ES2317335T3 - Derivados de fenilpiperazina con una combinacion de agonismo parcial de receptor de dopamina-d2 e inhibicion de la recaptacion de serotonina. - Google Patents
Derivados de fenilpiperazina con una combinacion de agonismo parcial de receptor de dopamina-d2 e inhibicion de la recaptacion de serotonina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2317335T3 ES2317335T3 ES05816322T ES05816322T ES2317335T3 ES 2317335 T3 ES2317335 T3 ES 2317335T3 ES 05816322 T ES05816322 T ES 05816322T ES 05816322 T ES05816322 T ES 05816322T ES 2317335 T3 ES2317335 T3 ES 2317335T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- mmol
- scheme
- stage
- dopamine
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Abstract
Compuestos de fórmula general (1): ** ver fórmula** en donde X= Su O, R1 es H, alquilo(C1-C6), CF3, CH2CF3, OH u O-alquilo(C1-C6), R 2 es H, alquilo(C 1-C 6), halógeno o ciano, R3 es H ó alquilo(C1-C6), R 4 es H, alquilo(C 1-C 6), opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, en donde: ** ver fórmula** se selecciona del grupo que consiste en:** ver fórmula** y los tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos de los mismos, así como las sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de dichos compuestos de fórmula (1) y sus tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos.
Description
Derivados de fenilpiperazina con una combinación
de agonismo parcial de receptor de dopamina-D_{2}
e inhibición de la recaptación de serotonina.
La presente invención se refiere a un grupo de
nuevos derivados de fenilpiperazina con un modo dual de acción:
inhibición de la reabsorción de serotonina y agonismo parcial de
receptores de dopamina-D_{2}. La invención
también se refiere al uso de un compuesto descrito en la presente
memoria para la fabricación de un medicamento que tiene un efecto
beneficioso. Un efecto beneficioso se describe en la presente
memoria o es aparente para un experto en la materia a partir de la
memoria descriptiva y el conocimiento general en la técnica. La
invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención
para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una
enfermedad o afección. Más particularmente, la invención se refiere
a un nuevo para el tratamiento de una enfermedad o afección
descrita en la presente memoria o aparente para un experto en la
materia a partir de la memoria descriptiva y el conocimiento
general comprendido en la técnica. En realizaciones de la invención
se reutilizan compuestos específicos descritos en la presente
memoria para la fabricación de un medicamento útil en el
tratamiento de trastornos en los que están implicados receptores de
dopamina-D_{2} y sitios de reabsorción de
serotonina, o que pueden tratarse vía la manipulación de aquellas
dianas.
Se conocen compuestos con una acción dual como
antagonistas de dopamina-D_{2} e inhibidores de
reabsorción de serotonina de WO 00/023441, WO 00/069424 y WO
01/014330. Esta combinación de actividades es útil para el
tratamiento de esquizofrenia y otros trastornos psicóticos:
posibilita un tratamiento más completo que todos los síntomas de la
enfermedad. En EP 0 900 792 A1 se describen derivados de
benzoxazolona que llevan un grupo fenilo terminal. Esos compuestos,
sin embargo, tienen una acción dual como antagonistas de
dopamina-D_{2} y agonistas de
5-HT_{1A} y están desprovistos de la inhibición de
la reabsorción de serotonina.
El objeto de la presente invención era
proporcionar compuestos adicionales con una acción dual como
agonistas parciales de dopamina-D_{2} e
inhibidores de reabsorción de serotonina.
La invención se refiere a un grupo de nuevos
compuestos de fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
X = S u O,
R_{1} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), CF_{3},
CH_{2}CF_{3}, OH u
O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R_{2} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno o
ciano,
R_{3} es H o
alquilo(C_{1}-C_{6}),
R_{4} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), opcionalmente
sustituido con un átomo de halógeno,
T es una cadena carbonada saturada o insaturada
de 2-7 átomos, en donde un átomo de carbono puede
estar reemplazado con un átomo de nitrógeno, opcionalmente
sustituido con un grupo alquilo(C_{1-}C_{3}), CF_{3} o
CH_{2}CF_{3}, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, estando
dicha cadena opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en
alquilo(C_{1}-C_{3}),
alcoxi(C_{1}-C_{3}), halógeno, ciano,
trifluorometilo, OCF_{3}, SCF_{3}, OCHF_{2} y nitro, R_{5}
es un sustituyente seleccionado del grupo formado por
alquilo(C_{1}-C_{3}),
alcoxi(C_{1}-C_{3}), halógeno, ciano,
trifluorometilo, OCF_{3}, SCF_{3}, OCHF_{2} y nitro,
n tiene el valor 0-5,
\newpage
y los tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos de
los mismos, así como las sales, hidratos y solvatos
farmacológicamente aceptables de dichos compuestos de fórmula (1) y
sus tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos,
con la condición que cuando X = O, R_{1} es
hidrógeno o metilo, R_{2} es hidrógeno y n = 1, R_{5} no es
4-fluoro.
\vskip1.000000\baselineskip
En la descripción de los sustituyentes, la
abreviatura "alquilo(C_{1-3})"
significa "metilo, etilo, n-propilo o
isopropilo".
Los N-óxidos de los compuestos arriba
mencionados se encuentran dentro del alcance de la presente
invención. Las aminas terciarias pueden o no dar lugar a
metabolitos de N-óxido. La extensión a la cual tiene lugar la
N-oxidación varía desde cantidades de trazas hasta
una conversión casi cuantitativa. Los N-óxidos pueden ser más
activos o menos activos que sus aminas terciarias correspondientes.
Mientras que los N-óxidos se reducen fácilmente a sus aminas
terciarias correspondientes mediante medios químicos, en el cuerpo
humano esto ocurre en grados variables. Algunos N-óxidos sufren una
conversión reductora casi cuantitativa a las aminas terciarias
correspondientes, en otros casos la conversión es una mera reacción
de trazas o incluso es completamente ausente. (M.H. Bickel:
"The pharmacology and Biochemistry of
N-oxides", Pharmacological Reviews,
21(4), 325-355, 1969).
Se ha encontrado que los compuestos de acuerdo
con la invención muestran elevada afinidad tanto por el receptor de
dopamina D_{2} como por el sitio de reabsorción de serotonina. Los
compuestos muestran una actividad con grado variable de agonismo en
los receptores de dopamina-D_{2}. Todos los
compuestos muestran actividad como inhibidores de la reabsorción de
la serotonina, ya que potencian el comportamiento inducido por
5-HTP en ratones (B.L. Jacobs., "An animal
behaviour model for studying central serotonergic synapses",
Life Sci., 1976, 19(6),
777-785).
Contrariamente el uso de agonistas o
antagonistas completos del receptor de
dopamina-D_{2}, el uso de agonistas parciales del
receptor de dopamina-D_{2} ofrece una medicación
dinámica que se autoajusta en base a cada momento al estado
endógeno del paciente. De este modo, proporciona la modulación
flexible deseada del sistema de dopamina y evita los numerosos
efectos adversos causados, ya sea por el tratamiento usando
agonistas completos del receptor de
dopamina-D_{2} tal como bromocriptina
(alucinaciones, náusea, vómito, disquinesia, hipotensión
ortostática, somnolencia) o antagonistas completos del receptor
dopamina-D_{2} tal como haloperidol (embotamiento
emocional, disforia, disquinesia tardía). Debido a estos muchos
efectos adversos, los agonistas y antagonistas completos han
encontrado solamente un uso muy limitado en la terapia de trastornos
depresivos y de ansiedad. Los agonistas parciales del receptor de
dopamina-D_{2} no solo muestran una modulación
flexible y un perfil de efecto secundario favorable, sino que
también tienen un perfil ansiolítico pronunciado en modelos animales
relevantes (Drugs of the Future 2001, 26(2):
128-132).
Los agonistas parciales del receptor de
dopamina-D_{2} de acuerdo con la presente
invención son compuestos que
-cuando se ensayan en un intervalo de respuesta de concentraciones- logran una activación en el ensayo cAMP funcional basado en células (como se describe más adelante). Los agonistas parciales del receptor de dopamina-D_{2} actuarán como agonistas en los casos en los que el tono sináptico endógeno de la dopamina es bajo, o en presencia de un antagonista completo del receptor de dopamina-D_{2}, y actuarán como antagonista en los casos en los que el tono sináptico endógeno de la dopamina es elevado, o en presencia de un agonista completo del receptor de dopamina-D_{2}. Al igual que los agonistas completos, los agonistas parciales del receptor de dopamina-D_{2} son generalmente activos en sistemas sensibilizados. Inducen un cambio contralateral en ratas con lesiones unilaterales de 6-hidroxi-dopamina (6-OHDA) en la substantia nigra pars compacta. En monos tití comunes tratados con MPTP producen una reversión potente y de larga duración de los síntomas motrices (Drugs of the Future 2001, 26(2): 128-132). Contrariamente a los agonistas completos, sin embargo, los agonistas parciales de dopamina-D_{2} son substancialmente menos activos en sistemas no sensibilizados: difícilmente revierten la hipolocomoción inducida por reserpina en ratas.
-cuando se ensayan en un intervalo de respuesta de concentraciones- logran una activación en el ensayo cAMP funcional basado en células (como se describe más adelante). Los agonistas parciales del receptor de dopamina-D_{2} actuarán como agonistas en los casos en los que el tono sináptico endógeno de la dopamina es bajo, o en presencia de un antagonista completo del receptor de dopamina-D_{2}, y actuarán como antagonista en los casos en los que el tono sináptico endógeno de la dopamina es elevado, o en presencia de un agonista completo del receptor de dopamina-D_{2}. Al igual que los agonistas completos, los agonistas parciales del receptor de dopamina-D_{2} son generalmente activos en sistemas sensibilizados. Inducen un cambio contralateral en ratas con lesiones unilaterales de 6-hidroxi-dopamina (6-OHDA) en la substantia nigra pars compacta. En monos tití comunes tratados con MPTP producen una reversión potente y de larga duración de los síntomas motrices (Drugs of the Future 2001, 26(2): 128-132). Contrariamente a los agonistas completos, sin embargo, los agonistas parciales de dopamina-D_{2} son substancialmente menos activos en sistemas no sensibilizados: difícilmente revierten la hipolocomoción inducida por reserpina en ratas.
Para el tratamiento de trastornos del SNC
(sistema nervioso central) que implican un sistema dopaminérgico
sobreactivo se recomienda una preparación farmacéutica que combina
actividad agonista parcial del receptor de
dopamina-D_{2} que tiene baja actividad funcional
intrínseca con actividad inhibidora de la reabsorción de
serotonina. En caso de un trastorno que implica insuficiencia de
dopamina, tiene ventajas considerables una preparación farmacéutica
que combina actividad agonista parcial del receptor de
dopamina-D_{2} con elevada actividad funcional
intrínseca y actividad de reabsorción de serotonina de acuerdo con
la invención.
Los trastornos caracterizados por fluctuaciones
dinámicas en la neurotransmisión de dopamina, tales como la
depresión bipolar y adicción, se beneficiarán particularmente del
ajuste flexible del sistema de dopamina por los agonistas parciales
del receptor de dopamina-D_{2} en la preparación
farmacéutica. Combinando esta actividad "estabilizadora de la
neurotransmisión dopaminérgica" con la actividad inhibidora de la
reabsorción de serotonina aumentará la eficacia antidepresiva y
ansiolítica. Los compuestos pueden usarse para el tratamiento de
afecciones o enfermedades del sistema nervioso central causadas por
perturbaciones en los sistemas dopaminérgicos y serotonérgicos, por
ejemplo: agresión, trastornos de ansiedad, autismo, vértigo,
depresión, perturbaciones de la cognición o memoria, enfermedad de
Parkinson, y en particular esquizofrenia y otros trastornos
psicóticos.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
obtenerse mediante procedimientos estándar bien conocidos en la
técnica, por ejemplo mezclando un compuesto de la presente invención
con un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico tal como
ácido clorhídrico, o con un ácido orgánico.
Los compuestos de la invención pueden ser
llevados a formas adecuadas para la administración mediante procesos
usuales, utilizando substancias auxiliares tales como materiales
vehículos líquidos o sólidos. Las composiciones farmacéuticas de
la invención pueden administrarse de forma entérica, oral,
parenteral (intramuscular o intravenosa), rectal o local
(tópicamente). Pueden administrarse en la forma de disoluciones,
polvos, comprimidos, cápsulas (que incluye microcápsulas),
ungüentos (cremas o geles) o supositorios. Los excipientes adecuados
para tales formulaciones son los rellenos y diluyentes líquidos o
sólidos, disolventes, emulsionantes, lubricantes, saborizantes,
colorantes y/o sustancias amortiguadoras farmacéuticamente
habituales. Las substancias auxiliares usadas frecuentemente que
pueden mencionarse son carbonato de magnesio, dióxido de titanio,
lactosa, manitol y otros azúcares, talco, lactoproteína, gelatina,
almidón, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales
tales como aceite de hígado de pescado, aceite de girasol,
cacahuete o aceite de sésamo, polietilenglicol y disolventes tales
como, por ejemplo, agua estéril y alcoholes mono- o polihídricos
tales como glicerol.
Los compuestos de la presente invención se
administran generalmente como composiciones farmacéuticas que son
realizaciones importantes y nuevas de la invención debido a la
presencia de los compuestos, más particularmente los compuestos
específicos descritos en la presente memoria. Los tipos de
composiciones farmacéuticas que pueden usarse incluyen, pero no
están limitados a comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas,
disoluciones, disoluciones parenterales, supositorios, suspensiones
y otros tipos descritos en la presente memoria o aparentes para una
persona experta en la materia a partir de esta memoria descriptiva y
el conocimiento general de la técnica. En realizaciones de la
invención, se proporciona un kit o paquete farmacéutico que
comprende uno o más contenedores llenados con uno o más de los
ingredientes de una composición farmacéutica de la invención. Con
tal(es) contenedor(es) pueden estar asociados diversos
materiales escritos, tales como instrucciones de uso o una nota en
la forma exigida por una agencia gubernamental que regule la
fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, que
refleje la aprobación por la agencia de la fabricación, el uso o la
venta para la administración humana o veterinaria.
\vskip1.000000\baselineskip
La afinidad de los compuestos por receptores de
dopamina-D_{2} se determinó utilizando el ensayo
de unión al receptor descrito por I. Creese, R. Schneider y S.H.
Snyder: "[^{3}H]-Spiroperidol labels dopamine
receptors in rat pituitary and brain", Eur.J.Pharmacol., 46,
377-381, 1977.
La afinidad de los compuestos por sitios de
reabsorción de serotonina se determinó utilizando el ensayo de
unión al descrito por E. Habert et al.: "Characterisation
of [^{3}H]-paroxetine binding to rat cortical
membranes", Eur.J.Pharmacol., 118, 107-114,
1985.
Se midió la actividad funcional in
vitro en receptores de dopamina-D_{2}, que
incluye la actividad instrínseca (\varepsilon) de los compuestos
de la invención mediante su capacidad para inhibir la acumulación de
[^{3}H]-cAMP inducida por forscolina.
Los receptores de dopamina D_{2,L} humana se
clonaron en células CHO-K1 de línea celular de
fibroblasto y se obtuvieron del Dr. Grandy, Vollum Institute,
Portland, Oregon, EE.UU.. Las células CHO se cultivaron en un medio
de cultivo de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM), suplementado con
suero de ternero fetal al 10% inactivado por calor, glutamina 2 mM,
piruvato 1 mM, 5000 unidades/ml de penicilina, 5000 \mug/ml de
estreptomicina y 200 \mug/ml de G-418 a 37ºC en
93% de aire/7% de CO_{2}. Para la incubación con los compuestos
de ensayo, se usaron cultivos confluentes cultivados en placas de 24
pocillos. Como rutina se ensayó cada condición o sustancia por
cuadruplicado. Las células se cargaron con 1 \muCi de
[^{3}H]-adenina en 0,5 ml de medio/pocillo.
Después de 2 horas, los cultivos se lavaron con 0,5 ml de PBS que
contiene 1 mM del inhibidor de fosfodiesterasa isobutilmetilxantina
(IBMX) y se incubaron durante 20 min con 0,5 ml de PBS que contiene
IBMX 1 mM y forscolina con o sin compuesto de ensayo. Después de la
aspiración, la reacción se detuvo con 1 ml de ácido tricloroacético
al 5% (p/v). Los [^{3}H]-ATP y
[^{3}H]-cAMP formados en el extracto celular se
ensayaron según lo descrito por Solomon Y, Landos C, Rodbell M,
1974, A highly selective adenylyl cyclase assay, Anal Biochem
58:541-548 y Weiss S, Sebben M, Bockaert JJ, 1985,
Corticotropin-peptide regulation of intracellular
cyclic AMP production in cortical neurons in primary culture, J
Neurochem 45:869-874. 0,8 ml de extracto se pasaron
sobre columnas de Dowex (50WX-4
200-400 de malla) y de óxido de aluminio, eluyendo
con agua e imidazol 0,1 M (pH=7,5). Los eluatos se mezclaron con 7
ml de Insta-gel y se contó la radioactividad con un
contador de centelleo líquido. La conversión de
[^{3}H]-ATP a [^{3}H]-cAMP se
expresó como la relación porcentual de la radioactividad en la
fracción de cAMP en comparación con la radioactividad combinada en
ambas fracciones cAMP y ATP, y se restó la actividad basal para
corregir por actividad
espontánea.
espontánea.
\newpage
Los compuestos de ensayo se obtuvieron como
soluciones patrón 10 mM en DMSO al 100% y diluyendo en PBS/IBMX
para obtener las concentraciones finales. Típicamente, los
compuestos se utilizaron en concentraciones que oscilaban de
10^{-10}M a 10^{-5}M. A partir de los datos de cuentas por
cuadruplicado, se tomó el promedio como un valor estimado del
efecto mediado por el receptor, inducido por fármacos, de una
acumulación específica del segundo mensajero, expresado como
porcentaje de los valores de control (acumulación de cAMP estimulada
por forscolina, substrayendo la actividad basal). Utilizando el
programa de ajuste de curva no lineal INPLOT o el programa de
ajuste Excel-add-in
XL-Fit, los valores promedio se representaron
gráficamente frente a la concentración (molar) de fármaco y se
construyó una curva sigmoide (curva logística de cuatro parámetros).
La conversión estimulada máxima inducida por forscolina se toma
como valor máximo, y la inhibición máxima (usualmente a
concentraciones de fármaco de 10^{-6} M o 10^{-5} M) como valor
mínimo, y estos valores se fijaron durante el proceso de ajuste. De
este modo, de varios experimentos se promedian las concentraciones
del compuesto que causan el 50% de la inhibición máxima obtenida de
la acumulación de cAMP inducida por forscolina (EC_{50}), y se
presentan como pEC_{50} promedio \pm SEM (error estándar de
medición. La potencia antagonista se evalúa
co-incubando células con una concentración fija de
agonista y concentraciones específicas de antagonista. Los
procedimientos de ajuste de curva son idénticos a los utilizados
para estimar los valores EC_{50}. Así se obtienen valores
IC_{50}, es decir la concentración capaz de lograr el 50% del
antagonismo máximo que puede lograrse con este compuesto. Los
valores IC_{50} son corregidos utilizando una ecuación de
Cheng-Prussoff, efectuando la corrección por la
concentración de agonista y los valores EC_{50} obtenidos en el
mismo experimento. Por lo tanto, K_{b} = IC_{50}/(1+
[agonista]/EC_{50}, agonista). El valor pA_{2} correspondiente
es -log (K_{b}). El ajuste de la curva
concentración-respuesta permite estimar valores
pEC_{50} y el efecto máximo lograble (actividad intrínseca o
eficacia (\varepsilon)). Un agonista completo del receptor tiene
\varepsilon = 1, un antagonista completo del receptor tiene
\varepsilon = 0, y un agonista parcial del receptor tiene una
actividad intrínseca intermedia.
\vskip1.000000\baselineskip
La afinidad de los compuestos de la invención
por receptores de dopamina-D_{2} y sitios de
reabsorción de serotonina se determinó según lo descrito
previamente. A partir de la afinidad de unión medida para un
compuesto dado de fórmula (1), puede estimarse una dosis eficaz
mínima teórica. A una concentración del compuesto igual a dos veces
el valor K_{i} medido, el 100% de los receptores serán ocupados
probablemente por el compuesto. La conversión de esta concentración
a mg de compuesto por kg de paciente proporciona una dosis eficaz
mínima teórica, asumiendo una biodisponibilidad ideal.
Consideraciones farmacocinéticas, farmacodinámicas y otras pueden
modificar la dosis realmente administrada a un valor mayor o menor.
La dosificación administrada convenientemente es de
0,001-1000 mg/kg, preferentemente
0,1-100 mg/kg de peso corporal del paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "tratamiento", según se usa en
la presente memoria, se refiere a cualquier tratamiento de una
afección o enfermedad de un mamífero, preferentemente humano, e
incluye: (1) prevenir que la enfermedad o afección ocurra en un
sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad, pero ésta no ha
sido diagnosticada todavía, (2) inhibir la enfermedad o afección,
es decir, detener su desarrollo, (3) aliviar la enfermedad o
afección, es decir, causar una regresión de la afección, o (4)
aliviar las afecciones causadas por la enfermedad, es decir,
detener los síntomas de la enfermedad.
La preparación de los compuestos que tienen la
fórmula (I) será descrita ahora con mayor detalle en los ejemplos
siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
El átomo H del resto N-H de la
parte fenilpiperazina de los compuestos de fórmula (1), las
"aminas" I-H a IX-H, puede ser
reemplazados por Q mediante el método general A (véase a
continuación), conduciendo a los compuestos de la invención
enumerados en la tabla 1 (véase a continuación).
Método
A
Los compuestos se prepararon vía la síntesis
representada en el esquema A1: una amina se hizo reaccionar con
Q-X (X = grupo saliente como, por ejemplo, Cl, Br,
I) en, por ejemplo, acetonitrilo o butironitrilo, actuando
Et(i-Pr)_{2}N como una base, en algunos casos se
agregó KI (o NaI). En vez de Et(i-Pr)_{2}N puede
usarse Et_{3}N.
\newpage
Esquema
A1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
A2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de clorhidrato de piperazina
I-H.HCl (5,11 g, 20 mmol), 6,0 g (25 mmol) del
bromuro, KI (7,75 g) y DIPEA (10,6 ml; 60 mmol) en 75 ml de
acetonitrilo se calentaron sobre un baño de aceite a reflujo bajo
nitrógeno durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la suspensión se filtró con succión y se concentró a
vacío. La purificación mediante cromatografía de columna sobre gel
de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH_{3} = 920/75/5) proporcionó dos
fracciones del compuesto 5 (ambas 2,9 g) que se recristalizaron
conjuntamente de 75 ml de acetonitrilo, proporcionando 4,48 g del
compuesto 5 en la forma de un sólido casi blanco. P.f.:
145-9ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
A continuación se indican las estructuras de la
parte de fenilpiperazina de los compuestos de fórmula (1),
denominadas en la presente memoria "aminas", y de los grupos
"Q". En la columna "método" se indica el método general y
la columna siguiente se indica el grupo saliente.
*): véase esquema 12-17b
\vskip1.000000\baselineskip
Las piperazinas utilizadas en estos métodos se
indican como I-H a IX-H:
Las síntesis de las piperazinas
I-H, III-H y V-H se
describen en WO97/36893.
Esquema
II
La síntesis del material de partida ha sido
descrita (patente DE487014).
30 g (0,14 mol) del material de partida se
suspendieron en 600 ml de MeOH. Luego se agregó una pequeña cantidad
de níquel Raney y luego se inició la hidrogenación (presión
atmosférica, temperatura ambiente). Después de 24 horas se
absorbieron 7,2 litros de hidrógeno (cantidad teórica 9,4 litros). A
la mezcla de reacción se agregaron 150 ml de THF y otra pequeña
cantidad de níquel Raney. Después de una hora, la mezcla de reacción
se filtró sobre hyflo, el residuo se lavó con THF. El filtrado se
concentró a vacío, proporcionando 25,2 g (98%) de la anilina
correspondiente.
24,2 g (131,2 mmol) de la anilina de la etapa
previa y 25,8 g (144,3 mmol) de
bis(2-cloroetil)amina se suspendieron
en 675 ml de clorobenceno. Bajo agitación, 25 ml del disolvente se
separaron por destilación con ayuda de un aparato
Dean-Stark. Después de retirar el aparato
Dean-Stark, la mezcla de reacción se dejó hervir a
reflujo durante 48 horas. Una vez que la mezcla de reacción alcanzó
temperatura ambiente, la mezcla se decantó y el residuo se lavó dos
veces con Et_{2}O. Luego se agregaron 400 ml de MeOH, después de
lo cual la mezcla se calentó hasta que se hubo disuelto casi el
total del residuo. Luego se agregaron 200 ml de sílice, después de
lo cual el total se concentró a vacío. Luego el residuo se colocó en
la parte superior de una columna de cromatografía ultrarrápida
utilizando DMA 0,75 como eluyente. Después de la separación del
disolvente, se aisló un residuo que se suspendió en aproximadamente
100 ml de acetonitrilo y se agitó durante 4 horas. La filtración y
secado proporcionaron 17 g de la piperazina II-H
deseada en la forma de una base libre.
Esquema
IV
20,5 g (81,3 mmol) de dibromofenol y 20 g de
carbonato de potasio se suspendieron en 400 ml de acetona, después
de lo cual se agregaron 15,7 ml de bromuro de bencilo. La mezcla de
reacción se hirvió a reflujo durante 24 horas. Después de que la
mezcla alcanzó la temperatura ambiente, se concentró a vacío.
Posteriormente se agregaron agua y CH_{2}Cl_{2}. La capa
orgánica se filtró con un filtro que repele agua, el filtrado seco
se concentró a vacío, después de lo cual se disolvió nuevamente en
200 ml de acetonitrilo. Posteriormente, se agregaron 15 ml de
piperidina y luego la temperatura se elevó a 60ºC durante una hora.
La mezcla de reacción se concentró ia vacío y se agregó
CH_{2}Cl_{2}. La última se lavó con: HCl 1 N (3x), agua, NaOH 2
N, y nuevamente agua. La capa orgánica se filtró con un filtro que
repele agua, el filtrado seco se concentró a vacío, proporcionando
27,6 g (99%) del fenol bencilado correspondiente.
El tolueno usado en este experimento se
desgasificó durante tres horas antes de usarse.
1,48 g (1,61 mmol) de
Pd_{2}(dba)_{3} y 3,02 g (4,85 mmol) de BINAP se
colocaron en 400 ml de tolueno, luego la mezcla se agitó y se
calentó a 105ºC durante 0,5 horas, después de lo cual se dejó que
mezcla alcanzase la temperatura ambiente. Posteriormente se agregó
a la mezcla de reacción: 27,6 g (80,7 mmol) del compuesto bencilado
(etapa i) disueltos en 50 ml de tolueno, 9,2 g (80,7 mmol) de la
(\alpha,\alpha')-dimetilpiperazina y 10,08 g
(104,9 mmol) de terc-butóxido de sodio. La mezcla
resultante se calentó a 105ºC durante 20 horas, después de lo cual
se dejó que alcanzase la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó
con CH_{2}Cl_{2}, luego se se paró por filtración sobre hyflo y
se concentró a vacío. El residuo se colocó en la parte superior de
una columna de cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) utilizando DMA
0,125. Las fracciones combinadas que contienen el producto
proporcionaron después de la concentración a vacío 7,7 g (26%) de la
fenilpiperazina casi pura.
Esta etapa se realizó en forma análoga al
procedimiento descrito en la etapa ii previa (esquema IV). En este
caso se utilizó bencilamina en la reacción de Buchwald. Rendimiento:
88%.
7 ml (98 mmol) de cloruro de acetilo se
agregaron gota a gota a 70 ml de etanol absoluto enfriado, se
continuó con la agitación durante 15 minutos. La última disolución
se agregó a una disolución de 11,5 g (28,7 mmol) del producto
dibencilado de la etapa iii en 250 ml de metanol. Posteriormente se
agregaron 1,5 g de Pd/C (10%), después de lo cual la mezcla de
reacción se hidrogenó durante 24 horas. La mezcla se filtró sobre
hyflo, el filtrado se concentró a vacío. El residuo que contiene la
sal con HCl del aminofenol se utilizó directamente en la etapa
v.
El residuo (28,7 mmol) obtenido en la etapa iv,
52 ml de DIPEA (298 mmol) y 20,9 g (129 mmol) de CDI se agregaron a
750 ml de THF, después de lo cual la mezcla se hirvió a reflujo
durante 20 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla se concentró a vacío, al residuo se
agregaron CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} al 5%, y el conjunto se
agitó durante una hora. Se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x), la
fracción acuosa se concentró y se extrajo nuevamente
(CH_{2}Cl_{2}, 3x). Las fracciones orgánicas combinadas se
concentraron a vacío, el residuo contenía una cantidad considerable
de imidazol. El total se disolvió en 120 ml de acetonitrilo,
después de lo cual se permitió que la disolución alcanzara
temperatura ambiente. El precipitado formado se filtró,
proporcionando piperazina IV casi pura.
Esquema
V
La síntesis de V-H se ha
descrito en WO97/36893. Las etapas i, ii y iii se realizaron en
forma análoga a las etapas i, ii y iii del esquema VI.
Esquema
VI
3,8 g, (15 mmol) de la piperazina
II-H se suspendieron con agitación en 5,48 ml (31,5
mmol) de DIPEA y la mezcla se llevó a -40ºC. Se agregó gota a gota
durante 100 minutos una disolución de 3,14 g (14,4 mmol, 0,96
equiv.) de Boc-anhidrido en 30 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se continuó con la agitación a -40ºC (1 hora),
luego a -30ºC (2 horas) y se permitió que la mezcla de reacción
alcanzara la temperatura ambiente (16 horas). Luego se agregaron
agua y algo de MeOH, después de lo cual se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Las fracciones orgánicas combinadas se filtraron
con un filtro que repele agua, el filtrado seco se mezcló con 50 ml
de sílice, después de lo cual el total se concentró a vacío. Luego
se colocó el residuo en la parte superior de una columna
cromatográfica seca (SiO_{2}), utilizando CH_{2}Cl_{2}/MeOH
(98/2) como eluyente. La parte de la columna que contiene el
producto se cortó, y el producto se separó del material de columna
por lavado con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98/2), proporcionando 3,55 g
(67%) del N-Boc II deseado.
4,5 g (12,7 mmol) de N-Boc II
conjuntamente con 5,8 g (3,3 equiv.) de carbonato de potasio se
suspendieron en 100 ml de acetona. La mezcla de reacción se enfrió
con agitación a -10ºC, después de lo cual se agregaron gota a gota
0,87 ml (14 mmol, 1,1 equiv.) de ioduro de metilo. Después de 15
minutos se permitió que la mezcla de reacción alcanzara la
temperatura ambiente y se continuó agitando durante 14 horas.
Posteriormente, la mezcla de reacción se concentró a vacío, el
residuo se mezcló con agua y CH_{2}Cl_{2}. La capa acuosa se
separó y se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas
orgánicas combinadas se filtraron con un filtro que repele agua, el
filtrado seco se concentró a vacío, proporcionando 4,5 g (98%) del
N-Boc II N'-metilado
correspondiente.
Con agitación a -10ºC, se agregaron gota a gota
5 ml de cloruro de acetilo (70,4 mmol, 5,8 equiv.) a 65 ml de
etanol. Esta disolución se agregó a 4,5 g (12,2 mmol) del
N-Boc II N'-metilado aislado en la
etapa ii. La mezcla resultante se agitó durante 3 horas a 55ºC,
luego se permitió que la mezcla de reacción alcanzara temperatura
ambiente y se continuó con agitación durante 14 horas.
Posteriormente, la mezcla se concentró a vacío, después de lo cual
el residuo se suspendió en éter diisopropílico y se agitó durante 2
horas. El precipitado se aisló por filtración, proporcionando 3,6 g
(97%) de la piperazina VI-H.HCl.
Esquema
VII
Esta etapa se realizó análogamente a la etapa i
del esquema IV. Después de la purificación cromatográfica se aisló
un aceite que contiene el producto bencilado con un rendimiento de
88%. El aceite se solidificó con reposo.
Esta etapa se realizó análogamente a la etapa ii
del esquema IV. En esta reacción de Buchwald se utilizó la
boc-piperazina. Rendimiento después de la
purificación cromatográfica: 44% de un aceite marrón.
Esta etapa se realizó en forma análoga al
procedimiento descrito en la etapa ii previa (esquema VII). En este
caso se utilizó bencilamina en la reacción de Buchwald. Rendimiento
después de la purificación cromatográfica: 73% de un aceite
marrón.
11,91 g (24,3 mmol) del producto dibencilado
aislado en la etapa iii previa (esquema VII) se suspendieron en una
mezcla de 110 ml de etanol, 72 ml de agua y 11 ml de ácido acético.
Bajo agitación se agregaron 0,5 g de
Pd(OH)_{2}/C y se inició la hidrogenación durante 6 días. Después de un día y después de 3 días se agregó una pequeña cantidad adicional de Pd(OH)_{2}/C. La mezcla de reacción se filtró sobre hyflo, el filtrado se concentró a vacío. El residuo se trató con tolueno y se concentró a vacío, este procedimiento se repitió proporcionando 7,9 g (88%) de un jarabe oscuro que contiene el amino fenol.
Pd(OH)_{2}/C y se inició la hidrogenación durante 6 días. Después de un día y después de 3 días se agregó una pequeña cantidad adicional de Pd(OH)_{2}/C. La mezcla de reacción se filtró sobre hyflo, el filtrado se concentró a vacío. El residuo se trató con tolueno y se concentró a vacío, este procedimiento se repitió proporcionando 7,9 g (88%) de un jarabe oscuro que contiene el amino fenol.
Esta etapa (cierre del anillo con CDI) se
realizó en forma análoga a la etapa v en el esquema IV. El producto
crudo obtenido después de la elaboración se cromatografió (columna
ultrarrápida, SiO_{2}, eluyente DCM/MeOH 97/3), proporcionando
7,6 g de una espuma marrón impura. Una segunda cromatografía
(columna ultrarrápida, SiO_{2}, eluyente EtOAc/éter de petróleo
1/2) proporcionó 3,3 g (42%) de la espuma marrón pura que contiene
la benzoxazolinonpiperazina protegida en N con Boc.
Esta etapa de metilación se realizó en forma
análoga al procedimiento descrito en la etapa ii (esquema VI).
Rendimiento: 98% de una espuma marrón con 97% de pureza.
Esta etapa de desprotección se realizó en forma
análoga al procedimiento descrito en la etapa iii (esquema VI).
Rendimiento: 94% de un sólido rosa claro de 98% de pureza, que
contiene el producto VII-H.HCl.
Esquema
VIII
La síntesis del material de partida se describió
en EP0189612.
4,91 g (32,7 mmol) de la anilina se suspendieron
en 75 ml de HBr/agua al 48%, enfriando durante el agregado a -5ºC.
Posteriormente se agregaron gota a gota durante 15 minutos 2,27 g
(33 mmol) de nitrito de sodio disueltos en 4 ml de agua. Se
continuó con agitación a 0ºC durante 15 minutos.
Posteriormente, la mezcla de reacción se agregó,
de una sola vez, a una disolución a 0ºC de 2,42 g (16,9 mmol) de
CuBr en 20 ml de HBr/agua al 48%. Después de 30 minutos, la mezcla
de reacción se calentó a 85ºC durante una hora, después de lo cual
se permitió que alcanzara temperatura ambiente y se continuó con la
agitación durante 14 horas. A la mezcla se agregaron éter dietílico
y agua, después de agitar se aisló la capa orgánica que se lavó con
agua. La capa orgánica, conjuntamente con algo de sílice, se
concentró a vacío y el residuo se colocó en la parte superior de
una columna cromatográfica ultrarrápida (SiO_{2}) utilizando
Et_{2}O/éter de petróleo (1/1) y luego Et_{2}O puro como
eluyente. Las fracciones combinadas que contienen el producto
proporcionaron después de la concentración a vacío 3,3 g (47%) del
producto bromado deseado correspondiente.
Esta etapa se llevó a cabo de modo idéntico a la
etapa ii del esquema VI. Rendimiento: 92% del
bromo-compuesto metilado correspondiente.
Se agregaron a 225 ml de tolueno que se habían
desgasificado durante 4 horas antes de usarse, en el orden
siguiente, 6,82 g (29,9 mmol) del compuesto
bromo-metilado, 4,03 g (35,9 mmol) de la
dimetilpiperazina, 13,6 g (41,9 mmol) de Cs_{2}CO_{3}, 1,42 g
(2,99 mmol) de X-Phos (vea Huang et al., J.
Am. Chem. Soc., 125(2003)6653) y 0,55 g (0,6 mmol) de
Pd_{2}(dba)_{3}. Con agitación y bajo una
atmósfera de nitrógeno se elevó la temperatura a 100ºC durante 20
horas, después de lo cual se permitió que alcanzara temperatura
ambiente. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, luego se filtró
y se concentró a vacío. El residuo se colocó en la parte superior
de una columna de cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) utilizando
DMA 0,25. Las fracciones combinadas que contienen el producto
proporcionaron después de la concentración a vacío 0,73 g (9%) de la
piperazina pura deseada VIII-H.
Esquema
IX
La síntesis de I-H se describió
en WO97/36893. Las etapas i, ii y iii se realizaron en forma análoga
a las etapas i, ii y iii del esquema VI.
A continuación se dan varias formas
Q1-Q26:
En estas fórmulas "Q", el punto representa
las uniones a la parte de fenilpiperazina de los compuestos de
fórmula (1).
Esquema 1-11,
18-19,
24-26
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los fenoles (con excepción donde S1=
2-OCH_{3}, S2= 5-CN, véase el
esquema 1-11, 18-19,
24-26; b) y alcoholes de partida estaban
comercialmente disponibles.
A una disolución agitada de
3-fluorofenol (7 ml, 77,43 mmol), PPh_{3} (26,4 g,
101 mmol) y
4-bromo-1-butanol
(13,35 ml, 123,9 mmol) en 275 ml de tolueno a 0ºC bajo atmósfera de
nitrógeno, se adicionó gota a gota una disolución de DIAD (30,46
ml, 155 mmol) en 60 ml de tolueno (la temperatura se mantuvo entre
0ºC y 5ºC durante la adición). La mezcla de reacción se agitó
durante 20 horas a temperatura ambiente. La disolución se evaporó
bajo presión reducida y al residuo se agregaron 300 ml de
Et_{2}O/éter de petróleo 1:1. El precipitado que se formó con la
agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente se separó por
filtración y se lavó 2 veces con Et_{2}O/éter de petróleo 1:3 (50
ml). El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se
cromatografió usando como eluyente DCM/éter de petróleo 1:4, para
proporcionar 18,39 g (96%) del éter Q9-Br como un
aceite incoloro.
Esquema 1-11,
18-19, 24-26
b
Una mezcla de
3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído
(31,4 g, 206,6 mmol) y monoclorhidrato de hidroxilamina (18,7 g,
268,6 mmol) en 165 ml de ácido fórmico se llevó a reflujo durante 1
h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se
agregó 1 litro de agua helada. El precipitado se filtró y el residuo
se lavó con agua. helada El sólido se secó adicionalmenre mediante
co-evaporación con acetonitrilo, proporcionando
13,84 g (45%) de un sólido que contiene el
2-metoxi-5-ciano-fenol.
\newpage
Esquema
12-17
\vskip1.000000\baselineskip
Para n = 2 y 3-cianoanilina:
Una mezcla de 3-cianoanilina
(2,95 g, 25 mmol), NaI (7,5 g, 50 mmol), DIPEA (4,3 ml, 25 mmol) y
3-bromo-1-propanol
(2,25 ml, 25 mmol) en 50 ml de butironitrilo se llevó a reflujo
durante 24 h. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. Al
residuo se agregaron H_{2}O y CH_{2}Cl_{2} y después de la
separación se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}). El agente
de secado se separó por filtración y el disolvente por evaporación
bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (SiO_{2})
usando como eluyente CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{3}
92/7,5/0,5, para proporcionar 3,45 g (78,4%) del producto
Q13-OH N-alquilado como de un
aceite.
A una disolución agitada del producto
N-alquilado de la etapa i (3,3 g, 18,8 mmol),
disolución de formaldehído al 37% (14 ml, 188 mmol) y NaCNBH_{3}
(3,7 g, 56,4 mmol) en 70 ml de CH_{3}CN se agregaron gota a gota
1,8 ml de ácido acético glacial durante 20 minutos. La mezcla de
reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se
agregaron gota a gota otros 1,5 ml de ácido acético glacial y se
continuó con la agitación durante 30 minutos a temperatura
ambiente. A la mezcla de reacción se agregó Et_{2}O y la fracción
de éter se lavó 2 veces con NaOH 1 N. Las fracciones orgánicas
combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}). El agente de secado se
separó por filtración y el disolvente por evaporación bajo presión
reducida. El residuo se cromatografió (SiO_{2}) usando como
eluyente CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{3} 92/7,5/0,5, para
proporcionar 1,80 g (50,4%) del alcohol Q16-OH
N-metilado como un aceite espeso.
PPh_{3} (3,1 g, 11,9 mmol) e imidazol (0,83
g, 11,9 mmol) se disolvieron en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se
agregó I_{2} (3,1 g, 11,9 mmol) y la suspensión resultante se
agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se agregó gota a
gota una disolución del alcohol Q16-OH (de la etapa
ii) (1,8 g, 9,47 mmol) en 8 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla de
reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Se agregó
H_{2}O y después de la separación la fracción de CH_{2}Cl_{2}
se secó (Na_{2}SO_{4}). El agente de secado se separó por
filtración y el disolvente por evaporación bajo presión reducida. El
residuo se cromatografió (SiO_{2}) tomando como eluyente
CH_{2}Cl_{2}, para proporcionar 2,18 g (76,8%) del yoduro
Q16-I en la forma de un aceite espeso.
\newpage
Q14 necesita otra aproximación:
Esquema 12-17
b
A una disolución agitada de
4-bromo-1-butanol
(12 g, 78,4 mmol), imidazol (5,86 g, 86,2 mmol) en 70 ml de DMF se
agregó cloruro de terc-butildifenilsililo (20,4 ml,
78,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 72 horas a
temperatura ambiente. El DMF se separó por evaporación bajo presión
reducida y luego se agregaron H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. La
fracción de CH_{2}Cl_{2} se secó (Na_{2}SO_{4}). El agente
de secado se separó por filtración y el disolvente por evaporación
bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (SiO_{2})
utilizando como eluyente CH_{2}Cl_{2}/éter de petróleo 1:4, para
proporcionar 16,6 g (54,2%) del alcohol sililado como un
aceite.
Una mezcla de 3-cianoanilina
(4,53 g, 38,36 mmol), alcohol sililado (de la etapa i) (15 g, 38,36
mmol), DIPEA (6,64 ml, 38,36 mmol) y NaI (11,5 g, 76,73 mmol) en
400 ml de butironitrilo se llevó a reflujo durante 24 h. El
disolvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se agregaron
H_{2}O y CH_{2}Cl_{2} y después de la separación se secó la
capa orgánica (Na_{2}SO_{4}). El agente de secado se separó por
filtración y el disolvente por evaporación bajo presión reducida.
El residuo se cromatografió (SiO_{2}) tomando como eluyente
CH_{2}Cl_{2}, para proporcionar 7,17 g (43,7%) de la anilina
alquilada como un aceite.
Una mezcla de la anilina alquilada (de la etapa
ii) (1 g, 2,34 mmol), cloruro de acetilo (0,17 ml, 2,34 mmol),
DIPEA (0,40 ml, 2,34 mmol) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó bajo
presión reducida y el residuo se cromatografió (SiO_{2}) usando
como eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2, para proporcionar 0,88 g
(80%) de la anilina acilada como un aceite espeso.
Una mezcla de la anilina acilada (de la etapa
iii) (0,88 g, 1,87 mmol), KF.2H_{2}O (0,26 g, 2,81 mmol), cloruro
de benziltrietilamonio (0,37 g, 2,06 mmol) en 21 ml de CH_{3}CN se
hirvió a reflujo durante 4 h. El disolvente se evaporó bajo presión
reducida. Al residuo se agregaron H_{2}O y CH_{2}Cl_{2} y
después de la separación se secó la capa orgánica
(Na_{2}SO_{4}). El agente de secado se separó por filtración y
el disolvente por evaporación bajo presión reducida. El residuo se
cromatografió (SiO_{2}) usando como eluyente
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{3} 92/7,5/0,5, para proporcionar
0,31 g (71,4%) del alcohol como un aceite espeso.
La conversión de los alcoholes resultantes en
los derivados de yodo correspondientes se realizó de acuerdo con el
procedimiento descrito para el esquema 12-17, etapa
iii.
Una mezcla de piperazina (0,41 g, 1,34 mmol), el
ioduro de la etapa v (0,46 g, 1,34 mmol), DIPEA (0,88 ml, 5,11
mmol) y NaI (0,2 g, 1,34 mmol) en 50 ml de CH_{3}CN se llevó a
reflujo durante 24 h. El disolvente se evaporó bajo presión
reducida. Al residuo se agregaron H_{2}O y CH_{2}Cl_{2} y
después de la separación se secó la capa orgánica
(Na_{2}SO_{4}). El agente de secado se separó por filtración y
el disolvente por evaporación bajo presión reducida. El residuo se
cromatografió (SiO_{2}) usando como eluyente
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{3} 96/3,75/0,25, para
proporcionar 0,25 g (41,7%) de la piperazina alquilada como un
aceite espeso.
A una disolución agitada de la piperazina
alquilada de la etapa vi (0,25 g, 0,56 mmol) en 10 ml de THF se
agregaron 10 ml de HCl 1 N. La mezcla de reacción se hirvió a
reflujo durante 6 h. No pasó nada, por lo cual se agregaron 5 ml de
HCl concentrado (36-38%) y la mezcla de reacción se
hirvió a reflujo durante 24 h. El THF y el H_{2}O se separaron
mediante evaporación bajo presión reducida, después de lo cual se
agregaron una disolución de K_{2}CO_{3} y CH_{2}Cl_{2}. El
CH_{2}Cl_{2} se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó bajo
presión reducida. El residuo se cromatografió (SiO_{2}) usando
como eluyente CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{3} 96/3,75/0,25. El
aceite residual se disolvió en acetato de etilo y se agregó 1 equiv.
de AcCl/EtOH (1,0 M). El precipitado se filtró para proporcionar
0,25 g (100%) del producto desacilado como un sólido blanco que
contiene el compuesto 33.HCl, p.f. 174-176ºC.
El compuesto 34.HCl se preparó a partir de
33.HCl mediante una metilación simple de acuerdo con el
procedimiento descrito en el esquema VI, etapa ii. La formación de
la sal con HCl se realizó mediante el tratamiento con un
equivalente de AcCl/MeOH 1 M.
Esquema
20-21
El iodobenceno y los alcoholes de partida
estaban comercialmente disponibles.
Una mezcla de 3-iodobenzonitrilo
(2,29 g, 10 mmol),
4-mercapto-1-butanol
(1,03 ml, 10 mmol), etilenglicol (1,12 ml, 20 mmol),
K_{2}CO_{3} (2,78 g, 20 mmol) y CuI (95 mg, 0,5 mmol) en 40 ml
de 2-propanol bajo atmósfera de nitrógeno se hirvió
a reflujo durante 24 h. El disolvente se evaporó bajo presión
reducida. Al residuo se agregaron NH_{4}OH acuoso y
CH_{2}Cl_{2} y después de la separación se secó la capa orgánica
(Na_{2}SO_{4}). El agente de secado se separó por filtración y
el disolvente por evaporación bajo presión reducida. El residuo se
cromatografió (SiO_{2}) usando como eluyente
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{3} 96:3,75:0,25, para
proporcionar 1,40 g (67,6%) del benceno tioalquilado
Q21-OH como un aceite.
La conversión de los alcoholes resultantes en
los yodo-derivados correspondientes se realizó de
acuerdo con el procedimiento descrito para el esquema
12-17, etapa iii.
Q20-OH se preparó en forma
análoga a Q21-OH.
Esquema
22-23
El fenol y los alcoholes de partida estaban
comercialmente disponibles.
A una disolución agitada de NaOMe (8,1 g, 150
mmol) en 100 ml de metanol bajo atmósfera de nitrógeno se agregó
gota a gota 3-fluorotiofenol (9,5 ml, 100 mmol). La
mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura
ambiente. Se agregó
3-bromo-1-propanol
(13,6 ml, 150 mmol) de una sola vez, después de lo cual se hirvió la
mezcla de reacción a reflujo durante 14 horas. Después de dejar
enfriar la masa de reacción, la mezcla se concentró a vacío y luego
se agregaron al residuo H_{2}O y CH_{2}Cl_{2} y después de la
separación se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}). El agente
de secado se separó por filtración y el disolvente por evaporación
bajo presión reducida. El residuo se cromatografió (SiO_{2})
usando como eluyente CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1, para
proporcionar 18,5 g (99,5%) del producto alquilado como un aceite
que contiene Q22-OH.
La conversión de los alcoholes resultantes en
los derivados de yodo correspondientes se realizó de acuerdo con el
procedimiento descrito para el esquema 12-17, etapa
iii.
Q23-OH se preparó en forma
análoga a Q22-OH.
Los compuestos específicos cuya síntesis se
describe previamente tienen la intención de ilustrar la invención
adicionalmente con mayor detalle, y por lo tanto no debe
considerarse que limitan el alcance de la invención de ningún modo.
Otras realizaciones de la invención serán aparentes para los
expertos en la técnica a partir de la consideración de la memoria
descriptiva y la práctica de la invención revelada en á presente
memoria. Por lo tanto, se pretende que la memoria descriptiva y los
ejemplos se consideren solamente como ejemplos, indicándose el
verdadero alcance y el espíritu de la invención mediante las
reivindicaciones.
- AcCl
- cloruro de acetilo
- ADDP
- 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina
- CDI
- carbonildiimidazol
- Dba
- véase Huang et al., J. Am.Chem.Soc., 125(2003)6653
- DCE
- dicloroetano
- DCM
- diclorometano
- DIAD
- diazodicarboxilato de diisopropilo
- DIPE
- éter diisopropílico
- DIPEA
- diisopropiletilamina
- DMAP
- 4-dimetilaminopiridina
- DME
- dimetoxietano
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- EtOH
- etanol
- MeOH
- metanol
- MTBE
- éter metil(terc)butílico
- NMP
- N-metilpirrolidona
- PA
- éter de petróleo
- TBAB
- bromuro de tetrabutilamonio
- TBAC
- cloruro de tetrabutilamonio
- TBAF
- fluoruro de tetrabutilamonio
- THF
- tetrahidrofurano
- XPHOS
- véase Huang et al., J. Am.Chem.Soc., 125(2003)6653
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Para administración oral (p.o.): a la
cantidad deseada (0,5-5 mg) del compuesto sólido 14
en un tubo de vidrio, se agregaron algunas perlas de vidrio y el
sólido se trituró con vórtex durante 2 minutos. Después de agregar
1 ml de una disolución de 1% de metilcelulosa en agua y 2% (v/v) de
Poloxamer 188 (Lutrol F68), el compuesto se suspendió en vórtex
durante 10 minutos. El pH se ajustó a 7 con unas pocas gotas de NaOH
acuoso (0,1 N). Las partículas remanentes de la suspensión se
suspendieron adicionalmente usando un baño ultrasónico.
Para administración intraperitoneal
(i.p.): a la cantidad deseada (0,5-15 mg) del
compuesto sólido 14 en un tubo de vidrio, se agregaron algunas
perlas de vidrio y el sólido se trituró con vórtex durante 2
minutos. Después de añadir 1 ml de una disolución de 1% de
metilcelulosa y 5% de manitol en agua, el compuesto se suspendió
con vórtez durante 10 minutos. Finalmente el pH se ajustó a 7.
\newpage
Ejemplo
La tabla siguiente muestra los datos de afinidad
obtenidos para el receptor de dopamina-D_{2} y la
reabsorción de serotonina de acuerdo con los protocolos dados
previamente. La actividad funcional in vitro en receptores
clonados de dopamina D_{2},_{L} humana fue medida mediante la
acumulación de cAMP radiomarcado (actividad intrínseca
\varepsilon). En la parte inferior de la tabla, con fines de
comparación, se proporcionan datos de unión al receptor in
vitro de derivados de benzoxazolona que llevan un grupo terminal
fenilo, según se describe EP 0 900 792. Se refiere a los ejemplos
A1, A6, A12, A17, A18 y A22 proporcionados en la Tabla A en la
página 14 de EP 0 900 792 A1. De estos resultados se desprende
claramente que estos compuestos tienen una elevada afinidad por los
receptores de dopamina-D_{2}, pero que carecen
esencialmente de inhibición de la reabsorción de serotonina.
Claims (10)
1. Compuestos de fórmula general (1):
en
donde:
X = S u O,
R_{1} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), CF_{3},
CH_{2}CF_{3}, OH u
O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R_{2} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno o
ciano,
R_{3} es H ó
alquilo(C_{1}-C_{6}),
R_{4} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), opcionalmente
sustituido con un átomo de halógeno,
en donde:
se selecciona del grupo que
consiste
en:
y los tautómeros, estereoisómeros y
N-óxidos de los mismos, así como las sales, hidratos y solvatos
farmacológicamente aceptables de dichos compuestos de fórmula (1) y
sus tautómeros, estereoisómeros y
N-óxidos.
2. Compuestos de fórmula (1) de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde la parte de fenilpiperazina de la
molécula se selecciona del grupo que consiste en:
y en donde la segunda parte de la
molécula se selecciona del grupo formado
por:
y los tautómeros, estereoisómeros y
N-óxidos de los mismos, así como las sales, hidratos y solvatos
farmacológicamente aceptables de dichos compuestos de fórmula (1) y
sus tautómeros, estereoisómeros y
N-óxidos.
3. Una composición farmacéutica que comprende,
además de un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o al menos una
sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable, una cantidad
farmacológicamente activa de al menos un compuesto de la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal del mismo como
ingrediente activo.
4. Un método para preparar una composición
farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3,
caracterizado porque al menos un compuesto de la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal del mismo, se
lleva a una forma adecuada para la administración.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2, o una sal del mismo, para su uso como un
medicamento.
6. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del
SNC.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6,
caracterizado porque dichos trastornos son agresión,
trastornos de ansiedad, autismo, vértigo, depresión, alteraciones
de la cognición o memoria, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia y
otros trastornos psicóticos.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 6,
caracterizado porque dicho trastorno es depresión.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 6,
caracterizado porque dichos trastornos son esquizofrenia y
otros trastornos psicóticos.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 6,
caracterizado porque dicho trastorno es la enfermedad de
Parkinson.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US63407404P | 2004-12-08 | 2004-12-08 | |
US634074P | 2004-12-08 | ||
EP04106394 | 2004-12-08 | ||
EP04106394 | 2004-12-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2317335T3 true ES2317335T3 (es) | 2009-04-16 |
Family
ID=35744728
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES05816322T Active ES2317335T3 (es) | 2004-12-08 | 2005-12-06 | Derivados de fenilpiperazina con una combinacion de agonismo parcial de receptor de dopamina-d2 e inhibicion de la recaptacion de serotonina. |
ES05850037T Active ES2311245T3 (es) | 2004-12-08 | 2005-12-06 | Derivados de ariloxietilamina con una combinacion de agonismo parcial del receptor de dopamina-d2 e inhibicion de la reabsorcion de serotonina. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES05850037T Active ES2311245T3 (es) | 2004-12-08 | 2005-12-06 | Derivados de ariloxietilamina con una combinacion de agonismo parcial del receptor de dopamina-d2 e inhibicion de la reabsorcion de serotonina. |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
EP (4) | EP1827426A1 (es) |
JP (4) | JP2008523030A (es) |
KR (4) | KR20070085988A (es) |
AT (2) | ATE401883T1 (es) |
AU (4) | AU2005313312A1 (es) |
BR (1) | BRPI0518613A2 (es) |
CA (4) | CA2587559A1 (es) |
DE (2) | DE602005010902D1 (es) |
DK (2) | DK1827427T3 (es) |
ES (2) | ES2317335T3 (es) |
HR (2) | HRP20080538T3 (es) |
IL (4) | IL183062A0 (es) |
NO (4) | NO20072974L (es) |
PL (2) | PL1827427T3 (es) |
PT (2) | PT1824479E (es) |
RU (4) | RU2007125659A (es) |
SI (2) | SI1827427T1 (es) |
WO (4) | WO2006061377A1 (es) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007085651A1 (en) * | 2006-01-30 | 2007-08-02 | Speedel Experimenta Ag | Process for the stereoselective preparation of alcohols from alpha, beta- insaturated compounds |
US8063062B2 (en) | 2006-12-20 | 2011-11-22 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Compounds with a combination of cannabinoid-CB1 antagonism and acetylcholinesterase inhibition |
CA2671554A1 (en) * | 2007-01-10 | 2008-07-17 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Compounds with a combination of cannabinoid-cb1 antagonism and serotonin reuptake inhibition |
US8138174B2 (en) | 2007-01-10 | 2012-03-20 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Compounds with a combination of cannabinoid CB1 antagonism and serotonin reuptake inhibition |
EP2148879B1 (en) * | 2007-04-23 | 2012-11-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists |
US20100137368A1 (en) * | 2007-04-23 | 2010-06-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists |
US8906921B2 (en) * | 2007-04-23 | 2014-12-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-alkoxypyridazine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists |
CN103360342B (zh) * | 2012-04-09 | 2015-12-16 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物及在制备药物中的应用 |
CN103570698B (zh) * | 2012-08-01 | 2016-08-03 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 用于制备维拉佐酮的化合物及其中间体和应用 |
ITMI20130392A1 (it) * | 2013-03-15 | 2014-09-16 | Dipharma Francis Srl | Sintesi di un inibitore della ricaptazione della serotonina |
AU2014282769A1 (en) | 2013-06-21 | 2015-12-17 | Lupin Limited | Substituted heterocyclic compounds as CRAC modulators |
WO2014207648A1 (en) | 2013-06-24 | 2014-12-31 | Lupin Limited | Chromane and chromene derivatives and their use as crac modulators |
US9598401B2 (en) | 2013-07-29 | 2017-03-21 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2692264B1 (fr) * | 1992-06-12 | 1994-08-05 | Adir | Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
EP0900792B1 (en) * | 1997-09-02 | 2003-10-29 | Duphar International Research B.V | Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists |
CN1304403A (zh) * | 1998-04-08 | 2001-07-18 | 美国家用产品公司 | 用于治疗抑郁症的n-芳氧基乙基-吲哚基-烷基胺(5-ht1a受体活化剂) |
NZ508506A (en) * | 1998-06-19 | 2004-01-30 | H | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use |
AR022303A1 (es) * | 1999-01-22 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion |
SK287018B6 (sk) * | 1999-08-23 | 2009-09-07 | Solvay Pharmaceuticals B. V. | Deriváty fenylpiperazínov, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie |
PL375350A1 (en) * | 2002-12-10 | 2005-11-28 | Merck Patent Gmbh | Indol derivatives and their use as 5-ht ligands |
-
2005
- 2005-12-06 WO PCT/EP2005/056506 patent/WO2006061377A1/en active Application Filing
- 2005-12-06 PL PL05850037T patent/PL1827427T3/pl unknown
- 2005-12-06 EP EP05813645A patent/EP1827426A1/en not_active Withdrawn
- 2005-12-06 WO PCT/EP2005/056507 patent/WO2006061378A1/en active Application Filing
- 2005-12-06 CA CA002587559A patent/CA2587559A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-06 JP JP2007544896A patent/JP2008523030A/ja not_active Withdrawn
- 2005-12-06 AU AU2005313312A patent/AU2005313312A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-06 PT PT05816322T patent/PT1824479E/pt unknown
- 2005-12-06 AU AU2005313311A patent/AU2005313311A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-06 KR KR1020077013063A patent/KR20070085988A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-12-06 DE DE602005010902T patent/DE602005010902D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-06 EP EP05816324A patent/EP1824480A1/en not_active Withdrawn
- 2005-12-06 DE DE602005008471T patent/DE602005008471D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-06 EP EP05850037A patent/EP1827427B1/en active Active
- 2005-12-06 DK DK05850037T patent/DK1827427T3/da active
- 2005-12-06 CA CA002587357A patent/CA2587357A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-06 AU AU2005313390A patent/AU2005313390A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-06 AT AT05850037T patent/ATE401883T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-12-06 JP JP2007544895A patent/JP2008523029A/ja not_active Withdrawn
- 2005-12-06 PL PL05816322T patent/PL1824479T3/pl unknown
- 2005-12-06 SI SI200530416T patent/SI1827427T1/sl unknown
- 2005-12-06 RU RU2007125659/04A patent/RU2007125659A/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-12-06 KR KR1020077012935A patent/KR20070085916A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-12-06 RU RU2007125661/04A patent/RU2007125661A/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-12-06 WO PCT/EP2005/056505 patent/WO2006061376A1/en active IP Right Grant
- 2005-12-06 KR KR1020077013015A patent/KR20070085959A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-12-06 DK DK05816322T patent/DK1824479T3/da active
- 2005-12-06 JP JP2007544898A patent/JP2008537725A/ja not_active Withdrawn
- 2005-12-06 ES ES05816322T patent/ES2317335T3/es active Active
- 2005-12-06 CA CA002587202A patent/CA2587202A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-06 KR KR1020077013041A patent/KR20070085975A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-12-06 SI SI200530566T patent/SI1824479T1/sl unknown
- 2005-12-06 RU RU2007125658/04A patent/RU2007125658A/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-12-06 BR BRPI0518613-7A patent/BRPI0518613A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-12-06 AU AU2005313391A patent/AU2005313391A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-06 JP JP2007544897A patent/JP2008523031A/ja not_active Withdrawn
- 2005-12-06 WO PCT/EP2005/056508 patent/WO2006061379A1/en active Application Filing
- 2005-12-06 CA CA002587381A patent/CA2587381A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-06 RU RU2007125660/04A patent/RU2007125660A/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-12-06 ES ES05850037T patent/ES2311245T3/es active Active
- 2005-12-06 EP EP05816322A patent/EP1824479B1/en active Active
- 2005-12-06 PT PT05850037T patent/PT1827427E/pt unknown
- 2005-12-06 AT AT05816322T patent/ATE413173T1/de not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-08 IL IL183062A patent/IL183062A0/en unknown
- 2007-05-08 IL IL183064A patent/IL183064A0/en unknown
- 2007-05-08 IL IL183063A patent/IL183063A0/en unknown
- 2007-05-08 IL IL183061A patent/IL183061A0/en unknown
- 2007-06-11 NO NO20072974A patent/NO20072974L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-06-11 NO NO20072969A patent/NO20072969L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-06-11 NO NO20072977A patent/NO20072977L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-06-11 NO NO20072981A patent/NO20072981L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-10-22 HR HR20080538T patent/HRP20080538T3/xx unknown
-
2009
- 2009-01-13 HR HR20090015T patent/HRP20090015T3/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2317335T3 (es) | Derivados de fenilpiperazina con una combinacion de agonismo parcial de receptor de dopamina-d2 e inhibicion de la recaptacion de serotonina. | |
US8101619B2 (en) | Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition | |
EP1218352B1 (en) | Benzimidazolone derivatives having mixed serotonine and dopamine receptors affinity | |
AU2005313388A1 (en) | Benzdioxane piperazine derivatives with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites | |
KR20070091646A (ko) | 도파민-d2 수용체 및 세로토닌 재흡수 위치에 대한친화도를 함께 갖는 페닐피페라진 | |
MX2007006817A (es) | Derivados de fenilpiperazina con una combinacion de agonismo parcial del receptor de dopamina-d2 e inhibicion de la reabsorcion de serotonina. | |
US20060247256A1 (en) | Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition | |
US20060122175A1 (en) | Benzdioxane piperazine derivatives with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites | |
US7371769B2 (en) | Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites | |
CA2587936A1 (en) | Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-d2 receptors and serotonin reuptake sites |