ES2313050T5 - Composición veterinaria masticable dúctil apetitosa - Google Patents

Composición veterinaria masticable dúctil apetitosa Download PDF

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Description

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DESCRIPCION
Composicion veterinaria masticable ductil apetitosa
La presente invencion se refiere a una formulacion veterinaria facil de utilizar, segura, eficiente y estable que consiste en una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa que comprende una cantidad eficaz de uno o mas principios que son activos contra plagas de animales, patogenos o enfermedades de animales; de saborizante de carne; de almidon gelatinizado parcialmente; de un emoliente; y de hasta un 9 % de agua. La presente invencion tambien se refiere a un procedimiento de control de dichas plagas o patogenos de animales y de curar y evitar dichas enfermedades de animales mediante la alimentacion de un animal con dicha composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa. Ademas, la invencion se refiere a un procedimiento para la produccion de dicha composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa por extrusion en fno. En una realizacion preferida, la composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa controla las plagas de animales como endoparasitos, tales como lombrices, y simultaneamente ectoparasitos, tales como insectos que muerden como pulgas, en las mascotas. El principio eficaz como plaguicida se dispensa conforme el animal mastica el producto.
Campo y antecedentes de la invencion
Los productos veterinarios pueden administrarse a animales de sangre caliente de formas muy diferentes dependiendo de su modo de accion y su capacidad para ingerirse ya sea por el animal tratado o la plaga diana. De esta manera, los productos veterinarios pueden administrarse, por ejemplo, por via topica como formulaciones de vertido o aplicacion, en forma de champus, duchas, como un remojo, bano o pulverizado, en forma de un collar, y en muchas variantes de estas formas de aplicacion. Tambien pueden administrarse sistemicamente, por ejemplo, por via oral, parenteral y en ciertos casos incluso transdermica. Los ejemplos de formas de administracion sistemica son: mediante inyeccion, como un comprimido, capsula, bolo, bebida, aditivo alimenticio y similares. Cada una de estas formas de administracion puede tener ventajas o desventajas dependiendo de la situacion actual y el animal que tiene necesidad de dicho tratamiento. El tratamiento de animales de rebano, como caballos, vacas, ovejas o aves de corral requiere habitualmente diferentes procedimientos de administracion que aquellos para el tratamiento de animales aislados, tales como mascotas como perros y gatos.
Una forma de administracion muy conveniente y facil de manejar para pacientes humanos es la absorcion oral de un medicamento. Esto tambien sena muy deseable en el campo de la medicina veterinaria pero aqu el cuidador del animal o veterinario se enfrentan con el comportamiento natural del animal y el tratamiento oral puede ser un verdadero desaffo.
Se han hecho muchos intentos para disenar la forma de aplicacion oral ideal que realmente se acepte y se ingiera voluntariamente por el animal, pero la mayona de estas formas de aplicacion todavfa necesitan ser mejoradas.
Por ejemplo, el documento EP-A-1247456 describe una composicion farmaceutica de buen sabor para la administracion oral a animales de comparua que comprende una cantidad farmaceuticamente eficaz de un agente farmaceuticamente activo en combinacion con un agente que mejore el buen sabor y un vehfculo farmaceuticamente aceptable, en el que el agente que mejora el buen sabor no deriva de la carne o del pescado, y este presente en cantidades suficientes para hacer la composicion farmaceutica de buen sabor para el animal de comparua. La materia objeto de la presente invencion difiere de aquella desvelada en dicha referencia en la que el almidon parcialmente gelatinizado se utiliza en la presente composicion. El efecto de esta diferencia es que el producto puede producirse por extrusion en fno.
El documento GB-A-2300103 describe galletas para perro de buen sabor y su produccion a traves de un procedimiento de extrusion. El producto resultante contiene almidon parcialmente gelatinizado y creatina. Sin embargo, mientras que se dirige el problema de destruccion del principio activo, el documento no proporciona un medio de extrusion en fno. En su lugar la extrusion sucede a temperaturas relativamente altas de hasta 130 °C.
Los presentes inventores reconocieron que en el campo de salud animal la forma de dosificacion y especialmente el buen sabor de la forma de dosificacion, es decir la aceptacion natural del farmaco juega un papel decisivo. Los problemas subyacentes se indican en lo sucesivo en el presente documento.
Mientras que, en los seres humanos, los medicamentos pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de aplicacion, tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, emulsiones, soluciones de inyeccion, supositorios y similares, debido a la disciplina y el deseo de recuperacion en los pacientes humanos se puede confiar, en el caso de animales pronto se encuentran problemas practicos, dado que unas pocas formas de aplicacion, tales como el empleo de supositorios, que tienen que dispensarse conjuntamente u otras formas, tales como inyecciones, solamente se deben realizar por el veterinario.
En general, a los seres humanos no les gusta visitar al doctor. Lo mismo es cierto para los cuidadores de animales quienes necesitanan el asesoramiento de un veterinario. En general, el cuidador del animal prefiere utilizar aquellos procedimientos de tratamiento que puede realizar el mismo sin tener que involucrar un veterinario. Entre los procedimientos de tratamiento preferidos, que un cuidador de animal puede realizar el mismo, por ejemplo siguiendo
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las instrucciones del laboratorio, es la administracion oral de medicamentos.
El tratamiento de seres humanos con medicinas generalmente no es problematico, debido a que el paciente humano sigue la recomendacion del doctor o lee las indicaciones en el folleto en el envase y las obedece, dado que es su propio interes, y debido a que el fabricante usualmente prepara el comprimido, la capsula o el comprimido recubierto de una manera que es apropiada para el consumo oral y se ha fabricado a la medida para pacientes humanos.
Sin embargo, tan pronto como un principio activo farmaceutico tiene un sabor que es desagradable al animal, tanto debido a que es amargo como si tiene algun otro sabor desagradable o simplemente es extrano para el animal, el animal rechaza tomarlo oralmente. Este comportamiento innato sucede en diferentes grados entre las distintas especies de animales, y esencialmente depende de sus habitos de comida convencionales. Desafortunadamente, solo unos pocos principios activos tienen un sabor neutro, de tal manera que el problema que se analiza en este punto, casi siempre esta presente.
En el caso de un paciente humano, un sabor desagradable del principio activo puede enmascararse de forma relativamente facil, por ejemplo mediante el recubrimiento de este con una capa de sabor neutro o dulce. Todo el mundo se ha encontrado en algun momento u otro, con las capsulas de gelatina o comprimidos recubiertos con azucar o laca. Es facil ensenar al paciente humano a tomar la preparacion sin masticar.
Un animal debe tener una buena disposicion natural para tomar una preparacion oralmente, lo que significa que la preparacion medicinal debe saber bien y ser apetitosa. Por supuesto, un animal individual o unos pocos animales tambien pueden forzarse a tomar un medicamento, haciendo que se la traguen o inyectandola. Sin embargo, tales procedimientos forzados no solo son inaceptables para funcionar en animales grandes, sino tambien para perros y gatos solos, que tienden a morder o aranar, si ellos no quieren ser tratados. Esto hace que el tratamiento del animal pueda ser una labor muy intensa o pueda necesitar la intervencion de un veterinario y esto da lugar en ultima instancia al aumento de costes.
Por lo tanto, para las mascotas pero igualmente para los animales que se cnan a una gran escala, se necesitan formas de aplicacion oral sencillas y seguras, que puedan administrarse facilmente por el cuidador del animal, que de lugar a resultados confiables y que sean asequibles.
La composicion masticable de acuerdo con la presente invencion no solamente es apropiada para reemplazar el tratamiento con un comprimido o capsula. Estos masticables tambien pueden mezclarse con granulos convencionales de alimentacion no medicadas si se tienen que tratar rebanos de animales.
Debido a su excelente buen sabor los masticables de acuerdo con la presente invencion se ingieren por los animales sin causar ningun problema de aceptacion. Su manipulacion es facil y segura, y se pueden adaptar a la necesidad ya sea de solo un animal como un gato o un perro o a unos animales de rebano como ovejas y vacas.
Cuando se revisa la administracion de capsulas y comprimidos recubiertos a animales, se ha mostrado que estas formas de aplicacion son mas bien inadecuadas para la medicina animal, dado que en el caso de animales de rebano solo se pueden utilizar de una manera controlada con un esfuerzo considerable en una base diaria, y en el caso de mascotas, tales como perros y gatos, da lugar a un problema de aceptacion particular. Como ya se menciono anteriormente, los habitos de alimentacion de los animales generalmente juegan un papel decisivo cuando se utilizan formas de aplicacion oral. De esta manera, lo mas importante es un sabor atractivo y el buen sabor.
En el caso de los perros, se ha observado que muerden el alimento solido, por ejemplo en huesos, y tragan con otros alimentos, bien en forma de grandes restos o bien en alimento formulado humedo, casi sin masticar. Si un comprimido o comprimido recubierto se mezcla con el alimento formulado humedo, se obtienen resultados variados. En unos pocos casos, el comprimido no se advierte del todo por el perro y simplemente se la traga, y en otros casos permanece sin comer en el tazon del perro. En contraste a los perros, los gatos son considerablemente mas fastidiosos en sus habitos de alimentacion. Solamente en los mas raros casos puede mezclarse con el alimento formulado un comprimido o un comprimido recubierto, sin que ellos lo noten inmediatamente y lo rechacen. Aunque los gatos tampoco mastican exactamente su alimento, generalmente lo quiebran con unos pocos mordiscos pequenos. De esta manera danan el recubrimiento protector de la tableta o capsula y liberan el desagradable sabor del principio activo. Intentos para mezclar el principio activo directamente con el alimento fallan de igual modo, debido a que tanto el grado de dilucion es insuficiente para neutralizar el sabor desagradable como que el principio activo tambien se quiebra rapidamente cuando esta en contacto con el alimento. Por las mismas razones, las mezclas de alimento, principio activo y excipientes, que debenan estimular el apetito de perros y gatos, de manera similar no tienen un exitoso resultado con los gatos. Mientras que los animales de ensayo se precipitan ansiosamente a un placebo que tiene un correspondiente estimulante del apetito, es decir un comprimido que consiste en alimento, saborizante y otros excipientes, pero no el principio activo, los animales de ensayo rechazan la misma combinacion tan pronto como se anade el principio activo. Claramente, debe encontrarse una solucion tecnica diferente al problema existente con animales.
Por supuesto, cualquier otro principio activo que sea apropiado para los animales puede administrarse de acuerdo con la presente invencion, pero especialmente aquellos principios activos que tienen las desventajas del sabor, mencionadas inicialmente y por consiguiente no se toman voluntariamente por via oral por los animales.
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Basicamente, una diversidad de principios activos individuales o mezclas de principios activos pueden considerarse, por ejemplo, aquellos que actuan contra parasitos externos (ecto) o internos (endo) o principios activos que actuan contra enfermedades de animales incluyendo infecciones vmcas o bacterianas, trastornos del comportamiento, tales como hipo- o hiperactividad, enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunes. De esta manera, el principio activo puede ser un plaguicida o un medicamento o una mezcla de ambos.
Hay que tener en cuenta que la presente invencion trata con una forma de aplicacion optimizada para composiciones veterinarias en lugar del tratamiento de animales con una clase espedfica de principios activos. Al contrario, la presente invencion proporciona una formulacion veterinaria facil de utilizar, segura, potente y estable que consiste en una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa, la cual permite administrar via oral casi cada uno y cualquier principio activo a un animal de sangre caliente, con la condicion de que este principio activo o mezcla de principios activos este en la dosis fisiologicamente aceptable administrada para el animal, no muestre efectos secundarios inaceptables y, lo que es mas importante, muestre actividad sistemica despues de la absorcion oral. Esto significa que el principal prerrequisito para el principio activo es que despues de la administracion oral, se absorba por los fluidos corporales, incluyendo sangre y linfa, y se transporte hacia la plaga, el patogeno o el organo deseado del animal donde puede demostrar su actividad. De esta manera, cualquier principio activo o clase de principios activos mencionados en lo sucesivo en el presente documento no es sino un ejemplo no- limitante de principios activos apropiados. La forma de aplicacion de la presente invencion es actualmente no limitada a los principios activos existentes sino tambien apropiada para cada uno y cualquier principio activo desarrollado en el futuro a condicion que el futuro principio activo reuna las caractensticas principales explicadas anteriormente en el presente documento.
La composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa de la presente invencion es en principio un producto alimenticio medicado y todo el que trabaje en esta area es consciente de los problemas tecnicos que surgen en relacion con la produccion del alimento medicado. Por ejemplo, la estabilidad del principio activo es muy crucial. Es un hecho que muchos compuestos activos potentes son un poco inestables (sensibles a la temperatura), sobre todo cuando estan en contacto con un material alimenticio, especialmente cerca al contacto con materiales vegetales o animales, durante la extrusion convencional de granulos de alimentacion, resultando en perdidas considerables del principio activo.
Por ejemplo, cuando los granulos de alimentacion se preparan mediante extrusion, la materia prima organica seca de origen animal o vegetal se muele, se mezcla mtimamente con el principio activo, es decir se homogeniza sustancialmente, y luego se humedece con agua o vapor y se comprime en granulos a temperaturas elevadas y a presiones alrededor de 10000 MPa. Sin embargo, dichas altas presiones y las permanentes temperaturas altas en el intervalo de 60-100 °C son desventajosas y no solamente reducen dramaticamente la viscosidad de los granulos sino que resulta en una perdida considerable del principio activo.
Mientras que la mayona de los principios activos en forma pura o en contacto con vehfculos que se usan rutinariamente en la produccion de comprimidos o capsulas resisten muy bien dichas temperaturas relativamente altas en sf mismos y pueden almacenarse en forma pura o como comprimidos o capsulas a temperatura ambiente durante meses o anos sin cualquier perdida medible del principio activo, se descomponen relativamente rapido a presion y en contacto mtimo con fibras de animales o vegetales en forraje y a las temperaturas elevadas predominantes. Parece que el contacto con las fibras realmente cataliza el procedimiento de descomposicion. Incluso cuando la fase de presion elevada y temperatura elevada se mantiene tan poco como tecnicamente sea posible y los granulos terminados se enfnen inmediatamente a temperatura ambiente directamente despues del procedimiento de compresion, de un cuarto a un tercio del principio activo no obstante se pierde. Aunque en los casos raros donde los productos de degradacion no tienen efectos desventajosos sobre los animales tratados, la irremediable perdida del principio activo inevitablemente resulta en un considerable aumento en el coste del producto final. De esta manera los procedimientos de extrusion pueden dar lugar a muchos efectos indeseados.
Por las razones mencionadas, por lo tanto, se ha dirigido mucho esfuerzo a estabilizar los principios activos sensibles a la temperatura de tal manera que resistan a las temperaturas y presiones elevadas durante la preparacion del granulo sin perdida de la sustancia activa y tambien, cuando esten en forma de granulos terminados, tengan en un almacenamiento a largo plazo la estabilidad apropiada para fines practicos.
Los intentos sin exito en dicha estabilizacion incluyen, por ejemplo, (1) reduccion del area superficial del principio activo por medio de la compresion en granulos, se ha probado una gran diversidad de tamanos de granulo; (2) sellado de los citados granulos del principio activo en una gran diversidad de capas protectoras, por ejemplo gelatina o diversos azucares y recubrimientos; (3) inclusion del principio activo dentro de materiales porosos tales como, por ejemplo, diversas celulosas, almidones, acidos silfcicos o zeolitas, con o sin capas protectoras adicionales; y (4) modificacion qrnmica de la estructura macrodclica basica del principio activo. Aunque en unos pocos casos la modificacion qrnmica ha resultado en la mejora de la estabilidad del compuesto en sf mismo, esta ha resultado simultaneamente en una perdida de actividad.
Sin embargo, ninguno de esos intentos ha resultado en una pequena perdida apreciable del principio activo en la compresion en granulos de alimentacion o en una mejora medible en la estabilidad de almacenamiento.
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Ademas, actualmente se ha logrado exito, sorprendentemente, proporcionando al usuario una composicion veterinaria masticable, amigable al usuario, facil de usar, segura, potente, estable y de forma especial altamente apetitosa de la presente invencion.
Asombrosamente, en la actualidad es posible proporcionar un producto que no solamente resiste el procedimiento de extrusion intacto sino tambien sobrevive durante un excepcional largo periodo de almacenamiento.
Por lo tanto, es altamente sorprendente y fue absolutamente impredecible que incluso aunque la composicion veterinaria masticable de la presente invencion contenga una cantidad relativamente alta de material de carne, cuando se combina obviamente con la apropiada cantidad de almidon gelatinizado parcialmente, no tiene ningun efecto adverso sobre la estabilidad del principio activo. De hecho, resulta que la composicion veterinaria masticable de la presente invencion es un producto muy estable que puede almacenarse a temperatura ambiente durante muchos meses sin una perdida significativa o degradacion del principio activo. Las pruebas con material almacenado, demostraron que el buen sabor no se disminuye y la eficacia del principio activo permanece a un alto nivel.
Ademas, las investigaciones del comportamiento cinetico demostraron otro efecto sorprendente. Podna no haberse previsto que la administracion de la composicion veterinaria masticable de la presente invencion podna dar lugar a absolutamente el mismo nivel de biodisponibilidad que la administracion de comprimidos o capsulas. De esta manera, la presente invencion proporciona un producto seguro, facil de utilizar y estable que es al menos tan eficaz como las formas convencionales de aplicacion oral, como comprimidos o capsulas.
Muchos biocidas y medicamentos veterinarios que en la actualidad pueden incorporarse en la composicion veterinaria masticable y utilizarse de acuerdo con la presente invencion, se han conocido por los expertos en la materia durante mucho tiempo pero las formas convencionales de dosificacion oral no son satisfactorias debido a que no son atractivas para los animales y muestran las desventajas analizadas anteriormente.
Con la composicion veterinaria masticable de la presente invencion se pueden combatir toda clase de parasitos. Los parasitos externos, tambien llamados ectoparasitos, se entiende que son parasitos que normalmente viven en el animal, es decir en la piel o en el pelaje del animal. Se incluyen los insectos que pican, tales como mosquitos, mosca azul, pulgas o piojos, o miembros del orden Acarina, por ejemplo acaros o garrapatas. Los productos apropiados contra parasitos externos incluyen insecticidas y acaricidas. No importa cual sea su modo de accion realmente. Pueden ser por ejemplo inhibidores de la smtesis de la quitina, reguladores de crecimiento; hormonas juveniles; adulticidas. Puede ser insecticidas de banda ancha, acaricidas de banda ancha. El principio activo puede ser un exterminador o un disuasivo o repelente. Puede afectar por ejemplo solo fases de adultos o fases juveniles del parasito o puede afectar cualquier fase. El unico prerrequisito es que el principio activo actue sistemicamente. Esto significa que no se descompone despues de la absorcion oral sino que se transporta por los fluidos corporales a la piel u organo en el lugar que el parasito utiliza para vivir.
Si el principio activo es un acaricida uno puede seleccionar, por ejemplo, un acaricida que actue sistemicamente de una las siguientes clases bien conocidas de acaricidas incluyendo: acaricidas antibioticos tales como abamectina, doramectina, eprinomectina, ivermectina, milbemectina, nicomicinas, selamectina, tetranactina, y turingiensina; acaricidas con enlace difenilo tales como azobenceno, benzoximato, benzoato de bencilo, bromopropilato, clorbensida, clorfenetol, clorfensona, clorfensulfuro, clorobenzilato, cloropropilato, dicofol, sulfona de difenilo, dofenapin, fenson, fentrifanil, fluorbensida, proclonol, tetradifon, y tetrasul; acaricidas de carbamato tales como benomilo, carbanolato, carbarilo, carbofurano, fenotiocarb, metiocarb, metolcarb, promacilo y propoxur; acaricidas de carbamato de oxima tales como aldicarb, butocarboxim, oxamilo, tiocarboxima y tiofanox; acaricidas de dinitrofenol tales como binapacril, dinex, dinobuton, dinocap, dinocap-4, dinocap-6, dinoctona, dinopentona, dinosulfona, dinoterbona y DNOC; acaricidas de formamidina tales como amitraz, clordimeform, cloromebuform, formetanato, y formparanato, reguladores de crecimiento de garrapatas tales como clofentezina, dofenapin, fluazurona, flubenzimina, flucicloxurona, flufenoxurona y hexitiazox; acaricidas organoclorados tales como bromociclen, camfeclor, dienoclor y endosulfan; acaricidas organoestannicos tales como azociclotina, cihexatina y oxido de fenbutatina; acaricidas de pirazol tales como acetoprol, Fipronil y analogos y derivados de los mismos, tebufenpirad y vaniliprol; acaricidas piretroides incluyendo: acaricidas de ester de piretroide como acrinatrina, bifentrina, cihalotrina, cipermetrina, alfa-cipermetrina, fenpropatrina, fenvalerato, flucitrinato, flumetrina, fluvalinato, tau- fluvalinato y permetrina, y acaricidas de eter de piretroide como halfenprox; acaricidas quinoxalinas tales como chinometionat y tioquinox; acaricidas de ester de sulfito tales como propargita; acaricidas de acido tetronico tales como espirodiclofeno; y acaricidas de forma no clasificada como acequinocil, amidoflumet, oxido arsenoso, clorometiurona, closantel, crotamitona, diafentiurona, diclofluanid, disulfiram, fenazaflor, fenazaquin, fenpiroximato, fluacripirim, fluenetil, mesulfen, MNAF, nifluridida, piridaben, pirimidifen, sulfiram, sulfluramid, azufre y triarateno.
Los insecticidas apropiados que actuan tanto como adulticidas o reguladores de crecimiento de insectos (RCI) pueden seleccionarse de una diversidad de clases qmmicas diferentes bien conocidas tales como hidrocarburos clorados, organofosfatos, carbamatos, piretroides, formamidinas, boratos, fenilpirazoles y lactonas macrodclicas (previamente conocidos como avermectinas). Los representantes prominentes de adulticidas/exterminadores de insectos son el imidacloprid, fentiona, fipronilo, alletrina, resmetrina, fenvalerato, permetrina, malationa y derivados de los mismos. Los adulticidas de insectos matan el insecto en casi cualquier fase del desarrollo tanto por contacto o
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como un veneno del estomago. Los representantes de reguladores de crecimiento de insectos (RCI) ampliamente utilizados son, por ejemplo benzoilfenilureas tales como diflubenzurona, lufenurona, noviflumurona, hexaflumurona, triflumurona y teflubenzurona o sustancias como fenoxicarb, piriproxifeno, metopreno, quinopreno, hidropreno, ciromazina, buprofezina, pimetrozina y derivados de los mismos. Los inhibidores de crecimiento de insectos o reguladores de crecimiento de insectos (cualquiera de los cuales se conoce comunmente como un RCI) son productos o materiales que interrumpen o inhiben el ciclo de vida de una plaga.
No hace falta decir que la composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa de acuerdo con la presente invencion tambien es muy apropiada para administrar principios activos que combaten parasitos internos (endoparasitos) tales como lombrices que viven en la sangre o en organos del animal. De esta manera, el principio activo puede ser un antihelmmtico (verirnfugo).
Los antihelmmticos (vermffugos) son un grupo heterogeneo de farmacos pero son selectivamente toxicos a las lombrices. Los farmacos pueden lograr esto bien por la inhibicion del procedimiento metabolico vital con el parasito, o bien provocando que el parasito se exponga a una concentracion mas alta del farmaco que tienen las celulas hospedadoras, lo que significa que uno hace uso de la existencia de una ventajosa ventana terapeutica. Los antihelmmticos pueden afectar al parasito diana durante el tratamiento interfiriendo con la integridad de las celulas del parasito, la transmision y la coordinacion de la inhibicion neuromuscular o mecanismos que protegen contra la inmunidad del hospedador, que en ultima instancia da lugar a la inanicion, paralisis neuromuscular, muerte y expulsion del parasito. Los antihelmmticos se administran comunmente por enjuague, pasta, via oral, o por inyeccion. Los farmacos se absorben en la corriente sangumea y se difunden ampliamente. Se metabolizan en el hugado y se excretan en heces y orina. En el campo de la salud animal los antihelmmticos se utilizan ampliamente contra gusanos redondos, gusano pulmonar, tenias, lombrices intestinales, tricocefalos, anquilostomas, oxiuros, Trichinella (triquinosis), y otros organismos menos comunes, fasciola hepatica y otros organismos menos comunes en un amplio intervalo de animales tales como terneras, vacas, cerdos, cabras, caballos y mascotas como gatos y perros. El espectro de actividad de los antihelmmticos para perros y gatos abarca Trematodos tales como Alaria alata y Opisthorchis tenuicollis; Cestodos tales como Taenia hydatigena, Taenia pisiformis, Taenia ovis, Hydatigena Taenia taeniaeformis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Dipylidium caninum, Diphyliobothrium latum, Multiceps, Multiceps serialis, Mesocestoides lineatus y Mesocestoides corti; y Nematodos tales como Ancylostoma caninum, Uncinaria stenocephaia, Toxocara canis, Toxocara cati, Toxascaris leonina, Strongyloides stercoralis, Filaroides osieri, Capillaria aerophila, Capillaria plica, Capillaria hepatica, Trichinella spiralis, Angiostrongylus vasorum, Trichuris vulpis, Spirocerca lupi, Dirofilaria immitis, Ancylostoma tubaeforme y Aelurostrongyius abstrusus.
Los parasitos internos dentro de la presente invencion incluyen todas las especies de infestacion de gusanos (helmintos) pero tambien bacterias y virus que provocan infecciones bacterianas y vmcas, en particular aquellos que infestan los organos o partes del cuerpo, tales como los pulmones, corazon, el tracto alimenticio o extremidades, o que se diseminan a traves de todo el organismo.
El antihelmmtico puede seleccionarse de endo-parasiticidas y endecticidas que incluyen uno de los siguientes grupos bien conocidos de vermffugos tales como lactonas macrodclicas (algunas veces llamados simplemente macrolidos), benzimidazoles, probenzimidazoles, imidazotiazoles, tetrahidropirimidinas, organofosfatos y
piperazinas.
Un grupo mas preferido de antihelmmticos consiste en las lactonas macrodclicas mas modernas naturales o modificadas qmmicamente (macrolidos), tales como avermectinas, milbemicinas y derivados de las mismas, incluyendo representantes prominentes tales como Ivermectina, Doramectina, Moxidectina, Selamectina, Emamectina, Eprinomectina, Milbemectina, Abamectina, oxima de Milbemicina, Nemadectina y un derivado de las mismas, en forma libre o en forma de una sal fisiologicamente aceptable.
Las lactonas macrodclicas son las mas preferidas debido a que exhiben un amplio espectro de actividad. La mayor parte de ellas exhiben actividad ecto y en paralelo endo-parasiticida. Por consiguiente, tambien se llaman endectocidas. Las lactonas macrodclicas se unen al canal de cloro con glutamato provocando en primera instancia paralisis y despues en la muerte del parasito.
En el contexto de la presente invencion, un grupo preferido de lactonas macrodclicas se representa por los compuestos de formula (I)
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en la que X es -C(H)(OH)-; -C(O)-; o -C(=N-OH)-; Y es -C(H2)-; =C(H)-; -C(H)(OH)-; o -C(=N-OCH3)-; Ri es hidrogeno o uno de los radicales
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R4 es hidroxilo, -NH-CH3 o -NH-OCH3; R2 es un hidrogeno, -CH3, -C2H5, -CH(CH3)-CH3, -CH(CH3)-C2Hs, -
C(CH3)=CH-CH(CH3)2 o ciclohexilo; y si el enlace entre los atomos 22 y 23 representa un doble enlace el atomo de carbono en la posicion 23 es no sustituido de tal manera que Y es =C(H)-, o si el enlace entre los atomos 22 y 23 es un enlace sencillo el atomo de carbono en la posicion 23 es no sustituido o sustituido con hidroxi o con el grupo =N- O-CH3 de tal manera que Y es -C(H2)-; -C(H)(OH)-; o -C(=N-OCH3)-; en forma libre o en forma de una sal fisiologicamente aceptable.
Los representantes de los compuestos de formula (I) tfpicos y especialmente preferidos son:
1) La Ivermectina es 22,23-Dihidroabamectina; 22,23-dihidroavermectina B1; o 22,23-dihidro C-076B 1, en la que X es -C(H)(OH)-; Y es -C(H2)-; R1 es el radical
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R2 es bien -CH(CH3)-CH3 o bien -CH(CH3)-C2H5 y el enlace entre los atomos 22 y 23 representa un enlace sencillo. La ivermectina se conoce del documento US-4.199.569.
2) La Doramectina es 25-Ciclohexil-5-0-demetil-25-de(1-metilpropil)avermectina A 1a, en la que X es -C(H)(OH)-; Y es =C(H)-; R1 es el radical
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R2 es ciclohexilo y el enlace entre los atomos 22 y 23 representa un doble enlace. La Doramectina se conoce del documento US-5.089.480.
3) La Moxidectina es [6R, 23E, 25S (E)]-5-O-Demetil-28-desoxi-25-(1,3-dimetil-1-butenil)-6,28-epoxi-23- (metoxiimino)milbemicina B, en la queX es -C(H)(OH)-; Y es -C(=N-OCH3)-; R1 es hidrogeno; R2 es -C(CH3)=CH- CH(CH3)2; y el enlace entre los atomos 22 y 23 representa un enlace sencillo. La Moxidectina, se conoce del
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documento EP-0.237.339 y el documento US-4.916.154.
4) La selamectina es monosacarido de 25-ciclohexil-25-de(1-metilpropil)-5-desoxi-22,23-dihidro-5- (hidroxiimino)avermectina B1 monosacarido y de esta manera un compuesto de formula (i), en el que X es - C(=N-OH)-; Y es -C(H2)-; Ri es el radical
R2 es ciclohexilo; y el enlace entre los atomos 22 y 23 representa un enlace sencillo. La Selamectina se conoce, por ejemplo de: ECTOPARASITE ACTIVITY OF SELAMECTIN; A novel endectocide for dogs and cats. Un simposio de Pfizer, mantenido junto con la 17a international Conference of the World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology, 19 de agosto de 1999. Copenhague, Dinamarca.
5) La emamectina es (4-primeprimR)-5-0-demetil-4primeprimdesoxi-4primeprim-(metilamino) avermectina A lay (4primeprim R)-5-0-demetil-25-de(1-metilpropil)-4primeprim-desoxi-4primeprim-(metilamino)-25-(1-metiletil) avermectina A 1 a (9:1), en la que X es -C(H)(OH)-; Y es =C(H)-; Ri es -
R2 es -CH(CH3)-CH3, o -CH(CH3)-C2H5, y el enlace entre los atomos 22 y 23 representa un doble enlace. La Emamectina se conoce del documento US-4.874.749.
6) La Eprinomectina es (4primeprim R)-4primeprim-epi-(acetilamino)-4primeprim-desoxiavermectina B 1, en la que X es -C(H)(OH)-; Y es =C(H)-; Ri es el radical
R2 es -CH(CH3)-CH3, o -CH(CH3)-C2H5, y el enlace entre los atomos 22 y 23 representa un doble enlace. La Eprinomectina se conoce del documento US-4.427.663.
7) La Milbemectina es (6R, 25R)-5-0-demetil-28-desoxi-6,28-epoxi-25-metilmilbemicina, en la que
X es -C(H)(OH)-; Y es -C(H2)-; Ri es un hidrogeno; R2 es -CH3, o -C2H5; y el enlace entre los atomos 22 y 23 representa un enlace sencillo. La Milbemectina se conoce del documento US-3.950.360.
8) La Abamectina es Avermectina B 1 que tambien se denomina 5-O-demetilavermectina A 1 a y 5-0-demetil-25- de(1-metilpropil)-25-(1-metiletil)avermectina A 1 a (4:1), en laqueXes -C(H)(OH)-; Y es =C(H)-; Ri es el radical
R2 es -CH(CH3)-CH3, o -CH(CH3)-C2H5; y el enlace entre los atomos 22 y 23 representa un doble enlace. La Abamectina se conoce del documento US-4.310.519.
9) La oxima de Milbemicina es 5-oxima de milbemicina A 4; 5-oxima de milbemicina A 3, en la que X es - C(H)(OH)-; Y es -C(H2)-; R1 es hidrogeno; R2 es -CH(CH3)-CH3, o - CH(CH3)-C2H5, y el enlace entre los atomos 22 y 23 representa un enlace sencillo. La oxima de Milbemicina se conoce del documento US-4.547.520.
10) El compuesto de formula (I) en el que X es -C(H)(OH)-; Y es -C(H2)-; R1 es el radical
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H-CO
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H, CO
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R2 es -CH3 o C2H5, y el enlace entre los atomos 22 y 23 representa un enlace sencillo. Este compuesto se conoce del documento WO 01/83500.
11) La Nemadectina es el antibiotico S-541A; tambien se denomina [6R, 23S, 25S, (E)]-5-O-Demetil-28-desoxi- 25-(1,3-dimetil-1-butenil)-6,28-epoxi-23-hidroximilbemicina B; en la que X es =CH-OH; Y es -C(H2)-; Ri es un hidrogeno; R2 es -C(CH3) =CH-CH(CH3)2, y el enlace entre los atomos 22 y 23 representa un enlace sencillo. La Nemadectina se conoce del documento US-4.869.901.
Los compuestos espedficamente mencionados bajo los artmulos 1-11 anteriormente en el presente documento, son realizaciones preferidas de la presente invencion y pueden utilizarse solos o en combinacion con otros endo- parasiticida, ecto-parasiticida o endecticida.
Los benzimidazoles, carbamato de benzimidazol y pro-benzimidazoles interfieren con el metabolismo energetico por inhibicion de la polimerizacion de microtubulos e incluyen compuestos muy potentes tales como tiabendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, oxibendazol, albendazol, luxabendazol, netobimin, parbendazol, flubendazol, ciclobendazol, febantel, tiofanato y derivados de los mismos.
Los imidazotiazoles son agonistas clorinergicos e incluyen compuestos altamente activos tales como tetramisol, levamisol, y derivados de los mismos.
Las tetrahidropirimidinas actuan tambien como agonistas clorinergicos e incluyen compuestos altamente activos tales como morantel, pirantel y derivados de los mismos.
Los organofosfatos son inhibidores de la colinesterasa. Esta clase incluye compuestos potentes tales como diclorvos, haloxona, triclorfon, y derivados de los mismos.
Las piperazinas exhiben accion anticlorinergica y bloquean la transmision neuromuscular. Esta clase incluye compuestos altamente activos tales como piperazina y derivados de los mismos. La Salicilanilida se selecciona de closantel, tribromsalan, dibromsalan, oxiclozanida, clioxanida, rafoxanida, brotianida, bromoxanida y derivados de los mismos.
Dentro de la presente invencion el antihelmmtico (vermffugo) una realizacion preferida consiste en una combinacion de una lactona macrodclica y un antihelmmtico seleccionado del grupo que consiste en Albendazol, Clorsulon, Cidectina, Dietilcarbamazina, Febantel, Fenbendazol, Haloxona, Levamisol, Mebendazol, Morantel, Oxiclozanida, Oxibendazol, Oxfendazol, Oxfendazol, Oxamniquina, Pirantel, Piperazina, Praziquantel, Tiabendazol, Tatramisol, Triclorfon, Tiabendazol, y derivados de los mismos. El mas preferido es el Praziquantel. Para amplificar el espectro de actividad hacia los ectoparasitos dicha combinacion antihelmmtica puede contener ademas de los vermffugos una cantidad eficaz parasiticida de un insecticida, acaricida o un insecticida y un acaricida. Por supuesto alguien tambien podna anadir un antibiotico para tratar la enfermedad bacteriana.
Todos los parasiticidas apropiados mencionadas anteriormente en el presente documento son conocidos. La mayor parte de ellos se describen en THE MERCK INDEX 1999 por Merck & Co Inc, Whitehouse Station, NJ, EE.UU.; publicado en CD-ROM por Chapman & Hill/CRC, 1999, Hampden Data Service Ltd. y en la bibliografia espedficamente mencionada en tHe MERCK INDEX 1999.
Los principios activos antimicrobianos apropiados son, por ejemplo diversas penicilinas, tetraciclinas, sulfonamidas, cefalosporinas, cefamicinas, aminoglucosidos, trimetoprima, dimetridazoles, eritromicina, framicetina, fruazolidona, diversas pleuromutilinas tales como tiamulina, valnemulina, diversos macrolidos, estreptomicina y sustancias que actuan contra los protozoos, por ejemplo clopidol, salinomicina, monensin, halofuginona, narasina, robenidina, etc.
Los trastornos del comportamiento incluyen por ejemplo ansiedad a la separacion o nauseas de perros y gatos. Un compuesto apropiado que actua contra trastornos del comportamiento es por ejemplo, la clomipramina.
La combinacion masticable de acuerdo con la presente invencion tambien puede contener un principio activo para el tratamiento de disfunciones o hipo-actividad.
La disfuncion o hipo-actividad se entiende que incluye funciones como trastornos autoinmunes, que se desvfan de la norma, tanto a traves del dano innato como adquirido para organos o tejidos individuales. Este complejo tambien incluye enfermedades reumaticas, cambios patologicos en las articulaciones, huesos u organos internos y muchas mas. Un representante prominente de los compuestos que pueden utilizarse en esta area compleja es la ciclosporina y los derivados de la misma. La frase "enfermedad del animal” incluso incluye diferentes tipos de cancer y progresion de la metastasis en tejidos conectivos que son comunes en animales. En este campo los bisfosfonatos como coledronato, clodronato, etidronato, pamidronato y alendronato juegan un papel importante. Dichos bisfosfonatos tambien pueden administrarse en el tratamiento o profilaxis de ulceras, artritis reumatoide y otras artritis, y periodontitis. Otra clase apropiada de principios activos abarca agentes anti-inflamatorios tales como
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bencensulfonamidas como Deracoxib, el cual es extremadamente apropiado para el control del dolor y la inflamacion asociados a la osteoartritis. Los agentes anti-inflamatorios adicionales son el diclofenaco y los derivados del mismo.
En la presente invencion, los problemas de administracion representados en conexion con formas convencionales de dosificacion oral, como comprimidos y capsulas, pueden resolverse muy facilmente y pueden prepararse productos masticables, los cuales se toman via oral por los animales sin causar ningun problema. Los animales realmente toman la composicion veterinaria masticable voluntariamente.
Sumario de la invencion
La presente invencion supera las desventajas y las deficiencias de la tecnica anterior proporcionando una formulacion veterinaria facil de usar, segura, potente, y estable que consiste en una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa, la cual se produce por un procedimiento de extrusion en donde el producto se somete a extrusion a o cerca de la temperatura ambiente, y donde la extrusora se enfna a temperatura inferior a la temperatura ambiente, preferentemente a 5-10 °C. La composicion masticable ductil apetitosa constituye una composicion veterinaria y se administra via oral. La composicion es capaz de aniquilar los endoparasitos y ectoparasites y/o pueden utilizarse para tratar enfermedades de animales de modo profilactico o curativo, y es util para el tratamiento de cualquier animal no-humano de sangre caliente, incluyendo animales de rebano, como caballos, vacas, ovejas o aves de corral y preferentemente mascotas como perros y gatos.
La composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa de la invencion se compone de una composicion organica que contiene una cantidad eficaz de uno o mas principios activos, preferentemente una cantidad eficaz de una mezcla mono, binaria o ternaria de compuestos organicos capaces de controlar los ectoparasitos, endoparasitos o patogenos bacterianos o vmcos o una combinacion de ectoparasitos, endoparasitos, patogenos bacterianos o vmcos. Dependiendo del modo de accion, la composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa de la invencion contiene una cantidad eficaz como parasiticida o anti-patogenica de uno o mas principios activos. La expresion “cantidad parasiticida eficaz” se refiere a aquella cantidad del principio activo en la composicion, la cual controlara completamente el parasite diana lo que significa que un 95-100 %, preferentemente un 98-100 % o cerca del 100 % de los parasitos se mueren y el principio activo no obstante se tolera bien. La expresion “cantidad antipatogenicamente eficaz” se refiere a aquella cantidad del principio activo en la composicion, la cual curara eficientemente una enfermedad bacteriana, vmca o trastorno del comportamiento o si se administra profilacticamente suprimira el inicio de la citada enfermedad. La composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa de la invencion comprende una cantidad efectiva de uno o mas principios que son activos contra insectos daninos para los animales, patogenos o enfermedades de animales; ademas comprende un saborizante de carne y almidon gelatinizado parcialmente, y consiste en un emoliente; y en hasta el 9 % (p/p), preferentemente el 3-7 % (p/p), mas preferido el 4-6 % (p/p), de agua. Es esencial que durante el procedimiento de extrusion, la extrusora se enfne a una temperatura inferior a la temperatura ambiente. Es ideal un rango de temperatura de 5-10 °C.
Cada uno de los siguientes parrafos define una modalidad preferida de la presente invencion:
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa que comprende (A) una cantidad eficaz de uno o mas principios que son activos contra plagas, patogenos o enfermedades de animales; (B) saborizante de carne; (C) almidon parcialmente gelatinizado; (D) un emoliente; y (E) opcionalmente hasta un 9 % (p/p) de agua.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente capaz de controlar endoparasitos y simultaneamente ectoparasitos de animales no humanos.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa, segun se define anteriormente en la que la enfermedad del animal comprende infecciones bacterianas, infecciones vmcas, trastornos del comportamiento, enfermedades inflamatorias y enfermedades auto-inmunes.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente que comprende del 20 al 30 % (p/p) de un saborizante de carne natural.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente en la que el saborizante natural de carne comprende del 20 al 55 % (p/p) de grasa.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente que comprende del 25 al 70 % (p/p) de almidon parcialmente gelatinizado.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente en la que el almidon parcialmente gelatinizado comprende del 12 al 17 % (p/p) de almidon gelatinizado.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente que comprende del 10 al 20 % (p/p), con preferencia aproximadamente el 11-15 % (p/p), de un emoliente, en base al peso del almidon parcialmente gelatinizado.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente en la que el
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emoliente se selecciona del grupo que consiste en glicerol, polietilenglicol y polipropilenglicol.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente que comprende hasta un 9 % (p/p), preferentemente del 3 al 7 % (p/p), mas preferentemente del 4 al 6 % (p/p) de agua.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente que comprende del 1 al 10 % (p/p), preferentemente del 3 al 7 % (p/p) de un edulcorante.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente que comprende del 0 al 3,5 % (p/p), preferentemente del 0,01 al 0,5 % (p/p) de un antioxidante.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente que comprende del 0 al 5 % (p/p), preferentemente del 0,05 al 2 % (p/p) de un agente colorante.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente que comprende del 0 al 4 % (p/p) de cloruro sodico.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente que comprende una cantidad parasiticida eficaz de un ectoparasiticida, un endoparasiticida, un endectocida o una combinacion de un parasiticida seleccionado del grupo que consiste en un ectoparasiticida, un endoparasiticida y un endectocida.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente en la que el ectoparasiticida se activa contra insectos, miembros del orden Acarina o insectos y miembros del orden Acarina.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente en la que el ectoparasiticida es un insecticida, el cual es bien un adulticida de insectos o bien reguladores de crecimiento de insectos.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente que comprende una cantidad parasiticida eficaz de un endoparasiticida o endecticida seleccionado del grupo que consiste en lactonas macrociclicas, benzimidazoles, pro-benzimidazoles, imidazotiazoles, tetrahidropirimidinas, organofosfatos y piperazinas.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente que comprende una cantidad eficaz de una lactona macrociclica natural o qmmicamente modificada de formula (I)
en la que X es -C(H)(OH)-; -C(O)-; o -C(=N-OH)-; Y es -C(H2)-; =C(H)-; -C(H)(OH)-; o -C(=N-OCHs)-; R1 es hidrogeno o uno de los radicales
R4 es hidroxilo, -NH-CH3 o -NH-OCH3; R2 es hidrogeno, -CH3, -C2H5, -CH(CH3)-CH3, -CH(CH3)-C2H5, -
C(CH3)=CHCH(CH3)2 o ciclohexilo; y si el enlace entre los atomos 22 y 23 representa un doble enlace el atomo de carbono en la posicion 23 es no sustituido de tal manera que Y es =C(H)-, o si es el enlace entre los atomos 22 y 23 es un enlace sencillo el atomo de carbono en la posicion 23 es no sustituido o sustituido por un hidroxi o por el grupo =N-O-CH3 de tal manera que Y es -C(H2)-; -C(H)(OH)-; o -C(=N-OCH3)-; en forma libre o en forma de una sal fisiologicamente aceptable.
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Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa, segun se define anteriormente que comprende una cantidad efectiva de una lactona macrocfclica modificada natural o qufmicamente de formula (I) en la que X es - C(H)(OH)-; Y es -C(H2)-; Ri es el radical
CHj-0-CH2-C0-NH
R2 es -CH3 o C2H5, y el enlace entre los atomos 22 y 23 representa un enlace sencillo.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente en la que los insectos daninos para los animales son parasitos externos de animales o parasitos internos de animales o ambos.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente en la que la lactona macrodclica se selecciona del grupo que consiste en avermectinas, milbemicinas y derivados de las mismas, en forma libre o en forma de una sal fisiologicamente aceptable.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente en la que la lactona macrodclica se selecciona del grupo que consiste en Ivermectina, Doramectina, Moxidectina, Selamectina, Emamectina, Eprinomectina, Milbemectina, Abamectina, oxima de Milbemicina, Nemadectina, y un derivado de las mismas, en forma libre o en forma de una sal fisiologicamente aceptable.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente que comprende una cantidad eficaz de una lactona macrodclica en combinacion con una cantidad eficaz de un antihelmmtico seleccionado del grupo que consiste en Albendazol, Clorsulona, Cidectina, Dietilcarbamazina, Febantel, Fenbendazol, Haloxona, Levamisol, Mebendazol, Morantel, Oxiclozanida, Oxibendazol, Oxfendazol, Oxfendazol, Oxamniquina, Pirantel, Piperazina, Praziquantel, Tiabendazol, Tatramisol, Triclorfon, Tiabendazol y un derivado de los mismos.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente que comprende adicionalmente una cantidad eficaz de un insecticida, acaricida o un insecticida y un acaricida.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente que comprende una cantidad eficaz de oxima de milbemicina y praziquantel.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente que comprende una cantidad eficaz de lufenurona, praziquantel y oxima de milbemicina.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente que comprende una cantidad eficaz de ciclosporina.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente que comprende una cantidad eficaz de un antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste en una penicilina, tetraciclina, sulfona- mida, cefalosporina, cefamicina, aminoglucosido, trimetoprima, dimetridazol, eritromicina, framicetina, fruazolidona, pleuromutilina, estreptomicina y un compuesto que es activo contra los protozoos.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente que comprende una cantidad eficaz de un compuesto que es activo contra los problemas del comportamiento incluyendo ansiedad a la separation o nauseas de perros y gatos.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente en la que el principio activo o una clase de producto qdmico diferente es un insecticida o acaricida.
Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente en la que el insecticida se selecciona del grupo que consiste en exterminadores de insectos y reguladores del crecimiento de insectos.
Incluso otra realization preferida de la presente invention es un procedimiento para la production de una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa como se define anteriormente, que comprende (i) suministrar la tolva de una extrusora con una cantidad eficaz de uno o mas principios que son activos contra plagas de animales, patogenos o enfermedades de animales; saborizante de carne; almidon parcialmente gelatinizado; un emoliente; y hasta el 9 % (p/p) de agua, (ii) enfriar constantemente la mezcla de los principios activos y vedculos de tal manera que la temperatura del extruido en la extrusora durante el procedimiento de extrusion completo en ningun momento exceda 40 °C, (iii) presionar el extruido a traves de una matriz que es decisiva para la forma del producto masticable, y (iv) corte del extruido el cual lo deja en piezas iguales.
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Incluso otra realizacion preferida de la presente invencion es un procedimiento segun se define anteriormente en el que la tolva de la extrusora se alimenta continua y simultaneamente con la pre-mezcla (1) y la pre-mezcla (2), en el que la pre-mezcla (1) consiste en una mezcla homogenizada de uno o mas principios activos y almidon parcialmente gelatinizado y la pre-mezcla (2) consiste en una mezcla homogenizada del saborizante de carne, un emoliente y opcionalmente un veldculo seleccionado del grupo que consiste en un edulcorante, un emoliente, un antioxidante, un agente colorante y cloruro sodico.
Incluso otra realizacion preferida de la presente invencion es un procedimiento como se define anteriormente en el que la extrusora se enfna por debajo de temperatura ambiente.
Otra realizacion preferida de la presente invencion es el uso de (A) una cantidad eficaz de uno o mas principios que son activos contra plagas de animales, patogenos o enfermedades de animales; (B) saborizante de carne; (C) almidon parcialmente gelatinizado; (D) un emoliente; (E) hasta el 9 % de agua; y un principio activo apropiado para combatir plagas de animales, patogenos o enfermedades de animales para la preparacion de una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa.
Otra realizacion preferida de la presente invencion es el uso como se define anteriormente, que comprende del 20 al 30 % (p/p) de un saborizante natural de carne.
Otra realizacion preferida de la presente invencion es el uso como se define anteriormente, en el que el saborizante natural de carne comprende del 20 al 55 % (p/p) de grasa.
Otra realizacion preferida de la presente invencion es el uso como se define anteriormente, que comprende del 25 al 70 % (p/p) de almidon parcialmente gelatinizado.
Otra realizacion preferida de la presente invencion es el uso como se define anteriormente, en la que el almidon parcialmente gelatinizado comprende del 12 al 17 % (p/p) de almidon gelatinizado.
Otra realizacion preferida de la presente invencion es el uso como se define anteriormente, que comprende del 10 al 20 % (p/p) de un emoliente, en base al peso del almidon parcialmente gelatinizado.
Otra realizacion preferida de la presente invencion es el uso como se define anteriormente, en la que el emoliente se selecciona del grupo que consiste en glicerol, polietilenglicol y polipropilenglicol.
Otra realizacion preferida de la presente invencion es el uso como se define anteriormente, que comprende del 3 al 7 % (p/p) de agua.
Otra realizacion preferida de la presente invencion es el uso como se define anteriormente, en la que las plagas de animales son parasitos externos de animales o parasitos internos de animales o ambos.
Otra realizacion preferida de la presente invencion es el uso como se define anteriormente, que comprende del 1 al 10 % (p/p) de un edulcorante.
Otra realizacion preferida de la presente invencion es el uso como se define anteriormente, que comprende del 0 al 3,5 % (p/p) de un antioxidante.
Otra realizacion preferida de la presente invencion es el uso como se define anteriormente, que comprende del 0 al 5 % (p/p) de un agente colorante.
Otra realizacion preferida de la presente invencion es el uso como se define anteriormente, que comprende del 0 al 4 % (p/p) de cloruro sodico.
Otra realizacion preferida de la presente invencion es el uso como se define anteriormente, que comprende una cantidad parasiticida eficaz de un ectoparasiticida, un endoparasiticida, un endectocida o de una combinacion de un parasiticida seleccionado del grupo que consiste en un ectoparasiticida, un endoparasiticida y un endectocida.
Otra realizacion preferida de la presente invencion es el uso como se define anteriormente, en la que el ectoparasiticida es activo contra insectos, miembros del orden Acarina o insectos y miembros del orden Acarina.
Otra realizacion preferida de la presente invencion es el uso como se define anteriormente, en la que el ectoparasiticida es un insecticida que es bien un adulticida de insectos o bien reguladores de crecimiento de insectos.
Otra realizacion preferida de la presente invencion es el uso como se define anteriormente, que comprende una cantidad parasiticida eficaz de un endoparasiticida o endecticida seleccionado del grupo que consiste en lactonas macrodclicas, benzimidazoles, pro-benzimidazoles, imidazotiazoles, tetrahidropirimidinas, organofosfatos y piperazinas.
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Otra realization preferida de la presente invencion es el uso como se define anteriormente, que comprende una cantidad eficaz de una lactona macrocfclica natural o qufmicamente modificada de formula (I)
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en la que X es -C(H)(OH)-; -C(O)-; o -C(=N-OH)-; Y es -C(H2)-; =C(H)-; -C(H)(OH)-; o -C(=N-OCH3)-; Ri es hidrogeno o uno de los radicales
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R4 es hidroxilo, -NH-CH3 o -NH-OCH3; R2 es un hidrogeno, -CH3, -C2H5, -CH(CH3)-CH3, -CH(CH3)-C2H5, - C(CH3)=CHCH(CH3)2 o ciclohexilo; y si el enlace entre los atomos 22 y 23 representa un doble enlace el atomo de carbono en la posicion 23 es no sustituido de tal manera que Y es =C(H)-, o si es el enlace entre los atomos 22 y 23 es un enlace sencillo el atomo de carbono en la posicion 23 es no sustituido o sustituido con hidroxi o con el grupo =N-0-CH3 de tal manera que Y es -C(H2)-; -C(H)(OH)-; o -C(=N-OCH3)-; en forma libre o en forma de una sal fisiologicamente aceptable.
Otra realizacion preferida de la presente invencion es el uso como se define anteriormente, en el que la lactona macrocfclica es un compuesto de formula (I) en el que X es -C(H)(OH)-; Y es -C(H2)-; Ri es el radical
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R2 es -CH3 o C2Hs, y el enlace entre los atomos 22 y 23 representa un enlace sencillo.
Otra realizacion preferida de la presente invencion es el uso como se define anteriormente, en la que el endecticida es una lactona macroticlica se selecciona del grupo que consiste en avermectinas, milbemicinas y derivados de las mismas, en forma libre o en forma de una sal fisiologicamente aceptable.
Otra realizacion preferida de la presente invencion es el uso como se define anteriormente, en la que la lactona macroticlica se selecciona del grupo que consiste en Ivermectina, Doramectina, Moxidectina, Selamectina, Emamectina, Eprinomectina, Milbemectina, Abamectina, oxima de Milbemicina, Nemadectina, y un derivado de las mismas, en forma libre o en forma de una sal fisiologicamente aceptable.
Otra realizacion preferida de la presente invencion es el uso como se define anteriormente, que comprende una cantidad eficaz de una lactona macroticlica en combination con una cantidad eficaz de un antihelmmtico seleccionado del grupo que consiste en Albendazol, Clorsulona, Cidectina, Dietilcarbamazina, Febantel, Fenbendazol, Haloxona, Levamisol, Mebendazol, Morantel, Oxiclozanida, Oxibendazol, Oxfendazol, Oxfendazol, Oxamniquina, Pirantel, Piperazina, Praziquantel, Tiabendazol, Tatramisol, Triclorfon, Tiabendazol, y un derivado de los mismos.
Otra realizacion preferida de la presente invencion es el uso como se define anteriormente, que comprende ademas de un endoparasiticida o un endecticida una cantidad eficaz de un insecticida, acaricida o un insecticida y un
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Otra realizacion preferida de la presente invencion es el uso como se define anteriormente, que comprende una cantidad eficaz de oxima de milbemicina y praziquantel.
Otra realizacion preferida de la presente invencion es el uso como se define anteriormente, que comprende una cantidad eficaz de lufenurona, praziquantel y oxima de milbemicina.
Otra realizacion preferida de la presente invencion es el uso como se define anteriormente, que comprende una cantidad eficaz de ciclosporina.
Otra realizacion preferida de la presente invencion es el uso como se define anteriormente, que comprende una cantidad eficaz de un antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste en una penicilina, tetraciclina, sulfona- mida, cefalosporina, cefamicina, aminoglucosido, trimetoprima, dimetridazol, eritromicina, framicetina, fruazolidona, pleuromutilina, estreptomicina y un compuesto que es activo contra los protozoos.
Otra realizacion preferida de la presente invencion es el uso como se define anteriormente, que comprende una cantidad eficaz de compuesto que es activo contra problemas del comportamiento incluyendo ansiedad a la separacion o nauseas de perros y gatos.
Descripcion detallada de la invencion
Aunque el saborizante de carne no es realmente el principal componente de la composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa juega el papel principal para la presente invencion. Sorprendentemente se ha reconocido que el deseado alto buen sabor que es necesario para lograr resultados confiables y bien reproducibles, estrictamente depende de la cantidad del saborizante de carne en la composicion final. El saborizante de carne es bien un producto natural que consiste en carne en polvo seca derivada, por ejemplo, de animales domesticos y ganado productivo, por ejemplo cerdos, caballos, ganado, ovejas, cabras y aves de corral incluyendo gallinas, patos, ganso y pavos. Por otro lado se vio sorprendentemente que el contenido natural de grasa en dicho polvo de carne natural del 20-55 % (p/p) es muy importante no solo para lograr el deseado alto buen sabor y excelente sabor para el animal sino tambien para lograr la deseada suavidad del producto final masticable.
En contexto con la presente invencion, un “saborizante de carne” se referira a carne en polvo y seca natural tambien como a saborizantes artificiales de carne, los cuales son bien conocidos de la industria alimenticia. Sin embargo se ha reconocido que los saborizantes artificiales de carne son solo apropiados para la presente invencion si ya contienen un 20-55 % (p/p) de grasa o si esta cantidad de grasa se anade al saborizante artificial. La grasa que puede anadirse a los saborizantes de carne artificiales puede seleccionarse bien de grasas de origen animal o bien preferentemente de grasas de origen vegetal incluyendo aceites vegetales. Sin embargo, si se utilizan aceites vegetales, es ventajoso utilizar aceites endurecidos/saturados. Los aceites insaturados son habitualmente lfquidos a temperatura ambiente y resultan en productos que no muestran la deseada ductilidad/suavidad. Habitualmente son demasiado suaves. Se prefiere el uso de grasas de aceites saturados/endurecidos que generalmente son solidos a temperatura ambiente y dan lugar a composiciones masticables que muestran la ductilidad deseada.
Las grasas y aceites contienen muchos acidos grasos diferentes que afectan el cuerpo de diversas maneras. Mas simplemente, se clasifican como saturadas o insaturadas. Las grasas saturadas algunas veces tambien se llaman grasas endurecidas. La grasa saturada se encuentra en muchos productos animales. Las grasas saturadas generalmente son solidas a temperatura ambiente. En su mayona son de origen animal pero tambien pueden aislarse a partir de plantas. Los ejemplos tfpicos resultantes de las plantas son la manteca de cacao y los aceites de coco y palma. Estos productos se utilizan generalmente en artfculos de horneado para vender en tiendas, coberturas batidos sin leche, sustitutos de la crema, la mayor parte mantequilla de cacahuete y algunas margarinas. Las fuentes tfpicas de grasa saturada son: Grasa animal; Aceite de coco; Grasa de Carne; Grasa de beicon; Crema; Aceite de Semilla de Palma; Grasa de Vacuno; Aceite de Palma; Mantequilla; Grasa de Jamon; Grasa de Cerdo; Grasa y Piel de Pollo; Grasa Endurecida o Aceite; Grasa y Piel de Pavo; Aceite Vegetal Hidrogenado; Manteca de Cacao; Grasa de Cordero; y Coco.
El saborizante natural y artificial de carne se obtiene comercialmente de diversos productores. El saborizante de carne natural, por ejemplo, se obtiene de:
IDF (International Dehydrated Food) INTERNATIONAL DEHYDRATED FOODS, INC.
P.O. Box 10347 Springfield, Missouri 65808, EE.UU. 800/641-6509 o 417/881-7820
ADF (American Dehydrated Food), American Dehydrated Foods, Inc., P.O. Box 4087 3801 East Sunshine, Springfield, Missouri 65809
IFF (International Flavour and Fragrance), IFF Global Headquarters, 521 West 57th Street,
Nueva York, NY 10019, Estados Unidos
Proliant, Proliant Inc. - U.S. Office, 2325 North Loop Drive
Ames, IA 50010 EE.UU.
Algunos ejemplos de fuentes de saborizantes de carne artificiales son.
Kemin, Worldwide Headquarters • 2100 Maury Street, Box 70 • Des Moines, lowa 50301-0070 EE.UU. McCormick, 226 Schilling Circle
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Hunt Valley, MD 21031 Givaudan, Givaudan Flavors Corp.
(Flavours creation, sales & produccion) 1199 Edison Drive Cincinnati, Ohio 45216 Haarman und Reimer
Dentro de la presente invencion la expresion “suave” se utiliza para caracterizar un producto que no es tan duro y crujiente como, por ejemplo, un copo de mafz y por otra parte no es tan ductil como, por ejemplo, un malvavisco. La ductilidad/dureza deseada cae en algun lugar en medio. Si se mide con un TEXTURE ANALYSER disponible en el mercado que esta disponible en el mercado de Stable Micro Systems (TA-XT2 iHR/25), la textura (suavidad/dureza) de los masticables cae idealmente entre 6 -12 N.
Los productos duros y crujientes son especialmente desventajosos si se tiene la intencion de tratar perros y gatos viejos debido a que la mayona de estos animales viejos sufren enfermedad periodontal (Piorrea). Esta enfermedad implica la inflamacion y la degeneracion de los tejidos que rodean y soportan los dientes. Estas incluyen las endas, el hueso alveolar, el ligamento periodontal y el cemento dental. La periodontitis o la perdida del hueso de soporte es la ultima etapa de este trastorno progresivo y es la causa principal de la perdida de dientes en perros y gatos viejos. Los animales que sufren periodontitis evitan comer productos duros y crujientes debido a que les causa dolor.
La segunda caractenstica importante de la presente invencion es el uso o almidon gelatinizado parcialmente. Este almidon contiene un 10-20 % (p/p), con preferencia aproximadamente un 13-17 % (p/p), mas preferentemente 13-17 % (p/p) almidon pre-gelatinizado. Esto es importante ya que el almidon no gelatinizado y completamente pre- gelatinizado no resulta en la deseada ductilidad del producto final.
Los almidones muestran estabilidad termica a aproximadamente 121 °C. Los almidones son carbohidratos de una formula general (C6H-ioO5)n y derivan de mafz, trigo, avena, arroz, patatas, yuca y plantas y vegetales similares. Consisten en cerca del 27 % de polfmeros lineales (amilosa) y cerca del 73 % de polfmeros ramificados (amilopectina). Los dos polfmeros se entrecruzan dentro de los granulos de almidon. Los granulos son insolubles en agua fna, pero se embeben en agua caliente o a presion de vapor penetra su cubierta y los polfmeros hidratan en una suspension coloidal. Este producto es un almidon pre-gelatinizado y se ha utilizado en fangos durante muchos anos. De tal manera, que el almidon pre-gelatinizado es almidon soluble en agua que ha experimentado cambios irreversibles por el calentamiento en agua o vapor. Muchos almidones pre-gelatinizados apropiados estan disponibles en el mercado. Por ejemplo, Naster® Instant, el cual es un Almidon de Guisante Pregelatinizado con una alta fuerza de gel. Debido a su alto nivel de amilosa, tiene algunas propiedades notables. Muestra una excelente estabilidad a altas temperaturas, cizallamiento y a variaciones en pH y es ideal para utilizar en procedimientos fnos.
Otro importante componente es el emoliente, el cual mantiene la humedad dentro de la composicion y permite almacenar el producto final durante semanas y meses. No se vuelve duro y no se seca absolutamente.
Si los mencionados saborizante de carne, almidon parcialmente gelatinizado y el componente basico que contiene el principio activo no contienen humedad debena anadirse agua durante el procedimiento de extrusion. Esto tiene un impacto en la flexibilidad en la composicion veterinaria masticable de la presente invencion. Se ve que es ventajoso ajustar el contenido de humedad del producto de tal manera que el producto final contiene agua a una concentracion igual a o menor del 9 % (p/p), preferentemente cerca del 3 al 7 % (p/p), mas preferentemente del 4 al 6 % (p/p).
Para la presente invencion no solamente la proporcion de saborizante de carne y almidon parcialmente pre- gelatinizado es extremadamente importante sino tambien el procedimiento de produccion ya que tiene una influencia en el producto final. La composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa de la presente invencion es el resultado de un procedimiento de extrusion especial. Como tal, la extrusion es un procedimiento de termoformacion muy comun ampliamente utilizado en la industria alimenticia para la produccion de granulos convencionales de alimentacion. Sin embargo, para lograr los masticables de acuerdo con la presente invencion, es decir un producto ductil altamente apetitoso tiene que modificarse el procedimiento y asegurar que el extruido no se caliente durante el procedimiento de extrusion completo ya que esto da lugar a productos duros y crujientes, a perdidas del principio activo y especialmente a una disminucion del buen sabor. Realmente, la produccion de la manera deseada puede lograrse facilmente. La composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa de la presente invencion se lleva a cabo convenientemente en una maquina de moldeado por inyeccion o extrusora. Una mezcla que comprende una cantidad eficaz de uno o mas principios que son activos contra plagas de animales, patogenos o enfermedades de animales; saborizante de carne almidon parcialmente gelatinizado; un emoliente; y hasta un 9 % (p/p) de agua se suministra a traves de la tolva sobre un tornillo reciprocante rotatorio. El material avanza en el tornillo hacia la boquilla. Durante este procedimiento, su temperatura se enfna constantemente por medio de enfriadores externos alrededor del exterior del barril y por la accion de cizallamiento del tornillo. El procedimiento de enfriamiento se controla de tal manera que la temperatura del extruido durante el procedimiento de extrusion completo no exceda la temperatura pico de 40 °C. Iniciando en la zona de suministro y continuando en la zona de compresion, el extruido no debena alcanzar temperaturas mayores de dichos 40 °C. Se ha descubierto que idealmente el producto se somete a extrusion a o cerca de temperatura ambiente, y la extrusora se enfna por debajo de temperatura ambiente, preferentemente a 5-10 °C.
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Luego se transporta a traves de la zona de medicion, donde sucede la homogenizacion, en el final del tomillo. El material homogenizado en la boquilla, luego se presiona a traves de una matriz que determina la forma para obtener artfculos moldeados del tamano deseado. El modo mas sencillo es cortar el extruido que sale de la extrusora en piezas iguales del tamano deseado. “Deseado” significa que cada pieza contiene la cantidad apropiada del principio activo. De tal manera, por ejemplo, para perros grandes se podnan producir piezas mas grandes que para gatos jovenes. La cantidad del principio activo tiene que adaptarse al peso corporal del animal que va a tratarse.
Este enfriamiento durante el procedimiento de extrusion es extremadamente importante debido a que la extrusion de esta clase de un material sin enfriamiento puede conducir facilmente a temperaturas en el interior de la extrusora en el intervalo de 100-200 °C. Las altas temperaturas de extrusion sin embargo transforman la matriz del extruido de una manera indeseable. La razon para esto es que el almidon se calienta por encima de las temperaturas de transicion del vidrio y de fusion de sus componentes de tal manera que experimentan transiciones endotermicas. Como una consecuencia tiene lugar la fusion y desorden de la estructura molecular de los granulos de almidon, de tal manera que se obtiene esencialmente un almidon sin estructura. En lugar de un producto ductil y mas bien suave se obtiene un producto duro o crujiente, que no solo se rechaza por los animales sino que no contiene una cantidad reproducible del principio activo. Muchos principios activos no son aun lo suficientemente estables a estas temperaturas relativamente altas y se degradan al menos parcialmente. Como resultado la actividad biologica del producto se reduce, y pueden formarse los productos de degradacion indeseados que pueden causar efectos secundarios indeseados o conducir a las reacciones alergicas. El enfriamiento de la extrusora a temperaturas cerca de la temperatura ambiente, preferentemente a 5-10 °C, suprime todos estos efectos indeseados y conduce a un producto perfecto que no solo es altamente apetitoso sino se puede almacenar sorprendentemente por meses sin que se degrade.
La composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa de la presente invencion tambien puede contener un edulcorante para mejorar adicionalmente el buen sabor. Cualquier azucar natural puede utilizarse incluyendo azucar de confitena, maltitol, xilitol, sorbitol, manitol, lactosa, dextrosa, sacarosa, glucosa o fructosa, o cualquier mezcla de los mismos. Ademas, tambien pueden utilizarse edulcorantes artificiales conocidos en la tecnica, incluyendo sacarina, aspartamo y Acesulfamo-K. El edulcorante esta preferentemente presente en una cantidad del 1 al 10 % (p/p), preferentemente de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 7 % (p/p) en base al poder edulcorante de sacarosa. El edulcorante sirve como un potenciador del buen sabor debido a sus propiedades organolepticas. El potenciamiento del buen sabor puede lograrse especialmente en aquellos casos donde el principio activo es extremadamente amargo o muestra un sabor que no se acepta absolutamente por el animal.
La composicion veterinaria de la presente invencion tambien puede contener un antioxidante incluso asf resulto en la mayona de los casos, esto no es necesario. Sin embargo, en ciertos casos el antioxidante sirve como un conservante que aumenta la estabilidad de los principios que no son estables si se exponen al oxfgeno durante un periodo de tiempo mas largo. El termino “antioxidante” representa los tres grupos de antioxidantes, antioxidantes verdaderos, tales como agentes reductores Tenox 2, Tenox PG, Tenox s-1, BHA (2-t-butil-4-metoxifenol) y BHT (2,6- di-t-butil-4-metilfenol), metabisulfito sodico y sinergistas antioxidantes, tales como tocoferoles (alfa, beta, o delta- tocoferol, esteres del tocoferol, acetato de alfa-tocoferol), galatos de alquilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, acido cttrico, acido edetico y sus sales, lecitina y acido tartarico. Los antioxidantes adecuados adicionales son resveratrol, quercetin, acido benzoico, Trolox (N-acetilcisteina, acido 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2- carboxflico), tiourea de dimetilo (DMTU), hesperetina, tetrahidrocurcumina, tetrahidrodemetoxicurcumina y monotioglicerol. Dicho antioxidante que se adiciona en concentraciones que vanan del 0 al 3,5 % (p/p), preferentemente del 0,01 al 0,5 % (p/p). Los antioxidantes preferidos son Tenox 2 y BHA (2-t-butil-4-metoxifenol).
Tambien puede anadirse cloruro sodico, hasta aproximadamente el 4 % (p/p), para mejorar adicionalmente el buen sabor del producto y para unir la humedad. Para ciertos animales el cloruro sodico sirve como un potenciador del buen sabor.
La composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa de la presente invencion, ademas puede contener un emoliente. El emoliente para utilizar en la invencion sirve como un humectante que realza la flexibilidad de la mordida de la mascota y retiene la humedad de tal manera que la textura de la mordida de la mascota se mantiene a temperatura ambiente. Tfpicamente, el emoliente esta presente en la composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa de la presente invencion a concentraciones de aproximadamente el 10-20 % (p/p) y preferentemente cerca del 11-15 % (p/p) en base al peso del almidon parcialmente gelatinizado. Los suavizantes apropiados incluyen alcoholes tales como sorbitol, manitol, hexanol, pentanol y polioles (tales como glicerina, propilenglicol, polietilenglicol y polipropilenglicol).
La composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa de la presente invencion adicionalmente puede contener un agente colorante que da lugar a un producto de mejor apariencia. El agente colorante puede seleccionarse del grupo de colorantes azo, pigmentos organicos o inorganicos, o agentes colorantes de origen natural, preferentemente a partir de oxidos de hierro de titanio. Dicho agente colorante que se anade en concentraciones que vanan del 0 al 5 % (p/p), preferentemente del 0,05 al 2 % (p/p). Un agente colorante preferido es el oxido ferrico, que normalmente se utiliza en una cantidad alrededor del 0,1 % (p/p).
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Equipo Tecnico
La extrusora utilizada para la produccion de los masticables de acuerdo con la presente invencion es una extrusora de tomillo gemelo de co-rotacion tipo BCTG-62/28D con un diametro de tornillo de 62 mm y una longitud de tornillo de relacion L/D de 28D con un dispositivo de granulacion de Buhler AG; Industriestrasse; CH-9240 Uzwil; Suiza. El suministrador (distribuidor de la mezcla seca dentro de la extrusora) se obtiene de K-Tron, Suiza. Es un suministrador de perdida en peso: tipo K2-ML-T 35 suministrador de tornillo gemelo equipado con un tornillo AC (taladro gemelo). Ademas se utilizan dos bombas para entregar la glicerina y el agua por separado. Ademas, dos se utilizan enfriadores para mantener la temperatura de la extrusora por debajo de 10 °C.
Medicion de la suavidad/dureza de los masticables
La textura (suavidad/dureza) del masticable se determina utilizando un TEXTURE ANALYSER tipo: TA-XT2 iHR/25 que esta disponible en el mercado de Stable Micro Systems Ltd. (Headquater: Stable Micro Systems Ltd., Vienna Court, Lammas Road; RU). Se mide el pico de fuerza (en N) necesario para empujar una esfera con una velocidad de 1 mm/s para penetrar 2 mm en el masticable. La esfera tiene un diametro de 8 mm. La textura de los masticables se mide para determinar cuando los masticables son suficientemente duros para envasarse en recipientes, antes de que se envasen en blfsteres. Textura despues de 24 horas: Los valores tfpicos se situan entre 8 y 20 N.
Ejemplos
Ejemplo 1: Formulacion de 2 vias que contiene oxima de Milbemicina y Praziquantel
Ingredientes
Cantidad Porcentaje Tp/pl
Principio activo N.° 1 oxima de Milbemicina
1,975 kg 0,395 %
Principio activo N.° 2 Praziquantel
19,000 kg 3,800 %
Excipientes Almidon pre-gelatinizado
205,025 kg 41,005%
Sabor a pollo natural
150,000 kg 30,000%
Azucar
25,000 kg 5,000 %
Polvo de cloruro de sodio
7,500 kg 1,500 %
Oxido ferrico
0,500 kg 0,100 %
Solidos totales
409,000 kg 81,800%
Agua
20,000 kg 4,000 %
Glicerina
70,000 kg 14,000%
Tenox 2
1,000 kg 0,200 %
Liquidos totales
91,000 kg 18,200%
Tamano total del lote
500,000 kg 100,000%
La formulacion de 2 vfas que contiene oxima de Milbemicina y Praziquantel se produce como sigue:
1. Pre-mezcla de Oxima de milbemicina (1,975 kg) y oxido de hierro (0,500 kg) con 13 kg de Almidon pre- gelatinizado utilizando un mezclador V durante 5 min.
2. Transferencia al vado a traves de un tamiz de malla 10 dentro de un recipiente mezclador
3. Transferencia al vado de praziquantel, azucar de confitena, cloruro sodico, sabor a pollo y el resto del almidon pre-gelatinizado a traves de un tamiz de malla 10 dentro de un recipiente mezclador y se mezcla durante 20 min
4. Pesar el agua dentro del tanque de agua y pesar la glicerina dentro del tanque de glicerina y mezclar con tenox.
5. Iniciar la extrusora:
6. La unidad de enfriamiento de la temperatura se ajusta a 5 °C
7. La mezcla seca (mezcla de la etapa 3) se suministra dentro de la extrusora BCTG a traves del dispositivo de alimentacion K-tron.
8. La mezcla Glicerina/Tenox 2 se bombea dentro de la extrusora
9. El agua se bombea a la extrusora
10. Se ajusta la velocidad de extrusion (rpm) de acuerdo con la velocidad de suministro de la mezcla seca
11. El dispositivo de corte de la extrusora se ajusta para alcanzar los pesos apropiados de los masticables
12. Despues de la extrusion los masticables se transportan a traves del transportador a un transportador de salto y finalmente
13. Se llena en las cajas de no mas de 7,2 centimetres
14. Curar los masticables durante aproximadamente 24 horas a temperatura ambiente y humedad relativa < 60 %
15. Despues del curado los masticables se envasan dentro de envases blister
Los ajustes de la extrusora para los diferentes tamanos de masticables de 0,6 g, 1,5 g, 3,0 g y 6,0 g
Pesos [g]
Tasa de alimentacion de la mezcla seca [kg/h] Adicion de glicerina [kg/h] Adicion de agua [kg/h] Extrusion [rpm] Velocidad del corte
0,6
120 20,52 5,76 85 2200
1,5
140 23,94 6,72 100 2000
3,0
170 29,07 8,16 120 1250
6
200 34,2 9,6 140 700
Ejemplo 2: Formulacion de 3 vias que contiene Oxima de milbemicina, Praziquantel y Lufenurona
Ingredientes
Principio activo N.° 1 Oxima de milbemicina Principio activo N.° 2 Praziquantel Principio activo N.° 3 Lufenurona
Excipientes____________________________
Almidon pre-gelatinizado
Ternera cocinada en polvo
Sabor a beicon adyuvante de almacenamiento
Azucar
Polvo de cloruro de sodio Oxido ferrico Solidos totales
Agua Glicerina Tenox 2
Liquidos totales Tamano total del lote
Cantidad
Porcentaje [p/p]
1,975 kg
0,395 %
19,000 kg
3,800 %
38,340 kg
7,667 %
159,690 kg
31,938%
142,000 kg
30,000%
25,000 kg
5,000 %
25,000 kg
5,000 %
7,500 kg
1,500 %
0,500 kg
0,100 %
419,000 kg
83,800 %
20,000 kg
4,000 %
60,000 kg
12,000%
1,000 kg
0,200 %
81,000 kg
16,200%
500,000 kg
100,000%
5 La Formulacion de 3 vfas, que contiene Oxima de milbemicina, Praziquantel y Lufenurona se produce a lo largo de las mismas lmeas como se describe para la formulacion de 2 vfas en el Ejemplo 1.
Ejemplo 3: Formulacion de 1 via que contiene Ciclosporina
Ingredientes Principio activo
Cantidad Porcentaje [p/p]
Ciclosporina
43,40 g 8,7 %
Almidon pre-gelatinizado
183,60 g 36,7 %
Sabor a pollo natural
150,00 g 30,0 %
Azucar
25,0 g 5,0 %
Oxido ferrico
0,50 g 0,1 %
Total de solidos
410,00 g 82,0 %
Agua
20,00 g 4,0 %
Glicerina
70,00 g 14,0 %
Solidos totales
90,00 g 18,0%
Tamano total del lote
500,00 g 100,00%
La Formulacion de 1 via que contiene Ciclosporina se produce a lo largo de las mismas lmeas como se describe 10 para la formulacion de 2 vfas en el Ejemplo 1.
Ejemplo 4: Ensayo de Buen sabor (aceptacion) para diferentes masticables con sabor de una formulacion de 3 vias con 100 perros y 100 gatos
Se ensayaron 100 perros machos y hembras de diferentes razas y edades. Los perros se dividen en 4 grupos de 25 perros del mismo peso corporal. La persona de ensayo ofrece una vez al dfa a cada perro un masticable de ensayo 15 que se adapta al peso corporal del perro. En una primera instancia el masticable se ofrece a mano durante 60 segundos. Si el perro no toma la formulacion, esta se ofrece al perro en su bol vado. El perro tiene de nuevo 60
segundos para tomar la formulacion, si no, se coloca en su boca. Si el perro/gato la escupe se informa como no aceptada. En general no se ensayaron mas de 5 a 6 formulaciones diferentes en dfas consecutivos. Cada formulacion se envasa por separado y se marca de tal manera que puede identificarse claramente. Se lleva a cabo un ensayo analogo se realiza con 100 gatos.
Masticable que se prueba
Sabor Aceptacion total (perros) [%1
Formulacion de 2 vfas que contiene Oxima de milbemicina y Praziquantel
Beicon natural 96
Formulacion de 3 vfas que contiene Oxima de milbemicina, Praziquantel y Lufenurona
Beicon natural 93
Formulacion de 3 vfas que contiene Oxima de milbemicina, Praziquantel y Lufenurona
Ternera natural 94
Formulacion de 3 vfas que contiene Oxima de milbemicina, Praziquantel y Lufenurona
Pollo natural 95
Formulacion de 3 vfas que contiene Oxima de milbemicina, Praziquantel y Lufenurona
Beicon artificial 94
Formulacion de 3 vfas que contiene Oxima de milbemicina, Praziquantel y Lufenurona
Ternera artificial 95
5
La prueba analoga en gatos muestra resultados absolutamente en el mismo rango.
Ejemplo 5: Ensayos de Estabilidad
Las muestras de la composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa de la presente invencion se ensayaron para determinar su estabilidad en condiciones de estres con el fin de simular diferentes condiciones de 10 temperatura y de humedad. Las muestras se ensayaron a 25 °C/60 % hr, 30 °C 60 % hr y 40 °C 75% hr. Se mantuvieron en incubadoras y se analizaron despues de 3, 6, 9 y 12 meses con respecto al contenido del principio activo. El analisis del contenido del principio activo de todas las muestras ensayadas a 25 °C/60 hr y 30 °C 60 % hr durante 12 meses no mostro diferencia en comparacion con muestras identicas mantenidas en el refrigerador a -25 °C durante el mismo periodo de tiempo. Los masticables mantenidos 12 meses a 40 °C/75 % hr muestran tambien 15 buenos resultados de estabilidad lo que indica que podnan dar lugar a una vida util al menos durante 12 meses si se almacena a condiciones normales, es decir 25 °C o 30 °C y 40-70 % hr. No se ven diferencias significativas en consideracion con la estabilidad de las formulaciones de 2 vfas que contienen Oxima de milbemicina y Praziquantel y formulacion de 3 vfas que contiene Oxima de milbemicina, Praziquantel y Lufenurona.

Claims (59)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa que comprende (A) una cantidad eficaz de uno o mas principios que son activos contra plagas de animales, patogenos o enfermedades de animales; (B) saborizante de carne; (C) almidon parcialmente gelatinizado; (D) un emoliente; y (E) hasta un 9 % de agua.
  2. 2. Una composicion veterinaria masticable de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la enfermedad del animal comprende infecciones vmcas o bacterianas, trastornos del comportamiento, enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunes.
  3. 3. Una composicion veterinaria masticable de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende del 20 al 30 % (p/p) de un saborizante natural de carne.
  4. 4. Una composicion veterinaria masticable de acuerdo con la reivindicacion 4, en la que el saborizante natural de carne comprende del 20 al 55 % (p/p) de grasa.
  5. 5. Una composicion veterinaria masticable de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende del 25 al 70 % (p/p) de almidon parcialmente gelatinizado.
  6. 6. Una composicion veterinaria masticable de acuerdo con la reivindicacion 5, en la que el almidon parcialmente gelatinizado comprende del 12 al 17 % (p/p) de almidon gelatinizado.
  7. 7. Una composicion veterinaria masticable de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende del 10 al 20 % (p/p) de un emoliente, basado en el peso del almidon parcialmente gelatinizado.
  8. 8. Una composicion veterinaria masticable de acuerdo con la reivindicacion 7, en la que el emoliente se selecciona del grupo que consiste en glicerol, polietilenglicol y polipropilenglicol.
  9. 9. Una composicion veterinaria masticable de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende del 4 al 6 % (p/p) de agua.
  10. 10. Una composicion veterinaria masticable de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que las plagas de animales son parasitos externos de animales o parasitos internos de animales o ambos.
  11. 11. Una composicion veterinaria masticable de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende del 1 al 10 % (p/p) de un edulcorante.
  12. 12. Una composicion veterinaria masticable de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende del 0 al 3,5 % (p/p) de un antioxidante.
  13. 13. Una composicion veterinaria masticable de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende del 0 al 5 % (p/p) de un agente colorante.
  14. 14. Una composicion veterinaria masticable de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende del 0 al 4 % (p/p) de cloruro sodico.
  15. 15. Una composicion veterinaria masticable de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende una cantidad parasiticida eficaz de un ectoparasiticida, un endoparasiticida, un endectocida o de una combinacion de un parasiticida seleccionado del grupo que consiste en un ectoparasiticida, un endoparasiticida y un endectocida.
  16. 16. Una composicion veterinaria masticable de acuerdo con la reivindicacion 15, en la que el ectoparasiticida es activo contra los insectos, miembros del orden Acarina o insectos y miembros del orden Acarina.
  17. 17. Una composicion veterinaria masticable de acuerdo con la reivindicacion 16, en la que el ectoparasiticida es un insecticida que es bien un adulticida contra insectos o bien reguladores de crecimiento de insectos.
  18. 18. Una composicion veterinaria masticable de acuerdo con la reivindicacion 15, que comprende una cantidad parasiticida eficaz de un endoparasiticida o endecticida seleccionado del grupo que consiste en lactonas macrodclicas, benzimidazoles, probenzimidazoles, imidazotiazoles, tetrahidropirimidinas, organofosfatos y piperazinas.
  19. 19. Una composicion veterinaria masticable de acuerdo con la reivindicacion 18, que comprende una cantidad eficaz de una lactona macrodclica natural o qmmicamente modificada de formula (I)
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    imagen1
    en la que X es -C(H)(OH)-; -C(O)-; o -C(=N-OH)-; Y es -C(H2)-; =C(H)-; -C(H)(OH)-; o -C(=N-OCH3)-; Ri es hidrogeno o uno de los radicales
    imagen2
    R4 es hidroxilo, -NH-CH3 o-NH-OCHs; R2 es hidrogeno, -CH3, -C2H5, -CH(CH3)-CH3, -CH(CH3)-C2Hs, -
    C(CH3)=CHCH(CH3)2 o ciclohexilo; y si el enlace entre los atomos 22 y 23 representa un doble enlace el atomo de carbono en la posicion 23 es no sustituido de tal manera que Y es =C(H)-, o si el enlace entre los atomos 22 y 23 es un enlace sencillo, el atomo de carbono en la posicion 23 es no sustituido o sustituido con hidroxi o con el grupo =N- O-CH3 de tal manera que Y es -C(H2)-; -C(H)(OH)-; o -C(=N-OCH3)-; en forma libre o en forma de una sal fisiologicamente aceptable.
  20. 20. Una composicion veterinaria masticable de acuerdo con la reivindicacion 19, en la que la lactona macrocfclica es un compuesto de formula (I) en la que X es -C(H)(OH)-; Y es -C(H2)-; R1 es el radical
    ch3-o-ch2-co-nh
    imagen3
    co-o-
    R2 es -CH3 o C2H5, y el enlace entre los atomos 22 y 23 representa un enlace sencillo.
  21. 21. Una composicion veterinaria masticable de acuerdo con la reivindicacion 19, en la que la lactona macrodclica se selecciona del grupo que consiste en avermectinas, milbemicinas y derivados de las mismas, en forma libre o en forma de una sal fisiologicamente aceptable.
  22. 22. Una composicion veterinaria masticable de acuerdo con la reivindicacion 21, en la que la lactona macrodclica se selecciona del grupo que consiste en Ivermectina, Doramectina, Moxidectina, Selamectina, Emamectina, Eprinomectina, Milbemectina, Abamectina, Oxima de milbemicina, Nemadectina, y un derivado de las mismas, en forma libre o en forma de una sal fisiologicamente aceptable.
  23. 23. Una composicion veterinaria masticable de acuerdo con la reivindicacion 18, que comprende una cantidad eficaz de una lactona macrodclica en combinacion con una cantidad eficaz de un antihelmmtico seleccionado del grupo que consiste en Albendazol, Clorsulona, Cidectina, Dietilcarbamazina, Febantel, Fenbendazol, Haloxona, Levamisol, Mebendazol, Morantel, Oxiclozanida, Oxibendazol, Oxfendazol, Oxfendazol, Oxamniquina, Pirantel, Piperazina, Praziquantel, Tiabendazol, Tatramisol, Triclorfon, Tiabendazol y un derivado de los mismos.
  24. 24. Una composicion veterinaria masticable de acuerdo con la reivindicacion 18, que comprende adicionalmente una cantidad eficaz de un insecticida, acaricida o un insecticida y un acaricida.
  25. 25. Una composicion veterinaria masticable de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende una cantidad eficaz de oxima de milbemicina y praziquantel.
  26. 26. Una composicion veterinaria masticable de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende una cantidad eficaz de lufenurona, praziquantel y oxima de milbemicina.
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  27. 27. Una composicion veterinaria masticable de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende una cantidad eficaz de ciclosporina.
  28. 28. Una composicion veterinaria masticable de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende una cantidad eficaz de un antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste en una penicilina, tetraciclina, sulfonamida, cefalosporina, cefamicina, aminoglucosido, trimetoprima, dimetridazol, eritromicina, framicetina, fruazolidona, pleuromutilina, estreptomicina y un compuesto que es activo contra los protozoos.
  29. 29. Una composicion veterinaria masticable de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende una cantidad eficaz del compuesto que es activo contra problemas del comportamiento incluyendo la ansiedad a la separacion o nauseas de perros y gatos.
  30. 30. Procedimiento de produccion de una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende (i) suministrar la tolva de una extrusora con una cantidad eficaz de uno o mas principios que son activos contra plagas de animales, patogenos o enfermedades de animales; saborizante de carne; almidon parcialmente gelatinizado; un emoliente; y hasta un 9 % (p/p) de agua, (ii) enfriar constantemente la mezcla de principios activos y vehfculos de tal manera que la temperatura del extruido que sale de la boquilla de la extrusora durante el procedimiento completo de extrusion en ningun momento excede 40 °C, (iii) presionar el extruido a traves de una matriz, lo que es decisivo para la forma del producto masticable, y (iv) cortar el extruido que sale de la extrusora en piezas iguales.
  31. 31. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 30, en el que la tolva de la extrusora se suministra continua y simultaneamente con la pre-mezcla (1) y pre-mezcla (2), en el que la pre-mezcla (1) consiste en una mezcla homogenizada de uno o mas principios activos y almidon parcialmente gelatinizado, y la pre-mezcla (2) consiste en una mezcla homogenizada de saborizante de carne, un emoliente y opcionalmente de un vehfculo seleccionado del grupo que consiste en un edulcorante, un emoliente, un antioxidante, un agente colorante y cloruro sodico.
  32. 32. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 30, en el que la extrusora se enfna por debajo de temperatura ambiente.
  33. 33. Uso de (A) una cantidad eficaz de uno o mas principios que son activos contra plagas de animales, patogenos o enfermedades de animales; (B) saborizante de carne; (C) almidon parcialmente gelatinizado; (D) un emoliente; (E) hasta un 9 % de agua; y un principio activo adecuado para combatir las plagas de animales, patogenos o enfermedades de animales para la preparacion de una composicion veterinaria masticable ductil altamente apetitosa.
  34. 34. Uso de acuerdo con la reivindicacion 33, que comprende del 20 al 30 % (p/p) de un saborizante natural de carne.
  35. 35. Uso de acuerdo con la reivindicacion 34, en el que el saborizante natural de carne comprende del 20 al 55 % (p/p) de grasa.
  36. 36. Uso de acuerdo con la reivindicacion 33, que comprende del 25 al 70 % (p/p) de almidon parcialmente gelatinizado.
  37. 37. Uso de acuerdo con la reivindicacion 36, en el que el almidon parcialmente gelatinizado comprende del 12 al 17 % (p/p) de almidon gelatinizado.
  38. 38. Uso de acuerdo con la reivindicacion 33, que comprende del 10 al 20 % (p/p) de un emoliente, en base al peso del almidon parcialmente gelatinizado.
  39. 39. Uso de acuerdo con la reivindicacion 37, en el que el emoliente se selecciona del grupo que consiste en glicerol, polietilenglicol y polipropilenglicol.
  40. 40. Uso de acuerdo con la reivindicacion 33, que comprende del 3 al 7 % (p/p) de agua.
  41. 41. Uso de acuerdo con la reivindicacion 33, en el que las plagas de animales son parasitos externos de animales o parasitos internos de animales o ambos.
  42. 42. Uso de acuerdo con la reivindicacion 33, que comprende del 1 al 10 % (p/p) de un edulcorante.
  43. 43. Uso de acuerdo con la reivindicacion 33, que comprende del 0 al 3,5 % (p/p) de un antioxidante.
  44. 44. Uso de acuerdo con la reivindicacion 33, que comprende del 0 al 5 % (p/p) de un agente colorante.
  45. 45. Uso de acuerdo con la reivindicacion 33, que comprende del 0 al 4 % (p/p) de cloruro sodico.
  46. 46. Uso de acuerdo con la reivindicacion 33, que comprende una cantidad parasiticida eficaz de un ectoparasiticida, un endoparasiticida, un endectocida o de una combinacion de un parasiticida seleccionado del grupo que consiste en un ectoparasiticida, un endoparasiticida y un endectocida.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
  47. 47. Uso de acuerdo con la reivindicacion 33, en el que el ectoparasiticida es activo contra insectos, miembros del orden Acarina o insectos y miembros del orden Acarina.
  48. 48. Uso de acuerdo con la reivindicacion 33, en el que el ectoparasiticida es un insecticida el cual es bien un adulticida de insectos o bien reguladores de crecimiento de insectos.
  49. 49. Uso de acuerdo con la reivindicacion 33, que comprende una cantidad parasiticida eficaz de un endoparasiticida o endecticida seleccionado del grupo que consiste en lactonas macrodclicas, benzimidazoles, pro-benzimidazoles, imidazotiazoles, tetrahidropirimidinas, organofosfatos y piperazinas.
  50. 50. Uso de acuerdo con la reivindicacion 33, que comprende una cantidad eficaz de una lactona macrodclica natural o qufmicamente modificada de formula (I)
    imagen4
    en la que X es -C(H)(OH)-; -C(O)-; o -C(=N-OH)-; Y es -C(H2)-; =C(H)-; -C(H)(OH)-; o -C(=N-OCH3)-; Ri es hidrogeno o uno de los radicales
    imagen5
    R4 es hidroxilo, -NH-CH3 o -NH-OCH3; R2 es un hidrogeno, -CH3, -C2H5, -CH(CH3)-CH3, -CH(CH3)-C2H5, - C(CH3)=CH-CH(CH3)2 o ciclohexilo; y si el enlace entre los atomos 22 y 23 representa un doble enlace del atomo de carbono en la posicion 23 es no sustituido de tal manera que Y es =C(H)-, o si el enlace entre los atomos 22 y 23 es un enlace sencillo del atomo de carbono en la posicion 23 es no sustituido o sustituido con hidroxi o con el grupo =N- 0-CH3 de tal manera que Y es -C(H2)-; -C(H)(OH)-; o -C(=N-OCH3); en forma libre o en forma de una sal fisiologicamente aceptable.
  51. 51. Uso de acuerdo con la reivindicacion 50, en el que la lactona macrodclica es un compuesto de formula (I) en la que X es -C(H)(OH)-; Y es -C(H2)-; Ri es el radical
    CHa-0-CH2-C0-NH
    imagen6
    CO-O-
    R2 es -CH3 o C2H5, y el enlace entre los atomos 22 y 23 representa un enlace sencillo.
  52. 52. Uso de acuerdo con la reivindicacion 46, en el que el endecticida es una lactona macrodclica seleccionada del grupo que consiste en avermectinas, milbemicinas y derivados de las mismas, en forma libre o en forma de una sal fisiologicamente aceptable.
  53. 53. Uso de acuerdo con la reivindicacion 50, en el que la lactona macrodclica se selecciona del grupo que consiste en Ivermectina, Doramectina, Moxidectina, Selamectina, Emamectina, Eprinomectina, Milbemectina, Abamectina, Oxima de milbemicina, Nemadectina y un derivado de las mismas, en forma libre o en forma de una sal fisiologicamente aceptable.
  54. 54. Uso de acuerdo con la reivindicacion 46, que comprende una cantidad eficaz de una lactona macrodclica en combinacion con una cantidad eficaz de un antihelmmtico seleccionado del grupo que consiste en Albendazol, Clorsulona, Cidectina, Dietilcarbamazina, Febantel, Fenbendazol, Haloxona, Levamisol, Mebendazol, Morantel, Oxiclozanida, Oxibendazol, Oxfendazol, Oxfendazol, Oxamniquina, Pirantel, Piperazina, Praziquantel, Tiabendazol, Tatramisol, Trlclorfona, Tiabendazol y un derivado de los mismos.
  55. 55. Uso de acuerdo con la reivindicacion 46, que comprende ademas de un endoparasiticida o un endecticida una cantidad eficaz de un insecticida, acaricida o un insecticida y un acaricida.
  56. 56. Uso de acuerdo con la reivindicacion 33, que comprende una cantidad eficaz de oxima de milbemicina y praziquantel.
    5 57. Uso de acuerdo con la reivindicacion 33, que comprende una cantidad eficaz de lufenurona, praziquantel y oxima
    de milbemicina.
  57. 58. Uso de acuerdo con la reivindicacion 33, que comprende una cantidad eficaz de ciclosporina.
  58. 59. Uso de acuerdo con la reivindicacion 33, que comprende una cantidad eficaz de un antimicrobiano seleccionado del grupo que consiste en una penicilina, tetraciclina, sulfonamida, cefalosporina, cefamicina, aminoglucosido,
    10 trimetoprima, dimetridazol, eritromicina, framicetina, fruazolidona, pleuromutilina, estreptomicina y un compuesto que es activo contra los protozoos.
  59. 60. Uso de acuerdo con la reivindicacion 33, que comprende una cantidad eficaz de compuesto que es activo contra los problemas del comportamiento incluyendo ansiedad a la separacion o nauseas de perros y gatos.
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