TW202122077A - 適口軟咀嚼物 - Google Patents

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Abstract

一種包括至少一種活性劑、至少一種潤濕劑和至少一種調味劑的適口軟咀嚼獸用藥組合物，以及用於控制或治療動物病狀的方法，所述方法包括將所述組合物施用於所述有需要的動物。

Description

適口軟咀嚼物
本發明涉及一種包括至少一種活性劑、至少一種潤濕劑和至少一種調味劑的適口軟咀嚼物，以及用於控制或治療動物病狀的方法，所述方法包括將所述組合物施用於所述有需要的動物。
持續需要開發用於向動物遞送活性獸用藥成分的有效的、高度適口的劑型。
向動物施用口服獸用藥物的容易性是所有者依從性的一個主要方面，並且對動物的健康有重大影響。動物自願攝取藥物的意願取決於劑型的適口性。
當所有者或馴獸師將獸用藥物放在餵食碗或其它容器中，或放在伸出的手中時，動物有必要自願並自由選擇接受和食用所述藥物。然而，大多數口服藥物對於動物而言有苦味及/或令人不快的氣味，這使得給動物喂藥變得困難。
獸用藥劑型的適口性由藥物在口腔中的氣味、味道和感覺（通常稱為「良好的口感」）決定。通常，適口性是通過在製作程序中向調配物添加增味劑來實現的。
動物所有者和馴獸師通常通過四種方法之一來施用口服藥物。
第一，所有者和馴獸師可以將液體口服藥物直接注射到動物的喉嚨裡。第二，所有者和馴獸師可以將液體滴劑形式的口服藥物加入到動物的食物中。第三，所有者和馴獸師可以給動物口服施用液體滴劑形式的口服藥物。
最後，所有者和馴獸師可以採用「戳下」法。如果動物食欲不振或藥物無法與食物一起給予，則所有者或馴獸師將承擔將固體劑型（例如，片劑或膠囊）戳進動物喉嚨的不愉快任務。所有者和馴獸師可能會發現，通過跨騎在大型犬身上並將其肩膀穩定地保持在所有者和馴獸師的膝蓋之間，同時確保不要把重量壓在狗的背上，可以更容易防止大型犬扭動。所有者或馴獸師必須用一隻手抓住動物的口鼻頂部，並用另一隻手小心地拉下下顎。所有者或馴獸師必須快速地將片劑或膠囊盡可能深地戳進動物的喉嚨並閉上其嘴巴，用一隻手緊緊地握住嘴巴，同時用另一隻手輕輕撫摸喉嚨，直到動物吞咽。
這些方法中的每一種都需要強制、強迫及/或欺騙。如果動物不餓或特別抵抗，則依從性以及因此治療的成功率將會大大降低。這些方法對所有者來說極具挑戰性，特別是如果需要空腹給藥或需要長期用藥。因此，可咀嚼的固體適口劑型是優選的。
常見的可咀嚼固體劑型包含硬咀嚼壓縮片劑，其通常包括用於改善適口性的增味劑和包衣。然而，在製作程序中還必須考慮劑型質地。
硬咀嚼壓縮片劑往往是粗砂質的，或者對動物沒有吸引力。通常，動物所有者和馴獸師必須仍然採用硬咀嚼物的「戳下」法，或者採取將硬咀嚼物隱藏在其它食物或零食中，儘管硬咀嚼物是作為可咀嚼劑型而銷售。然而，硬咀嚼物確實具有保存穩定性的優勢。
需要將獸用藥活性劑的調配物改良成期望的可食用藥物，如適口的軟咀嚼劑型，以增加動物對獸用藥物的自願接受度。
具體地，需要具有延長的保存期的軟咀嚼劑型，即在製作後數周甚至數月仍保持合適的柔軟性和快速崩解的軟咀嚼組合物。
本發明人已發現，本文所述的軟咀嚼組合物表現出高適口性，並且因此表現出高動物接受度和所有者依從性。
本發明提供了軟咀嚼組合物，其包括 （a）至少一種增味劑； （b）至少一種潤濕劑； （c）至少一種活性成分； 以及任選地， （d）水。
本案進一步提供了治療患有疾病或病狀的動物的方法，所述方法包括向所述動物施用本案的軟咀嚼組合物。
根據以下詳細描述，本發明的進一步的目的、特徵和優點將變得顯而易見。
申請人現已發現，本發明的軟咀嚼劑型在動物中表現出優異的接受度。
本案的軟咀嚼組合物最大化適口組分而不是典型藥物成分的使用，以達到高適口性。
典型藥物成分的味道和氣味可能對動物沒有吸引力，這會導致差的依從性。
因此，本案的軟咀嚼組合物可以在受治療的動物受試者中實現高藥物負載並產生優異的藥物效果。
市場上出售的獸用藥產品通常需要至少17分鐘才能崩解，並且在許多情況下需要60分鐘以上。
改善的崩解時間允許各種活性藥物成分跨越胃腸系統吸收，並且可以防止劑型完整地穿過動物受試者。
「動物」意指屬於哺乳類、爬行類或鳥類的個體動物。一方面，本發明的軟咀嚼組合物可以施用於動物。
另一方面，本發明的適口軟咀嚼組合物可以施用於哺乳動物或鳥類。
另一方面，本發明的適口軟咀嚼組合物可以施用於如狗、貓、馬、豬、駱駝、兔子、山羊、綿羊、鹿、麋鹿、牛和家禽等動物。
「受試者」意指施用本發明的軟咀嚼組合物進行治療、預防及/或改善其疾病或病狀及/或症狀的動物。
「軟咀嚼組合物」或「軟咀嚼劑型」意指動物能夠咀嚼和攝取的柔軟劑型。本發明的軟咀嚼組合物的質地和稠度通常像肉一樣，類似於廣泛存在於可食用寵物零食中的餡料，具有類似於熟肉的柔軟性或適口性。可食用軟咀嚼物通常通過摻合和擠壓、摻合和敲出、注射成型、壓縮、壓片、成型和其它製作方法來製作。
「藥學上可接受的」意指成分、物質或組合物必須在化學及/或毒理學上與調配物、組合物及/或用其治療的動物內的其它成分相容。
對於在本發明中的使用，可食用軟咀嚼物的非活性成分不應低於食品級品質，並且可以具有更高品質（例如，USP或NF級）。在此上下文中，「食品級」意指材料不含有或賦予有害健康的化學物質或藥劑。因此，食品級調味劑，如果來源於動物，將是已經被製備成基本上減少或消除其中的感染因數或污染物的存在的調味劑；例如，通過如巴氏殺菌、加壓或輻照等方法。
後一種方法可以特別有效地從各種食品和動物源性物質（如生肉產品、蔬菜、穀物和水果）中消除如大腸桿菌、沙門氏菌和彎曲桿菌等感染因數。然而，在本發明的一個方面，本發明的可食用軟咀嚼物將不含任何動物來源的成分，及/或將不含任何動物來源的調味劑。所有成分都應是藥學上可接受的（例如，食品級、USP或NF，視情況而定）。
「增味劑」意指一種非活性調味劑成分，其能誘使寵物食用食物、零食、補充劑或獸用藥物。要用於本發明的組合物中的增味劑可以採取乾粉增味劑、非粉末增味劑的形式，或者作為同時使用乾粉和非粉末增味劑的系統。
一方面，本發明的軟咀嚼組合物包括乾粉增味劑。合適的適口粉末包含植物和動物源性調味劑和人造肉調味劑。一方面，本發明的組合物包括源自水果、蔬菜、牛肉、家禽、魚及/或人造肉調味劑的增味劑。
一方面，本發明的軟咀嚼組合物包括一或多個適口粉末，所述適口粉末選自糖、糖替代品、鹽、骨髓、血粉、副產品粉、香味粉或液體、蘋果粉、豆粉、甜菜粉、胡椒粉、藍莓粉、西蘭花粉、筍瓜粉、捲心菜粉、胡蘿蔔粉、花椰菜粉、芹菜粉、山蘿蔔粉、細香蔥粉、玉米粉、蔓越莓粉、蒔蘿粉、羽衣甘藍粉、韭蔥粉、檸檬粉、蘑菇粉、洋蔥粉、橘子粉、馬鈴薯粉、豌豆粉、南瓜粉、蔥粉、菠菜粉、番茄粉、黏果酸漿粉、甘薯粉、西葫蘆粉、其它蔬菜或水果粉及/或天然和人造肉粉和其它固體肉味劑，包含肝和牛肉，以及商購可得的增味劑。
另一方面，本發明的軟咀嚼組合物包括選自藍莓粉、胡蘿蔔粉、甘薯粉、肝粉及/或人造牛肉的增味劑。
另一方面，要用於本發明的軟咀嚼組合物中的增味劑可以可替代地是顆粒或碎片，而不是粉末。
一方面，本發明的軟咀嚼組合物包括一或多個非粉末增味劑，如酵母、酵母提取物、木薯糖漿、蜂蜜及/或鹽。
在一方面，本發明的軟咀嚼組合物按軟咀嚼組合物的總重量計包括總量為1%到90%、或10%到80%、或20%到70%、或30%到60%的一或多個增味劑。
一方面，本發明的軟咀嚼組合物可以包括鹽及/或糖，已知所述鹽及/或糖對於狗來說是非常適口的。
「藥學上有效的量」意指當施用於受試者時足以產生本文所述的有益或期望結果的活性成分的無毒量。有效施用——即，給受試動物餵食軟咀嚼組合物——和劑量可以根據經驗決定，並且進行這種決定在本領域的技術範圍內。本領域技藝人士應理解，劑量將隨***速率、治療持續時間、正在施用的任何其它藥物的同一性、動物的年齡、大小和物種以及獸用藥物領域眾所周知的類似因素而變化。通常，根據本發明的組合物的合適劑量將是所述組合物的量，所述量是有效產生期望效果而無副作用或副作用最小的最低劑量。
活性成分的量取決於活性成分、受治療的動物、動物的病狀狀態和病狀的嚴重程度。這些因素的決定完全在獸用藥領域技藝人士的技能範圍內。
「活性成分」應按其正常含義理解，並且覆蓋藥學上可接受的和對治療動物體有效的成分，以及一或多個此類藥物的組合。一方面，本發明的軟咀嚼組合物可以包括任何適於口服攝入的活性成分。一方面，包括至少一種活性成分的本發明的軟咀嚼組合物可以包含以下藥劑，例如，抗寄生蟲劑（體內或體外）、殺蟎劑、抗蠕蟲劑、殺蟲劑、抗微生物劑、抗病毒劑、抗菌劑、抗炎劑、精神治療劑、質子泵抑制劑、止痛劑、抗過敏劑、抗高血壓劑以及任何其它可用於治療動物病狀的活性成分。
活性成分可以是例如選自由以下組成的殺蟎劑類組的一或多個殺蟎劑：抗生素殺蟎劑，如阿維菌素（abamectin）、朵拉菌素（doramectin）、艾瑪菌素（enamectin）、依普菌素（eprinomectin）、伊維菌素（ivermectin）、雷皮菌素（lepimectin）、彌拜菌素（milbemectin）、尼可黴素（nikkomycins）、塞拉菌素（selamectin）、殺蟎黴素（tetranactin）和蘇雲金素（thuringiensin）；橋接的聯苯殺蟎劑，如偶氮苯（azobenzene）、苯蟎特（benzoximate）、苯甲酸苄酯（benzyl benzoate）、溴蟎酯（bromopropylate）、氯殺蟎（chlorbenside）、殺蟎醇（chlorfenethol）、殺蟎酯（chlorfenson）、敵蟎特（chlorfensulphide）、乙酯殺蟎醇（chlorobenzilate）、丙酯殺蟎醇（chloropropylate）、三氯殺蟎醇（dicofol）、二苯碸（diphenyl sulfone）、苯氧炔蟎（dofenapyn）、除蟎酯（fenson）、氟硝二苯胺（fentrifanil）、氟殺蟎（fluorbenside）、丙氯諾（proclonol）、四氯殺蟎碸（tetrad ifon）和殺蟎硫醚（tetrasul）；氨基甲酸酯殺蟎劑，如苯菌靈（benomyl）、氯滅殺威（carbanolate）、甲萘威（carbaryl）、克百威（carbofuran）、苯硫威（fenothiocarb）、甲硫威（methiocarb）、速滅威（metoicarb）、蜱虱威（promacyi）和殘殺威（propoxur）；氨基甲酸肟酯殺蟎劑，如涕滅威（aldicarb）、丁酮威（butocarboxim）、草氨醯（oxamyl）、抗蟲威（thiocarboxime）和久效威（thiofanox）；二硝基酚殺蟎劑，如樂殺蟎（binapacryl）、消蟎酚（dinex）、消蟎通（dinobuton）、敵蟎普（dinocap）、敵蟎普-4（dinocap-4）、敵蟎普-6（dinocap-6）、鄰敵蟎消（dinocton）、硝戊酯（dinopenton）、硝辛酯（dinosulfon）、硝丁酯（dinoterbon）和DNOC；甲脒殺蟎劑，如雙甲脒（amitraz）、殺蟲脒（chlordimeform）、滅蟎脒（chloromebuform）、伐蟲脒（formetanate）和胺甲威（formparanate）；蟎蟲生長調節劑，如四蟎嗪（cbfentezine）、苯氧炔蟎（dofenapyn）、氟佐隆（fluazuron）、氟蟎噻（flubenzimine）、氟環脲（flucycloxuron）、氟蟲脲（flufenoxuron）和噻蟎酮（hexythia-zox）；有機氯殺蟎劑，如溴烯殺（bromocyclen）、毒殺芬（camphechlor）、除蟎靈（dienochlor）和硫丹（endosulfan）；有機錫殺蟎劑，如***錫（azocyclotin）、三環錫（cyhexatin）和苯丁錫（fenbutatin oxide）；吡唑殺蟎劑，如乙醯蟲腈（acetoprole）、氟蟲腈（fipronil）及其類似物和衍生物、吡蟎胺（tebufenpyrad）和氟吡唑蟲（vaniliprole）；擬除蟲菊酯殺蟎劑，其包含：擬除蟲菊酯殺蟎劑，如氟丙菊酯（acrinathrin）、聯苯菊酯（bifenthrin）、三氟氯氰菊酯（cyhalothrin）、氯氰菊酯（cypermethrin）、α-氯氰菊酯（alpha-cypermethrin）、甲氰菊酯（fenpropathrin）、氰戊菊酯（fenvalerate）、氟氰菊酯（flucythrinate）、氟氯苯菊酯（flume-thrin）、氟胺氰菊酯（fluvalinate）、氟胺氰戊菊酯（tau-fluvalinate）和氯菊酯（permethrin），以及擬除蟲菊酯醚殺蟎劑，如苄蟎醚（halfenprox）；喹喔啉殺蟎劑，如滅蟎猛（chinomethionat）和克殺蟎（thioquinox）；亞硫酸酯殺蟎劑，如克蟎特（propargite）；特窗酸殺蟎劑，如螺蟎酯（spirodiclofen）；並且形成未分類的殺蟎劑，如滅蟎醌（acequinocyl）、磺胺蟎酯（amidoflumet）、三氧化二砷（arsenous oxide）、滅蟲脲（chloromethiuron）、氯氰碘柳胺（closantel）、克羅米通（crotamiton）、丁醚脲（diafen-thiuron）、抑菌靈（dichlofluanid）、戒酒硫（disulfiram）、抗蟎唑（fenazaflor）、喹蟎醚（fenazaquin）、唑蟎酯（fen pyroxi mate）、嘧蟎酯（fluacrypyrim）、聯氟蟎（fluenetil）、甲硫酚（mesulfen）、MNAF、氟蟻靈（nifluridide）、噠蟎靈（pyridaben）、嘧蟎醚（pyrimidifen）、舒非侖（sulfiram）、氟蟲胺（sulfluramid）、硫和苯蟎噻（triarathene）。
合適的殺蟲劑可以選自各種眾所周知的不同化學類別，如氯化烴類（chlorinated hydrocarbons）、有機磷類（organophosphates）、氨甲酸酯類（carbamates）、擬除蟲菊酯類（pyrethraids）、甲脒類（formamidines）、硼酸酯類（borates）、苯基吡唑類（phenylpyrazoles）和大環內酯類（macrocyclic lactones）。突出的殺蟲劑包含吡蟲啉（imidacloprid）、倍硫磷（fenthion）、氟蟲腈（fipronil）、丙烯菊酯（allethrin）、苄呋菊酯（resmethrin）、氰戊菊酯（fenvalerate）、苄氯菊酯（permetrin）、馬拉硫磷（malathion）及其衍生物。根據一個實施例，殺蟲劑是新煙鹼類殺蟲劑，例如啶蟲脒（acetamiprid）、噻蟲胺（clothianidin）、呋蟲胺（dinotefuran）、吡蟲啉（imidacloprid）（如前述）、烯啶蟲胺（nitenpyram）、噻蟲啉（thiacloprid）和噻蟲嗪（thiamethoxam）。廣泛使用的昆蟲生長調節劑（IGR）包含例如苯甲醯基苯脲（benzoylphenylureas），如除蟲脲（diflubenzuron）、虱蟎脲（lufenuron）、多氟脲（noviflumuron）、氟鈴脲（hexaflumuron）、殺鈴脲（triflumuron）和氟苯脲（tefiubenzuron），或如苯氧威（fenoxycarb）、吡丙醚（pyriproxifen）、甲氧普林（methoprene）、烯蟲炔酯（kinoprene）、烯蟲乙酯（hydroprene）、環丙氨嗪（cyromazine）、噻嗪酮（buprofezin）、吡蚜酮（pymetrozine）及其衍生物等物質。
合適的驅腸蟲劑可以選自包含如以下的組的體內驅蟲劑和體內外殺蟲劑：大環內酯類（macrocyclic lactones）、苯並咪唑類（benzimidazoles）、苯並咪唑前體類（pro-benzimidazoles）、咪唑並噻唑類（imidazothiazoles）、四氫嘧啶類（tetrahydropyrimidines）、有機磷酸酯類（organophosphates）、呱嗪類（piperazines）、水楊醯苯胺（salicylanilide）和環狀縮肽類（cyclic depsipeptides）。
合適的驅腸蟲劑包含遊離形式或藥學上可接受的鹽的形式的廣譜大環內酯類，如阿維菌素類（avermectins）、米爾貝黴素類（milbemycins）及其衍生物，包含伊維菌素、朵拉菌素、莫西菌素（moxidectin）、塞拉菌素、艾瑪菌素、依普菌素、彌拜菌素、阿維菌素、米爾貝黴素肟、奈馬克丁（nemadectin）及其衍生物。苯並咪唑類、苯並咪唑氨基甲酸酯和苯並咪唑前體類包含有效的化合物，如噻苯咪唑（thiabendazole）、甲苯咪唑（mebendazole）、芬苯達唑（fenbendazole）、奧芬達唑（oxfendazole）、氧苯達唑（oxibendazole）、阿苯達唑（albendazole）、魯苯達唑（luxabendazole）、奈托比胺（netobimin）、帕苯達唑（parbendazole）、氟苯達唑（flubendazole）、環苯達唑（cyclobendazole）、非班太爾（febantel）、硫菌靈（thiophanate）及其衍生物。咪唑並噻唑類包含高活性化合物，如四咪唑（tetramisole）、左旋咪唑（levamisole）及其衍生物。四氫嘧啶類包含高活性化合物，如莫侖太（morantel）、噻嘧啶（pyrantel）及其衍生物。有機磷酸酯類包含有效化合物，如敵敵畏（dichlorvos）、哈洛克酮（haloxon）、敵百蟲（trichlorfon）及其衍生物。水楊醯苯胺類包含高活性化合物，如氯氰碘柳胺、三溴沙侖（tribromsalan）、二溴沙侖（dibromsalan）、羥氯柳苯胺（oxychlozanide）、氯碘柳苯胺（clioxanide）、碘醚柳胺（rafoxanide）、溴硫柳醯胺（brotianide）、溴氟硝柳胺（bromoxanide）及其衍生物。環狀縮肽類包含由作為環結構單元和6到30個環原子的氨基酸和羥基羧酸組成的化合物，如PF 1022A、艾默德斯（emodepside）和美國專利第6,159,932號中描述的其它化合物，所述美國專利出於所有相關目的通過引用併入本文。
合適的抗微生物活性成分包含各種青黴素類（penicillins）、四環素類（tetracyclines）、磺醯胺類（sulfonamides）、頭孢菌素類（cephalosporins）、頭孢黴素類（cephamycins）、氨基糖苷類（aminoglucosids）、甲氧苄啶（trimethoprim）、二甲硝咪唑（dimetridazoles）、紅黴素（erythromycin）、新黴素b（framycetin）、咲喃唑酮（fruazolidone）、各種截短側耳素，如泰妙菌素（thiamulin）、沃尼妙林（valnemulin）、各種大環內酯類、鏈黴素（streptomycin）、氯吡多（clopidol）、鹽黴素（salinomycin）、莫能菌素（monensin）、常山酮（halofuginone）、甲基鹽黴素（narasin）、氯苯胍（robenidine）、喹諾酮類（quinolones）等。喹諾酮類，優選氟喹諾酮類，包含如以下美國專利中公開的化合物：第4,670,444號；第4,472,405號；第4,730,000號；第4,861,779號；第4,382,892號；和第4,704,459號；所述美國專利通過引用併入本文。氟喹諾酮類的具體實例包含：培諾沙星（benofloxacin）、賓氟沙星（binfloxacin）、西諾沙星（cinoxacin）、環丙沙星（ciprofloxacin）、達氟沙星（danofloxacin）、二氟沙星（difloxacin）、依諾沙星（enoxacin）、恩諾沙星（enrofloxacin）、氟羅沙星（fleroxacin）、伊巴沙星（ibafloxacin）、左氧氟沙星（levofloxacin）、洛美沙星（lomefloxacin）、馬波沙星（marbofloxacin）、莫西沙星（moxifloxacin）、諾氟沙星（norfloxacin）、氧氟沙星（ofloxacin）、奧比沙星（orbifloxacin）、培氟沙星（perfloxacin）、替馬沙星（temafloxacin）、妥舒沙星（tosufloxacin）、沙拉沙星（sarafloxacin）和司帕沙星（sparfloxacin）。作為用於動物的抗菌氟喹諾酮的另外的實例，可能提及普多沙星（pradofloxacin）。其它喹諾酮類的具體實例包含吡呱酸（pipemidic acid）和萘啶酸（nalidixic acid）。
獸用藥領域已知的其它藥物或營養劑（如維生素和礦物質補充劑）也是合適的活性成分。
例如，本發明的軟咀嚼組合物可以包括一或多個營養劑作為活性成分，所述營養劑如ω3脂肪酸、ω6脂肪酸、甲磺醯基甲烷（methylsulfonylmethane）、葡糖胺HCl、硫酸軟骨素和抗壞血酸錳、聖約翰草（St. John's Wort）、植物甘油、綠色食品、益生菌和抗氧化劑，如維生素C和E、β-胡蘿蔔素和硒，以及能夠被配製成本發明的軟咀嚼組合物的任何其它維生素、礦物質或其它膳食或營養補充劑。
如果可行，則所述活性成分中的任一種的藥學上可接受的鹽可以用於本文公開的軟咀嚼組合物。此外，一或多個活性成分的前藥也可以用於本文公開的軟咀嚼組合物。
一方面，本發明的軟咀嚼組合物包括一或多個活性成分，所述活性成分選自抗炎劑和殺寄生蟲（即，驅腸蟲）劑。
另一方面，本發明的軟咀嚼組合物包括選自以下的殺寄生蟲活性成分：阿維菌素、阿苯達唑、氯舒隆（clorsulon）、氯氰碘柳胺、雙氯酚（dichlorophene）、地馬待克丁（dimadectin）、朵拉菌素、艾默德斯（emodepside）、艾瑪菌素、依普菌素、非班太爾、芬苯達唑、吡蟲啉、伊維菌素、拉替菌素（latidectin）、雷皮菌素、左旋咪唑、虱蟎脲、米爾貝黴素肟、莫西菌素、硝硫氰酯、奧克太爾（oxantel）、氧苯達唑、呱嗪、噻嘧啶、吡喹酮、塞拉菌素、多殺菌素（spinosad）、三氯苯達唑及其鹽和衍生物。
一方面，本發明的軟咀嚼組合物包括抗炎活性成分，所述抗炎活性成分選自卡洛芬（carprofen）、***（dexamethasone）、酮洛芬（ketoprofen）、美洛昔康（meloxicam）、美達佳（metacam）、萘普生（naproxen）、尼美舒利（nimeseulide）、噴托維林（pentoxyfilline）、保泰松（phenylbutazone）、潑尼松龍（prednisolone）、潑尼松（prednisone）、羅貝考昔（robenacoxib）、柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine）、托芬那酸（tolfenamic acid）及其鹽和衍生物。
在某些實施例中，本發明的軟咀嚼組合物不包括以下作為活性成分：愛波可（apoquel）、沙羅拉納（sarolaner）、阿福拉納（afoxolaner）、氟雷拉納（fluralaner）、洛替拉納（lotilaner）、馬羅吡坦（maropitant）、撲熱息痛（acetaminophen）、布洛芬（ibuprofen）、氟比洛芬（flurbiprofen）、克拉維（clavamox）、萘普生、美洛昔康、酮洛芬、苯丙醇胺、馬來酸氯苯那敏（chlorpheniramine maleate）、右美沙芬（dextromethorphan）、苯海拉明（diphenhydramine）、法莫替丁（famotidine）、洛呱丁胺（loperamide）、雷尼替丁（ranitidine）、西咪替丁（cimetidine）、阿司咪唑（astemizole）、特非那定（terfenadine）、特非那定羧酸鹽（terfenadine carboxylate）、西替利嗪（cetirizine）、莫西克丁（moxidectin）、噻嘧啶、奧克拉替尼（oclacitinib）、米爾貝黴素肟或神經激肽（NK）-1抑制劑。
一方面，本發明的軟咀嚼組合物包括卡洛芬作為活性成分。
Figure 02_image001
（卡洛芬）
卡洛芬是在世界範圍內以各種品牌銷售的非甾體抗炎藥（NSAID）。獸醫通常會給動物開卡洛芬作為各種病狀的輔助治療。卡洛芬是用於犬科和馬科施用的特別受歡迎的治療劑。卡洛芬為各種關節痛引起的疼痛和炎症以及術後疼痛提供日常治療。卡洛芬通過抑制COX-1和COX-2來減輕炎症。卡洛芬對COX-2的特異性因物種而異。
一方面，本發明的軟咀嚼組合物包括非班太爾作為活性成分。
非班太爾是可用於動物驅蟲的驅腸蟲藥，並且對蛔蟲和絛蟲尤其有效。非班太爾通過結合微管蛋白亞基和干擾微管形成來殺死寄生蟲。
Figure 02_image003
（非班太爾）
在馬中，非班太爾易於從胃腸道吸收，並迅速代謝為芬苯達唑碸、芬苯達唑和氧苯達唑。非班太爾還從牛和綿羊的腸道中吸收。
非班太爾還施用於伴侶動物。例如，在狗和貓中，商購可得的Vercom®（非班太爾和吡喹酮的組合）在典型劑量下不太可能引起嚴重的副作用。
一方面，本發明的軟咀嚼組合物包括8-(3,5-二氯苯基)-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-色烯-4-基]-4-(二甲氨基)喹啉-3-甲醯胺（經驗式：C27 H23 Cl2 N3 O2 ）作為活性成分。
一方面，本發明的軟咀嚼組合物包括2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-1,3'-二吡唑-4-基]苯甲醯胺（經驗式：C21 H13 ClF8 N6 O）作為活性成分。
一方面，本發明的軟咀嚼組合物按軟咀嚼組合物的總重量計包括總量為0.001%到75%、或0.005%到50%、或0.01%到35%、或0.05%到20%、或0.1%到15%、或1%到10%的一或多個活性成分。
一方面，本發明的軟咀嚼組合物包括總量為0.01 mg到100 mg、或0.1 mg到75 mg、或0.25 mg到50 mg、或0.5 mg到25 mg的一或多個活性成分。
「崩解劑」意指通常不具有其它活性的成分，所述成分在施用於動物時有助於粉碎本發明的軟咀嚼組合物。
一方面，本發明的軟咀嚼組合物可以包括任何藥學上可接受的崩解劑。
另一方面，本發明的軟咀嚼組合物包括一或多個崩解劑，所述崩解劑選自瓊脂、馬鈴薯或木薯澱粉、玉米澱粉、預糊化和改性澱粉、如膨潤土等粘土、各種矽酸鹽、羥基乙酸澱粉鈉、甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素（例如，Avicel）、碳酸鈉、碳酸鈣、低取代羥丙基纖維素、膠態二氧化矽、纖維素波拉克林鉀（例如，安伯來特（Amberlite））、瓜爾豆、刺槐豆、梧桐膠、黃原膠、果膠、黃芪膠、聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚維酮、大米、羧甲基纖維素鈣、可直接壓縮的甘露醇和交聯羧甲基纖維素鈉。
在某些實施例中，本發明的軟咀嚼組合物不包括羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉或羥丙基纖維素。
另一方面，本發明的軟咀嚼組合物包括一或多個崩解劑，所述崩解劑選自交聯聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉及/或交聯羧甲基纖維素鈉。
交聯聚維酮（也稱為交聯聚乙烯N-吡咯烷酮，或PVP）是藥物和膳食補充劑中允許吸收活性藥物的常見非活性成分。其被認為是合成聚維酮類似物。在化學上，交聯聚維酮是惰性且不溶的白色到淡黃色自由流動粉末。其具有吸濕性或吸水性，並具有良好的溶脹特性。正是這種溶脹特性使其在藥物劑型中用作崩解劑。交聯聚維酮不能口服吸收。
羥基乙酸澱粉鈉是羧甲基醚的鈉鹽。乙醇酸澱粉來自大米、馬鈴薯、小麥或玉米。羥基乙酸澱粉鈉是白色到灰白色、無味、無嗅、相對自由流動的粉末，其用作片劑和膠囊劑型的藥學上可接受的溶解賦形劑。羥基乙酸澱粉鈉迅速吸收水分，從而導致溶脹，進而導致片劑和顆粒迅速崩解。
交聯羧甲基纖維素鈉是內部交聯的羧甲基纖維素鈉，其用作藥物調配物中的崩解劑。交聯降低了水溶性，同時仍然允許材料溶脹並吸收其重量數倍的水。因此，其提供了優異的藥物溶解和崩解特性，從而通過使活性成分更好地與體液接觸來提高生物利用度。
一方面，本發明的軟咀嚼組合物按軟咀嚼組合物的總重量計包括以重量計總量為0%到60%、或0.01%到50%、或0.1%到35%、或1%到25%的一或多個崩解劑。
在某些實施例中，本發明的軟咀嚼組合物不包括崩解劑。一方面，不包括崩解劑的本發明的軟咀嚼組合物仍然表現出優異的崩解率。
一方面，本發明的軟咀嚼組合物在37℃下加入水中後在20分鐘內、或15分鐘內、或12分鐘內、或8分鐘內、或5分鐘內崩解。
一方面，本發明的軟咀嚼組合物在儲存一周後，在30分鐘內、或25分鐘內、或20分鐘內、或15分鐘內崩解。另一方面，本發明的軟咀嚼組合物在儲存一個月後，在30分鐘內、或25分鐘內、或20分鐘內、或15分鐘內崩解。
在一方面，本發明的軟咀嚼組合物的調配物可以被改性以獲得期望的適口性及/或期望的崩解時間。
「粘合劑（Binder或binding agent）」意指通常在其它方面沒有活性的成分，其增加了調配物的粘結性以提供粘合，以形成粘合物質並確保合適的壓實形式。粘合劑通常用於直接壓片，並描述於Lieberman等人的《藥物劑型（Pharmaceutical Dosage Forms）》第2版, 第1卷, 第209-214頁（1990）,以及用於通過擠壓程序製備的軟咀嚼組合物。
在某些實施例中，本發明的軟咀嚼組合物可以包括粘合劑。一方面，藥學上可接受的粘合劑包含：微晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）（例如，聚維酮（Kollidon 25、30和90）和共聚維酮（Kollidon VA 64）、聚乙二醇、***膠、預糊化澱粉、蔗糖、乳糖（例如，含水的、無水的、一水合物）、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及其混合物。
在某些實施例中，本發明的軟咀嚼組合物不包括微晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、共聚維酮、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、預膠化澱粉、聚乙烯基己內醯胺、木糖醇、山梨醇或麥芽糖醇中的任一種。
在某些實施例中，本發明的軟咀嚼組合物不包括粘合劑。
在某些實施例中，本發明的軟咀嚼組合物不包括粘合劑或崩解劑，或者不包括粘合劑或崩解劑中的任一個。
已經發現，排除非活性粘合劑及/或崩解劑使得適口組分得以最大化，而不是味道或氣味對動物沒有吸引力的典型藥物成分。缺少粘合劑及/或崩解劑的實施例因此實現了高適口性，並且因此實現了動物依從性。
已進一步發現，出乎意料地，缺少粘合劑的實施例仍然表現出期望的粘結性。
已進一步發現，出乎意料地，缺乏崩解劑的實施例表現出優異的崩解率。
「潤濕劑」意指通常在其它方面沒有活性的成分，其傾向於在藥物組合物中吸引及/或保留水分。通常，包含潤濕劑增加了活性成分在藥物或獸用藥組合物中的溶解度。本發明的軟咀嚼組合物可以包括任何藥學上可接受的一或多個潤濕劑。
一方面，本發明的軟咀嚼組合物包括一或多個潤濕劑，所述潤濕劑選自樹膠、蠟，例如，石蠟、甘油、丙三醇、甘油基、硬脂酸甘油酯、己酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、miglyol（例如，miglyol 812、miglyol 840）、麥芽糖醇、山梨醇、蘋果酸、鯨蠟醇、乙二醇、單甲醚、乙二醇單甲醚、乙二醇單***、二甘醇、二甘醇單***、三甘醇單***、二甘醇單甲醚、三甘醇單甲醚、甲醇、乙醇、異丙醇、甲氧基丙醇、二甘醇單丁醚、四甘醇、三甘醇、丁基二甘醇、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、n-甲基甲醯胺、二丙二醇正丁基醚、二乙烯單丁醚醋酸酯、二乙烯單***醋酸酯、單甲基乙醯胺、2-吡咯烷酮和N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、甲氧基丙醇、各種等級的聚乙二醇（「PEG」），例如，PEG6000、PEG4000、PEG3350、PEG2000、PEG1000及/或PEG400、二丙二醇單甲醚、四氫糠醇、Solutol HS15（12-羥基硬脂酸的聚乙二醇單酯和二酯）、甘油椰油酸酯、甲氧基聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇、四乙二醇、二丙二醇正丁醚、辛酸/癸酸甘油酯、辛酸甘油酯、己二酸二丁酯、液體聚氧乙烯二醇、碳酸丙烯酯、碳酸丁烯酯、丙酮縮甘油、二甲苯、異山梨醇二甲醚、短鏈、中鏈和長鏈以及芳香族脂肪酸（例如，丁酸、癸酸、琥珀酸、己二酸、癸二酸、辛酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、亞油酸和苯甲酸）、甘油單油酸酯、甘油蓖麻油酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸乙酯、月桂酸乙酯、丙二醇單辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯、蜘蛛酯、癸二酸二丁酯、甘油三酸酯（如蓖麻油、棉籽油、芝麻油、亞麻子油、紅花油、花生油、大豆油、椰子油、橄欖油、玉米油和杏仁油）、矽酮、透明質酸、蜂蜜、糖蜜、蘆薈、卵磷脂、泛醇、藻酸鹽、聚山梨醇酯80、表面活性劑、乳化劑、合成醇（例如，羥基硬脂酸酯、肉豆蔻酸酯、油酸酯）、蔗糖、三醋精、水和礦物油。
在某些實施例中，本發明的軟咀嚼組合物不包括miglyol、Solutol HS 15（12-羥基硬脂酸的聚乙二醇單酯和二酯）、乙醇或甘油三酯（例如，蓖麻油、棉籽油、芝麻油、紅花油、花生油、大豆油、椰子油和橄欖油）中的任一種。
另一方面，本發明的軟咀嚼組合物包括一或多個潤濕劑，所述潤濕劑選自蜂蜜、糖蜜、樹膠、明膠、蠟、石蠟、2-吡咯烷酮、水、油、表面活性劑、乳化劑、藻酸鹽、甘油、聚山梨醇酯80、丙三醇、丙二醇、各種等級的聚乙二醇（「PEG」），例如，PEG6000、PEG4000、PEG3350、PEG2000、PEG1000及/或PEG400。
一方面，本發明的軟咀嚼組合物按軟咀嚼組合物的總重量計包括5%到80%、或15%到70%、或30%到60%的量的一或多個潤濕劑。
「硬化劑（Stiffening agent或stiffener）」意指一種非活性成分，其不是粘合劑，在室溫下是固體或高粘度的，並且通常可以通過加熱熔化並在室溫下固化或變得粘稠以提供硬化的結構。本發明的軟咀嚼組合物可以任選地包括任何藥學上可接受的硬化劑。
一方面，本發明的軟咀嚼組合物包括一或多個硬化劑，所述硬化劑選自微晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、***膠、黃芪膠、明膠、蔗糖、乳糖（例如，含水的、無水的、一水合物）、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸鹽、蠟、固體脂質和各種等級的聚乙二醇（「PEG」），例如，PEG6000、PEG4000、PEG3350、PEG2000、PEG1000（例如，PEG1000或通常更高）。
另一方面，本發明的軟咀嚼組合物包括一或多個硬化劑，所述硬化劑還充當潤濕劑，所述潤濕劑選自蠟、固體脂質和各種等級的聚乙二醇（「PEG」），例如，PEG6000、PEG4000、PEG3350、PEG2000及/或PEG1000（例如，PEG1000或通常更高）。
在某些實施例中，本發明的軟咀嚼組合物不包括硬化劑，所述硬化劑還可以充當粘合劑，例如，微晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、共聚維酮、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、預膠化澱粉、聚乙烯基己內醯胺、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇。
在某些實施例中，本發明的軟咀嚼組合物不包括微晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮。
一方面，本發明的軟咀嚼組合物按軟咀嚼組合物的總重量計包括1%到75%、或5%到50%、或10%到30%的量的一或多個硬化劑。
一方面，本發明的軟咀嚼組合物可以包括一或多個藥學上可接受的溶劑，如N-甲基-2-吡咯烷酮或二甲基亞碸（DMSO）。
在一個實施例中，本發明的軟咀嚼組合物含有澱粉。
在另一個實施例中，本發明的軟咀嚼組合物不含有澱粉作為粘合劑。
在又一個實施例中，本發明的軟咀嚼組合物不含有任何澱粉。
在一方面，本發明的軟咀嚼組合物的總重量可以為5 mg到2 kg、或10 mg到1 kg、或20 mg到500 g、或30 mg到100 g、或50 mg到50 g、或100 mg到20 g、或250 mg到10 g。
一方面，本案提供了含有水的軟咀嚼組合物。一方面，本發明的軟咀嚼組合物按軟咀嚼組合物的總重量計可以包括0%到20%的水、或0.0001%到10%的水、或0.001%到5%的水、或0.01%到2%的水。
另一方面，本案進一步提供了基本上不含水的軟咀嚼組合物。
本發明的軟咀嚼組合物具有動物受試者特別期望的柔軟性，並導致施用所述組合物的動物受試者具有優異的依從性。
一方面，本發明的軟咀嚼組合物表現出0.001到100 N、或0.001 N到75 N、或0.005 N到50 N、或0.01到20 N、或0.1到15 N的硬度。
在某些實施例中，本發明的軟咀嚼組合物表現出優異的保存期，並且在製作後的長時間段內保持柔軟並且是受試動物所期望的。未表現出持久柔軟性的軟咀嚼物可能變脆，並且因此隨著時間的推移對動物而言不太適口。因此，本發明的組合物可以長時間保持對動物受試者而言是期望的，並因此由於不需要頻繁更換而降低成本。
如本文所使用的，術語「治療（treat、treating、treatment）」及其語法變體意指使動物受試者經受方案、療法、程序或治療，其中期望在所述受試者中獲得生理反應或結果。具體地，本發明的方法和組合物可以用於減緩疾病症狀的發展或延遲疾病或病狀的發作或停止疾病發展的程序。然而，因為每個受治療的動物受試者可能對特定的治療方案、療法、程序或治療沒有反應，所以治療不需要在每個受試者或受試群體中達到期望的生理反應或結果。因此，給定的受試者或受試群體可能對治療沒有反應或反應不充分。
如本文所使用的，術語「改善（ameliorate，ameliorating）」及其語法變體意指降低受試者疾病症狀的嚴重性。
如本文所使用的，術語「預防（prevent，preventing）」及其語法變體意指將本發明的化合物或組合物施用於在施用時未被診斷為患有疾病或病狀但預期可能會發展成疾病或病狀或有增加的疾病或病狀風險的受試動物。預防還包含向那些由於年齡、家族史、遺傳或染色體異常、由於疾病或病狀的一或多個生物標記物的存在及/或由於環境因素而被認為易患疾病或病狀的受試者施用至少一種本發明的化合物或組合物。
一方面，本案提供了一種治療動物的方法，所述方法包括向動物施用本文所述的軟咀嚼組合物。
一方面，根據劑量、疾病或病狀的嚴重程度以及特定的動物物種和大小，可以每天向動物施用一次、兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次或十次軟咀嚼組合物。
一方面，根據疾病或病狀的嚴重程度以及特定的動物物種和大小，軟咀嚼組合物可以以一、二、三、四、五、六、七、八、九或十個軟咀嚼片的劑量施用。
一方面，軟咀嚼組合物可以施用於動物。
一方面，待治療的動物是狗、貓、馬、豬、綿羊、山羊、牛、兔子、駱駝、鹿、麋鹿或家禽。
另一方面，待治療的動物是狗、貓或馬。
本發明的軟咀嚼組合物可以任選地含有在此類獸用藥組合物中常用的另外的成分及/或材料。在其它實施例中，任選的成分不存在。這些成分和材料在本領域是眾所周知的，並且包含（1）填充劑或增量劑，如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸；（2）溶液緩凝劑，如石蠟；（3）吸收促進劑，如季銨化合物；（4）潤滑劑，如油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鎂、聚乙二醇、滑石粉、礦物油、硬脂酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉和十二烷基硫酸鈉；（5）懸浮劑，如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃芪膠；（6）緩衝劑，如偏磷酸鉀、磷酸鉀、一元乙酸鈉以及無水和二水檸檬酸鈉；（7）賦形劑，例如乳糖、牛奶糖、聚乙二醇、動植物脂肪、油、蠟、石蠟、可哥脂、澱粉、黃芪膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、膨潤土、矽酸、滑石粉、水楊酸酯、氧化鋅、氫氧化鋁、矽酸鈣和聚醯胺粉末；（8）惰性稀釋劑，如磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、右旋糖、碳酸鎂、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、沉澱碳酸鈣、硫酸鈣、山梨醇、澱粉和水或其它溶劑；（9）防腐劑，如尼泊金、尼泊索、酒精、抗微生物劑、苯甲酸、苯甲酸鈉、苯甲醇、山梨酸、對羥基苯甲酸酯和異丙醇；（10）表面活性劑；（11）分散劑，例如合成和天然膠，包含黃芪膠、***膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和明膠；（12）控釋或吸收延遲劑，如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質、生物可降解聚合物、脂質體、微球、單硬脂酸鋁、明膠和蠟；（13）遮光劑；（14）佐劑；（15）乳化劑和懸浮劑；（16）增溶劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油（特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油）、丙三醇、四氫呋喃醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯；（17）抗氧化劑，如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸氫鈉和焦亞硫酸鈉；（18）使調配物與預期接受者的血液等滲的試劑，如糖和氯化鈉；（19）增稠劑；（20）包衣材料，如卵磷脂；和（21）甜味劑、著色劑、芳香劑和防腐劑。
每種此類成分或材料必須是藥學上可接受的，即與調配物的其它成分相容並且對受試動物無害。
本發明的軟咀嚼組合物可以通過任何方法製作，如通過摻合和擠壓、摻合和敲出、注射成型、壓片和其它方法。
以下實例用於說明本案的某些方面，並不旨在限制本案。 實例
實例1——示例性軟咀嚼調配物
表1.1闡述了本發明的示例性軟咀嚼組合物的非全面選擇的組分，其包括甘薯粉或肝增味劑。
按軟咀嚼組合物的總重量計，成分的量以w/w%提供。活性成分用括弧表示，並且為卡洛芬、非班太爾或8-(3,5-二氯苯基)-N-[(4S)-3,4-二氫-2H-色烯-4-基]-4-(二甲氨基)喹啉-3-甲醯胺（經驗式：C27H23Cl2N3O2）中的任一個，其為早期抗心絲蟲活性物質。 表1.1：示例性組合物
  活性物質（名稱） 增味劑：肝粉 增味劑：甘薯粉 崩解劑：交聯聚維酮 崩解劑：羥基乙酸澱粉鈉 潤濕劑 / 硬化劑： PEG1000 潤濕劑：丙三醇 潤濕劑： 水
實例0 0（安慰劑） 5 50 4 0 20 20 1
實例1 0.7（卡洛芬） 52.7 - 3.8 - 19 23.8 -
實例2 0.7（非班太爾） - 55.3 4 - 20 20 -
實例3 7（C27 H23 Cl2 N3 O2 ） 3 43 5 - 20 22 -
表1.2闡述了本發明的示例性軟咀嚼組合物的非全面選擇的組分，其包括藍莓粉作為增味劑。
按軟咀嚼組合物的總重量計，成分的量以w/w%提供。 表1.2：包括藍莓粉的示例性組合物
  增味劑：藍莓粉 崩解劑：交聯聚維酮 潤濕劑 / 硬化劑： PEG2000 潤濕劑 / 硬化劑： PEG3350 潤濕劑：丙三醇
實例4 40 2.9 28.6 - 28.6
實例5 46.7 3.3 - 16.7 33.3
實例2——儲存後的硬度和崩解度
調配物實例1和實例2各自儲存一個月。
一周後，分析調配物實例1和實例2中的每一種的軟咀嚼組合物，並記錄其硬度值和崩解時間。
同樣，一個月後，分析調配物實例1和實例2中的每一種的軟咀嚼組合物，並再次記錄其硬度值和崩解時間。
表2闡述了製作後0天、7天和一個月時觀察到的硬度值和崩解時間。 表2：儲存後的硬度和崩解度
硬度， N   崩解度，分鐘
第 0 天 第 7 天 1 個月   在第 0 天施用 在第 7 天施用 在 1 個月後施用
實例1 2.2 6 6.6   10.5 13.5 14
實例2 15.3 6.1 30   4.5 7 6
實例3——進一步的示例性軟咀嚼調配物
以上表1中闡述的示例調配物實例3被輕微地改性成包含水（即，調配物實例3.1），並被進一步改性成採用不同的活性成分（即，調配物實例3.2）。
表3闡述了本發明的進一步的示例性軟咀嚼調配物。除了以上表1.1和1.2中所列的成分，表3的示例性軟咀嚼調配物——即，實例6、實例7、實例8和實例9——可以進一步包括液體肝增味劑、PEG2000、PEG3350、NMP(-P61)/2-吡咯烷酮，和活性成分2-氯-N-(1-氰基環丙基)-5-[2'-甲基-5'-(五氟乙基)-4'-(三氟甲基)-2'H-1,3'-雙吡唑-4-基]苯甲醯胺（經驗式：C21H13ClF8N6O）。表3闡述了示例性調配物實例3、實例3.1和實例3.2以供比較。 表3：進一步的示例性軟咀嚼調配物
成分 實例 3 實例 3.1 實例 3.2 實例 6 實例 7 實例 8 實例 9
增味劑： 肝粉 3.0 3.0 3.0 10.0 10.0 10.0 10.0
增味劑： 液體肝增味劑 - - - 5.0 - 5.0 -
增味劑： 甘薯粉 43.0 45.0 45.0 26.0 26.0 26.0 26.0
崩解劑： 交聯聚維酮 5.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0
崩解劑： 羥基乙酸澱粉鈉 - - - 7.0 7.0 7.0 7.0
潤濕劑/硬化劑： PEG3350 - - - - 12.0 - 12.0
潤濕劑/硬化劑： PEG2000 - - - 12.0 - 12.0 -
潤濕劑/硬化劑： PEG1000 20.0 20.0 20.0 - - - -
潤濕劑： 丙三醇 22.0 20.0 20.0 28.0 28.0 28.0 28.0
溶劑： N-甲基-2-吡咯烷酮 - - - - 5.0 - 5.0
水 - 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
活性物質：C21 H13 ClF8 N6 O - - 7.0 7.0 7.0 - -
活性物質：C27 H23 Cl2 N3 O2 7.0 7.0 - - - 7.0 7.0
實例4——製作當天的分子間的比較
表4闡述了製作所述軟咀嚼組合物當天（即，「第0天」）的示例性軟咀嚼調配物實例0、實例2、實例3.1和實例3.2的硬度值（N）和崩解時間（分鐘）。 表4：製作當天的分子間的比較
活性成分 第 0 天的硬度， N 第 0 天的崩解時間，分鐘
實例0 安慰劑 15.9 7.5
實例2 非班太爾 15.3 4.5
實例3.1 C21 H13 ClF8 N6 O 11.3 12.0
實例3.2 C27 H23 Cl2 N3 O2 12.2 14.5
與實例3.1和實例3.2相比，調配物實例2表現出快速崩解。調配物實例2不含水。
出乎意料地，調配物實例3表現出顯著低於實例0、實例2、甚至實例3.1和實例3.2的硬度。如前述，由於添加了水，與實例3相比，實例3.1和實例3.2表現出降低的硬度。因此，可以得出結論，對活性成分的特定選擇顯著影響軟咀嚼組合物的硬度和崩解度。
實例5——安慰劑軟咀嚼物的接受度
表5闡述了另外的安慰劑調配物，其用於研究15只混種狗的自願食用的依從性，包含玩賞犬到大型犬範圍的狗。
連續三天每天給這些狗服用表5中的安慰劑調配物中的每一種一次。
以下闡述的四種安慰劑調配物中的每一種都表現出優異的適口性。 表5：施用於狗後的接受度
  實例 10 實例 11
  w/w% 量（ mg ） w/w% 量（ mg ）
增味劑： 肝粉 - - 5 10
增味劑： 甘薯粉 55 110 - -
增味劑： 胡蘿蔔粉 - - 50 100
增味劑： 人造牛肉 - - - -
崩解劑： 交聯聚維酮 4 8 4 8
潤濕劑/硬化劑： PEG1000 20 40 20 40
潤濕劑： 丙三醇 20 40 20 40
溶劑： N-甲基-2-吡咯烷酮 - - - -
水 1 2 1 2
         
總計： 100% 200 mg 100% 200 mg
受試者間的接受度 91% 接受 100% 接受
因此，所有測試的安慰劑調配物實例10和實例11在施用安慰劑調配物的動物受試者中以高比率被接受。
實例6——進一步的示例性軟咀嚼調配物
表6闡述了本發明的軟咀嚼組合物的另外的示例性調配物。 表6：進一步的示例性軟咀嚼調配物
  實例 12 實例 13 實例 14 實例 15 實例 16
增味劑： 肝粉 - - 61.0% - -
增味劑： 藍莓粉 - 47.5% - 40.0% 46.7%
增味劑： 蘋果粉 59.7% - - - -
崩解劑： 交聯聚維酮 - - 4.0% 2.9% 3.3%
潤濕劑/硬化劑： PEG1000 40.3% 19.3% - - -
潤濕劑/硬化劑： PEG2000 - - - 28.6% -
潤濕劑/硬化劑： PEG3350 - - 30.0% - 16.7%
潤濕劑： 丙三醇 - - - 28.6% 33.3%
活性物質： 卡洛芬 - 33.3% 5.0% - -
           
崩解時間（分鐘） - - - 25.0 20.5
值得注意的是，表6中闡述的調配物能夠承載高增味劑負載，並且在實例13的情況下也能夠承載高藥物負載。
實例7——進一步的示例性軟咀嚼調配物
表7闡述了本發明的軟咀嚼組合物的另外的示例性調配物。 表7：進一步的示例性軟咀嚼調配物
實例 17 實例 18 實例 19 實例 20
肝增味劑 51.0% 10.0% 10.0% 12.7%
液體肝增味劑 - 5.0% 5.0% -
甘薯粉 - 36.3% 36.3% 25.3%
丙三醇 20.0% 28.0% 28.0% 30.0%
PEG3350 20.0% 12.0% - -
PEG2000 - - 12.0% 15.0%
交聯聚維酮 4.0% - - 4.0%
羥基乙酸澱粉鈉 - 7.0% 7.0% 7.0%
卡洛芬API 5.0% 0.7% 0.7% 5.0%
水 - 1.0% 1.0% 1.0%
         
崩解時間（分鐘） 35.0 28.5 21.0 18.0%
實例8——進一步的示例性軟咀嚼調配物
表8闡述了本發明的軟咀嚼組合物的另外的示例性調配物。 表8：進一步的示例性軟咀嚼調配物
成分 實例 20
肝增味劑 12.7
液體肝增味劑 -
甘薯粉 25.3
丙三醇 30.0
PEG3350 -
PEG2000 15.0
交聯聚維酮 4.0
羥基乙酸澱粉鈉 7.0
卡洛芬API 5.0
水 1.0
   
崩解時間（分鐘） 18.0
實例9——進一步的示例性軟咀嚼調配物
表9闡述了本發明的軟咀嚼組合物的另外的示例性調配物。 表9：進一步的示例性軟咀嚼調配物
  實例 21 實例 22 實例 23 實例 24 實例 25
增味劑： 肝粉 - - - 57.6% -
增味劑： 藍莓粉 - - 51.6% - 53.0%
增味劑： 胡蘿蔔粉 - 54.9% - - -
增味劑： 甘薯粉 51.2% - - - -
潤濕劑/硬化劑： PEG1000 48.8% 45.1% 48.4% 42.4% 41.6%
活性物質： 卡洛芬 - - - - 5.4%
           
崩解時間（分鐘） 6.0 9.0 10.0 11.0 6.5
表9的軟咀嚼組合物不包括任何崩解劑，但仍表現出介於僅6與11分鐘之間的優異的崩解時間。
實例10——進一步的示例性軟咀嚼調配物
表10闡述了本發明的軟咀嚼組合物的另外的示例性調配物。 表10：進一步的示例性軟咀嚼調配物
  實例 26 實例 27
增味劑： 蘋果粉 0.0% 57.9%
增味劑： 藍莓粉 49.6% 0.0%
潤濕劑/硬化劑： PEG1000 17.3% 22.7%
潤濕劑： 丙三醇 33.1% 19.3%
     
崩解時間（分鐘） 4.0 10.8
表10的軟咀嚼組合物不包括任何崩解劑，但仍表現出介於僅4與10.8分鐘之間的優異的崩解時間。
此外，表10的軟咀嚼組合物能夠承載介於組合物總重量的49.6%與57.9%之間的高增味劑負載。
實例11——進一步的示例性軟咀嚼調配物
表11闡述了本發明的軟咀嚼組合物的另外的示例性調配物。 表11：進一步的示例性軟咀嚼調配物
  實例 28 實例 29 實例 30 實例 31 實例 32
增味劑： 藍莓粉 56% - - - -
增味劑： 胡蘿蔔粉 - 56% - - -
增味劑： 蘋果粉 - - 56% - -
增味劑： 甘薯粉 - - - 56% -
增味劑： 肝粉 - - - - 56%
潤濕劑/硬化劑： PEG1000 20% 20% 20% 20% 20%
潤濕劑： 丙三醇 20% 20% 20% 20% 20%
崩解劑： 交聯聚維酮 4% 4% 4% 4% 4%
           
崩解時間（分鐘） 5.8 13.0 9.5 5.3 12.0
表11的軟咀嚼組合物表現出介於僅5.8與13分鐘之間的優異的崩解時間。
此外，表11的軟咀嚼組合物能夠承載組合物總重量的56%的高增味劑負載。
實例12——進一步的示例性軟咀嚼調配物
表12闡述了本發明的軟咀嚼組合物的另外的示例性調配物。 表12：進一步的示例性軟咀嚼調配物
成分 實例 33
肝粉 -
液體肝增味劑 -
甘薯粉 55.3
丙三醇 20.0
PEG3350 -
PEG2000 20.0
PEG1000 4.0
交聯聚維酮 -
羥基乙酸澱粉鈉 -
卡洛芬API -
非班太爾API 0.7
C21 H13 ClF8 N6 O API -
C27 H23 Cl2 N3 O2 API -
水 -
   
崩解時間（分鐘） 4.5
表12的軟咀嚼組合物表現出僅4.5分鐘的優異的崩解時間。
此外，表12的軟咀嚼組合物能夠承載組合物總重量的多達55.3%的高增味劑負載。
實例13——進一步的示例性軟咀嚼調配物
表13闡述了本發明的軟咀嚼組合物的另外的示例性調配物。 表13：進一步的示例性軟咀嚼調配物
成分 實例 34 實例 35
肝粉 3.0 3.0
液體肝增味劑 - -
甘薯粉 45.0 43.0
丙三醇 20.0 22.0
PEG2000 - -
PEG1000 20.0 20.0
交聯聚維酮 4.0 5.0
羥基乙酸澱粉鈉 - -
卡洛芬API - -
C21 H13 ClF8 N6 O API - -
C27 H23 Cl2 N3 O2 API 7.0 7.0
水 1.0 -
     
崩解時間（分鐘） 14.5 15.0
表13的軟咀嚼組合物表現出介於僅14.5與15分鐘之間的優異的崩解時間。
此外，表13的軟咀嚼組合物能夠承載多達介於組合物總重量的41%與48%之間的高增味劑負載。
實例14——進一步的示例性軟咀嚼調配物
表14闡述了本發明的軟咀嚼組合物的另外的示例性調配物。 表14：進一步的示例性軟咀嚼調配物
成分 實例 36
肝粉 5.0
甘薯粉 42.3
交聯聚維酮 5.0
PEG1000 20.0
丙三醇 20.0
水 1.0
C21 H13 ClF8 N6 O 6.7
無
無
國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無 國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

Claims (22)

  1. 一種軟咀嚼組合物，其包括 （a）至少一種增味劑； （b）至少一種潤濕劑；及 （c）至少一種活性成分。
  2. 根據請求項1之軟咀嚼組合物，其進一步包括 （d）水。
  3. 根據請求項1或2之軟咀嚼組合物，其中所述（a）至少一種增味劑選自由以下組成的組：蘋果粉、豆粉、甜菜粉、胡椒粉、藍莓粉、西蘭花粉、筍瓜粉、捲心菜粉、胡蘿蔔粉、花椰菜粉、芹菜粉、山蘿蔔粉、細香蔥粉、玉米粉、蔓越莓粉、蒔蘿粉、羽衣甘藍粉、韭蔥粉、檸檬粉、蘑菇粉、洋蔥粉、橘子粉、馬鈴薯粉、豌豆粉、南瓜粉、蔥粉、菠菜粉、番茄粉、黏果酸漿粉、甘薯粉、西葫蘆粉、如肝粉和人造牛肉的天然和人造肉粉、酵母、木薯糖漿、蜂蜜和鹽。
  4. 根據請求項1到3中任一項所述的軟咀嚼組合物，其中所述（b）至少一種潤濕劑選自由以下組成的組：丙三醇、單硬脂酸甘油酯、麥芽糖醇、山梨醇、蘋果酸、十六醇、乙二醇、乙二醇單***、二甘醇、二甘醇單***、二甘醇單甲醚、甲醇、乙醇、異丙醇、甲氧基丙醇、二甘醇單丁醚、四甘醇、三甘醇、丁基二甘醇、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、n-甲基甲醯胺、二丙二醇正丁基醚、丙二醇、PEG6000、PEG4000、PEG3350、PEG2000、PEG1000、PEG400和礦物油。
  5. 根據請求項1所述的軟咀嚼組合物，其進一步包括（e）至少一種硬化劑，所述硬化劑選自由以下組成的組：微晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、***膠、黃芪膠、明膠、蔗糖、乳糖、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸鹽、蠟、固體脂質、PEG6000、PEG4000、PEG3350、PEG2000、PEG1000和PEG400。
  6. 根據請求項1所述的軟咀嚼組合物，其進一步包括（f）至少一種崩解劑，所述崩解劑選自由以下組成的組：瓊脂、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉、玉米澱粉、預糊化和改性澱粉、粘土、藻酸鹽、藻酸、矽酸鹽、羥基乙酸澱粉鈉、甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、碳酸鈉、碳酸鈣、低取代羥丙基纖維素、膠態二氧化矽、纖維素波拉克林鉀（cellulose polyacrilin potassium）、樹膠、瓜爾豆、刺槐豆、梧桐膠、黃原膠、果膠、黃芪膠、聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚維酮、羧甲基纖維素鈣、可直接壓縮的甘露醇和交聯羧甲基纖維素鈉。
  7. 根據請求項5所述的軟咀嚼組合物，其中所述（e）至少一種活性成分選自由以下組成的組：抗寄生蟲劑、殺蟎劑、驅腸蟲劑、殺蟲劑、抗微生物劑、抗病毒劑、抗菌劑、抗炎劑、精神治療劑、質子泵抑制劑、止痛藥、抗過敏藥和抗高血壓藥。
  8. 根據請求項1所述的軟咀嚼組合物，其中所述（a）至少一種增味劑按所述軟咀嚼組合物的總重量計以1%到90%的量存在。
  9. 根據請求項1所述的軟咀嚼組合物，其中所述（b）至少一種潤濕劑按所述軟咀嚼組合物的總重量計以5%到80%的量存在。
  10. 根據請求項5所述的軟咀嚼組合物，其中所述（e）至少一種硬化劑按所述軟咀嚼組合物的總重量計以1%到75%的量存在。
  11. 根據請求項6所述的軟咀嚼組合物，其中所述（f）至少一種崩解劑按所述軟咀嚼組合物的總重量計以0.01%到50%的量存在。
  12. 根據請求項1所述的軟咀嚼組合物，其中所述（c）至少一種活性成分按所述軟咀嚼組合物的總重量計以至多25%的量存在。
  13. 根據請求項1到12中任一項所述的軟咀嚼組合物，其中所述（c）至少一種活性成分以0.01 mg到100 mg的量存在。
  14. 根據請求項1所述的軟咀嚼組合物，其中所述軟咀嚼組合物的總重量為10 mg到1,000 mg。
  15. 根據請求項1所述的軟咀嚼組合物，其中所述軟咀嚼組合物表現出不超過35 N的硬度。
  16. 根據請求項1所述的軟咀嚼組合物，其中所述軟咀嚼組合物在20分鐘內崩解。
  17. 根據請求項2所述的軟咀嚼組合物，其中所述軟咀嚼組合物按所述軟咀嚼組合物的總重量計包括至多10%的量的（f）水。
  18. 根據請求項2所述的軟咀嚼組合物，其中所述軟咀嚼組合物通過壓片機製作。
  19. 一種治療患有疾病或病狀的動物的方法，其包括向所述動物施用根據請求項1到18中任一項所述的軟咀嚼組合物。
  20. 根據請求項18之方法，其中所述動物是狗、貓、馬、豬、駱駝、兔子、山羊、綿羊、鹿、麋鹿、牛或家禽。
  21. 根據請求項19或20之方法，其中所述疾病或病狀是發炎或寄生蟲。
  22. 一種根據請求項2到16中任一項所述的軟咀嚼組合物的用途，其用於治療動物。
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