustituyente de fórmula -A-(CH_{2})_{r}-B-, donde A y B son independientemente -CH_{2}-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -S(O)_{2}NR'- o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 3. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo formado de ese modo se puede remplazar opcionalmente por un enlace doble. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arílico se pueden remplazar opcionalmente por un sustituyente de fórmula -(CH_{2})_{5}-X-(CH_{2})_{t}-, donde s y t son independientemente enteros de 0 a 3, y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, o -S(O)_{2}NR'-. El sustituyente R' en -NR'- y -S(O)_{2}NR'- se selecciona entre hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido.
Según se utiliza en la presente memoria, se pretende que el término "heteroátomo" incluya oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S) y silicio (Si).
Se pretende que el término "sales farmacéuticamente aceptables" incluya sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes concretos encontrados en los compuestos descritos en la presente memoria. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, se pueden obtener sale de adición de bases poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables base incluyen la sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico, o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente alcalinas, se pueden obtener sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, puro o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como los ácidos clohídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogensulfúrico, yodhídrico, o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutirico, oxálico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónicoo, y similares. También están incluidas las sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como los ácidos glucurónico o galacturónico y similares (véase, por ejemplo, Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Algunos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto alcalinas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sus sales de adición de base o ácido.
Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto de origen de la manera convencional. La forma de origen del compuesto difiere de las diferentes formas salinas en algunas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por otra parte las sales son equivalentes a la forma de origen del compuesto para los fines de la presente invención.
Además de las formas salinas, existen las formas profármaco de los compuestos. Los profármacos de los compuestos descritos en la presente memoria son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un reservorio de parche transdérmico con una enzima o un reactivo químico adecuados.
Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que estén incluidas en el alcance de la presente invención. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en formas microcristalinas múltiples o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención.
Algunos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles; se pretende que todos los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales estén incluidos en el alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden comprender también proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos se pueden marcar con isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (H^{3}), yodo 125 (I^{125}) o carbono 14 (C^{14}). Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, sean radiactivos o no, estén incluidos en el alcance de la presente invención.
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General
Se ha descubierto ahora una nueva clase de compuestos que interactúan con PPAR\gamma. Dependiendo del entorno biológico (p. ej., tipo celular, condición patológica del anfitrión, etc.), estos compuestos pueden activar o bloquear las acciones de PPAR\gamma. Mediante la activación del receptor PPAR\gamma, los compuestos encontrarán uso como agentes terapéuticos capaces de modular condiciones mediadas por el receptor PPAR\gamma. Como se ha observado antes, los ejemplos de tales condiciones incluyen la NIDDM. Adicionalmente, los compuestos son útiles para la prevención y el tratamiento de las complicaciones de la diabetes (p. ej., neuropatía, retinopatía, glomerulosclerosis, y trastornos cardiovasculares), y para tratar la hiperlipidemia. Aún más, los compuestos son útiles para la modulación de condiciones inflamatorias que se ha encontrado muy recientemente están controladas por PPAR\gamma (véanse, Ricote, et al., Nature, 391:79-82 (1998) y Jiang, et al., Nature, 391:82-86 (1998)). Los ejemplos de las condiciones inflamatorias incluyen la artritis reumatoide y la aterosclerosis.
Los compuestos que actúan vía antagonismo de PPAR\gamma son útiles para tratar la obesidad, la hipertensión, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la hiperlipoproteinemia, y trastornos metabólicos.
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Realizaciones de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos que están representados por la fórmula:
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en la que el símbolo -X-Ar^{1} representa -O-piridilo. Los ejemplos de tales grupos Ar^{1} son 2-piridilo, 3-piridilo, y 4-piridilo. Más preferiblemente, Ar^{1} tiene de 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OCF_{3}, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, o -NO_{2}. Las realizaciones más preferidas son aquellas en las que Ar^{1} está monosustituido con halógeno, -OCF_{3} o -CF_{3}.
La letra X representa un enlace divalente que es -O-.
La letra Y, en la fórmula anterior representa una conexión divalente que es -N(R^{12})-S(O)_{m}-, donde R^{12} es hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{10}; y el subíndice m es un número entero de 0 a 2. En realizaciones preferidas, Y representa -N(R^{12})-
S(O)_{2}-, donde R^{12} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}. Muy preferiblemente, Y representa -NH-S(O)_{2}-. Adicionalmente, las conexiones proporcionadas en la presente memoria (representadas por X e Y) pueden estar en cualquier orientación.
El símbolo R^{1} representa un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{10}, haloalquilo C_{1}-C_{10}, -CO_{2}R^{14}, -C(O)NR^{15}R^{16}, o -C(O)R^{14}, donde R^{14} es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10} y R^{15} y R^{16} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}.
Preferiblemente, R^{1} es -alquilo C_{1}-C_{8}, o -C(O)NR^{15}R^{16}.
El símbolo R^{2} representa un grupo fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OCF_{3}, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{8}, -CF_{3}, -CN, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -alquilo C_{1}-C_{8} y -NH_{2}.
En un grupo de realizaciones particularmente preferidas, los compuestos están representados por la fórmula I, en la que Ar^{1} es un anillo de piridilo que tiene un solo sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OCF_{3}, y -CF_{3}; X es -O-; Y es una conexión divalente -NH-S(O)_{2}-; R^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{8} y -C(O)NR^{15}R^{16} donde R^{15} y R^{16} se seleccionan entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8}; y R^{2} es un anillo de fenilo, sustituido opcionalmente por 0-3 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquilo C_{1}-C_{8} y -CN.
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Un experto en la técnica entenderá que algunos isómeros estructurales están representados por la fórmula I. Los isómeros preferidos son aquellos en los que los grupos en el anillo de fenilo ocupan posiciones que no son contiguas. Los compuestos particularmente preferidos son aquellos que tienen las orientaciones estructurales representadas por las fórmulas:
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Los compuestos más preferidos son aquellos que tienen la orientación estructural representada por la fórmula (Ia).
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos anteriores mezclado con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona los compuestos para su uso en la modulación de condiciones mediadas por PPAR\gamma en un anfitrión. Más concretamente, las condiciones se seleccionan entre la diabetes mellitus no insulinodependiente, la obesidad, y condiciones inflamatorias tales como, por ejemplo, la artritis reumatoide y la aterosclerosis.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona métodos para modular condiciones mediadas por PPAR\gamma en un anfitrión, administrando al anfitrión una cantidad de benzobromarona que media PPAR\gamma.
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Preparación de los Compuestos
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar utilizando métodos sintéticos convencionales. Con fines ilustrativos, los Esquemas 1-5 ilustran métodos para la preparación de compuestos de fórmula estructural (Ia). Un experto en la técnica entenderá que se pueden emplear métodos similares para la síntesis de compuestos en las otras clases estructurales.
Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de la presente invención se pueden preparar comenzando por el éster etílico de ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico (i) asequible comercialmente. El tratamiento de i con un fenol, tiofenol, o anilina protegida opcionalmente en presencia de una base y calor proporciona el aducto (ii). La reducción del grupo nitro en ii con H_{2} y un catalizador de Pd/C o Fe/HCl proporciona un derivado de anilina (iii). La sulfonilación de iii con un haluro de arilsulfonilo apropiado (Ar'SO_{2}Cl) en presencia de una base (típicamente una amina terciaria) proporciona un compuesto (iv) objetivo. El compuesto iv también se puede convertir en un compuesto relacionado de fórmula (v) en la que el éster carboxílico es remplazado por un anillo de 2-amino-1,3,4-oxadiazol, mediante tratamiento con semicarbazida.
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Esquema 1
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Otros compuestos de la presente invención se pueden preparar comenzando por i (y compuestos relacionados) como se muestra en el Esquema 2. El tratamiento de i con un compuesto de aril litio o haluro de arilmagnesio (preparado a partir de los haluros de arilo correspondientes) en presencia de un catalizador de cobre (CuCN o CuCl) proporciona un aducto de biarilo (vi). Alternativamente, los aductos de biarilo tales como vi se pueden preparar directamente a partir de un haluro de arilo (Ar'-Cl o Ar'-Br) e i utilizando la reacción de Heck conocida (en presencia de paladio). La conversión de vi en dianas adecuadas sigue etapas similares a las esbozadas en el Esquema 1. Según se ha mostrado, el grupo nitro en vi se puede reducir utilizando H_{2} y un catalizador de Pd/C o Fe/HCl para proporcionar un derivado de anilina (vii). La sulfonilación de vii con un haluro de arilsulfonilo apropiado (Ar''O_{2}Cl) en presencia de una base (típicamente una amina terciaria) proporciona un compuesto (viii) objetivo. El compuesto viii también se puede convertir en un compuesto objetivo diferente (ix), como se ha descrito antes, mediante tratamiento con semicarbazida.
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Esquema 2
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La preparación de los compuestos de fórmula Ia, en los que se invierte la orientación de una conexión sulfonamida, se muestra en el Esquema 3. En pocas palabras, el ácido bencenosulfónico x (preparado mediante sulfonilación de 2-clorobenzoato de etilo asequible comercialmente) se puede tratar con un fenol, tiofenol, o anilina protegida en presencia de una base y calor para proporcionar los aductos xi, xii y xiii. La conversión de cualquiera de los aductos xi-xiii en el cloruro de sulfonilo (xiv) se logra utilizando reactivos convencionales (p. ej., cloruro de tionilo, POCl_{3}, y similares). El tratamiento del cloruro de sulfonilo (xiv) con una amina sustituida proporciona la sulfonamida (xv). Alternativamente, el cloruro de sulfonilo (xiv) se puede convertir en una sulfona (xvi) tras el tratamiento con un reactivo de Grignard adecuado (R-MgBr) o un reactivo de alquil- o aril-litio (R-Li).
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Esquema 3
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La alteración de los grupos R^{1} se puede completar utilizando una variedad de métodos. El Esquema 4 ilustra un método para la conversión de un grupo éster en un grupo carbamato durante la construcción del compuesto objetivo. Un experto en la técnica entenderá que se pueden emplear otros procedimientos químicos para preparar compuestos relacionados de la invención. La saponificación de ii produce un ácido carboxílico que se puede convertir en la amina (xvii) vía transposición de Curtius. El tratamiento de xvii con cloroformiato de etilo en presencia de una base (típicamente una amina terciaria) produce el carbamato (xviii). La posterior reducción del grupo nitro en xviii se puede lograr utilizando los métodos esbozados antes para proporcionar xix. La conversión de xix en la sulfonamida objetivo (xx), se logra de una manera similar utilizando métodos ya indicados.
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Esquema 4
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Otros compuestos más de la invención se pueden preparar a partir de ii, como se esboza en el Esquema 5. Así, el tratamiento de ii con metil litio (1,0 equivalentes) o hidróxido de potasio seguido de bromuro de metilmagnesio, proporciona la cetona xxi. La oxidación de Baeyer-Villegar (utilizando ácido metacloro-perbenzoico) produce el éster xxii. La reducción del grupo nitro en xxii utilizando H_{2} y un catalizador de Pd/C o Fe/HCl proporciona un derivado de anilina (xxiii). La sulfonilación de xxiii con un haluro de arilsulfonilo (Ar'SO_{2}Cl) en presencia de una base (como captador de ácido) proporciona un compuesto (xxiv) objetivo. Se pueden preparar compuestos adicionales de la invención escindiendo el grupo acetato en xxiv, y haciendo reaccionar el grupo hidroxi resultante con reactivos tales como isocianato de metilo para producir xxv.
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Esquema 5
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Análisis de los Compuestos
Los compuestos de la presente invención se pueden evaluar en cuanto a la modulación del receptor PPAR\gamma utilizando análisis tales como los descritos por Jiang, et al., Nature 391:82-86 (1998), Ricote, et al., Nature 391:79-82 (1998) y Lehmann, et al., J. Biol. Chem. 270(12): 12953-12956 (1995). Alternativamente, los compuestos se pueden evaluar en cuanto a su capacidad para desplazar BRL 49653 radiomarcado de una proteína de fusión PPAR\gamma-GST como sigue:
Materiales
Proteína de fusión PPAR\gamma-GST (preparada de acuerdo con procedimientos convencionales), BRL 49653-[H^{3}] que tiene una actividad específica de 50 Ci/mmoles, placa de filtración Polyfiltronics Unifilter 350 y cuentas de glutationa-Sepharose® (de Pharmacia: lavadas dos veces con 10x tampón de unión en el que se puede prescindir de BSA y DTT).
Método
Se añade tampón de unión (Tris-HCl 10 mM, pH 8,0, KCl 50 mM, DTT 10 mM, BSA al 0,02% y NP-40 al 0,01%) en cantidades de 80 microlitros a los pocillos de la placa de filtración. El compuesto de ensayo se añade después en 10 microlitros de DMSO. La proteína de fusión PPAR\gamma-GST y el compuesto BRL radiomarcado se mezclan previamente en tampón de unión que contiene DTT 10 mM y se añade en cantidades de 10 microlitros a los pocillos de la placa para proporcionar concentraciones finales de 1 \mug/pocillo de proteína de fusión PPAR\gamma-GST y compuesto BRL 49653-[H^{3}] 10 nM. La placa se incuba durante 15 minutos. Se añaden cuentas de Glutationa-agarosa en 50 \muL de tampón de unión, y la placa se sacude vigorosamente durante una hora. La placa se lava cuatro veces con 200 \muL/pocillo de tampón de unión (sin BSA ni DTT). El fondo de la placa se sella y se añaden 200 \muL/pocillo de cóctel de centelleo. Después se sella la parte superior de la placa y se determina la radiactividad.
Formulación y Administración de los Compuestos (Composiciones)
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar y administrar en una amplia gama de formas de dosificación orales y parenterales. Así, los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante inyección, esto es, intravenosamente, intramuscularmente, intracutáneamente, subcutáneamente, intraduodenalmente, o intraperitonealmente. Asimismo, los compuestos descritos en la presente memoria se pueden administrar mediante inhalación, por ejemplo, intranasalmente. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar transdérmicamente. Por lo tanto, la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador o excipiente farmacéuticamente aceptables y un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I).
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios, y gránulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, conservantes, comprimidos, agentes disgregantes, o material encapsulante.
En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está mezclado con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades aglutinantes deseadas en la proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente del 5% o 10% al 70% del compuesto activo. Los portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. Se pretende que el término "preparación" incluya la formulación del compuesto activo con el material encapsulante como portador proporcionando una cápsula en la que el componente activo con o sin otros portadores, está rodeado por un portador, que de este modo se asocia con él. De un modo similar, están incluidos los sellos y las grageas. Los comprimidos, los polvos, las cápsulas, las píldoras, los sellos, y las grageas se pueden utilizar como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral.
Para preparar supositorios, se funde primero una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y el componente activo se dispersa homogéneamente allí, por ejemplo agitando. La mezcla homogénea fundida se vierte después en moldes del tamaño conveniente, se deja enfriar, y de ese modo se solidifica.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, soluciones de agua o de agua/propilenglicol. Para la inyección parenteral, se pueden formular preparaciones líquidas en solución en soluciones acuosas de polietilenglicol.
Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromas, estabilizadores, y agentes espesantes adecuados según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden elaborar dispersando el componente activo finamente dividido en agua con sustancias viscosas, tales como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes suspensores bien conocidos.
También están incluidas las preparaciones en forma sólida que se pretende que se conviertan, inmediatamente después de su uso, en preparaciones en forma líquida para la administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromas, estabilizadores, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares.
La preparación farmacéutica está preferiblemente en una forma de dosificación unitaria. En tal forma la preparación está subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación, tal como comprimidos, cápsulas, y polvos envasados en viales o ampollas. Asimismo, la forma de dosificación unitaria puede ser la cápsula, el comprimido, el sello, o la gragea en sí mismos, o puede tener el número apropiado de cualquiera de estas en forma envasada.
La cantidad de componente activo en una preparación de dosificación unitaria se puede variar o ajustar de 0,1 mg a 1.000 mg, preferiblemente de 1,0 mg a 100 mg de acuerdo con la aplicación concreta y la potencia del componente activo. La composición puede, si se desea, contener también otros agentes terapéuticos compatibles.
En el uso terapéutico para el tratamiento de la obesidad, la NIDDM, o las condiciones inflamatorias, los compuestos se administran a la dosificación inicial de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg al día. Se prefiere un intervalo de dosificación diario que oscila de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. Las dosificaciones, no obstante, pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la gravedad de la condición que esté siendo tratada, y el compuesto que esté siendo empleado. La determinación de la dosificación apropiada para una situación concreta se encuentra en el conocimiento práctico del experto. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones menores que la dosis óptima del compuesto. Después de eso, la dosificación se aumenta por medio de pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en esas circunstancias. Por conveniencia, la dosificación diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día, si se desea.
Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustración y no se pretende que limiten el alcance de la invención.
Ejemplos
Los reactivos y disolventes utilizados más abajo se pueden obtener a partir de Fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA). Los espectros de RMN H^{1} se registraron en un espectrómetro de RMN Varian Gemini 400 MHz. Los picos significativos se tabularon en el orden: número de protones, multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; br s, singlete ancho) y constante de acoplamiento en Hertzios. Los espectros de masas de Ionización Electrónica (IE) se registraron en un espectrómetro Hewlett Packard 5989A. Los resultados de la espectrometría de masas son referidos como la proporción de masa a carga, seguido de la abundancia relativa de cada ión (entre paréntesis). En las tablas, se informa sobre un solo valor m/e para el ión M+H (o según se indique M-H) que contiene los isótopos atómicos más comunes. Los patrones isotópicos corresponden a la formula esperada en todos los casos. El análisis de espectrometría de masas de Ionización por Electropulverización (ESI) se realizó en un espectrómetro de masas de electropulverización Hewlett-Packard 1100 MSD utilizando HPLC HP1100 para la liberación de la muestra. Normalmente el analito se disolvió en metanol a 0,1 mg/mL y se infundió 1 microlitro con el disolvente de liberación en el espectrómetro de masas barriendo de 100 a 1500 daltons. Todos los compuestos pudieron ser analizados en el modo ESI positivo, utilizando acetonitrilo/agua 1:1 con ácido acético al 1% como disolvente de liberación. Los compuestos proporcionados más abajo se podrían analizar también en el modo ESI negativo, utilizando NH_{4}OAc 2 mM en acetonitrilo/agua como disolvente de liberación.
Ejemplo 1
Este ejemplo ilustra la preparación de 5-amino-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzoato de etilo.
10
A una solución agitada del óxido de piridina (262 mg, 0,849 mmoles, asequible de Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) en MeOH (5 mL) se le añadió níquel Raney (1 g, 8,5 mmoles, suspensión al 50% en agua) gota a gota. Al cabo de 2 horas, la mezcla se filtró a través de Celite® y la solución se evaporó para dar 169 mg del compuesto del título en forma de un aceite, que se utilizó sin purificación adicional.
RMN H^{1} (400 MHz) (CD_{3}OD) \delta 1,13 (3H, t); 4,16 (2H, q); 6,98 (2H, s); 7,21 (1H, s); 7,29 (1H, s); 8,09 (1H, s); 8,19 (1H, s).
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Ejemplo 2
Este ejemplo ilustra la preparación de 5-amino-2-(3-piridiloxi)benzoato de etilo.
11
A una solución agitada del producto del Ejemplo 1 (101 mg, 0,344 mmoles) en MeOH (4 mL) se le añadió una cantidad catalítica de paladio sobre carbono. El matraz se vació de aire y se colocó bajo un balón de gas hidrógeno. Al cabo de 1 hr, la mezcla se filtró a través de Celite® y el producto filtrado se evaporó para proporcionar 85 mg del compuesto del título (96%).
RMN H^{1} (400 MHz) (CD_{3}OD) \delta 1,16 (3H, m); 4,19 (2H, m); 7,17 (2H, m); 7,52 (1H, d); 7,79 (2H, br s); 8,41 (2H, br d).
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Ejemplo 3
Este ejemplo ilustra la síntesis de 5-(2-metoxi-5-bromobencenosulfonamido)-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzoato de etilo.
12
A una solución de la anilina producida en el Ejemplo 1 (250 mg, 0,85 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (4 mL) se le añadió cloruro de 5-bromo-2-metoxibencenosulfonilo (244 mg, 0,85 mmoles). La mezcla se agitó durante 10 hr. El compuesto del título (94 mg, 20%) se aisló después de la cromatografía en columna de gel de sílice (1:1 hexano/acetato de etilo).
RMN H^{1} (400 MHz) (CD_{3}OD) \delta 8,20 (1H, d, J = 2 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2 Hz), 7,89 (1H, d, J = 3 Hz), 7,70 (1H, d, J = 3 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2 Hz), 7,08 (2H, dd, J = 9, 3 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7 Hz), 3,95 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz).
Alternativamente, la poli(4-vinilpiridina) (250 mg, malla 60) se puede lavar con diclorometano (2 x 7 mL) y diluir en diclorometano (2 mL). Se puede añadir la anilina producida en el Ejemplo 1 (29,2 mg, 0,1 mmoles) seguido de cloruro de 5-bromo-2-metoxibencenosulfonilo (59 mg, 0,25 mmoles). El recipiente de reacción se agita después durante diez horas y se añade ArgoPore-NH_{2} (0,50 g, carga de 1,11 mmoles/gramo) junto con diclorometano (6 mL). La vasija de reacción se agita durante 3 horas y se recoge el disolvente. La resina se lava con diclorometano (2 x 6 mL) y el diclorometano se combina y se evapora para producir el compuesto del título.
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Ejemplo 4
Este ejemplo ilustra la síntesis de 5-(3,4-dimetoxibencenosulfonamido)-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzoato de etilo.
13
El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 0,1 g de la anilina del Ejemplo 1 y cloruro de 3,4-dimetoxibencenosulfonilo, y añadiendo 0,2 mL de piridina a la mezcla de reacción para producir 0,115 g (68%) de la sulfonamida del título.
RMN H^{1} (400 MHz) (CD_{3}OD) \delta 8,22 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,38 (m, 2H), 7,27 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,16 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 1,11 (t, J = 7 Hz).
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Ejemplo 5
Este ejemplo ilustra la síntesis de 5-(2-metil-5-nitrobencenosulfonamido)-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzoato de etilo.
14
El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, comenzando con 0,1 g de la anilina del Ejemplo 1 y cloruro de 2-metil-5-nitrobencenosulfonilo y añadiendo poli(4-vinilpiridina) (250 mg, malla 60) a la mezcla de reacción. Después de la elaboración, se obtuvieron 0,15 g (89%) de la sulfonamida del título.
RMN H^{1} (400 MHz) (CD_{3}OD) \delta 8,72 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,32 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,15 (q, 2H, J = 7 Hz), 2,76 (s, 3H), 1,11 (t, J = 7 Hz).
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Ejemplo 6
Este ejemplo ilustra la preparación de 5-(2,6-diclorobencenosulfonamido)-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzoato de etilo.
15
El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, comenzando con 0,1 g de la anilina del Ejemplo 1 y cloruro de 2,6-diclorobencenosulfonilo y utilizando dimetilformamida como disolvente en lugar de CH_{2}Cl_{2}. Después de la elaboración, se obtuvieron 0,024 g (14%) de la sulfonamida del título.
RMN H^{1} (400 MHz) (CD_{3}OD) \delta 8,21 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,40 - 7,58 (m, 4H), 7,17 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,16 (q, 2H, J = 7 Hz), 1,13 (t, J = 7 Hz).
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Ejemplo 7
Este ejemplo ilustra la preparación de 5-(2,4-dicloro-6-metilbencenosulfonamido)-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzoato de etilo.
16
El compuesto del título se preparó utilizando procedimiento alternativo descrito en el Ejemplo 3. De esta manera, se combinaron 0,1 g de la anilina del Ejemplo 1 con cloruro de 2,4-dicloro-6-metilbencenosulfonilo y polivinilpiridina para proporcionar 0,162 g (92%) de la sulfonamida del título después de la cromatografía.
RMN H^{1} (400 MHz) (CD_{3}OD) \delta 8,21 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,31 - 7,38 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 9 Hz), 4,17 (q, 2H, J = 7 Hz), 2,67 (s, 3H), 1,12 (t, J = 7 Hz).
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Ejemplo 8
Este ejemplo ilustra la preparación de 5-(4-clorobencenosulfonamido)-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzoato de etilo
17
A una solución agitada de la anilina producida en el Ejemplo 1 (168 mg, 0,574 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3 mL) se le añadió cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (157 mg, 0,746 mmoles, comercialmente asequible de Aldrich) de una vez. Al cabo de 20 minutos, se añadió una cantidad adicional (48 mg, 0,230 mmoles) de cloruro de 4-clorobencenosulfonilo y la solución se agitó durante la noche. El producto se aisló después de la cromatografía en columna (hexano/éter dietílico 1:1). Rendimiento: 160 mg (60%).
RMN H^{1} (400 MHz) (CD_{3}OD) \delta 1,14 (3H, t); 4,19 (2H, q); 6,98 (2H, s); 7,13 (1H, d); 7,24 (1H, d); 7,42 (1H, m); 7,57 (2H, d); 7,69 (1H, d); 7,79 (2H, d); 8,09 (1H, s); 8,25 (1H, s).
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Ejemplo 9
Este ejemplo ilustra la preparación de 5-(4-clorobencenosulfonamido)-2-(3-piridiloxi)benzoato de etilo
18
A una solución agitada de la anilina producida en el Ejemplo 2 (82 mg, 0,32 mmoles) en MeOH (3 mL) y THF (1 mL) se le añadió cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (74 mg, 0,35 mmoles) seguido de Et_{3}N (89 \muL, 0,64 mmoles). Al cabo de 20 minutos se añadió una cantidad adicional de MeOH (1 mL) para ayudar a la disolución de los reactivos y la mezcla de reacción se dejó agitando durante la noche. En este momento, el disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución resultante se lavó tres veces con agua y una vez con salmuera. La capa orgánica se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía (1:1 hexano/éter dietílico) para proporcionar 43,6 mg del compuesto del título (rendimiento 32%).
RMN H^{1} (400 MHz) (CD_{3}OD) \delta 1,14 (3H, t); 4,19 (2H, q); 7,19 (1H, d); 7,24 (1H, m); 7,38 (2H, m); 7,57 (2H, d); 7,65 (1H, d); 7,79 (2H, d); 8,15 (1H, s); 8,25 (1H, s).
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Ejemplo 10
Este ejemplo ilustra la preparación de ácido 5-(4-clorobencenosulfonamido)-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzoico.
19
A una solución agitada del producto del Ejemplo 8 (81 mg, 0,170 mmoles) en MeOH (3 mL) y agua (1,0 mL) se le añadió LiOH (89,6 mg, 3,74 mmoles). La solución se agitó durante la noche y el disolvente se evaporó para producir un sólido de color blanco que se recristalizó en cloroformo/etanol. Rendimiento aislado del compuesto del título: 46,5 mg, 61%.
RMN H^{1} (400 MHz) (DMSO-D_{6}) \delta 7,18 (1H, d); 7,33 (1H, d); 7,35 (1H, m); 7,62 (1H, d); 7,66 (2H, d); 7,77 (2H, d); 8,16 (1H, d); 8,33 (1H, s); 10,60 (1H, s).
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Ejemplo 11
Este ejemplo ilustra la preparación de 5-(4-clorobencenosulfonamido)-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida.
20
A una solución agitada del ácido del Ejemplo 10 (20 mg, 0,046 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 mL) y piridina (0,5 mL) se le añadió cloruro de tionilo (17 mL, 0,228 mmoles). Al cabo de una hora, la solución se evaporó y se colocó a vacío durante la noche. El residuo se disolvió después en MeOH (1 mL) y CH_{2}Cl_{2} (1 mL) y se añadió gota a gota NH_{3} (0,12 mL, 0,227 mmoles, solución 0,757 M en etanol). La mezcla se agitó durante 8 horas y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (hexano/éter dietílico 1:1) para producir 7,3 mg del compuesto del título (37%).
RMN H^{1} (400 MHz) (CDCl_{3}) 6,67 (1H, d); 7,10 (1H, d); 7,23 (5H, m, interc. 1H); 7,52 (2H, d); 7,89 (2H, d); 8,21 (1H, s exch); 8,45 (1H, interc.).
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Ejemplo 12
Este ejemplo ilustra la preparación de 5-(2,4-dicloro-5-metilbencenosulfonamido)-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzoato de etilo.
21
El compuesto del título se puede preparar de una manera similar al Ejemplo 3, comenzando con cloruro de 2,4-dicloro-5-metilbencenosulfonilo, o se puede adquirir de Maybridge Chemical Co.
RMN H^{1} (400 MHz) (CD_{3}OD) \delta 1,13 (3H, t); 2,39 (3H, s); 4,18 (2H, q); 7,10 (1H, d); 7,19 (1H, d); 7,42 (1H, dd); 7,64 (1H, s); 7,72 (1H, d); 8,01 (1H, s); 8,06 (1H, d); 8,22 (1H, d).
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Ejemplo 13
Este ejemplo ilustra la síntesis de 2-(5-cloro-3-piridiloxi)-5-(2,4-dicloro-5-metilbencenosulfonamido)-benzamidas. En pocas palabras, el ácido benzoico precursor (0,050 g) se disolvió en diclorometano (2 mL) y se añadió PyBroP (5 eq., 230 mg) seguido de la amina (5 equiv.) y diisopropiletilamina (2 equiv.). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante ocho hr y se filtró a través de un lecho de gel de sílice. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco después de la HPLC a escala preparativa.
TABLA A 
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22 
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Ejemplo 14
Este ejemplo ilustra la preparación de 5-(4-toluenosulfonamido)-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzoato de etilo.
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23 
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El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 3, comenzando con cloruro de p-toluenosulfo-
nilo, o se puede adquirir de Maybridge Chemical Co.
RMN H^{1} (400 MHz) (CD_{3}OD) \delta 1,14 (3H, t); 2,39 (3H, s); 4,17 (2H, q); 7,10 (1H, d); 7,19 (1H, d); 7,33 (2H, d); 7,40 (1H, m); 7,66-7,69 (3H, m); 8,05 (1H, d); 8,23 (1H, d); 8,25(1H, s).
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Ejemplo 15
Este ejemplo (no de la invención reivindicada) ilustra la preparación de 5-(4-(4-clorobenceno-sulfonamido)fenoxi)-3-cloropiridina.
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24 
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15.1 Preparación de 5-(4-nitrofenoxi)-3-cloropiridina
A una solución agitada de 4-fluoro-nitrobenceno (913 \muL, 8,61 mmoles, de Aldrich) en dioxano (1 mL) se le añadió 3-cloro-5-hidroxipiridina (558 mg, 4,31 mmoles, de Aldrich) seguido de trietilamina (661 \muL, 4,74 mmoles). La solución se sometió a reflujo durante 4,5 horas, se evaporó y el sólido bruto se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó tres veces con una solución saturada de K_{2}CO_{3}, una vez con salmuera y después se volvió a extraer con acetato de etilo. Las dos soluciones orgánicas se combinaron, se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía (éter dietílico como eluyente) para proporcionar 481 mg del compuesto del título.
RMN H^{1} (400 MHz) (CD_{3}OD) \delta 7,24 (2H, dd); 7,74 (1H, m); 8,32 (2H, dd); 8,39 (1H, m); 8,48 (1H, m).
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15.2 Preparación de 5-(4-aminofenoxi)-3-cloropiridina
A una solución agitada de 5-(4-nitrofenoxi)-3-cloropiridina (219 mg, 0,873 mmoles) en EtOH (4 mL) se le añadió SnCl_{2} (730 mg, 3,24 mmoles). La solución se sometió a reflujo durante 1,25 hr y el disolvente se eliminó mediante evaporación. El sólido bruto resultante se purificó mediante cromatografía (97,5:2,5 CH_{2}Cl_{2}:MeOH) para proporcionar 187,7 mg (78% rendimiento) del compuesto del título.
RMN H^{1} (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 6,69 (2H, dd); 6,86 (2H, dd); 7,14 (1H, m); 8,21 (2H, m).
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15.3 Preparación de 5-(4-(4-clorobencenosulfonamido)fenoxi)-3-cloropiridina
A una solución agitada de 5-(4-aminofenoxi)-3-cloropiridina (150 mg, 60,7 mmoles) en THF (2 mL) y MeOH (2 mL) se le añadió cloruro de 4-clorosulfonilo (215 mg, 1,02 mmoles) seguido de trietilamina (142 \muL, 1,02 mmoles). La solución se agitó durante siete hr, y se concentró. El sólido bruto se disolvió en acetato de etilo y se lavó tres veces con una solución saturada de K_{2}CO_{3}, una vez con salmuera, y después se volvió a extraer con acetato de etilo. Las porciones orgánicas se combinaron, se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía (50:50, hexano:éter dietílico como eluyente) para proporcionar 178,7 mg (51%) del compuesto del título.
RMN H^{1} (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 6,97 (2H, d); 7,15 (2H,d); 7,32 (1H, m); 7,48 (2H, d); 7,72 (2H, d); 8,15 (1H, s); 8,25 (1H, s).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplo 16
Los compuestos de las Tablas B y C se prepararon utilizando métodos y condiciones similares a las proporcionadas en los Ejemplos 9-15, con las sustancias de partida apropiadas.
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TABLA B 
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25
TABLA C
27
Ejemplo 17
Este ejemplo ilustra la preparación de N-etilo 5-(4-yodobencenosulfonamido)-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida.
28
17.1 Preparación de N-etil-2-cloro-5-nitrobenzamida
El ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico (20 g, 100 mmoles) en THF (200 mL) se trató con carbonildiimidazol (CDI) (17,8 g, 110 mmoles) y trietilamina (16 mL, 110 mmoles) a temperatura ambiente. Al cabo de 1 hr, se añadió una solución de etilamina (70% en agua, 10 mL) y la mezcla se agitó durante 18 h. El disolvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con una solución de KOH al 3% seguido de agua (tres veces) hasta que los extractos de la fase acuosa fueron incoloros. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y el producto filtrado se concentró para proporcionar 10,4 g de N-etil-2-cloro-5-nitrobenzamida en forma de cristales de color amarillo claro.
Alternativamente, el cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (10 g, 45,5 mmoles) en diclorometano anhidro (250 mL) con resina de intercambio iónico Amberlyst A-21 (17 g) se trató con una solución en THF 2M de etilamina (45 mL). La mezcla se agitó a rt en nitrógeno durante la noche. Después de la filtración, el producto filtrado se concentró para dar N-etil-2-cloro-5-nitrobenzamida (9,0 g, 39 mmoles, rendimiento 86%) en forma de un sólido de color amarillo.
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17.2 Preparación de N-etilo 5-nitro-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida
A una suspensión de t-butóxido de potasio (1,5 g) en THF (15 mL) se le añadió 3-cloro-5-hidroxipiridina (1,79 g, mmoles). A esta solución se le añadió una solución de N-etil-2-cloro-5-nitrobenzamida (2,76 g, mmoles) en THF (15 mL). La mezcla resultante se calentó a 50ºC durante 84 hr. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó en una mezcla de agua y éter. Los sólidos se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua, después con éter, y se secaron a vacío para proporcionar N-etil-5-nitro-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida (2,0 g, 52%). pf 165-167ºC.
RMN H^{1} (400 MHz) (DMSO-d_{6}) \delta 8,544 (s, 2H); 8,476 (s, 1H); 8,436 (s, 1H); 8,303 (d, J=9 Hz, 1H); 7,860 (s, 1H); 7,247 (d, J= 8,9 Hz, 1H); 3,241 (p, J= 6,5 Hz, 2H); 1,047 (t, J= 7,0 Hz, 3H).
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17.3 Preparación de N-etilo 5-amino-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida
A una solución agitada vigorosamente del intermedio del Ejemplo 17,2 (2,47 g) en etanol (100 mL) y THF (20 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL se le añadió una suspensión de Níquel Raney (\sim100 mg, Aldrich). El matraz se cargó con H_{2} a presión atmosférica y la reducción se verificó mediante TLC. La sustancia de partida desapareció rápidamente, para formar un intermedio nitroso que se convirtió gradualmente en la anilina deseada a lo largo de aproximadamente 5 horas. Se detuvo la agitación y se atrajo tanto Níquel Raney como fue posible a la varilla agitadora magnética. La solución se filtró a través de Celite® que después se enjuagó con etanol y cloruro de metileno. Las porciones orgánicas combinadas se concentraron para proporcionar un sólido que se trituró con éter. El sólido se recogió y se secó a vacío para proporcionar 2,02 g de la anilina producto. pf 126-128ºC.
RMN H^{1} (400 MHz) (DMSO-d_{6}) \delta 8,260 (s, 1H); 8,180 (s, 1H); 8,146 (t, J=5,2 Hz, 1H); 7,230 (t, J= 2,3 Hz, 1H); 6,872 (t, J= 7,7 Hz, 1H); 6,749 (d, J= 2,7 Hz, 1H); 6,668 (dd, J= 8,6, 2,7 Hz, 1H); 3,073 (p, J= 7,1 Hz, 2H); 0,881 (t, J= 6,6 Hz, 3H).
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17.4 Preparación de N-Etil-5-(4-yodobenceno-sulfonamido)-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida
A una suspensión de N-etil-5-amino-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida del Ejemplo 17,3 (0,9 g) en cloruro de metileno (10 mL) se le añadió cloruro de 4-yodobencenosulfonilo (1,03 g), seguido de piridina (275 \muL). El progreso de la reacción se verificó mediante TLC, y tras su terminación el disolvente se eliminó a vacío. El residuo resultante se repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se retiró y se concentró para formar cristales de color rosa. Los cristales se disolvieron en acetato de etilo (200 mL) y metanol (10 mL), y se decoloraron con carbón activado. Después de la filtración, la solución se concentró hasta un aceite y el residuo se trituró con éter para proporcionar 1,26 g del compuesto del título en forma de cristales incoloros. pf 154-156ºC.
RMN H^{1} (400 MHz) (DMSO-d_{6}) \delta 9,393 (s, 1H); 8,578 (br s, 1H); 8,462 (br s, 1H); 8,256 (d, J= 2,2 Hz, 1H); 7,915 (d, J= 7,7 Hz, 2H); 7,774 (dd, J= 8,9, 1,8 Hz, 1H); 7,665 (d, J= 7,7 Hz, 2H); 7,566 (t, J= 5,3 Hz, 1H, NH); 7,418 (br s, 1H); 6,966 (d, J= 8,8 Hz, 2H); 3,722 (p, J= 6,8 Hz, 2H); 1,323 (t, J= 6,6 Hz, 3H).
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17.5 Preparación de N-etil-5-(4-Yodobenceno-sulfonamido)-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida, sal de sodio
29
A una suspensión del compuesto producido en el Ejemplo 17,4 (1,23 g) en metanol (15 mL) se le añadió 1 eq de una solución de NaOH (2,23 mL 0,99N). Se produjo la disolución completa y el disolvente se eliminó a vacío. El aceite resultante se disolvió in 11 mL de acetonitrilo 20% en agua y se liofilizó para proporcionar 1,33 g del compuesto del título en forma de un monohidrato de la sal de sodio.
RMN H^{1} (400 MHz) (DMSO-d_{6}) \delta 8,381 (s, 1H); 8,300 (s, 1H); 8,182 (br s, 1H); 7,867 (d, J= 7,7 Hz, 2H); 7,615 (dd, J= 8,9, 1,8 Hz, 1H); 7,327 (s, 1H); 7,055 (s, 1H); 7,038 (m, 1H); 6,877 (d, J= 8,8 Hz, 1H); 3,193 (p, J= 6,8 Hz, 2H); 1,006 (t, J= 6,8 Hz, 3H).
C_{20}H_{16}N_{3}ISO_{4}ClNa\cdotH_{2}O calc: %C 40,18 %H 3,04 %N 7,03 encontrado: %C 40,45 %H 2,89 %N 6,99.
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Ejemplo 18
Los compuestos de la Tabla D se prepararon utilizando métodos similares a los proporcionados en el Ejemplo 17, sustituyendo el fenol apropiado, naftol, piridinol o quinolinol durante 5-cloro-3-piridinol, y sustituyendo cloruro de 2,4-dicloro-5-metilbencenosulfonilo por cloruro de 4-yodobencenosulfonilo.
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TABLA D
30
Ejemplo 19
Este ejemplo ilustra la preparación de N-etil-5-(4-metoxibencenosulfonamido)-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida.
31
La anilina producida en el Ejemplo 17,3 (0,42 g) se combinó con cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0,297 g) en las condiciones proporcionadas en el Ejemplo 17,4 para proporcionar 0,3 g del compuesto del título en forma de un producto cristalino después de la cromatografía instantánea. pf 146-147ºC.
RMN H^{1} (400 MHz) (DMSO-d_{6}) \delta 10,319 (s, 1H); 8,359 (d, J=1,9 Hz, 1H); 8,262 (t, J=5,6 Hz, 1H); 8,213 (d, J= 2,2 Hz, 1H); 7,700 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,383 (t, J=2,4 Hz, 1H); 7,292 (d, J=2,4 Hz, 1H); 7,192 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz, 1H); 7,077 (d, J= 8,8 Hz, 1H); 7,040 (d, J=8,8 Hz, 1H); 3,806 (s, 3H); 3,105 (p, J= 7 Hz, 2H); 0,901 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
C_{21}H_{20}N_{3}SO_{5}Cl calc: %C 54,60 %H 4,36 %N 9,10 encontrado: %C 54,38 %H 4,36 %N 8,95.
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Ejemplo 20
Los compuestos proporcionados en la Tabla E se prepararon utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 17 y el cloruro de arilsulfonilo apropiado.
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TABLA E
32
Ejemplo 21
Este ejemplo ilustra la preparación de 5-(5-trifluorometil-2-piridinosulfonamido)-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzoato de etilo.
33
21.1 Preparación de 2-cloro-5-nitrobenzoato de etilo
Una solución de ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico (26 g) en etanol (260 mL) y ácido sulfúrico concentrado (1 mL) se calentó a reflujo durante 18 hr. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió K_{2}CO_{3} para sofocar la reacción. La mezcla resultante se filtró y se concentró. El residuo se suspendió después en éter y se filtró para eliminar el ácido de partida insoluble. El producto filtrado se lavó con KOH al 4% (110 mL), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para proporcionar 16,2 g de 2-cloro-5-nitrobenzoato de etilo en forma de un aceite incoloro que se solidificó al reposar.
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21.2 Preparación de 5-nitro-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzoato de etilo
A una solución del éster del Ejemplo 21.1 (3 g) y 3-cloro-5-hidroxipiridina (1,79 g) en DMF (20 mL) se le añadieron 2 g de K_{2}CO_{3}. La mezcla resultante se calentó a 50ºC y el progreso de la reacción se verificó mediante TLC. Al finalizar, la mezcla de reacción se diluyó en agua y se extrajo con éter. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar 4,19 g del compuesto del título.
RMN H^{1} (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 8,904 (d, J=2,8 Hz, 1H); 8,508 (d, J=1,9 Hz, 1H); 8,459 (dd, J= 7,6, 2,8 Hz, 1H); 8,399 (d, J= 2,5 Hz, 1H); 7,447 (t, J=2,3 Hz, 1H); 7,220 (d, J=9 Hz, 1H) 4,451 (q, J= 7,2 Hz, 2H); 1,411 (t, J= 7,2 Hz, 3H)
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21.3 Preparación de 5-amino-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzoato de etilo
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 17.3, el producto del Ejemplo 21.2 (4,1 g) en etanol (120 mL) se convirtió en 5-amino-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzoato de etilo (1,79 g, pf 110-112ºC).
RMN H^{1} (400 MHz) (DMSO-d_{6}) \delta 8,250 (s, 1H); 8,142 (s, 1H); 7,192 (s, 1H); 7,113 (s, 1H); 6,979 (d, J= 8,4 Hz, 1H); 6,834 (d, J= 8,6 Hz, 1H); 5,466 (s, 2H); 4,078 (q, J= 7 Hz, 2H); 1,0091 (t, J= 7 Hz, 3H)
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21.4 Preparación de 5-trifluorometil-2-piridinotiol
La 5-trifluorometil-2-cloropiridina (14,75 g) se convirtió en 5-trifluorometil-2-piridinotiol (7,12 g, pf 165-167ºC) mediante el método de Lansbury (J. Amer. Chem. Soc., 92: 5649 (1970)).
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21.5 Preparación de cloruro de 5-trifluorometil-2-piridilsulfonilo
El piridinotiol del Ejemplo 21,4 se convirtió en el cloruro de sulfonilo correspondiente utilizando el método de Fors, et al., J. Org. Chem. 63:7348 (1998). En pocas palabras, el piridinotiol (3,5 g) se suspendió en HCl 1M (53 mL) y se enfrió en hielo. Se hizo burbujear gas cloro en el matraz de reacción tarado hasta que se hubieron añadido 3 eq (4,2 g). El sólido de color blanco resultante se disolvió en cloruro de metileno frío (25 mL) y se extrajo de la solución de HCl. La capa acuosa se lavó con 12,5 mL adicionales de cloruro de metileno. La presencia de cloro activo se verificó mediante una solución de KI y se añadió isopreno (800 \muL) para descomponer el cloro residual. Se obtuvieron un total de 37,5 g de solución de cloruro de sulfonilo en cloruro de metileno. La titulación aproximativa de esta solución con una anilina mostró una concentración efectiva de aproximadamente 0,15 g/mL. La solución titulada se mantuvo fría (hielo seco) hasta que se usó.
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21.6 Preparación de 5-(5-trifluorometil-2-piridinosulfonamido)-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzoato de etilo
De una manera similar al Ejemplo 17,4, la anilina producida en el Ejemplo 21,3 (0,23 g) se recogió en cloruro de metileno (2,5 mL) y piridina (0,25 mL), y se trató con 1,5 mL de la solución del Ejemplo 21,5. Después de la cromatografía instantánea y la trituración con éter, se obtuvo la sulfonamida del título (58 mg). pf 133-135ºC.
RMN H^{1} (400 MHz) (DMSO-d_{6}) \delta 11,106 (s, 1H); 9,190 (dd, J=1,6, 0,8 Hz, 1H); 8,524 (dd, J=8, 2,4 Hz, 1H); 8,333 (d, J= 2 Hz, 1H); 8,168 (t, J=2,8 Hz, 1H); 7,689 (d, J=2,8 Hz, 1H); 7,460 (dd, J=8,8, 3,2 Hz, 1H); 7,345 (t, J= 2 Hz, 1H); 4,116 (q, J= 7,2 Hz, 2H); 1,037 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
C_{20}H_{15}N_{3}F_{3}SO_{5}Cl calc: %C 47,87 %H 3,01 %N 8,37 encontrado: %C 47,93 %H 3,00 %N 8,30.
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Ejemplo 22
Este ejemplo ilustra la preparación de 5-(2,4-diclorobenceno-sulfonamido)-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzoato de etilo.
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34 
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La anilina producida en el Ejemplo 21,3 (1,5 g) se convirtió en el compuesto del título utilizando cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo (1,26 g) de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 17.4. El compuesto del título (1,99 g) se obtuvo en forma de un producto cristalino después de la cromatografía instantánea y la trituración con
hexano.
RMN H^{1} (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 8,279 (br s, 1H); 8,131 (br s, 1H); 7,966 (d, J= 8,7 Hz, 1H); 7,669 (d, J= 2,8 Hz, 1H); 7,560 (d, J= 1,9 Hz, 1H); 7,381 (m, 2H); 7,159 (br s, 1H); 7,081 (t, J=1,9 Hz, 2H); 6,979 (d, J=8 Hz, 1H); 4,221 (q, J= 7 Hz, 2H); 1,175 (t, J= 7Hz, 3H).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplo 23
Los compuestos proporcionados en la Tabla F se prepararon utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 22 y el cloruro de arilsulfonilo apropiado.
TABLA F
35 
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Ejemplo 24
Este ejemplo ilustra la preparación de 5-(6-cloro-3-piridinosulfonamido)-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzoato de etilo.
36
La anilina producida en el Ejemplo 21,3 se convirtió en el compuesto del título utilizando cloruro de 2-cloropiridino-5-sulfonilo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 17.4. El compuesto del título se obtuvo en forma de un producto cristalino después de la cromatografía instantánea y la trituración con hexano. pf 166-168ºC.
RMN H^{1} (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 10,827 (s, 1H); 8,745 (d, J= 2,6 Hz, 1H); 8,341 (d, J= 1,8 Hz, 1H); 8,184 (d, J= 2,6 Hz, 2H); 8,152 (dd, J= 8,4, 2,6 Hz, 1H); 7,762 (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,62 (d, J=2,7 Hz, 1H); 7,397 (dd, J=8,6, 2,8 Hz, 1H); 7,381 (d, J=1,1 Hz, 1H); 7,269 (d, J=8,8 Hz, 1H); 4,121 (q, J= 7 Hz, 2H); 1,043 (t, J= 7,1 Hz,, 3H).
C_{19} H_{15}N_{3}Cl_{2}SO_{5} calc: %C 48,73 %H 3,23 %N 8,97 encontrado: %C 48,49 %H 3,33 %N 8,71.
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Ejemplo 25
Este ejemplo ilustra la preparación de 5-(3-piridinosulfonamido)-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzoato de etilo.
37
La anilina producida en el Ejemplo 21,3 se convirtió en el compuesto del título utilizando cloruro de piridino-3-sulfonilo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 17.4. El compuesto del título se obtuvo en forma de un producto cristalino después de la cromatografía instantánea y la trituración con acetato de etilo/hexano. pf 120-122ºC.
RMN H^{1} (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 10,775 (s, 1H); 8,906 (d, J= 1,8 Hz, 1H); 8,817 (d, J= 1,6 Hz, 1H); 8,334 (d, J= 2,1 Hz, 1H); 8,159 (d, J= 2,5 Hz, 1H); 8,138 (ddd, J= 8,1, 2,4, 1,1 Hz, 1H); 7,630 (ddd, J= 8,1, 4,8, 1,1 Hz, 1H); 7,623 (d, J= 2,9 Hz, 1H); 7,393 (dd, J= 8,8, 2,8 Hz, 1H); 7,358 (d, J=2,3 Hz, 1H); 7,228 (d, J=8,8 Hz, 1H); 4,113 (q, J= 7,2 Hz, 2H); 1,035 (t, J= 7,1 Hz,, 3H).
C_{19}H_{16}N_{3}ClSO_{5} calc: %C 52,60 %H 3,72 %N 9,68 encontrado: %C 52,54 %H 3,78 %N 9,40.
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Ejemplo 26
Este ejemplo ilustra la preparación de N-etil-5-(5-trifluorometil-2-piridinosulfonamido)-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida.
38
La anilina (56 mg) producida en el Ejemplo 17.3 se convirtió en el compuesto del título utilizando el cloruro de sulfonilo producido en el Ejemplo 21.5, de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 21.6. El compuesto del título (33 mg) se obtuvo en forma de un producto cristalino. pf 147-148ºC.
RMN H^{1} (400 MHz) (DMSO-d_{6}) \delta 10,989 (s, 1H); 9,189 (s, 1H); 8,532 (d, J=8,4 Hz, 1H); 8,363 (d, J= 2,4 Hz, 1H); 8,278 (t, J=5,2 Hz, 1H); 8,229 (d, J=2,4 Hz, 1H); 8,193 (d, J=8 Hz, 1H); 7,416 (d, J=2 Hz, 1H); 7,350 (d, J= 2,8 Hz, 1H); 7,266 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H); 7,050 (d, J=8,8 Hz, 1H); 3,105 (p, J= 6,8 Hz, 2H); 0,904 (t, J= 6,8 Hz, 3H).
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Ejemplo 27
Este ejemplo ilustra la preparación de 5-(2,4-diclorofenilsulfonamido)-2-(3,5-difluorofenoxi)benzoato de etilo.
39
27.1 Preparación de 5-nitro-2-(3,5-difluorofenoxi)benzoato de etilo
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 21.2, se combinaron 2-cloro-5-nitrobenzoato de etilo (0,6 g) y 3,5-difluorofenol (0,34 g) para proporcionar 0,8 g del compuesto del título.
RMN H^{1} (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 8,955 (d, J=2,9 Hz, 1H); 8,497 (dd, J=9,1, 2,8 Hz, 1H); 7,272 (d, J= 9,2 Hz, 1H); 6,797 (dd, J=11, 8,8 Hz, 1H); 6,688 (dd, J=6,9, 1,4 Hz, 1H) 4,501 (q, J= 7 Hz, 2H); 1,465 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
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27.2 Preparación de 5-amino-2-(3,5-difluorofenoxi)benzoato de etilo
Utilizando el método del Ejemplo 17.3, el 5-nitro-2-(3,5-difluorofenoxi)benzoato de etilo (0,76 g) en etanol (7 mL) y THF (3 mL) se convirtió en el derivado de anilina correspondiente que se obtuvo en forma de un aceite (0,696 g).
RMN H^{1} (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 7,108 (d, J=2,9 Hz, 1H); 7,097 (s, 1H); 6,762 (d, J= 8,6 Hz, 1H); 6,692 (dd, J=8,6, 2,9 Hz, 1H); 6,263 (tt, J=9, 2,2 Hz, 1H); 6,182 (dd, J=8,7, 2,2 Hz, 1H); 4,037 (q, J= 7,2 Hz, 2H); 0,988 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
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27.3 Preparación de 5-(2,4-Diclorobenceno-sulfonamido)-2-(3,5-difluorofenoxi)benzoato de etilo
A la anilina producto del Ejemplo 27.2 (0,175 g) se le añadió cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo ((0,149 g) en condiciones similares a las empleadas en el Ejemplo 17.4. El compuesto del título se obtuvo en forma de un producto cristalino (0,227 g) después de la cromatografía instantánea y la trituración con hexano. pf 100-102ºC.
RMN H^{1} (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 7,973 (d, J=8,5 Hz, 1H); 7,664 (d, J=2,8 Hz, 1H); 7,567 (d, J= 1,9 Hz, 1H); 7,381 (m, 2H); 7,174 (br s, 1H); 6,997 (d, J=8,8 Hz, 2H); 6,502 (tt, J=8,9, 2,3 Hz, 1H); 6,324 (m, 2H); 4,232 (q, J= 7,2 Hz, 2H); 1,192 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
C_{21} H_{15}F_{2}Cl_{2}SNO_{5} calc: %C 50,21 %H 3,01 %N 2,79 encontrado: %C 50,46 %H 3,13 %N 2,82.
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Ejemplo 28
Este ejemplo ilustra la preparación de 5-(2,4-diclorobencenosulfonamido)-2-(3,4-difluorofenoxi)benzoato de etilo.
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40 
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28.1 Preparación de 5-nitro-2-(3,4-difluorofenoxi)benzoato de etilo
Utilizando el método descrito en el Ejemplo 21.2, se combinaron 2-cloro-5-nitrobenzoato de etilo (0,6 g) y 3,4-difluorofenol (0,34 g) para proporcionar 0,8 g del compuesto del título en forma de un aceite.
RMN H^{1} (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 8,772 (d, J=2,9 Hz, 1H); 8,288 (dd, J=9,1, 2,9 Hz, 1H); 7,206 (d, J= 8,9 Hz, 1H); 6,980 (d, J=9,2 Hz, 1H); 6,928 (ddd, J=10,6, 6,5, 2,9 Hz, 1H); 4,383 (q, J= 7,1 Hz, 2H); 1,358 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
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28.2 Preparación de 5-amino-2-(3,4-difluorofenoxi)benzoato de etilo
Utilizando el método del Ejemplo 17.3, el 5-nitro-2-(3,4-difluorofenoxi)benzoato de etilo (0,76 g) en etanol (8 mL) se convirtió en el derivado de anilina correspondiente que se obtuvo en forma de un aceite (0,67 g).
RMN H^{1} (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 7,233 (d, J=2,8 Hz, 1H); 7,018 (q, J=9 Hz, 1H); 6,877 (d, J= 8,6 Hz, 1H); 6,821 (dd, J=8,6, 2,9 Hz, 1H); 6,646 (ddd, J=11,7, 6,6, 3 Hz, 1H); 6,542 (dtd, J=9,1, 3,2, 1,7 Hz, 1H); 4,191 (q, J= 7,2 Hz, 2H); 1,150 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
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28.3 Preparación de 5-(2,4-diclorobenceno-sulfonamido)-2-(3,4-difluorofenoxi)benzoato de etilo
A la anilina producto del Ejemplo 28.2 (0,17 g) se le añadió cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo ((0,15 g) en condiciones similares a las empleadas en el Ejemplo 17.4. El compuesto del título se obtuvo en forma de cristales (80 mg) después de la cromatografía instantánea y la trituración con éter. pf 106-108ºC.
RMN H^{1} (400 MHz) (DMSO-d_{6}) \delta 10,974 (s, 1H); 8,030 (d, J=8,5 Hz, 1H); 7,904 (d, J=1,9 Hz, 1H); 7,649 (dd, J= 8,5, 2,1 Hz, 1H); 7,570 (d, J=2,7 Hz, 1H); 7,364 (d, J=9,2 Hz, 1H); 7,327 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1H); 7,085 (d, J= 8,9 Hz,
1H); 6,981 (ddd, J= 9,7, 6,7, 3 Hz, 1H); 6,599 (dt, J=9, 1,4 Hz, 1H); 4,126 (q, J= 7 Hz, 2H); 1,082 (t, J= 7 Hz, 3H).
C_{21} H_{15}NSO_{5}Cl_{2}F_{2} calc: %C 50,21 %H 3,01 %N 2,79 encontrado: %C 50,16 %H 3,03 %N 2,81.
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Ejemplo 29
Este ejemplo ilustra la preparación de 4-(3-cloro-5-piridiloxi)-5-(2,4-diclorobencenosulfonamido)tolueno.
41
29.1 Preparación de 2-(3-cloro-5-piridiloxi)-5-nitrotolueno
Se combinaron 2-fluoro-5-nitrotolueno (5,08 g) y 3-cloro-5-hidroxipiridina (4,25 g) a 80ºC utilizando un método similar al del Ejemplo 21.2 para proporcionar 7,1 g de 2-(3-cloro-5-piridiloxi)-5-nitrotolueno. pf 80-82ºC.
RMN H^{1} (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 8,438 (d, J= 2 Hz, 1H); 8,316 (d, J=2,3 Hz, 1H); 8,210 (d, J= 2,6 Hz, 1H); 8,083 (d,d, J=8,8, 2,9 Hz, 1H); 7,337 (t, J= 2,2 Hz, 1H); 6,872 (t, J= 7,7 Hz, 1H); 6,913 (d, J= 8,8 Hz, 1H); 2,403 (s, 3H).
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29.2 Preparación de 2-(3-cloro-5-piridiloxi)-5-aminotolueno
El derivado de nitrotolueno (2,96 g) producido en el Ejemplo 29.1 se convirtió en el derivado amínico correspondiente utilizando el método descrito en el Ejemplo 17.3 (con metanol/THF como disolvente). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido (2,67 g). pf 48-50ºC.
RMN H^{1} (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 8,629 (m, J= 2 Hz, 2H); 7,485 (t, J= 2,2 Hz, 1H); 7,220 (d, J= 8,4 Hz, 1H); 7,027 (d, J= 2,9 Hz, 1H); 6,971 (dd, J=8,4, 2,6 Hz, 1H); 2,512 (s, 3H).
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29.3 Preparación de 2-(3-cloro-5-piridiloxi)-5-(2,4-diclorobencenosulfonamido)-tolueno
Al aminotolueno producto del Ejemplo 29.2 (0,42 g) se le añadió cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo (0,444 g) en condiciones similares a las empleadas en el Ejemplo 17,4. El compuesto del título se obtuvo en forma de un producto cristalino (0,473 g) después de la cromatografía instantánea y la trituración con hexano. pf 126-128ºC.
RMN H^{1} (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 8,284 (s, 1H); 8,145 (s, 1H); 7,951 (d, J= 8,5 Hz, 1H); 7,557 (d, J= 2 Hz, 1H); 7,358 (dd, J= 8,5, 2 Hz, 1H); 7,127 (br s, 1H); 7,078 (m, 2H); 6,968 (dd, J=8,7, 2,6 Hz, 1H); 6,805 (d, J=8,7 Hz, 1H); 2,148 (s, 3H).
C_{18}H_{13}N_{2}Cl_{3}SO_{3} calc: %C 48,72 %H 2,95 %N 6,31 encontrado: %C 48,81 %H 3,03 %N 6,25.
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Ejemplo 30
Este ejemplo (no de la invención reivindicada) ilustra la preparación de 1-(3-cloro-5-piridiloxi)-4-(2,4-diclorobencenosulfonamido)benceno.
42
30.1 Preparación de 4-(3-cloro-5-piridiloxi)-nitrobenceno
Se combinaron 4-Fluoro-nitrobenceno (5,0 g) y 3-cloro-5-hidroxipiridina (4,59 g) a 60ºC utilizando un método similar al del Ejemplo 21.2 para proporcionar 7,78 g de 4-(3-cloro-5-piridiloxi)nitrobenceno. pf 80-82ºC.
RMN H^{1} (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 8,492 (d, J= 1,9 Hz, 1H); 8,380 (d, J= 2,4 Hz, 1H); 8,289 (d, J= 9,2 Hz, 2H); 7,443 (d, J=2,2 Hz, 1H); 7,115 (d, J=9,2 Hz, 1H).
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30.2 Preparación de 4-(3-cloro-5-piridiloxi)-anilina
El derivado de nitrobenceno (7,7 g) producido en el Ejemplo 30.1 se convirtió en el derivado de anilina correspondiente utilizando el método descrito en el Ejemplo 17.3 (con metanol/THF como disolvente). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido (6,7 g).
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30.3 Preparación de 1-(3-cloro-5-piridiloxi)-4-(2,4-diclorobencenosulfonamido)benceno
A la anilina producto del Ejemplo 30.2 (0,45 g) se le añadió cloruro de 2,4-diclorobenceno sulfonilo (0,533 g) en condiciones similares a las empleadas en el Ejemplo 17.4. El compuesto del título se obtuvo en forma de un producto cristalino (0,643 g) después de la cromatografía instantánea y la trituración con acetato de etilo/hexano. pf 132-134ºC.
RMN H^{1} (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 10,709 (s, 1H); 8,388 (d, J= 1,8 Hz, 1H); 8,251 (d, J= 2 Hz, 1H); 7,987 (d, J= 8,5 Hz, 1H); 7,874 (d, J= 2 Hz, 1H); 7,610 (dd, J= 8,7, 2 Hz, 1H); 7485 (d, J= 2,1 Hz, 1H); 7,133 (d, J=9 Hz, 2H); 7,039 (d, J= 9 Hz, 2H).
C_{17}H_{11}N_{2}Cl_{3}SO_{3} calc: %C 47,52 %H 2,58 %N 6,52 encontrado: %C 47,69 %H 2,65 %N 6,51.
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Ejemplo 31
Este ejemplo ilustra la preparación de 2-(3-cloro-5-piridiloxi)-5-(5-trifluorometil-2-piridinosulfonamido)tolueno.
43
La anilina producida en el Ejemplo 29.2 (0,195 g) se convirtió en el compuesto del título utilizando el cloruro de sulfonilo producido en el Ejemplo 21.5 (1,5 mL de solución), de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 21.6. El compuesto del título se obtuvo en forma de un producto cristalino (85 mg) después de la filtración del producto bruto a través de sílice y la trituración en éter. pf 147-148ºC.
RMN H^{1} (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 10,795 (s, 1H); 9,192 (br s, 1H); 8,509 (dd, J= 8,2, 1,9 Hz, 1H); 8,352 (d, J= 1,9 Hz, 1H); 8,190 (d, J= 2,6 Hz, 1H); 8,171 (d, J= 8,6 Hz, 1H); 7,334 (t, J= 2,2 Hz, 1H); 7,128 (d, J= 2,2 Hz, 1H); 7,017 (dd, J=8,6, 2,8 Hz, 1H); 6,936 (d, J= 8,6 Hz, 1H); 2,082 (s, 3H).
C_{18}H_{13}N_{3}Cl_{3}SO_{3}\cdot0,25H_{2}O calc: %C 48,22 %H 3,04 %N 9,37 encontrado: %C 48,16 %H 2,97 %N 9,22.
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Ejemplo 32
Este ejemplo (no de la invención reivindicada) ilustra la preparación de 1-(3-cloro-5-piridiloxi)-2-(2,4-diclorobencenosulfonamido)benceno.
44
32.1 Preparación de 2-(3-cloro-5-piridiloxi)-nitrobenceno
Se combinaron 2-fluoro-nitrobenceno (5,0 g) y 3-cloro-5-hidroxipiridina (4,59 g) a 80ºC durante 1 hr, utilizando un método similar al del Ejemplo 21.2 para proporcionar 8,56 g de 2-(3-cloro-5-piridiloxi)nitrobenceno.
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32.2 Preparación de 2-(3-cloro-5-piridiloxi)-anilina
El derivado de nitrobenceno (8,56 g) producido en 32.1 se convirtió en el derivado de anilina correspondiente utilizando el método descrito en el Ejemplo 17.3. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido (4,96 g). pf 90-92ºC.
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32.3 Preparación de 1-(3-cloro-5-piridiloxi)-2-(2,4-diclorobencenosulfonamido)benceno
A la anilina producto del Ejemplo 32,2 (0,41 g) se le añadió cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo (0,452 g) en condiciones similares a las empleadas en el Ejemplo 17.4. El compuesto del título se obtuvo en forma de un producto cristalino (0,278 g) después de la cromatografía instantánea y la trituración con cloruro de metileno/metanol. pf 168-170ºC.
RMN H^{1} (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 10,373 (s, 1H); 8,318 (d, J= 1,9 Hz, 1H); 7,982 (d, J= 2,2 Hz, 1H); 7,793 (d, J= 8,6 Hz, 1H); 7,538 (d, J= 2,2 Hz, 1H); 7,474 (dd, J= 8,4, 2 Hz, 1H); 7,429 (dd, J= 7,6, 2 Hz, 1H); 7,264 (m, 2H); 7,070 (dd, J=7,6, 2 Hz, 1H); 6,897 (t, J= 2,2 Hz, 1H).
C_{17}H_{11}N_{2}Cl_{3}SO_{3} calc: %C 47,52 %H 2,58 %N 6,52 encontrado: %C 47,26 %H 2,57 %N 6,42.
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Ejemplo 33
Este ejemplo (no de la invención reivindicada) ilustra la preparación de 1-(3-cloro-5-piridiloxi)-2-(4-metoxibencenosulfonamido)benceno.
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45
La anilina producida en el Ejemplo 32,2 (0,41 g) se convirtió en el compuesto del título utilizando cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0,384 g), de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 17.4. El compuesto del título se obtuvo en forma de un producto cristalino (0,28 g) después de la cromatografía instantánea y la trituración con éter. pf 128,5-131ºC.
RMN H^{1} (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 9,905 (s, 1H); 8,311 (d, J= 1,8 Hz, 1H); 8,033 (d, J= 2,6 Hz, 1H); 7,561 (d, J= 8,9 Hz, 2H); 7,456 (dd, J= 7,6, 3 Hz, 1H); 7,20 (m, 2H); 7,026 (dd, J= 7,4, 3 Hz, 1H); 6,908 (d, J= 8,9 Hz, 1H); 6,897 (d, J=3 Hz, 1H); 3,772 (s, 3H).
C_{18}H_{15}N_{2}ClSO_{4} calc: %C 55,32 %H 3,87 %N 7,17 encontrado: %C 55,35 %H 3,82 %N 7,08.
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Ejemplo 34
Este ejemplo (no de la invención reivindicada) ilustra la preparación de 1-(3-cloro-5-piridiloxi)-2-(4-yodobencenosulfonamido)benceno.
46
La anilina producida en el Ejemplo 32,2 (0,4 g) se convirtió en el compuesto del título utilizando cloruro de 4-yodobencenosulfonilo (0,557 g). El compuesto del título se obtuvo en forma de un producto cristalino (0,54 g). pf 168-170ºC.
RMN H^{1} (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 10,170 (s, 1H); 8,332 (d, J= 3,1 Hz, 1H); 8,021 (d, J= 2,6 Hz, 1H); 7,789 (d, J= 7,9 Hz, 2H); 7,42 (m, 1H); 7,394 (d, J= 7,9 Hz, 2H); 7,229 (m, 2H); 7,042 (m, 1H); 6,942 (t, J= 1,9 Hz, 1H).
C_{17}H_{12}N_{2}CUSO_{3} calc: %C 41,95 %H 2,49 %N 5,76 encontrado: %C 42,00 %H 2,46 %N 5,73.
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Ejemplo 35
Este ejemplo ilustra la preparación de N-(2-furanilmetil) 5-(2,4-dicloro-5-metilbencenosulfonamido)-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida.
47
35.1 Preparación de N-(2-furanilmetil) 2-fluoro-5-nitrobenzamida
A una solución 0,2 M de ácido 2-fluoro-5-nitrobenzoico (1,0 g, 5,4 mmoles, Aldrich) en THF anhidro a temperatura ambiente se le añadieron furfurilamina (1,1 g, 5,9 mmoles), HBTU (2,24 g, 5,9 mmoles, Chem-Impex), HOBT (0,8 g, 5,9 mmoles, Novabiochem) y NMM (0,59 mL, 5,4 mmoles, Aldrich). La solución resultante se agitó durante 18 hr. A la mezcla de reacción se le añadió una solución 1 M de ácido clorhídrico acuoso (30 mL). La mezcla bruta se extrajo 3x con EtOAc (50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (100 mL), una vez con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a vacío para producir 1,4 g (100%) de producto en forma de un sólido de color blanquecino que se utilizó sin purificación adicional.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,11 (t, J = 5,6Hz, 1H), 8,45-8,35 (m, 2H), 7,67-7,55 (m, 2H), 6,41 (dd, J = 3,28, 1,76 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,5 (d, J = 5,8 Hz, 2H).
MS (IE): m/z 264 (15, M+), 263 (100, M-H).
Anal. Calcd para C_{12}H_{9}FN_{2}O_{4}: C, 54,55; H, 3,43; N, 10,6. Encontrado: C, 54,74; H, 3,54; N, 10,47.
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35.2 Preparación de N-(2-furanilmetil) 5-nitro-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida
A una solución 0,08 M de N-(2-furanilmetil)-2-fluoro-5-nitrobenzamida (2,64 g, 10 mmoles, del Ejemplo 35,1) en DMSO anhidro se le añadió 5-cloro-3-piridinol (1,36 g, 10,5 mmoles, Acros) seguido de K_{2}CO_{3} (1,38 g, 10 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla de reacción bruta se diluyó con una solución 1 M de ácido clorhídrico acuoso (125 mL) y se extrajo 3x con EtOAc (125 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron dos veces con salmuera (200 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a vacío para producir 3,7 g (100%) de N-(2-furanilmetil) 5-nitro-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida en forma de una espuma de color amarillo descolorido que se utilizó sin purificación adicional.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,04 (t, J = 5,6Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 9,2, 2,9 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,4, 2,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 3,1, 1,9 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,6 (d, J = 5,6 Hz, 2H).
MS (IE): m/z 375 (7, M-H), 374 (38, M-H), 373 (22, M-H), 372 (100, M-H).
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35.3 Preparación de N-(2-furanilmetil)5-amino-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida
A una solución 0,08 M de N-(2-furanilmetil)-5-nitro-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida (3,7 g, 10 mmoles, preparada en el Ejemplo 35.2) en MeOH se le añadió una suspensión acuosa al 50% de níquel Raney (\sim6 mL). Después se hizo burbujear hidrógeno a través de la solución resultante durante un minuto. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 16 hr. La mezcla de reacción bruta se filtró a través de un lecho de Celite® y la torta del filtro se lavó 3x con MeOH. OBSÉRVESE: el níquel Raney es pirofórico y siempre se debe mantener mojado con disolvente durante la filtración. El níquel Raney se puede sofocar añadiendo HCl acuoso 6 M. El producto filtrado se concentró en presencia de benceno para eliminar azeotrópicamente el agua. El residuo se purificó mediante cromatografía (MeOH al 1-3% en CH_{2}Cl_{2}) para producir 2,6 g (76%) de N-(2-furanilmetil)-5-amino-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida en forma de un sólido de color pardo claro.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,65 (t, J = 5,9Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,4, 2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 3,2, 1,6 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H) 4,29 (d, J = 5,9 Hz, 2H).
MS (IE): m/z 347 (11, M+H), 346 (32, M+H), 345 (20, M+H), 344 (100, M+H).
Anal. Calcd para C_{17}H_{14}ClN_{3}O_{3}: C, 59,4; H, 4,1; N, 12,22; Cl, 10,31. Encontrado: C, 59,45; H, 4,17; N, 12,08; Cl, 10,43.
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35.4 Preparación de N-(2-furanilmetil)-5-(2,4-dicloro-5-metilbencenosulfonamido)-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida
A una solución 0,2 M de N-(2-furanilmetil)-5-amino-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida (2,6 g, 7,6 mmoles, preparada en el Ejemplo 35,3) en una solución de THF/CH_{2}Cl_{2} 1:1 se le añadió piridina (0,67 mL, 8,3 mmoles) seguido de cloruro de 2,4-dicloro-5-metilbenceno sulfonilo (2,16 g, 8,3 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 21 hr. Se añadió una solución acuosa 1 M de HCl (100 mL) y la mezcla de reacción bruta se extrajo 3x con EtOAc (100 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron una vez con una solución de salmuera (200 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a vacío. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía (EtOAc al 10-40% en hexano) para producir 3,86 g (90%) de producto en forma de un sólido de color blanquecino.
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Ejemplo 36
Este ejemplo ilustra la preparación de N-etil-3-(2,4-dicloro-5-metilbencenosulfonamido)-4-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida.
48
36.1 Preparación de N-etilo 4-fluoro-3-nitrobenzamida
La N-etil-4-fluoro-3-nitrobenzamida se sintetizó (100%) de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 35.1, sustituyendo una solución 2 M de etilamina en THF por furfurilamina.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,82 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 7,3, 2,4 Hz, 1H), 8,26 (ddd, J = 8,3, 6,7, 2,4 Hz, 1H), 7,7 (dd, J =11,1, 8,8 Hz, 1H), 3,3 (pentete, J = 7,2 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
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36.2 Preparación de N-etil-3-nitro-4-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida
La N-etil-3-nitro-4-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida se sintetizó (100%) de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 35.2, comenzando con N-etil-4-fluoro-3-nitrobenzamida.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 2,2, 2,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,4-3,2 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
MS (IE): m/z 325 (8, M+H), 324 (40, M+H), 323 (20, M+H), 322 (100, M+H).
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36.3 Preparación de N-etil-3-amino-4-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida
La N-etil-3-amino-4-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida se sintetizó (100%) de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 35.3, comenzando con el producto del Ejemplo 36.2.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,28 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 2,5, 2,3 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,3 (s, 2H), 3,3 (pentete, J = 7,1 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
MS (IE): m/z 294 (8, M+H), 292 (23, M+H).
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36.4 Preparación de N-etil-3-(2,4-dicloro-5-metilbencenosulfonamido)-4-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida
La N-etil-3-(2,4-dicloro-5-metilbencenosulfonamido)-4-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida se sintetizó (71%) de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 35.4, comenzando con el producto del Ejemplo 36.3.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s, 1H), 8,55 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 2,4, 2,2 Hz, 1H), 3,28 (pentete, J = 7,2 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
MS (IE): m/z 520 (6, M+H), 519 (10, M+H), 518 (40, M+H), 517 (26, M+H), 516 (100, M+H), 515 (25, M+H), 514 (100, M+H).
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Ejemplo 37
Este ejemplo ilustra la preparación N-etil-2-(2,4-dicloro-5-metilbencenosulfonamido)-5-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida.
49 
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37.1 Preparación de N-etilo 5 fluoro-2-nitrobenzamida
La N-etil-5-fluoro-2-nitrobenzamida se sintetizó (100%) de una manera similar a los métodos descritos en el Ejemplo 35.1
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,65 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,8, 4,8 Hz, 1H), 7,57-7,47 (m, 2H), 3,24 (pentete, J = 7,2 Hz, 2H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
MS (IE): m/z 211 (40, M-H).
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37.2 Preparación de N-etil-2-nitro-5-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida
La N-etil-2-nitro-5-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida se sintetizó (100%) de una manera similar a los métodos descritos en el Ejemplo 35.2.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,62 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,4, 2,1 Hz, 1H), 7,3 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,22 (pentete, J = 7,0 Hz, 2H), 1,1 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
MS (IE): m/z 322 (8, M-H), 320 (20, M-H), 251 (30, M-CONHEt), 249 (100, M-CONHEt).
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37.3 Preparación de N-etil-2-amino-5-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida
La N-etil-2-amino-5-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida se sintetizó (88%) de una manera similar a los métodos descritos en el Ejemplo 35.3.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 5,5 Hz, 1H) 7,36 (dd, J = 2,4, 2,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,46 (s, 2H), 3,6-3,18 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
MS (IE): m/z 292 (30, M-H), 290 (100, M-H).
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37.4 Preparación de N-etil-2-(2,4-dicloro-5-metilbencenosulfonamido)-5-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida
La N-etil-2-(2,4-dicloro-5-metilbencenosulfonamido)-5-(3-cloro-5-piridiloxi)benzamida se sintetizó (35%) utilizando métodos similares a los descritos en el Ejemplo 35.4.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,0 (s, 1H), 8,85 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,3, 2,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 9, 2,8 Hz, 1H), 3,25 (pentete, J = 7,2 Hz, 2H), 1,1 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
MS (IE): m/z 503 (10, M-H), 502 (35, M-H), 501 (20, M-H), 500 (100, M-H), 499 (25, M-H), 498 (95, M-H).
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Ejemplo 38
Este ejemplo (no de la invención reivindicada) ilustra la preparación de 5-(3-(4-metoxibenceno-sulfonamido)fenoxi))-3-cloropiridina y 5-(3-(2,4-diclorobencenosulfonamido)fenoxi))-3-cloropiridina.
50
38.1 Preparación de 5-(3-nitrofenoxi)-3-cloropiridina
El compuesto del título se preparó utilizando los métodos descritos en la Patente de los Estados Unidos Núm. 3.576.616. En pocas palabras, a una solución 16,5 M de KOH (2,2 g, 39,6 mmoles) en agua se le añadió 3-nitrofenol (5 g, 36 mmoles) seguido de N-metilpirrolidinona (11 mL) y tolueno (3,6 mL). La mezcla resultante se calentó a 110ºC y el agua se eliminó azeotrópicamente utilizando una trampa Dean-Stark. El exceso de tolueno se eliminó y se recogió en la trampa seguido de la adición de N-metilpirrolidinona (18 mL) y 3,5-dicloropiridina (10,66 g, 72 mmoles, Aldrich) y la mezcla se agitó durante 5 hr a 160ºC. La temperatura se aumentó a 200ºC y la mezcla se agitó durante 15 hr adicionales. La mezcla de reacción bruta se enfrió, se añadió agua (100 mL) seguido de EtOAc (100 mL). La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite®, las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo 3x con EtOAc (100 mL). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron dos veces con agua (100 mL), una vez con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a vacío. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía (EtOAc al 10-25% en hexanos como eluyente) para proporcionar 3,8 g (42%) de producto en forma de un sólido de color naranja.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,52 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,08 (ddd, J = 8,2, 2,5, 0,98 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,4, 2,3 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 2,3, 2,2 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,3, 8,1 Hz, 1H), 7,62 (ddd, J = 8,2, 2,5, 0,98 Hz, 1H).
MS (IE): m/z 253 (37, M+H), 251 (100, M+H).
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38.2 Preparación de 5-(3-aminofenoxi)-3-cloropiridina
La 5-(3-aminofenoxi)-3-cloropiridina se sintetizó (100%) de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 35.3.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,3 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 2,3, 2,3 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,1, 8,0 Hz, 1H), 6,4 (ddd, J = 8,1, 2,1, 1,2 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 2,2, 2,2 Hz, 1H), 6,2 (ddd, J = 8,0, 2,3, 1,4 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H).
MS (IE): m/z 223 (37, M+H), 221 (100, M+H).
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38.3 Preparación de 5-(3-(2,4-diclorobencenosulfonamido)fenoxi))-3-cloropiridina
La 5-(3-(2,4-diclorobencenosulfonamido)fenoxi))-3-cloropiridina se sintetizó (70%) de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 35.4.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,91 (s, 1H), 8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,6 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 2,3, 2,2 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,4, 8,3 Hz, 1H), 6,94-6,9 (m, 1H), 6,8-6,74 (m, 2H).
MS (IE): m/z 435 (5, M+H), 434 (7, M+H), 433 (36, M+H), 432 (20, M+H), 431 (100, M+H), 430 (20, M+H), 429 (90, M+H).
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38.4 Preparación de 5-(3-(4-metoxibencenosulfonamido)fenoxi))-3-cloropiridina
La 5-(3-(4-metoxibencenosulfonamido)fenoxi))-3-cloropiridina se sintetizó (79%) de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 35.4.
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,31 (s, 1H), 8,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 2,2, 2,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 9, 7,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,92 (dd, J = 8, 1,3 Hz, 1H), 6,79-6,73 (m, 2H), 3,8 (s, 3H).
MS (IE): m/z 395 (5, M+H), 394 (15, M+H), 393 (60, M+H), 392 (30, M+H), 391 (100, M+H).
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Ejemplo 39
Éste ilustra la síntesis de 2'-(5-cloro-3-piridiloxi)-5'-(2,4-diclorobencenosulfonamido)-1-feniletanona.
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51 
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Se disolvieron 2-fluoro-5-nitroacetofenona (3,6 g, 20 mmoles, descrita por Cooper, et. al. J. Med. Chem. 33:1246-1252 (1990)) y 5-cloro-3-piridinol (3,2 g, 25 mmoles) en acetona (20 mL). Después de la adición de K_{2}CO_{3} sólido (3,5 g, 26 mmoles), la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 hr. La mezcla de reacción se enfrió y la acetona se eliminó a presión reducida. El residuo se suspendió en agua desionizada (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron hasta un aceite de color pardo que se purificó parcialmente mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos:acetato de etilo 4:1) para proporcionar 4 g de 2'-(5-cloro-3-piridiloxi)-5'-nitro-1-feniletanona. Esta sustancia se disolvió en etanol (40 mL) y ácido acético (5,3 mL, 93 mmoles) a lo que se añadió polvo de hierro (malla 300, 2,6 g, 46,5 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante dos días. Después de la eliminación del hierro en exceso (con un recuperador de varilla de agitación magnética), la mezcla de reacción se vertió en 300 mL de agua desionizada y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron hasta un aceite de color pardo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos:acetato de etilo 4:1). La 5'-amino-2'-(5-cloro-3-piridiloxi)-1-feniletanona producto se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (1,03 g).
MS ESI m/e: 262,9 (M + H).
Se combinaron 5'-amino-2'-(5-cloro-3-piridiloxi)-1-feniletanona (100 mg, 0,38 mmoles), 2,6-lutidina (49 \muL, 0,42 mmoles), DMAP (2 mg, 0,019 mmoles), y cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo (103 mg, 0,42 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) a temperatura ambiente. Al cabo de 14 h, la mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía radial (Chromatatron, capa de 2 mm gel de sílice, hexanos:acetato de etilo 2:1 con MeOH al 0,25%) para producir el producto del título en forma de un aceite transparente que se solidificó al reposar (144 mg).
RMN H^{1} (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 8,40 (bs, 1H); 8,25 (bs, 1H); 7,96 (d, J= 8,6 Hz, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,50 (s,1H); 7,25-7,38 (m, 2H); 7,24 (d, J= 8,6 Hz, 1H); 6,85 (d, J= 6,7 Hz, 1H); 2,54 (s, 3H).
MS ESI m/e: 470,6 (M – H).
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Ejemplo 40
Este ejemplo ilustra la síntesis de ácido etil-2-(3-cloro-5-piridiloxi)-5-(2,4-diclorofenilamino-sulfonil)benzoico.
52
40.1 Preparación de ácido etil-2-(3-cloro-5-piridiloxi)-5-clorosulfonilbenzoico
La anilina preparada en el Ejemplo 1 (250 mg, 0,86 mmoles) se convirtió en el cloruro de sulfonilo correspondiente utilizando el procedimiento de R. V. Hoffman (Org. Sin. Coll. Vol. VII, 508-511), para proporcionar 196 mg (61%) de producto en forma de un sólido de color blanco.
MS ESI m/e: 376,0 (M + H).
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40.2 Preparación de ácido etil-2-(3-cloro-5-piridiloxi)-5-(2,4-diclorofenilaminosulfonil)benzoico
El cloruro de sulfonilo preparado antes (40 mg, 0,11 mmoles), 2,4-dicloroanilina (83 mg, 0,22 mmoles), y MeOH (2,0 mL) se combinaron y se agitaron a temperatura ambiente durante 4,0 hr. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, y se lavó con HCl acuoso 1 N y salmuera. La solución orgánica resultante se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar un aceite de color amarillo. El producto bruto se purificó utilizando HPLC en fase reversa (empaquetamiento C_{18}, CH_{3}CN al 5-95% en H_{2}O). Las fracciones que contenían el producto se liofilizaron para proporcionar 19 mg (36%) de un sólido de color blanco. pf 153-155ºC.
RMN H^{1} (400 MHz) (CD_{3}OD) \delta 8,35 (1H, d, J=2,0 Hz); 8,20 (2H, d, J=2,4 Hz); 7,91 (1H, dd, J_{1}=8,7 Hz J_{2}=2,4 Hz); 7,55 (1H, d, J=8,7 Hz); 7,45 (1H, dd, J_{1}=4,5 Hz, J_{2}=2,3 Hz); 7,40 (1H, d, J=2,3 Hz); 7,35 (1H, dd, J_{1}=8,7 Hz J_{2}=2,4 Hz); 7,26 (1H, d, J=8,6 Hz); 4,23 (2H, q, J=7,2 Hz); 1,20 (3H, t, J=7,2 Hz).
MS ESI m/e: 501,0 (M + H).
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Ejemplo 41
Este ejemplo ilustra la síntesis de 5-(2,4-diclorobenzamido)-2-(3-cloro-5-piridiloxi)benzoato de etilo.
53
A una solución de la anilina producida en el Ejemplo 1 (100 mg, 0,34 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) se le añadió piridina (81 \muL, 1 mmoles) y cloruro de 2,4-diclorobenzoilo (140 mg, 0,68 mmoles). La mezcla se agitó durante 90 min. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente: hexano/acetato de etilo 30:1 a hexano/acetato de etilo 7:1) seguido de recristalización en CH_{2}Cl_{2}/hexanos para producir 126 mg (79%) del compuesto del título. pf 125-127ºC.
RMN H^{1} (400 MHz) (CD_{3}CN) \delta 8,95 (bs, 1H); 8,28 (dd, J= 11,4, 2,0 Hz, 2H); 8,20 (d, J= 2,4 Hz, 1H); 7,90 (dd, J= 8,8, 2,7 Hz, 1H); 7,60 (d, J= 8,0 Hz, 2H); 7,46 (dd, J= 8,2, 2,0 Hz, 1H); 7,26 (t, J= 2,3 Hz, 1H); 7,21 (d, J= 8,8 Hz, 1H); 4,19 (q, J= 7,2 Hz, 2H); 1,13 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
MS ESI m/e: 465,0 (M + H).
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Ejemplo 42
Este ejemplo ilustra la preparación de 4-(3-cloro-5-piridiloxi)-3-(4-trifluorometilbenceno-sulfonamido)benzotrifluoruro.
54
42.1 Preparación de 4-(3-cloro-5-piridiloxi)-3-nitrobenzotrifluoruro
Utilizando el método del Ejemplo 21.2, 4-fluoro-3-nitrobenzotrifluoruro (7,4 g) y 3-cloro-5-hidroxipiridina (4,59 g) se calentaron con carbonato de potasio (5,4 g) en DMF a 80ºC durante 1 h, después 60º durante la noche. La elaboración produjo el compuesto del título (10,9 g) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN H^{1} (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 8,491 (d, J=2 Hz, 1H); 8,359 (d, J=2,8 Hz, 1H); 8,30 (d, J=2 Hz, 1H); 7,847 (dd, J=8,8, 2 Hz, 1H); 7,425 (t, J= 2,4 Hz, 1H); 7,185 (d, J=8 Hz, 1H).
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42.2 Preparación de 4-(3-cloro-5-piridiloxi)-3-aminobenzotrifluoruro
Utilizando el método del Ejemplo 17.3, el 4-(3-cloro-5-piridiloxi)-3-nitrobenzotrifluoruro (10,9 g) se redujo hasta el compuesto del título (9,5 g) que se obtuvo en forma de un sólido de color tostado claro. pf 117-120ºC.
RMN H^{1} (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 8,35 (br s, 2H); 7,267 (m, 1H); 7,085 (d, J=1,8 Hz, 1H); 6,922 (dd, J=8,4, 1,4 Hz, 1H); 6,922 (d, J= 8,4 Hz, 1H); 3,90 (br s, 2H).
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42.3 Preparación de 4-(3-cloro-5-piridiloxi)-3-(4-trifluorometilbencenosulfonamido)benzotrifluoruro
Utilizando el método del Ejemplo 17.4, se combinaron 4-(3-cloro-5-piridiloxi)-3-aminobenzotrifluoruro (0,4 g) y cloruro de 4-trifluorometilbencenosulfonilo (0,339 g) para proporcionar, después de la trituración con éter, la sulfonamida del título (0,198 g) que se obtuvo en forma de un sólido cristalino. pf 169-171ºC.
RMN H^{1} (400 MHz) (DMSO) \delta 10,728 (s, 1H); 8,398 (d, J=1,6 Hz, 1H); 8,022 (d, J=2,4 Hz, 1H); 7,916 (d, J=8,4 Hz, 2H); 7,862 (d, J=8,8 Hz, 2H); 7,687 (d, J= 2,4 Hz, 1H); 7,59 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1H); 7,253 (t, J= 2,2 Hz, 1H); 7,182 (d, J=8,8 Hz, 1H).
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Ejemplo 43
Este ejemplo ilustra la preparación de 4-(3-cloro-5-piridiloxi)-3-(2,4-diclorobencenosulfonamido)-benzotrifluoruro.
55
Utilizando el método del Ejemplo 17.4, se combinaron 4-(3-cloro-5-piridiloxi)-3-aminobenzotrifluoruro (0,4 g) y cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo (0,38 g) para proporcionar el compuesto del título (0,26 g), en forma de un sólido cristalino después de la cromatografía instantánea y la trituración con éter. pf 150-151,5ºC.
RMN H^{1} (400 MHz) (DMSO) \delta 10,767 (s, 1H); 8,415 (d, J=1,8 Hz, 1H); 7,839 (d, J=8,6 Hz, 1H); 7,713 (d, J=1,8 Hz, 1H); 7,64 (d, J=2 Hz, 1H); 7,611 (dd, J= 8,7, 1,8 Hz, 1H); 7,499 (dd, J=8,6, 2,1 Hz, 1H); 7,235 (d, J=8,5 Hz, 1H); 7,179 (t, J= 2,2 Hz, 1H).
C_{18}H_{10}N_{2}F_{3}Cl_{3}SO_{3} calc: %C 43,4 %H 2,03 %N 5,63 encontrado: %C 43,62 %H 1,92 %N 5,60.
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Ejemplo 44
Este ejemplo ilustra la preparación de 4-(3-cloro-5-piridiloxi)-3-(4-metoxibencenosulfonamido)-benzotrifluoruro.
56
Utilizando el método del Ejemplo 17.4, se combinaron 4-(3-cloro-5-piridiloxi)-3-aminobenzotrifluoride (0,41 g) y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0,30 g) para proporcionar el compuesto del título (0,236 g) en forma de un sólido cristalino después de la cromatografía instantánea y la trituración con éter.
RMN H^{1} (400 MHz) (DMSO) \delta 10,309 (s, 1H); 8,419 (d, J=2 Hz, 1H); 8,10 (d, J=2,5 Hz, 1H); 7,707 (d, J=2,2 Hz, 1H); 7,613 (d, J=9 Hz, 2H); 7,527 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1H); 7,18 (d, J=9,1 Hz, 1H); 7,169 (t, J=2,2 Hz, 1H); 6,978 (d, J= 8,9 Hz, 1H); 3,784 (s, 3H).
C_{19}H_{14}N_{2}F_{3}ClSO_{4} calc: %C 49,7 %H 3,08 %N 6,11 encontrado: %C 49,84 %H 3,02 %N 6,11.
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Ejemplo 45
Este ejemplo ilustra la preparación de 4-(3-cloro-5-piridiloxi)-3-(4-yodobencenosulfonamido)benzotrifluoruro.
57
Utilizando el método del Ejemplo 17.4, se combinaron 4-(3-cloro-5-piridiloxi)-3-aminobenzotrifluoride (0,41 g) y cloruro de 4-yodobencenosulfonilo (0,30 g) para proporcionar el compuesto del título (0,34 g) en forma de cristales directamente de la mezcla de reacción. pf 192-193ºC.
RMN H^{1} (400 MHz) (DMSO) \delta 10,56 (s, 1H); 8,428 (d, J=2,1 Hz, 1H); 8,081 (d, J=2,5 Hz, 1H); 7,847 (d, J=8,5 Hz, 2H); 7,69 (d, J=2,2 Hz, 1H); 7,569 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 1H); 7,436 (d, J=8,5 Hz, 2H); 7,207 (t, J=2,3 Hz, 1H); 7,204 (d, J= 2,4 Hz, 1H).
C_{18}H_{11}N_{2}F_{3}ClSO_{3}I calc: %C 38,9 %H 2,00 %N 5,05 encontrado: %C 39,14 %H 1,99 %N 5,05.
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Ejemplo 46
Éste ilustra la síntesis de 4-(N-oxi-3-cloro-5-piridiloxi)-3-(2,4-diclorobencenosulfonamido)-benzotrifluoruro.
58
Una solución de 4-(3-cloro-5-piridiloxi)-3-(2,4-diclorobencenosulfonamido)-benzotrifluoruro del Ejemplo 43 en cloruro de metileno se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (aproximadamente 1,2 equiv.) a rt hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se concentró y el residuo sólido se disolvió en cloruro de metileno y se diluyó con hexano para proporcionar el compuesto del título (0,078 g) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (400 MHz) (DMSO) \delta 10,80 (s, 1H); 8,323 (t, J=1,5 Hz, 1H); 7,868 (d, J=8,6 Hz, 1H); 7,801 (t, J=1,8 Hz, 1H); 7,737 (d, J=2 Hz, 1H); 7,704 (d, J= 2,5 Hz, 1H); 7,63 (m, 1H); 7,541 (dd, J=8,7, 2,1 Hz, 1H); 7,396 (d, J=8,5 Hz, 1H); 6,781 (t, J= 1,8 Hz, 1H.
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Ejemplo 47
Este ejemplo ilustra la preparación de 2-(3-cloro-5-piridiloxi)-5-(2,4-diclorobencenosulfonamido)-benzotrifluoruro.
59
47.1 Preparación de 2-(3-cloro-5-piridiloxi)-5-nitrobenzotrifluoruro
Utilizando el método del Ejemplo 21.2, se combinaron 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoruro (5,0 g) y 3-cloro-5-hidroxipiridina (3,1 g) con carbonato de potasio (5,4 g) en DMF y se calentaron durante la noche a 60ºC. La elaboración produjo el compuesto del título (8,4 g) en forma de un sólido bruto de color amarillo que se utilizó directamente en la siguiente reacción.
RMN H^{1} (400 MHz) (CDCl_{3}) \delta 8,65 (br d, J=2,6 Hz, 1H); 8,558 (br s, 1H); 8,41 (dd, J= 9, 2,6 Hz, 1H); 8,403 (br s, 1H); 7,42 (t, J= 2,2 Hz, 1H); 7,039 (d, J= 9,2 Hz, 1H).
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47.2 Preparación de 2-(3-cloro-5-piridiloxi)-5-aminobenzotrifluoruro
Utilizando el método del Ejemplo 17.3, se redujo 2-(3-cloro-5-piridiloxi)-5-nitrobenzotrifluoruro (8,4 g brutos) al compuesto del título (7,5 g) que se obtuvo en forma de un aceite de color naranja y se utilizó directamente en reacciones adicionales.
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47.3 Preparación de 2-(3-cloro-5-piridiloxi)-5-(2,4-diclorobencenosulfonamido)benzotrifluoruro
Utilizando el método del Ejemplo 17.4, se combinaron 2-(3-cloro-5-piridiloxi)-5-aminobenzotrifluoruro (0,394 g) y cloruro de 2,4-diclorobencenosulfonilo (0,34 g) para proporcionar, después de la cromatografía instantánea y la trituración con hexano/éter el compuesto del título en forma de un sólido cristalino (0,146 g). pf 129-130ºC.
RMN H^{1} (400 MHz) (DMSO) \delta 11,124 (s, 1H); 8,452 (d, J=1,8 Hz, 1H); 8,304 (d, J=2,5 Hz, 1H); 8,05 (d, J= 8,5 Hz, 1H); 7,91 (d, J=2,1 Hz, 1H); 7,664 (t, J= 2,3 Hz, 1H); 7,651 (dd, J= 8,8, 2,6 Hz, 1H); 7,476 (d, J=2,6 Hz, 1H); 7,365 (dd, J=8,8, 2,6 Hz, 1H); 7,196 (d, J=8,9 Hz, 1H).
C_{18}H_{10}N_{2}F_{3}Cl_{3}SO_{3} calc: %C 43,4 %H 2,03 %N 5,63 encontrado: %C 43,35 %H 2,06 %N 5,53.
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Ejemplo 48
Este ejemplo ilustra la preparación de 2-(3-cloro-5-piridiloxi)-5-(4-metiltiobencenosulfonamido)-benzotrifluoruro.
60
Utilizando el método del Ejemplo 17.4, se combinaron 2-(3-cloro-5-piridiloxi)-5-aminobenzotrifluoruro (0,394 g) y cloruro de 4-metiltiobencenosulfonilo (0,34 g) [H. Burton, et al. J. Chem. Soc. 1948, 604-605] para proporcionar, después de la cromatografía instantánea y la trituración con hexano/éter, el compuesto del título en forma de cristales (0,22 g). pf 109,5-111ºC.
RMN H^{1} (400 MHz) (DMSO) \delta 10,603 (s, 1H); 8,451 (br s, 1H); 8,302 (d, J=2,4 Hz, 1H); 7,653 (d, J= 8,2 Hz, 2H); 7,467 (d, J=2,3 Hz, 1H); 7,406 (d, J= 8,4 Hz, 2H); 7,361 (dd, J= 8,9, 2,5 Hz, 1H); 7,197 (d, J=8,8 Hz, 1H); 2,50 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49
Este ejemplo ilustra la preparación de 2-(3-cloro-5-piridiloxi)-5-(4-metilsulfinilbencenosulfonamido)-benzotrifluoruro.
61
A una solución de 2-(3-cloro-5-piridiloxi)-5-(4-metiltiobencenosulfonamido)benzotrifluoruro (0,21 g) en acetona (5 mL) se le añadió Oxone^{TM} (0,136 g) en agua (1 mL). Al cabo de 5 hr, la mezcla de reacción se filtró, y el producto filtrado se diluyó en cloruro de metileno y se extrajo con agua. Los sólidos del extracto orgánico se purificaron mediante cromatografía sobre sílice. La trituración con hexano produjo el sulfóxido del título (0,144 g) en forma de un sólido de color blanco. pf 156-159ºC.
RMN H^{1} (400 MHz) (DMSO) \delta 10,73 (s, 1H); 8,46 (d, J=1,8 Hz, 1H); 8,312 (d, J=2,6 Hz, 1H); 7,946 (d, J= 8,6 Hz, 2H); 7,891 (d, J=8,2 Hz, 2H); 7,674 (t, J=2,3 Hz, 1H); 7,452 (d, J= 2,6 Hz, 1H); 7,39 (dd, J= 9,1, 2,6 Hz, 1H); 7,211 (d, J=9,1 Hz, 1H); 2,775 (s, 3H).
C_{19}H_{14}N_{2}F_{3}ClS_{2}O_{4} calc: %C 46,4 %H 2,87 %N 5,71 encontrado: %C 46,54 %H 2,89 %N 5,64.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50
Utilizando métodos similares a Lehmann, et al., ídem., los compuestos seleccionados mostraron los siguientes valores de CI_{50} en un análisis de unión al ligando PPAR\gamma utilizando BRL 49653-[^{3}H] como radioligando. Los valores de CI_{50} se definen como la concentración de compuestos de ensayo requerida para reducir la unión específica de BRL 49653-[^{3}H] en 50%.
TABLA
62

Claims (31)

1. Un compuesto que tiene la fórmula:
63
donde
-X-Ar^{1} es -O-piridilo;
Y es -N(R^{12})-S(O)_{m}-
donde
\quad
R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}; y el subíndice m es un número entero de 0 a 2;
\quad
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{10}, haloalquilo C_{1}-C_{10}, -C(O)R^{14}, -CO_{2}R^{14} o -C(O)NR^{15}R^{16},
donde
\quad
R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10};
\quad
R^{15} y R^{16} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10};
\quad
R^{2} es fenilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OCF_{3}, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CN, -CF_{3}, -alquilo C_{1}-C_{8} y NH_{2}
con la condición de que cuando Ar^{1}-X- es 5-cloro-3-piridiloxi, R^{1} es carboetoxi e Y es -NHSO_{2}- y los grupos Ar^{1}-X-, R^{1} y -Y-R^{2} ocupan posiciones en los carbonos 2, 1 y 5 del anillo de benceno, respectivamente, R^{2} es distinto de 4-tolilo o 2,4-dicloro-5-metilfenilo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Ar^{1} es piridilo y está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OCF_{3}, OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{8} y -NO_{2}.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, donde Ar^{1} tiene un solo sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OCF_{3} y -CF_{3}.
4. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde dicho compuesto está representado mediante una fórmula seleccionada del grupo que consiste en
64
5. Un compuesto de la reivindicación 4, donde Ar^{1} es piridilo que está monosustituido con halógeno o -CF_{3}.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Y es -NH-S(O)_{2}-.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en -alquilo C_{1}-C_{8} y -CONR^{15}R^{16} y R^{15} y R^{16} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1}-C_{10}.
8. Un compuesto de la reivindicación 1 representado por la fórmula
65 
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de la reivindicación 8, donde Y es -N(R^{12})-S(O)_{2}^{-}.
10. Un compuesto de la reivindicación 8, donde Y es -NH-S(O)_{2}-.
11. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OCF_{3}, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -CN, -CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{8} y -NH_{2}.
12. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} es un anillo de fenilo que tiene de uno a tres sustituyentes halógeno.
13. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\newpage
16. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
69 
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
70 
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
71 
\vskip1.000000\baselineskip
19. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
72 
\vskip1.000000\baselineskip
20. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
73 
\newpage
21. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto que tiene la fórmula
74
donde
-X-Ar^{1} es -O-piridilo;
Y es -N(R^{12})-S(O)_{m}-
donde
\quad
R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}; y el subíndice m es un número entero de 0 a 2;
\quad
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{10}, haloalquilo C_{1}-C_{10}, -C(O)R^{14}, -CO_{2}R^{14} o -C(O)NR^{15}R^{16},
donde
\quad
R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10};
\quad
R^{15} y R^{16} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10};
\quad
R^{2} es fenilo.
22. Una composición como se ha reivindicado en la reivindicación 21, donde el compuesto es como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 20.
23. Un compuesto que tiene la fórmula:
75
donde
-X-Ar^{1} es -O-piridilo;
Y es -N(R^{12})-S(O)_{m}-
donde
\quad
R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}; y el subíndice m es un número entero de 0 a 2;
\quad
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{10}, haloalquilo C_{1}-C_{10}, -C(O)R^{14}, -CO_{2}R^{14} o -C(O)NR^{15}R^{16},
donde
\quad
R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10};
\quad
R^{15} y R^{16} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10};
\quad
R^{2} es fenilo para modular una condición asociada con un trastorno metabólico o inflamatorio en un anfitrión.
24. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 19 para su uso en la modulación de una condición asociada con un trastorno metabólico o inflamatorio en un anfitrión.
25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 o 24, donde dicho anfitrión es un mamífero que es un ser humano, perro, mono, ratón, rata, caballo o gato.
26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, 24 o 25, donde dicho uso comprende la administración oral del compuesto.
27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, 24 o 25, donde dicho uso comprende la administración tópica del compuesto.
28. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23, 24 o 25, donde dicho uso comprende la administración parenteral del compuesto.
29. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 28, donde dicho uso es profiláctico para prevenir el comienzo de una condición mediada por PPAR\gamma.
30. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 28, donde el trastorno es la NIDDM, la obesidad o una condición inflamatoria.
31. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 28, donde dicho trastorno metabólico está mediado por PPAR\gamma.
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