ES2313001T3 - 2-imidazo-benzotiazoles como ligandos de receptores de adenosina. - Google Patents

2-imidazo-benzotiazoles como ligandos de receptores de adenosina. Download PDF

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ES2313001T3 ES04731369T ES04731369T ES2313001T3 ES 2313001 T3 ES2313001 T3 ES 2313001T3 ES 04731369 T ES04731369 T ES 04731369T ES 04731369 T ES04731369 T ES 04731369T ES 2313001 T3 ES2313001 T3 ES 2313001T3
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Abstract

Los compuestos de la fórmula general (Ver fórmula) en donde R 1 es fenilo o un heterociclo que contiene N y/u O; R 2 es un imidazol o un imidazol anulado, seleccionado del grupo que consiste de (Ver fórmula) R 3 es hidrógeno, fenilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, benzo[b]tiofen-3-ilo, 3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo o tiofen-2-il-metilo, R 4 es hidrógeno o alquilo inferior; R 5 es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, morfolinilo, -NR''R", piperidinilo, sustituido opcionalmente por hidroxi o es pirrol-1-ilo; R 6 es hidrógeno, bencilo o -(CH2)nO-alquilo inferior, R 7 es hidrógeno, -C(O)O-alquilo inferior, -C(O)-C6H4-halógeno, -C(O)-C6H4-alquilo inferior, -C(O)-alquilo inferior, -C(O)-cicloalquilo, -C(O)-NR''R", -C(O)-(CH2)nO-alquilo inferior, -S(O)2-alquilo inferior, -(CH2)nO-alquilo inferior, -C(O)-piridin-4-ilo, el anillo que puede ser sustituido por alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior o por pirrol-1-il-metilo o es -(CH2)n-C(O)-NR''R"; R''/R" son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior o -(CH2)n-tetrahidropiran-4-ilo, X es -CH2-, -NR"''- o -O-; R"'' es hidrógeno, -C(O)-alquilo inferior, -C(O)O-alquilo inferior, -C(O)-C6H4CH3 o bencilo; n es 1 o 2; y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

2-imidazo-benzotiazoles como ligandos de receptores de adenosina.
La invención se refiere a 2-imidazo-benzotiazoles representados por la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R^{1}
es fenilo o un heterociclo que contiene N y/u O;
R^{2}
es un imidazol o un imidazol anulado, seleccionado del grupo que consiste de
2 
\vskip1.000000\baselineskip
3
R^{3}
es hidrógeno, fenilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, benzo[b]tiofen-3-ilo, 3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo o tiofen-2-il-metilo,
R^{4}
es hidrógeno, -(CH_{2})_{n}O-alquilo inferior o alquilo inferior;
R^{5}
es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, morfolinilo, -NR'R'', piperidinilo, sustituido opcionalmente por hidroxi o es pirrolidin-1-ilo;
R^{6}
es hidrógeno, bencilo o -(CH_{2})_{n}O-alquilo inferior,
R^{7}
es hidrógeno, -C(O)O-alquilo inferior, -C(O)-C_{6}H_{4}-halógeno, -C(O)-C_{6}H_{4}-alquilo inferior, -C(O)-alquilo inferior, -C(O)-cicloalquilo, -C(O)-NR'R'', -C(O)-(CH_{2})_{n}O-alquilo inferior, -S(O)_{2}-alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}O-alquilo inferior, -C(O)-piridin-4-ilo, el anillo que puede ser sustituido por alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior o por pirrol-1-il-metilo o es -(CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R'';
R'/R'' son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior o -(CH_{2})_{n}-tetrahidropiran-4-ilo,
X
es -CH_{2}-, -NR'''- o -O-;
R'''
es hidrógeno, -C(O)-alquilo inferior, -C(O)O-alquilo inferior, -C(O)-C_{6}H_{4}CH_{3} o bencilo;
n
es 1 o 2;
y a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se ha descubierto sorprendentemente que los compuestos de la fórmula general I son ligandos de receptores de adenosina.
La adenosina modula un amplio rango de funciones fisiológicas al interactuar con receptores específicos de la superficie celular. El potencial de los receptores de adenosina como objetivos de fármacos fue revisado primero en 1982. La adenosina está relacionada tanto estructural como metabólicamente con los nucleótidos bioactivos trifosfato de adenosina (ATP), difosfato de adenosina (ADP), monofosfato de adenosina (AMP) y monofosfato de adenosina cíclico (cAMP); con el agente de metilación bioquímica S-adenosil-L-metiona (SAM); y estructuralmente con las coenzimas NAD, FAD y la coenzima A; y con el ARN. La adenosina junto con estos compuestos relacionados son importantes en la regulación de muchos aspectos del metabolismo celular y en la modulación de diferentes actividades del sistema nervioso central.
Los receptores para adenosina han sido clasificados como los receptores A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3}, que pertenecen a la familia de receptores acoplados a la proteína G. La activación de los receptores de adenosina por adenosina inicia el mecanismo de transducciones de señales. Estos mecanismos son dependientes del receptor asociado con la proteína G. Cada uno de los subtipos de receptores de adenosina ha sido caracterizado clásicamente por el sistema efector de adenilato-ciclasa, el cual utiliza el cAMP como un segundo mensajero. Los receptores A_{1} y A_{3}, acoplados con proteínas G_{i} inhiben la adenilato-ciclasa, lo que conduce a una disminución en los niveles celulares de cAMP, mientras que los receptores A_{2A} y A_{2B} se acoplan con las proteínas G_{s} y activan la adenilato-ciclasa, lo que conduce a un incremento en los niveles celulares de cAMP. Se sabe que el sistema de receptores A_{1} incluye la activación de la fosfolipasa C y la modulación de canales de iones tanto de potasio como de calcio. El subtipo A_{3}, además de su asociación con la adenilato-ciclasa, también estimula la fosfolipasa C y, de esta manera, activa los canales de iones de
calcio.
El receptor A_{1} (326-328 aminoácidos) fue clonado de varias especies (canes, humanos, ratas, perros, pollos, ganado bovino, cobayos) con 90-95% de identidad de secuencia entre las especies de mamíferos. El receptor A_{2A} (409-412 aminoácidos) fue clonado de canes, ratas, humanos, cobayos y ratones. El receptor A_{2B} (332 aminoácidos) fue clonado de humanos y ratones con 45% de homología del receptor A_{2B} humano con los receptores A_{1} y A_{2A} humanos. El receptor A_{3} (317-320 aminoácidos) fue clonado de humanos, ratas, perros, conejos y ovejas.
Se propone que los subtipos de receptores A_{1} y A_{2A} juegan papeles complementarios en la regulación por adenosina del suministro de energía. La adenosina, la cual es un producto metabólico de ATP, se difunde desde la célula y actúa localmente para activar los receptores de adenosina para disminuir la demanda de oxígeno (A_{1}) o para incrementar el suministro de oxígeno (A_{2A}) y de esta manera reestablecer el balance del suministro:demanda de energía dentro del tejido. Las acciones de ambos subtipos son para incrementar la cantidad de oxígeno disponible para el tejido y para proteger a las células contra el daño causado por un desequilibrio de oxígeno a corto plazo. Una de las funciones importantes de la adenosina endógena es prevenir el daño durante los traumas, tales como hipoxia, isquemia, hipotensión y actividad de acceso.
Además, se sabe que la unión del agonista de receptores de adenosina a las células cebadas que expresan el receptor A_{3} de rata dio por resultado concentraciones incrementadas de trifosfato de inositol y calcio intracelular, las cuales aumentaron la potencia de la secreción inducida por antígenos de mediadores inflamatorios. Por lo tanto, el receptor A_{3} juega un papel importante en la mediación de ataques asmáticos y otras respuestas alérgicas.
La adenosina también es un neuromodulador, que posee importancia global en la modulación de mecanismos moleculares que son fundamentales para muchos aspectos de la función fisiológica del cerebro al mediar los efectos inhibitorios centrales. Un incremento en la liberación de neurotransmisores acompaña a los traumas, tales como hipoxia, isquemia y accesos. Estos neurotransmisores son responsables finalmente de degeneración neuronal y la muerte neuronal, lo cual causa daño o muerte del cerebro en el individuo. Por lo tanto, los agonistas A_{1} de adenosina, los cuales imitan los efectos inhibitorios centrales de adenosina, pueden ser útiles como agentes neuroprotectores. La adenosina ha sido propuesta como un agente anticonvulsivo, endógeno que inhibe la liberación de glutamato de neuronas excitativas y que inhibe la combustión neuronal. Por lo tanto, los agonistas de adenosina pueden utilizarse como agentes antiepilépticos. Los antagonistas de adenosina estimulan la actividad del CNS y han probado ser efectivos como mejoradores de la cognición. Los antagonistas selectivos de A_{2a} tienen potencial terapéutico en el tratamiento de diversas formas de demencia, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer y son útiles como agentes neuroprotectores. Los antagonistas de receptores A_{2a} de adenosina inhiben la liberación de dopamina de las terminales sinápticas, centrales y estimulan la actividad locomotora y mejoran consecuentemente los síntomas de la enfermedad de Parkinson. Las actividades centrales de adenosina también están implicadas en el mecanismo molecular fundamental para la sedación, hipnosis, esquizofrenia, ansiedad, dolor, respiración, depresión y abuso de sustancias. Por lo tanto, los fármacos que actúan en los receptores de adenosina tienen potencial terapéutico como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, ansiolíticos, analgésicos, estimulantes respiratorios y antidepresivos y pueden utilizarse en el tratamiento del trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD, por sus siglas en inglés).
Un papel importante para la adenosina en el sistema cardiovascular es como un agente cardioprotector. Los niveles de adenosina endógena incrementan en respuesta a la isquemia e hipoxia y protegen al tejido cardíaco durante y después del trauma (preacondicionamiento). De esta manera, los agonistas de adenosina tienen potencial como agentes cardioprotectores.
La adenosina modula muchos aspectos de la función renal, inclusive la liberación de renina, velocidad de filtración glomerular y flujo sanguíneo, renal. Los compuestos, los cuales antagonizan los efectos renales de adenosina, tienen potencial como agentes protectores, renales. Además, los antagonistas de A_{3} y/o A_{2B} de adenosina pueden ser útiles en el tratamiento del asma y otras respuestas alérgicas y en el tratamiento de diabetes mellitus y obesidad.
Diversos documentos describen el conocimiento actual sobre los receptores de adenosina, por ejemplo las siguientes publicaciones:
U.S. 6521754
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719,
J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845,
J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201,
J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133,
J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721,
J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171,
Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41, (1999),
Am. J. Physiol., 276, H1113-1116, (1999) o
Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375-381,(2000).
Los objetivos de la presente invención son los compuestos de la fórmula I per se, el uso de los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades, relacionadas con el receptor A_{2} de adenosina, su preparación, medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención y su producción, así como también el uso de compuestos de la fórmula I en el control o prevención de enfermedades basadas en la modulación del sistema de adenosina, tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficit de respiración, depresión, adicción a fármacos, tales como anfetamina, cocaína, opioides, etanol, nicotina, canabinoides, o contra el asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, acceso y abuso de sustancias. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores para trastornos, tales como la enfermedad de arterias coronarias e insuficiencia cardiaca. Las indicaciones más preferidas de acuerdo con la presente invención son aquellas, las cuales se basan en la actividad antagonista del receptor A_{2A} y las cuales incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, ciertos trastornos depresivos, adicción a fármacos, neuroprotección y enfermedad de Parkinson, así como también ADHD.
Como se utiliza en la presente, el término "alquilo inferior" representa un grupo alquilo saturado de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo inferior preferidos son grupos con 1 a 4 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" representa un grupo carboxílico saturado, que contiene de 3 a 7 átomos de carbono. Un grupo cicloalquilo preferido es ciclopropilo.
El término "halógeno" representa cloro, yodo, flúor y bromo.
El término "alcoxi inferior" representa un grupo en donde el residuo de alquilo es como se ha definido anteriormente y el cual está unido por medio de un átomo de oxígeno.
El término "heterociclo que contiene N y/u O" representa un grupo que consiste de morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o tetrahidropiran-2, 3 o 4-ilo.
El término "imidazol anulado" representa un heterociclo de dos miembros, en donde un ciclo es el anillo de imidazol y el grupo anulado es un anillo aromático de seis miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo, tal como N, o es un anillo no aromático de seis o siete miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo, tal como O o N. Se prefieren los siguientes imidazoles anulados: bencimidazol-2-ilo, 2-imidazo[4,5-b]piridina, 2-(4,5,6,7-tetrahidro-benzoimidazol-2-ilo), 2-(3,4,6,7-tetrahidro-pirano[3,4-d]imidazol o 4,5,7,8-tetrahidro-imidazo[4,5-d]azepin-6-ilo.
El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" comprende sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares.
Los siguientes compuestos están incluidos por la presente fórmula I:
4 
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
100
101 
\vskip1.000000\baselineskip
102
en donde R^{1}-R^{7} y X tienen la definición descrita anteriormente.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la presente solicitud son los compuestos de la fórmula I, en donde R^{1} es morfolinilo.
Además, se prefieren los compuestos de la fórmula Ia, por ejemplo los siguientes compuestos.
2-(1H-imidazol-2-il)-4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol,
2-(1H-imidazol-2-il)-4-metoxi-7-fenil-benzotiazol,
4-metoxi-7-morfolin-4-il-2-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-benzotiazol,
2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-1H-imidazol-2-il]-4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol,
2-(5-benzo[b]tiofen-3-il-1H-imidazol-2-il)-4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol,
4-metoxi-7-morfolin-4-il-2-(4-tiofen-2-il-1H-imidazol-2-il)-benzotiazol,
4-metoxi-7-morfolin-4-il-2-(4-tiofen-3-il-1H-imidazol-2-il)-benzotiazol o
4-metoxi-7-morfolin-4-il-2-(4-tiofen-2-ilmetil-1H-imidazol-2-il)-benzotiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren los compuestos de la fórmula Ib, por ejemplo los siguientes compuestos:
2-(1H-benzoimidazol-2-il)-4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol o
4-metoxi-2-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-7-morfolin-4-il-benzotiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren los compuestos de la fórmula Ic, por ejemplo los siguientes compuestos:
2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
5-cloro-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
5-cloro-3-metoximetil-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
3-metoximetil-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-5-morfolin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-5-morfolin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
3-metoximetil-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-5-pirrolidin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-5-pirrolidin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-dimetil-amina,
1-[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo [4,5-b]piridin-5-il]-piperidin-4-ol o
[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-metil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-
amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren los compuestos de la fórmula Id, por ejemplo los siguientes compuestos:
4-metoxi-7-morfolin-4-il-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzoimidazol-2-il)-benzotiazol,
2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3,4,6,7-tetrahidro-pirano[3,4-d]imidazol,
éster terc-butílico del ácido 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxílico,
2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina; clorhidrato,
[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-o-tolil-metanona,
1-[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-etanona o
éster etílico del ácido 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxílico.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren los compuestos de la fórmula Ie, por ejemplo los siguientes compuestos:
éster terc-butílico del ácido 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-carboxílico,
clorhidrato de 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[4,5-d]azepina,
(4-fluoro-fenil)-[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-
metanona,
1-[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-etanona,
[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-o-tolil-metanona,
1-[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-2,2-dimetil-
propan-1-ona,
ciclopropil-[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-metanona,
dimetilamida del ácido 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-carboxílico,
2-metoxi-1-[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-eta-
nona, éster etílico del ácido 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-carboxílico,
6-metanosulfonil-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[4,5-d]azepina o
6-(2-metoxi-etil)-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[4,5-d]azepina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por medio de los métodos conocidos en el campo, por ejemplo, mediante los procedimientos descritos a continuación, cuyos procedimientos comprenden
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
6
con K_{3}FeCN_{6}/KOH
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
7
en donde R^{1} y R^{3} son como se ha definido anteriormente, o
b) ciclizar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{3} son como se ha descrito anteriormente, o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
10
con K_{3}FeCN_{6}/KOH
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{4} son como se ha definido anteriormente, o
\newpage
d) metilar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es como se ha descrito anteriormente, o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{5} son como se ha descrito anteriormente, o
\newpage
f) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula NHR'R''
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R'/R'' son como se ha descrito anteriormente, o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
g) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
con MOMCl/NaH
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es como se ha descrito anteriormente, o
\newpage
h) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula HR^{5}
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
21
en donde R^{1} y R^{5} son como se ha descrito anteriormente, o
\vskip1.000000\baselineskip
i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
22
con HCl
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
23
en donde R^{1} y R^{5} son como se ha descrito anteriormente, o
\newpage
j) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
con HCl
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
25
en donde R^{1} es como se ha descrito anteriormente, o
\vskip1.000000\baselineskip
k) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
con DMF/BF_{3}\cdotEt_{2}O
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
27
en donde R^{1} es como se ha descrito anteriormente, o
\newpage
l) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
con HCl
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es como se ha descrito anteriormente, o
\vskip1.000000\baselineskip
m) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
con CH_{3}COONH_{4}
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es como se ha descrito anteriormente, o
\newpage
n) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
con HCl
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es como se ha descrito anteriormente, o
si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse de acuerdo con las variantes a) a n) del procedimiento y con los siguientes esquemas de reacción 1 a 10. La preparación de los 42 ejemplos específicos se describe además con mayor detalle.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción 1
34
en donde R^{1} y R^{3} son como se ha descrito anteriormente y CDI es 1.1'-carbonil-diimidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el esquema de reacción 1, a una suspensión del ácido imidazol-2-carboxílico (X) se adiciona CDI (1.1'-carbonil-diimidazol) y se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Luego, la mezcla se calienta a reflujo y se enfría a temperatura ambiente. La 2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamina (para R^{1} = morfolinilo, IX) se adiciona y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante aproximadamente 16 horas. Después de la elaboración, se obtiene la (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 1H-imidazol-2-carboxílico (XI), la cual luego es tratada con el reactivo Lawesson. La mezcla de reacción luego se calienta a reflujo durante aproximadamente 22 horas. La (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 1H-imidazol-2-carbotioico (II) obtenida se toma en agua y se trata con KOH y hexaciano-ferrato de potasio para proporcionar el 2-(1H-imidazol-2-il)-4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol (Ia para R^{1} = morfolinilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción 2
35
en donde R^{1} y R^{3} son como se ha definido anteriormente.
De acuerdo con el esquema de reacción 2, el ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico (para R^{1} = morfolinilo, XII) y CDI (1,1'-carbonil-diimidazol) se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 1.5 horas. Luego, por ejemplo, el clorhidrato de 2-amino-1-(2-tienil)etanona (para R^{3} = tienilo) y la trietilamina se adicionan y la agitación continúa durante toda la noche a temperatura ambiente. Luego, una mezcla de la (2-oxo-2-tiofen-2-il-etil)-amida del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico (III) obtenida y triflouroacetato de amonio se funde a aproximadamente 165ºC durante 60 minutos para obtener el 4-metoxi-7-morfolin-4-il-2-(4-tiofen-2-il-1H-imidazol-2-il)-benzotiazol (Ia1 para R^{1} = morfolinilo y R^{3} = tienilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción 3
36
en donde R^{1} y R^{4} son como se ha definido anteriormente.
De acuerdo con el esquema de reacción 3, a una suspensión del ácido benzoimidazol-2-carboxílico (XIII) correspondiente se adiciona CDI y se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Luego, la mezcla se calienta a reflujo durante aproximadamente 30 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adiciona 2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamina (para R^{1} = morfolinilo, IX) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante aproximadamente 16 horas. Después de la elaboración se obtiene la (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 1H-benzoimidazol-2-carboxílico (XIV) correspondiente, la cual luego se toma en tolueno y se trata con el reactivo Lawesson. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante aproximadamente 2 horas y después de la elaboración, la (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 1H-benzoimidazol-2-carbotioico (IV) correspondiente se obtiene, la cual luego se toma en agua y se trata con KOH y hexaciano-ferrato de potasio a reflujo durante aproximadamente 24 horas para obtener el 2-(1H- benzoimidazol-2-il)-4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol (Ib) correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción 3a
\vskip1.000000\baselineskip
37
en donde R^{1} es como se ha descrito anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso que R^{3} fuera hidrógeno, un compuesto correspondiente en donde R^{3} es metilo puede obtenerse mediante la metilación con MeI en presencia de NaH de manera convencional.
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Esquema de Reacción 4
\vskip1.000000\baselineskip
38
en donde R^{1} y R^{5} son como se ha descrito anteriormente.
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De acuerdo con el esquema de reacción 4, una 2,3-diamino-6-metil-piridina correspondiente (R^{5} = metilo, XV) y ácido glicólico se calientan a 150ºC durante aproximadamente 1 hora. El residuo se suspende en cloroformo y se trata con cloruro de tionilo durante aproximadamente 4 horas. Después de la elaboración, se obtiene el clorhidrato de 2-clorometil-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (XVII).
Luego, la trietil-amina, azufre y clorhidrato de 2-clorometil-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina se disuelven en DMF y se agitan a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Después del enfriamiento a 0ºC, se adiciona MeI y la agitación a temperatura ambiente continúa durante 1 hora. Después de la elaboración, el producto obtenido se disuelve en etanol y se trata con 2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamina (para R^{1} = morfolinilo, durante 16 horas a reflujo. Con el enfriamiento a temperatura ambiente se formó un producto precipitado, el cual se aísla y se seca in vacuo para obtener la (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbotioico (V) correspondiente, la cual se disuelve en acetato de etilo, se calienta a reflujo y se trata con HBr en AcOH y DMSO. La agitación a reflujo continúa durante 2 horas. Con el enfriamiento se forma una precipitación, la cual se aísla y elabora para obtener la 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (para R^{1} = morfolinilo y R^{5} = metilo, Ic1).
Esquema de Reacción 5
39
en donde R^{1}, R^{5} y R' y R'' son como se ha descrito anteriormente y MOMCl es cloruro de metoximetilo.
De acuerdo con el esquema de reacción 5, la 5-cloro-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (para R^{1} = morfolinilo, Ic2) se disuelve en una amina correspondiente en una autoclave y se calienta a aproximadamente 200ºC durante 16 horas. El residuo se tritura en agua después de lo cual el producto precipitado se aísla y se elabora para obtener, por ejemplo, la [2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-dimetil-amina (para R', R'' = metilo, Ic3).
Además, la 5-cloro-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (para R^{1} = morfolinilo, Ic2) se disuelve en DMF seco y se trata con NaH a 0ºC. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, se adiciona MOMCl y yoduro de tetrabutil-amonio y la mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 16 horas. La suspensión se elabora para obtener la 5-cloro-3-metoximetil-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ic4) correspondiente, la cual se disuelve en morfolina (para R^{5} = morfolina) en una autoclave y se calienta a aproximadamente 150ºC durante 16 horas. El residuo se tritura en agua después de lo cual el producto precipitado se elabora para obtener la 3-metoximetil-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-5-morfolin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ic5) correspondiente. La 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-5-morfolin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ic1) correspondiente puede obtenerse mediante el tratamiento con HCl durante aproximadamente 1.5 horas.
\newpage
Esquema de Reacción 6
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40 
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en donde R^{1} es como se ha descrito anteriormente.
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De acuerdo con el esquema de reacción 6, a una solución del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico (para R^{1} = morfolinilo, XII) e imidazol en piridina se adiciona a 0ºC fosforoxicloruro. Después de aproximadamente 5 horas, la solución fría se diluye con acetato de etilo y se elabora de manera convencional para obtener el 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carbonitrilo (IXX), el cual se disuelve en trietilamina y en piridina y luego se agita durante 4 horas con sulfuro de hidrógeno a temperatura ambiente. El solvente y el exceso de sulfuro de hidrógeno se remueven. La amida del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carbotioico (XX) obtenida se disuelve en tetrahidrofurano y se hace reaccionar con yodometano a 50ºC durante aproximadamente 4 horas. Todos los componentes volátiles se destilaron bajo vacío y el residuo se disolvió en una solución de 4,4-dietoxi-tetrahidro-piran-3-ilamina en tetrahidrofurano. La mezcla se agita a 50ºC durante toda la noche, el solvente se destila y el residuo se suspende en ácido clorhídrico y se agita durante aproximadamente 3 horas a temperatura ambiente. Se obtiene el (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3,4,6,7-tetrahidro-pirano[3,4-d]imidazol Id1).
\newpage
Esquema de Reacción 7
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41 
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La 4,4-dietoxi-tetrahidro-piran-3-ilamina se puede preparar de acuerdo con el esquema de reacción 7 de manera convencional.
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Esquema de Reacción 8
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42 
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en donde R^{1} es como se ha descrito anteriormente.
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De acuerdo con el esquema de reacción 8, la amida del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carbotioico (XX) y yodometano en tetrahidrofurano se agita a temperatura ambiente durante tres días. El producto precipitado, resultante se filtra para producir el yodohidrato de éster metílico del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboximidotioico. A una solución del yodohidrato de éster metílico del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboximidotioico en tetrahidrofurano se adiciona éster terc-butílico del ácido 3-amino-4,4-dietoxi-piperidin-1-carboxílico (XXVI) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante dos días. Luego, se adiciona eterato de trifluoruro de boro y el solvente se destila bajo vacío. Nuevamente se adiciona eterato de trifluoruro de boro y la mezcla se disuelve en dimetilformamida y se calienta durante 10 minutos a 125ºC. Se obtiene el éster terc-butílico del ácido 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxílico (Id2).
\newpage
Esquema de Reacción 9
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43 
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El éster terc-butílico del ácido 3-amino-4,4-dietoxi-piperidin-1-carboxílico puede prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 9 de manera convencional.
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Esquema de Reacción 10
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44 
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en donde R^{1} es como se ha descrito anteriormente.
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De acuerdo con el esquema de reacción 10, a una solución agitada del éster terc-butílico del ácido 2,3,6,7-tetrahidro-azepin-1-carboxílico (XXX) en diclorometano se adiciona a -60ºC en ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA). La mezcla se deja calentar lentamente a temperatura ambiente durante toda la noche y se obtiene el éster terc-butílico del ácido 8-oxa-4-aza-biciclo[5.1.0]octan-4-carboxílico (XXXI). A una solución del éster terc-butílico del ácido 8-oxa-4-aza-biciclo[5.1.0]octan-4-carboxílico en etanol se adiciona agua, cloruro de amonio y azida de sodio. La mezcla se agita a 75ºC durante toda la noche, para proporcionar el éster terc-butílico del ácido 4-azido-5-hidroxi-azepan-1-carboxílico (XXXII). El éster terc-butílico del ácido 4-azido-5-hidroxi-azepan-1-carboxílico en ml de metanol es hidrogenado en presencia de paladio sobre carbón vegetal (10%) para producir el éster terc-butílico del ácido 4-amino-5-hidroxi-azepan-1-carboxílico (XXXIII). El ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico y el 1,1'-carbonil-diimidazol en dimetilformamida se agitan a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. El éster terc-butílico del ácido 4-amino-5-hidroxi-azepan-1-carboxílico se adiciona y la agitación continúa durante 16 horas a temperatura ambiente. Se obtiene el éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-5-[(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carbonil)-amino]-azepan-1-carboxílico (XXXIV). A una solución del éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-5-[(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carbonil)-amino]-azepan-1-carboxílico en sulfóxido de dimetilo se adiciona trietilamina, diclorometano y una solución de complejo de trióxido de azufre-piridina en sulfóxido de dimetilo. La mezcla se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de la purificación, se obtiene el éster terc-butílico del ácido 4-[(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carbonil)-amino]-5-oxo-azepan-1-carboxílico (VIII).
Una mezcla del éster terc-butílico del ácido 4-[(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carbonil)-amino]-5-oxo-azepan-1-carboxílico y acetato de amonio (VIII) se funde a 120ºC durante 3 horas y se enfría a temperatura ambiente. Se obtiene el éster terc-butílico del ácido 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-carboxílico (Ie1).
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Aislamiento y purificación de los compuestos
El aislamiento y la purificación de los compuestos y productos intermedios descritos en este texto puede efectuarse, si se desea, mediante cualquier procedimiento de separación o purificación adecuado, tal como, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía en columna, cromatografía de capa delgada, cromatografía de capa gruesa, cromatografía líquida de alta o baja presión, preparativa o una combinación de estos procedimientos. Las ilustraciones específicas de los procedimientos de separación y aislamiento adecuados pueden tenerse como referencia para las preparaciones y ejemplos descritos posteriormente en este texto. Sin embargo, también se podrían utilizar, por supuesto, otros procedimientos equivalentes de separación o aislamiento.
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Sales de los compuestos de la fórmula I
Los compuestos de la fórmula I pueden ser básicos, por ejemplo, en casos donde el residuo R contiene un grupo básico, tal como una porción de amina alifática o aromática. En tales casos, los compuestos de la fórmula I pueden convertirse en una sal de adición de ácido correspondiente.
La conversión se realiza mediante el tratamiento con al menos una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares. Típicamente, la base libre se disuelve en un solvente orgánico, inerte, tal como éter dietílico, acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol y similares y el ácido se adiciona en un solvente similar. La temperatura se mantiene entre 0ºC y 50ºC. La sal resultante se precipita espontáneamente o puede extraerse de la solución con un solvente menos polar.
Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de la fórmula I pueden convertirse en las bases libres, correspondientes mediante el tratamiento con al menos un equivalente estequiométrico de una base adecuada, tal como hidróxido de sodio o potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, amoníaco y similares.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen valiosas propiedades farmacológicas. Específicamente, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención son ligandos de receptores de adenosina y poseen una alta afinidad hacia el receptor A_{2A} de adenosina y buena selectividad hacia los receptores A_{1} y A_{3}.
Los compuestos se investigaron de acuerdo con las pruebas proporcionadas posteriormente.
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Receptor A_{1} de adenosina humano
El receptor A_{1} de adenosina humano se expresó recombinantemente en células de ovario de hámster chino (CHO) utilizando el sistema de expresión del virus del bosque Semliki. Las células se recolectaron, se lavaron dos veces mediante la centrifugación, se homogenizaron y se lavaron nuevamente mediante la centrifugación. La pelotilla de membrana, lavada, final se suspendió en un amortiguador Tris (50 mM) que contenía NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM y MgCl_{2} 10 mM (pH 7.4) (amortiguador A). El ensayo de unión de la [^{3}H]-DPCPX(([propil-^{3}H]8-ciclopentil-1,3-dipropixantina); 0.6 nM) se llevó a cabo en placas de 96 pocillos en presencia de 2.5 \mug de proteína de membrana, 0.5 mg de perlas de Ysi-poli-1-lisina SPA y 0.1 U de adenosina-desaminasa en un volumen final de 200 \mul del amortiguador A. La unión no específica se definió utilizando un congénere de amina de xantina (XAC; 2 \muM). Los compuestos se sometieron a prueba en 10 concentraciones de 10 \muM-0.3 nM. Todos los ensayos se condujeron por duplicado y se repitieron al menos dos veces. Las placas de ensayo se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de la centrifugación y luego el ligando unido se determinó utilizado un contador de centelleo Packard Topcount. Los valores IC_{50} se calcularon utilizando un programa de ajuste de curva no lineal y los valores Ki se calcularon utilizando la ecuación Cheng-Prussoff.
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Receptor A_{2A} de adenosina humano
El receptor A_{2A} de adenosina humano se expresó recombinantemente en células de ovario de hámster chino (CHO) utilizando el sistema de expresión del virus del boque Semliki. Las células se recolectaron, se lavaron dos veces mediante la centrifugación, se homogenizaron y se lavaron nuevamente mediante la centrifugación. La pelotilla de membrana, lavada, final se suspendió en un amortiguador Tris (50 mM) que contenía NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM y MgCl_{2} 10 mM (pH 7.4) (amortiguador A). El ensayo de unión de [^{3}H]-SCH-58261 (Dionisotti y colaboradores, 1997, Br J Pharmacol 121, 353; 1nM) se llevó a cabo en placas de 96 pocillos en presencia de 2.5 \mug de proteína de membrana, 0.5 mg de perlas de Ysi-poli-1-lisina SPA y 0.1 U de adenosina-desaminasa en un volumen final de 200 \mul de amortiguador A. La unión no específica se definió utilizando un congénere de amina de xantina (XAC; 2 \muM). Los compuestos se sometieron a prueba en 10 concentraciones de 10 \muM-0.3 nM. Todos los ensayos se condujeron por duplicado y se repitieron al menos dos veces. Las placas de ensayo se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de la centrifugación y luego el ligando unido se determinó utilizado un contador de centelleo Packard Topcount. Los valores IC_{50} se calcularon utilizando un programa de ajuste de curva no lineal y los valores Ki se calcularon utilizando la ecuación Cheng-Prussoff.
Se ha mostrado que los compuestos de la fórmula I tienen buena afinidad hacia el receptor A_{2A} y una alta selectividad hacia el receptor A_{1}. Los presentes compuestos muestran un valor pKi > 7.0.
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Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar como medicamentos, por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar por la ruta oral, por ejemplo en la forma de comprimidos, comprimidos revestidas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también puede efectuarse por la ruta rectal, por ejemplo en la forma de supositorios, por la ruta parenteral, por ejemplo en la forma de soluciones para inyección.
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Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse con portadores orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Puede utilizarse lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácidos esteáricos o sus sales o similares, por ejemplo, como tales portadores para comprimidos, comprimidos revestidas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares. Sin embargo, dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, usualmente no se requieren portadores en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Los portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Los portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubilizadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, dulcificantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes enmascaradores o antioxidantes. También pueden contener aún otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador terapéuticamente inerte también son un objetivo de la presente invención, como también un procedimiento para su producción, el cual comprende poner uno o más compuestos de la fórmula I y/o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más de otras sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de administración galénica junto con uno o más portadores terapéuticamente inertes.
De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula I así como también sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en el control o prevención de enfermedades basadas en la actividad antagonista de receptores de adenosina, tal como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficit de respiración, depresión, asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, acceso y abusos de sustancias. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores y para la producción de los medicamentos correspondientes.
Las indicaciones más preferidas de acuerdo con la presente invención son aquellas que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo, el tratamiento o la prevención de ciertos trastornos depresivos, neuroprotección y enfermedad de Parkinson.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, por supuesto, tendrá que ajustarse a los requerimientos del individuo en cada caso particular. En el caso de la administración oral, la dosificación para adultos puede variar de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg al día de un compuesto de la fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosificación diaria puede administrarse como una dosis individual o en dosis divididas y, además, el límite superior también puede ser excedido cuando se encuentra indicado.
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Formulación para comprimidos (Granulación en Húmedo)
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Procedimiento de Preparación
1.
Mezclar los artículos 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada.
2.
Secar los gránulos a 50ºC.
3.
Pasar los gránulos a través de un equipo de molienda adecuado.
4.
Adicionar el artículo 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.
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Formulación para Cápsulas
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Procedimiento de Preparación
1.
Mezclar los artículos 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 30 minutos.
2.
Adicionar los artículos 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos.
3.
Verter en una cápsula adecuada.
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La siguiente preparación así como también los ejemplos ilustran la invención pero no se proponen para limitar su alcance.
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Ejemplo 1 2-(1H-Imidazol-2-il)-4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol
A una suspensión de 1.0 g del ácido imidazol-2-carboxílico (8.9 mmol) en 15 ml de DMF se adicionó 1.6 g de CDI (9.8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionaron 2.0 g de la 2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamina (9.8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se tomó en agua (40 ml) y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas, combinadas se secaron sobre carbonato de sodio, se evaporaron y el residuo se sujetó a la cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos 2:1). Se obtuvieron 0.25 g de la (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 1H-imidazol-2-carboxílico (9%) como un sólido de color blanco; P.f.: 227-230ºC.
0.2 g de la (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 1H-imidazol-2-carboxílico (0.66 mmol) se tomaron en tolueno (8.0 ml) y se trataron con 0.8 g de reactivo Lawesson (2.0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 22 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionó agua (25 ml) y la mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas, combinadas se secaron sobre carbonato de sodio, se evaporaron y el residuo se sujetó a la cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos 1:1). Se obtuvieron 0.125 g de la (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 1H-imidazol-2-carbotioico (59%) como una espuma de color amarillo; EM (ISP): m/e = 319 (M+H^{+}).
0.08 g de la (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 1H-imidazol-2-carbotioico (0.25 mmol) se tomaron en agua (2.0 ml) y se trataron con 0.056 g de KOH (1.0 mmol) y 0.331 g del hexaciano-ferrato de potasio (1.0 mmol) a reflujo durante 1 hora. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionó agua (10 ml) y la mezcla se filtró. El residuo en el filtro se secó in vacuo a 40ºC. Se obtuvieron 0.037 g del 2-(1H-imidazol-2-il)-4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol (47%) como un sólido de color amarillo; P.f.: 228-230ºC.
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Ejemplo 2 2-(1H-Benzoimidazol-2-il)-4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol
A una suspensión de 0.19 g del ácido benzoimidazol-2-carboxílico (1.0 mmol) en 4 ml de DMF se adicionó 0.21 g de CDI (1.3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionaron 0.25 g de la 2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamina (1.2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se tomó en agua (40 ml) y se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas, combinadas se secaron sobre carbonato de sodio, se evaporaron y el residuo se agitó en acetato de etilo caliente. Después de la filtración y la prueba, se obtuvieron 0.27 g de la (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 1H-benzoimidazol-2-carboxílico (63%) como un sólido de color amarillo; P.f.: 236-237ºC.
0.2 g de la (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 1H-benzoimidazol-2-carboxílico (0.71 mmol) se tomaron en tolueno (15.0 ml) y se trataron con 0.28 g de reactivo Lawesson (0.71 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionó agua (25 ml) y la mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas, combinadas se secaron sobre carbonato de sodio, se evaporaron y el residuo se sujetó a la cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos 1:2, luego acetato de etilo). Se obtuvieron 0.22 g de la (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 1H-benzoimidazol-2-carbotioico (86%) como un sólido de color amarillo; P.f.: 240-241ºC.
0.19 g de la (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 1H-benzoimidazol-2-carbotioico (0.52 mmol) se tomaron en agua (5.0 ml) y se trataron con 0.116 g de KOH (2.0 mmol) y 0.68 g del hexaciano-ferrato de potasio (2.0 mmol) a reflujo durante 24 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionó agua (10 ml) y la mezcla se filtró. El residuo en el filtro se disolvió en metanol y se sujetó a la cromatografía en columna (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 99:1). Se obtuvieron 0.089 g del 2-(1H-benzoimidazol-2-il)-4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol (39%) como un sólido de color amarillo; P.f.: 284-286ºC.
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Ejemplo 3 4-Metoxi-2-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-7-morfolin-4-il-benzotiazol
0.05 g del 2-(1H-benzoimidazol-2-il)-4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol (0.14 mmol) se disolvieron en DMF seco (2.0 ml) y se trataron con 0.005 g de NaH (65% en aceite, 0.14 mmol) a 0ºC. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, se adicionaron 25 \mul de MeI (0.4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La suspensión se filtró y el residuo en el filtro se secó in vacuo. Se obtuvieron 0.042 g del 4-metoxi-2-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-7-morfolin-4-il-benzotiazol (81%) como un sólido de color amarillo; P.f.: 283-285ºC.
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Ejemplo 4 2-(1H-Imidazol-2-il)-4-metoxi-7-fenil-benzotiazol
A una suspensión de 0.31 g del ácido imidazol-2-carboxílico (2.76 mmol) en 14 ml de DMF se adicionaron 0.448 g de CDI (2.76 mmol), 0.38 ml de trietilamina (2.76 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionaron 0.5 g de la 5-fenil-o-anisidina (2.5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se tomó en agua (40 ml) y se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas, combinadas se probaron sobre carbonato de sodio, se evaporaron y el residuo se agitó en acetato de etilo caliente. Después de la filtración y la prueba, se obtuvieron 0.11 g de la (4-metoxi-bifenil-3-il)-amida del ácido 1H-imidazol-2-carboxílico (14%) como un sólido de color amarillo claro; P.f.: 276ºC.
0.1 g de la (4-metoxi-bifenil-3-il)-amida del ácido 1H-imidazol-2-carboxílico (0.36 mmol) se tomó en tolueno (5.0 ml) y se trató con 0.435 g de reactivo Lawesson (1.0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionó agua (25 ml) y la mezcla se extrajo 3 veces con diclorometano. Las fases orgánicas, combinadas se probaron sobre carbonato de sodio, se evaporaron y el residuo se trituró en metanol. Se obtuvieron 0.08 g de la (4-metoxi-bifenil-3-il)-amida del ácido 1H-imidazol-2-carbotioico (73%) como un sólido de color amarillo; P.f.: 223-226ºC.
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0.049 g de la (4-metoxi-bifenil-3-il)-amida del ácido 1H-imidazol-2-carbotioico (0.16 mmol) se tomaron en cloroformo y se trataron con 8.1 \mul de Br_{2} (0.16 mmol) durante 4 horas a reflujo. Luego, la reacción se enfrió rápidamente con tiosulfato de sodio (38%) y se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas, combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se sujetó a la cromatografía en columna (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 40:1) para producir 0.016 g del 2-(1H-imidazol-2-il)-4-metoxi-7-fenil-benzotiazol (33%) como un sólido incoloro; P.f.: 205-206ºC.
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Ejemplo 5 2-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
0.5 g de la 2,3-diamino-6-metil-piridina (4.0 mmol) y 0.37 g de ácido glicólico se calentaron a 150ºC durante 1 hora. El residuo se suspendió en cloroformo (7.0 ml) tratado con 1.5 ml de cloruro de tionilo (20 mmol) durante 4 horas a reflujo. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró con metanol. Después de la concentración, el residuo se agitó durante toda la noche en éter y la suspensión luego se filtró. El residuo en el filtro se secó para producir 0.67 g del clorhidrato de 2-clorometil-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina como un sólido de color pardo oscuro; P.f.: 225-230ºC, (desc.).
1.7 ml de trietilamina (12.0 mmol), 0.19 g de azufre (6.0 mmol) y 0.65 g del clorhidrato de 2-clorometil-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (3.0 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Después del enfriamiento a 0ºC, se adicionaron 0.18 ml de MeI (3.0 mmol) y la agitación a temperatura ambiente continuó durante 1 hora. Luego, se adicionó agua (20 ml) y la mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica, combinada se filtró sobre dicalit^{MR} y se concentró. El residuo se disolvió en etanol (7 ml) y se trató con 0.3 g de la 2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamina (1.45 mmol) durante 16 horas a reflujo. Con el enfriamiento a temperatura ambiente, se formó un producto precipitado, el cual se aisló y se secó in vacuo. Se obtuvieron 0.14 g de la (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbotioico (25%) como un sólido de color rojo claro; P.f.: 189-191ºC.
0.3 g de la (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbotioico (0.8 mmol) se disolvieron en acetato de etilo (3 ml), se calentaron a reflujo y se trataron con 0.27 ml de HBr en AcOH (5.7 M, 1.6 mmol) y 0.067 ml de DMSO (0.94 mmol). La agitación a reflujo continuó durante 2 horas. Con el enfriamiento se formó una precipitación, la cual se aisló y se disolvió en agua (2 ml). El pH se ajustó a 10 con hidróxido de amonio al 25% en agua. Se formó una precipitación nuevamente, la cual se filtró. El residuo en el filtro se lavó con agua y se secó in vacuo. Se obtuvieron 0.125 g de la 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (42%) como un sólido de color amarillo; P.f.: 200-210ºC.
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Ejemplo 6 5-Cloro-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
1.0 g de la 2-hidroximetil-5-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (5.45 mmol) se suspendió en cloroformo (10.0 ml) y se trató con 3.3 ml de cloruro de tionilo (45 mmol) durante 4 horas a reflujo. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró con metanol. Después de la concentración, el residuo se agitó durante toda la noche en éter y la suspensión luego se filtró. El residuo en el filtro se secó para producir 0.67 g del clorhidrato de 5-cloro-2-clorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridina como un sólido de color pardo; P.f.: 218-220ºC, (desc.).
14.5 ml de trietilamina (104.0 mmol), 1.67 g de azufre (52.0 mmol) y 0.65 g del clorhidrato de 5-cloro-2-clorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (26.0 mmol) se disolvieron en DMF (15 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Después del enfriamiento a 0ºC, se adicionaron 1.6 ml de MeI (26.0 mmol) y la agitación a temperatura ambiente continuó durante 1 hora. Luego, se adicionó agua (100 ml) y la mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica, combinada se filtró sobre dicalit^{MR} y se concentró. El residuo se disolvió en etanol (100 ml) y se trató con 5.4 g de la 2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamina (26 mmol) durante 16 horas a reflujo. Con el enfriamiento a temperatura ambiente, se formó un producto precipitado, el cual se aisló y se secó in vacuo. Se obtuvieron 2 g de la (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 5-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbotioico (19%) como un sólido de color rojo; EM (ISP): m/e = 404 (M+H^{+}).
1.0 g de la (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 5-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carbotioico (2.5 mmol) se disolvió en acetato de etilo (7 ml), se calentó a reflujo y se trató con 0.87 ml de HBr en AcOH (5.7 M, 5.0 mmol) y 0.2 ml de DMSO (3.0 mmol). La agitación a reflujo continuó durante 2 horas. Con el enfriamiento se forma una precipitación, la cual se aisló y se disolvió en agua (2 ml). El pH se ajustó a 10 con hidróxido de amonio al 25% en agua. Se formó una precipitación nuevamente, la cual se filtró. El residuo en el filtro se lavó con agua y se secó in vacuo. Se obtuvieron 0.91 g de la 5-cloro-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (92%) como un sólido de color amarillo; P.f.: > 300ºC (desc.).
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Ejemplo 7 5-Cloro-3-metoximetil-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
0.3 g de la 5-cloro-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0.74 mmol) se disolvieron en DMF seco (10.0 ml) y se trataron con 0.033 g de NaH (65% en aceite, 0.9 mmol) a 0ºC. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, se adicionaron 68 \mul de MOMCl (0.9 mmol) y 0.011 g de yoduro de tetrabutilamonio (0.03 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La suspensión se filtró y el residuo se trituró en éter. Con el secado in vacuo, se obtuvieron 0.29 g de la 5-cloro-3-metoximetil-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (87%) como un sólido de color amarillo; P.f.: 167-170ºC.
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Ejemplo 8 3-Metoximetil-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-5-morfolin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
0.1 g de la 5-cloro-3-metoximetil-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0.22 mmol) se disolvió en morfolina (5 ml) en una autoclave y se calentó a 150ºC durante 16 horas. El residuo se trituró en agua, después de lo cual se formó un producto precipitado, el cual se aisló y se secó in vacuo. Se obtuvieron 0.074 g de la 3-metoximetil-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-5-morfolin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina (66%) como un sólido de color amarillo; P.f.: 126-128ºC.
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Ejemplo 9 2-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-5-morfolin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
0.065 g de la 3-metoximetil-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-5-morfolin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0.13 mmol) se trataron con HCl 5 N (2 ml) a 90ºC durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró, se tomó en agua (3 ml) y se ajustó a pH 10 con hidróxido de amonio (25%), después de lo cual se formó una precipitación. La precipitación se filtró y los cristales se trituraron en etanol caliente. Después del secado in vacuo, se obtuvieron 0.036 g de la 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-5-morfolin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina (61%) como un sólido de color amarillo; P.f.: 260-262ºC.
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Ejemplo 10 3-Metoximetil-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-5-pirrolidin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
0.1 g de la 5-cloro-3-metoximetil-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0.22 mmol) se disolvió en pirrolidina (5 ml) en una autoclave y se calentó a 130ºC durante 16 horas. El residuo se trituró en agua, después de lo cual se formó un producto precipitado, el cual se aisló y se secó in vacuo. Se obtuvieron 0.08 g de la 3-metoximetil-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-5-pirrolidin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina (74%) como un sólido de color amarillo; P.f.: 120-130ºC.
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Ejemplo 11 2-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-5-pirrolidin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
0.07 g de la 3-metoximetil-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-5-morfolin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0.15 mmol) se trataron con HCl 5 N (2 ml) a 90ºC durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró, se tomó en agua (3 ml) y se ajustó a pH 10 con hidróxido de amonio (25%), después de lo cual se formó una precipitación. La precipitación se filtró y los cristales se trituraron en etanol caliente. Después del secado in vacuo, se obtuvieron 0.025 g de la 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-5-pirrolidin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina (39%) como un sólido de color amarillo; P.f.: 264-268ºC.
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Ejemplo 12 [2-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-dimetil-amina
0.03 g de la 5-cloro-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0.07 mmol) se disolvieron en dimetilamina (5 ml) en una autoclave y se calentaron a 200ºC durante 16 horas. El residuo se trituró en agua, después de lo cual se formó un producto precipitado, el cual se aisló y se secó in vacuo. Se obtuvieron 0.08 g de la [2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-dimetil-amina (29%) como un sólido de color pardo; P.f.: 120-130ºC.
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Ejemplo 13 1-[2-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-piperidin-4-ol
0.05 g de la 5-cloro-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0.11 mmol), 0.034 g de 4-hidroxipiperidina (0.34 mmol), 1 mg de DMAP y 0.4 ml de base Hünigs (2.2 mmol) se disolvieron en NMP (1 ml). Después de la agitación durante 72 horas a 120ºC, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se tomó en agua. Se formó una precipitación, la cual se filtró y se secó in vacuo para producir 0.04 g del 1-[3-metoximetil-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-piperidin-4-ol (70%) como un sólido de color pardo claro; P.f.: 120-130ºC.
0.035 g del 1-[3-metoximetil-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-piperidin-4-ol (0.07 mmol) se trataron con HCl 5N (1 ml) a 90ºC durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se concentró, se tomó en agua (1 ml) y se ajustó a pH 10 con hidróxido de amonio (25%), después de lo cual se formó una precipitación. La precipitación se filtró y los cristales se trituraron en etanol caliente. Después del secado in vacuo, se obtuvieron 0.018 g del 1-[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-piperidin-4-ol (56%) como un sólido de color amarillo; P.f.: 228-230ºC.
Ejemplo 14 [2-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-metil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amina
0.08 g de la 5-cloro-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (0.18 mmol), 0.180 g del 4-(metilamino)-metil-tetrahidro-pirano (1.08 mmol), 1 mg de DMAP y 1.24 ml de base Hünigs (7.2 mmol) se disolvieron en NMP (1 ml). Después de la agitación durante 42 horas a 150ºC, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se tomó en agua. Se formó una precipitación, la cual se filtró y se cristalizó de etanol caliente. Después del secado in vacuo, se obtuvieron 0.035 g de la [3-metoximetil-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-metil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amina (36%) como un aceite de color pardo; EM (ISP): m/e = 539 (M+H^{+}).
0.03 g de la [3-metoximetil-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-metil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amina (0.056 mmol) se trataron con HCl 5 N (1 ml) a 90ºC durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se concentró, se tomó en agua (1 ml) y se ajustó a pH 10 con hidróxido de amonio (25%), después de lo cual se formó una precipitación. La precipitación se filtró, los cristales se lavaron con agua. Después del secado in vacuo, se obtuvieron 0.015 g de la [2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-metil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amina (55%) como un sólido de color amarillo; P.f.: 190-195ºC.
Ejemplo 15 4-Metoxi-7-morfolin-4-il-2-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-benzotiazol
0.20 g del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico y 0.125 g del 1,1'-carbonil-diimidazol en 1 ml de DMF se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionaron 0.13 g de clorhidrato de 2-aminoacetofenona y 0.08 g de trietilamina y la agitación continuó durante dos días a temperatura ambiente. Se adicionaron 200 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano 4:6 produjo 0.18 g (64%) de la (2-oxo-2-fenil-etil)-amida del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico como un sólido de color amarillo; P.f.: 197-200ºC; EM (ISP): m/e = 412 (M+H^{+}).
Una mezcla de 0.18 g de la (2-oxo-2-fenil-etil)-amida del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico y 0.57 g de trifluoroacetato de amonio se fundió a 165ºC durante 40 minutos y, después del enfriamiento a temperatura ambiente, se suspendieron en agua. La extracción con diclorometano y la cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano 1:2 proporcionaron 0.07 g (41%) del 4-metoxi-7-morfolin-4-il-2-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-benzotiazol como un sólido de color amarillo; P.f.: 226-233ºC; EM (ISP): m/e = 393 (M+H^{+}).
Ejemplo 16 2-[4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-1H-imidazol-2-il]-4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol
0.35 g del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico y 0.22 g del 1,1'-carbonil-diimidazol en 6 ml de DMF se agitaron a temperatura ambiente durante 4 horas. 0.30 g del clorhidrato de 2-amino-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etanona y 0.18 g de trietil-amina se adicionaron y la agitación continuó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se adicionaron 100 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano 1:1 produjo 0.28 g (50%) de la [2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico como un sólido de color amarillo; P.f.: 206-208ºC; EM (ISP): m/e = 470 (M+H^{+}).
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Una mezcla de 0.19 g de la [2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico y 0.54 g de trifluoroacetato de amonio se fundió a 175ºC durante 45 minutos y, después del enfriamiento a temperatura ambiente, se suspendió en agua. La extracción con diclorometano y la cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano 6:4 proporcionaron 0.13 g (71%) del 2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-1H-imidazol-2-il]-4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol como un sólido de color amarillo; P.f.: 235-237ºC; EM (ISP): m/e = 451 (M+H^{+}).
Ejemplo 17 2-(5-Benzo[b]tiofen-3-il-1H-imidazol-2-il)-4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol
0.30 g del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico y 0.19 g del 1,1'-carbonil-diimidazol en 6 ml de DMF se agitaron a temperatura ambiente durante 4 horas. 0.26 g del clorhidrato de 2-amino-1-benzo[b]tiofen-3-il-etanona y 0.16 ml de trietilamina se adicionaron y la agitación continuó durante dos días a temperatura ambiente. Se adicionaron 100 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El producto precipitado se filtró para producir 0.21 g (44%) de la (2-benzo[b]tiofen-3-il-2-oxo-etil)-amida del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico como un sólido de color amarillo; P.f.: 256-258ºC; EM (ISP): m/e = 468 (M+H^{+}).
Una mezcla de 0.15 g de la (2-benzo[b]tiofen-3-il-2-oxo-etil)-amida del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzo-tiazol-2-carboxílico y 0.43 g de trifluoroacetato de amonio se fundió a 210ºC durante 30 minutos y, después del enfriamiento a temperatura ambiente, se suspendió en agua. La extracción con diclorometano y la cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano 1:1 proporcionaron 0.10 g (69%) del 2-(5-benzo[b]tiofen-3-il-1H-imidazol-2-il)-4-
metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol como un sólido de color amarillo; P.f.: 161-162ºC; EM (ISP): m/e = 449 (M+H^{+}).
Ejemplo 18 4-Metoxi-7-morfolin-4-il-2-(4-tiofen-2-il-1H-imidazol-2-il)-benzotiazol
0.40 g del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico y 0.25 g del 1,1'-carbonil-diimidazol en 40 ml de DMF se agitaron a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se adicionaron 0.27 g del clorhidrato de 2-amino-1-(2-tienil)etanona y 0.15 g de trietilamina y la agitación continuó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se adicionaron 350 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano 4:6 produjo 0.25 g (43%) de la (2-oxo-2-tiofen-2-il-etil)-amida del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico como un sólido de color amarillo; EM (ISP): m/e = 418 (M+H^{+}).
Una mezcla de 0.10 g de la (2-oxo-2-tiofen-2-il-etil)-amida del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico y 0.32 g de trifluoroacetato de amonio se fundió a 165ºC durante 60 minutos y, después del enfriamiento a temperatura ambiente, se suspendió en agua. La extracción con diclorometano y la cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano 1:1 proporcionó 0.02 g (25%) del 4-metoxi-7-morfolin-4-il-2-(4-tiofen-2-il-1H-imidazol-2-il)-benzotiazol como un sólido de color amarillo; EM (ISP): m/e = 399 (M+H^{+}).
Ejemplo 19 4-Metoxi-7-morfolin-4-il-2-(4-tiofen-3-il-1H-imidazol-2-il)-benzotiazol
0.40 g del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico y 0.25 g del 1,1'-carbonil-diimidazol en 40 ml de DMF se agitaron a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se adicionaron 0.27 g del clorhidrato de 2-amino-1-(2-tienil)etanona y 0.15 g de trietilamina y la agitación continuó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se adicionaron 350 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano 4:6 produjo 0.20 g (35%) de la (2-oxo-2-tiofen-3-il-etil)-amida del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico como un sólido de color amarillo; EM (ISP): m/e = 418 (M+H^{+}).
Una mezcla de 0.10 g de la (2-oxo-2-tiofen-3-il-etil)-amida del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico y 0.32 g de trifluoroacetato de amonio se fundió a 170ºC durante 50 minutos y, después del enfriamiento a temperatura ambiente, se suspendió en agua. La extracción con diclorometano y la cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano 1:1 proporcionó 0.06 g (59%) del 4-metoxi-7-morfolin-4-il-2-(4-tiofen-3-il-1H-imidazol-2-il)-benzotiazol como un sólido de color amarillo; EM (ISP): m/e = 399 (M+H^{+}).
Ejemplo 20 4-Metoxi-2-[5-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-7-morfolin-4-il-benzotiazol
1.11 g del 2-bromoacetil-3-metil-benzotiofeno y 0.56 g de la hexametilentetramina en 20 ml de triclorometano se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la adición de 15 ml de éter dietílico, la mezcla se filtró. El residuo sólido se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en una mezcla de 15 ml de metanol y 1.9 ml de ácido clorhídrico concentrado. Los solventes se destilaron y el residuo se recristalizó de agua para producir 0.90 g (93%) de clorhidrato de 2-amino-1-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-etanona como un sólido de color blanquecino; EM (EI): m/e = 205 (M^{+}, 40%), 175 (M-CH_{2}NH_{2}, 100%), 147 (M-COCH_{2}NH_{2}, 20%).
0.30 g del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico y 0.19 g del 1,1'-carbonil-diimidazol en 18 ml de DMF se agitaron a temperatura ambiente durante 4 horas. Se adicionaron 0.27 g del clorhidrato de 2-amino-1-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-etanona y 0.16 ml de trietilamina y la agitación continuó durante dos días a temperatura ambiente. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano 4:6 produjo 0.12 g (23%) de la [2-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico como un sólido de color amarillo; P.f.: 186-187ºC; EM (ISP): m/e 482 (M+H^{+}).
Una mezcla de 0.16 g de la [2-(3-metil-benzo-[b]tiofen-2-il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico y 0.44 g del trifluoroacetato de amonio se fundió a 180ºC durante 45 minutos y, después del enfriamiento a temperatura ambiente, se suspendió en agua. La extracción con diclorometano y la cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano 1:1 proporcionaron 0.08 g (51%) del 4-metoxi-2-[5-(3-metil-benzo[b]tiofen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-7-morfolin-4-il-benzotiazol como un sólido de color amarillo; P.f.: 213-215ºC; EM (ISP): m/e = 463 (M+H^{+}).
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Ejemplo 21 4-Metoxi-7-morfolin-4-il-2-(4-tiofen-2-ilmetil-1H-imidazol-2-il)-benzotiazol
19.6 g del ácido 2-tiofenacético y 24.8 g del 1,1'-carbonil-diimidazol en 150 ml de DMF se agitaron a 0-4ºC durante 4 horas. Se adicionaron 14.2 ml de isocianoacetato de metilo y la agitación continuó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano 4:6 produjo 2.01 g (7%) de éster metílico del ácido 5-tiofen-2-ilmetil-oxazol-4-carboxílico como un sólido de color amarillo; EM (EI): m/e = 223 (M^{+} 16%), 191 (M-CH_{2}OH, 100%), 163 (10%), 136 (20%).
2.23 g del éster metílico del ácido 5-tiofen-2-ilmetil-oxazol-4-carboxílico se suspendieron en 80 ml de ácido clorhídrico 6 N y se agitaron durante 5 horas a 95ºC. El solvente se removió a 30ºC bajo vacío y el residuo se suspendió en acetato de etilo, se filtró y se secó para producir 1.52 g (79%) de clorhidrato de 1-amino-3-tiofen-2-il-propan-2-ona; EM (ISP): m/e = 156 (M+H^{+}).
0.41 g del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico y 0.14 g del 1,1'-carbonil-diimidazol en 11 ml de DMF se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. Se adicionaron 0.16 g del clorhidrato de 1-amino-3-tiofen-2-il-propan-2-ona y 0.23 ml de trietilamina y la agitación continuó durante dos días a temperatura ambiente. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano 3:7-7:3 produjo 0.06 g (18%) de la (2-oxo-3-tiofen-2-il-propil)-amida de ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico como un sólido de color amarillo; EM (ISP): m/e = 432 (M+H^{+}).
Una mezcla de 0.04 g de la (2-oxo-3-tiofen-2-il-propil)-amida del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico y 0.13 g de trifluoroacetato de amonio se fundió a 165ºC durante 60 minutos y, después del enfriamiento a temperatura ambiente, se suspendió en agua. La extracción con diclorometano y la cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano 1:1 proporcionaron 0.005 g (13%) del 4-metoxi-7-morfolin-4-il-2-(4-tiofen-2-ilmetil-1H-imidazol-2-il)-benzotiazol como un sólido de color amarillo; EM (ISP): m/e = 413 (M+H^{+}).
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Ejemplo 22 4-Metoxi-7-morfolin-4-il-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzoimidazol-2-il)-benzotiazol
6.00 g del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico y 3.75 g del 1,1'-carbonil-diimidazol en 360 ml de dimetilformamida se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. Se adicionaron 3.36 g del clorhidrato de 2-amino-ciclohexanona y 3.14 ml de trietilamina y la agitación continuó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano 1:1 produjo 0.16 g (2%) de la (2-oxo-ciclohexil)-amida del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico como un sólido de color amarillo; P.f.: 195-197ºC; EM (ISP): m/e = 390 (M+H^{+}).
Una mezcla de 0.10 g de la (2-oxo-ciclohexil)-amida del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico y 0.34 g de trifluoroacetato de amonio se fundió a 165ºC durante 50 minutos y, después del enfriamiento a temperatura ambiente, se suspendió en agua. La extracción con diclorometano y la cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano 6:4 proporcionaron 0.04 g (39%) del 4-metoxi-7-morfolin-4-il-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzoimidazol-2-il)-benzotiazol como un sólido de color pardo claro; EM (ISP): m/e = 371 (M+H^{+}).
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Ejemplo 23 2-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3,4,6,7-tetrahidro-pirano[3,4-d]imidazol
139 ml (1015 mmol) de oxalato de dietilo se calentaron a 120ºC. Se adicionaron 30.3 g (145 mmol) de 2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamina muy cuidadosamente en cantidades pequeñas y la mezcla se calentó durante 90 minutos a 180ºC. Después del enfriamiento a temperatura ambiente y la filtración, se adicionaron 1.5 l de n-hexano. El producto precipitado, resultante se colectó mediante la filtración. Después del lavado con hexano y el secado, se obtuvieron 34.4 g (77%) del éster etílico del ácido N-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-oxalámico como cristales verdosos, p.f.: 95-97ºC, EM m/e (%): 309 (M+H^{+}, 100).
A 33.9 g (110 mmol) del éster etílico del ácido N-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-oxalámico en 652 ml de xileno hirviendo se adicionaron 8.80 g (40 mmol) de pentasulfuro de fósforo en porciones pequeñas durante un periodo de 30 minutos. La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La solución se extrajo 7 veces con 100 ml de NaOH 1N. La fase acuosa se lavó dos veces con 100 ml de tolueno, se filtró y se trató a 0-5ºC con ácido clorhídrico concentrado hasta que se alcanzó pH 1. La filtración del producto precipitado produjo 20.2 g (62%) del ácido (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamino)-tioxo-acético como cristales de color amarillo con un p.f.: 156-158ºC, EM m/e (%): 297 (M+H^{+}, 100).
Una solución de 10.5 g (35.4 mmol) del ácido (2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamino)-tioxo-acético en 248 ml (248 mmol) de NaOH 1 N se adicionó gota a gota a una solución de 40.1 g (119 mmol) de ferricianuro de potasio en 119 ml de agua a una velocidad que la temperatura no excedió 10ºC. La mezcla se agitó durante 3 horas a 10ºC y se adicionó ácido clorhídrico concentrado hasta que se alcanzó pH 1. La filtración del producto precipitado y del secado produjeron 8.80 g (84%) del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico como cristales de color amarillo con un p.f.: 99-100ºC, EM m/e (%): 295 (M+H^{+}, 100).
Una suspensión de 3.51 g del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico y 1.78 g del 1,1'-carbonil-diimidazol en 30 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se adicionaron 0.8 ml de hidróxido de amonio (25% en agua) y la agitación continuó durante 5 horas. La extracción con agua/acetato de etilo y la cristalización de diclorometano produjeron 1.17 g (40%) de la amida del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico como un sólido de color amarillo; P.f.: 228-231ºC; EM (ISP): m/e = 294 (M+H^{+}).
A una solución de 4.67 g de la amida del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico y 2.18 g de imidazol en 95 ml de piridina se adicionaron a 0ºC 5.95 ml de oxicloruro de fósforo. Después de 5 horas, la solución fría se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua. La solución orgánica se secó con sulfato de sodio y los solventes se destilaron para producir 3.94 g del 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carbonitrilo como un sólido de color amarillo; P.f.: 145-147ºC; EM (ISP): m/e = 276 (M+H^{+}).
0.50 g del 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carbonitrilo y 5.46 ml de trietilamina en 13 ml de piridina se agitaron durante 4 horas con aproximadamente 5 ml de sulfuro de hidrógeno a temperatura ambiente. El solvente y el exceso de sulfuro de hidrógeno se separaron y el residuo se sometió a la cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/heptano 1:1 para producir 0.49 g (87%) de la amida del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carbotioico; P.f.: 238ºC; EM (ISP): m/e = 310 (M+H^{+}).
0.56 g de la amida del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carbotioico en 56 ml de tetrahidrofurano se hicieron reaccionar con 11.3 ml de yodometano a 50ºC durante 4 horas. Todos los componentes volátiles se destilaron bajo vacío y el residuo se disolvió en una solución de 1.03 g de la 4,4-dietoxi-tetrahidro-piran-3-ilamina en 60 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a 50ºC durante toda la noche, el solvente se destiló y el residuo se suspendió en 98 ml de ácido clorhídrico (~20%) y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La extracción con diclorometano y una segunda extracción después del ajuste del pH a pH = 8 seguidos por la cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 95:5 y luego sobre óxido de aluminio con diclorometano/metanol 98:2 produjeron 0.06 g (9%) del 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3,4,6,7-tetrahidro-pirano[3,4-d]imidazol; P.f.: 203-204ºC; EM (ISP): m/e = 373 (M+H^{+}).
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Ejemplo 24 Ester terc-butílico del ácido 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-carboxílico
A una solución agitada de 16.4 g del éster terc-butílico del ácido 2,3,6,7-tetrahidro-azepin-1-carboxílico en 420 ml de diclorometano se adicionaron a -60ºC 35.8 g del ácido m-cloroperbenzoico (70% de pureza). La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante toda la noche, se adicionó 1 l de acetato de etilo y la solución se extrajo con bicarbonato de sodio acuoso, hidróxido de sodio acuoso 1 N y salmuera. La evaporación del solvente y la cromatografía produjeron 14.5 g (82%) del éster terc-butílico del ácido 8-oxa-4-aza-biciclo[5.1.0]octan-4-carboxílico como un líquido incoloro; EM (EI): m/e = 213 (M^{+}, 5%), 158 (22%), 140 (12%), 57 (100%).
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A una solución de 14.3 g del éster terc-butílico del ácido 8-oxa-4-aza-biciclo[5.1.0]octan-4-carboxílico en 750 de etanol se adicionaron 150 ml de agua, 35.8 g de cloruro de amonio y 43.6 g de azida de sodio. La mezcla se agitó a 75ºC durante toda la noche, los solventes se separaron grandemente mediante la destilación bajo vacío y el residuo se suspendió en etanol y se filtró. El etanol se destiló y el residuo se suspendió en acetato de etilo y se filtró. La remoción del solvente y la cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano 1:1 produjeron 13.5 g (79%) del éster terc-butílico del ácido 4-azido-5-hidroxi-azepan-1-carboxílico como un aceite viscoso; EM (ISP): m/e = 257 (M+H^{+}).
6.54 g del éster terc-butílico del ácido 4-azido-5-hidroxi-azepan-1-carboxílico en 51 ml de metanol se hidrogenaron en presencia de 0.6 g de paladio sobre carbón vegetal (10%) para producir 5.85 g (cuant.) del éster terc-butílico del ácido 4-amino-5-hidroxi-azepan-1-carboxílico como un aceite viscoso; EM (ISP): m/e = 231 (M+H^{+}).
0.50 g del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboxílico y 0.31 g del 1,1'-carbonil-diimidazol en 25 ml de dimetilformamida se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. Se adicionaron 0.43 g del éster terc-butílico del ácido 4-mino-5-hidroxi-azepan-1-carboxílico y la agitación continuó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 98:2 produjo 0.68 g (79%) del éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-5-[(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carbonil)-amino]-azepan-1-carboxílico como un sólido de color amarillo; P.f.: 71-73ºC; EM (ISP): m/e = 507 (M+H^{+}).
A una solución de 0.56 g del éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-5-[(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carbonil)-amino]-azepan-1-carboxílico en 10 ml de sulfóxido de dimetilo se adicionaron 0.93 ml de trietilamina, 10 ml de diclorometano y una solución de 0.58 g de complejo de trióxido de azufre-piridina en 8 ml de sulfóxido de dimetilo. La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La extracción con agua/acetato de etilo y la cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 97:3 produjo 0.49 g (87%) del éster terc-butílico del ácido 4-[(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carbonil)-amino]-5-oxo-azepan-1-carboxílico como un sólido de color amarillo; P.f.: 95-97ºC; EM (ISP): m/e = 505 (M+H^{+}).
Una mezcla de 0.15 g del éster terc-butílico del ácido 4-[(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carbonil)-amino]-5-oxo-azepan-1-carboxílico y 0.46 g de acetato de amonio se fundió a 120ºC durante 3 horas y, después del enfriamiento a temperatura ambiente, se suspendió en una mezcla 1:1 de agua y bicarbonato de sodio acuoso, saturado. La extracción con diclorometano y la cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 98:2 proporcionaron 0.10 g (72%) del éster terc-butílico del ácido 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-carboxílico como un sólido de color amarillo; P.f.: 142-144ºC; EM (ISP): m/e = 486 (M+H^{+}).
Ejemplo 25 Clorhidrato de 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[4,5-d]azepina
1.70 g del éster terc-butílico del ácido 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-carboxílico se disolvieron en 130 ml de una solución 7.7 molar de cloruro de hidrógeno en metanol. Después de la agitación a temperatura ambiente, el solvente se destiló y el residuo se recristalizó de etanol para producir 1.01 g (68%) del clorhidrato de 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[4,5-d]azepina como un sólido de color amarillo; P.f.: 267-269ºC; EM (ISP): m/e = 386 (M+H^{+}).
Ejemplo 26 (4-Fluoro-fenil)-[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-meta-nona
A una suspensión de 0.037 g del clorhidrato de 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[4,5-d]azepina en 3 ml de tetrahidrofurano se adicionaron a 0-4ºC 0.06 ml de N-etildiisopropilamina y 0.01 \mul de cloruro de 4-fluorobenzoilo. La mezcla se calentó a reflujo durante 17 horas, se adicionó gel de sílice y el solvente se destiló. El residuo se transfirió a una columna rellenada previamente con gel de sílice y se sometió a la cromatografía con diclorometano/metanol 96:4 para producir 0.022 g (49%) de la (4-fluoro-fenil)-[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-metanona como un sólido de color amarillo; P.f.: 205-207ºC; EM (ISP): m/e = 506 (M-H^{+}).
Ejemplo 27 1-[2-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-etanona
A una suspensión de 0.037 g del clorhidrato de 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[4,5-d]azepina en 3 ml de tetrahidrofurano se adicionaron a 0-4ºC 0.06 ml de N-etildiisopropilamina y 0.007 ml de cloruro de acetilo. La mezcla se calentó a reflujo durante 17 horas, se adicionó gel de sílice y el solvente se destiló. El residuo se transfirió a una columna rellenada previamente con gel de sílice y se sometió a la cromatografía con diclorometano/metanol 96:4 para producir 0.028 g (74%) de la 1-[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-etanona como un sólido de color amarillo; P.f.: 195-197ºC; EM (ISP): m/e = 428 (M+H^{+}).
Ejemplo 28 [2-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-o-tolil-metanona
A una suspensión de 0.04 g del clorhidrato de 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[4,5-d]azepina en 3.4 ml de tetrahidrofurano se adicionaron a 0-4ºC 0.07 ml de N-etildiisopropilamina y 0.017 g de cloruro o-toluoilo. La mezcla se calentó a reflujo durante 17 horas, se adicionó gel de sílice y el solvente se destiló. El residuo se transfirió a una columna rellenada previamente con gel de sílice y se sometió a la cromatografía con diclorometano/metanol 96:4 para producir 0.047 g (94%) de la [2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-o-tolil-metanona como un sólido de color amarillo; P.f.: 194-196ºC; EM (ISP): m/e = 504 (M+H^{+}).
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Ejemplo 29 1-[2-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-2,2-dimetil-pro-pan-1-ona
A una suspensión de 0.04 g del clorhidrato de 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[4,5-d]azepina en 3.4 ml de tetrahidrofurano se adicionaron a 0-4ºC 0.07 ml de N-etildiisopropilamina y 0.014 g de cloruro de pivaloilo. La mezcla se calentó a reflujo durante 17 horas, se adicionó gel de sílice y el solvente se destiló. El residuo se transfirió a una columna rellenada previamente con gel de sílice y se sometió a la cromatografía con diclorometano/metanol 96:4 para producir 0.047 g (88%) de la 1-[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona como un sólido de color amarillo; EM (ISP): m/e = 470 (M+H^{+}).
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Ejemplo 30 Ciclopropil-[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-metanona
A una suspensión de 0.04 g del clorhidrato de 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[4,5-d]azepina en 3.4 ml de tetrahidrofurano se adicionaron a 0-4ºC 0.07 ml de N-etildiisopropilamina y 0.012 g de cloruro de ciclopropanocarbonilo. La mezcla se calentó a reflujo durante 17 horas, se adicionó gel de sílice y el solvente se destiló. El residuo se transfirió a una columna rellenada previamente con gel de sílice y se sometió a la cromatografía con diclorometano/metanol 96:4 para producir 0.04 g (90%) de la ciclopropil-[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-metanona como un sólido de color amarillo; EM (ISP): m/e = 454 (M+H^{+}).
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Ejemplo 31 Dimetilamida del ácido 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-carboxílico
A una suspensión de 0.04 g del clorhidrato de 2- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[4,5-d]azepina en 3.4 ml de tetrahidrofurano se adicionaron a 0-4ºC 0.07 ml de N-etildiisopropilamina y 0.012 g de cloruro de dimetilcarbamoilo. La mezcla se calentó a reflujo durante 17 horas, se adicionó gel de sílice y el solvente se destiló. El residuo se transfirió a una columna rellenada previamente con gel de sílice y se sometió a la cromatografía con diclorometano/metanol 96:4 para producir 0.04 g (92%) de dimetilamida del ácido 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-carboxílico como un sólido de color amarillo; EM (ISP): m/e = 457 (M+H^{+}).
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Ejemplo 32 2-Metoxi-1-[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-etanona
A una suspensión de 0.13 g del clorhidrato de 2- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[4,5-d]azepina en 10 ml de tetrahidrofurano se adicionaron a 0-4ºC 0.21 ml de N-etildiisopropilamina y 0.037 g de cloruro de metoxiacetilo. La mezcla se calentó a reflujo durante 17 horas, se adicionó gel de sílice y el solvente se destiló. El residuo se transfirió a una columna rellenada previamente con gel de sílice y se sometió a la cromatografía con diclorometano/metanol 96:4 para producir 0.126 g (91%) de la 2-metoxi-1-[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-etanona como un sólido de color amarillo; EM (ISP): m/e = 458 (M+H^{+}).
Ejemplo 33 Ester etílico del ácido 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-carboxílico
A una suspensión de 0.04 g del clorhidrato de 2- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[4,5-d]azepina en 3.4 ml de tetrahidrofurano se adicionaron a 0-4ºC 0.07 ml de N-etildiisopropilamina y 0.011 g de cloroformiato de etilo. La mezcla se calentó a reflujo durante 17 horas, se adicionó gel de sílice y el solvente se destiló. El residuo se transfirió a una columna rellenada previamente con gel de sílice y se sometió a la cromatografía con diclorometano/metanol 96:4 para producir 0.028 g (62%) del éster etílico del ácido 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-carboxílico como un sólido de color amarillo; EM (ISP): m/e = 458 (M+H^{+}).
Ejemplo 34 6-Metanosulfonil-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[4,5-d]azepina
A una suspensión de 0.04 g del clorhidrato de 2- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[4,5-d]azepina en 3.4 ml de tetrahidrofurano se adicionaron a 0-4ºC 0.07 ml de N-etildiisopropilamina y 0.009 ml de cloruro de metanosulfonilo. La mezcla se calentó a reflujo durante 17 horas, se adicionó gel de sílice y el solvente se destiló. El residuo se transfirió a una columna rellenada previamente con gel de sílice y se sometió a la cromatografía con diclorometano/metanol 96:4 para producir 0.015 g (32%) de la 6-metanosulfonil-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[4,5-d]azepina como un sólido de color amarillo; EM (ISP): m/e = 464 (M+H^{+}).
Ejemplo 35 6-(2-Metoxi-etil)-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[4,5-d]azepina
0.09 g de 2-metoxi-1-[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-etanona en 5 ml de tetrahidrofurano se hicieron reaccionar con 0.2 ml de solución de hidruro de litio-aluminio (1 M en tetrahidrofurano) durante toda la noche a temperatura ambiente. Se adicionaron 5 ml de acetato de etilo seguidos por 5 ml de agua a 0-5ºC. La extracción con acetato de etilo y la cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 96:4 produjeron 0.047 g (53%) de la 6-(2-metoxi-etil)-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[4,5-d]azepina como un sólido de color amarillo; EM (ISP): m/e = 444 (M+H^{+}).
Ejemplo 36 Ester terc-butílico del ácido 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxílico
1.00 g de la amida del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carbotioico y 20.3 ml de yodometano en 100 ml de tetrahidrofurano se agitaron a temperatura ambiente durante tres días. El producto precipitado, resultante se filtró para producir 0.74 g (51%) del yohidrato de éster metílico del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboximidotioico; P.f.: 169-171ºC; EM (ISP): m/e = 324 (M+H^{+}).
A una suspensión de 0.50 g del yohidrato de éster metílico del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2- carboximidotioico en 33 ml de tetrahidrofurano se adicionaron 1.34 g del éster terc-butílico del ácido 3-amino-4,4-dietoxi-piperidin-1-carboxílico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos días. Luego, se adicionaron 0.2 ml de eterato de trifluoruro de boro y el solvente se destiló bajo vacío. Nuevamente se adicionaron 0.2 ml de eterato de trifluoruro de boro y la mezcla se disolvió en 30 ml de dimetilformamida y se calentó durante 10 minutos a 125ºC. El solvente se destiló y el residuo se disolvió en diclorometano y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y el solvente se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano 1:1 seguido por la cromatografía sobre óxido de aluminio con acetato de etilo/hexano 1:1 produjeron 0.18 g (35%) del éster terc-butílico del ácido 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxílico como un sólido amorfo; m/e = 472 (M+H^{+}).
Ejemplo 37 Clorhidrato de 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina
0.08 g del éster terc-butílico del ácido 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxílico se disolvieron en 13 ml de una solución 7.7 molar de cloruro de hidrógeno en metanol. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 2 días, el solvente se destiló, se adicionó tolueno y se destiló y el residuo se suspendió en etanol y se filtró para producir 0.056 g (81%) de clorhidrato de 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina como un sólido de color amarillo; P.f.: 268-271ºC; EM (ISP): m/e = 372 (M+H^{+}).
Ejemplo 38 [2-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-o-tolil-metanona
A una suspensión de 0.01 g del clorhidrato de 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina en 0.8 ml de tetrahidrofurano se adicionaron a 0-4ºC 0.02 ml de N-etildiisopropilamina y 0.004 ml de cloruro de o-toluoilo. La mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche, se adicionó gel de sílice y el solvente se destiló. El residuo se transfirió a una columna rellenada previamente con gel de sílice y se sometió a la cromatografía con acetato de etilo/metanol 98:2 para producir 0.006 g (50%) de la [2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-o-tolil-metanona como un sólido de color amarillo; EM (ISP): m/e = 490 (M+H^{+}).
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Ejemplo 39 1-[2-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-etanona
A una suspensión de 0.01 g del clorhidrato de 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina en 0.8 ml de tetrahidrofurano se adicionaron a 0-4ºC 0.02 ml de N-etildiisopropilamina y 0.002 ml de cloruro de acetilo en 0.25 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche, se adicionó gel de sílice y el solvente se destiló. El residuo se transfirió a una columna rellenada previamente con gel de sílice y se sometió a la cromatografía con acetato de etilo/metanol 95:5 para producir 0.009 g (89%) de la 1-[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-etanona como un sólido de color amarillo; P.f.: 155-157ºC; EM (ISP): m/e = 414 (M+H^{+}).
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Ejemplo 40 Ester etílico del ácido 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxílico
A una suspensión de 0.01 g del clorhidrato de 2- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina en 0.8 ml de tetrahidrofurano se adicionaron a 0-4ºC 0.06 ml de N-etildiisopropilamina y 0.003 ml de cloroformiato de etilo en 0.26 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche, se agregaron 0.06 ml adicionales de N-etildiisopropilamina y 0.05 ml de cloroformiato de etilo y el calentamiento continuó durante 4 horas. Se adicionaron 0.015 ml de bencilamina y la mezcla se mantuvo a 80ºC durante 1 hora. Se adicionó gel de sílice y el solvente se destiló. El residuo se transfirió a una columna rellenada previamente con gel de sílice y se sometió a la cromatografía con acetato de etilo. Una segunda cromatografía primero con acetato de etilo/hexano 1:1 y luego con acetato de etilo/metanol 9:1 produjo 0.003 g (25%) del éster etílico del ácido 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxílico como un sólido de color amarillo; EM (ISP): m/e = 444 (M+H^{+}).
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Ejemplo 41 (2-Clorometil-piridin-4-il)-[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]aze-pin-6-il]-metanona
A una suspensión de 0.04 g del clorhidrato de 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[4,5-d]azepina en 3.4 ml de tetrahidrofurano se adicionaron a 0-4ºC 0.09 ml de N-etildiisopropilamina y 0.017 g de clorhidrato de cloruro de 2-clorometil-isonicotinoilo. La mezcla se calentó a reflujo durante 17 horas, se adicionó gel de sílice y el solvente se destiló. El residuo se transfirió a una columna rellenada previamente con gel de sílice y se sometió a la cromatografía con diclorometano/metanol 96:4 para producir 0.037 g (68%) de la (2-clorometil-piridin-4-il)-[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzo-tiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-metanona como un sólido de color amarillo; EM (ISP): m/e = 540 (M+H^{+}).
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Ejemplo 42 [2-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-(2-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-4-il)-metanona
Una solución de 0.03 g de (2-clorometil-piridin-4-il)-[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-metanona en 1 ml de pirrolidina se agitó a 40ºC durante 18 horas. La pirrolidina se destiló y el residuo se sometió a la cromatografía con diclorometano/metanol 95:5 para producir 0.018 g (61%) de la [2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-(2-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-4-il)-metanona como un sólido de color amarillo; EM (ISP): m/e = 574 (M+H^{+}).
Ejemplo 43 [2-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-(2-metil-piridin-4-il)-metanona
A una suspensión de 0.04 g del clorhidrato de 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[4,5-d]azepina en 3.5 ml de tetrahidrofurano se adicionaron a 0-4ºC 0.37 ml de N-etildiisopropilamina y 0.19 mg de clorhidrato de cloruro de 2-metil-isonicotinoilo. La mezcla se calentó a reflujo durante 17 horas, se adicionó gel de sílice y el solvente se destiló. El residuo se transfirió a una columna rellenada previamente con gel de sílice y se sometió a la cromatografía con acetato de etilo/metanol 9:1 para producir 0.025 g (50%) de la [2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-(2-metil-piridin-4-il)-metanona como un sólido de color amarillo; EM (ISP): m/e = 505 (M+H^{+}).
Ejemplo 44 5-Bencil-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina
A una suspensión de 0.04 g del yohidrato de éster metílico del ácido 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-carboximidotioico en 1.8 ml de tetrahidrofurano se adicionaron 0.1 g de 1-bencil-4,4-dietoxi-piperidin-3-ilamina en 1.8 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego, se adicionaron 0.015 ml de eterato de trifluoruro de boro y el solvente se destiló bajo vacío. Nuevamente se adicionaron 0.015 ml de eterato de trifluoruro de boro y la mezcla se disolvió en 1.5 ml de dimetilformamida y se calentó durante 15 minutos a 125ºC. El solvente se destiló y el residuo se disolvió en diclorometano y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y el solvente se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/heptano 1:1 a 2:1 produjo 0.4 mg (1%) de la 5-bencil-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina como un sólido amorfo; m/e = 462 (M+H^{+}).
Ejemplo 45 2-(1H-Imidazol-2-il)-4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol
2.0 g del éster 3,6-dihidro-2H-piran-4-ílico del ácido trifluoro-metanosulfónico (8.6 mmol) y 2.89 g del 2-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano [Tetrahedron 2001, 57, 5233] (10.3 mmol) se disolvieron en una mezcla de tolueno (20 ml) y etanol (50 ml). 0.35 g de diclorometano de dicloro(1,1'bis-(difenilfosfina)-ferro-ceno)paladio (II) (0.43 mmol) se adicionaron y se calentaron a 85ºC. Luego se adicionó carbonato de sodio acuoso (2M) (10 ml) y la reacción se mantuvo a 85ºC durante 45 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la reacción se extrajo con acetato de etilo/agua, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía en columna en gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo 4:1) produjo 1.33 g del 4-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-3,6-dihidro-2H-pirano (66%) como un sólido de color amarillo; P.f.: 117-120ºC.
1.3 g de 4-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-3,6-dihidro-2H-pirano (5.5 mmol) se disolvieron en etanol (100 ml) y se trataron con Pd/C al 10% (0.065 g) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. Después de la filtración, la evaporación y el secado del residuo, se obtuvieron 0.82 g de la 2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenilamina (71%) como un sólido de color blanquecino; P.f.: 102-103ºC.
A una suspensión de 0.351 g del ácido imidazol-2-carboxílico (3.13 mmol) en 15 ml de DMF se adicionaron 0.508 g de CDI (3.13 mmol), 0.43 ml de trietilamina (3.13 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionaron 0.5 g de 2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenilamina (2.4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se tomó en agua (40 ml) y se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas, combinadas se probaron sobre carbonato de sodio, se evaporaron y el residuo se agitó en acetato de etilo caliente. Después de la filtración y la prueba, se obtuvieron 0.42 g de la [2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-amida del ácido 1H-imidazol-2-carboxílico (57%) como un sólido de color amarillo; P.f.: 227-228ºC.
0.41 g de la [2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-amida del ácido 1H-imidazol-2-carboxílico (1.36 mmol) se tomaron en tolueno (25.0 ml) y se trataron con 1.65 g de reactivo Lawesson (4.08 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionó agua (25 ml) y la mezcla se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas, combinadas se secaron sobre carbonato de sodio, se evaporaron y el residuo se secó bajo alto vacío para producir 0.179 g de la [2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-amida del ácido 1H-imidazol-2-carbotioico (41%) como un sólido de color amarillo; P.f.: 189-190ºC.
0.085 g de la [2-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-amida del ácido 1H-imidazol-2-carbotioico (0.27 mmol) se tomaron en agua (6.0 ml) y se trataron con 0.06 g de KOH (1.07 mmol) y 0.331 g de hexaciano-ferrato de potasio (1.0 mmol) a reflujo durante 16 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionó agua (10 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno y se secó sobre sulfato de sodio. El residuo se secó in vacuo a 40ºC. Se obtuvieron 0.035 g del 2-(1H-imidazol-2-il)-4-metoxi-7-(tetrahidro-piran-4-il)-benzotiazol (41%) como un sólido de color pardo claro; P.f.: 220-224ºC.
Ejemplo 46 2-[2-(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-acetamida
A una suspensión de 0.04 g del clorhidrato de 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[4,5-d]azepina en 5 ml de acetonitrilo se adicionaron 0.017 mg de 2-bromoacetamida, 0.026 mg de carbonato de sodio y 0.018 mg de yoduro de sodio. La mezcla se calentó a reflujo durante 17 horas, se adicionó gel de sílice y el solvente se destiló. El residuo se transfirió a una columna rellenada previamente con gel de sílice y se sometió a la cromatografía con diclorometano/metanol 95:5. El producto que contenía fracciones se purificó adicionalmente mediante la cromatografía sobre óxido de aluminio con diclorometano/metanol 95:5 a 4:1 para producir 0.015 g (34%) de la 2-[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-acetamida como un sólido de color amarillo; P.f.: 299-302ºC; EM (ISP): m/e = 443 (M+H^{+}).

Claims (17)

1. Los compuestos de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R^{1}
es fenilo o un heterociclo que contiene N y/u O;
R^{2}
es un imidazol o un imidazol anulado, seleccionado del grupo que consiste de
51 
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52
R^{3}
es hidrógeno, fenilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, benzo[b]tiofen-3-ilo, 3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo o tiofen-2-il-metilo,
R^{4}
es hidrógeno o alquilo inferior;
R^{5}
es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, morfolinilo, -NR'R'', piperidinilo, sustituido opcionalmente por hidroxi o es pirrol-1-ilo;
R^{6}
es hidrógeno, bencilo o -(CH_{2})_{n}O-alquilo inferior,
R^{7}
es hidrógeno, -C(O)O-alquilo inferior, -C(O)-C_{6}H_{4}-halógeno, -C(O)-C_{6}H_{4}-alquilo inferior, -C(O)-alquilo inferior, -C(O)-cicloalquilo, -C(O)-NR'R'', -C(O)-(CH_{2})_{n}O-alquilo inferior, -S(O)_{2}-alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}O-alquilo inferior, -C(O)-piridin-4-ilo, el anillo que puede ser sustituido por alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior o por pirrol-1-il-metilo o es -(CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R'';
R'/R'' son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior o -(CH_{2})_{n}-tetrahidropiran-4-ilo,
X
es -CH_{2}-, -NR'''- o -O-;
R'''
es hidrógeno, -C(O)-alquilo inferior, -C(O)O-alquilo inferior, -C(O)-C_{6}H_{4}CH_{3} o bencilo;
n
es 1 o 2;
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula Ia de conformidad con la reivindicación 1
53
en donde
R^{1}
es fenilo o un heterociclo que contiene N y/u O y
R^{3}
es hidrógeno, fenilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, benzo[b]tiofen-3-ilo, 3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo o tiofen-2-il-metilo,
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de la fórmula Ib de conformidad con la reivindicación 1
54
en donde
R^{1}
es fenilo o un heterociclo que contiene N y/u O y
R^{4}
es hidrógeno o alquilo inferior,
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de la fórmula Ic de conformidad con la reivindicación 1,
55
en donde
R^{1}
es fenilo o un heterociclo que contiene N y/u O;
R^{5}
es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, morfolinilo, -NR'R'', piperidinilo, sustituido opcionalmente por hidroxi o es pirrol-1-ilo;
R^{6}
es hidrógeno, bencilo o -(CH_{2})_{n}O-alquilo inferior, y
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de la fórmula Id de conformidad con la reivindicación 1,
56
en donde
R^{1}
es fenilo o un heterociclo que contiene N y/u O;
X
es -CH_{2}-, -NR'''- o -O-;
R'''
es hidrógeno, -C(O)-alquilo inferior, -C(O)O-alquilo inferior, -C(O)-C_{6}H_{4}CH_{3} o bencilo;
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos de la fórmula Ie de conformidad con la reivindicación 1,
57
en donde
R^{1}
es fenilo o un heterociclo que contiene N y/u O;
R^{7}
es hidrógeno, -C(O)O-alquilo inferior, -C(O)-C_{6}H_{4}-halógeno, -C(O)-C_{6}H_{4}-alquilo inferior, -C(O)-alquilo inferior, -C(O)-cicloalquilo, -C(O)-NR'R'', -C(O)-(CH_{2})_{n}O-alquilo inferior, -S(O)_{2}-alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}O-alquilo inferior, -C(O)-piridin-4-ilo, el anillo que puede ser sustituido por alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior o por pirrol-1-il-metilo o es -(CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R'';
R'/R'' son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior o -(CH_{2})_{n}-tetrahidropiran-4-ilo,
y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde R^{1} es morfolinilo.
8. Compuestos de la fórmula Ia de conformidad con la reivindicación 2, en donde los compuestos son
2-(1H-imidazol-2-il)-4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol,
2-(1H-imidazol-2-il)-4-metoxi-7-fenil-benzotiazol,
4-metoxi-7-morfolin-4-il-2-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-benzotiazol,
2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-1H-imidazol-2-il]-4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol,
2-(5-benzo[b]tiofen-3-il-1H-imidazol-2-il)-4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol,
4-metoxi-7-morfolin-4-il-2-(4-tiofen-2-il-1H-imidazol-2-il)-benzotiazol,
4-metoxi-7-morfolin-4-il-2-(4-tiofen-3-il-1H-imidazol-2-il)-benzotiazol o
4-metoxi-7-morfolin-4-il-2-(4-tiofen-2-ilmetil-1H-imidazol-2-il)-benzotiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuestos de la fórmula Ib de conformidad con la reivindicación 3, en donde los compuestos son
2-(1H-benzoimidazol-2-il)-4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol o
4-metoxi-2-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-7-morfolin-4-il-benzotiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuestos de la fórmula Ic de conformidad con la reivindicación 4, en donde los compuestos son
2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
5-cloro-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
5-cloro-3-metoximetil-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
3-metoximetil-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-5-morfolin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-5-morfolin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
3-metoximetil-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-5-pirrolidin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-5-pirrolidin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-dimetil-amina,
1-[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo [4,5-b]piridin-5-il]-piperidin-4-ol o
[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il]-metil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-
amina.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuestos de la fórmula Id de conformidad con la reivindicación 5, en donde los compuestos son
4-metoxi-7-morfolin-4-il-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzoimidazol-2-il)-benzotiazol,
2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3,4,6,7-tetrahidro-pirano[3,4-d]imidazol,
éster terc-butílico del ácido 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxílico,
2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina; clorhidrato,
[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-o-tolil-metanona,
1-[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-etanona o
éster etílico del ácido 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuestos de la fórmula Ie de conformidad con la reivindicación 6, en donde los compuestos son
éster terc-butílico del ácido 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-carboxílico,
clorhidrato de 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[4,5-d]azepina,
(4-fluoro-fenil)-[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-
metanona,
1-[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-etanona,
[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-o-tolil-metanona,
\newpage
1-[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-2,2-dimetil-
propan-1-ona,
ciclopropil-[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-metanona,
dimetilamida del ácido 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-carboxílico,
2-metoxi-1-[2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-il]-eta-
nona, éster etílico del ácido 2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-d]azepin-6-carboxílico,
6-metanosulfonil-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[4,5-d]azepina o
6-(2-metoxi-etil)-2-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-imidazo[4,5-d]azepina.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula Ia, Ib, Ic, Id y Ie de conformidad con las reivindicaciones 1-12, cuyo procedimiento comprende los pasos que consisten en
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
58
con K_{3}FeCN_{6}/KOH
para dar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{3} son como se ha definido en la reivindicación 1, o
\vskip1.000000\baselineskip
b) ciclizar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\newpage
para dar un compuesto de la fórmula
61
en donde R^{1} y R^{3} son como se ha descrito en la reivindicación 1, o
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
62
con K_{3}FeCN_{6}/KOH
para dar un compuesto de la fórmula
63
en donde R^{1} y R^{4} son como se ha definido en la reivindicación 1, o
\vskip1.000000\baselineskip
d) metilar un compuesto de la fórmula
64
para dar un compuesto de la fórmula
65
en donde R^{1} es como se ha descrito en la reivindicación 1, o
e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
66
para dar un compuesto de la fórmula
67
en donde R^{1} y R^{5} son como se ha descrito en la reivindicación 1, o
f) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
68
con un compuesto de la fórmula NHR'R''
para dar un compuesto de la fórmula
69
en donde R^{1} y R'/R'' son como se ha descrito en la reivindicación 1, o
g) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
70
con MOMCl/NaH
para dar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
71
en donde R^{1} es como se ha descrito en la reivindicación 1, o
\vskip1.000000\baselineskip
h) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
72
con un compuesto de la fórmula HR^{5}
para dar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
73
en donde R^{1} y R^{5} son como se ha descrito en la reivindicación 1, o
\vskip1.000000\baselineskip
i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
74
con HCl
\newpage
para dar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
75
en donde R^{1} y R^{5} son como se ha descrito en la reivindicación 1, o
\vskip1.000000\baselineskip
j) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
76 
\vskip1.000000\baselineskip
con HCl
para dar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
77 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es como se ha descrito en la reivindicación 1, o
\vskip1.000000\baselineskip
k) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
78 
\vskip1.000000\baselineskip
con DMF/BF_{3}\cdotEt_{2}O
\newpage
para dar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
79
en donde R^{1} es como se ha descrito en la reivindicación 1, o
\vskip1.000000\baselineskip
l) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
80
con HCl
para dar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
81
en donde R^{1} es como se ha descrito en la reivindicación 1, o
\vskip1.000000\baselineskip
m) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
82
con CH_{3}COONH_{4}
\newpage
para dar un compuesto de la fórmula
83
en donde R^{1} es como se ha descrito en la reivindicación 1, o
\vskip1.000000\baselineskip
n) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
84
con HCl
para dar un compuesto de la fórmula
85
en donde R^{1} es como se ha descrito en la reivindicación 1, o
si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, siempre que se prepare por medio de un procedimiento de conformidad con la reivindicación 13 o por medio de un método equivalente.
15. Un medicamento, que contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
16. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 15, para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de adenosina.
17. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de medicamentos correspondientes para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor A_{2A} de adenosina.
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