ES2947367T3 - Masticable blando sin almidón para aplicaciones veterinarias - Google Patents

Masticable blando sin almidón para aplicaciones veterinarias Download PDF

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Joanna Rossi
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Abstract

La presente invención se refiere a una formulación para masticar blanda sin almidón para la administración oral de al menos un ingrediente activo a un animal, y una formulación para masticar blanda sin almidón que contiene la formulación y al menos un ingrediente activo. El masticable suave sin almidón incluye uno o más ingredientes activos y excipientes, como un agente de carga, un agente saborizante, un humectante, un conservante, un antioxidante y un lubricante, pero no agua añadida. Además, la invención se refiere a una composición de excipientes no acuosos, libres de almidón, para usar en la forma de dosificación final de un masticable blando para la administración oral de al menos un ingrediente activo a un animal. También se proporcionan procesos para hacer la formulación de masticación blanda sin almidón y la masticación blanda sin almidón. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Masticable blando sin almidón para aplicaciones veterinarias
Campo técnico
La presente invención se refiere a masticables blandos en general y, en particular, a composiciones masticables blandas sin almidón y a procesos para preparar dichas composiciones que son adecuadas para animales y aplicaciones veterinarias.
Antecedentes
Las composiciones masticables adecuadas para el suministro oral de compuestos farmacéuticos y otros medicamentos son bien conocidas. Muchos compuestos farmacéuticos que de otro modo serían desagradables como resultado de un sabor inaceptable debido a factores tales como acidez, amargor, hormigueo o ardor en la garganta o falta de sabor, a menudo pueden hacerse apetecibles mediante recubrimientos, cápsulas o agentes aromatizantes adecuados. En el contexto veterinario, se prefieren las composiciones masticables (con agentes aromatizantes adecuados, si es necesario) porque puede ser difícil animar a un animal a tragar un comprimido o una cápsula enteros.
Algunos productos farmacéuticos masticables actualmente en el mercado para animales no tienen los atributos fisicoquímicos deseables (por ejemplo, tienen un alto contenido de agua, textura dura, disgregación lenta, disolución mala en medios fisiológicamente relevantes, etc.). Los productos farmacéuticos masticables blandos más antiguos en el mercado para animales, que muestran disgregación y disolución in vitro malas, no cumplirían con las regulaciones actuales de la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos para la disolución in vitro. Solo recientemente los organismos reguladores comenzaron a exigir que la disolución del producto farmacéutico se probara usando un método discriminatorio de disolución in vitro. Un método de disolución discriminatorio debe ser capaz de detectar cambios en la formulación, atributos de la materia prima y parámetros del proceso durante la fabricación del producto farmacéutico. Por tanto, se necesita una nueva formulación masticable blanda que pueda cumplir con los requisitos de las agencias reguladoras para la disolución en medios fisiológicamente relevantes.
Existen muchas patentes relacionadas con composiciones masticables. Por ejemplo, la Patente de EE.UU. N.° 5.637.313 desvela una forma de dosificación masticable, blanda, que incluye una matriz de hidrolizado de almidón hidrogenado, un agente de carga soluble en agua y un agente de carga insoluble en agua. La patente también desvela un método para preparar una forma de dosificación masticable, blanda, que incluye las etapas de mezclar en fuerza de alta cizalla, un hidrolizado de almidón hidrogenado, un agente de carga soluble en agua y un agente de carga insoluble en agua. El documento US 2013/0197006 desvela masticables blandos, especialmente adecuados para el suministro de principios activos a animales y procesos para la preparación de los mismos. Los masticables contienen un principio activo, un agente aromatizante, un disgregante, un humectante, un antioxidante, un conservante y agua y, preferentemente, están esencialmente libres de almidón, aceite, glicoles, ceras y productos de soja.
Se ha reconocido la importancia del agua para la estabilidad de los sistemas de suministro oral masticables. El control del agua dentro de un producto influye no solo en el deterioro microbiano sino también en la estabilidad química y física. La Patente de EE.UU. N.° 6.387.381 desvela un soporte formado por una matriz que tiene almidón, azúcar, grasa, alcohol polihídrico y agua en proporciones adecuadas. Esta patente explica que el control de la actividad del agua en un sistema de administración oral es su objeto principal; describe que la actividad del agua de la matriz del producto se puede ajustar hacia arriba o hacia abajo para que la disponibilidad de agua en el producto terminado no sea perjudicial para el principio activo incluido, ya sea farmacéutico, nutracéutico o un complejo de vitaminas y minerales.
La patente de EE.UU. N.° 7.955.632 desvela un vehículo de medicación apetecible, blando masticable comestible para el suministro de un principio activo farmacéuticamente aceptable, tal como un fármaco, a un sujeto animal o humano. Los masticables blandos comestibles contienen solo excipientes de calidad alimentaria o mejores, incluyendo diversos almidones y, preferentemente, no contienen ingredientes de origen animal. Los procesos para fabricar los masticables blandos comestibles no requieren el uso de calor durante la mezcla de los principios activos e inactivos y la divulgación pretende proporcionar concentraciones estables del principio activo y producir masticables de peso y textura consistentes.
La Patente de EE.UU. N.° 8.541.019 desvela una composición veterinaria masticable dúctil y apetecible para administración oral. La composición es capaz de matar endoparásitos y ectoparásitos y/o puede usarse para tratar enfermedades animales profilácticas o curativas y es útil para el tratamiento de cualquier animal no humano de sangre caliente, incluyendo animales de manada, como caballos, ganado vacuno, ovejas o aves de corral y preferentemente mascotas como perros y gatos. Consiste básicamente en una cantidad eficaz de uno o más principios que son activos contra plagas animales, patógenos o enfermedades animales, saborizante de carne, almidón parcialmente gelatinizado, un ablandador y hasta un 9 % de agua. De acuerdo con la patente, si la mezcla de excipientes y principio activo no contiene humedad, debe añadirse agua durante el proceso de extrusión para mejorar la flexibilidad de la composición veterinaria masticable.
Como se ha indicado anteriormente, mientras que diversas patentes analizan formas de dosificación oral masticables apetecibles para el suministro de ingredientes farmacéuticos a animales, todavía existe la necesidad de producir masticables blandos para animales que cumplan con los requisitos actuales de la FDA para las pruebas de disolución, en particular, el requisito de la FDA de que un producto farmacéutico se pruebe usando un método de disolución discriminatorio. Además, las formas de dosificación oral masticables existentes para la administración de ingredientes farmacéuticos a animales contienen almidón como un ingrediente necesario. El almidón es un excipiente farmacéutico bien conocido por tener un alto contenido de humedad. El alto nivel de humedad que contiene el almidón lo hace inadecuado para su uso en formulaciones de medicamentos para las cuales el contenido de humedad debe permanecer constante, incluyendo formulaciones de fármacos sensibles a la humedad.
En consecuencia, aunque se conocen composiciones masticables, se desean mejoras, especialmente en relación con la estabilidad de los productos masticables blandos y el desarrollo de métodos de disolución discriminatorios para probar los mismos.
Sumario
Como se describe en el presente documento, los inventores buscaron desarrollar una forma de dosificación oral masticable blanda apetecible para la administración de productos farmacéuticos o nutracéuticos a animales que pudieran evitar algunos de los desafíos de los masticables blandos existentes. Por ejemplo, los inventores buscaron preparar un masticable blando que cumpliera con los requisitos de la FDA para la disolución en medios fisiológicamente relevantes. También buscaron desarrollar un masticable blando que tuviera un bajo contenido de agua y siguiera siendo adecuado para los principios activos sensibles a la humedad. Es por lo tanto un objeto de la presente invención proporcionar una composición masticable blanda mejorada y un proceso para la preparación de una composición tal que sea adecuada para la administración de medicamentos y otros principios activos a animales.
Como se analiza en mayor detalle a continuación, los inventores han desarrollado una forma de dosificación oral masticable blanda que no contiene almidón ni agua añadida al proceso. Con estas características, el masticable blando de los inventores es particularmente adecuado para fármacos sensibles a la humedad.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una formulación masticable blanda sin almidón para la administración oral de al menos un principio activo a un animal, consistiendo la formulación esencialmente en al menos dos excipientes sólidos distintos de almidón y al menos dos excipientes líquidos distintos de agua, comprendiendo los al menos dos excipientes líquidos distintos de agua (a) glicerina y (b) triglicéridos de ácidos grasos que son triglicéridos caprílicos/cápricos, triglicéridos de cadena media, triglicéridos de cadena larga o cualquier combinación de los mismos. El masticable blando no contiene agua añadida y la pluralidad de excipientes no contiene almidón. Los excipientes líquidos distintos de agua pueden incluir una carga, un agente aromatizante o saborizante, un humectante, un disolvente, un agente de ablandamiento, un conservante, un antioxidante y un lubricante. En otra implementación, los ingredientes sólidos incluyen al menos fosfato cálcico dibásico (por ejemplo, anhidro, monohidro o dihidro) y celulosa microcristalina, los ingredientes líquidos incluyen al menos glicerina y triglicéridos de cadena media y el masticable blando no contiene agua añadida y la carga no contiene almidón. En otra implementación más, la pluralidad de excipientes incluye además al menos un agente aromatizante. En aún otra implementación más, la pluralidad de excipientes es de calidad farmacéutica.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para fabricar un masticable blando para la administración oral de al menos un principio activo a un animal, comprendiendo el proceso las etapas de: (i) mezclar en seco al menos dos excipientes sólidos distintos de almidón en un mezclador; (ii) mezclar los al menos dos excipientes sólidos distintos de almidón en un material similar a una masa añadiendo al mezclador al menos dos excipientes líquidos distintos de agua que comprenden (a) glicerina y (b) triglicéridos de ácidos grasos que son triglicéridos caprílicos/cápricos, triglicéridos de cadena media, triglicéridos de cadena larga o cualquier combinación de los mismos, sin etapa de: (iii) adición de agua, en donde el proceso se lleva a cabo en condiciones de temperatura ambiente.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición sin almidón, excipientes distintos de agua para su uso en una forma de dosificación final de un masticable blando para la administración oral de al menos un principio activo a un animal, consistiendo dicha composición esencialmente en excipientes sólidos distintos de almidón y excipientes líquidos distintos de agua, comprendiendo dichos excipientes sin almidón, distintos de agua: fosfato cálcico dibásico; celulosa microcristalina; glicerina; y triglicéridos de ácidos grasos con longitudes de cadena de carbono de C6-C12. En una implementación, la composición de excipientes sin almidón es un vehículo para la administración oral de un principio farmacéuticamente activo que es sensible a la humedad. En otra implementación, la composición sin almidón de excipientes incluye además al menos un agente aromatizante. En otra implementación más, todos los excipientes son de calidad farmacéutica.
En otro aspecto, la invención se refiere a un masticable blando sin almidón para el suministro oral de al menos un principio activo a un animal como se describe anteriormente, que comprende al menos un principio activo.
En una implementación, la pluralidad de excipientes en el masticable blando incluye una carga, un agente aromatizante, un humectante, un disolvente, un agente de ablandamiento, un conservante, un antioxidante y un lubricante. Las cargas ilustrativas incluyen fosfato cálcico dibásico dihidrato (DiCal), celulosa microcristalina (MCC), lactosa y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores. En una implementación ilustrativa, la carga es fosfato dicálcico dihidrato al 15-90 % p/p del masticable blando. Los disolventes ilustrativos incluyen triglicérido caprílico/cáprico, triglicérido de cadena media (MCT), triglicérido de cadena larga (LCT) y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores. Los agentes de ablandamiento ilustrativos incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato sódico y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.
En otra implementación, la pluralidad de excipientes puede incluir además un aglutinante y/o disgregante y/o tensioactivo. Los aglutinantes ilustrativos incluyen povidona, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroximetilcelulosa (HPMC) y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.
En una implementación ilustrativa, el masticable blando incluye: el 15-90 % p/p de fosfato dicálcico dihidrato; el 5-30 % p/p de saborizante; el 5-40 % p/p de celulosa microcristalina; el 0-15 % p/p de croscarmelosa sódica; el 0-5 % p/p estearil fumarato sódico; el 15-50 % p/p de glicerina; el 15-50 % p/p de triglicéridos de cadena media; el 0-5 % p/p de ácido cítrico anhidro; el 0,01-3 % p/p de sorbato potásico; y el 0,01-3 % p/p de acetato de DL-a-tocoferilo.
En otro aspecto, el proceso para fabricar el masticable blando puede incluir etapas de formar el material similar a una masa en una cinta; formar porciones de la cinta de una longitud predeterminada de porciones blandas para masticar; y envasar las porciones masticables blandas.
En una implementación del proceso, la pluralidad de ingredientes secos incluye al menos un principio farmacéuticamente activo. En otra implementación del proceso, la pluralidad de ingredientes líquidos incluye al menos un principio farmacéuticamente activo.
En implementaciones adicionales del proceso, la pluralidad de ingredientes secos incluye al menos uno de una carga, un agente aromatizante, un humectante, un disolvente, un agente de ablandamiento, un conservante, un antioxidante y un lubricante, y la pluralidad de ingredientes líquidos incluyen al menos uno de una carga, un agente aromatizante, un humectante, un disolvente, un agente de ablandamiento, un conservante, un antioxidante y un lubricante.
En una implementación del proceso, el mezclador puede ser un mezclador de baja cizalla o un mezclador de alta cizalla. En otra implementación del proceso, el corte puede realizarse con una herramienta de formación de porciones.
En algunas implementaciones de la formulación masticable blanda, los al menos dos excipientes sólidos distintos de almidón incluyen fosfato cálcico dibásico y celulosa microcristalina. En algunas implementaciones, los al menos dos excipientes sólidos distintos de almidón incluyen fosfato cálcico dibásico, celulosa microcristalina y lactosa (por ejemplo, lactosa monohidrato). Los fosfatos cálcicos dibásicos ilustrativos adecuados para la formulación masticable blanda incluyen, sin limitación, fosfatos cálcicos dibásicos anhidros, tales como fosfato cálcico dibásico dihidrato y similares. En algunas implementaciones, la relación en peso de fosfato cálcico dibásico a celulosa microcristalina es de aproximadamente 1:1-4:1 o de aproximadamente 2:1-3:1.
En algunas implementaciones de la formulación masticable blanda, los al menos dos excipientes distintos de agua incluyen glicerina y triglicéridos de ácidos grasos con longitudes de cadena de carbono de C6-C12. Los ejemplos de triglicéridos de ácidos grasos adecuados para la formulación de masticación blanda incluyen, sin limitación, triglicéridos caprílicos/cápricos y triglicéridos de cadena media. En algunas implementaciones, la relación en peso de glicerina a triglicéridos de ácidos grasos es de aproximadamente 4:1 a 7:1 o de aproximadamente 5:1 a 6:1.
En algunas implementaciones, la formulación de masticación blanda también incluye uno o más de croscarmelosa sódica; estearato de magnesio, ácido esteárico o estearil fumarato sódico; ácido cítrico (por ejemplo, ácido cítrico anhidro); sorbato potásico; a-tocoferol (por ejemplo, acetato de DL-a-tocoferilo); y povidona, hidroxipropilcelulosa o hidroximetilcelulosa.
En algunas implementaciones de la formulación masticable blanda, la pluralidad de excipientes distintos de almidón incluyen fosfato cálcico dibásico dihidrato, celulosa microcristalina, glicerina y triglicéridos de cadena media. En algunas implementaciones, la relación en peso de fosfato cálcico dibásico dihidrato a celulosa microcristalina es de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 3:1. En algunas implementaciones, la relación en peso de glicerina a triglicéridos de cadena media es de aproximadamente 5:1 a 6:1.
En una implementación, la formulación masticable blanda incluye: fosfato cálcico dibásico dihidrato; celulosa microcristalina; saborizante; croscarmelosa sódica; glicerina; triglicéridos de cadena media; y estearato de magnesio o estearil fumarato sódico. A modo de ejemplo, la formulación masticable blanda incluye, en determinadas implementaciones, fosfato cálcico dibásico dihidrato, celulosa microcristalina, saborizantes, croscarmelosa sódica, glicerina, triglicéridos de cadena media y estearato de magnesio, en una relación de peso de aproximadamente 25:8:30:5:25:5:2 o aproximadamente 30:10:23:5:25:5:2. En algunas implementaciones, la formulación masticable blanda incluye además: ácido cítrico anhidro; sorbato potásico; y acetato de DL-a-tocoferilo.
En determinadas implementaciones del masticable blando, el al menos un principio activo incluye un principio farmacéutico activo, tal como un antiparasitario (por ejemplo, antihelmíntico). Los principios farmacéuticos activos ilustrativos adecuados para el masticable blando incluyen, sin limitación, oxima milbemicina, ivermectina, moxidectina, abamectina, selamectina, pirantel (por ejemplo, pamoato de pirantel), febantel, fenbendazol, oxibendazol, emodepsida, piperazina, mebendazol, levamisol, praziquantel y oxantel. En determinadas implementaciones ilustrativas, el principio farmacéutico activo es oxima milbemicina, praziquantel, ivermectina o pirantel. En algunas implementaciones, el al menos un principio activo incluye además un principio farmacéutico activo, tal como un antiparasitario (por ejemplo, antihelmíntico). En algunas implementaciones del masticable blando, el al menos un principio activo incluye: oxima milbemicina o ivermectina; y praziquantel o pirantel. Por ejemplo, en algunas implementaciones, el al menos un principio activo incluye oxima milbemicina y praziquantel. En algunas implementaciones, el al menos un principio activo incluye ivermectina y pirantel.
En algunas implementaciones del masticable blando, el al menos un principio activo es sensible a la humedad. A modo de ejemplo, el al menos un principio activo puede incluir, en determinadas implementaciones, un principio farmacéutico activo sensible a la humedad, tal como ácido clavulánico, nitenpiram, oxima milbemicina o ivermectina.
En algunas implementaciones del masticable blando, el al menos un principio activo incluye un cannabinoide (por ejemplo, un fitocannabinoide o un cannabinoide sintético). Los cannabinoides ilustrativos para su uso en el masticable blando incluyen, sin limitación, tetrahidrocannabinol, cannabidiol, cannabinol, cannabicromeno, cannabigerol, 2-araquidonoilglicerol y anandamida.
En algunas implementaciones del masticable blando, el al menos un principio activo incluye un principio nutricional activo. Los principios nutricionales activos ilustrativos para su uso en el masticable blando incluyen, sin limitación, glucosamina, enzimas, aceites de pescado, ingredientes basados en hierbas y similares.
En una implementación ilustrativa del masticable blando, la formulación masticable blanda incluye: el 15-90 % p/p de fosfato cálcico dibásico dihidrato; el 5-30 % p/p de saborizante; el 5-40 % p/p de celulosa microcristalina; el 0-15 % p/p de croscarmelosa sódica; el 0-5 % p/p de estearil fumarato sódico o estearato de magnesio;
el 15-50 % p/p de glicerina; el 15-50 % p/p de triglicéridos de cadena media; el 0-5 % p/p de ácido cítrico anhidro; el 0,01-3 % p/p de sorbato potásico; y el 0,01-3 % p/p de acetato de DL-a-tocoferilo. En otra implementación ilustrativa del masticable blando, la formulación masticable blanda incluye: el 10-60 % p/p de fosfato cálcico dibásico dihidrato; el 5-35 % p/p de saborizante; el 5-40 % p/p de celulosa microcristalina; el 0-15 % p/p de croscarmelosa sódica; el 0­ 5 % p/p de estearil fumarato sódico o estearato de magnesio; el 15-50 % p/p de glicerina; el 2-20 % p/p de triglicéridos de cadena media; el 0-5 % p/p de ácido cítrico anhidro; el 0,01-3 % p/p de sorbato potásico; y el 0,01-3 % p/p de acetato de DL-a-tocoferilo.
En otro aspecto, la composición consiste esencialmente en excipientes sólidos distintos de almidón y excipientes líquidos distintos de agua y los excipientes sin almidón distintos de agua incluyen: fosfato cálcico dibásico (por ejemplo, fosfato cálcico dibásico hidrato, tales como fosfato cálcico dibásico dihidrato); celulosa microcristalina; glicerina; y triglicéridos de ácidos grasos con longitudes de cadena de carbono de C6-C12. En una implementación, la relación en peso de fosfato cálcico dibásico a celulosa microcristalina es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 4:1(por ejemplo, de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 3:1).
Los ejemplos de triglicéridos de ácidos grasos adecuados para su uso en la composición incluyen, sin limitación, triglicéridos caprílicos, triglicéridos cápricos y una mezcla de los mismos. En determinadas implementaciones, los triglicéridos de los ácidos grasos son triglicéridos de cadena media. En algunas implementaciones, la relación en peso de glicerina a triglicéridos de ácidos grasos es de aproximadamente 4:1 a 7:1 (por ejemplo, de aproximadamente 5:1 a 6:1).
En algunas implementaciones de la composición, los excipientes sin almidón distintos de agua incluyen además al menos uno de: una carga, tal como lactosa (por ejemplo, lactosa monohidrato) y similares; un agente aromatizante; un disgregante, tal como croscarmelosa sódica y similares; un lubricante, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato sódico y similares; un conservante, tales como ácido cítrico, sorbato potásico y similares; un antioxidante, tales como ácido cítrico (por ejemplo, ácido cítrico anhidro), a-tocoferol (por ejemplo, acetato de DL-a-tocoferilo) y similares; y un aglutinante, tal como povidona (por ejemplo, povidona K30) y similares.
Los principios activos ilustrativos para su uso en la composición incluyen, sin limitación, principios farmacéuticos activos y principios nutricionales activos. A modo de ejemplo, el al menos un principio activo puede incluir un principio farmacéutico activo, tal como un antiparasitario (por ejemplo, un antihelmíntico), un cannabinoide y similares. En determinadas implementaciones, el al menos un principio activo incluye un principio nutricional activo.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un proceso para fabricar un masticable blando sin almidón para la administración oral de al menos un principio activo a un animal: (a) mezclando en seco al menos dos excipientes secos sin almidón en un mezclador (por ejemplo, un mezclador de baja cizalla o un mezclador de alta cizalla); y (b) mezclando los excipientes secos en un material similar a una masa añadiendo al mezclador al menos dos excipientes líquidos distintos de agua (por ejemplo, añadiendo al mezclador los al menos dos excipientes líquidos distintos de agua de forma secuencial) sin etapa de añadir agua, en donde el proceso se lleva a cabo en condiciones de temperatura ambiente. En determinadas implementaciones, el proceso incluye al menos una de las siguientes etapas adicionales: (c) formar una cinta con el material similar a una masa; (d) formar porciones de la cinta en porciones masticables blandas (por ejemplo, usando una herramienta de formación de porciones); y (e) envasar las porciones masticables blandas. En algunas implementaciones, el proceso también incluye la etapa de mezclar en seco el al menos un principio activo con los excipientes secos sin almidón.
En algunas implementaciones del proceso, los al menos dos excipientes líquidos distintos de agua incluyen un humectante (por ejemplo, glicerina) y un disolvente (por ejemplo, triglicéridos de cadena media). A modo de ejemplo y sin limitación, el humectante puede añadirse primero al mezclador y el disolvente puede añadirse al mezclador en lo sucesivo.
En algunas implementaciones, el proceso también incluye la etapa de mezclar el al menos un principio activo con uno de los excipientes líquidos distintos de agua. A modo de ejemplo y sin limitación, el al menos un principio activo puede mezclarse con el disolvente.
Los detalles de una o más implementaciones se exponen en la descripción a continuación. Otras características y ventajas serán evidentes a partir de la memoria descriptiva y las reivindicaciones.
Breve descripción de los dibujos
Las características y ventajas de las realizaciones de la presente solicitud se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y los dibujos adjuntos, en los cuales:
La FIGURA 1 es un diagrama de flujo simplificado que ilustra un proceso de fabricación ilustrativo de una realización de la presente invención, que se usa para preparar un masticable blando;
La FIGURA 2 es un diagrama de flujo simplificado que ilustra las etapas del proceso implicadas en la preparación de ingredientes secos para su uso en el proceso de fabricación de la FIGURA 1;
La FIGURA 3 es un diagrama de flujo simplificado que ilustra un proceso de fabricación ilustrativo usado para preparar una realización de un producto masticable blando descrito en el presente documento;
La FIGURA 4 es un gráfico que muestra la disolución promedio de oxima milbemicina de porciones de 2,5 g del Masticable Blando A del Ejemplo 1, los cuales se almacenaron a 25 °C y 60 % de humedad relativa (HR) durante 6 meses; y
La FIGURA 5 es un gráfico que muestra la disolución promedio de praziquantel de porciones de 2,5 g del Masticable Blando A del Ejemplo 1, los cuales se almacenaron a 25 °C y 60 % de humedad relativa (HR) durante 6 meses.
Descripción detallada
La presente invención desvela una composición o forma de dosificación adecuada para el suministro oral de uno o más principios farmacéuticamente activos y otros medicamentos, incluyendo nutracéuticos, que es particularmente adecuado para el tratamiento de animales de compañía tales como perros, gatos u otras mascotas. Más específicamente, los inventores describen en el presente documento un masticable blando como la forma de dosificación final de un fármaco veterinario o ingrediente nutricional y una formulación de excipientes para dicho masticable blando. Las realizaciones del masticable blando pueden mejorar la estabilidad y la biodisponibilidad de un principio farmacéuticamente activo contenido en el mismo, pueden exhibir integridad estructural para mantener una cantidad suficiente de saborizante y/o pueden retener con el tiempo una textura blanda y maleable. Las realizaciones del masticable blando también pueden suprimir el crecimiento microbiano y exhibir una vida útil mejorada. Además, las realizaciones de las formulaciones masticables blandas descritas en el presente documento pueden funcionar bien en pruebas de disolución dinámica de productos farmacéuticos.
Las principales reacciones químicas que afectan a la estabilidad de un fármaco generalmente se consideran oxidación e hidrólisis. La oxidación implica la eliminación de electrones de una molécula (o la adición de oxígeno); la reacción de oxidación puede iniciarse por luz, calor o determinados metales traza. La degradación oxidativa a menudo puede reducirse a niveles aceptables mediante el almacenamiento de fármacos susceptibles en ausencia de luz y oxígeno o mediante el uso de antioxidantes en la formulación.
La hidrólisis es la reacción de una molécula con agua, dando como resultado la escisión de un enlace químico dentro de esa molécula. La hidrólisis es la ruta más común para la degradación de fármacos y es particularmente problemática en formulaciones para aplicaciones veterinarias en las cuales las formas de dosificación que deben tragarse (por ejemplo, comprimidos o cápsulas) no son los preferidos. Desafortunadamente, muchos principios farmacéuticos activos son sensibles a la humedad porque contienen grupos funcionales que son susceptibles a la hidrólisis. Algunos ejemplos de estos medicamentos sensibles a la humedad son nitenpiram, oxima milbemicina, ácido clavulánico e ivermectina. En particular, la ivermectina es muy sensible a un entorno acuoso y está sujeta a degradación; por lo tanto, debe protegerse de la humedad. Su inestabilidad química al contacto con el agua está bien enfatizada en el documento de EE.UU. 2016/0303151A1.
El contenido de agua en un producto farmacéutico puede cuantificarse mediante la titulación de Karl Fischer. Generalmente se entiende que el contenido de agua de un producto incluye agua unida y no unida. Además de medir la cantidad total de agua por el método de Karl Fischer, medir el nivel de actividad del agua o agua no unida puede ser un método eficaz para evaluar los efectos del agua en la seguridad y estabilidad de un producto. El nivel de actividad del agua también puede afectar las propiedades de textura de los productos masticables blandos. Aunque se desea una baja actividad de agua por seguridad y estabilidad, puede dar lugar a atributos de textura indeseables, tales como dureza, sequedad, ranciedad y tenacidad, especialmente en masticables blandos convencionales que contienen almidón.
En las realizaciones del masticable blando descrito en el presente documento, en el cual no se usan almidón y agua como excipientes, el agua existe principalmente como agua unida. El nivel de agua libre o no unida en el masticable blando es eficazmente bajo. Por lo tanto, el contenido de agua del masticable blando se mantiene generalmente constante, sin fluctuaciones significativas, a lo largo del tiempo.
La composición de excipientes descrita por los inventores respalda la estabilidad y biodisponibilidad de la forma de dosificación. Adicionalmente, un masticable blando hecho de acuerdo con la presente invención se puede diseñar más fácilmente en muchas formas y tamaños diferentes, tomando la apariencia de una golosina en lugar de una píldora medicada.
Ventajosamente, la composición desvelada de ingredientes funcionales produce una textura que permanece blando y maleable a lo largo del tiempo. Esto permite métodos de disolución in vitro de naturaleza discriminatoria para usarse como una prueba confiable de control de calidad.
Un método de disolución discriminatorio es un método que es capaz de diferenciar los productos farmacéuticos fabricados en las condiciones diana de los productos farmacéuticos que se fabrican intencionalmente con variaciones significativas. La expresión "variaciones significativas" se usa para representar cambios en la formulación, atributos de la materia prima y/o parámetros del proceso que pueden ocurrir durante la fabricación del producto farmacéutico. Idealmente, el método de discriminación debe ser capaz de detectar cambios en la formulación, atributos de la materia prima y condiciones de procesamiento (es decir, variaciones de lote a lote o desviaciones planificadas). Por tanto, la prueba de disolución debe poder indicar posibles cambios en la calidad del producto antes del rendimiento in vivo se ve afectado. Uno de tales cambios puede ser un aumento en la dureza de una formulación de masticable blando con el tiempo. El método de disolución requerido debe ser lo suficientemente discriminatorio para detectar el cambio.
La disponibilidad de un método de disolución discriminatorio para su uso en pruebas de control de calidad o evaluación de productos en ensayos de calidad por diseño es necesaria para productos destinados a mercados en países desarrollados. Las principales agencias reguladoras esperan métodos de disolución discriminatorios para el control de calidad de los productos farmacéuticos, especialmente formas farmacéuticas sólidas orales.
Muchos masticables blandos farmacéuticos actualmente en el mercado contienen almidón como un excipiente. Estos productos generalmente no tienen atributos fisicoquímicos deseables. Tienden a tener un alto contenido de humedad y una textura dura y exhiben una lenta desintegración y disolución. Estas propiedades fisicoquímicas indeseables pueden deberse a la presencia de almidón en la formulación. El almidón es un excipiente con alto contenido de humedad que puede absorber fácilmente la humedad en ambientes de alta humedad y perder humedad cuando se expone a un ambiente seco. Las fluctuaciones en la humedad dentro del masticable pueden cambiar su textura con el tiempo. Estos cambios en las propiedades de los masticables blandos pueden, a su vez, afectar a la biodisponibilidad de los productos.
Los masticables blandos descritos en el presente documento no requieren almidón ni agua añadida como excipientes. Pueden exhibir un contenido de agua estable y actividad del agua a niveles bajos y mantener la maleabilidad en la textura con el tiempo, permitiendo de esta manera la medición de la liberación de ingredientes farmacéuticos activos usando métodos de disolución discriminatorios y la generación de perfiles de disolución de los masticables blandos.
Las realizaciones de la presente invención pueden ser ventajosas sobre la técnica anterior por diversas razones. Por ejemplo:
• Las realizaciones de las formulaciones masticables blandas pueden exhibir alta estabilidad y biodisponibilidad y eliminar la necesidad de agregar almidón y/o agua.
• En determinadas realizaciones de las formulaciones masticables blandas, la actividad de agua (es decir, cantidad de agua libre) es suficientemente baja. Un bajo nivel de contenido de agua libre es importante en un sistema de administración de fármacos porque muchos ingredientes farmacéuticos activos son sensibles a la humedad.
• Las realizaciones de las formulaciones masticables blandas pueden lograr una vida útil adecuada al reducir la posibilidad de crecimiento microbiano.
• Evitar el almidón conduce a masticables blandos de mayor calidad al proporcionar una apariencia de superficie más uniforme y un aspecto generalmente mejorado y también mejora la digestión de animales de compañía como perros y gatos que carecen de enzimas esenciales para digerir el almidón.
• Las realizaciones de las formulaciones masticables blandas pueden diseñarse más fácilmente en muchas formas y tamaños diferentes, que parezcan golosinas en lugar de píldoras.
• Las realizaciones de las formulaciones masticables blandas pueden mantener una textura blanda y maleable a lo largo del tiempo.
• Las realizaciones de las formulaciones masticables blandas pueden permitir métodos de disolución in vitro de naturaleza discriminatoria para usarse como una prueba confiable de control de calidad.
• En determinadas realizaciones, todo el proceso de preparación de un masticable blando puede llevarse a cabo en condiciones de temperatura ambiente, lo cual es particularmente beneficioso para los principios activos sensibles al calor.
• La fácil ampliación de la fabricación se facilita mediante la producción de productos masticables blandos de calidad constante en lotes de tamaños muy diferentes.
Realizaciones ilustrativas
En determinadas implementaciones, el masticable blando descrito en el presente documento incluye al menos un principio activo que es un agente antiparasitario. Los agentes antiparasitarios pueden ser éter ectoparasiticidas o endoparasiticidas, o ambos. Los ejemplos de agentes ectoparasiticidas de la clase de las isoxazolinas incluyen, por ejemplo, afoxolaner, fluralaner, sarolaner, lotilaner y similares. En otras implementaciones, el principio activo es un agente endoparasiticida o antihelmíntico que pertenece a una clase de lactona macrocíclica. Los agentes antihelmínticos ilustrativos de la clase de lactona macrocíclica incluyen, por ejemplo, oxima milbemicina, moxidectina, ivermectina, abamectina, doramectina, eprinomectina, selamectina y similares.
En determinadas implementaciones, el masticable blando contiene dos o más principios activos; al menos uno es ectoparasiticida y al menos uno es endoparasiticida. En algunas implementaciones, los principios activos son una combinación de las clases de isoxazolina y lactona macrocíclica. En otras implementaciones, el masticable blando contiene un principio farmacéutico activo que pertenece a una clase de productos químicos que excluye la isoxazolina.
En una implementación, la pluralidad de excipientes en el masticable blando incluye una carga, un agente aromatizante, un humectante, un disolvente, un agente de ablandamiento, un conservante, un antioxidante y un lubricante. Las cargas ilustrativas incluyen, sin limitación, fosfato cálcico dibásico dihidrato (DiCal o DCPD), celulosa microcristalina, lactosa y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores. En una implementación ilustrativa, la carga es fosfato dicálcico dihidrato, celulosa microcristalina o una combinación de cualquiera de los anteriores. En una implementación ilustrativa, el disolvente son triglicéridos de cadena media o una mezcla de triglicéridos caprílicos y cápricos. Los agentes de ablandamiento ilustrativos incluyen, sin limitación, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato sódico y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.
La pluralidad de excipientes puede incluir además un aglutinante y/o disgregante y/o tensioactivo. Los aglutinantes ilustrativos incluyen, sin limitación, povidona, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroximetilcelulosa (HPMC) y cualquier combinación de cualquiera de los anteriores.
En una implementación ilustrativa, el masticable blando incluye al menos un principio farmacéutico activo y los siguientes excipientes: el 10-90 % p/p de fosfato dicálcico dihidrato; el 5-35 % p/p de saborizante; el 5-40 % p/p de celulosa microcristalina; el 0-15 % p/p de croscarmelosa sódica; el 0-5 % p/p de estearil fumarato sódico o estearato de magnesio; el 15-50 % p/p de glicerina; el 2-50 % p/p de triglicéridos de cadena media; el 0-5 % p/p de ácido cítrico anhidro; el 0,01-3 % p/p de sorbato potásico; y el 0,0l-3 % p/p de acetato de DL-a-tocoferilo. En otra implementación ilustrativa, el masticable blando incluye al menos un principio farmacéutico activo y los siguientes excipientes: el 15­ 90 % p/p de fosfato dicálcico dihidrato; el 5-30 % p/p de saborizante; el 5-40 % p/p de celulosa microcristalina; el 0­ 15 % p/p de croscarmelosa sódica; el 0-5 % p/p de estearil fumarato sódico o estearato de magnesio; el 15-50 % p/p de glicerina; el 15-50 % p/p de triglicéridos de cadena media; el 0-5 % p/p de ácido cítrico anhidro; el 0,01-3 % p/p de sorbato potásico; y el 0,01-3 % p/p de acetato de DL-a-tocoferilo. En una implementación ilustrativa adicional, el masticable blando incluye al menos un principio farmacéutico activo y los siguientes excipientes: el 10-60 % p/p de fosfato dicálcico dihidrato; el 5-35 % p/p de saborizante; el 5-40 % p/p de celulosa microcristalina; el 0-15 % p/p de croscarmelosa sódica; el 0-5 % p/p de estearil fumarato sódico o estearato de magnesio; el 15-50 % p/p de glicerina; el 2-20 % p/p de triglicéridos de cadena media; el 0-5 % p/p de ácido cítrico anhidro; el 0,01-3 % p/p de sorbato potásico; y el 0,01-3 % p/p de acetato de DL-a-tocoferilo.
En una implementación del proceso, la pluralidad de ingredientes secos incluye al menos un principio activo que es un agente farmacéutico o nutricional. En otra implementación del proceso, la pluralidad de ingredientes líquidos incluye al menos un principio activo que es un agente farmacéutico o nutricional. En otra implementación más del proceso, un principio activo en forma de polvo se mezcla con, o se disuelve en, un excipiente líquido y después se añade al mezclador. En implementaciones adicionales del proceso, la pluralidad de ingredientes secos incluye al menos uno de una carga, un agente aromatizante, un humectante, un disolvente, un agente de ablandamiento, un conservante, un antioxidante y un lubricante, y la pluralidad de ingredientes líquidos incluyen al menos uno de una carga, un agente aromatizante, un humectante, un disolvente, un agente de ablandamiento, un conservante, un antioxidante y un lubricante.
En otra implementación más, los ingredientes sólidos incluyen al menos fosfato cálcico dibásico y celulosa microcristalina, y los ingredientes líquidos incluyen al menos glicerina y triglicéridos de ácidos grasos con longitudes de cadena de carbono de C6-C12, en donde no se requiere almidón ni agua añadida. En algunas implementaciones, la composición de excipientes sin almidón es un vehículo para la administración oral de al menos un principio activo que es sensible a la humedad. En otra implementación más, la composición sin almidón de excipientes incluye además al menos un agente aromatizante. En aún otra implementación más, todos los excipientes son de calidad farmacéutica.
El fosfato cálcico dibásico puede ser hidratado o anhidro. En determinadas implementaciones, se usa fosfato cálcico dibásico hidrato y, más preferentemente, fosfato cálcico dibásico dihidrato.
Los triglicéridos de ácidos grasos con cadena de carbono de longitud C6-C12 pueden ser triglicéridos de cualquiera de los ácidos grasos C6-C12 o cualquier combinación de los mismos. En determinadas implementaciones, se usan triglicéridos caprílicos/cápricos o triglicéridos de cadena media y, más preferentemente, triglicéridos de cadena media.
A modo de ejemplo y sin limitación, una formulación ilustrativa de excipientes sin almidón para su uso en un producto masticable blando como se describe en el presente documento incluye fosfato cálcico dibásico dihidratado y microcristalino en una proporción en peso de aproximadamente 1:1 a 4:1 (por ejemplo, de aproximadamente 2:1 a 3:1 o de aproximadamente 2,5:1 a 3:1). La glicerina y los triglicéridos de cadena media pueden incluirse en una proporción en peso de aproximadamente 2:1 a 7:1 (por ejemplo, de aproximadamente 4:1 a 7:1 o de aproximadamente 5:1 a 6:1).
Como es bien sabido, muchos ingredientes farmacéuticos activos (API) usados para tratar tanto a seres humanos como a animales no humanos son desagradables al paladar y no son adecuados para la administración oral a menos que estén acompañados de excipientes apropiados. La formulación sin almidón de los excipientes descritos en el presente documento puede incluir además aromatizantes. Las implementaciones ilustrativas de la composición y la forma de dosificación descritas en el presente documento pueden contener un agente aromatizante en una cantidad suficiente para enmascarar el sabor desagradable de un API mientras que, al mismo tiempo, induce la aceptación voluntaria por parte de un animal, para que no haya necesidad de obligar al animal a tomar el medicamento o de involucrar a un veterinario.
A modo de ejemplo, el saborizante puede incluirse en una proporción en peso de aproximadamente 0,1 a 0,35 (por ejemplo, de aproximadamente 0,15 a 0,3 o de aproximadamente 0,2 a 0,25) basado en el peso total de todos los excipientes. Los agentes aromatizantes son preferentemente de calidad farmacéutica. Los ejemplos de agentes aromatizantes incluyen, pero no se limitan a, FlavorPal™ (TetraGenX, Saint Laurent, Quebec, Canadá), Desiccated Pork Liver Powder™ (Gurvey and Berry, Toronto, Ontario, Canadá), Provesta® 356 (Ohly Inc., Hamburgo, Alemania), Provesta® 400 (Ohly Inc., Hamburgo, Alemania) y PC-0125 Artificial Powdered Beef Flavor™ (Pet Flavors Inc., Melbourne, Florida, Ee .UU.). Un masticable blando de la presente invención que incluye FlavorPal™ puede mostrar una excelente aceptación voluntaria por parte de un animal, mejorando de esta manera la percepción del animal de que el masticable blando es una golosina en lugar de un medicamento.
En una implementación, la composición de excipientes para su uso en un masticable blando incluye fosfato cálcico dibásico dihidrato, celulosa microcristalina, glicerina y triglicéridos de cadena media, pero no incluye ni almidón ni agua como un excipiente. Esta composición sin almidón puede proporcionar la forma de dosificación final de un masticable blando con suficiente integridad estructural, suavidad y maleabilidad deseadas, baja actividad de agua y contenido constante de agua. La composición de vehículo sin almidón puede incluir además al menos un agente aromatizante. Un antioxidante (por ejemplo, acetato de DL-a-tocoferilo) también puede añadirse a la composición.
La composición de vehículo sin almidón puede ser especialmente adecuada para formular un principio activo sensible a la humedad. Los excipientes tales como fosfato dicálcico dihidrato, celulosa microcristalina, glicerina y triglicéridos de cadena media generalmente muestran una buena compatibilidad con la mayoría de los principios farmacéuticos activos conocidos en el mercado.
Formulación de excipientes
Las realizaciones de la presente invención incluyen la formulación de excipientes para una dosificación final en forma de un masticable blando. Un masticable blando se usa para referirse a un material que no es quebradizo o crujiente, para que no se rompa inmediatamente cuando lo mastique un animal de compañía o una mascota.
Carga/agente de carga
De acuerdo con una realización ilustrativa de la presente invención, la formulación masticable blanda incluye una carga o agente de carga. Los compuestos ilustrativos que pueden usarse como carga o agente de carga incluyen fosfato cálcico dibásico hidrato o anhidro, celulosa microcristalina (MCC), lactosa hidrato o anhidra o combinaciones de las mismas. Preferentemente, fosfato cálcico dibásico dihidrato (DiCal o DCPD), celulosa microcristalina (MCC), lactosa monohidrato o cualquier combinación de cualquiera de los anteriores puede usarse como carga. Sin embargo, el almidón no se usa en las cargas usadas en las realizaciones de la presente invención.
Aunque el almidón se usa a menudo como un excipiente principalmente en muchas formulaciones orales sólidas convencionales, se evita como carga en realizaciones ilustrativas de la presente invención. El almidón tiene una fórmula química C6H1OO5)n donde n=300-1000. Muchas cargas convencionales incluyen e incluso a menudo prefieren el uso de almidón que puede ser almidón pregelatinizado o almidón no pregelatinizado. Además, el uso de la extrusión a menudo induce la gelatinización del almidón según la carga o el agente de carga particular usado y la presencia de otros ingredientes de entrada que contienen almidón.
A pesar del uso común de almidón en las formulaciones masticables blandas convencionales, el almidón tiene ciertos efectos perjudiciales sobre la forma de dosificación final de un masticable blando que contiene un API. Por ejemplo, el almidón tiene un alto contenido de humedad, lo que promueve la actividad del agua en la forma de dosificación. La alta actividad del agua a su vez conduce a una menor estabilidad de un API (por ejemplo, hidrólisis) y aumento de la actividad microbiana, comprometiendo por lo tanto la efectividad del API y la vida útil del masticable blando. Además, los animales de compañía como perros y gatos no pueden digerir fácilmente el almidón. Estos animales son carnívoros con tractos digestivos cortos y simples y carecen de enzimas esenciales tales como la amilasa necesaria para la digestión del almidón. Por lo tanto, la formulación sin almidón de la presente invención es más beneficiosa para estos animales.
Las realizaciones de la presente invención, no usan ni requieren almidón. No se requiere almidón pregelatinizado ni almidón no pregelatinizado para su uso como ingrediente de carga en las realizaciones de la presente invención. Ventajosamente, la evitación del almidón en la carga conduce a masticables blandos de mayor calidad. Al menos algunos de los masticables blandos, ilustrativos de realizaciones de la presente invención, se ha demostrado que tienen una apariencia de superficie más uniforme y un aspecto generalmente mejorado. Además, el almidón tiene un alto contenido de humedad y al no usar almidón, al menos algunas realizaciones de la presente invención, tendrá un contenido de humedad mucho más bajo que puede acomodar API sensibles a la humedad.
En cambio, las realizaciones de la presente invención usan fosfato cálcico dibásico, MCC, lactosa o combinaciones de estos como carga o agente de carga. En consecuencia, algunas realizaciones de la presente invención pueden usar una carga que incluye fosfato cálcico dibásico. Por lo tanto, otras realizaciones de la presente invención pueden usar una carga que incluye MCC e incluso otras realizaciones de la presente invención pueden usar una carga que incluye lactosa. Algunas realizaciones pueden usar una carga que incluye tanto MCC como fosfato cálcico dibásico, mientras que otras realizaciones pueden usar una carga que incluye tanto MCC como lactosa, mientras que algunas otras realizaciones pueden usar una carga que incluye tanto lactosa como fosfato cálcico. Incluso otras realizaciones pueden usar una carga que incluye todos de MCC, fosfato cálcico dibásico y lactosa. Las lactosas ilustrativas incluyen, sin limitación, lactosa hidrato, lactosa anhidra y lactosa monohidrato.
La celulosa microcristalina se usa ampliamente como un diluyente y un aglutinante en formulaciones farmacéuticas y generalmente se considera un material relativamente no tóxico y no irritante. Como un excipiente farmacéutico, se ha demostrado que MCC se tolera bien con una diversidad de API. La celulosa microcristalina es una celulosa purificada, parcialmente despolimerizada que se presenta como un polvo cristalino blanco, inodoro e insípido, formado por partículas porosas. La celulosa microcristalina está disponible en el mercado en varias calidades diferentes. Estas MCC difieren en su método de fabricación, tamaño de partícula, humedad, flujo y otras propiedades físicas. En realizaciones ilustrativas, las MCC pueden comprender de aproximadamente el 5 % al 40 % en peso ("p/p") del masticable blando.
El fosfato cálcico dibásico está disponible en forma anhidra o hidratada. Su dihidrato tiene fórmula química CaHPO4-2H2O y se usa ampliamente como un diluyente en formulaciones de comprimidos así como también como fuente de calcio y fósforo en suplementos nutricionales. Como un excipiente farmacéutico, se ha demostrado que el dihidrato de fosfato cálcico dibásico se tolera bien con una diversidad de API. Dado que DiCal es abrasivo, generalmente se usa un lubricante cuando se utiliza en una forma de dosificación farmacéutica y habitualmente es un requisito para la formación de comprimidos. El dihidrato de fosfato cálcico dibásico no es higroscópico y es estable a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente. En otras realizaciones ilustrativas, el dihidrato de fosfato cálcico dibásico puede comprender del 15 % al 90 % en peso ("p/p") del masticable blando. DCPD puede respaldar la integridad estructural de un masticable blando de la presente invención a través de la interacción sinérgica con MCC.
Sabor
Pueden usarse muchos agentes saborizantes en composiciones ilustrativas de una realización de la presente invención para mejorar la palatabilidad de la dosificación. Los saborizantes de carne o de ternera usados en realizaciones ilustrativas pueden ser de origen natural o formulados artificialmente para tener un sabor a carne o de ternera.
Los saborizantes naturales a menudo están hechos de carne seca y pulverizada o en polvo que puede obtenerse de animales de carne domesticados incluyendo ganado vacuno tales como vacas o toros, cerdos, ciervos, ovejas, cabras, aves de corral que pueden incluir pavo, pollo, pato y similares.
Los saborizantes no animales, a menudo derivados de plantas, también se conocen en la técnica y pueden usarse en realizaciones de la presente invención. Estos pueden incluir cacahuetes, frutas, edulcorantes, miel, azúcar, jarabe de arce y fructosa, perejil, apio, menta, hierbabuena, ajo y similares. En realizaciones ilustrativas, el saborizante o palatante puede comprender del 5 % al 30 % p/p del masticable blando.
Preferentemente, el agente saborizante es de calidad farmacéutica. Los ejemplos de agentes aromatizantes incluyen, sin limitación, FlavorPal ™, Desiccated Pork Liver Powder™. Provesta® 356, Provesta® 400 y PC-0125 Artificial Powdered Beef Flavor™.
Ablandador/Humectante
La presente invención utiliza glicerol como un ablandador o humectante. El glicerol es un compuesto orgánico transparente, incoloro, viscoso que tiene la fórmula molecular HOCH2CHOHCH2OH.
Los humectantes se conocen en la técnica y se sabe que muchos masticables blandos convencionales usan alginato de amonio, lactato sódico, sorbitol, triacetina, xilitol y glicerina. En realizaciones preferidas de la presente invención, el glicerol se usa como el ablandador o el humectante. También se sabe que el glicerol es bacteriostático y bactericida contra determinadas especies bacterianas.
(No uso de) agua
A diferencia de muchas formulaciones y procesos conocidos y convencionales, las realizaciones de la presente invención no introducen agua en la composición masticable blanda. Los masticables blandos normalmente se fabrican mezclando una mezcla de ingredientes y usando una extrusora.
La importancia de controlar la actividad del agua o el contenido de agua libre en un sistema de administración oral se destaca en la Patente de EE.UU. N.° 6.387.381. El agua libre o disponible en un masticable blando promueve el crecimiento microbiano y participa y apoya las reacciones químicas y enzimáticas y los procesos de deterioro, especialmente en presencia de agentes saborizantes con nutrientes. Esta cantidad de agua libre se conoce como actividad de agua y es más importante para la estabilidad química y microbiana de un producto final que el contenido total de agua.
En la fabricación convencional de masticables blandos, el agua introducida en la mezcla debe ser generalmente de calidad farmacéutica. No se usa agua como un excipiente en las realizaciones de los masticables blandos descritos en el presente documento; la ausencia de agua como excipiente evita la necesidad de usar agua de calidad farmacéutica costosa y reduce la probabilidad de crecimiento microbiano o pérdida de potencia por parte del principio activo. El hecho de que no se añada a la formulación ni agua ni almidón que tenga un alto contenido de humedad hace que las realizaciones de la presente invención sean capaces de acomodar API sensibles a la humedad.
Ventajosamente, los procesos y costes asociados al mantenimiento del agua de calidad farmacéutica se evitan en las realizaciones de la presente invención, ya que no se introduce agua en la mezcla en el proceso de fabricación.
Esto contrasta marcadamente con algunos de los masticables conocidos en la técnica, tales como la Patente de EE.UU. N.° 8.541.019 mencionada anteriormente, que describe una composición veterinaria masticable, dúctil y palatable que incluye hasta un 9 % de agua.
Disolventes/Otros líquidos
Algunas realizaciones de la presente invención usan disolventes que incluyen triglicérido caprílico/cáprico o triglicérido de cadena media (MCT), así como aceites vegetales denominados triglicéridos de cadena larga (LCT). En realizaciones ilustrativas, el MCT puede comprender del 15 % al 50 % p/p del masticable blando. En otras realizaciones, el disolvente puede ser triglicéridos de ácidos grasos con longitudes de cadena de carbono de C6-C12, incluyendo triglicéridos de uno cualquiera de ácidos grasos C6-C12, triglicéridos de cualquier combinación de ácidos grasos C6-C12, triglicéridos caprílicos/cápricos y triglicéridos de cadena media (MCT).
Los triglicéridos de ácidos grasos de cadena media, conocidos como triglicéridos de cadena media o MCT, pueden sintetizarse esterificando glicerol con ácidos grasos de cadena de carbono de longitudes de C8 o C10. Los MCT están disponibles en el mercado habitualmente como una mezcla de ésteres de glicerol de ácidos grasos C8 (ácido octanoico o ácido caprílico) y C10 (ácido decanoico o ácido cáprico), con pequeñas cantidades (<1 % de cada uno) de ésteres de glicerol de ácidos grasos C6 (ácido hexanoico o ácido caproico) y C12 (ácido dodecanoico o ácido láurico) como se desvela en el documento WO2013126990A1.
Los MCT tienen características físicas diferentes de las de las grasas animales o los aceites vegetales habituales, incluyendo viscosidades más bajas y solubilidad más alta en alcohol. Mientras que los ácidos grasos que se encuentran en los MCT están saturados como las grasas animales, los MCT son líquidos a temperatura ambiente, como los aceites vegetales. El documento WO 2013/126990A1 indica que los MCT pueden, cuando se usan como un excipiente, mejorar la solubilización del principio activo que tiene poca solubilidad en agua. También se observa que los MCT se conocen generalmente por ser antimicrobianos y antivíricos.
MCT es un excipiente multifuncional y, como se indica a continuación, puede funcionar como un lubricante. Los MCT pueden aumentar la capacidad de procesamiento de las formulaciones de masticación blandas durante la extrusión, la formación de cintas y similares y puede facilitar el procesamiento a alta velocidad.
Agentes de ablandamiento
Las realizaciones de la presente invención también usan agentes de ablandamiento. Los agentes de ablandamiento se utilizan para disminuir la dureza del producto de masticación blanda habitualmente limitando la densidad.
Los agentes suavizantes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos y pueden incluir, por ejemplo, polisacáridos, grasa vegetal o animal, tales como manteca de cacao, aceite de semilla, aceite de palma o aceite de coco o alcoholes tales como glicerina. En realizaciones ilustrativas, la glicerina puede comprender del 15 % al 50 % p/p del masticable blando.
En realizaciones preferidas de la presente invención, los agentes de ablandamiento usados son estearato de magnesio (MgSt), ácido esteárico que tiene una fórmula química C17H35CO2H y/o estearil fumarato sódico (C22H39NaO4) que también se usa como un lubricante.
Aglutinantes
Las realizaciones ilustrativas del masticable blando pueden incluir un aglutinante en forma de povidona, hidroxipropilcelulosa (UPC), hidroximetilcelulosa (HPMC) o combinaciones de las mismas. El uso de un aglutinante es opcional en algunas realizaciones de la presente invención.
La povidona tiene una fórmula química (C6HgNO)n con un peso molecular en el intervalo de 2500-3000000. La povidona también puede actuar como un disgregante, adyuvante de disolución y un agente de suspensión además de sus usos como aglutinante. Los productos de povidona suelen ir acompañados de números K, que son indicativos de la viscosidad en solución y también de los pesos moleculares medios de las povidonas específicas (por ejemplo, povidona K30).
En algunas realizaciones, el aglutinante, cuando está presente, puede incluir solo povidona mientras que en otras realizaciones, el aglutinante puede incluir solo HPC; y en otras realizaciones más, el aglutinante puede incluir solo HPMC. En algunas realizaciones, el aglutinante, cuando está presente, puede incluir solo povidona y HPC mientras que en otras realizaciones el aglutinante puede incluir solo povidona y HPMC; y en otras realizaciones más, el aglutinante puede incluir solo HPC y HPMC. En algunas realizaciones ilustrativas, el masticable blando puede incluir los tres de povidona, hidroxipropilcelulosa (HPC) e hidroximetilcelulosa (HPMC).
Tensioactivos
Las realizaciones ilustrativas del masticable blando pueden incluir tensioactivos. Los tensioactivos son agentes de superficie activa, a veces también llamados agentes humectantes, agentes emulsionantes o agentes de suspensión dependiendo de sus propiedades y su uso. Los tensioactivos reducen la tensión superficial o la tensión interfacial entre dos líquidos o entre un líquido y un sólido. Son solubles tanto en disolventes orgánicos como en agua y son adecuados para la ingestión. Sin embargo, el uso de un tensioactivo es opcional en las realizaciones de la presente invención.
Disgregantes
Las realizaciones ilustrativas del masticable blando pueden incluir un disgregante. En realizaciones ilustrativas, el disgregante puede comprender hasta un 15 % p/p del masticable blando. Los disgregantes ilustrativos conocidos en la técnica incluyen crospovidona, croscarmelosa sódica y celulosa. Como se ha indicado anteriormente, la povidona también puede funcionar como un disgregante. El uso de un disgregante es opcional en algunas realizaciones de la presente invención. En realizaciones ilustrativas específicas, la croscarmelosa sódica puede comprender hasta un 15 % p/p del masticable blando. Los disgregantes también se usan para modificar la textura y pueden usarse para modificar la liberación del fármaco.
Antioxidantes
Las realizaciones ilustrativas del masticable blando pueden incluir un antioxidante. Los ejemplos de antioxidantes incluyen, alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato sódico, metabisulfato sódico, galato de n-propilo, BHA (hidroxi anisol butilado), BHT (hidroxi tolueno butilado) y monotioglicerol. En realizaciones ilustrativas, el antioxidante puede comprender un 0,01-3 % p/p del masticable blando.
Otros antioxidantes también pueden incluir tocoferoles tales como alfa, beta o delta-tocoferol, ésteres de tocoferol, acetato de alfa-tocoferol; galatos de alquilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido cítrico anhidro e hidratado, ácido edético y sus sales, lecitina y ácido tartárico. Otros antioxidantes son resveratrol, quercetina, ácido benzoico, dimetiltiourea (DMTU), hesperetina, tetrahidrocurcumina, tetrahidrodemetoxicurcumina y monotioglicerol. En realizaciones específicas, el alfa tocoferol o el acetato de DL-a-tocoferilo pueden comprender un 0,01-3 % p/p del masticable blando.
Conservantes
Las realizaciones ilustrativas del masticable blando pueden incluir un conservante. Los ejemplos de conservantes incluyen excipientes conservantes bien conocidos que son farmacéuticamente aceptables tales como ácido benzoico, ácido ascórbico, propionato cálcico, sorbato potásico, ácido cítrico hidrato y anhidro y similares. En realizaciones ilustrativas, el sorbato potásico puede comprender un 0,01-3 % p/p del masticable blando y el ácido cítrico anhidro puede comprender hasta un 5 % p/p del masticable blando.
En algunos casos, algunos de los antioxidantes mencionados anteriormente también pueden desempeñar el mismo papel como un conservante.
Lubricantes
Las realizaciones ilustrativas del masticable blando pueden incluir un lubricante. Los ejemplos de lubricantes incluyen triglicéridos caprílicos/cápricos o triglicéridos de cadena media (MCT), así como aceites vegetales denominados triglicéridos de cadena larga (LCT), estearato de magnesio (MgSt), ácido esteárico, estearil fumarato sódico y combinaciones de los mismos. En realizaciones ilustrativas, los lubricantes tales como estearil fumarato sódico pueden comprender hasta un 5 % p/p del masticable blando. Los triglicéridos de cadena media (MCT) pueden comprender hasta un 15-50 % p/p del masticable blando.
Los lubricantes tales como LCT, MCT y MgSt, ácido esteárico y estearil fumarato sódico ayudan a lubricar la máquina para facilitar el procesamiento. La formulación lubricante también lubrica el equipo, especialmente durante la formación de la cinta. Adicionalmente, los lubricantes también pueden ayudar a mitigar las características potencialmente abrasivas de otros excipientes tales como DiCal.
Principios activos
Los ingredientes o excipientes anteriores descritos en relación con realizaciones ilustrativas de un masticable blando pueden, por supuesto, usarse junto con uno o más principios activos adecuados, incluyendo principios farmacéuticos activos (API) y principios nutricionales activos.
Los principios farmacéuticos activos son los componentes biológicamente activos de los productos farmacéuticos e incluyen sustancias, tales como cannabinoides, que pueden estar legalmente controlados y regulados más estrictamente que otros ingredientes farmacéuticos. Los principios nutricionales activos son principios activos que se encuentran en los nutracéuticos.
Los principios activos adecuados para su uso en los masticables blandos descritos en el presente documento pueden ser cualquier fármaco, agente nutracéutico o similares que pueden administrarse por vía oral. Los ejemplos incluyen, sin limitación, agentes antiinfecciosos tales como antibióticos, antibacterianos, antifúngicos, antiprotozoarios y antivíricos; analgésicos; antiparasitarios tales como ectoparasiticidas y endoparasiticidas (antihelmínticos); hormonas y derivados de las mismas; antiinflamatorios tales como antiinflamatorios no esteroideos, esteroides y similares; canabinoides, incluyendo cannabinoides vegetales (fitocannabinoides) y cannabinoides sintéticos; modificadores de conducta; vacunas; antiácidos; laxantes; anticonvulsivos; sedantes; tranquilizantes; antitusivos; antihistamínicos; descongestionantes; expectorantes; estimulantes y supresores del apetito; minerales y vitaminas; aminoácidos; ácidos grasos; glucosamina; enzimas; aceites de pescado; ingredientes a base de hierbas; y medicinas tradicionales.
Entre los medicamentos veterinarios, los medicamentos antiparasitarios y antiinfecciosos han jugado un papel importante en el mercado de medicamentos veterinarios, alcanzando su participación combinada casi el 50 %. Los antiinfecciosos abarcan, en particular, antibióticos, antifúngicos y antivíricos. Los antibióticos ilustrativos para su uso en los masticables blandos descritos en el presente documento incluyen, sin limitación, amoxicilina, cefalexina, ácido clavulánico, enrofloxacina y metronidazol. Los antiparasitarios abarcan agentes antiparasitarios contra parásitos externos presentes en las superficies corporales (ectoparasiticidas) y agentes antiparasitarios contra parásitos internos presentes en el interior del cuerpo (endoparasiticidas). Los ectoparasiticidas ilustrativos para su uso en los masticables blandos descritos en el presente documento incluyen, sin limitación: (a) compuestos de isoxazolina tales como afoxolaner, fluralaner, sarolaner y lotilaner; y (b) compuestos neonicotinoides tales como imidacloprid, acetamiprid, tiacloprid, dinotefurano, nitenpiram, tiametoxam y clotianidina. Los endoparasiticidas (antihelmínticos) ilustrativos para su uso en los masticables blandos descritos en el presente documento incluyen, sin limitación: (a) lactonas macrocíclicas tales como avermectinas (por ejemplo, ivermectina, abamectina, doramectina, eprinomectina, selamectina) y milbemicinas (por ejemplo, oxima milbemicina o moxidectina); y (b) otros antihelmínticos tales como pirantel, febantel, fenbendazol, oxibendazol, emodepsida, piperazina, mebendazol, levamisol, praziquantel y oxantel. Puede incluirse un API antiinfeccioso o antiparasitario en un masticable blando solo o en combinación con uno o más principios activos.
Muchos API son sensibles a la humedad. Los principios activos sensibles a la humedad ilustrativos son ácido clavulánico, nitenpiram, oxima milbemicina e ivermectina. Estos compuestos pueden volverse inestables al entrar en contacto con el agua y debe evitarse un entorno acuoso durante el proceso de preparación del masticable blando y también en la propia formulación del masticable blando.
En determinadas realizaciones, los API excluyen la clase de compuestos de isoxazolina. En otras realizaciones, los API no excluyen la clase de compuestos de isoxazolina. Cualquier principio farmacéutico activo que pueda usarse para tratar animales de compañía puede incluirse como API en realizaciones de la presente invención.
Métodos de fabricación
Los procesos o métodos ilustrativos de realizaciones de la presente invención, para masticables blandos, se describirán ahora. Un proceso, ilustrativo de una realización de la presente invención, para la fabricación de masticables blandos consiste en mezclar ingredientes secos hasta formar una mezcla de consistencia homogénea. Se añaden ingredientes líquidos y se realiza una masa húmeda de la mezcla húmeda, o se mezcla la combinación, hasta que se obtenga una consistencia de tipo masa. Luego se usa maquinaria adecuada para formar cintas de longitud y forma adecuadas a partir de la masa húmeda que después se dividen en porciones en las longitudes de formulación deseadas que tienen el peso de la dosis final. Después se envasan en un envase adecuado para su presentación, almacenamiento y/o transporte.
La FIGURA 1 ilustra las etapas implicadas en un método o proceso 100 de fabricación ilustrativo usado para fabricar el masticable blando. Como se ilustra, el proceso 100 comienza con los ingredientes secos 208 que se van a mezclar en un mezclador. El mezclador puede ser un mezclador de baja cizalla o un mezclador de alta cizalla. Se prefiere un mezclador de baja cizalla para ciertas realizaciones.
Las etapas de preprocesamiento para preparar los ingredientes secos 208 para su uso se describirán más adelante con referencia a la FIGURA 2. En la etapa 102, los ingredientes secos 208 se añaden a un mezclador y se mezclan.
La etapa de mezcla en seco 102 en la FIGURA 1, se lleva a cabo hasta obtener una consistencia homogénea de la mezcla seca. Los ingredientes líquidos 114 se añaden después al mezclador y la mezcla continúa en la etapa 104 de masa en húmedo o mezcla en húmedo. Aquí, puede añadirse glicerina seguido de la adición de MCT. La etapa 104 de amasado en húmedo o mezcla en húmedo continúa hasta que se logra una masa húmeda de la consistencia similar a una masa deseada.
Una etapa 106 de formación de cintas que implica el uso de una máquina formadora de cintas o una extrusora para convertir la masa húmeda en cintas de longitud y forma de procesamiento adecuadas, como se define por el equipo de la máquina troquelado, se lleva a cabo a continuación. Ventajosamente, la formulación de ingredientes en las etapas anteriores proporciona lubricación al equipo usado, particularmente durante la etapa 106 de formación de la cinta.
En la etapa 107 se cura la cinta que resultó de la etapa 106 de formación de la cinta. En algunas realizaciones, la etapa 107 de curado puede tardar hasta 24 horas. En la etapa 108 las cintas formadas en la etapa 106 de formación de cintas anterior se dividen en porciones en las longitudes de formulación deseadas para obtener el peso de la dosis final en función de las dimensiones y la densidad del producto.
En la etapa 109 se curan las porciones resultantes de la etapa 108. En algunas realizaciones, el curado de las porciones en la etapa 109 puede tardar hasta 72 horas. Las porciones se envasan después en la etapa 110 en las presentaciones de envasado deseadas.
La FIGURA 2 es un diagrama de flujo simplificado que ilustra las etapas del proceso implicadas en la preparación de ingredientes secos para su uso en el proceso 100 de fabricación como se ha descrito anteriormente. El proceso 200 de preparación comienza con la obtención de ingredientes secos brutos en la etapa 202 que se deshacen los grumos o se tamizan a través de un tamiz deseado con un diámetro de abertura adecuado en la etapa 204 o mediante la combinación de múltiples tamices según sea necesario en las etapas 206, 204. Los ingredientes secos 208 adecuados se logran después que pueden suministrarse al mezclador de la FIGURA 1 para la etapa 102 de mezclado en seco.
Algunos de los excipientes analizados anteriormente pueden proporcionarse como parte de los ingredientes secos 208, mientras que otros excipientes pueden proporcionarse como parte de los ingredientes líquidos 114.
La FIGURA 3 ilustra las etapas implicadas en un método o proceso 300 de fabricación de ejemplo usado para fabricar una realización de un producto masticable desvelado en el presente documento.
El proceso 300 comienza con la preparación de los ingredientes secos. En la etapa de quitar grumos 301, los ingredientes secos 320 tales como un agente aromatizante, un API, una carga (por ejemplo, DCPD) y un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio, estearil fumarato sódico o una combinación de cualquiera de los anteriores) se quitan los grumos o se tamizan a través de un tamiz 330 de malla 20. En la etapa de molienda 311, los conservantes 321, tales como sorbato potásico y ácido cítrico anhidro, se muelen a través de un molino 331 impulsor giratorio. Los ingredientes secos 320 sin grumos y los ingredientes molidos 321 se cargan después en un mezclador de arado 332, junto con el resto de los ingredientes secos, por ejemplo, una segunda carga (por ejemplo, celulosa microcristalina) y un disgregante (por ejemplo, croscarmelosa sódica) que puede no requerir preparación antes de mezclar. En la etapa 302 de secado de mezcla, los ingredientes secos se mezclan en el mezclador 332 de paletas que funciona a aproximadamente 100 rpm durante aproximadamente 2 minutos.
Los ingredientes líquidos pueden prepararse antes de mezclarlos con los ingredientes secos. Si la formulación de masticación blanda incorpora un segundo API que requiere una dosificación precisa debido a su alta potencia, el segundo API puede disolverse primero en un disolvente 323 tal como aceite de MCT para preparar una solución sobrante del segundo API y el solvente. Puede usarse un mezclador de hélice y un recipiente de tamaño apropiado para este fin. Además, un humectante (por ejemplo, glicerina) y un antioxidante (por ejemplo, acetato de DL-atocoferilo) 322 pueden mezclarse manualmente con una espátula durante aproximadamente 1 minuto.
Se añade líquido en la etapa 312 con el mezclador de arado 332 funcionando a aproximadamente 100 rpm en el cual la mezcla 322 de glicerina/acetato de DL-a-tocoferilo se añade a la mezcla durante un período de tiempo de aproximadamente 2 minutos. Después de añadir la cantidad total de glicerina/acetato de DL-a-tocoferilo 322, la etapa 303 de mezcla se realiza mezclando la mezcla en el mezclador 332 de arado durante aproximadamente 1 minuto adicional. La adición de líquido se lleva a cabo en la etapa 313 con el mezclador 332 de arado funcionando a aproximadamente 100 rpm en donde el disolvente 323, tal como MCT, o la solución sobrante del segundo API y el disolvente se añaden a la mezcla durante un período de tiempo de aproximadamente 2 minutos.
Para la etapa 304 de masa húmeda, se abre el mezclador 332 de arado y se inspecciona visualmente en busca de residuos adheridos a la pared y a los arados del mezclador. Los residuos pueden rasparse de la pared y los surcos del mezclador y devolverlos al centro del mezclador. La etapa 304 de masado en húmedo se lleva a cabo mezclando la mezcla a temperatura ambiente hasta que el material alcanza una consistencia similar a la de una masa, tal como durante aproximadamente 17 minutos.
Para la etapa 305 de formación de cinta, la masa húmeda de la etapa 304 de masa húmeda se descargó del mezclador 332 de arado y se cargó en la tolva de una máquina formadora de cintas o una extrusora 333. Las cintas con una longitud adecuada (por ejemplo, de aproximadamente 38,1 cm (15")) se forman a temperatura ambiente y se colocan en bandejas forradas con papel pergamino. Las cintas se curaron a temperatura ambiente durante 18-24 horas. Después, en la etapa 306 de corte, las cintas se cortan en segmentos de un peso unitario predeterminado usando una herramienta 334 especializada para proporcionar el peso de la dosis final de los API. Las porciones se curan después a temperatura ambiente durante un período de tiempo, tal como durante 72 horas, antes del envasado a granel.
Los procesos ilustrativos de realizaciones de la presente invención pueden llevarse a cabo en condiciones de temperatura ambiente sin requerir ningún calentamiento o enfriamiento específico. Esto es particularmente beneficioso para los principios activos sensibles al calor.
Los procesos ilustrativos de realizaciones de la presente invención pueden implicar la adición de uno o más principios farmacéuticamente activos y un conjunto de excipientes que incluyen al menos uno de una carga, un agente aromatizante, un humectante, un disolvente, un agente de ablandamiento, un conservante, un antioxidante y un lubricante. Opcionalmente también pueden añadirse un aglutinante, un disgregante y un tensioactivo a la mezcla de ingredientes.
Un principio activo en forma de polvo puede mezclarse con otros ingrediente o ingredientes secos o sólidos incluyendo excipiente o excipientes secos mientras que un principio activo en forma líquida puede mezclarse con otros ingrediente o ingredientes líquidos incluyendo excipiente o excipientes líquidos antes de la etapa de formación de masa húmeda. Por ejemplo, un principio activo tal como oxima milbemicina, praziquantel o pamoato de pirantel puede mezclarse uniformemente con excipientes secos tales como sorbato potásico, ácido cítrico, agente aromatizante, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, estearato de magnesio y estearil fumarato sódico. En algunas realizaciones, un principio activo en forma de polvo puede procesarse junto con uno o más excipientes secos para producir una mezcla intermedia antes de añadirlo y mezclarlo con otros ingredientes secos. Los excipientes secos que pueden usarse para formar la mezcla intermedia pueden incluir una carga (por ejemplo, lactosa) y/o un aglutinante (por ejemplo, povidona). Por ejemplo, la oxima milbemicina puede procesarse con lactosa monohidrato y povidona K30 para formar una mezcla intermedia antes de mezclarla con otros ingredientes secos.
En determinadas realizaciones, un principio activo en forma de polvo puede mezclarse con excipientes líquidos para facilitar la dosificación precisa del principio activo. Por ejemplo, la ivermectina es excepcionalmente potente, con niveles de dosificación eficaces que son inusualmente bajos (en microgramos); por lo tanto, la medición precisa de la ivermectina es fundamental durante el proceso de elaboración de un masticable blando que contiene ivermectina. Aunque la ivermectina normalmente se proporciona en forma de polvo, puede ser más beneficioso preparar y usar una solución de exceso de ivermectina en un disolvente tal como triglicéridos caprílicos/cápricos o triglicéridos de cadena media.
En algunas realizaciones, la pluralidad de ingredientes secos puede incluir al menos uno de: una carga, un agente aromatizante, un humectante, un disolvente, un agente de ablandamiento, un conservante, un antioxidante y un lubricante.
En algunas realizaciones, la pluralidad de ingredientes líquidos puede incluir al menos uno de: una carga, un agente aromatizante, un humectante, un disolvente, un agente de ablandamiento, un conservante, un antioxidante y un lubricante.
Como se ha indicado anteriormente, las realizaciones de la presente invención tienen varias ventajas incluyendo la fabricación de masticables blandos con texturas que permanecen blandas y maleables con el tiempo. Además, algunas realizaciones de masticables blandos ilustrativos de la presente invención, permiten métodos de disolución in vitro de naturaleza discriminatoria para usarse como una prueba confiable de control de calidad.
La solicitud puede entenderse mejor con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes, que se proporcionan como realizaciones ilustrativas de la presente invención. Los siguientes ejemplos, que se exponen para ayudar en la comprensión de la invención, no deben interpretarse como una limitación del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones que siguen en lo sucesivo.
Ejemplos
EJEMPLO 1: Preparación de Masticable blando A:
Oxima milbemicina/praziquantel (5,75 mg/57 mg) Masticables blandos
Tabla 1: Composición de Masticable blando A
Figure imgf000016_0001
Los excipientes usados como se enumeran anteriormente eran de calidad farmacéutica y cumplían con los estándares de la USP.
Se añadió acetato de DL-a-tocoferilo al aceite MCT y se mezcló manualmente con una espátula. Los ingredientes secos, intermedio de milbemicina oxima/povidona K30/lactosa monohidrato (preparado previamente), praziquantel, DCPD, sorbato potásico (previamente molido usando un mortero), ácido cítrico anhidro, agente aromatizante, croscarmelosa sódica, MCC y estearato de magnesio, se mezclaron en tambor y después se quitaron los grumos o se tamizaron a través de un tamiz de malla 20. Los ingredientes secos sin grumos se mezclaron en tambor nuevamente durante 2 minutos y después se cargaron en un mezclador de baja cizalla. Mientras funcionaba la batidora, se añadió glicerina a la mezcla (tiempo de adición = 2 minutos). Después de añadir toda la cantidad de glicerina, la combinación se mezcló durante 1 minuto más. Después, se añadió a la mezcla la solución de aceite MCT/acetato de DL-a-tocoferilo (tiempo de adición = 2 minutos). La combinación se mezcló a temperatura ambiente hasta que el material alcanzó una consistencia similar a la de una masa (aproximadamente 9 minutos). La masa húmeda se movió después a una máquina formadora de cintas. Se formaron cintas con un diámetro de 11 mm y una longitud de aproximadamente 25 cm a temperatura ambiente. Las cintas se curaron a temperatura ambiente durante 24 horas. Después, las cintas se dividieron en porciones en segmentos de 2,5 g ± 0,13 g para proporcionar el peso de la dosis final de milbemicina oxima (5,75 mg) y praziquantel (57 mg). Las porciones se curaron después a temperatura ambiente durante 72 horas antes del envasado a granel.
Todo el proceso anterior se llevó a cabo en condiciones de temperatura ambiente sin necesidad de calefacción o refrigeración.
EJEMPLO 2: Perfil de disolución de masticable blando A:
Oxima milbemicina/praziquantel (5,75 mg/57 mg) Masticables blandos
Tabla 2: Perfil de disolución de masticable blando A
Figure imgf000017_0001
Condiciones de disolución: SLS (laurilsulfato sódico) al 0,5 % en agua, Volumen 1000 ml, 75 rpm, 37,0 °C ± 0,5 °C
Los masticables blandos del Ejemplo 1 (masticable blando A, 2,5 g por masticable) se almacenaron a 25 °C y 60 % de humedad relativa (HR) durante 6 meses. Las pruebas de disolución se llevaron a cabo en las condiciones indicadas anteriormente para cada API (oxima milbemicina y praziquantel) en los puntos de tiempo de cero y 6 meses. Se extrajeron muestras en diversos intervalos de tiempo para generar un perfil de disolución en cada punto de tiempo dado. Los perfiles de disolución resultantes para milbemicina oxima y praziquantel se muestran en la Tabla 2 anterior y también en la FIGURA 4 y 5, respectivamente. Los perfiles de disolución de cada API se mantuvieron rápidos y consistentes sin cambios significativos después del período de tiempo de 6 meses.
EJEMPLO 3: Estabilidad de masticable blando A:
Oxima milbemicina/praziquantel (5,75 mg/57 mg) Masticables blandos
Tabla 3: Estabilidad de masticable blando A
Figure imgf000017_0002
El medicamento se envasó en frascos de HDPE (polietileno de alta densidad) de 150 cm3 que contenían 20 masticables blandos cada uno y se almacenaron en condiciones de 25 °C/60 % de HR. Los masticables blandos se probaron para contenido de humedad, ensayo de oxima milbemicina y praziquantel durante 6 meses. Como se muestra en la Tabla 3, todos los resultados de las pruebas se mantuvieron estables a lo largo del tiempo.
EJEMPLO 4: Atributos físicos de masticable blando A a lo largo del tiempo:
Oxima milbemicina/praziquantel (5,75 mg/57 mg) Masticables blandos
Tabla 4: Atributos físicos de masticable blando A a lo largo del tiempo
Figure imgf000018_0001
* La textura se mide como la fuerza máxima (en Newton) necesaria para empujar una esfera de 5,0 mm de diámetro hasta una profundidad de 2,0 mm en el masticable blando con una velocidad de 1,0 mm/s.
Los masticables blandos se dejaron curar en condiciones ambientales durante un período de 28 días. La disgregación y textura de los masticables blandos se midió el día 0, el día 1, el día 7 y el día 28 después de la fabricación. Como se muestra en la Tabla 4, el producto farmacológico retuvo su rápido tiempo de desintegración y el masticable blando permaneció blando y maleable con el tiempo.
EJEMPLO 5: Preparación de Masticable blando B:
Ivermectina/Pirantel (68 jg/57 mg) Masticables blandos
Tabla 5: Composición de masticable blando B
Figure imgf000018_0002
Los excipientes usados como se enumeran anteriormente eran de calidad farmacéutica y cumplían con los estándares de la USP.
Primero se disolvió la ivermectina en aceite MCT usando un mezclador de hélice y un recipiente de tamaño apropiado. Se pesó un 10 % adicional de ivermectina y aceite MCT para preparar una solución de excedente de 10 % de ivermectina/aceite MCT. Los ingredientes secos, pamoato de pirantel, DCPD, sorbato potásico (previamente molido usando un mortero), ácido cítrico, agente aromatizante, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina y estearil fumarato sódico, se quitaron los grumos o se tamizaron a través de un tamiz de malla 20. Los ingredientes secos sin grumos se mezclaron en tambor giratorio durante 2 minutos y después se cargaron en el recipiente de mezcla de un mezclador planetario. Se añadió acetato de DL-a-tocoferilo al recipiente que contenía glicerina y se mezcló manualmente con una espátula. Mientras funcionaba la batidora, se añadió a la mezcla la emulsión de glicerina/acetato de DL-a-tocoferilo (tiempo de adición = 2 minutos). Después de añadir la cantidad total de glicerina/acetato de DL-atocoferilo, la combinación se mezcló durante 1 minuto más. Se añadió a la mezcla la cantidad precisa de solución de aceite de ivermectina/MCT (tiempo de adición = 2 minutos). La combinación se mezcló a temperatura ambiente hasta que el material alcanzó una consistencia similar a la de una masa (aproximadamente 50 minutos). A continuación, la masa húmeda se trasladó a una máquina formadora de cintas. Se formaron cintas con un diámetro de 11 mm y una longitud de aproximadamente 25 cm a temperatura ambiente. Las cintas se curaron a temperatura ambiente durante 24 horas. Después, las cintas se dividieron en porciones en segmentos de 2,5 g ± 0,13 g para proporcionar el peso de la dosis final de ivermectina (68 |jg) y praziquantel (57 mg). Las porciones se curaron después a temperatura ambiente durante 72 horas antes del envasado a granel.
Todo el proceso anterior se llevó a cabo en condiciones de temperatura ambiente sin necesidad de calefacción o refrigeración.
EJEMPLO 6: Perfil de disolución de masticable blando B:
Ivermectina/Pirantel (68 |jg/57 mg) Masticables blandos
Tabla 6: Perfil de disolución de masticable blando B
Figure imgf000019_0001
Condiciones de disolución: SLS al 4 % en agua, Volumen 500 ml, 75 rpm, 37,0 °C ± 0,5 °C
Los masticables blandos del Ejemplo 5 (masticable blando B, 2,5 g por masticable) se almacenaron a 25 °C y 60 % de humedad relativa (HR) durante 4 meses. Las pruebas de disolución se llevaron a cabo en las condiciones indicadas anteriormente para cada API (ivermectina y pirantel) en los puntos de tiempo de cero y 4 meses. Se extrajeron muestras en diversos intervalos de tiempo para generar un perfil de disolución en cada punto de tiempo dado. Como se muestra en la Tabla 6 anterior, los perfiles de disolución de cada API se mantuvieron rápidos y consistentes sin cambios significativos después del período de tiempo de 4 semanas.
EJEMPLO 7: Estabilidad del Masticable blando B:
Ivermectina/Pirantel (68 |jg/57 mg) Masticables blandos
Tabla 7: Estabilidad del masticable blando B
Figure imgf000019_0002
El medicamento se envasó en frascos de HDPE de 60 cm3 que contenían 15 masticables blandos cada uno y se almacenaron en condiciones de 25 °C/60 % de HR. Los masticables blandos se probaron para contenido de humedad, ensayo de ivermectina y pirantel durante 6 meses. Como se muestra en la Tabla 7, todos los resultados de las pruebas se mantuvieron estables a lo largo del tiempo.
EJEMPLO 8: Atributos físicos de masticable blando B a lo largo del tiempo:
Ivermectina/Pirantel (68 |jg/57 mg) Masticables blandos
Tabla 8: Atributos físicos de masticable blando B a lo largo del tiempo_____________________________
Figure imgf000019_0003
* La textura se mide como la fuerza máxima (en Newton) necesaria para empujar una esfera de 5,0 mm de diámetro hasta una profundidad de 2,0 mm en el masticable blando con una velocidad de 1,0 mm/s.
Los masticables blandos se dejaron curar en condiciones ambientales durante un período de 28 días. La disgregación y textura de los masticables blandos se midió el día 0, el día 1, el día 7 y el día 28 después de la fabricación. Como se muestra en la Tabla 8, el producto farmacológico retuvo su rápido tiempo de desintegración y el masticable blando permaneció blando y maleable con el tiempo.
EJEMPLO 9: Preparación de Masticable blando C:
Ivermectina/Pirantel (68 jg/57 mg) Masticables blandos
Tabla 9: Composición de masticable blando C
Figure imgf000020_0001
Los excipientes usados como se enumeran anteriormente eran de calidad farmacéutica y cumplían con los estándares de la USP.
Primero se disolvió la ivermectina en aceite MCT usando un mezclador de hélice y un recipiente de tamaño apropiado. Se pesó un 10 % adicional de ivermectina y aceite MCT para preparar una solución de excedente de 10 % de ivermectina/aceite MCT. El sorbato potásico y el ácido cítrico anhidro se molieron a través de un molino impulsor giratorio (Comil® - Quadro Engineering Corp., Waterloo, Ontario, Canadá) equipado con un tamiz 2A024R. Los ingredientes secos, agente aromatizante, pamoato de pirantel, DCPD y estearil fumarato sódico, se quitaron los grumos o se tamizaron a través de un tamiz de malla 20. El sorbato potásico y el ácido cítrico anhidro molidos, los ingredientes secos sin grumos, la celulosa microcristalina y la croscarmelosa sódica se cargaron en un mezclador de arado y se mezclaron durante 2 minutos a 100 rpm. Se añadió el acetato de DL-a-tocoferilo al recipiente que contenía glicerina y se mezcló manualmente con una espátula durante 1 minuto. Con el mezclador de arado funcionando a 100 rpm, se añadió a la combinación mixta la mezcla de glicerina/acetato de DL-a-tocoferilo (tiempo de adición = 2 minutos). Después de añadir la cantidad total de glicerina/acetato de DL-a-tocoferilo, la combinación se mezcló durante 1 minuto más. Con el mezclador de arado funcionando a 100 rpm, se añadió a la mezcla la cantidad precisa de solución de aceite de ivermectina/MCT (tiempo de adición = 2 minutos). Se abrió el mezclador de arado y se inspecciona visualmente en busca de residuos adheridos a la pared y a los arados del mezclador. Los residuos se rasparon de la pared y los surcos del mezclador y devolverlos al centro del mezclador. La combinación se mezcló a temperatura ambiente hasta que el material alcanzó una consistencia similar a la de una masa (aproximadamente 17 minutos). La masa húmeda se descargó del mezclador de arado y se cargó en la tolva de una máquina formadora de cintas (porcionadora Vemag Robot 500™ - VEMAG Maschinenbau GmbH, Verden, Alemania). Se formaron cintas con una longitud de aproximadamente 38,1 cm (15") a temperatura ambiente y se colocaron en bandejas forradas con papel pergamino. Las cintas se curaron a temperatura ambiente durante 18-24 horas. Después las cintas se cortaron en segmentos de 2,5 g ± 0,125 g usando una herramienta específica para proporcionar el peso de la dosis final de ivermectina (68 |jg) y pirantel (57 mg). Las porciones se curaron después a temperatura ambiente durante 72 horas (3 días) antes del envasado a granel.
Todo el proceso anterior se llevó a cabo en condiciones de temperatura ambiente sin necesidad de calefacción o refrigeración. Además, el tamaño del lote se aumentó significativamente (es decir, 50 veces) del tamaño de lote usado para la misma formulación en el Ejemplo 5.
EJEMPLO 10: Perfil de disolución de masticable blando C:
Ivermectina/Pirantel (68 jg/57 mg) Masticables blandos
Tabla 10: Perfil de disolución de masticable blando C
Figure imgf000021_0001
Condiciones de disolución: SLS al 4 % en agua, Volumen 500 ml, 75 rpm, 37,0 °C ± 0,5 °C
Los masticables blandos del Ejemplo 9 (masticable blando C, 2,5 g por masticable) se almacenaron a 25 °C y 60 % de humedad relativa (HR) durante 4 meses. Las pruebas de disolución se llevaron a cabo en las condiciones indicadas anteriormente para cada API (ivermectina y pirantel) en los puntos de tiempo del Día 3, Día 3+2 semanas y Día 3 4 semanas. Se extrajeron muestras en diversos intervalos de tiempo para generar un perfil de disolución en cada punto de tiempo dado. Como se muestra en la Tabla 6 anterior, los perfiles de disolución de cada API se mantuvieron rápidos y consistentes sin cambios mayores después del período de tiempo de 4 semanas.
EJEMPLO 12: Atributos físicos de masticable blando C a lo largo del tiempo:
Ivermectina/Pirantel (68 jg/57 mg) Masticables blandos
Tabla 12: Atributos físicos de masticable blando C a lo largo del tiempo
Figure imgf000021_0002
* La textura se mide como la fuerza máxima (en Newton) necesaria para empujar una esfera de 0,63 cm (% pulgada) de diámetro hasta una profundidad de 2,0 mm en el masticable blando con una velocidad de 1,0 mm/s.
Los masticables blandos se dejaron curar en condiciones ambientales durante un período de 4 días. La textura de los masticables blandos se midió el día 3, el día 3 2 semanas y día 3 4 semanas después de la fabricación. Como se muestra en la Tabla 12, el producto farmacológico permaneció blando y maleable a lo largo del tiempo.
EJEMPLO 13: Preparación de Masticable blando D:
Ivermectina/Pirantel (136 jg/114 mg) Masticables blandos
Tabla 13: Composición de masticable blando D
Figure imgf000021_0003
Los excipientes usados como se enumeran anteriormente eran de calidad farmacéutica y cumplían con los estándares de la USP.
Primero se disolvió la ivermectina en aceite MCT usando un mezclador de hélice y un recipiente de tamaño apropiado. Se pesó un 10 % adicional de ivermectina y aceite MCT para preparar una solución de excedente de 10 % de ivermectina/aceite MCT. El sorbato potásico y el ácido cítrico anhidro se molieron a través de un molino impulsor giratorio (Comil®) equipado con un tamiz 2A024R. Los ingredientes secos, agente aromatizante, pamoato de pirantel, DCPD y estearil fumarato sódico, se quitaron los grumos o se tamizaron a través de un tamiz de malla 20. El sorbato potásico y el ácido cítrico anhidro molidos, los ingredientes secos sin grumos, la celulosa microcristalina y la croscarmelosa sódica se cargaron en un mezclador de arado y se mezclaron durante 2 minutos a 100 rpm. Se añadió el acetato de DL-a-tocoferilo al recipiente que contenía glicerina y se mezcló manualmente con una espátula durante 1 minuto. Con el mezclador de arado funcionando a 100 rpm, se añadió a la combinación mixta la mezcla de glicerina/acetato de DL-a-tocoferilo (tiempo de adición = 2 minutos). Después de añadir la cantidad total de glicerina/acetato de DL-a-tocoferilo, la combinación se mezcló durante 1 minuto más. Con el mezclador de arado funcionando a 100 rpm, se añadió a la mezcla la cantidad precisa de solución de aceite de ivermectina/MCT (tiempo de adición = 2 minutos). Se abrió el mezclador de arado y se inspecciona visualmente en busca de residuos adheridos a la pared y a los arados del mezclador. Los residuos se rasparon de la pared y los surcos del mezclador y devolverlos al centro del mezclador. La combinación se mezcló a temperatura ambiente hasta que el material alcanzó una consistencia similar a la de una masa (aproximadamente 15 minutos). La masa húmeda se descargó del mezclador de arado y se cargó en la tolva de una máquina formadora de cintas (porcionadora Vemag Robot 500™). Se formaron cintas con una longitud de aproximadamente 38,1 cm (15") a temperatura ambiente y se colocaron en bandejas forradas con papel pergamino. Las cintas se curaron a temperatura ambiente durante 18-24 horas.
Después las cintas se cortaron en segmentos de 5 g ± 0,25 g usando una herramienta específica para proporcionar el peso de la dosis final de ivermectina (136 |jg) y pirantel (114 mg). Las porciones se curaron después a temperatura ambiente durante 72 horas (3 días) antes del envasado a granel.
Todo el proceso anterior se llevó a cabo en condiciones de temperatura ambiente sin necesidad de calefacción o refrigeración. Además, el tamaño del lote se aumentó significativamente (es decir, 50 veces) del tamaño de lote usado para la misma formulación en el Ejemplo 5.
EJEMPLO 14: Perfil de disolución de masticable blando D:
Ivermectina/Pirantel (136 jg/114 mg) Masticables blandos
Tabla 14: Perfil de disolución de masticable blando D
Figure imgf000022_0001
Condiciones de disolución: SLS al 4 % en agua , Volumen 1000 ml, 75 rpm, 37,0 °C ± 0,5 °C
Los masticables blandos del Ejemplo 13 (masticable blando D, 5 g por masticable) se almacenaron a 25 °C y 60 % de humedad relativa (HR) durante 4 meses. Las pruebas de disolución se llevaron a cabo en las condiciones indicadas anteriormente para cada API (ivermectina y pirantel) en los puntos de tiempo del Día 3, Día 3+2 semanas y Día 3 4 semanas. Se extrajeron muestras en diversos intervalos de tiempo para generar un perfil de disolución en cada punto de tiempo dado. Como se muestra en la Tabla 14 anterior, los perfiles de disolución de cada API se mantuvieron rápidos y consistentes sin cambios mayores después del período de tiempo de 4 semanas.
EJEMPLO 15: Estabilidad de Masticable blando D:
Ivermectina/Pirantel (136 jg/114 mg) Masticables blandos
Tabla 15: Estabilidad de masticable blando D
Figure imgf000023_0001
El medicamento a granel se colocó en una caja de fibra forrada con papel pergamino de 40,64 cm x 60,96 cm x 10,16 cm (16" x 24" x 4") que contenía aproximadamente 4,5 kg de masticables y se almacenó en condiciones de almacén. Los masticables blandos se probaron para contenido de humedad, peso promedio, ensayo de ivermectina y ensayo de pirantel durante 3 meses. Como se muestra en la Tabla 15, todos los resultados de las pruebas se mantuvieron estables a lo largo del tiempo.
EJEMPLO 16: Textura de masticable blando D a lo largo del tiempo:
Ivermectina/Pirantel (136 μg/114 mg) Masticables blandos
Tabla 16: Textura de masticable blando D a lo largo del tiempo__________________
Figure imgf000023_0002
* La textura se mide como la fuerza máxima (en Newton) necesaria para empujar una esfera de 0,63 cm (% pulgada) de diámetro hasta una profundidad de 2,0 mm en el masticable blando con una velocidad de 1,0 mm/s.
Los masticables blandos se dejaron curar en condiciones ambientales durante un período de 4 días. La textura de los masticables blandos se midió el día 3, el día 3 2 semanas y día 3 4 semanas después de la fabricación. Como se muestra en la Tabla 16, los masticables blandos se mantuvieron blandos y maleables con el tiempo.
EJEMPLO 17: Preparación de Masticable blando E:
Ivermectina/Pirantel (272 μg/227 mg) Masticables blandos
Tabla 17: Composición de masticable blando E
Figure imgf000023_0003
Los excipientes usados como se enumeran anteriormente eran de calidad farmacéutica y cumplían con los estándares de la USP.
Primero se disolvió la ivermectina en aceite MCT usando un mezclador de hélice y un recipiente de tamaño apropiado. Se pesó un 10 % adicional de ivermectina y aceite MCT para preparar una solución de excedente de 10 % de ivermectina/aceite MCT. El sorbato potásico y el ácido cítrico anhidro se molieron a través de un molino impulsor giratorio (Comil®) equipado con un tamiz 2A024R. Los ingredientes secos, agente aromatizante, pamoato de pirantel, DCPD y estearil fumarato sódico, se quitaron los grumos o se tamizaron a través de un tamiz de malla 20. El sorbato potásico y el ácido cítrico anhidro molidos, los ingredientes secos sin grumos, la celulosa microcristalina y la croscarmelosa sódica se cargaron en un mezclador de arado y se mezclaron durante 2 minutos a 100 rpm. Se añadió el acetato de DL-a-tocoferilo al recipiente que contenía glicerina y se mezcló manualmente con una espátula durante 1 minuto. Con el mezclador de arado funcionando a 100 rpm, se añadió a la combinación mixta la mezcla de glicerina/acetato de DL-a-tocoferilo (tiempo de adición = 2 minutos). Después de añadir la cantidad total de glicerina/acetato de DL-a-tocoferilo, la combinación se mezcló durante 1 minuto más. Con el mezclador de arado funcionando a 100 rpm, se añadió a la mezcla la cantidad precisa de solución de aceite de ivermectina/MCT (tiempo de adición = 2 minutos). Se abrió el mezclador de arado y se inspecciona visualmente en busca de residuos adheridos a la pared y a los arados del mezclador. Los residuos se rasparon de la pared y los surcos del mezclador y devolverlos al centro del mezclador. La combinación se mezcló a temperatura ambiente hasta que el material alcanzó una consistencia similar a la de una masa (aproximadamente 15 minutos). La masa húmeda se descargó del mezclador de arado y se cargó en la tolva de una máquina formadora de cintas (porcionadora Vemag Robot 500™). Se formaron cintas con una longitud de aproximadamente 38,1 cm (15") a temperatura ambiente y se colocaron en bandejas forradas con papel pergamino. Las cintas se curaron a temperatura ambiente durante 18-24 horas. Después las cintas se cortaron en segmentos de 10 g ± 0,5 g usando una herramienta específica para proporcionar el peso de la dosis final de ivermectina (272 |jg) y pirantel (227 mg). Las porciones se curaron después a temperatura ambiente durante 72 horas (3 días) antes del envasado a granel.
Todo el proceso anterior se llevó a cabo en condiciones de temperatura ambiente sin necesidad de calefacción o refrigeración. Además, el tamaño del lote se aumentó significativamente (es decir, 50 veces) del tamaño de lote usado para la misma formulación en el Ejemplo 5.
EJEMPLO 18: Perfil de disolución de masticable blando E:
Ivermectina/Pirantel (272 jg/227 mg) Masticables blandos
Tabla 18: Perfil de disolución de masticable blando E
Figure imgf000024_0001
Condiciones de disolución: SLS al 4 % en agua, Volumen 2000 ml, 75 rpm, 37,0 °C ± 0,5 °C
Los masticables blandos del Ejemplo 17 (masticable blando E, 10 g por masticable) se almacenaron a 25 °C y 60 % de humedad relativa (HR) durante 4 meses. Las pruebas de disolución se llevaron a cabo en las condiciones indicadas anteriormente para cada API (ivermectina y pirantel) en los puntos de tiempo del Día 3, Día 3+2 semanas y Día 3 4 semanas. Se extrajeron muestras en diversos intervalos de tiempo para generar un perfil de disolución en cada punto de tiempo dado. Como se muestra en la Tabla 18 anterior, los perfiles de disolución de cada API se mantuvieron rápidos y consistentes sin cambios mayores después del período de tiempo de 4 semanas.
EJEMPLO 19: Textura de masticable blando E a lo largo del tiempo:
Ivermectina/Pirantel (272 jg/227 mg) Masticables blandos
Tabla 19: Textura de masticable blando E a lo largo del tiempo
Figure imgf000024_0002
* La textura se mide como la fuerza máxima (en Newton) necesaria para empujar una esfera de 0,63 cm (% pulgada) de diámetro hasta una profundidad de 2,0 mm en el masticable blando con una velocidad de 1,0 mm/s.
Los masticables blandos se dejaron curar en condiciones ambientales durante un período de 4 días. La textura de los masticables blandos se midió el día 3, el día 3 2 semanas y día 3 4 semanas después de la fabricación. Como se muestra en la Tabla 19, los masticables blandos se mantuvieron blandos y maleables con el tiempo.
EJEMPLO 20: Examen microbiológico de masticable blando E:
Ivermectina/Pirantel (272 μg/227 mg) Masticables blandos
Tabla 20: Examen microbiológico de masticable blando E
Figure imgf000025_0001
Se analizó el nivel microbiológico de los masticables blandos de acuerdo con los métodos descritos en la Farmacopea de los Estados Unidos, USP <61> y USP <62>. Como se muestra en la Tabla 20, el nivel microbiológico en los masticables blandos fue aceptable.
EJEMPLO 21: Preparación de Masticable blando F:
Masticables blandos de placebo
Tabla 21: Composición de masticable blando F_____________________________________________
Figure imgf000025_0002
Los excipientes usados como se enumeran anteriormente eran de calidad farmacéutica y cumplían con los estándares de la USP.
Los ingredientes secos, agente aromatizante, DCPD, MCC, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio, se quitaron los grumos o se tamizaron a través de un tamiz de malla 20. A continuación, los ingredientes secos tamizados se mezclaron en tambor giratorio durante aproximadamente 2 minutos. Después los ingredientes secos mezclados se cargaron en un mezclador planetario de baja cizalla (Globe SP8™ - Globe Food Equipment Company, Dayton, Ohio, EE.UU.). Mientras funcionaba la batidora, se añadió glicerina a la combinación mixta (tiempo de adición = 2 minutos). Después de la adición de glicerina, se añadió aceite MCT a la mezcla en agitación continua (tiempo de adición = 2 minutos). Todos los componentes se mezclaron en condiciones ambientales hasta que el material alcanzó una consistencia similar a la de una masa (aproximadamente 17 minutos). A continuación, la masa húmeda se trasladó a una máquina formadora de cintas. Se formaron cintas con una longitud de aproximadamente 25 cm en condiciones ambientales. Las cintas se curaron a temperatura ambiente durante 24 horas. Después las cintas se dividieron en segmentos de 10 g ± 0,5 g.
Todo el proceso anterior se llevó a cabo en condiciones de temperatura ambiente sin necesidad de calefacción o refrigeración.
EJEMPLO 22: Textura de Masticable blando F:
Masticables blandos de placebo
Tabla 22: Textura de masticable blando F
Figure imgf000026_0001
* La textura se mide como la fuerza máxima (en Newton) necesaria para empujar una esfera de 5,0 mm de diámetro hasta una profundidad de 2,0 mm en el masticable blando con una velocidad de 1,0 mm/s.
Los masticables blandos se dejaron curar en condiciones ambientales durante un período de 14 días. La disgregación y la textura de los masticables blandos se midió el mismo día de fabricación (día 0) y el día 1, el día 7 y el día 14 después de la fabricación. Como se muestra en la Tabla 22, los masticables blandos mantuvieron su rápido tiempo de disgregación y permanecieron blandos y maleables con el tiempo.
EJEMPLO 23: Preparación de Masticable blando G:
Masticables blandos de placebo
Tabla 23: Composición de masticable blando G
Figure imgf000026_0002
Los excipientes usados como se enumeran anteriormente eran de calidad farmacéutica y cumplían con los estándares de la USP.
Los ingredientes secos, agente aromatizante, DCPD, MCC, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio, se quitaron los grumos o se tamizaron a través de un tamiz de malla 20. A continuación, los ingredientes secos tamizados se mezclaron en tambor giratorio durante aproximadamente 2 minutos. Después los ingredientes secos mezclados se cargaron en un mezclador planetario de baja cizalla (Globe SP8™ - Globe Food Equipment Company, Dayton, Ohio, EE.UU.). Mientras funcionaba la batidora, se añadió glicerina a la combinación mixta (tiempo de adición = 2 minutos). Después de la adición de glicerina, se añadió aceite MCT a la mezcla en agitación continua (tiempo de adición = 2 minutos). Todos los componentes se mezclaron en condiciones ambientales hasta que el material alcanzó una consistencia similar a la de una masa (aproximadamente 19 minutos). A continuación, la masa húmeda se trasladó a una máquina formadora de cintas. Se formaron cintas con una longitud de aproximadamente 25 cm en condiciones ambientales. Las cintas se curaron a temperatura ambiente durante 24 horas. Después las cintas se dividieron en segmentos de 10 g ± 0,5 g.
Todo el proceso anterior se llevó a cabo en condiciones de temperatura ambiente sin necesidad de calefacción o refrigeración.
EJEMPLO 24: Textura de Masticable blando G:
Masticables blandos de placebo
Tabla 24: Textura de masticable blando G
Figure imgf000026_0003
* La textura se mide como la fuerza máxima (en Newton) necesaria para empujar una esfera de 5,0 mm de diámetro hasta una profundidad de 2,0 mm en el masticable blando con una velocidad de 1,0 mm/s.
Los masticables blandos se dejaron curar en condiciones ambientales durante un período de 14 días. La disgregación y la textura de los masticables blandos se midió el mismo día de fabricación (día 0) y el día 1, el día 7 y el día 14 después de la fabricación. Como se muestra en la Tabla 24, los masticables blandos mantuvieron su rápido tiempo de disgregación y permanecieron blandos y maleables con el tiempo.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación masticable blanda sin almidón para la administración oral de al menos un principio activo a un animal, consistiendo la formulación esencialmente en al menos dos excipientes sólidos distintos de almidón y al menos dos excipientes líquidos distintos de agua, comprendiendo los al menos dos excipientes líquidos distintos de agua (a) glicerina y (b) triglicéridos de ácidos grasos que son triglicéridos caprílicos/cápricos, triglicéridos de cadena media, triglicéridos de cadena larga o cualquier combinación de los mismos.
2. La formulación masticable blanda de la reivindicación 1, en donde los al menos dos excipientes sólidos distintos de almidón y los al menos dos excipientes líquidos distintos de agua comprenden al menos uno de una carga, un humectante, un disolvente, un agente de ablandamiento y un lubricante, opcionalmente en donde los al menos dos excipientes sólidos distintos de almidón y los al menos dos excipientes líquidos distintos de agua comprenden además al menos uno de un saborizante, un aglutinante, un disgregante y un tensioactivo.
3. La formulación masticable blanda de la reivindicación 1 o 2, en donde los al menos dos excipientes sólidos distintos de almidón comprenden:
(i) fosfato cálcico dibásico y celulosa microcristalina, opcionalmente en donde el fosfato cálcico dibásico es hidratado, además opcionalmente en donde el fosfato cálcico dibásico es fosfato cálcico dibásico dihidrato; o (ii) fosfato cálcico dibásico, celulosa microcristalina y lactosa, opcionalmente en donde la lactosa es lactosa monohidrato.
4. La formulación masticable blanda de la reivindicación 3, en donde la relación en peso de fosfato cálcico dibásico a celulosa microcristalina es de aproximadamente 1:1-4:1 o de aproximadamente 2:1-3:1.
5. La formulación de masticable blando de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde los triglicéridos de ácidos grasos son triglicéridos caprílicos/cápricos o triglicéridos de cadena media.
6. La formulación de masticable blando de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde los al menos dos excipientes líquidos distintos de agua comprenden glicerina y triglicéridos de ácidos grasos en una relación en peso de aproximadamente 4:1-7:1 o aproximadamente 5:1-6:1.
7. La formulación de masticable blando de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde los al menos dos excipientes sólidos distintos de almidón y los al menos dos excipientes líquidos distintos de agua comprenden: (i) croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, ácido esteárico o estearil fumarato sódico; y/o
(ii) ácido cítrico, opcionalmente en donde el ácido cítrico es ácido cítrico anhidro.
8. La formulación de masticable blando de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde los al menos dos excipientes sólidos distintos de almidón y los al menos dos excipientes líquidos distintos de agua comprenden atocoferol, opcionalmente en donde el a-tocoferol es acetato de DL-a-tocoferilo.
9. La formulación de masticable blando de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde los al menos dos excipientes sólidos distintos de almidón y los al menos dos excipientes líquidos distintos de agua comprenden povidona, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa o sorbato potásico.
10. La formulación de masticable blando de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde los al menos dos excipientes sólidos distintos de almidón y los al menos dos excipientes líquidos distintos de agua comprenden fosfato cálcico dibásico dihidrato, celulosa microcristalina, glicerina y triglicéridos de cadena media, opcionalmente en donde la relación en peso de fosfato cálcico dibásico dihidrato a celulosa microcristalina es de aproximadamente 2:1-3:1 y/o en donde la relación en peso de glicerina a triglicéridos de cadena media es de aproximadamente 5:1-6:1.
11. La formulación de masticable blando de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde los al menos dos excipientes sólidos distintos de almidón y los al menos dos excipientes líquidos distintos de agua comprenden: fosfato cálcico dibásico dihidrato;
celulosa microcristalina;
saborizante;
croscarmelosa sódica;
glicerina;
triglicéridos de cadena media; y
estearato de magnesio o estearil fumarato sódico,
opcionalmente en donde los al menos dos excipientes sólidos distintos de almidón y los al menos dos excipientes líquidos distintos de agua comprenden fosfato cálcico dibásico dihidrato, celulosa microcristalina, saborizantes, croscarmelosa sódica, glicerina, triglicéridos de cadena media y estearato de magnesio en una relación en peso de aproximadamente 25:8:30:5:25:5:2 o aproximadamente 30:10:23:5:25:5:2, respectivamente,
en donde opcionalmente los al menos dos excipientes sólidos distintos de almidón y los al menos dos excipientes líquidos distintos de agua comprenden además:
ácido cítrico anhidro;
sorbato potásico; y
acetato de DL-a-tocoferilo.
12. Un masticable blando sin almidón para la administración oral de al menos un principio activo a un animal, que comprende la formulación masticable blanda de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y al menos un principio activo.
13. Una composición de excipientes sin almidón, distintos de agua para su uso en la forma de dosificación final de un masticable blando para la administración oral de al menos un principio activo a un animal, consistiendo dicha composición esencialmente en excipientes sólidos distintos de almidón y excipientes líquidos distintos de agua, comprendiendo dichos excipientes sin almidón, distintos de agua:
fosfato cálcico dibásico;
celulosa microcristalina;
glicerina; y
triglicéridos de ácidos grasos con longitudes de cadena de carbono de C6-C12.
14. Un proceso para fabricar un masticable blando sin almidón para la administración oral de al menos un principio activo a un animal, comprendiendo dicho proceso las etapas de:
(i) mezclar en seco al menos dos excipientes sólidos distintos de almidón en un mezclador; y
(ii) mezclar los al menos dos excipientes sólidos distintos de almidón en un material similar a una masa añadiendo al mezclador al menos dos excipientes líquidos distintos de agua que comprenden (a) glicerina y (b) triglicéridos de ácidos grasos que son triglicéridos caprílicos/cápricos, triglicéridos de cadena media, triglicéridos de cadena larga o cualquier combinación de los mismos,
sin etapa de:
(iii) adición de agua,
en donde el proceso se lleva a cabo en condiciones de temperatura ambiente.
15. El proceso de la reivindicación 14, en donde los al menos dos excipientes sólidos distintos de almidón comprenden fosfato cálcico dibásico y celulosa microcristalina.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2947367T3 (es) * 2017-07-26 2023-08-07 Tgx Soft Chew Llc Masticable blando sin almidón para aplicaciones veterinarias
BR112020020850A2 (pt) 2018-04-09 2021-01-19 Ellevet Sciences Extrato de cânhamo para tratamento da dor em animais
US20210068425A1 (en) * 2019-09-06 2021-03-11 Bayer Healthcare Llc Palatable granular veterinary compositions
EP3878436A1 (en) * 2020-03-09 2021-09-15 Bayer Animal Health GmbH Soft chewable formed body for the administration to animals
CN114681452A (zh) * 2020-12-31 2022-07-01 佛山市南海东方澳龙制药有限公司 一种犬用复方芬苯达唑咀嚼片及其制备方法
CN115671288B (zh) * 2021-07-21 2024-05-10 瑞普（天津）生物药业有限公司 一种抗寄生虫复方软咀嚼药物制剂及其制备方法与应用
CA3237113A1 (en) * 2021-11-11 2023-05-19 David Griffin Soft chew
FR3138315A1 (fr) 2022-07-27 2024-02-02 Virbac Produit à usage vétérinaire et procédé pour sa fabrication
CN115624531A (zh) * 2022-10-19 2023-01-20 陕西天宠生物科技有限公司 一种宠物用牛肉粒驱虫药及其制备方法

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3939284A (en) 1975-01-29 1976-02-17 Standard Oil Company Process for the production of meat, poultry and fish analogs and the products thereof
US4150161A (en) 1977-03-15 1979-04-17 General Foods Corporation Carbonated chewing gum
US4545989A (en) 1981-09-17 1985-10-08 Warner-Lambert Company Chewable comestible product
US5370881A (en) 1987-04-20 1994-12-06 Fuisz Technologies Ltd. Water-soluble delivery systems for hydrophobic liquids
US4975270A (en) 1987-04-21 1990-12-04 Nabisco Brands, Inc. Elastomer encased active ingredients
US5296209A (en) 1992-01-17 1994-03-22 Colgate Palmolive Company Pet chew product having oral care properties
US5773053A (en) * 1993-09-24 1998-06-30 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum base manufacturing process using plurality of softening agents inlets
US6468554B1 (en) 1994-06-07 2002-10-22 Ted Ichino Sensorially active substance embedded in plastic
US5670163A (en) 1994-06-20 1997-09-23 Kv Pharmaceuticals Company Long acting GI and esophageal protectant
US5582855A (en) 1994-07-01 1996-12-10 Fuisz Technologies Ltd. Flash flow formed solloid delivery systems
US5554380A (en) 1994-08-04 1996-09-10 Kv Pharmaceutical Company Bioadhesive pharmaceutical delivery system
US5637313A (en) 1994-12-16 1997-06-10 Watson Laboratories, Inc. Chewable dosage forms
AUPN033894A0 (en) 1994-12-29 1995-01-27 Rowe, J.B. Prevention of adverse behaviour in humans and animals
US5618518A (en) 1995-06-06 1997-04-08 Indiana University Foundation Methods and compositions for use against dental calculus in domestic animals
US5897893A (en) 1996-10-21 1999-04-27 Pet Center, Inc. Pet chew with edible tubular wrapper and method of making same
US6042873A (en) 1996-10-29 2000-03-28 Products Carousel, Incorporated Pet chew and method for making
US6178922B1 (en) 1997-04-15 2001-01-30 Seefar Technologies, Inc. Mastication article possessing microbe-inhibiting properties
US5914128A (en) * 1997-12-22 1999-06-22 Schering Corporation Orally administrable solid dosage form
US6223693B1 (en) 1997-12-30 2001-05-01 Hartz Mountain Corporation Soft rawhide article and method
US6117477A (en) 1998-03-18 2000-09-12 Kal Kan Foods, Inc. Multicomponent food product and methods of making and using the same
US6455083B1 (en) 1998-05-05 2002-09-24 Natural Polymer International Corporation Edible thermoplastic and nutritious pet chew
US20020098264A1 (en) 1998-11-27 2002-07-25 Cherukuri Subraman R. Medicated chewing gum delivery system for nicotine
US6387381B2 (en) 1998-09-24 2002-05-14 Ez-Med Company Semi-moist oral delivery system
US6576246B1 (en) 1999-05-24 2003-06-10 Seefar Technologies, Inc. Degradable animal chewing article possessing enhanced safety, durability and mouth-feel
US7125574B2 (en) 2001-01-10 2006-10-24 Nestec S.A. Dental diet for reducing tartar
US6584938B2 (en) 2001-06-06 2003-07-01 Dingo Brand Llc Dog bone with jerky pieces and method for making
US6672252B2 (en) 2002-01-31 2004-01-06 Sergeant's Pet Products, Inc. Pet chew
EP1443829B1 (en) 2002-07-08 2009-11-11 Mars, Incorporated Improved tasting energy bar
US6689342B1 (en) 2002-07-29 2004-02-10 Warner-Lambert Company Oral care compositions comprising tropolone compounds and essential oils and methods of using the same
US20060141009A1 (en) 2002-08-13 2006-06-29 Sebastien Huron Novel compositions and processes for delivering an additive
AU2002950897A0 (en) 2002-08-16 2002-09-12 Mars, Incorporated Shelf-stable meat analogues
US6685916B1 (en) 2002-10-31 2004-02-03 Cadbury Adams Usa Llc Compositions for removing stains from dental surfaces, and methods of making and using the same
US7147888B2 (en) 2003-02-10 2006-12-12 Whitehill Oral Technologies, Inc. Emulsion impregnated rawhide chews
TWI366442B (en) 2003-07-30 2012-06-21 Novartis Ag Palatable ductile chewable veterinary composition
WO2005021714A2 (en) 2003-08-11 2005-03-10 Diversa Corporation Laccases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them
JP5114631B2 (ja) 2003-09-01 2013-01-09 有限会社アーザス β−ヒドロキシ短〜中鎖脂肪酸重合体
JP2007532571A (ja) 2004-04-07 2007-11-15 インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー ベンズイミダゾール、アベルメクチンおよびプラジカンテルの有効組成物および関連する使用方法
EP1781260B2 (en) * 2004-08-13 2014-04-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Extended release tablet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
CA2593492C (en) 2005-01-19 2011-12-13 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for decreasing saliva production
US7955632B2 (en) 2005-12-07 2011-06-07 Bayer B.V. Process for manufacturing chewable dosage forms for drug delivery and products thereof
US20070128251A1 (en) 2005-12-07 2007-06-07 Piedmont Pharmaceuticals, Inc. Process for manufacturing chewable dosage forms for drug delivery and products thereof
US20080305168A1 (en) * 2006-02-10 2008-12-11 Kyo-Tae Moon In-Situ Melting and Gelling Tablet Composition For Oral Care
US8479687B2 (en) 2006-02-22 2013-07-09 Redbarn Pet Products, LLC Braided pet chew
US7851001B2 (en) 2006-03-10 2010-12-14 T.F.H. Publications, Inc. Pet chews having internal and external materials of different rigidity
WO2007104322A1 (en) 2006-03-13 2007-09-20 Naturin Gmbh & Co Collagen powder and collagen-based thermoplastic composition por preparing conformed articles
EP2026828B1 (en) 2006-06-08 2015-04-15 The Procter and Gamble Company Use of at least one polyphenol for promoting eye health
US7691426B2 (en) 2006-06-09 2010-04-06 T.F.H. Publications, Inc. Animal chew combining edible resin and rawhide
US7662414B1 (en) 2006-07-18 2010-02-16 Jakks Pacific, Inc. Easily-digestible pet chew that promotes oral health and prevents malodorous breath in animals, and method of making thereof
WO2008030469A2 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Merial Limited Soft chewable, tablet, and long-acting injectable veterinary antibiotic formulations
PT2397486E (pt) 2006-09-21 2015-03-23 Basf Enzymes Llc Fitases, ácidos nucleicos que as codificam e métodos para as preparar e utilizar
US9084434B2 (en) 2006-09-27 2015-07-21 Little Calumet Holdings Llc Probiotic oral dosage forms
US7677203B2 (en) 2006-11-21 2010-03-16 Mark Stern Edible pet chew
US8455025B2 (en) 2010-04-21 2013-06-04 Petmatrix LLC Edible pet chew made from a single initially malleable sheet
WO2008093303A2 (en) 2007-02-01 2008-08-07 The Iams Company Method for decreasing inflammation and stress in a mammal using glucose antimetaboltes, avocado or avocado extracts
US8394438B2 (en) 2007-02-01 2013-03-12 T.F.H. Publications, Inc. Molded meat jerky
US8257775B2 (en) 2007-03-20 2012-09-04 T.F.H. Publications, Inc. Molded products based upon textured vegetable protein
NZ580357A (en) * 2007-05-07 2011-06-30 Jurox Pty Ltd Chewable gelatinised protein dosage form and process
US9089108B2 (en) 2007-06-29 2015-07-28 Redbarn Pet Products, Inc. Adhesion system for rawhide and meat chew for dogs
EP2123169A1 (en) 2008-05-20 2009-11-25 Paragon Products B.V. Pet chew and manufacturing process
CN102170797B (zh) 2008-07-31 2014-02-19 西诺米克斯公司 包含甜味增强剂的组合物和它们的制备方法
ES2828974T3 (es) 2008-08-26 2021-05-28 Basf Se Detección y uso de moduladores de bajo peso molecular del receptor de mentol frío TRPM8
JP5608653B2 (ja) * 2008-09-04 2014-10-15 ファーナム・カンパニーズ・インコーポレーテッド チュアブルな徐放性製剤
UA105648C2 (uk) 2008-12-05 2014-06-10 Баєр Інтеллекчуел Проперті Гмбх Екструдати з голчатими активними речовинами
US9155772B2 (en) 2008-12-08 2015-10-13 Philip Morris Usa Inc. Soft, chewable and orally dissolvable and/or disintegrable products
US9363981B2 (en) 2009-03-05 2016-06-14 T.F.H. Publications, Inc. Animal chew having exposed regions of different hardness
US8771775B2 (en) 2009-04-13 2014-07-08 T.F.H. Publications, Inc. Multi layer extrusion
US7923577B2 (en) 2009-04-27 2011-04-12 International Flavors & Fragrances Inc. Menthylcarboxamides and their use as cooling agents
US8487130B2 (en) 2009-04-27 2013-07-16 International Flavors & Fragrances Inc. Menthylcarboxamides and their use as cooling agents
GB2475701B (en) 2009-11-26 2011-10-19 Michael Hilary Burke A process for the preparation of an orally administered anthelmintic unit dose tablet
CA2784141C (en) 2009-12-17 2017-10-24 Merial Limited Compositions comprising macrocyclic lactone compounds and spirodioxepinoindoles
US8215267B2 (en) 2010-05-21 2012-07-10 T.F.H. Publications, Inc. Animal chew formed of interwoven strips of edible resin
KR101009987B1 (ko) 2010-05-26 2011-01-21 주식회사 포켄스 애완동물용 덴탈 껌
CN101946852B (zh) 2010-09-02 2012-10-17 温州佩蒂动物营养科技有限公司 一种胶原纤维再生皮及其制备方法
CN101946871B (zh) 2010-09-30 2012-12-05 陈祖熙 宠物保健咀嚼用品及其制备方法
CA2814082A1 (en) * 2010-10-12 2012-04-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Non-starch based soft chewables
WO2012052425A1 (en) 2010-10-18 2012-04-26 Danisco A/S Chewable product
US8534232B2 (en) 2011-02-14 2013-09-17 T.F.H. Publications, Inc. Animal chew with varying durability components
CN102669438A (zh) 2011-03-15 2012-09-19 上海光贝电子衡器有限公司 可食性宠物咬胶
US9044039B2 (en) 2011-03-21 2015-06-02 Shanghai Sunlight Electronic Weighing Apparatus Co., Ltd. Edible pet chew and method for making the same
US8925494B2 (en) 2011-03-31 2015-01-06 Ilio Products, Inc Edible animal chew and method of using the same
US8916179B2 (en) 2011-10-25 2014-12-23 T.F.H. Publications, Inc. Ascophyllum nodosum animal chews
US9095517B2 (en) 2011-10-31 2015-08-04 T.F.H. Publications, Inc. Compositions for improving the oral health of animals, methods using the same, and pet treats incorporating the same
HUE041514T2 (hu) 2012-02-06 2019-05-28 Merial Inc Szisztémásan ható hatóanyagokat tartalmazó, parazitaellenes, szájon át adagolt állatgyógyászati készítmények, eljárások és alkalmazásuk
TWI572352B (zh) 2012-03-01 2017-03-01 波麥堤克藥學Ｓｍｔ有限公司 用於製備具中鏈長度之脂肪酸的三酸甘油酯之方法
WO2013150052A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Intervet International B.V. Soft chewable pharmaceutical products
US9661830B2 (en) 2012-04-17 2017-05-30 Big Heart Pet, Inc. Appetizing and dentally efficacious animal chews
US9265281B2 (en) 2012-05-15 2016-02-23 T.F.H. Publications, Inc. Pet chew forming apparatus for drug dispensing, methods of forming pet chew products and pet chew products thereof
US8875663B2 (en) 2012-05-15 2014-11-04 T.F.H. Publications, Inc. Pet chew product containing natural animal fibers, methods of manufacture and use thereof
CA2906295C (en) 2013-03-15 2019-01-22 Argenta Manufacturing Limited Chewable formulation
US9380802B2 (en) 2014-04-03 2016-07-05 Redbarn Pet Products, Inc. Coated pet chew product
US20170231250A1 (en) * 2014-08-08 2017-08-17 Wm. Wrigley Jr. Company Confection coating and process for making
MX2017005721A (es) 2014-11-03 2017-07-28 Zoetis Services Llc Composicion veterinaria masticable agradable al paladar.
US20160303151A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 Gavis Pharmaceuticals Topical Composition of Ivermectin
WO2016191389A2 (en) * 2015-05-27 2016-12-01 Merial, Inc. Compositions containing antimicrobial igy antibodies, for treatment and prevention of disorders and diseases caused by oral health compromising (ohc) microorganisms
ES2947367T3 (es) * 2017-07-26 2023-08-07 Tgx Soft Chew Llc Masticable blando sin almidón para aplicaciones veterinarias

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