ES2311245T3 - Derivados de ariloxietilamina con una combinacion de agonismo parcial del receptor de dopamina-d2 e inhibicion de la reabsorcion de serotonina. - Google Patents
Derivados de ariloxietilamina con una combinacion de agonismo parcial del receptor de dopamina-d2 e inhibicion de la reabsorcion de serotonina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2311245T3 ES2311245T3 ES05850037T ES05850037T ES2311245T3 ES 2311245 T3 ES2311245 T3 ES 2311245T3 ES 05850037 T ES05850037 T ES 05850037T ES 05850037 T ES05850037 T ES 05850037T ES 2311245 T3 ES2311245 T3 ES 2311245T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- mmol
- stage
- scheme
- added
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Abstract
Compuestos de fórmula general (1): Z-T-Ar (1) donde: Z es un fragmento de fórmula general (2) (Ver fórmula) donde: X = S u O, R1 es H, alquilo(C1-C6), CF3, CH2CF3, OH u O-alquilo(C1-C6), R2 es H, alquilo(C1-C6), halógeno o ciano, R3 es H ó alquilo(C1-C6), R4 es H, alquilo(C1-C6) opcionalmente substituído con un átomo de halógeno, T es una cadena de 2-7 átomos de carbono saturada o no saturada, donde un átomo de carbono puede estar reemplazado con un átomo de nitrógeno, opcionalmente substituído con un grupo alquilo(C1 - C3), CF3 ó CH2CF3, o un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, estando dicha cadena opcionalmente substituida con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo(C1-C3), alcoxi(C1-C3), halógeno, ciano, trifluorometilo, OCF3, SCF3, OCHF2 y nitro, Ar se selecciona entre los grupos: (Ver fórmula) donde dicho grupo Ar además puede estar opcionalmente substituído con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo(C1-C3), alcoxi(C1-C3), halógeno, ciano, trifluorometilo, OCF3, SCF3, OCHF2 y nitro, y donde en dichos grupos Ar que contienen un anillo de cinco miembros, el doble enlace del anillo de cinco miembros puede ser saturado, y tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos de los mismos, así como las sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de dichos compuestos de fórmula (1) y sus tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos.
Description
Derivados de ariloxietilamina con una
combinación de agonismo parcial del receptor de
dopamina-D_{2} e inhibición de la reabsorción de
serotonina.
La presente invención se refiere a un grupo de
nuevos derivados de ariloxietilamina con un doble modo de acción:
inhibición de la reabsorción de serotonina y agonismo parcial de
receptores de dopamina-D_{2}. La invención
también se refiere al uso de un compuesto revelado en esta memoria
descriptiva para la fabricación de un medicamento que tiene un
efecto beneficioso. Un efecto beneficioso se revela en esta memoria
descriptiva o es aparente para una persona experta en la técnica a
partir de la memoria descriptiva y el conocimiento general
comprendido en la técnica. La invención también se refiere al uso
de un compuesto de la invención para la fabricación de un
medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afección. Más
particularmente, la invención se refiere a un nuevo uso para el
tratamiento de una enfermedad o afección revelada en esta memoria
descriptiva o aparente para una persona experta en la técnica a
partir de la memoria descriptiva y el conocimiento general
comprendido en la técnica. En realizaciones de la invención se usan
compuestos específicos revelados en esta memoria descriptiva para
la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de
trastornos en los cuales están implicados receptores de
dopamina-D_{2} y sitios de reabsorción de
serotonina, o que pueden tratarse vía la manipulación de aquellos
receptores.
Compuestos con una acción doble como
antagonistas de dopamina-D_{2} e inhibidores de
reabsorción de serotonina se conocen a partir de los documentos WO
00/023441, WO 00/069424 y WO 01/014330. Esta combinación de
actividades es útil para el tratamiento de esquizofrenia y otros
trastornos psicóticos: posibilita un tratamiento más completo de
todos los síntomas de la enfermedad (p. ej., síntomas positivos y
síntomas negativos).
El objeto de la presente invención fue proveer
compuestos adicionales con una acción doble como agonistas
parciales de dopamina-D_{2} e inhibidores de
reabsorción de serotonina.
La invención se refiere a un grupo de nuevos
compuestos de fórmula (1):
(1)Z-T-Ar
donde:
Z es un fragmento que tiene la fórmula general
(2)
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
X = S u O,
R_{1} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), CF_{3},
CH_{2}CF_{3}, OH u
O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R_{2} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno o
ciano,
R_{3} es H ó
alquilo(C_{1}-C_{6}),
R_{4} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
substituído con un átomo de halógeno,
T es una cadena de 2-7 átomos de
carbono saturada o no saturada, donde un átomo de carbono puede
estar reemplazado con un átomo de nitrógeno, opcionalmente
substituído con un grupo alquilo(C_{1-}C_{3}), CF_{3} ó
CH_{2}CF_{3}, o un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,
estando dicha cadena opcionalmente substituída con uno o más
substituyentes seleccionados del grupo que consiste en
alquilo(C_{1}-C_{3}),
alcoxi(C_{1}-C_{3}), halógeno, ciano,
trifluorometilo, OCF_{3}, SCF_{3}, OCHF_{2} y nitro,
\newpage
Ar se selecciona entre los grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
tal grupo Ar además puede estar
opcionalmente substituído con uno o más substituyentes seleccionados
del grupo que consiste en
alquilo(C_{1}-C_{3}),
alcoxi(C_{1}-C_{3}), halógeno, ciano,
trifluorometilo, OCF_{3}, SCF_{3}, OCHF_{2} y
nitro,
y donde en tales grupos Ar que contienen un
anillo de cinco miembros, el doble enlace del anillo de cinco
miembros puede ser saturado,
y a tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos de
los mismos, así como a las sales, hidratos y solvatos
farmacológicamente aceptables de dichos compuestos de fórmula (1) y
sus tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos.
En la fórmula (2), el punto sobre el átomo de N
es el punto de unión del grupo "T-Ar". En los
grupos "Ar", el punto representa el punto de unión del grupo
"T".
En la descripción de los substituyentes, la
abreviatura "alquilo(C_{1-3})"
significa "metilo, etilo, n-propilo o
isopropilo".
Los profármacos de los compuestos arriba
mencionados se encuentran dentro del alcance de la presente
invención. Los profármacos son agentes terapéuticos que son
inactivos de por sí, pero que se transforman en uno o más
metabolitos activos. Los profármacos son derivados bioreversibles de
moléculas de fármacos, usadas para superar algunas barreras que
limitan la utilidad de la molécula del fármaco madre. Estas barreras
incluyen, pero no están limitadas a, solubilidad, permeabilidad,
estabilidad, metabolismo presistémico y limitaciones de la molécula
pretendida (Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, Ed.:
F. D. King, p. 215; J. Stella, "Prodrugs as
therapeutics", Expert Opin. Ther. Patents,
14(3), 277-280, 2004; P. Ettmayer et
al., "Lessons learned from marketed and investigational
prodrugs", J. Med. Chem., 47, 2393-2404,
2004). Los profármacos, es decir los compuestos que al ser
administrados a humanos por cualquier ruta conocida se metabolizan
hasta compuestos que tienen la fórmula (1), pertenecen a la
invención. Esto se refiere en particular a compuestos con grupos
amino primarios o secundarios o hidroxi. Tales compuestos pueden
hacerse reaccionar con ácidos orgánicos para proporcionar
compuestos de fórmula (1) en la que está presente un grupo adicional
que puede ser eliminado fácilmente después de la administración,
por ejemplo, pero no estando limitado a, un grupo amidino, enamino,
una base de Mannich, un derivado de
hidroxil-metileno, un derivado de
O-(aciloximetilencarbamato), carbamato, éster, amida o
enaminona.
Los N-óxidos de los compuestos arriba
mencionados se encuentran dentro del alcance de la presente
invención. Las aminas terciarias pueden formar o no metabolitos
N-óxido. La medida en la cual tiene lugar la
N-oxidación varía desde cantidades traza hasta una
conversión casi cuantitativa. Los N-óxidos pueden ser más activos o
menos activos que las aminas terciarias correspondientes. Mientras
que los N-óxidos se reducen fácilmente a sus aminas terciarias
correspondientes mediante medios químicos, en el cuerpo humano esto
ocurre en grados variables. Algunos N-óxidos experimentan una
conversión reductiva casi cuantitativa para formar las aminas
terciarias correspondientes, en otros casos la conversión es una
mera reacción de trazas o incluso está completamente ausente. (M.H.
Bickel: "The pharmacology and Biochemistry of
N-oxides", Pharmacological Reviews,
21(4), 325 - 355, 1969).
Se ha encontrado que los compuestos de acuerdo
con la invención muestran elevada afinidad tanto por el receptor de
dopamina D_{2} como por el sitio de reabsorción de serotonina. Los
compuestos muestran una actividad con grado variable de agonismo en
los receptores de dopamina-D_{2}. Todos los
compuestos muestran actividad como inhibidores de la reabsorción de
la serotonina, ya que potencian el comportamiento inducido por
5-HTP en ratones (B.L. Jacobs., "An animal
behaviour model for studying central serotonergic synapses",
Life Sci., 1976, 19(6),
777-785).
Contrariamente el uso de agonistas o
antagonistas completos del receptor de
dopamina-D_{2}, el uso de agonistas parciales del
receptor de dopamina-D_{2} ofrece una medicación
dinámica que se autoajusta momento a momento basándose en el estado
endógeno del paciente. De este modo, provee la modulación flexible
deseada del sistema de dopamina y evita los numerosos efectos
adversos causados, ya sea por el tratamiento que utiliza agonistas
completos del receptor de dopamina-D_{2} tal como
bromocriptina (alucinaciones, náusea, vómito, disquinesia,
hipotensión ortostática, somnolencia) o por el uso de antagonistas
completos del receptor dopamina-D_{2} tal como
haloperidol (embotamiento emocional, disforia, disquinesia tardía).
Debido a estos muchos efectos adversos, los agonistas y
antagonistas completos han encontrado solamente un uso muy limitado
en la terapia de trastornos depresivos y de ansiedad. Los agonistas
parciales del receptor de dopamina-D_{2} no solo
muestran una modulación flexible y un perfil de efecto secundario
favorable, sino también tienen un perfil ansiolítico pronunciado en
modelos animales relevantes (Drugs of the Future 2001, 26(2):
128-132).
Los agonistas parciales del receptor de
dopamina-D_{2}, de acuerdo con la presente
invención, son compuestos que - cuando se someten a ensayo en un
intervalo de concentraciones en la cual producen una respuesta -
logran una activación en el ensayo funcional de acumulación de cAMP
en células (descrito más abajo). Los agonistas parciales del
receptor de dopamina-D_{2} actuarán como agonista
en los casos en los cuales el tono sináptico endógeno de la
dopamina es bajo, o en presencia de un antagonista completo del
receptor de dopamina-D_{2}, y actuarán como
antagonista en los casos en los cuales el tono sináptico endógeno de
la dopamina es elevado, o en presencia de un agonista completo del
receptor de dopamina-D_{2}. Igual que los
agonistas completos, los agonistas parciales del receptor de
dopamina-D_{2} son generalmente activos en
sistemas sensibilizados. Inducen una vuelta contralateral en ratas
con lesiones unilaterales con
6-hidroxi-dopamina
(6-OHDA) en la substantia nigra pars compacta. En
monos tití comunes tratados con MPTP producen una reversión potente
y de larga duración de síntomas motrices (Drugs of the Future 2001,
26(2): 128-132). Contrariamente a agonistas
completos, sin embargo, los agonistas parciales de
dopamina-D_{2} son substancialmente menos activos
en sistemas no sensibilizados: difícilmente revierten la
hipolocomoción inducida por reserpina en
ratas.
ratas.
Para el tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central (CNS) que implican un sistema dopaminérgico
sobreactivo se recomienda una preparación farmacéutica que combina
actividad agonista parcial del receptor de
dopamina-D_{2} con baja actividad funcional
intrínseca y actividad inhibitoria de la reabsorción de serotonina.
En caso de un trastorno que implica insuficiencia de dopamina, una
preparación farmacéutica que combina actividad agonista parcial del
receptor de dopamina-D_{2} con elevada actividad
funcional intrínseca y actividad de reabsorción de serotonina de
acuerdo con la invención tiene ventajas considerables.
Trastornos caracterizados por fluctuaciones
dinámicas en la neurotransmisión de dopamina, tales como depresión
bipolar y adicción, se beneficiarán particularmente del ajuste
flexible del sistema de dopamina por los agonistas parciales del
receptor de dopamina-D_{2} en la preparación
farmacéutica. La combinación de esta actividad "estabilizadora de
la neurotransmisión dopaminérgica" con la actividad inhibitoria
de la reabsorción de serotonina aumentará la eficacia antidepresiva
y ansiolítica. Los compuestos pueden usarse para el tratamiento de
afecciones o enfermedades del sistema nervioso central causadas por
trastornos en los sistemas dopaminérgicos y serotonérgicos, por
ejemplo: agresión, trastornos de ansiedad, autismo, vértigo,
depresión, trastornos de la cognición o memoria, enfermedad de
Parkinson, y en particular esquizofrenia y otros trastornos
psicóticos.
Sales farmacéuticamente aceptables pueden
obtenerse mediante procedimientos estándar bien conocidos en la
técnica, por ejemplo mezclando un compuesto de la presente invención
con un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico tal como
ácido clorhídrico, o con un ácido orgánico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se pueden
presentar en formas adecuadas para la administración mediante
procesos usuales, utilizando substancias auxiliares tales como
materiales vehículos líquidos o sólidos. Las composiciones
farmacéuticas de la invención pueden administrarse en forma
entérica, oral, parenteral (intramuscular o intravenosa), rectal o
local (tópica). Pueden administrarse en forma de disoluciones,
polvos, comprimidos, cápsulas (incluyendo microcápsulas), ungüentos
(cremas o geles) o supositorios. Excipientes adecuados para tales
formulaciones son los rellenos y diluyentes líquidos o sólidos,
disolventes, emulsionantes, lubricantes, saborizantes, colorantes
y/o sustancias tampón farmacéuticamente usuales. Substancias
auxiliares usadas frecuentemente que pueden mencionarse son
carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, manitol y otros
azúcares, talco, lactoproteína, gelatina, almidón, celulosa y sus
derivados, aceites animales y vegetales tales como aceite de hígado
de pescado, aceite de girasol, maní o sésamo, polietilenglicol y
disolventes tales como, por ejemplo, agua estéril y alcoholes mono-
o polihidroxilados tales como glicerol.
Los compuestos de la presente invención son
administrados generalmente como composiciones farmacéuticas que son
realizaciones importantes y nuevas de la invención debido a la
presencia de los compuestos, más particularmente los compuestos
específicos revelados en esta memoria descriptiva. Tipos de
composiciones farmacéuticas que pueden usarse incluyen, pero no
están limitados a, comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas,
disoluciones, disoluciones parenterales, supositorios, suspensiones
y otros tipos revelados en esta memoria descriptiva o aparentes
para una persona experta en la técnica de esta memoria descriptiva y
el conocimiento general de la técnica. En realizaciones de la
invención, se provee un paquete o kit farmacéutico que comprende uno
o más envases llenos con uno o más de los ingredientes de una
composición farmacéutica de la invención. Con tal envase (tales
envases) pueden estar asociados varios materiales escritos, tales
como instrucciones de uso o una nota en forma exigida por la
agencia gubernamental que regula la fabricación, el uso o la venta
de productos farmacéuticos, nota que refleja la aprobación por la
agencia de la fabricación, el uso o la venta para la administración
humana o veterinaria.
La afinidad de los compuestos por receptores de
dopamina-D_{2} se determinó utilizando el ensayo
de ligadura del receptor descrito por: I. Creese, R. Schneider y
S.H. Snyder: "[^{3}H]-Spiroperidol labels
dopamine receptors in rat pituitary and brain", Eur. J.
Pharmacol., 46, 377 - 381, 1977.
La afinidad de los compuestos por sitios de
reabsorción de serotonina se determinó utilizando el ensayo de
unión de receptor descrito por E. Habert et al.:
"Characterisation of [^{3}H]-paroxetine
binding to rat cortical membranes", Eur.J.Pharmacol., 118,
107-114, 1985.
Se midió la actividad funcional in
vitro en receptores de dopamina-D_{2},
incluyendo la actividad instrínseca (\varepsilon) de los
compuestos de la invención determinando su capacidad para inhibir la
acumulación de [^{3}H]-cAMP inducida por
forscolina.
Receptores de dopamina D_{2,L} humana se
clonaron en células CHO-K1 de línea celular de
fibroblasto y se obtuvieron del Dr. Grandy, Vollum Institute,
Portland, Oregon, USA. Las células CHO se cultivaron en un medio de
cultivo de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM), suplementado con
suero de ternero fetal al 10% inactivado por calor, glutamina 2 mM,
piruvato 1 mM, 5000 unidades/ml de penicilina, 5000 \mug/ml de
estreptomicina y 200 \mug/ml de G-418 a 37ºC en
una atmósfera de 93% de aire/7% de CO_{2}. Para la incubación con
compuestos de ensayo, se usaron cultivos confluentes cultivados en
placas de 24 cavidades. Como rutina se ensayó cada afección o
sustancia por cuadruplicado. A las células se agregó 1 \muCi de
[^{3}H]-adenina en 0,5 ml de medio/cavidad.
Después de 2 horas, los cultivos se lavaron con 0,5 ml de PBS que
contenía 1 mM del inhibidor de fosfodiesterasa isobutilmetilxantina
(IBMX) y se incubaron durante 20 min con 0,5 ml de PBS que contenía
IBMX 1 mM y forscolina con o sin compuesto de ensayo. Después de la
aspiración, la reacción se detuvo con 1 ml de ácido tricloroacético
al 5% (p/v). Los [^{3}H]-ATP y
[^{3}H]-cAMP formados en el extracto celular se
sometieron a ensayo según lo descrito por Solomon Y, Landos C,
Rodbell M, 1974, A highly selective adenylyl cyclase assay, Anal
Biochem 58:541-548 y Weiss S, Sebben M, Bockaert JJ,
1985, Corticotropin-peptide regulation of
intracellular cyclic AMP production in cortical neurons in primary
culture, J Neurochem 45:869-874. 0,8 ml de extracto
se pasaron sobre columnas de Dowex (50WX-4
200-400 de malla) y de óxido de aluminio, eluyendo
con agua e imidazol 0,1 M (pH=7,5). Los eluídos se mezclaron con 7
ml de Insta-gel y se midió la radioactividad con un
contador de centelleo en líquido. La conversión de
[^{3}H]-ATP en [^{3}H]-cAMP se
expresó como la relación porcentual de la radioactividad en la
fracción de cAMP en comparación con la radioactividad combinada en
ambas fracciones cAMP y ATP, y se restó la actividad basal para
corregir la actividad espontánea.
Los compuestos de ensayo se obtuvieron como
disoluciones patrón 10 mM en DMSO al 100% y diluyendo en PBS/IBMX
para obtener las concentraciones finales. Típicamente, los
compuestos se utilizaron en concentraciones en el intervalo desde
10^{-10}M hasta 10^{-5}M. A partir de los datos de
radioactividad determinados por cuadruplicado, se tomó el promedio
como una estimación de los efectos, mediados por el receptor e
inducidos por el fármaco, de una acumulación específica del segundo
mensajero, expresados como porcentaje de los valores de control
(acumulación de cAMP estimulada por forscolina, substrayendo la
actividad basal). Utilizando el programa de ajuste de curva no
lineal INPLOT o el programa de ajuste
Excel-add-in XL-Fit,
los valores promedio se representaron gráficamente en función de la
concentración (molar) de fármaco y se construyó una curva sigmoide
(curva logística de cuatro parámetros). La conversión estimulada
máxima inducida por forscolina se toma como valor máximo, y la
inhibición máxima (usualmente a concentraciones del fármaco
10^{-6} M o 10^{-5} M) se toma como valor mínimo, y estos
valores se consideraron como fijos durante el proceso de ajuste. De
este modo, de varios experimentos se promedian las concentraciones
del compuesto que causan el 50% de la inhibición máxima obtenida de
la acumulación de cAMP inducida por forscolina (EC_{50}), y se
presentan como pEC_{50} promedio \pm error estándar de medición
(SEM). La potencia antagonista se evalúa
co-incubando células con una concentración fija de
agonista y concentraciones específicas de antagonista. Los
procedimientos de ajuste de curva son idénticos a los utilizados
para estimar los valores EC_{50}. Así se obtienen valores
IC_{50}, es decir la concentración capaz de lograr el 50% del
antagonismo máximo que puede lograrse con este compuesto. Los
valores IC_{50} son corregidos utilizando una ecuación de
Cheng-Prussoff, efectuando la corrección por la
concentración de agonista y los valores EC_{50} obtenidos en el
mismo experimento. Por lo tanto, K_{b} = IC_{50}/(1+
[agonista]/EC_{50}, agonista). El valor pA_{2} correspondiente
es -log (K_{b}). El ajuste de la curva
concentración-respuesta permite estimar valores
pEC_{50} y el efecto máximo lograble (actividad intrínseca o
eficacia (\varepsilon)). Un agonista completo del receptor tiene
\varepsilon = 1, un antagonista completo del receptor tiene
\varepsilon = 0, y un agonista parcial del receptor tiene una
actividad intrínseca intermedia.
La afinidad de los compuestos de la invención
por receptores de dopamina-D_{2} y sitios de
reabsorción de serotonina se determinó según lo descrito
previamente. A partir de la afinidad de unión medida para un
compuesto dado de fórmula (1), puede estimarse una dosis eficaz
mínima teórica. A una concentración del compuesto igual a dos veces
el valor K_{i} medido, 100% de los receptores serán ocupados
probablemente por el compuesto. Convirtiendo esta concentración a
mg de compuesto por kg de paciente proporciona una dosis eficaz
mínima teórica, asumiendo una biodisponibilidad ideal.
Consideraciones farmacocinéticas, farmacodinámicas y otras pueden
modificar la dosis real administrada hasta un valor mayor o menor.
La dosificación administrada convenientemente es de 0,001 - 1000
mg/kg, preferentemente 0,1-100 mg/kg de peso
corporal del paciente.
El término "tratamiento", según lo usado en
esta memoria descriptiva, se refiere a cualquier tratamiento de una
afección o enfermedad de un mamífero, preferentemente humano, e
incluye: (1) evitar que la enfermedad o afección tenga lugar en un
sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad, pero al que
todavía no se le ha diagnosticado, (2) inhibir la enfermedad o
afección, es decir, detener su desarrollo, (3) aliviar la
enfermedad o afección, es decir, causar una regresión de la
afección, o (4) aliviar las afecciones causadas por la enfermedad,
es decir, detener los síntomas de la enfermedad.
La preparación de los compuestos que tienen la
fórmula (I) será descrita ahora con mayor detalle en los ejemplos
siguientes.
El átomo de H del resto N-H de
las aminas I-H a V-H puede ser
reemplazado por Q por dos vías químicas diferentes, A y B, que
llevan eventualmente a los compuestos de la invención enumerados en
la Tabla 1 (véase abajo).
Los compuestos se prepararon mediante la
síntesis representada en el esquema A1: una amina (una de las cinco
I-H a V-H, las estructuras se dan
más abajo) se hizo reaccionar con Q-X (X = grupo
saliente como, por ejemplo, Cl, Br, I) en, por ejemplo,
acetonitrilo o butironitrilo, actuando Et(i-Pr)_{2}N
como una base, en algunos casos se agregó KI (o NaI). En vez de
Et(i-Pr)_{2}N puede usarse Et_{3}N.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Una mezcla de 0,8 g (3,27 mmol) de amina
III-H.HCl, 1,13 g (3,65 mmol) de yoduro y 2,31 ml
(12,7 mmol) de diisopropiletilamina en 140 ml de butironitrilo se
calentó a temperatura de reflujo durante 22 horas. La mezcla de
reacción se dejó en reposo hasta alcanzar temperatura ambiente y
después de la concentración a vacío se purificó el residuo mediante
cromatografía ultrarápida en columna (SiO_{2}, eluyente: acetato
de etilo/metanol/amoníaco 92/7,5/0,5 v/v/v). Las fracciones que
contenían el producto se concentraron a vacío y el residuo se
suspendió y se agitó en éter diisopropílico. El sólido resultante se
aisló mediante filtración. Rendimiento 0,71 g (55%). P.f.
62-5ºC.
Los compuestos se prepararon mediante la
síntesis representada en el esquema B1: una amina (una de las cinco
I-H a V-H, las estructuras se dan
más abajo) se alquiló mediante alquilación reductiva.
Q-OH se oxidó al aldehído correspondiente
Q'-CHO, después de lo cual se realizó la alquilación
reductiva. THF y DCE son disolventes adecuados para este tipo de
reacción.
Ejemplo
2
A una disolución de 0,28 ml (3,3 mmol) de
cloruro de oxalilo en 7,5 ml de cloruro de metileno a -70ºC se
agregaron gota a gota 0,47 ml (6,6 mmol) de DMSO. Después de 5
minutos, se agregó gota a gota una disolución de 0,58 g del acohol
Q5-OH en 3 ml de cloruro de metileno y se continuó
con agitación durante otros 20 minutos. Subsecuentemente, se
agregaron 2,1 ml (15 mmol) de trietilamina y la temperatura se llevó
a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con HCl
(acuoso) al 1%, agua, NaHCO_{3} al 5%, NaCl saturado y se secó
(Na_{2}SO_{4}). Después de separar el agente de secado por
filtración y el disolvente por concentración a vacío, se aislaron
0,54 g (92%) de un aceite amarillo, que contenía el aldehído
correspondiente de Q5-OH.
A una suspensión de 0,54 g (2,34 mmol) del
clorhidrato de amina I.HCl en 8 ml de MeOH se agregaron 0,61 ml
(3,51 mmol) de DIPEA, tamices moleculares (3 \ring{A}) y una
disolución de 0,54 g (2,8 mmol) del aldehído (obtenido en la etapa
i) en 4 ml de MeOH. La mezcla resultante se agitó durante la
noche.
Luego se agregaron 0,14 g de NaBH_{4} y
después de 1 hora de agitación la reacción se detuvo con agua.
Después de una extracción con acetato de etilo, las fracciones
orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}. Después de
separar el agente de secado por filtración y el disolvente por
concentración a vacío, el residuo se sometió a cromatografía de
columna ultrarápida (SiO_{2}, eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 960/37,5/2,5), proporcionando el
producto que se convirtió en su sal HCl, 3.HCl. Rendimiento: 0,16 g
(18%). P.f.: 197-200ºC.
A continuación se dan las estructuras de aminas
(Z) y grupos "Q" (=T-Ar). En la columna
"método" se indica el método general (A o B), y en el caso del
método A, la próxima columna indica el grupo saliente.
\vskip1.000000\baselineskip
Las ariloxietilaminas, "Z" en la fórmula
(1), utilizadas en estos métodos se indican como I-H
a V-H, donde el punto sobre el átomo de N es el
punto de unión para "T-Ar" de la fórmula
(1):
\vskip1.000000\baselineskip
Las etapas i, ii, iii y iv, respectivamente, se
realizaron de forma análoga a las etapas vi, vii, viii y ix del
esquema III, respectivamente.
2,5 g (10,85 mmol) se suspendieron en 125 ml de
DCM a lo que se agregaron 4,15 ml (23,85 mmol) de DIPEA, se
continuó con la agitación durante 15 minutos. Durante el
enfriamiento (baño de hielo) se agregaron gota a gota 1,7 ml (11,95
mmol) de anhidrido del ácido trifluoroacético en 10 ml de DCM. Se
retiró el baño de hielo y se continuó con la agitación durante 14
horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, el residuo se
sometió a cromatografía de columna ultrarápida (SiO_{2}, eluyente
DCM/MeOH 98/2) lo que proporcionó 2,76 g (88%) de un sólido que
contenía el derivado trifluoroacetilado.
2,48 g (8,55 mmol) del derivado
trifluoroacetilado (de la etapa i) se disolvieron en 125 ml de
acetona, después de lo cual se agregaron 3,9 g (28,2 mmol) de
carbonato de potasio y 0,59 ml (9,4 mmol) de yoduro de metilo.
Después de 14 horas, la mezcla de reacción se concentró a vacío, el
residuo se sometió a cromatografía de columna ultrarápida
(SiO_{2}, eluyente DCM/MeOH 99/1) lo que proporcionó 2,76 g (88%)
de un sólido que contenía el compuesto N-metilado
correspondiente.
2,25 g (7,4 mmol) del compuesto
N-metilado (de la etapa ii) y 7,4 g (88 mmol) de
bicarbonato de sodio se agregaron a una mezcla de 90 ml de agua y
35 ml de metanol. En atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción
se agitó y se hirvió a reflujo durante 14 horas. La mezcla de
reacción se concentró a vacío, el residuo se sometió a
cromatografía de columna ultrarápida (SiO_{2}, eluyente DMA 0,50)
lo que proporcionó 1,34 g (87%) de un sólido que contenía la amina
II-H como una base libre.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción se llevó a cabo en atmósfera de
nitrógeno y con un agitador mecánico. 99,2 g (900 mmol) de catecol
se disolvieron en 450 ml de NaOH 2 M a los cuales se agregaron 7,4 g
(41 mmol) de Na_{2}S_{2}O_{5}. Durante 20 minutos se agregó
gota a gota a la disolución de catecol una disolución de 133,3 g
(110,1 ml) de cloruro de benzoilo en 125 ml de tolueno. Después de
2,5 horas, la mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y
se agregaron 200 ml de éter de petróleo. Se continuó con agitación
durante 30 minutos. El precipitado se filtró y el residuo se lavó
con agua (2x), después de lo cual se dejó secar al aire durante 45
minutos. Luego el residuo se disolvió en tolueno hirviendo a
reflujo (una pequeña cantidad de agua que se formó se eliminó) y se
filtró la disolución resultante. Al filtrado se agregaron 900 ml de
éter de petróleo. Después de 48 horas el precipitado se recogió
mediante filtración, proporcionando 139 g (72%) de catecol
benzoilado.
\vskip1.000000\baselineskip
139 g (650 mmol) de catecol benzoilado (de la
etapa i) se tomaron en 450 ml de DCM, después de lo cual se
agregaron 1 g de AlCl_{3} y 10 gotas de Ph_{2}S. A una
temperatura de 10-15ºC, se agregó gota a gota a la
mezcla de reacción una disolución de 58 ml de SO_{2}Cl_{2} en
120 ml de DCM. La mezcla se dejó reaccionar durante otras 14 horas
a temperatura ambiente. El precipitado se lavó (3x) con DCM y
proporcionó 130,1 g (81%) del producto clorado puro.
\vskip1.000000\baselineskip
130 g (523 mmol) del producto clorado (de la
etapa ii) se tomaron en 1000 ml de ácido acético, la temperatura se
llevó a 15ºC. Subsecuentemente se agregó gota a gota a la mezcla de
reacción una disolución de 34 ml de ácido nítrico fumante en 150 ml
de ácido acético. Después de haber agregado aproximadamente la mitad
de la disolución de ácido nítrico, la mezcla de reacción viró a
rojo. Se continuó con agitación a temperatura ambiente durante 14
horas. La mezcla se vertió en 3000 ml de agua/hielo. La suspensión
formada se filtró y se lavó tres veces con agua, después de lo cual
se secó el residuo. La cromatografía (SiO_{2}, eluyente: DCM)
proporcionó 124 g (81%) del producto nitrado puro.
\vskip1.000000\baselineskip
124 g (422 mmol) del producto nitrado (de la
etapa iii) se tomaron en 900 ml de acetona seca. Subsecuentemente,
se agregaron 74 ml de bromuro de bencilo, 125 g de hidrato de
sulfato de magnesio y 9,25 g de yoduro de sodio. La mezcla se llevó
a temperatura de reflujo, después de lo cual se agregaron en
porciones 60 g de carbonato de potasio en polvo. Para mantener la
mezcla agitable, se agregaron 300 ml de acetona. Se continuó con el
reflujo durante 14 horas, después de lo cual la mezcla de reacción
se enfrió y se concentró a vacío. El residuo se tomó en DCM y agua,
el total se filtró sobre hyflo. Las capas se separaron, la fracción
acuosa se extrajo con DCM (2x), las fracciones orgánicas combinadas
se secaron sobre sulfato de sodio. Después de separar el agente de
secado y el disolvente (a vacío), el sólido obtenido se lavó (5x)
con éter de petróleo. Se aislaron 134 g (83%) del producto
benzilado.
\vskip1.000000\baselineskip
En atmósfera de nitrógeno, se tomaron 134 g (350
mmol) del producto benzilado (de la etapa iv) en 1000 ml de etanol.
Durante la agitación, se agregó gota a gota a la mezcla de reacción
una disolución de 40 g de hidróxido de potasio en 300 ml de etanol.
Una vez completada la adición, la mezcla se hirvió a reflujo durante
6 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró, el residuo se
lavó con etanol, el filtrado se concentró a vacío. El concentrado
se tomó en agua y éter dietílico, la capa acuosa se extrajo
nuevamente con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera y subsecuentemente se concentraron a vacío. El
residuo se cromatografió dos veces (SiO_{2}, DCM), proporcionando
un producto casi puro. Este último se agitó en éter de petróleo,
después de lo cual se pudo aislar un sólido (76,4 g, 78%) que
contenía el fenol puro.
\vskip1.000000\baselineskip
Con agitación y en atmósfera de nitrógeno, se
agregaron 20 g (71,6 mmol) del fenol (de la etapa v), 24 g de
trifenilfosfina y 20 g de
N-Boc-N-metilaminoetanol
(véase Basel et al., J. Org. Chem.,
65(2000)6368) a 500 ml de tolueno, después de lo cual
la mezcla se llevó a 0ºC. A esta mezcla se agregó gota a gota
durante 30 minutos una disolución de 28,6 ml de DIAD en 100 ml de
tolueno. Después de una hora se continuó con agitación a
temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se
concentró a vacío, el residuo se trató con éter dietílico/éter de
petróleo, lo que causó la precipitación de PPh_{3}O. El
precipitado se filtró, el residuo se lavó con éter dietílico, el
filtrado se concentró a vacío. El concentrado se cromatografió dos
veces: (SiO_{2}, eluyente: DCM) para separar el DIADH_{2}, la
segunda vez con (SiO_{2}, eluyente: éter dietílico/éter de
petróleo 1/2). Se aislaron 31 g (100%) del producto de
Mitsunobu.
\vskip1.000000\baselineskip
31 g (71 mmol) del producto de Mitsunobu (de la
etapa vi) se tomaron en 210 ml de agua y 30 ml de ácido acético. Se
agregaron 0,5 g de Pd(OH)_{2}/C y se inició la
hidrogenación durante 14 horas a una atmósfera de presión.
Subsecuentemente, la mezcla de reacción se filtró sobre hyflo, este
último se lavó cuidadosamente con etanol, el filtrado se concentró
a vacío. El concentrado se tomó en etanol y se concentró nuevamente
(2x), una tercera vez con DIPE. Quedó un residuo de 23,7 g (98%)
que contenía el aminofenol.
\vskip1.000000\baselineskip
23,7 g (69,3 mmol) del aminofenol (de la etapa
vii) y 38 g (236 mmol) de CDI se agregaron a 800 ml de THF seco.
Subsecuentemente se agregaron 125 ml de DIPEA, después de lo cual la
mezcla se hirvió a reflujo durante 14 horas. La primera
cromatografía (SiO_{2}, eluyente: acetato de etilo) eliminó el
imidazol, la segunda cromatografía (SiO_{2}, eluyente: primero
éter dietílico/éter de petróleo 1/1, luego 2/1, luego éter
dietílico, luego acetato de etilo) proporcionó después de la
concentración a vacío 18 g de residuo. Este último se agitó en
DIPE, después de lo cual se filtró, el residuo contenía
benzoxazolona pura (15,8 g (74%)).
\vskip1.000000\baselineskip
14,97 g (48,6 mmol) del compuesto protegido con
Boc obtenido en la etapa viii se suspendieron en 500 ml de HCl
etanólico 1 M y la mezcla se agitó a 55ºC durante 1 hora. La mezcla
de reacción se concentró a vacío y el residuo se suspendió en éter
diisopropílico. El sólido resultante se filtró, proporcionando 11,71
g (99%) del producto deseado, III-H.HCl.
\vskip1.000000\baselineskip
Las etapas i, ii, iii y iv se realizaron de
forma análoga a las etapas vi, vii, viii y ix del esquema III,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las etapas i, ii, iii y iv se realizaron de
forma análoga a las etapas vi, vii, viii y ix del esquema III,
respectivamente.
\newpage
A continuación se dan varias formas de Q1 a
Q104: Q.:
En estas fórmulas "Q", se corresponden con
"T-Ar" de la fórmula (1), el punto representa
las uniones al fragmento "Z".
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los materiales de partida (fenoles y
alquinos) se prepararon de acuerdo con procedimientos descritos en
la bibliografía:
Alquinos: Davison, Edwin C.; Fox, Martin E.;
J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 12(2002)
1494-1514. Yu, Ming; Alonso-Alicia,
M.; Bioorg. Med. Chem.; 11
(2003)2802-2822.
Fenoles: Buchan; McCombie; J. Chem. Soc.;
137 (1931) 144. Finger et al; J. Amer. Chem.
Soc.; 81 (1959) 94, 95, 97. Berg; Newbery; J. Chem.
Soc.; (1949) 642-645.
\vskip1.000000\baselineskip
R=CN,
n=2
Una disolución agitada del alcohol sililado
(3,35 g, 10 mmol) en 20 ml de THF seco se enfrió a -70ºC.
n-BuLi 2,5 M (4,8 ml, 12 mmol) se agregó lentamente
gota a gota a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo por
debajo de -65ºC. La disolución se dejó calentar hasta -20ºC y se
continuó con la agitación durante 1 hora, durante la cual el color
de la disolución cambió de amarillo claro a amarillo oscuro. La
disolución se enfría nuevamente a -70ºC y se agrega lentamente gota
a gota durante 10 minutos una disolución de cloruro de
terc-butildimetilsililo (1,66 g, 11 mmol) en 15 ml
de THF seco. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura
ambiente y se continuó con la agitación durante 20 h. La mezcla de
reacción se detuvo añadiendo NH_{4}Cl saturado y se extrajo 2x
con Et_{2}O. Las capas combinadas de Et_{2}O se lavaron con
NaHCO_{3} al 5% (1x) y H_{2}O (1x) y se secaron
(Na_{2}SO_{4}). La fracción de Et_{2}O se concentró a presión
reducida y el residuo se cromatografió (SiO_{2}) usando como
eluyente DMA/éter de petróleo 1/5, para proporcionar 3,35 g (75%)
del alquino sililado en forma de aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-ciano-2-yodofenol
(1,23 g, 5 mmol), alquino sililado (de la etapa i) (2,18 g, 5 mmol),
LiCl (0,21 g, 5 mmol) y Na_{2}CO_{3} (2,38 g, 22,5 mmol) en 20
ml de DMF se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno a través de
la disolución durante 2 h. A la mezcla de reacción se agregó
Pd(OAc)_{2} (50 mg, 0,20 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó durante 7 horas a 100ºC. Se agregaron H_{2}O y
hexano y la mezcla se filtró sobre hyflo. Después de la separación
de la capa de hexano, la capa acuosa se extrajo con hexano (1x).
Las capas de hexano combinadas se lavaron con H_{2}O (1x) y
salmuera (1x). La fracción de hexano se evaporó parcialmente a
presión reducida, se agregaron 8 g de gel de sílice y se continuó
con agitación durante 15 minutos. La sílice se separó por
filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo
se cromatografió (SiO_{2}) utilizando como eluyente
Et_{2}O/éter de petróleo 1/9, para proporcionar 0,93 g (35%) del
derivado de benzofurano como un aceite amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta etapa se realizó análogamente a la etapa iv
del esquema 79-84-b.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta etapa se realizó análogamente a la etapa
iii del esquema 79-84.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El 5-bromobenzotiofeno se
preparó de acuerdo con: Leclerc, V.; Beaurain, N.; Pharm.
Pharmacol. Commun.,
6(2000)61-66.
6(2000)61-66.
\vskip1.000000\baselineskip
Sodio metálico (4,5 g, 195,9 mmol) se agregó en
trozos a 260 ml de EtOH absoluto. Se agregó éster malónico (116 ml,
779 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno
durante 30 minutos. El 5-bromobenzotiofeno (29,5 g,
97,2 mmol) se agregó como una suspensión en 125 ml de EtOH absoluto
y se continuó con la agitación hirviendo a reflujo durante 18 h. El
disolvente se evaporó a presión reducida, después de lo cual se
agregaron al residuo 250 ml de H_{2}O y 15 g de NH_{4}Cl. La
capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x) y las capas
orgánicas combinadas se secaron (filtro que repele el agua) y el
filtrado se concentró a vacío (mediante una bomba de aceite, 8
mbar). El residuo se cromatografió (SiO_{2}) con
CH_{2}Cl_{2}/éter de petróleo 3/2 para proporcionar 23,9 g
(64%) del di-éster.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta etapa se llevó a cabo de forma análoga a la
etapa ii del esquema 59.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta etapa se llevó a cabo de forma análoga a la
etapa iii del esquema 59.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta etapa se llevó a cabo de forma análoga a la
etapa iii del esquema 10-12.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta etapa se llevó a cabo de forma análoga a la
etapa v del esquema 10-12.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta etapa se llevó a cabo de forma análoga a la
etapa iii del esquema 79-84.
Los derivados de Q7 y Q8 se prepararon
análogamente a los procedimientos arriba descritos.
Todos los reactivos estaban comercialmente
disponibles. El 5-bromobenzotiofeno se preparó de
acuerdo con Badger et al., J. Chem. Soc., (1957)
2624, 2628.
A una mezcla agitada de
5-bromobenzotiofeno (22,5 g, 105,6 mmol) y el
cloruro ácido (17,4 ml, 141,3 mmol) en 135 ml de benceno a 0ºC se
agregó SnCl_{4} (43,1 ml, 368 mmol) durante 2 h. Se continuó con
la agitación durante 4 horas a la misma temperatura. La mezcla de
reacción se vertió en una mezcla de 95 ml de HCl concentrado
(36-38%) en hielo. La mezcla de reacción se extrajo
con EtOAc y la capa orgánica se lavó con H_{2}O (3x), NaOH 1 N
(1x), NaHCO_{3} al 5% y H_{2}O (2x). La fracción de EtOAc se
secó (MgSO_{4}). El agente de secado se separó por filtración y
el disolvente por evaporación a presión reducida. El residuo se
recristalizó a partir de 950 ml de MeOH y se cromatografió con
Et_{2}O/éter de petróleo 1/1 como eluyente para proporcionar 23,3
g (68%) del benzotiofeno acilado.
A una mezcla agitada del benzotiofeno acilado
(23,3 g, 71,3 mmol) y NaOH en polvo (23 g, 575 mmol) en 285 ml de
dietilenglicol, se agregó hidrato de hidrazina (23 ml, 474 mmol). Se
continuó con la agitación durante 2 horas a 145ºC, después de lo
cual se necesitó agitación adicional durante 2 horas a 180ºC para
completar la conversión. La mezcla de reacción se vertió sobre
hielo y se acidificó con HCl concentrado (36-38%).
La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O y la capa orgánica se lavó
con H_{2}O (3x) y salmuera (1x) y se secó (MgSO_{4}). El agente
de secado se separó por filtración y el disolvente por evaporación a
presión reducida, proporcionando 19,7 g (93%) del ácido.
A -5ºC, se agregaron gota a gota durante 30
minutos 29 ml de cloruro de tionilo a 250 ml de MeOH. La mezcla se
agitó durante 15 minutos, durante los cuales la temperatura se
mantuvo entre -10ºC y -5ºC. El ácido (19,7 g, 65,9 mmol) se agregó
de una sola vez a la disolución enfriada. La mezcla de reacción se
agitó durante 1 hora, después de lo cual se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 20 h adicionales. La mezcla
de reacción se concentró a vacío y el residuo se cromatografió
(SiO_{2}) con CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para proporcionar
20,6 g (100%) del éster metílico.
Una mezcla del éster metílico (20,6 g, 65,8
mmol) y cianuro de zinc (4,64 g, 39,5 mmol) en 85 ml de DMF seco se
desgasificó haciendo burbujear nitrógeno a través de la disolución
durante 1 h. En atmósfera de nitrógeno se agregó paladio tetrakis,
Pd(PPh_{3})_{4}, (3,8 g, 3,29 mmol), y la mezcla
de reacción se agitó durante 16 horas a 90ºC. La mezcla de reacción
se diluyó con 200 ml de tolueno y se filtró a través de una
almohadilla de hyflo. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} al
5% (2x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}). El
agente de secado se separó por filtración y el disolvente por
evaporación a presión reducida. El residuo se cromatografió
(SiO_{2}) usando CH_{2}Cl_{2}/éter de petróleo 3/2
\rightarrow CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para proporcionar
15,6 g (92%) del 5-cianobenzotiofeno.
A una disolución agitada del
5-cianobenzotiofeno (15,6 g, 60,2 mmol) en 250 ml de
EtOH al 96% a 15ºC se agregó borohidruro de sodio (22,8 g, 602
mmol) de una sola vez. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 48 h. Se agregó H_{2}O y la capa acuosa se
extrajo con Et_{2}O (3x). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera (1x). La fracción de Et_{2}O se secó
(MgSO_{4}). El agente de secado se separó por filtración y el
disolvente por evaporación a presión reducida. El residuo se
cromatografió (SiO_{2}) con Et_{2}O/CH_{2}Cl_{2} 1/9 como
eluyente para proporcionar 9,2 g (66%) del alcohol
Q12-OH.
Esta etapa se realizó de acuerdo con el
procedimiento descrito para el Esquema 79-84, etapa
iii.
Q10-OH y Q11-OH
se prepararon de forma similar usando las etapas i, ii, iii y v,
respectivamente.
0,56 g (1,5 mmol) de CeCl_{3}.7H_{2}O y 0,22
g (1,5 mmol) de yoduro de sodio se tomaron conjuntamente con 2,3 g
de sílice (SiO_{2}) en 33 ml de acetonitrilo. La mezcla resultante
se agitó durante 14 horas. Luego la mezcla se concentró a vacío
hasta que quedó un polvo amarillento. Subsecuentemente, se agregaron
0,68 g (5 mmol) de 5-fluoroindol, luego se
agregaron 0,35 g (5 mmol) de metilvinilcetona, la mezcla sólida
viró a grisáceo, después de lo cual el color volvió nuevamente a
amarillo. Después de 4 horas la mezcla se colocó en la parte
superior de una columna para cromatografía ultrarápida (SiO_{2}) y
se eluyó con DCM. Se pudieron aislar 0,80 g (78%) de la
indolilcetona.
4,51 g (33,4 mmol) de
5-fluoroindol y 4,81 g (33,4 mmol) de ácido de
Meldrum se tomaron en 40 ml de acetonitrilo. Subsecuentemente, se
agregaron 3,75 ml (66,8 mmol) de aldehído acético a la mezcla de
reacción, después de lo cual se continuó con agitación durante 24
horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se disolvió
nuevamente en 67 ml de piridina, después de lo cual se agregaron 6,7
ml de etanol absoluto y 0,84 g de polvo de cobre. La mezcla se
hirvió a reflujo durante tres horas. La mezcla de reacción se enfrió
y se concentró a vacío, el residuo se tomó en éter dietílico, la
suspensión se filtró y el filtrado se lavó con HCl 1 M, NH_{4}Cl
al 20% (H_{2}O) y agua, respectivamente. La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a vacío, el residuo se purificó
mediante cromatografía de columna ultrarápida (SiO_{2}, eluyente:
DCM/éter de petróleo 4/1), proporcionando 6,43 g (77%) del éster
indolalquílico.
4 g (105,3 mmol) de LiAlH_{4} se tomaron en
100 ml de THF, después de lo cual se agregaron gota a gota durante
30 minutos 8,1 g (32,5 mmol) del éster indolalquílico (de la etapa
i) disueltos en 50 ml de THF. La mezcla de reacción se llevó a
reflujo durante 45 minutos. Después de enfriar (baño de hielo) se
agregaron gota a gota a la mezcla de reacción, respectivamente, una
mezcla de 4 ml de agua en 10 ml de THF, 8 ml de NaOH 2 M y 8 ml de
agua. La última mezcla se llevó nuevamente a reflujo durante 30
minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró y el
filtrado se concentró a vacío, el residuo se purificó mediante
cromatografía de columna ultrarápida (SiO_{2}, eluyente: éter
dietílico), proporcionando 6,73 g (100%) del alcohol indolalquílico
Q14-OH puro.
La conversión de los alcoholes resultantes en
los derivados de yodo correspondientes se realizó de acuerdo con el
procedimiento descrito para el esquema 79-84, etapa
iii.
5,5 g (33,7 mmol) de
5-fluoro-3-carbaldehído
y 18,3 g (50,6 mmol) del derivado de trifenilfosfina se tomaron en
165 ml de dioxano, después de lo cual la mezcla se llevó a reflujo
durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se
concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de
columna ultrarápida (SiO_{2}, eluyente: DCM), proporcionando 8,72
g (100%) del éster indolalquenílico puro.
7,49 g (30,3 mmol) del éster indolalquenílico
(de la etapa i) se disolvieron en 200 ml de etanol absoluto y se
agregaron 0,75 g de Pd/C al 10%, después de lo cual se inició la
hidrogenación a temperatura ambiente y una atmósfera de presión.
Después de 14 horas la mezcla se filtró sobre hyflo, el filtrado se
concentró a vacío, proporcionando 7,54 g (100%) del éster
indolilalquílico correspondiente.
3,7 g (98,2 mmol) de LiAlH_{4} se tomaron en
100 ml de THF seco, después de lo cual se agregó a la mezcla de
reacción gota a gota durante 30 minutos una disolución de 7,54 g
(30,3 mmol) del éster indolilalquílico (de la etapa ii) en 50 ml de
THF seco. Después de enfriar (baño de hielo) se agregaron gota a
gota a la mezcla de reacción, respectivamente, una mezcla de 3,7 ml
de agua en 10 ml de THF, 7,4 ml de NaOH 2 M y 7,4 ml de agua. La
última mezcla se llevó nuevamente a reflujo durante 30 minutos.
Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado
se concentró a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía
de columna ultrarápida (SiO_{2}, eluyente: éter dietílico),
proporcionando 6,27 g (100%) del alcohol indolilalquílico
Q15-OH puro.
La conversión de los alcoholes resultantes en
los derivados de yodo correspondientes se realizó de acuerdo con el
procedimiento descrito para el esquema 79-84, etapa
iii.
4,89 g (30 mmol) de
5-fluoro-3-carbaldehído
se disolvieron en 100 ml de metanol y la disolución se enfrió en un
baño de hielo. Durante un tiempo de 15 minutos se agregaron en
porciones 3,42 g (90 mmol) de NaBH_{4}. Después de 30 minutos se
retiró el baño de hielo, después de lo cual la mezcla de reacción se
agitó durante otros 30 minutos. Se agregaron 400 ml de agua,
después de lo cual tuvo lugar la extracción con DCM (4x), las
fracciones orgánicas recogidas se filtraron sobre un filtro que
repele agua, el filtrado seco se concentró cuidadosamente a vacío
(T< 25ºC), proporcionando eventualmente 4,95 g (100%) del alcohol
indolilmetílico correspondiente, que se utilizó directamente en la
etapa siguiente.
4,95 g (30 mmol) del alcohol indolilmetílico (de
la etapa i) se disolvieron en 300 ml de DCM, después de lo cual se
agregaron 12,2 ml (60 mmol) de
1,1-dimetil-2-metoxi-2-trimetilsililoxieteno
y 1,76 g (3 mmol) de hidrato de Mg(NTf_{2})_{2}.
La mezcla se agitó durante una hora. Subsecuentemente la mezcla de
reacción se lavó con agua y la capa orgánica se filtró sobre un
filtro que repele agua, el filtrado seco se concentró cuidadosamente
a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna
ultrarápida (SiO_{2}, eluyente: DCM), proporcionando 6,9 g (92%)
del éster indolilalquílico puro correspondiente.
Esta etapa se realizó de forma análoga al
Esquema 15, etapa iii.
La conversión de los alcoholes resultantes en
los derivados de yodo correspondientes se realizó de acuerdo con el
procedimiento descrito para el esquema 79-84, etapa
iii. El compuesto aislado no fue el yoduro, si no la sal
correspondiente de yoduro de trifenilfosfonio que puede ser
transformada en el yoduro Q16-I deseado hirviendo
la sal a reflujo en butironitrilo. Después de la elaboración final,
el producto bruto se purificó mediante cromatografía de columna
ultrarápida (SiO_{2}, eluyente: DCM).
4,73 g (84,4 mmol) de KOH se agregaron a una
disolución enfriada (baño de agua) de 3,0 g (22,2 mmol) de
5-fluoroindol en 11 ml de DMF. Después de 5 minutos
se agregó gota a gota una disolución de 5,63 g (22,2 mmol) de yodo
en 11 ml de DMF. Después de completar la adición, se continuó con
la agitación durante 15 minutos.
Subsecuentemente la mezcla de reacción se vertió
en una disolución que contenía 2,22 g de NaHSO_{3}, 22 ml de
NH_{4}OH al 25% y 333 ml de agua. Se inició la cristalización, la
filtración proporcionó 5,87 g del yoduro de
3-indolilo inestable, que se utilizó directamente en
la etapa ii.
\vskip1.000000\baselineskip
El yoduro de 3-indolilo se
disolvió en 33 ml de tolueno, y se agregaron en el orden siguiente:
33 ml de agua, 22 ml de NaOH al 50% y 0,71 g (2,22 mmol) de TBAB.
Agitando vigorosamente se agrega una disolución de 2,8 g (24,4
mmol) de cloruro de mesilo en 33 ml de tolueno. Una vez completada
la adición, se continuó con la agitación durante 90 minutos. La
mezcla de reacción se lavó con agua (2x) y la fracción orgánica se
concentró a vacío, proporcionando 6,67 g de un aceite marrón claro.
Este residuo se purificó mediante cromatografía de columna
ultrarápida (SiO_{2}, eluyente: DCM/éter de petróleo 2/3),
proporcionando 3,92 g (casi blancos) del derivado
N-mesílico puro correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
0,65 g (2 mmol) del derivado
N-mesílico (de la etapa ii), 0,13 g (2,4 mmol) de
alcohol propargílico, 55 mg (0,078 mmol) de
(PPh_{3})_{2}PdCl_{2}, 27 mg (0,141 mmol) de CuI se
tomaron en 10 ml de trietilamina (desgasificada durante 30
minutos). Esta mezcla se agitó durante 5 horas en atmósfera de
nitrógeno. Subsecuentemente se agregaron agua y éter dietílico, la
fracción acuosa se extrajo con éter dietílico. Las fracciones
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se filtraron sobre
un filtro que repele agua, el filtrado seco se concentró a vacío.
El residuo se purificó mediante cromatografía de columna ultrarápida
(SiO_{2}, eluyente: DCM/MeOH 97/3), proporcionando 0,40 g (76%)
del N-Ms-Q17-OH
puro.
\vskip1.000000\baselineskip
0,40 g (1,52 mmol) de Q17-OH (de
la etapa iii), 480 mg (1,82 mmol) de PPh_{3} y 600 mg (1,82 mmol)
de tetrabromometano se tomaron en 10 ml de DCM. La mezcla de
reacción se agitó durante 28 horas, después de lo cual la mezcla de
reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante
cromatografía de columna ultrarápida (SiO_{2}, eluyente: acetato
de etilo/éter de petróleo 1/4), proporcionando 430 mg (86%) de un
aceite amarillo claro (que solidificó durante el reposo) que
contenía
N-Ms-Q17-Br.
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las hidrazinas de partida estaban
comercialmente disponibles.
R=Cl
Una suspensión con agitación de monoclorhidrato
de 4-clorofenilhidrazina (25 g, 139 mmol) en 260 ml
de 1,2-propanodiol se calentó sobre un baño de
aceite de 110ºC. Durante 15 minutos se agregó gota a gota
3,4-dihidropirano (12,5 ml, 136 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante 4,5 horas a 95-100ºC.
Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron 150 ml de
NaOH al 25% y se continuó con la agitación durante 10 minutos. Se
agregaron 250 ml de MTBE y después de una agitación adicional
durante 10 minutos se separó la capa de MTBE y se extrajo la capa
acuosa 2x con MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
H_{2}O, NaHCO_{3} al 5% y salmuera, respectivamente. La capa
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}). El agente de secado se separó
por filtración y el disolvente por evaporación a presión reducida.
El residuo se cromatografió (SiO_{2}) utilizando como eluyente
EtOAc/éter de petróleo 4/1 para proporcionar 25,6 g (87%) del indol
en forma de aceite marrón que contenía Q95-OH.
A una disolución agitada del indol
Q95-OH de la etapa i (25,9 g, 123 mmol) e imidazol
(8,71 g, 128 mmol) en 150 ml de DMF a 0ºC se agregó cloruro de
trietilsililo (21,5 ml, 128 mmol). La mezcla de reacción se agitó
durante 3 horas a temperatura ambiente, después de lo cual se
agregaron H_{2}O y Et_{2}O. Las capas se separaron y la capa
acuosa se extrajo una vez con Et_{2}O. Las capas de Et_{2}O
combinadas se lavaron con H_{2}O (3x) y salmuera,
respectivamente. La fracción de Et_{2}O se secó (Na_{2}SO_{4})
y se concentró a vacío, para proporcionar 36,04 g (90%) del acohol
sililado en forma de aceite marrón.
A una suspensión con agitación de NaH (60%)
(5,12 g, 128 mmol) en 100 ml de DMF seco se agregó gota a gota una
disolución del alcohol sililado de la etapa ii (36,04 g, 107 mmol)
en 50 ml de DMF seco. Se continuó con la agitación a temperatura
ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se
agregó lentamente gota a gota una disolución de MeI (8,65 ml, 139
mmol) en 50 ml de DMF seco. Una vez completada la adición, la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se
agregó H_{2}O y la capa acuosa se extrajo 3x con Et_{2}O. Las
capas de Et_{2}O combinadas se lavaron con H_{2}O (3x) y
salmuera (1x), respectivamente. La fracción de Et_{2}O se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se
cromatografió (SiO_{2}) usando como eluyente CH_{2}Cl_{2}/PA
1/1, para proporcionar 31,51 g (87%) del indol metilado en forma de
líquido viscoso.
Una mezcla del indol metilado (31,5 g, 90 mmol)
y 117 ml de TBAF (en THF) 1,0 M (117 mmol) se agitó a temperatura
ambiente durante 20 horas, después de lo cual se agregaron H_{2}O
y Et_{2}O. La capa de Et_{2}O se separó y la capa acuosa se
extrajo una vez con Et_{2}O. Las capas de Et_{2}O combinadas se
lavaron con H_{2}O (3x) y salmuera, respectivamente. La fracción
de Et_{2}O se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. Al
residuo se agregaron 200 ml de éter de petróleo y la suspensión
resultante se filtró por succión, para proporcionar 17,19 g (85%)
de un sólido casi blanco que contenía Q51-OH.
La conversión de los alcoholes resultantes en
los derivados de yodo correspondientes se realizó de forma análoga
al procedimiento descrito para el esquema 79-84,
etapa iii.
Q18-OH, Q52-OH y
Q94-OH pueden sintetizarse de forma análoga a los
procedimientos previos.
Todos los materiales de partida estaban
comercialmente disponibles.
A una disolución agitada de
3-nitro-p-toluenonitrilo
(16,58 g, 102,3 mmol) en 55 ml de DMF se agregó dimetilacetato de
DMF (15,24 g, 128,1 mmol). La mezcla de reacción viró a rojo oscuro
y se agitó a 110ºC durante 3 h. El disolvente se separó a presión
reducida y el residuo se tomó en una mezcla de 300 ml de EtOH y 300
ml de ácido acético. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC y se
agregó en porciones polvo de hierro (33 g, 594 mmol). La mezcla de
reacción se hirvió a reflujo durante 2 horas y se filtró sobre una
almohadilla de hyflo. Se agregó Et_{2}O al filtrado y la capa
ácida se extrajo con Et_{2}O (1x). La fracción de Et_{2}O se
concentró a vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}) con
CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para proporcionar 7,02 g (48%) de
un sólido que contenía el 6-cianoindol.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión con agitación de NaH (60%)
(1,13 g, 25,96 mmol) en 60 ml de DMF en atmósfera de nitrógeno se
agregó en porciones 6-cianoindol de la etapa i (3,51
g, 24,72 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1
hora, se agregó gota a gota a -5ºC el
1-(dimetil-terc-butilsilil)-3-bromopropano
(6,30 ml, 27,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 20 h. Se agregaron 400 ml de H_{2}O
y 400 ml de Et_{2}O. La capa de Et_{2}O se separó y la capa
acuosa se extrajo 1x con Et_{2}O. Las capas de Et_{2}O
combinadas se concentraron a vacío. El residuo se cromatografió
(SiO_{2}) utilizando como eluyente CH_{2}Cl_{2}/éter de
petróleo 3/1, para proporcionar 5,50 g (71%) en forma de aceite
amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta etapa se realizó de forma análoga a la
etapa iv del esquema 79-84-b y
proporcionó Q25-OH.
\vskip1.000000\baselineskip
La conversión de los alcoholes resultantes en
los derivados de yodo correspondientes se realizó de forma análoga
al procedimiento descrito para el esquema 79-84,
etapa iii.
El derivado de
6-ciano-indol Q26-OH
se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito precedentemente.
El indol, 6-fluoroindol y
6-cloroindol estaban comercialmente disponibles y se
convirtieron en los derivados de indol
Q19-24-OH de acuerdo con los
procedimientos dados previamente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada de NaH (55%) (0,48 g,
20 mmol) en 20 ml de NMP a temperatura ambiente se agregó gota a
gota una disolución de benzimidazol (1,18 g, 10 mmol) en 20 ml de
NMP. La mezcla de reacción viró a rojo claro y se observó formación
de hidrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30
minutos se agregó gota a gota 3-clorobromopropano
(1,08 ml, 11 mmol) en 10 ml de NMP. La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual la mezcla
de reacción se calentó a 100ºC durante 2 h. Después de una
agitación adicional a temperatura ambiente durante 72 h, se
agregaron H_{2}O y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa
se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera (1x) y se secaron (MgSO_{4}). El agente de
secado se separó por filtración y el disolvente por evaporación a
presión reducida, para proporcionar 2,9 g de Q27-Cl
(150%, todavía está presente NMP) como un aceite. Este producto se
utilizó en las reacciones de acoplamiento con aminas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los reactivos estaban comercialmente
disponibles.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
2,4-difluronitrobenceno (8 g, 50,3 mmol) en 100 ml
de CH_{3}CN se agregaron 4-aminobutanol (5,61 ml,
60,4 mmol) y DIPEA (20,9 ml, 120,7 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 72 h. El disolvente se evaporó
a presión reducida y se agregó CH_{2}Cl_{2} al residuo. La
fracción de CH_{2}Cl_{2} se lavó con H_{2}O (2x), se secó
(mediante un filtro que repele agua) y el filtrado se evaporó a
presión reducida. El residuo se cromatografió (SiO_{2}) tomando
como eluyente Et_{2}O, para proporcionar 9,68 g (84%) del
producto amino-alquilado.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del producto
amino-alquilado (de la etapa i) (9,68 g, 42,5 mmol)
en 250 ml de EtOH (96%) se agregó 1 g de Pd/C al 10%, después de lo
cual la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente (1 atm) durante
3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de
hyflo y el filtrado negro se concentró a vacío a presión reducida
para proporcionar 8,42 g (100%) de la anilina correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de la anilina (de la etapa ii) (8,42
g, 42,5 mmol) en 25 ml de ácido fórmico (96%) se hirvió a reflujo
durante 2,5 horas, después de lo cual se dejó enfriar a temperatura
ambiente. Se agregó agua y después de enfriar se agregaron a la
mezcla de reacción 50 ml de NaOH al 50%. Después de agitar durante 2
horas, la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fracción
de CH_{2}Cl_{2} se secó (mediante un filtro que repele agua) y
se concentró a vacío a presión reducida. El residuo se cromatografió
(SiO_{2}) con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1 como eluyente para
proporcionar 8,1 g (92%) del benzimidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
La conversión de los alcoholes resultantes en
los derivados de yodo correspondientes se realizó de acuerdo con el
procedimiento descrito para el esquema 79-84, etapa
iii. En este caso se utilizó trifenilfosfina sobre soporte
sólido.
Q28-OH se preparó vía el mismo
procedimiento arriba descrito.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los reactivos estaban comercialmente
disponibles.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de tetrahidrato de borato de
sodio (32,5 g, 211,2 mmol) en 195 ml de ácido acético se calentó
hasta que la temperatura de la mezcla de reacción fue mayor a 50ºC.
Manteniendo la temperatura de reacción en este valor, se agregó en
porciones durante 1 h
2-cloro-4-cianoanilina
(5,93 g, 38,9 mmol). Se continuó con la agitación y el
calentamiento durante 2 horas sobre un baño de aceite a 62ºC.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
vertió en 1 L de agua con hielo. La capa acuosa se extrajo con
Et_{2}O (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
H_{2}O (2x) y se secaron (MgSO_{4}). El agente de secado se
separó por filtración y el disolvente por evaporación a presión
reducida. El residuo se cromatografió (SiO_{2}) con
Et_{2}O/éter de petróleo 1/3 como eluyente, para proporcionar 5,27
g (74%) del producto oxidado.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución agitada de
2-cloro-4-cianonitrobenzeno
de la etapa i (2,48 g, 13,6 mmol) en 12 ml de DMF se enfrió en
hielo. Se agregó 4-aminobutanol (5,50 ml, 59,3 mmol)
y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura
ambiente, después de lo cual se continuó con la agitación a
temperatura ambiente durante 72 h. Se agregó H_{2}O y la capa
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con H_{2}O (3x), se secaron (mediante un
filtro que repele agua) y se evaporaron a presión reducida. El
residuo se cromatografió con Et_{2}O/éter de petróleo 4:1 como
eluyente, para proporcionar 2,6 g (49%) del producto
amino-alquilado.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se efectuó de acuerdo con la
etapa ii del esquema 28-29.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se efectuó de acuerdo con la
etapa iii del esquema 28-29.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se efectuó de acuerdo con la
etapa iv del esquema 28-29.
Todos los reactivos estaban comercialmente
disponibles.
A una disolución agitada de
3-nitro-p-toluenonitrilo
(8,1 g, 50 mmol) en 30 ml de DMF se agregó dimetilacetato de DMF
(13,3 ml, 100 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante
3 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se
tomó en CH_{2}Cl_{2}. La fracción de CH_{2}Cl_{2} se lavó
con H_{2}O (2x), se secó (mediante un filtro que repele agua). El
agente de secado se separó por filtración y el disolvente por
evaporación a presión reducida, proporcionando 10,6 g (98%) del
aducto.
A una emulsión agitada del aducto (de la etapa
i) (6 g, 27,6 mmol) en 175 ml de Et_{2}O se agregaron 8,1 g de
NH_{4}Cl y 29 g de gránulos de zinc (malla 40). Después de agitar
a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregaron 100 ml de THF
para disolver el material de partida. Después de una agitación
adicional durante 6 horas, la mezcla de reacción se filtró sobre
una almohadilla de hyflo. La mitad del filtrado resultante se usó
en la etapa siguiente.
Al filtrado de la etapa ii anterior se agregaron
2-bromoetanol (7,9 ml, 112 mmol), Aliquat (0,6 g, 10
mol%) y 90 ml de NaOH al 10%. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 20 h. Después de la separación de las
capas, la capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (1x). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (4x) y se secaron
(MgSO_{4}). El agente de secado se separó por filtración y el
disolvente por evaporación a presión reducida (mediante una bomba
de aceite). El residuo se cromatografió (SiO_{2}, eluyente:
CH_{2}Cl_{2} \rightarrow CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O 4:1), para
proporcionar 1 g (36%) del alcohol Q33-OH
correspondiente.
La conversión de los alcoholes resultantes en
los derivados de yodo correspondientes se realizó de acuerdo con el
procedimiento descrito para el esquema 79-84, etapa
iii.
Q31-OH, Q32-OH y
Q34-OH se prepararon de forma análoga al
procedimiento arriba descrito.
El alcohol naftilpropílico se preparó de acuerdo
con: Searles, J.Amer.Chem.Soc., 73(1951) 124.
La conversión del alcohol resultante en el
derivado de yodo correspondiente se realizó de acuerdo con el
procedimiento descrito para el esquema 79-84, etapa
iii.
\vskip1.000000\baselineskip
2-cloro-7-yodo-naftaleno
se preparó de acuerdo con la bibliografía (Beattie; Whitmore; J.
Chem. Soc. 1934, 50,51,52).
A un balón de 100 ml de capacidad se agregaron
en atmósfera de nitrógeno
2-cloro-7-yodo-naftaleno
(11 mmol, 3,60 g), alil-tributilestaño (13 mmol,
4,30 g, 3,96 ml),
tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (0,55 mmol,
0,635 g) y 10 ml de benceno desgasificado. La mezcla se calentó a
reflujo en atmósfera de nitrógeno y después de 20 horas se agregó
otra porción de
tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) (0,55 mmol,
0,635 g). La mezcla se calentó nuevamente a reflujo durante 20
horas, después de lo cual se dejó enfriar a temperatura ambiente y
luego se vertió en 70 ml de una disolución de KF al 10%. Después de
agitar durante 30 min a temperatura ambiente, la suspensión se
filtró sobre Hyflo Supercel®. El filtrado se lavó con agua, salmuera
y se secó (Na_{2}SO_{4}). La cromatografía de columna sobre gel
de sílice (eluyente tolueno/éter de petróleo 1/9) proporcionó
2-alil-7-cloro-naftaleno
casi puro (1,80 g, 80%).
A un balón de tres bocas de 100 ml de capacidad
se agregaron en atmósfera de nitrógeno
2-alil-7-cloro-naftaleno
(1,80 g, 8,9 mmol) y 12 ml de THF seco. La mezcla se enfrió en un
baño de hielo y se agregó gota a gota durante aproximadamente 20
minutos borano-THF (3,05 mmol, 3,05 ml de borano 1,0
M en THF). Después de la adición, la mezcla se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. Luego se agregó a
la disolución una disolución de NaOH 3,0 N (2,65 mmol, 0,89 ml) y
la mezcla se enfrió en un baño de agua agregando gota a gota agua
oxigenada al 30% (10,62 mmol, 1,1 ml) a una velocidad tal que la
temperatura no excediera 30ºC. Después de la adición la mezcla se
agitó durante 6 horas a temperatura ambiente.
Se agregaron agua y éter dietílico y se separó
la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo nuevamente con éter
etílico y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua,
salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). El agente de secado se
separó por filtración y el disolvente por evaporación a
vacío. La cromatografía de columna ultrarápida sobre gel de
sílice (eluyente: metanol/diclorometano 1/99) proporcionó
3-(7-cloro-naftalen-2-il)-propan-1-ol
(0,79 g, 40%) de Q36-OH.
La conversión del alcohol resultante en el
derivado de yodo correspondiente se realizó de acuerdo con el
procedimiento descrito para el esquema 79-84, etapa
iii, proporcionando Q36-I.
\vskip1.000000\baselineskip
El fluorbromonaftaleno se preparó de acuerdo
con: Adcock,W. et al., Aust.J.Chem.,
23(1970)1921-1937.
A una suspensión agitada de virutas de magnesio
(0,49 g, 20 mmol) y 0,1 ml de 1,2-dibromoetano en 20
ml de THF se agregó de una sola vez el fluoronaftaleno (0,45 g, 2
mmol). Después del inicio de la reacción de Grignard se agregó
lentamente gota a gota una disolución de fluoronaftaleno (4,06 g, 18
mmol) en 25 ml de THF. Durante la adición la temperatura se elevó a
40ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
2 horas hasta la desaparición total del magnesio. Se agregó gota a
gota a - 10ºC una disolución recien preparada de LiCl y CuCN en
THF, lo que dio como resultado una disolución verde oscura. A la
misma temperatura se agregó gota a gota una disolución de bromuro
de alilo (1,9 ml, 22 mmol) en 15 ml de THF. Una vez completada la
adición, la mezcla de reacción se agitó a -10 - 0ºC durante 30
minutos. El color verde desapareció y se continuó con la agitación
a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se vertió
en 200 ml de NH_{4}Cl saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se
secaron (MgSO_{4}). El agente de secado se separó por filtración y
el disolvente por evaporación a presión reducida. El residuo se
cromatografió (SiO_{2}) tomando como eluyente éter de petroleo,
para proporcionar 1,65 g (44%) del
alil-fluoronaftaleno correspondiente.
A una disolución enfriada con agitación de
alil-fluoronaftaleno (1,65 g, 8,8 mmol) en 10 ml de
THF a -5º C se agregaron lentamente gota a gota 3,05 ml del
complejo borano.THF 1,0 M. Después de agitar durante 20 minutos a
la misma temperatura se agregó de una sola vez yodo (2,11 g, 8,6
mmol). Se agregaron lentamente gota a gota 3,1 ml de una disolución
2,7 M recien preparada de sodio metálico en MeOH (de acción
exotérmica), después de lo cual la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 20 h. Se agregaron 75 ml NaHSO_{3} y
la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). La capa
orgánica se lavó con salmuera (1x) y se secó (MgSO_{4}). El
agente de secado se separó por filtración y el disolvente por
evaporación a presión reducida. El residuo se cromatografió
(SiO_{2}) tomando como eluyente éter de petróleo, para
proporcionar 1,25 g (46%) del yoduro Q37-I en forma
de sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de pellas de KOH (140 g, 2,5 mol) y
10 ml de H_{2}O en un crisol de níquel se calentó a 250ºC con un
mechero Bunsen y agitando con un agitador de acero inoxidable. Se
retira la llama y se agrega al líquido transparente en 3 porciones
la sal sódica del ácido
7-amino-2-naftalensulfónico
(0,245 mol, 60,0 g). El líquido transparente cambia a una
suspensión espesa negra que nuevamente se calienta fuertemente con
un mechero Bunsen. A aproximadamente 280ºC se desarrolla gas y la
temperatura de la mezcla se eleva rápidamente a
310-320ºC. Esta temperatura se mantuvo durante 8
minutos, después de lo cual la mezcla se dejó enfriar a
aproximadamente 200ºC. La pasta negra espesa se transfirió
cuidadosamente a un vaso de precipitados de 3 litros lleno con
hielo.
El producto de 2 operaciones se combinó y se
neutralizó con HCl concentrado enfriando con un baño de
hielo-sal. La suspensión se filtró y el sólido
negro se lavó con 4 porciones de 500 ml de HCl 1,0 N y se descartó.
El filtrado transparente, marrón obtenido se enfrió en un baño
hielo-sal y se agregaron pellas de KOH hasta obtener
una suspensión liviana. Después de agregar una disolución saturada
de NH_{4}OAc, el sólido gris verdoso pricipita completamente y se
recogió por filtración para obtener
7-amino-naftalen-2-ol
(27,9 g, 36%) después de secar al aire.
7-amino-naftalen-2-ol
(0,169 mol, 27,0 g) se suspende en 750 ml de DCM y se agregó TEA
(0,169 mol, 17,2 g, 23,6 ml). La mezcla se agitó durante 30 min a
temperatura ambiente, después de lo cual se enfrió a -5ºC en un
baño de hielo-sal. Se agregó durante un período de
2,5 horas a -5 - 0ºC una disolución de cloruro de
p-tosilo (0,17 mol, 32,4 g) en 250 ml de DCM. La
mezcla se agitó durante 10 minutos a -5 - 0ºC y luego se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas.
A la mezcla se agregó 1 L de H_{2}O y la
suspensión resultante se filtró sobre Hyflo Super Cel® y el filtrado
se transfirió a un embudo de separación. Después de extraer la capa
orgánica, la capa acuosa se extrajo nuevamente con DCM (2x). Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para proporcionar 51,5
g de un aceite negro que se purificó mediante cromatografía de
columna sobre gel de sílice (eluyente acetato de etilo/éter de
petróleo 1/1), para proporcionar
toluen-4-sulfonato de
7-amino-naftalen-2-ilo
(12,1 g, 23%).
A un balón de tres bocas de 500 ml de capacidad
fabricado de PFA se agregaron 100 g de complejo piridina/HF (30:70%
p/p) y se enfrió a -10ºC con un baño de hielo/EtOH. El
toluen-4-sulfonato de
7-amino-naftalen-2-ilo
(38,6 mmol, 12,1 g) se agregó en una porción y la mezcla se agitó
durante 10 minutos, después de lo cual se obtuvo una disolución
púrpura transparente. Esta disolución se enfrió a <-30ºC en un
baño de enfriamiento con hielo seco y se agregó en una porción
nitrito de sodio (42,5 mmol, 2,93 g, secado por calentamiento a
140ºC durante 3 días). El baño con hielo seco se reemplazó con baño
de hielo normal y la mezcla se agitó a 0ºC durante 20 minutos,
después de lo cual se calentó a 55-60ºC sobre un
baño de aceite (se observó desarrollo de nitrógeno). Después de 1,5
horas cesó el desarrollo de nitrógeno y la mezcla se dejó enfriar a
temperatura ambiente y se vertió en un gran vaso de precipitados
llenado con hielo. La mezcla se transfirió a un embudo de
separación y se extrajo 3 veces con DCM. Las capas orgánicas se
reunieron, se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}).
La concentración a vacío proporcionó 10,4 g de un aceite rojo que se
purificó mediante cromatografía de columna ultrarápida sobre gel de
sílice (eluyente acetato de etilo/éter de petróleo 1/4), para
proporcionar toluen-4-sulfonato de
7-fluoro-naftalen-2-ilo
(7,1 g, 58%).
A un balón de 500 ml protegido con un tubo de
CaCl_{2} se agregaron
toluen-4-sulfonato de
7-fluoro-naftalen-2-ilo
(22,4 mmol, 7,1 g) y 200 ml de MeOH. La suspensión se calentó hasta
obtener una disolución transparente y luego se enfrió a temperatura
ambiente en un baño de agua para proporcionar una suspensión fina. A
la mezcla se agregó magnesio (179 mmol, 4,36 g) y luego se agitó
durante 4 horas a temperatura ambiente. La suspensión marrón se
enfrió en un baño de hielo-EtOH, se acidificó con
HCl 6 N y luego se concentró a vacío. La mezcla se transfirió a un
embudo de separación y se extrajo 3 veces con éter etílico. Los
extractos orgánicos se reunieron, se lavaron con salmuera y se
secaron (Na_{2}SO_{4}). El agente de secado se separó por
filtración y el disolvente por evaporación a vacío. La
cromatografía de columna ultrarápida sobre gel de sílice (eluyente
diclorometano) proporcionó
7-fluoro-naftalen-2-ol
impuro (4,69 g) en forma de sólido casi blanco. Este sólido se
disolvió en DCM y se extrajo 3 veces con disolución de NaOH 2 N. Los
extractos básicos se combinaron y se acidificaron con HCl 3 N
enfriando con un baño de hielo. De la disolución precipitaron
cristales blancos que se recogieron por filtración y se secaron al
aire para proporcionar
7-fluoro-naftalen-2-ol
puro (3,16 g, 87%).
Esta etapa Mitsunobu se realizó de forma análoga
a la etapa vi del esquema XIII, proporcionando
Q43-Br.
Q38 se sintetizó como Q38-I, los
derivados Q39-42 y Q47-48 se
prepararon de un modo similar a los procedimientos arriba descritos
(como bromuros).
Una mezcla de
7-fluoro-2-naftol
(véase Esquema 38-43, 47-48, etapa
iv) (0,62 g, 3,82 mmol), el alqueno (1,11 ml, 9,56 mmol) y
K_{2}CO_{3} (1,58 g, 11,5 mmol) en 35 ml de CH_{3}CN se hirvió
a reflujo durante 3 horas, después de lo cual se enfrió a
temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se
tomó en H_{2}O y Et_{2}O y se extrajo con Et_{2}O (2x). Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (1x) y salmuera
(1x), después de lo cual se secaron (Na_{2}SO_{4}). El agente de
secado se separó por filtración y el disolvente por evaporación a
presión reducida. El residuo se cromatografió (SiO_{2})
utilizando como eluyente CH_{2}Cl_{2}/éter de petróleo 1/5, para
proporcionar 0,56 g (58%) del derivado de fluoronaftol
Q49-Cl en forma de aceite incoloro.
Para el fluoronaftol, véase Esquema
38-43, 47-48, etapa iv. Esta
reacción de Mitsunobu se realizó análogamente a la etapa vi del
esquema XIII.
Esta etapa puede realizarse de forma similar a
la etapa iv del esquema 79-84 b, y proporcionó
Q50-OH.
Q50-OH se oxidó siguiendo el
procedimiento de la etapa i del esquema B2. El producto
Q'50-C=O se usó en la alquilación reductiva de
aminas.
El ácido y los reactivos de partida estaban
comercialmente disponibles. El
Cl-C4-MgBr se preparó de acuerdo
con: C.R. Hebd, Seances Acad. Ser. C,
268(1969)1152-1154.
A una disolución del ácido (25 g, 148,8 mmol) en
140 ml de benceno se agregaron 0,07 ml de DMF, después de lo cual
se agregó de una sola vez cloruro de oxalilo. En la mezcla de
reacción se observó formación inmediata de espuma. La mezcla de
reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y el
disolvente se separó por evaporación a presión reducida. Al residuo
se agregó acetonitrilo para la evaporación conjunta y nuevamente se
separó por evaporación a presión reducida para proporcionar 27,75 g
(100%).
AlCl_{3} (27,8 g, 208 mmol) se suspendió en
200 ml de 1,2-dicloroetano. La mezcla se enfrió en
atmósfera de nitrógeno a 0-5ºC y se agregó gota a
gota durante 1 hora una disolución del cloruro de ácido (27,75 g,
148,8 mmol) en 140 ml de 1,2-dicloroetano. El baño
de enfriamiento se retiró y después de agitar durante 30 minutos se
continuó con la agitación durante 2 horas a 70ºC. Después de enfriar
a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una
mezcla de hielo y 330 ml de HCl concentrado
(36-38%). La capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} y la capa orgánica resultante se lavó con H_{2}O
(2x), NaHCO_{3} al 5% y salmuera. La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}). El agente de secado se separó por filtración y el
disolvente por evaporación a presión reducida, proporcionando 19,02
g (85%).
A una disolución enfriada de bromuro de
ciclopropilmagnesio 0,5 M en THF (100 ml, 50 mmol) a 15ºC se agregó
una disolución de la cetona (5,3 g, 35,3 mmol) en 40 ml de THF. La
mezcla de reacción se hirvió a reflujo durante 2 horas con
agitación, después de lo cual se enfrió en un baño de hielo. Se
agregaron gota a gota 50 ml de NH_{4}Cl saturado y la capa acuosa
se extrajo con Et_{2}O. El Et_{2}O se lavó con salmuera (1x),
se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se
disolvió en 85 ml de ácido acético y se agregaron 62 ml de una
disolución de HBr al 20%. La mezcla de reacción se agitó durante 20
h. Se agregó H_{2}O y la capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó adicionalmente con
H_{2}O (1x) y NaHCO_{3} al 5% (1x). La capa orgánica se secó
(mediante un filtro que repele agua) y se evaporó a presión
reducida. El residuo se cromatografió con CH_{2}Cl_{2}/éter de
petróleo 2,5/97,5 como eluyente, para proporcionar 4,44 g (49%) del
indeno Q57-Br.
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito para la etapa iii, proporcionando
Q58-Cl.
Los derivados de Q53, Q54, Q55 y Q56 se
prepararon análogamente al procedimiento arriba descrito.
Los materiales de partida estaban comercialmente
disponibles.
Una mezcla del reactivo de Grignard (90 ml, 90
mmol) y Cul (18 mg, 0,02 mmol) se agitó durante 15 minutos, después
de lo cual se enfrió en un baño de hielo. Durante 90 min se agregó
una disolución del di-éster (18,9 ml, 96,7 mmol) en 25 ml de THF y
la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 h. Se agregaron gota
a gota 100 ml de NH_{4}Cl saturado y la capa acuosa se extrajo
con Et_{2}O. La fracción de Et_{2}O se lavó con salmuera (1x)
y se secó (MgSO_{4}). El agente de secado se separó por filtración
y el disolvente por evaporación a presión reducida. El residuo se
cromatografió con CH_{2}Cl_{2}/éter de petróleo 1/1 como
eluyente, para proporcionar 26,17 g (98%) del aducto.
A una disolución agitada del aducto (26,17 g,
88,4 mmol) en 222 ml de EtOH se agregaron 265 ml de NaOH al 10%. La
mezcla de reacción se hirvió a reflujo durante 3 horas y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se enfrió en
hielo y se acidificó con HCl concentrado (36-38%).
La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La fracción de EtOAc se lavó
con salmuera (1x) y se secó (MgSO_{4}). El agente de secado se
separó por filtración y el disolvente por evaporación a presión
reducida, proporcionando 20,9 g (99%) del di-ácido.
Una mezcla del di-ácido (20,9 g, 87, 1 mmol) y
Cu_{2}O (0,62 g, 4,34 mmol) en 600 ml de CH_{3}CN se hirvió a
reflujo durante 16 h. El disolvente se separó por evaporación a
presión reducida y se agregaron 125 ml de HCl 3N al residuo. La
capa acuosa se extrajo con EtOAc. La fracción de EtOAc se lavó con
salmuera (1x) y se secó (MgSO_{4}). El agente de secado se separó
por filtración y el disolvente por evaporación a presión reducida,
proporcionando 16,9 g (99%) del producto descarboxilado.
Se preparó de acuerdo con la etapa i del esquema
53-58.
Se preparó de acuerdo con la etapa ii del
esquema 53-58.
Se preparó de acuerdo con la etapa iii del
esquema 53-58, proporcionando
Q59-Cl.
A un vaso de precipitados de 3 litros de
capacidad se agregaron ácido
2-amino-5-fluoro-benzoico
(64 mmol, 10 g), 100 ml de H_{2}O y 110 ml de HCl concentrado y
la suspensión se enfrió a 0ºC en un baño de hielo/acetona. A la
mezcla se agregó gota a gota una disolución de nitrito de sodio (64
mmol, 4,44 g) en 68 ml de H_{2}O manteniendo la temperatura por
debajo de 3ºC. Una vez completada la adición, la disolución marrón
se agregó en porciones durante 20 minutos, bajo corriente de
dióxido de azufre, a 760 ml de H_{2}O saturados con dióxido de
azufre, enfriados a 0-5ºC con un baño de hielo. Una
vez completada la adición, se retiró el baño de hielo y la
disolución se dejó calentar a temperatura ambiente, manteniendo la
corriente de dióxido de azufre. Después de 1 hora se interrumpió la
alimentación de dióxido de azufre y la disolución se dejó reposar a
temperatura ambiente durante la noche. A la disolución obtenida de
color amarillo oscuro se agregaron 620 ml de HCl concentrado y
después de enfriar la mezcla se separó un precipitado amarillo que
se recogió sobre un embudo Buchner enfriado. El sólido se suspendió
en una disolución de 2 ml de HCl concentrado y 200 ml de H_{2}O y
la mezcla se calentó a reflujo. Después de un tiempo se disolvió el
sólido y se obtuvo una disolución transparente. Después de 1,5
horas de reflujo cristalizó un sólido naranja/marrón y la mezcla se
dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a
aproximadamente 50 ml a vacío. El sólido se recogió y se secó al
aire para proporcionar
5-fluoro-1,2-dihidro-indazol-3-ona
(5,05 g, 52%).
5-fluoro-1,2-dihidro-indazol-3-ona
(32 mmol, 5,05 g) se suspendió en 30 ml de piridina y con
enfriamiento con un baño de hielo se agregó gota a gota formiato de
cloroetilo (64 mmol, 6,94 g, 6,09 ml). La mezcla se calentó a
reflujo durante 3 horas y luego se dejó enfriar a temperatura
ambiente y se concentró a vacío para proporcionar un aceite rojo
oscuro que cristaliza después de la adición de agua. El sólido se
filtró y se secó en aire para proporcionar el uretano
correspondiente (5,52 g, 77%).
A 20 ml de tolueno se agregó en atmósfera de
nitrógeno el derivado de uretano (de la etapa ii) (0,45 g, 2 mmol),
3-bromopropanol (0,18 ml, 2,1 mmol), Bu_{3}P (0,40
g, 2 mmol) y ADDP (0,5 g, 2 mmol). Después de la adición de ADDP la
disolución se volvió transparente. La mezcla de reacción se calentó
a 85ºC durante 20 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se
agregaron NaOH 2 N y EtOAc y la capa acuosa se extrajo con EtOAc
(2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 2 N (1x),
H_{2}O (1x) y salmuera (1x), después de lo cual el EtOAc se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se
cromatografió con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1 como eluyente para
proporcionar 0,22 g (32%) de la
indazol-3-ona alquilada. Este
último compuesto se puede acoplar con una amina (véase esquema A2,
etapa i). La porción de uretano del producto de acoplamiento puede
separarse usando K_{2}CO_{3} (3,5 equiv.) en una mezcla de 26 ml
de MeOH/DME/H_{2}O (5/1/1) por mmol de derivado de uretano.
El análogo Q61 puede sintetizarse también según
lo arriba descrito.
Los indazoles se prepararon de acuerdo con
Christoph Rüchardt, Volkert Hassemann; Liebigs Ann. Chem.;
(1980) 908-927.
64; R=Cl,
n=3:
en atmósfera de N_{2} se
suspendió NaH (55%) (2,14 g, 49,15 mmol) en 70 ml de DMF seco. A
temperatura ambiente se agregó
6-cloro-indazol (7,5 g, 49,15 mmol).
La mezcla se agitó durante 1 hora antes de enfriar con un baño de
hielo y se agregó gota a gota
(3-bromo-propoxi)-terc-butil-dimetil-silano
(11,4 ml, 49,15 mmol). Después de agitar durante unos 15 minutos
adicionales, la mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y se
continuó con agitación durante otras 8 horas. Subsecuentemente, la
mezcla se concentró a vacío y el residuo se disolvió en DCM, luego
se lavó la capa orgánica con agua (3x). La capa orgánica se
concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía de columna sobre gel de sílice (SiO_{2}, eluyente:
éter de petróleo/ éter dietílico 5/1 - -> 4/1) para
proporcionar el indazol N1-substituído con un
rendimiento de
61%.
A una disolución agitada de KF.2H_{2}O (4,3 g,
45,24 mmol) y cloruro de benciltrietilamonio (7,6 g, 33,18 mmol) en
300 ml de acetonitrilo se agregó el indazol
N1-substituído (de la etapa i) (9,8 g, 30,16 mmol).
La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 8 horas. El
disolvente se evaporó y se agregó DCM al residuo. La capa orgánica
se lavó con agua (3x). La capa orgánica se concentró a vacío. El
producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarápida sobre
gel de sílice (eluyente: éter dietílico \rightarrow 1% de MeOH en
éter dietílico) para proporcionar el
3-(indazol-1-il)-propanol
con rendimiento del 95%.
Los otros indazolilalcoholes se prepararon de
forma análoga. En la etapa ii puede usarse cloruro de
tetrabutilamonio en THF en vez de la combinación
KF.2H_{2}O/cloruro de benciltrietilamonio.
Todos los fenoles (excepto cuando S1=
2-OCH_{3}, S2= 5-CN, véase esquema
68-78, 85-86, 91-93;
b) y alcoholes de partida estaban comercialmente disponibles.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
3-fluorofenol (7 ml, 77,43 mmol), PPh_{3} (26,4 g,
101 mmol) y
4-bromo-1-butanol
(13,35 ml, 123,9 mmol) en 275 ml de tolueno a 0ºC en atmósfera de
nitrógeno, se agregó gota a gota una disolución de DIAD (30,46 ml,
155 mmol) en 60 ml de tolueno (la temperatura se mantuvo entre 0ºC y
5ºC durante la adición). La mezcla de reacción se agitó durante 20
horas a temperatura ambiente. La disolución se evaporó a presión
reducida y al residuo se agregaron 300 ml de Et_{2}O/éter de
petróleo 1:1. El precipitado que se formó con la agitación durante
30 minutos a temperatura ambiente se separó por filtración y se lavó
2 veces con Et_{2}O/éter de petróleo 1:3 (50 ml). El filtrado se
evaporó a presión reducida y el residuo se cromatografió usando
como eluyente DCM/éter de petróleo 1:4, para proporcionar 18,39 g
(96%) del éter Q76-Br en forma de aceite
incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído
(31,4 g, 206,6 mmol) y monoclorhidrato de hidroxilamina (18,7 g,
268,6 mmol) en 165 ml de ácido fórmico se hirvió a reflujo durante 1
h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se
agregó 1 litro de agua con hielo. El precipitado se filtró y el
residuo se lavó con agua. Luego el sólido se secó mediante
evaporación conjunta con acetonitrilo, proporcionando 13,84 g (45%)
de un sólido que contenía el
2-metoxi-5-ciano-fenol.
\vskip1.000000\baselineskip
Para n = 2 y
3-cianoanilina:
Una mezcla de 3-cianoanilina
(2,95 g, 25 mmol), NaI (7,5 g, 50 mmol), DIPEA (4,3 ml, 25 mmol) y
3-bromo-1-propanol
(2,25 ml, 25 mmol) en 50 ml de butironitrilo se hirvió a reflujo
durante 24 h. El disolvente se evaporó a presión reducida. Al
residuo se agregaron H_{2}O y CH_{2}Cl_{2} y después de la
separación se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}). El agente
de secado se separó por filtración y el disolvente por evaporación
a presión reducida. El residuo se cromatografió (SiO_{2}) usando
como eluyente CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{3} 92/7,5/0,5, para
proporcionar 3,45 g (78,4%) del producto N-alquilado
Q80-OH en forma de aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada del producto
N-alquilado de la etapa i (3,3 g, 18,8 mmol),
disolución de formaldehído al 37% (14 ml, 188 mmol) y NaCNBH_{3}
(3,7 g, 56,4 mmol) en 70 ml de CH_{3}CN se agregaron gota a gota
1,8 ml de ácido acético glacial durante 20 minutos. La mezcla de
reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se
agregaron gota a gota otros 1,5 ml de ácido acético glacial y se
continuó con la agitación durante 30 minutos a temperatura
ambiente. A la mezcla de reacción se agregó Et_{2}O y la fracción
de éter se lavó 2 veces con NaOH 1 N. Las fracciones orgánicas
combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}). El agente de secado se
separó por filtración y el disolvente por evaporación a presión
reducida. El residuo se cromatografió (SiO_{2}) usando como
eluyente CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{3} 92/7,5/0,5, para
proporcionar 1,80 g (50,4%) del alcohol N-metilado
Q83-OH en forma de aceite espeso.
PPh_{3} (3,1 g, 11,9 mmol) e imidazol (0,83
g, 11,9 mmol) se disolvieron en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se
agregó I_{2} (3,1 g, 11,9 mmol) y la suspensión resultante se
agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se agregó gota a
gota una disolución del alcohol Q83-OH (de la etapa
ii) (1,8 g, 9,47 mmol) en 8 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla de
reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Se agregó
H_{2}O y después de la separación se secó la fracción de
CH_{2}Cl_{2} (Na_{2}SO_{4}). El agente de secado se separó
por filtración y el disolvente por evaporación a presión reducida.
El residuo se cromatografió (SiO_{2}) tomando como eluyente
CH_{2}Cl_{2}, para proporcionar 2,18 g (76,8%) del yoduro
Q83-I en forma de aceite espeso.
Q81 necesitó otro enfoque:
A una disolución agitada de
4-bromo-1-butanol
(12 g, 78,4 mmol), imidazol (5,86 g, 86,2 mmol) en 70 ml de DMF se
agregó cloruro de terc-butildifenilsililo (20,4 ml,
78,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 72 horas a
temperatura ambiente. El DMF se separó por evaporación a presión
reducida y luego se agregaron H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. La
fracción de CH_{2}Cl_{2} se secó (Na_{2}SO_{4}). El agente
de secado se separó por filtración y el disolvente por evaporación
a presión reducida. El residuo se cromatografió (SiO_{2})
utilizando como eluyente CH_{2}Cl_{2}/éter de petróleo 1:4, para
proporcionar 16,6 g (54,2%) del alcohol sililado en forma de
aceite.
Una mezcla de 3-cianoanilina
(4,53 g, 38,36 mmol), alcohol sililado (de la etapa i) (15 g, 38,36
mmol), DIPEA (6,64 ml, 38,36 mmol) y NaI (11,5 g, 76,73 mmol) en
400 ml de butironitrilo se hirvió a reflujo durante 24 h. El
disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se agregaron
H_{2}O y CH_{2}Cl_{2} y después de la separación se secó la
capa orgánica (Na_{2}SO_{4}). El agente de secado se separó por
filtración y el disolvente por evaporación a presión reducida. El
residuo se cromatografió (SiO_{2}) tomando como eluyente
CH_{2}Cl_{2}, para proporcionar 7,17 g (43,7%) de la anilina
alquilada en forma de aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de la anilina alquilada (de la etapa
ii) (1 g, 2,34 mmol), cloruro de acetilo (0,17 ml, 2,34 mmol),
DIPEA (0,40 ml, 2,34 mmol) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó a
presión reducida y el residuo se cromatografió (SiO_{2}) usando
como eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2, para proporcionar 0,88 g
(80%) de la anilina acilada en forma de aceite espeso.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de la anilina acilada (de la etapa
iii) (0,88 g, 1,87 mmol), KF.2H_{2}O (0,26 g, 2,81 mmol), cloruro
de benziltrietilamonio (0,37 g, 2,06 mmol) en 21 ml de CH_{3}CN se
hirvió a reflujo durante 4 h. El disolvente se evaporó a presión
reducida. Al residuo se agregaron H_{2}O y CH_{2}Cl_{2} y
después de la separación se secó la capa orgánica
(Na_{2}SO_{4}). El agente de secado se separó por filtración y
el disolvente por evaporación a presión reducida. El residuo se
cromatografió (SiO_{2}) usando como eluyente
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{3} 92/7,5/0,5, para proporcionar
0,31 g (71,4%) del alcohol en forma de aceite espeso.
\vskip1.000000\baselineskip
La conversión de los alcoholes resultantes en
los derivados de yodo correspondientes se realizó de acuerdo con el
procedimiento descrito para el esquema 79-84, etapa
iii. Los derivados de yodo pueden ser acoplados con aminas (véase
Esquema A2, etapa i), el producto de acoplamiento puede ser
desacetilado a reflujo durante 24 horas en HCl concentrado en THF.
El resto NH de la anilina del producto desacetilado puede metilarse
usando yoduro de metilo y K_{2}CO_{3} en acetona.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El yodobenceno y los alcoholes de partida
estaban comercialmente disponibles.
Una mezcla de 3-yodobenzonitrilo
(2,29 g, 10 mmol),
4-mercapto-1-butanol
(1,03 ml, 10 mmol), etilenglicol (1,12 ml, 20 mmol),
K_{2}CO_{3} (2,78 g, 20 mmol) y CuI (95 mg, 0,5 mmol) en 40 ml
de 2-propanol en atmósfera de nitrógeno se hirvió a
reflujo durante 24 h. El disolvente se evaporó a presión reducida.
Al residuo se agregaron NH_{4}OH acuoso y CH_{2}Cl_{2} y
después de la separación se secó la capa orgánica
(Na_{2}SO_{4}). El agente de secado se separó por filtración y
el disolvente por evaporación a presión reducida. El residuo se
cromatografió (SiO_{2}) usando como eluyente
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{3} 96:3,75:0,25, para
proporcionar 1,40 g (67,6%) del benceno tioalquilado
Q88-OH en forma de aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
La conversión de los alcoholes resultantes en
los derivados de yodo correspondientes se realizó de acuerdo con el
procedimiento descrito para el esquema 79-84, etapa
iii.
Q87-OH se preparó de forma
análoga a Q88-OH.
El fenol y los alcoholes de partida estaban
comercialmente disponibles.
A una disolución agitada de NaOMe (8,1 g, 150
mmol) en 100 ml de metanol en atmósfera de nitrógeno se agregó gota
a gota 3-fluorotiofenol (9,5 ml, 100 mmol). La
mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura
ambiente. Se agregó
3-bromo-1-propanol
(13,6 ml, 150 mmol) de una sola vez, después de lo cual se hirvió la
mezcla de reacción a reflujo durante 14 horas. Después de dejar
enfriar la masa de reacción, la mezcla se concentró a vacío y luego
se agregaron al residuo H_{2}O y CH_{2}Cl_{2} y después de la
separación se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}). El agente
de secado se separó por filtración y el disolvente por evaporación
a presión reducida. El residuo se cromatografió (SiO_{2}) usando
como eluyente CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1, para proporcionar
18,5 g (99,5%) del producto alquilado en forma de aceite que
contenía Q89-OH.
La conversión de los alcoholes resultantes en
los derivados de yodo correspondientes se realizó de acuerdo con el
procedimiento descrito para el esquema 79-84, etapa
iii.
Q90-OH se preparó de forma
análoga a Q89-OH.
El alcohol de 5-bromoindol de
partida se preparó de acuerdo con: Campos, Kevin R.; Woo, Jacqueline
C. S.; Lee, Sandra; Tillyer, Richard D., Org.Lett.,
6(2004) 79 - 82.
Se preparó de acuerdo con el esquema
79-84 b, etapa i.
Una mezcla en atmósfera de nitrógeno del alcohol
sililado (42,4 g, 86,2 mmol), CuI (1,64 g, 8,6 mmol), tetrakis
paladio (5 g, 4,31 mmol) y cianuro de potasio (11,17 g, 172,4 mmol)
en 110 ml de butironitrilo se hirvió a reflujo durante 6 h. La
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a
través de una almohadilla de Hyflo. Después de enjuagar la
almohadilla de Hyflo con 750 ml de EtOAc, la capa orgánica se lavó
con H_{2}O (2x) y salmuera (1x). La capa orgánica se evaporó a
presión reducida y el residuo se cromatografió (SiO_{2}) con
CH_{2}Cl_{2}/éter de petróleo 3/1 como eluyente, para
proporcionar 35,6 g (94%) del indolcianatado en forma de sólido
amarillo claro.
Una mezcla del indolcianatado (35,6 g, 81,1
mmol) y 105,3 ml de TBAF 1,0 M (en THF) se agitó a temperatura
ambiente durante 20 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y
al residuo se agregaron 750 ml de CH_{2}Cl_{2}. La fracción de
CH_{2}Cl_{2} se lavó con H_{2}O (3x). El producto comenzó a
cristalizar de la capa orgánica. La fracción de CH_{2}Cl_{2} se
separó y se agitó en un baño de hielo/EtOH durante 30 minutos. La
suspensión resultante se filtró por succión para proporcionar 13,7
g (72%) del alcohol en forma de sólido casi blanco.
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito para el Esquema 79-84, etapa iii.
El 5-fluoroindol estaba
comercialmente disponible.
A una disolución enfriada de
5-fluoroindol (3 g, 22,2 mmol) en 100 ml de
CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se agregaron 33,8 ml de Et_{2}AlCl 1,0 M
en hexano. La disolución de color amarillo claro resultante se agitó
a la misma temperatura durante 30 minutos y luego se agregó cloruro
de 3-carbometoxipropionilo (4,1 ml, 33,3 mmol) en
50 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Una vez completada la adición, el
color de la disolución cambió a naranja y se continuó con la
agitación durante otras 2,5 horas a la misma temperatura. La mezcla
de reacción se vertió en 500 ml de tampón de Hamilton, pH 7
(desarrollo de gas) y la capa acuosa se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2} con un total de 750 ml. Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con H_{2}O (1x) y salmuera (1x).
La fracción de CH_{2}Cl_{2} se secó
(Na_{2}SO_{4}). El agente de secado se separó por filtración y
el disolvente por evaporación a presión reducida. El residuo se
cromatografió (SiO_{2}) usando como eluyente EtOAc/PA 1/1, para
proporcionar 3,82 g (69%) del indol acilado en forma de sólido
ligeramente coloreado.
Una mezcla del indol acilado (3,46 g, 13,9 mmol)
y 28 ml de NaOH 1,0 N en 75 ml de THF/MeOH 2/1 se agitó a
temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla se acidificó con
enfriamiento con 25 ml de HCl 1,0 N. La suspensión resultante se
filtró por succión para proporcionar 2,42 g (74%) del ácido en forma
de sólido casi blanco.
Se preparó de acuerdo con el procedimiento
descrito para esquema 14, etapa ii.
Esta etapa se realizó de acuerdo con el
procedimiento descrito para esquema (18, 51-52,
94-95), etapa ii. Adicionalmente el residuo se
cromatografió (SiO_{2}) con CH_{2}Cl_{2} como eluyente.
A una disolución con agitación del alcohol
sililado (3,43 g, 10,7 mmol) en 30 ml de CH_{3}CN se agregaron
Boc_{2}O (3,50 g, 16 mmol) y DMAP (0,13 g, 1,07 mmol). La
disolución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos y luego se agregó imidazol (0,98 g, 16 mmol). Se continuó
con la agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas y luego
se agregaron 55 ml de CH_{2}Cl_{2}. La fracción de
CH_{2}Cl_{2} se lavó con HCl al 0,5% (3x) y se secó
(MgSO_{4}). El agente de secado se separó por filtración y el
disolvente por evaporación a presión reducida, proporcionando 4,09
g (91%) del indol carbamatado en forma de líquido amarillo
espeso.
Una mezcla del indol carbamatado (4,09 g, 9,7
mmol) y TBAF 1,0 M (en THF) (12,6 ml, 12,6 mmol) se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregaron H_{2}O y
Et_{2}O. La capa de Et_{2}O se separó y la capa acuosa se
extrajo con Et_{2}O (2x). Las capas de Et_{2}O combinadas se
lavaron con H_{2}O (2x) y salmuera (1x). La fracción de Et_{2}O
se secó (mediante un filtro que repele agua) y se concentró a vacío
a presión reducida. El residuo se cromatografió (SiO_{2}) con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1 como eluyente para proporcionar 4,04 g
(87%) en forma de aceite amarillo.
Esta etapa se realizó de acuerdo con el
procedimiento descrito para el Esquema 79-84, etapa
iii. El derivado de yodo se puede acoplar con una amina (véase
esquema A2, etapa i). El grupo Boc del producto de acoplamiento
puede separarse mediante procedimientos estándar tales como
AcCl/MeOH 1,0 M.
Los compuestos 31.HCl, 72.HCl y 99.HCl se
prepararon con un procedimiento similar al arriba descrito.
El material de partida estaba comercialmente
disponible.
A 200 ml de DMF seco a 15ºC se agregó
POCl_{3}. La disolución de color rosado oscuro resultante se agitó
durante 20 min y luego se enfrió a 0-5ºC. A esta
disolución se agregó gota a gota una disolución de
5-cianoindol (20 g, 140 mmol) en 45 ml de DMF seco.
Después de 10 min de agitación se formó una suspensión muy espesa.
La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se
agitó durante 4 h. Luego la mezcla de reacción se vertió en una
mezcla de 650 ml de Na_{2}CO_{3} saturado/hielo. La suspensión
resultante se agitó durante 30 minutos, luego se filtró por succión
y se secó (utilizando una estufa) para proporcionar 29,8 g de
sólido amarillo. A este sólido se agregaron 80 ml de EtOAc y la
suspensión se filtró nuevamente mediante succión para proporcionar
21,79 g (79%) del indol formilado en forma de sólido.
Una mezcla del indol formilado (1,7 g, 10,3
mmol), cloruro de tosilo (2,99 g, 15,7 mmol) y Et_{3}N (25 ml,
17,99 mmol) se hirvió a reflujo durante 1,5 h. La suspensión muy
espesa resultante se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron
35 ml de agua con hielo. La mezcla de reacción se dejó reposar a 4ºC
durante 1 hora y luego la suspensión se filtró mediante succión. El
sólido se purificó adicionalmente mediante recristalización a
partir de EtOAc para proporcionar 1,58 g del producto tosilado.
El filtrado se evaporó a presión reducida y el
residuo se cromatografió con CH_{2}Cl_{2}/PA 4:1 \rightarrow
CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para proporcionar 0,5 g del producto
tosilado. Esta muestra era idéntica y se agregó al sólido
previamente aislado, para proporcionar en total 2,08 g (64%) del
producto tosilado en forma de sólido blanco.
Una mezcla del bromuro (40 g, 174 mmol) y
PPh_{3} (45,7 g, 174 mmol) se hirvió a reflujo en 200 ml de
tolueno durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
suspensión resultante (que no podía filtrarse) se calentó
nuevamente a reflujo y se enfrió a temperatura ambiente con
agitación vigorosa de la mezcla. De la disolución cristalizó un
sólido blanco muy duro. El sólido se pulverizó y se filtró mediante
succión. El sólido se recristalizó a partir de CH_{3}CN/éter de
petróleo para proporcionar 58,1 g (68%) de la sal de fosfonio
correspondiente.
A una suspensión agitada de la sal de fosfonio
(41,77 g, 85 mmol) en 500 ml de THF seco a -10ºC se agregaron
durante 45 min 85 ml de NaHMDS (en THF) 1,0 M. Después de completar
la adición se agitó la mezcla de reacción durante 1,5 horas a la
misma temperatura. La mezcla de reacción se enfrió luego a -65ºC y
el formilindol tosilado (27,5 g, 84,7 mmol) se agregó en porciones
durante 75 minutos utilizando un embudo para agregar sólidos. Una
vez completa la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 22 h. A la mezcla de
reacción se agregaron 1 L de agua helada y 500 ml de Et_{2}O y
después de la separación se extrajo la capa acuosa con Et_{2}O
(2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 500 ml de
H_{2}O (1x) y 400 ml de salmuera (1x). La fracción de Et_{2}O
se evaporó a presión reducida y el residuo se cromatografió
(SiO_{2}) con CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para proporcionar
16,89 g (44%) del alqueno en forma de sólido casi blanco.
Una mezcla del alqueno (11 g, 23 mmol) y 0,5 g
de Pd/C al 10% en 240 ml de EtOAc/MeOH 1/1 se hidrogenó (1 atm) a
temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a
través de una almohadilla de Hyflo que se enjuagó con 200 ml de
EtOAc/MeOH 3/1. El filtrado se evaporó a presión reducida para
proporcionar 11,2 g (103%) de un sólido.
A una disolución enfriada de color naranja
transparente del indol tosilado (11,2 g, 23 mmol) en 150 ml de
CH_{2}Cl_{2} a -75ºC se agregaron gota a gota durante 1 hora 100
ml de BCl_{3} (en CH_{2}Cl_{2}) 1,0 M manteniendo la
temperatura por debajo de -60ºC. Se siguió con la agitación a -75ºC
durante 2 h. La suspensión rosada resultante se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción
se enfrió en un baño de hielo y se agregaron cuidadosamente 550 ml
de NaHCO_{3} al 5%, manteniendo la temperatura por debajo de
20ºC, y el pH aumentó hasta 8. La capa acuosa se extrajo con 300 ml
de CH_{2}Cl_{2} (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron
con H_{2}O (1x) y salmuera (1x) y se secaron (Na_{2}SO_{4}).
El agente de secado se separó por filtración y el disolvente por
evaporación a presión reducida. El residuo se cromatografió
(SiO_{2}) con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2 como eluyente para
proporcionar 7,39 g (87%) del alcohol desbencilado en forma de
sólido.
La preparación se efectuó de forma análoga a la
etapa iv del esquema 28-29.
La preparación se efectuó de acuerdo con la
etapa i del esquema A2.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de
tosil-indol (0,94 g, 1,68 mmol) y TBAF (en THF) 1,0
M se hirvió a reflujo en 40 ml de THF durante 72 h. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó
a presión reducida. Al residuo se agregó EtOAc y la capa orgánica
se lavó con H_{2}O (2x) y salmuera (1x). La fracción de EtOAc se
secó (MgSO_{4}). El agente de secado se separó por filtración y el
disolvente por evaporación a presión reducida. El residuo se
cromatografió (SiO_{2}) con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
96/3,75/0,25 \rightarrow CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 92/7,5/0,5
como eluyente, para proporcionar 0,34 g (50%) del producto 73
destosilado, punto de fusión 239-242ºC.
El compuesto 100 se preparó de forma
análoga.
\vskip1.000000\baselineskip
Q99-Br se sintetizó de forma
análoga a la síntesis representada en el Esquema
60-61, utilizando bromoetanol en la etapa iii de
Mitsunobu.
\vskip1.000000\baselineskip
Q100-I y Q101-I
se sintetizaron análogamente a la síntesis representada en el
esquema 19-26, etapas ii, iii y iv.
\vskip1.000000\baselineskip
Q102-I se sintetizó según lo
representado en el esquema 102:
A través de una suspensión que contenía el
fluorobromonaftaleno (0,90 g, 4 mmol), trifenilfosina (0,21 g, 0,8
mmol), diclorobis(trifenilfosfin)paladio (0,28 g, 0,4
mmol) en 15 ml de Et_{3}N se burbujeó nitrógeno durante 1 hora.
Se agregó
3-butin-1-ol (0,42
g, 0,45 ml, 6 mmol) y la mezcla se calentó a 40-50ºC
sobre un baño de aceite. Después de agitar durante 15 minutos a
esta temperatura se agregó CuI (0,15 g, 0,8 mmol) y la mezcla se
calentó a 70ºC y se agitó durante 48 horas.
La suspensión negra resultante se dejó alcanzar
temperatura ambiente y se agregaron éter dietílico y agua. Las
fracciones se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con
éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
agua, salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Después de separar
el agente de secado por filtración y el disolvente por
concentración a vacío, el residuo se sometió a cromatografía
ultrarápida (SiO_{2}, eluyente: DCM) proporcionando
Q102-OH,
4-(2-fluoro-naftalen-7-il)-3-butin-1-ol
(0,30 g, 1,46 mmol).
\vskip1.000000\baselineskip
La conversión del alcohol de la etapa i en el
derivado de yodo correspondiente se realizó de acuerdo con el el
esquema 79-84, etapa iii, proporcionando
Q102-I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de Rojo-Al (4,47
ml de una disolución 3,4 M en tolueno) en 25 ml de éter dietílico
seco se enfrió en un baño de hielo bajo nitrógeno y se agregó gota
a gota una disolución de Q102-OH (1,90 g, 9,5 mmol)
en 40 ml de éter dietílico (seco). Una vez completada la adición, la
mezcla resultante se agitó durante 10 min a 0ºC y luego se dejó
alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante unas 2,5 horas
adicionales. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente en un baño
de hielo y se detuvo por adición cuidadosa de 50 ml de
H_{2}SO_{4} 3,6 M. La mezcla de reacción se extrajo tres veces
con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con agua, salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Después de
separar el agente de secado por filtración y el disolvente por
concentración a vacío, el residuo se sometió a cromatografía
ultrarápida (SiO_{2}, eluyente: DCM) proporcionando 1,17 g de
Q103-OH,
4-(2-fluoro-naftalen-7-il)-3-buten-1-ol
(5,8 mmol).
5 ml de ácido clorhídrico concentrado se
agregaron a una disolución de Q103-OH (1,17 g, 5,8
mmol) en 5 ml de THF. La mezcla se agita durante 4,5 horas a
temperatura ambiente y luego se agregan otros 2 ml de ácido
clorhídrico concentrado y 2 ml de THF. Después de otros 30 minutos
se agregan éter dietílico y agua y las fracciones resultantes se
separan. La capa acuosa se extrae dos veces con éter dietílico. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se
secaron (Na_{2}SO_{4}). Después de separar el agente de secado
por filtración y el disolvente por concentración a vacío, el residuo
se sometió a cromatografía ultrarápida (SiO_{2}, eluyente: DCM)
proporcionando 1,03 g de Q103-Cl (4,67 mmol).
\vskip1.000000\baselineskip
2-yodo-4-fluoroanilina
(2,70 g, 11,4 mmol),
4-trietilsilil-1-(trietilsililoxi)-3-butino
(3,82 g, 12,5 mmol), LiCl (0,48 g, 11,4 mmol), Na_{2}CO_{3}
(2,18 g, 20,5 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,128 g, 0,57
mmol) se suspendieron en 120 ml de DMF y se burbujeó nitrógeno a
través de la suspensión durante 45 minutos. La mezcla se calentó a
100ºC en un baño de aceite y se agitó a esta temperatura durante 16
horas, después de lo cual se dejó alcanzar temperatura ambiente y
subsecuentemente se concentró a vacío. El residuo se tomó en algo de
diclorometano y se filtró sobre celita. La cromatografía
ultrarápida sobre sílice (eluyente: éter dietílico/éter de petróleo
1/3) proporcionó una mezcla de
2-trietilsilil-5-fluoro-triptofol
no protegido y protegido con trietilsililo (2,09 g, 6,02 mmol).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-trietilsilil-5-fluoro-triptofol
no protegido y protegido con trietilsililo (2,74 g, 7,83 mmol) y
15,7 ml de una disolución de TBAF en THF 1,0 N se agitó durante 48
horas a temperatura ambiente. Se agregaron éter dietílico y agua y
las fracciones se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con
éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
agua, salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Después de separar
el agente de secado por filtración y el disolvente por concentración
a vacío, el residuo se sometió a cromatografía ultrarápida
(SiO_{2}, eluyente: DCM/MeOH 97/3) proporcionando
Q104-OH,
5-fluoro-triptofol (1,14 g, 6,36
mmol).
\vskip1.000000\baselineskip
La conversión del alcohol
Q104-OH en el derivado de yodo correspondiente se
realizó de acuerdo con la síntesis descrita en el esquema
79-84, etapa iii, proporcionando
Q104-I.
Los compuestos específicos cuya síntesis se
describe previamente se pretende que ilustren la invención
adicionalmente con mayor detalle, y por lo tanto no debe
considerarse que restringen el alcance de la invención de cualquier
modo. Otras realizaciones de la invención serán aparentes para los
expertos en la técnica a partir de la consideración de la memoria
descriptiva y la práctica de la invención revelada en esta memoria
descriptiva. Por lo tanto, la memoria descriptiva y los ejemplos
deben ser considerados solamente como ejemplares, indicándose el
verdadero alcance y el espíritu de la invención mediante las
reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Para administración oral (p.o.): a la
cantidad deseada (0,5-5 mg) del compuesto sólido 16
en un tubo de vidrio, se agregaron algunas perlas de vidrio y el
sólido se trituró mediante agitación con formación de vórtice
durante 2 minutos. Después de agregar 1 ml de una disolución de 1%
de metilcelulosa en agua y 2% (v/v) de Poloxamer 188 (Lutrol F68),
el compuesto se suspendió agitando durante 10 minutos con formación
de vórtice. El pH se ajustó a 7 con unas pocas gotas de NaOH acuoso
(0,1 N). Las partículas remanentes de la suspensión se suspendieron
adicionalmente mediante el uso de un baño ultrasónico.
Para administración intraperitoneal
(i.p.): a la cantidad deseada (0,5-15 mg) del
compuesto sólido 16 en un tubo de vidrio, se agregaron algunas
perlas de vidrio y el sólido se trituró mediante agitación con
formación de vórtice durante 2 minutos. Después de la adición de 1
ml de una disolución de 1% de metilcelulosa y 5% de manitol en
agua, el compuesto se suspendió agitando durante 10 minutos con
formación de vórtice. Finalmente el pH se ajustó a 7.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplo
La tabla siguiente muestra los datos de
afinidad obtenidos para el receptor de
dopamina-D_{2} y la reabsorción de serotonina de
acuerdo con los protocolos dados previamente. Actividad funcional
medida in vitro en receptores clonados de dopamina
D_{2},_{L} humana mediante la acumulación de cAMP radiomarcado
(potencia: pEC_{50}, actividad intrínseca \varepsilon).
Claims (10)
1. Compuestos de fórmula general (1):
(1)Z-T-Ar
donde:
Z es un fragmento de fórmula general (2)
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
X = S u O,
R_{1} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), CF_{3},
CH_{2}CF_{3}, OH u
O-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R_{2} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}), halógeno o
ciano,
R_{3} es H ó
alquilo(C_{1}-C_{6}),
R_{4} es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente
substituído con un átomo de halógeno,
T es una cadena de 2-7 átomos de
carbono saturada o no saturada, donde un átomo de carbono puede
estar reemplazado con un átomo de nitrógeno, opcionalmente
substituído con un grupo alquilo(C_{1-}C_{3}), CF_{3} ó
CH_{2}CF_{3}, o un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,
estando dicha cadena opcionalmente substituída con uno o más
substituyentes seleccionados del grupo que consiste en
alquilo(C_{1}-C_{3}),
alcoxi(C_{1}-C_{3}), halógeno, ciano,
trifluorometilo, OCF_{3}, SCF_{3}, OCHF_{2} y nitro,
Ar se selecciona entre los grupos:
donde dicho grupo Ar además puede
estar opcionalmente substituído con uno o más substituyentes
seleccionados del grupo que consiste en
alquilo(C_{1}-C_{3}),
alcoxi(C_{1}-C_{3}), halógeno, ciano,
trifluorometilo, OCF_{3}, SCF_{3}, OCHF_{2} y
nitro,
y donde en dichos grupos Ar que contienen un
anillo de cinco miembros, el doble enlace del anillo de cinco
miembros puede ser saturado,
y tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos de los
mismos, así como las sales, hidratos y solvatos farmacológicamente
aceptables de dichos compuestos de fórmula (1) y sus tautómeros,
estereoisómeros y N-óxidos.
2. Compuestos de fórmula (1) de acuerdo con la
reivindicación 1, en los que Z se selecciona del grupo que consiste
en:
y donde la segunda parte de la
molécula, representada por los símbolos -T-Ar en la
fórmula (1), se selecciona del grupo que consiste
en:
y los tautómeros, estereoisómeros y
N-óxidos de los mismos, así como las sales, hidratos y solvatos
farmacológicamente aceptables de dichos compuestos de fórmula (1) y
sus tautómeros, estereoisómeros y
N-óxidos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Una composición farmacéutica, que comprende,
además de un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o al menos una
sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable, como ingrediente
activo una cantidad farmacológicamente activa de al menos un
compuesto de una de las reivindicaciones 1-2, o una
sal del mismo.
4. Un método para preparar una composición de
acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque al
menos un compuesto de una de las reivindicaciones
1-2, o una sal del mismo, se lleva a una forma
adecuada para la administración.
5. Un compuesto según una de las
reivindicaciones 1-2, o una sal del mismo, para usar
como un medicamento.
6. Uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1-2, para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del
Sistema Nervioso Central.
7. Uso según la reivindicación 6,
caracterizado porque dichos trastornos son agresión,
trastornos de ansiedad, autismo, vértigo, depresión, alteraciones
de la cognición o memoria, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia y
otros trastornos psicóticos.
8. Uso según la reivindicación 6,
caracterizado porque dicho trastorno es depresión.
9. Uso según la reivindicación 6,
caracterizado porque dichos trastornos son esquizofrenia y
otros trastornos psicóticos.
10. Uso según la reivindicación 6,
caracterizado porque dicho trastorno es la enfermedad de
Parkinson.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63407404P | 2004-12-08 | 2004-12-08 | |
| US634074P | 2004-12-08 | ||
| EP04106394 | 2004-12-08 | ||
| EP04106394 | 2004-12-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2311245T3 true ES2311245T3 (es) | 2009-02-01 |
Family
ID=35744728
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05816322T Active ES2317335T3 (es) | 2004-12-08 | 2005-12-06 | Derivados de fenilpiperazina con una combinacion de agonismo parcial de receptor de dopamina-d2 e inhibicion de la recaptacion de serotonina. |
| ES05850037T Active ES2311245T3 (es) | 2004-12-08 | 2005-12-06 | Derivados de ariloxietilamina con una combinacion de agonismo parcial del receptor de dopamina-d2 e inhibicion de la reabsorcion de serotonina. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05816322T Active ES2317335T3 (es) | 2004-12-08 | 2005-12-06 | Derivados de fenilpiperazina con una combinacion de agonismo parcial de receptor de dopamina-d2 e inhibicion de la recaptacion de serotonina. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (4) | EP1827426A1 (es) |
| JP (4) | JP2008523030A (es) |
| KR (4) | KR20070085988A (es) |
| AT (2) | ATE401883T1 (es) |
| AU (4) | AU2005313312A1 (es) |
| BR (1) | BRPI0518613A2 (es) |
| CA (4) | CA2587559A1 (es) |
| DE (2) | DE602005010902D1 (es) |
| DK (2) | DK1827427T3 (es) |
| ES (2) | ES2317335T3 (es) |
| HR (2) | HRP20080538T3 (es) |
| IL (4) | IL183062A0 (es) |
| NO (4) | NO20072974L (es) |
| PL (2) | PL1827427T3 (es) |
| PT (2) | PT1824479E (es) |
| RU (4) | RU2007125659A (es) |
| SI (2) | SI1827427T1 (es) |
| WO (4) | WO2006061377A1 (es) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007085651A1 (en) * | 2006-01-30 | 2007-08-02 | Speedel Experimenta Ag | Process for the stereoselective preparation of alcohols from alpha, beta- insaturated compounds |
| US8063062B2 (en) | 2006-12-20 | 2011-11-22 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Compounds with a combination of cannabinoid-CB1 antagonism and acetylcholinesterase inhibition |
| CA2671554A1 (en) * | 2007-01-10 | 2008-07-17 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Compounds with a combination of cannabinoid-cb1 antagonism and serotonin reuptake inhibition |
| US8138174B2 (en) | 2007-01-10 | 2012-03-20 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Compounds with a combination of cannabinoid CB1 antagonism and serotonin reuptake inhibition |
| EP2148879B1 (en) * | 2007-04-23 | 2012-11-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists |
| US20100137368A1 (en) * | 2007-04-23 | 2010-06-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists |
| US8906921B2 (en) * | 2007-04-23 | 2014-12-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-alkoxypyridazine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists |
| CN103360342B (zh) * | 2012-04-09 | 2015-12-16 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 3-氰基苯胺烷基芳基哌嗪衍生物及在制备药物中的应用 |
| CN103570698B (zh) * | 2012-08-01 | 2016-08-03 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 用于制备维拉佐酮的化合物及其中间体和应用 |
| ITMI20130392A1 (it) * | 2013-03-15 | 2014-09-16 | Dipharma Francis Srl | Sintesi di un inibitore della ricaptazione della serotonina |
| AU2014282769A1 (en) | 2013-06-21 | 2015-12-17 | Lupin Limited | Substituted heterocyclic compounds as CRAC modulators |
| WO2014207648A1 (en) | 2013-06-24 | 2014-12-31 | Lupin Limited | Chromane and chromene derivatives and their use as crac modulators |
| US9598401B2 (en) | 2013-07-29 | 2017-03-21 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2692264B1 (fr) * | 1992-06-12 | 1994-08-05 | Adir | Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| EP0900792B1 (en) * | 1997-09-02 | 2003-10-29 | Duphar International Research B.V | Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists |
| CN1304403A (zh) * | 1998-04-08 | 2001-07-18 | 美国家用产品公司 | 用于治疗抑郁症的n－芳氧基乙基－吲哚基－烷基胺(5－ht1a受体活化剂) |
| NZ508506A (en) * | 1998-06-19 | 2004-01-30 | H | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use |
| AR022303A1 (es) * | 1999-01-22 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion |
| SK287018B6 (sk) * | 1999-08-23 | 2009-09-07 | Solvay Pharmaceuticals B. V. | Deriváty fenylpiperazínov, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie |
| PL375350A1 (en) * | 2002-12-10 | 2005-11-28 | Merck Patent Gmbh | Indol derivatives and their use as 5-ht ligands |
-
2005
- 2005-12-06 WO PCT/EP2005/056506 patent/WO2006061377A1/en active Application Filing
- 2005-12-06 PL PL05850037T patent/PL1827427T3/pl unknown
- 2005-12-06 EP EP05813645A patent/EP1827426A1/en not_active Withdrawn
- 2005-12-06 WO PCT/EP2005/056507 patent/WO2006061378A1/en active Application Filing
- 2005-12-06 CA CA002587559A patent/CA2587559A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-06 JP JP2007544896A patent/JP2008523030A/ja not_active Withdrawn
- 2005-12-06 AU AU2005313312A patent/AU2005313312A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-06 PT PT05816322T patent/PT1824479E/pt unknown
- 2005-12-06 AU AU2005313311A patent/AU2005313311A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-06 KR KR1020077013063A patent/KR20070085988A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-12-06 DE DE602005010902T patent/DE602005010902D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-06 EP EP05816324A patent/EP1824480A1/en not_active Withdrawn
- 2005-12-06 DE DE602005008471T patent/DE602005008471D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-06 EP EP05850037A patent/EP1827427B1/en active Active
- 2005-12-06 DK DK05850037T patent/DK1827427T3/da active
- 2005-12-06 CA CA002587357A patent/CA2587357A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-06 AU AU2005313390A patent/AU2005313390A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-06 AT AT05850037T patent/ATE401883T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-12-06 JP JP2007544895A patent/JP2008523029A/ja not_active Withdrawn
- 2005-12-06 PL PL05816322T patent/PL1824479T3/pl unknown
- 2005-12-06 SI SI200530416T patent/SI1827427T1/sl unknown
- 2005-12-06 RU RU2007125659/04A patent/RU2007125659A/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-12-06 KR KR1020077012935A patent/KR20070085916A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-12-06 RU RU2007125661/04A patent/RU2007125661A/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-12-06 WO PCT/EP2005/056505 patent/WO2006061376A1/en active IP Right Grant
- 2005-12-06 KR KR1020077013015A patent/KR20070085959A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-12-06 DK DK05816322T patent/DK1824479T3/da active
- 2005-12-06 JP JP2007544898A patent/JP2008537725A/ja not_active Withdrawn
- 2005-12-06 ES ES05816322T patent/ES2317335T3/es active Active
- 2005-12-06 CA CA002587202A patent/CA2587202A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-06 KR KR1020077013041A patent/KR20070085975A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-12-06 SI SI200530566T patent/SI1824479T1/sl unknown
- 2005-12-06 RU RU2007125658/04A patent/RU2007125658A/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-12-06 BR BRPI0518613-7A patent/BRPI0518613A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-12-06 AU AU2005313391A patent/AU2005313391A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-06 JP JP2007544897A patent/JP2008523031A/ja not_active Withdrawn
- 2005-12-06 WO PCT/EP2005/056508 patent/WO2006061379A1/en active Application Filing
- 2005-12-06 CA CA002587381A patent/CA2587381A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-06 RU RU2007125660/04A patent/RU2007125660A/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-12-06 ES ES05850037T patent/ES2311245T3/es active Active
- 2005-12-06 EP EP05816322A patent/EP1824479B1/en active Active
- 2005-12-06 PT PT05850037T patent/PT1827427E/pt unknown
- 2005-12-06 AT AT05816322T patent/ATE413173T1/de not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-08 IL IL183062A patent/IL183062A0/en unknown
- 2007-05-08 IL IL183064A patent/IL183064A0/en unknown
- 2007-05-08 IL IL183063A patent/IL183063A0/en unknown
- 2007-05-08 IL IL183061A patent/IL183061A0/en unknown
- 2007-06-11 NO NO20072974A patent/NO20072974L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-06-11 NO NO20072969A patent/NO20072969L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-06-11 NO NO20072977A patent/NO20072977L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-06-11 NO NO20072981A patent/NO20072981L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-10-22 HR HR20080538T patent/HRP20080538T3/xx unknown
-
2009
- 2009-01-13 HR HR20090015T patent/HRP20090015T3/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2311245T3 (es) | Derivados de ariloxietilamina con una combinacion de agonismo parcial del receptor de dopamina-d2 e inhibicion de la reabsorcion de serotonina. | |
| ES2945314T3 (es) | Derivados de benzoimidazol como inhibidores de PAD4 | |
| ES2609126T3 (es) | 2-(Azaindol-2-il)benzimidazoles como inhibidores de PAD4 | |
| US20060122247A1 (en) | Aryloxyethylamine and phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition | |
| TW200916446A (en) | Chiral cis-imidazolines | |
| JP7369458B2 (ja) | ヒストンデアセチラーゼ６阻害剤としての１，２，４－オキサジアゾール誘導体 | |
| ES2267077T3 (es) | Derivados de tetrazol y procedimientos de tratamiento de transtornos relacionados con el metabolismo de los mismos. | |
| JP2009531372A (ja) | ピリミジン、キナゾリン、プテリジン及びトリアジン誘導体 | |
| TW200413312A (en) | Aminoalkoxyindoles | |
| ES2355580T3 (es) | Derivados de 2-oxoimidazol sustituidos con n-dihidroxialquilo. | |
| WO2005020985A1 (en) | Indolamide derivatives which possess glycogen phosphorylase inhibitory activity | |
| US20100137397A1 (en) | Chemical Compounds | |
| US20090124682A1 (en) | Indan-Amide Derivatives with Glycogen Phosphorylase Inhibitory Activity | |
| MX2007006815A (es) | Derivados de ariloxietilamina con una combinacion de agonismo parcial del receptor de dopamina-d2 e inhibicion de la reabsorcion de serotonina. | |
| JP4966193B2 (ja) | Ｄ３受容体に対するアフィニティを有する化合物および医薬におけるその使用 | |
| US20140303186A1 (en) | Nitrogen-containing fused ring compounds as crth2 antagonists | |
| US20060247256A1 (en) | Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition | |
| ES2219385T3 (es) | Indoles sustituidos con 5-aminoalquilo y 5-aminocarbonilo. | |
| US7371769B2 (en) | Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites | |
| CA2587936A1 (en) | Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-d2 receptors and serotonin reuptake sites |