ES2297710T3 - (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) amida del acido 4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-carboxilico. - Google Patents
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) amida del acido 4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-carboxilico. Download PDFInfo
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Abstract
El compuesto de fórmula que es (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)amida del ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-carboxí-lico sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables del mismo.
Description
(4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)amida
del ácido
4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-carboxílico.
La presente invención se refiere a
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)amida
del ácido
4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-carboxílico,
el cual es un compuesto de la fórmula
y a sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables del
mismo.
Sorprendentemente, se ha descubierto que el
compuesto de fórmula I es un antagonista del receptor A_{2A} de
adenosina de alta afinidad, altamente selectivo con un
comportamiento antagonista oral in vivo potente y de larga
actuación del receptor A_{2A} de adenosina inducido por
agonistas.
Este compuesto generalmente se incluye en WO
01/097786.
La adenosina modula un amplio rango de funciones
fisiológicas interactuando con superficies de receptores celulares
específicos. El potencial de los receptores de adenosina como
fármaco diana se revisó primero en 1982. La adenosina está
relacionada tanto estructuralmente como metabólicamente con
nucleótidos adenosin trifosfato (ATP) bioactivos, adenosin difosfato
(ADP), adenosin monofosfato (AMP) y adenosin monofosfato cíclico
(cAMP); con el agente bioquímico de metilación
S-adenosil-L-metiona
(SAM); y estructuralmente con las coenzimas NAD, FAD y coenzima A; y
con el RNA. La adenosina junto con estos compuestos relacionados son
importantes en la regulación de muchos aspectos del metabolismo
celular y en la modulación de diferentes actividades del sistema
nervioso central.
Los receptores de adenosina han sido
clasificados como receptores A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3},
perteneciendo a la familia de receptores acoplados a la proteína G.
La activación de los receptores de adenosina por la adenosina
inicia con mecanismos de transducción de señal. Estos mecanismos
dependen del receptor asociado a la proteína G. Cada subtipo de
receptor de adenosina ha sido clásicamente caracterizado por el
sistema efector de la adenilato ciclasa, el cual utiliza cAMP como
segundo mensajero. Los receptores A_{1} y A_{3}, acoplados a la
proteína G inhiben la adenilato ciclasa, dando lugar a una
disminución de los niveles de cAMP celular, mientras que los
receptors A_{2A} y A_{2B} se acoplan a proteínas G_{s} y
activan la adenilato ciclasa, dando lugar a un aumento de los
niveles de cAMP celular. Se sabe que el sistema receptor de A_{1}
activa la fosfolipasa C y modula tanto los canales de iones potasio
como los de calcio. El subtipo A_{3}, además de su asociación con
la adenilato ciclasa, también estimula la fosfolipasa C y activa los
canales de calcio.
El receptor A_{1} (326-328
aminoácidos) se clonó a partir de varias especies (cánido, humana,
rata, perro, pollo, bovina, conejillo de indias) con el
90-95% de la secuencia identificada a lo largo de
las especies mamíferas. El receptor A_{2A}
(409-412 aminoácidos) se clonó a partir de cánidos,
ratas, humanos, conejillos de india y ratones. El receptor A_{2B}
(332 aminoácidos) se clonó a partir de humano y ratón y muestra el
45% de homología con los receptores humanos A_{1} y A_{2A}. El
receptor A_{3} (317-320 aminoácidos) se clonó a
partir de humano, rata, perro, conejo y oveja.
Los subtipos de receptores A_{1} y A_{2A}
están destinados a jugar papeles complementarios en la regulación de
la adenosina al suministro de energía. Adenosina, la cual es un
producto metabólico del ATP, se difunde a partir de la célula y
actúa localmente para activar los receptores de adenosina para
disminuir la demanda de oxígeno (A_{1}) o incrementar el
suministro de oxígeno (A_{2A}) y por lo tanto restablecer el
balance de suministro de energía: demanda en el tejido. Las
acciones de ambos subtipos son para incrementar la cantidad de
oxígeno disponible para el tejido y para proteger las células frente
a daños a causa de un desequilibrio a corto plazo de oxígeno. Una de
las funciones importantes de adenosina endógena es prevenir el daño
durante traumas tales como hipoxia, isquemia, hipotensión y
convulsiones.
Además, se sabe que la unión del agonista del
receptor de adenosina para mastocito que expresan el receptor
A_{3} de rata resultó en un incremento de las concentraciones de
inositol trifosfato y de calcio intracelular, lo que potenció la
secreción inducida por un antígeno de mediadores inflamatorios.
Además, el receptor A_{3} juega un papel en la mediación de los
ataques asmáticos y otras reacciones alérgicas.
La adenosina es un neurotransmisor capaz de
modular muchos aspectos de la función fisiológica del cerebro.
Adenosina endógena, una conexión central entre metabolismo
energético y la actividad neuronal, varía de acuerdo con el estado
situacional y las condiciones fisio(pato)lógicas. Bajo
condiciones de incremento de demanda y disminución de la
disponibilidad de energía (tales como hipoxia, hipoglicemia, y/o
actividad neuronal excesiva) la adenosina proporciona un poderoso
mecanismo protector de retroalimentación. La interacción con
receptores de adenosina representa un objetivo prometedor para la
intervención terapéutica en muchas enfermedades neurológicas y
psiquiátricas tales como epilepsia, trastornos del sueño y del
movimiento, (Parkinson o enfermedad de Huntington), enfermedad de
Alzheimer, depresión, esquizofrenia, o adicción. Un incremento de
neurotransmisores sucede tras traumas tales como hipoxia, isquemia y
convulsiones. Estos neurotransmisores por último son responsables de
la degeneración neural y muerte neural, que causan daños cerebrales
o la muerte del individuo. Los agonistas A_{1} de la adenosina
imitan los efectos inhibitorios centrales de la adenosina y además
pueden ser útiles como agentes neuroprospectivos. Se ha propuesto
la adenosina como agente endógeno anticonvulsivo, que inhibe la
liberación de glutamato a partir de neuronas excitatorias e inhibe
la activación neuronal. Los agonistas de la adenosina además se
pueden usar como agentes antiepilépticos. Además, se ha comprobado
que los antañonistas de la adenosina son efectivos como
reforzadores de la cognición. Antagonistas selectivos A_{2A}
tienen potencial terapéutico en el tratamiento de varias formas de
demencia, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer, y de desórdenes
neurodegenerativos, p.ej. apoplejía. Los antagonistas del receptor
A_{2A} de adenosina modulan la actividad de neuronas estriatales
GABAérgicas y regulan los movimientos suaves y bien coordinados, de
esta manera ofreciendo una potente terapia para los síntomas
Parkinsonianos. La adenosina también está implicada en muchos
procesos fisiológicos involucrados en la sedación, hipnosis,
esquizofrenia, ansiedad, dolor, respiración, depresión, y
drogodependencia (anfetamina, cocaína, opioides, etanol, nicotina,
cannabinoides). Fármacos que actúan sobre receptores de adenosina
además tienen potencial terapéutico como sedantes, relajantes
musculares, antipsicóticos, ansiolíticos, analgésicos, estimulantes
respiratorios, antidepresivos, y para tratar el abuso de drogas.
También se usan en el tratamiento de de ADHD (desorden de déficit de
atención e hiperactividad).
Un papel importante de la adenosina en el
sistema cardiovascular es el de agente cardioprotector. Los niveles
endógenos de adenosina incrementan en respuesta a isquemia e
hipoxia, y protegen los tejidos cardíacos durante y después del
trauma (precondicionado). Por acción al receptor A_{1}, los
agonistas A_{1} de adenosina pueden proteger contra el daño
causado por isquemia miocardial y repercusión. La influencia de
modulación de los receptores A_{2A} en la función adrenérgica
puede tener implicaciones para una variedad de desórdenes tales como
la enfermedad de la arteria coronaria y fallo cardíaco. Los
antagonistas A_{2A} pueden ser un beneficio terapéutico en
situaciones en que se desee una respuesta antiadrenérgica, tales
como durante isquemia aguda miocardial. Los antagonistas selectivos
de receptores A_{2A} también pueden reforzar la efectividad de la
adenosina en arritmias supraventriculares terminales.
La adenosina modula muchos aspectos de la
función renal, incluyendo liberación de renina, índice de filtración
glomerular y flujo sanguíneo renal. Compuestos que antagonizan los
efectos renales de adenosina tienen potencial como agentes
protectores renales. Además, los antagonistas A_{3} y/o A_{2B}
de la adenosina pueden ser útiles en el tratamiento del asma y otras
reacciones alérgicas o y en el tratamiento de diabetes mellitus y
obesidad.
Numerosos documentos describen el conocimiento
corriente de los receptores de adenosina, por ejemplo las
publicaciones siguientes:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998),
619-641, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6,
(1998), 707-719, J. Med. Chem., (1998), 41,
2835-2845, J. Med. Chem., (1998), 41,
3186-3201, J. Med. Chem., (1998), 41,
2126-2133, J. Med. Chem., (1999), 42,
706-721, J. Med. Chem., (1996), 39,
1164-1171, Arch. Pharm. Med. Chem., 332,
39-41, (1999), Am. J. Physiol., 276,
H1113-1116, (1999) o Naunyn Schmied, Arch.
Pharmacol. 362, 375-381, (2000).
El objetivo de la presente invención es el
compuesto de formula I de por sí, el uso de este compuesto y sus
sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de
medicamentos para el tratamiento de enfermedades, relacionadas con
el receptor A_{2A} de adenosina, su elaboración, medicamentos
basados en el compuesto de acuerdo con la invención y tanto su
producción como el uso del compuesto de fórmula I en el control o
prevención enfermedades basadas en la modulación del sistema
adenosina, tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Huntington, neuroprotección, esquizofrenia,
ansiedad, dolor, déficit de respiración, depresión,
drogodependencia, como a anfetamina, cocaína, opioides, etanol,
nicotina, cannabinoides, o contra el asma, respuestas alérgicas
hipoxia, isquemia, convulsiones y abuso de sustancias. Además,
compuestos de la presente invención pueden ser útiles como sedantes,
relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos,
anticonvulsivos y agentes cardio-protectores para
desórdenes tales como enfermedad de la arteria coronaria y fallo
cardíaco. Las indicaciones preferentes de acuerdo con la presente
invención son éstas que están basadas en la actividad antagonista
de los receptores A_{2A} y que incluyen desórdenes del sistema
nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de la
enfermedad de Alzheimer, desórdenes depresivos, drogodependencia,
neuroprotección y enfermedad de Parkinson tanto como ADHD.
Tal como se usa aquí, el término "alquilo
inferior" denota un grupo alquilo de cadena saturada simple o
ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
i-butilo, 2-butilo,
t-butilo y similares. Grupos alquilo inferiores preferidos son grupos con 1-4 átomos de carbono.
t-butilo y similares. Grupos alquilo inferiores preferidos son grupos con 1-4 átomos de carbono.
El término "halógeno" denota cloro, yodo,
flúor y bromo.
El término "sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos
y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido
fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido
p-toluenosulfónico y similares.
El presente compuesto de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden estar preparados por métodos
conocidos en el campo, por ejemplo, por procesos descritos a
continuación, que comprenden
a) reacción del compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con el compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
o
b) reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con el compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
a un compuesto de fórmula
en donde L es un grupo saliente tal
como halógeno, -O-fenilo,
-O-nitro-fenilo o
-O-alquilo inferior,
y
si se desea convertir los compuestos obtenidos
en sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula I pueden estar
preparados de acuerdo con variantes de los procesos a) y b).
Además, en los ejemplos 1-7 y en
los siguientes esquemas 1, 2 y 3 la preparación del compuesto de
fórmula I se describe con más detalle.
Las primeras materias son compuestos conocidos o
pueden ser preparados de acuerdo con métodos conocidos en el
campo.
Un método de la preparación del compuesto de
fórmula (I) de acuerdo con el siguiente esquema 1 es como el de a
continuación: a una solución del intermediario
7-(morfolin-4-il)-4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina
(II),el cual puede ser preparado de acuerdo con el esquema 3, en
diclorometano se añade posteriormente a una base, p.ej. piridina o
diisopropil-etilamina y el compuesto de fórmula
(III), y la solución resultante se agita durante alrededor de 45
min a temperatura ambiente. Se añade hidrogenocarbonato de sodio
acuosos saturado, la fase orgánica se separa y se seca.
Esquema
1
Otro método de preparación del compuesto de
fórmula (I) es el de a continuación: a una solución del compuesto de
fórmula (IV), que puede ser preparado de acuerdo con métodos bien
conocidos en el campo y que se describen en W001/97786, en un
solvente inerte, p.ej. diclorometano, se añade posteriormente una
base, p.ej. piridina o diisopropil-etilamina y un
compuesto de fórmula (V), y la solución resultante se agita durante
45 min a 45ºC después de enfriar a temperatura ambiente, se añade
hidrogenocarbonato sódico saturado acuoso, la fase orgánica se
separa y se seca.
Esquema
2
en donde L es el grupo saliente,
tal como halógeno, O-fenilo,
-O-nitrofenilo o O-alquilo
inferior.
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
- a
- es morfolina, Pd(Ac)_{2}, 2-bifenil-diciclohexil fosfina, K_{3}PO_{4}, DME;
- b
- es H_{2}, Pd en carbono, metanol;
- c
- es isotiocianato de benzoilo, acetona;
- d
- es metanolato de sodio metalónico;
- e
- es bromina en triclorometano.
\vskip1.000000\baselineskip
El aislamiento y purificación del compuesto e
intermediarios descritos aquí pueden ser efectuados, si se desea,
por cualquier procedimiento de separación o purificación adecuado
tal como, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización,
cromatografía en columna, cromatografía de capa fina, cromatografía
en capa gruesa, cromatografía preparativa de líquido a baja o alta
presión o una combinación de estos procedimientos. Ilustraciones
específicas de procedimientos adecuados de separación y aislamiento
pueden ser obtenidas por referencia a las preparaciones y ejemplos
aquí más adelante. Sin embargo, por supuesto otros procedimientos
equivalentes de separación o aislamiento podrían ser usados.
\vskip1.000000\baselineskip
La conversión a una sal de adición ácida se
consigue por tratamiento con al menos una cantidad estequiométrica
de un ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y
similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido
propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido
málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido
fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
salicílico y similares. G Generalmente, la base libre se disuelve en
un solvente orgánico inerte tal como dietiléter, etilacetato,
cloroformo, etanol o metanol y similares, y el ácido añadido en un
solvente similar. La temperatura se mantiene entre 0ºC y 50ºC. La
sal resultante precipita espontáneamente o se puede llevar a
solución con un solvente menos polar.
Las sales ácidas de adición de los compuestos
básicos de formula I se pueden convertir en las correspondientes
bases libres por tratamiento con al menos un equivalente
estequiométrico de una base adecuada como hidróxido sódico o
potásico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoníaco, y
similares.
El compuesto de fórmula I y sus sales de adición
farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas
valiosas. Específicamente, se ha descubierto que el compuesto de la
presente invención es un ligando del receptor de la adenosina y
posee una alta afinidad respecto al receptor A_{2A} de
adenosina.
Los compuestos se investigaron de acuerdo con
los ensayos dados aquí.
La afinidad de
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)amida
del ácido
4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-carboxílico
para el receptor A_{2A} fue evaluado en receptores humanos
A_{2A} expresados por recombinación en células de ovario de
hámster (CHO) chino usando el sistema de expresión del virus Semliki
Forest. Las células se recogieron, se lavaron dos veces por
centrifugación, se homogenizaron y se lavaron otra vez por
centrifugación. El pellet de membrana de lavado final se suspendió
en un tampón Tris (50 mM) que contenía NaCl 120 mM, CaCl_{2} 5 mM
y 10 mM MgCl_{2} (pH 7,4) (tampón A). El ensayo de unión ^{3}H
SCH-58261 (Dionisotti et al., 1997, Br J
Pharmacol 121, 353; 1 nM) se llevó a cabo en placas de
96-pocillos en presencia de aproximadamente 2,5
\mug de proteína de membrana, 0,5 mg de cuentas
Ysi-poli-l-lisina
SPA y 0,1 U de adenosina desaminasa en un volumen final de 200
\mul de tampón. La unión no-específica se definió
utilizando congéneros xantina-amina (XAC; 2 \muM).
Los compuestos se probaron en 10 concentraciones a partir de 10
\muM - 0,3 nM. Todos los ensayos se dirigieron por duplicado y se
repitieron como mínimo dos veces. Las placas de ensayo se incubaron
durante 1 hora a temperatura ambiente antes de la centrifugación y
luego la unión de ligando se determinó utilizando un contador de
centelleo Packard Topcount. Los valores IC_{50} se calcularon
utilizando un programa de adaptación de curva no lineal y los
valores Ki se calcularon utilizando la ecuación
Cheng-Prussoff.
Se detectó que el
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)amida
del ácido
4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-carboxílico
era un antagonista potente y selectivo, de gran afinidad para los
receptores A_{2A} de adenosina humanos recombinantes. Tiene una
afinidad (pKi) de 8,3 para el receptor A_{2A} humano con más de 2
órdenes de magnitud de selectividad para el receptor A_{2A}
comparado con los receptores A_{1}, A_{2B} y A_{3}. Otros
estudios evaluaron la selectividad del
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)amida
del ácido
4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-carboxílico
versus una variedad de transportadores de neurotransmisores,
canales iónicos, y dianas enzimáticas. El
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)amida
del ácido
4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-carboxílico
presentó una selectividad de 1000 veces más para el receptor
A_{2A} por encima de las dianas ensayadas.
La actividad in vitro se evaluó
estudiando la capacidad del compuesto para antagonizar el flujo de
Ca^{2+} estimulado por NECA (un agonista del receptor de
adenosina no específico) en células CHO que expresan receptores
A_{2A} acoplados a la proteína G G\alpha16.
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)amida
del ácido
4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-carboxílico
inhibió las respuestas mediadas por A_{2A} con un pIC_{50} de
8,83 (pendiente de Hill 0,6).
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)amida
del ácido
4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-carboxílico
antagonizó el flujo de Ca^{2+} estimulado por NECA en células CHO
que expresan receptores A_{1} humanos acoplados a la proteína G
G\alpha16 con un pIC_{50} de 5,22 (pendiente de Hill 0,7). Así,
en este ensayo funcional,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)amida
del ácido
4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-carboxílico
mostró >4000 veces más selectividad por el receptor humano
A_{2A} por encima del receptor humano A_{1}.
In vivo
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)amida
del ácido
4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-carboxílico
se descubrió que es un potente antagonista, de larga acción,
oralmente activo. Antagoniza la hipolocomoción inducida en ratas con
inyecciones subcutáneas de 0,01 mg/kg de APEC, un agonista del
receptor A_{2A} de la adenosina. La dosis para este compuesto
calculada para inhibir el 50% de la hipolocomoción inducida por APEC
subsiguiente administración oral era de 0,5 mg/kg. Una concentración
plasmática de 290 ng/ml se requiere para antagonizar completamente
esta hipolocomoción inducida por APEC. Este antagonismo persistió
durante unas horas y tuvo una vida media funcional alrededor de 8
horas es este modelo.
Los parámetros farmacocinéticos han sido
evaluados tanto en ratas como en perros. En ratas, después de la
dosis intravenosa, el compuesto tiene una vida media de 4 horas, un
aclaramiento de 11 ml/min/kg, un volumen de distribución de 1,4
l/kg; la biodisponibilidad oral después de la administración de 5
mg/kg a ratas es 77%. En perros, después de la dosis intravenosa, la
molécula tiene una vida media de 2,2 horas, un aclaramiento de 8
ml/min/kg, un volumen de distribución de 1,2 l/kg; la
biodisponibilidad oral a 5 mg/kg es 88%.
En conclusión,
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)amida
del ácido
4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-carboxílico
se descubrió para ser un antagonista del receptor A_{2A} de alta
afinidad, altamente selectivo con una larga y potente acción de
antagonismo del comportamiento inducido por el receptor A_{2A}
in vivo oral.
El compuesto de formula I las sales
farmacéuticamente aceptables del compuesto de formula I pueden
usarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones
farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser
administradas oralmente, p.ej. en forma de comprimidos, comprimidos
recubiertos, grageas, cápsulas duras y blandas de gelatina,
soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, sin
embargo, también ser efectuada rectalmente, p.ej. en forma de
supositorios, parenteralmente, p.ej. en forma de soluciones
inyectables.
Los compuestos de formula I pueden ser
procesados con excipientes farmacéuticamente inertes inorgánicos o
orgánicos para la producción de preparaciones farmacéuticas.
Lactosa, almidón o derivados del mismo, talco, ácidos esteáricos o
sus sales y similares pueden ser usados, por ejemplo, como
excipientes para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, y
cápsulas duras de gelatina. Excipientes adecuados para cápsulas
blandas de gelatina son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras,
grasas, polioles semi-sólidos y líquidos y
similares. Dependiendo de la naturaleza del principio activo no se
requieren, sin embargo, habitualmente excipientes en el caso de las
cápsulas duras de gelatina. Excipientes adecuados para la producción
de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol,
aceite vegetal y similares. Excipientes adecuados para supositorios
son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas,
polioles semi-líquidos o líquidos y similares.
Las preparaciones farmacéuticas puede, además,
contener conservantes, solubilizantes, estabilizadores, agentes
humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes,
aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones,
agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener hasta
otras sustancias de valor terapéutico.
Medicamentos que contienen un compuesto de
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un
excipiente terapéuticamente inerte son también un objetivo de la
presente invención, como es un proceso para su producción, lo que
comprende llevar uno o más compuestos de fórmula I y/o sales ácidas
de adición farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más
sustancias terapéuticamente valiosas en una forma galénica de
administración junto con uno o más excipientes inertes.
De acuerdo con la invención, tanto el compuesto
de formula I como sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles
en el tratamiento o prevención de enfermedades basadas en la
actividad antagonista del receptor A_{2A} de adenosina, tales
como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficit
de respiración, depresión, ADHD (desorden de déficit de atención e
hiperactividad), drogodependencia de anfetaminas, cocaína, opioides,
etanol, nicotina, cannabinoides, o para el tratamiento de asma,
respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, convulsiones, sustancias de
abuso, o para el uso como relajantes musculares, antipsicóticos,
antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores.
Las indicaciones preferidas de acuerdo con la
presente invención son éstas, que incluyen desórdenes del sistema
nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de la
enfermedad de Parkinson, ADHD, desórdenes depresivos y
drogodependencia.
Las dosis pueden variar con los amplios límites
y, por supuesto, tienen que ser ajustados a los requerimientos
individuales en cada caso particular. En el caso de la
administración oral para adultos puede variar desde alrededor de
0,01 mg a alrededor de 1000 mg por día de un compuesto de fórmula
general I o de la correspondiente cantidad de sal farmacéuticamente
aceptable de la misma. La dosis diaria puede se administrada como
una dosis única o en dosis divididas y, además, el límite superior
puede también ser superado cuando se indique.
La siguiente preparación y ejemplos ilustran la
invención pero no pretenden limitar el propósito.
A una solución de
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)amida
del ácido
4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-carboxílico
(3,2 g, 8,3 mmol) y
N-etil-diisopropil-amina
(4,4 ml, 25 mmol) en triclorometano (50 ml) se añade una solución
de
4-hidroxi-4-metil-piperidina
en triclorometano (3 ml) y tetrahidrofurano (3 ml) y la mezcla
resultante se lleva a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción
luego se enfría a temperatura ambiente y se extrae con carbonato
sódico acuoso saturado (15 ml) y agua (2 x 5 ml). El secado final
con sulfato magnésico y evaporación del solvente y recristalización
a partir de etanol proporcionaron el compuesto del título en forma
de cristales blancos (rendimiento 78%), mp 236ºC. MS: m/e= 407
(M+H^{+}).
A una suspensión de
4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina
(26,5 g, 100 mmol) en diclorometano
(56 ml) y piridina (56 ml, 700 mmol) se añade fenilcloroformato (15,7 ml, 125 mmol) a 0-5ºC y la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente. Después de 1 h, se añadió agua (7,2 ml, 400 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante una hora a 45ºC. Luego se añadieron acetato de etilo (250 ml) y HCl 2M (125 ml) y la fase orgánica se separó. Después de la extracción del solvente y recristalización a partir de terc.butil-metiléter y finalmente a partir de etanol se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento 80%), mp 166-168ºC. MS: m/e= 386 (M+H^{+}).
(56 ml) y piridina (56 ml, 700 mmol) se añade fenilcloroformato (15,7 ml, 125 mmol) a 0-5ºC y la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente. Después de 1 h, se añadió agua (7,2 ml, 400 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante una hora a 45ºC. Luego se añadieron acetato de etilo (250 ml) y HCl 2M (125 ml) y la fase orgánica se separó. Después de la extracción del solvente y recristalización a partir de terc.butil-metiléter y finalmente a partir de etanol se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento 80%), mp 166-168ºC. MS: m/e= 386 (M+H^{+}).
(2-Metoxy-5-morfolin-4-il-fenil)-tiourea
(5,0 g, 19 mmol) en cloroformo (130 ml) se trató con bromina (960
\mul) y la mezcla se llevó a reflujo durante 18 horas. Después de
la extracción de los compuestos volátiles al vacío, el producto se
recristalizó a partir de THF (2,8 g, 57%). MS: m/e= 266
(M^{+}).
1-Benzoil-3-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil)-tiourea
(8,0 g, 21 mmol), suspendido en metanol (260 ml), se trata con 6 ml
de metanolato sódico (5,4M en metanol) y la mezcla se agita hasta
que se forme un precipitado blanco. La mezclas se concentra al
vacío, los cristales se aíslan por filtración y se lavaron con
metanol y hexano (5,0 g 86%). MS: m/e= 268 (M^{+}).
A una solución de
2-metoxi-5-morfolin-4-il-fenilamina
(4,6 g, 22 mmol) en acetona (140 ml) se añade una solución de
isotiocianato de benzoilo (3,4 ml, 25 mmol) en acetona (80 ml) y la
mezcla de reacción se agita durante más de 30 min a temperatura
ambiente. Después de la extracción de los componentes volátiles al
vacío, el producto se aísla por cromatografía flash (sílice,
eluyente acetato de etilo/n-hexano 1:4, luego 1:2)
en forma de un sólido amarillo (8,0 g, 97%). MS: m/e= 272
(M^{+}).
4-(4-Metoxi-3-nitro-fenil)-morfolina
(6 g) se hidrogena en diclorometano (100 ml) y metanol (600 ml)
usando paladio en carbón (10%, 600 mg) durante 12 horas. El
catalizador se extrae por filtración y la solución se evapora al
vacío. Purificación por cromatografía flash (sílice, eluyente
acetato de etilo/n-hexano 1:1) proporciona el
producto en forma de un sólido blanco-crema (4,6 g,
88%). MS: m/e= 209 (M+H^{+}).
4-Bromo-2-nitroanisol
(8,5 g, 36 mmol), morfolina (3,8 ml, 44 mmol), fofato potásico (11
g, 51 mmol), 2-bifenildiciclohexilfosfina (960 mg,
2,7 mmol) y acetato de paladio(II) (411 mg, 1,8 mmol) se
disuelven en dimetoxietano (80 ml) y se agitan a 80ºC durante 96
horas. La mezcla luego se enfría a temperatura ambiente, se diluye
con acetato de etilo (50 ml) y se filtra a través de dicalito.
Cromatografía flash sobre sílice (eluyente diclorometano/metanol
99:1) proporciona el producto en forma de un sólido rojo (6,0 g,
69%). MS: m/e= 238 (M^{+}).
1. Se mezclan los productos 1, 2, 3 y 4 granulad
con agua purificada
2. Se seca el granulado a 50ºC.
3. Se pasa el granulado a través del equipo
para moler adecuado
4. Se añade el producto 5 y mezclar durante
tres minutos; comprimid en una máquina de comprimir adecuada.
1. Se mezclan los productos 1, 2 y 3 en una
mezcladora durante 30 minutos.
2. Se añaden los productos 4 y 5 y mezclad
durante 3 minutos.
3. Se rellenan en una cápsula adecuada.
Claims (12)
1. El compuesto de fórmula
que es
(4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)amida
del ácido
4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-carboxílico
sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables del
mismo.
2. Un medicamento que contiene el compuesto
reivindicado en la reivindicación 1 y excipientes farmacéuticamente
aceptables.
3. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 3 para el tratamiento o prevención de enfermedades
relacionadas con los receptores de adenosina.
4. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 3 para el tratamiento o prevención de enfermedades
relacionadas con el receptor A_{2A} de la adenosina.
5. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 4 para el tratamiento o prevención de la enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficit de
respiración, depresión, ADHD (desorden de déficit de atención e
hiperactividad), drogodependencia de anfetaminas, cocaína,
opioides, etanol, nicotina, cannabinoides, o para el tratamiento de
asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, convulsiones,
sustancias de abuso, o para el uso como relajantes musculares,
antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes
cardiprotectores.
6. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 5 para el tratamiento o prevención de la enfermedad
de Parkinson, ADHD (desorden de déficit de atención e
hiperactividad), desórdenes depresivos y drogodependencia.
7. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula I como está definido en la reivindicación 1, cuyo proceso
comprende:
a) reacción del compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con el compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
a un compuesto de fórmula
o
b) reacción de un compuesto de fórmula
con el compuesto de
fórmula
a un compuesto de
fórmula
en donde L es un grupo saliente tal
como halógeno, -O-fenilo,
-O-nitro-fenilo o
-O-alquilo inferior,
y
si se desea, convertir los compuestos obtenidos
en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
8. El uso del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la elaboración de los medicamentos
correspondientes para el tratamiento o prevención de la enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficit de
respiración, depresión, ADHD (trastorno de déficit de atención e
hiperactividad), drogodependencia de anfetaminas, cocaína, opioides,
etanol, nicotina, cannabinoides, o para el tratamiento de asma,
respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, convulsiones, sustancias de
abuso, o para el uso como relajantes musculares, antipsicóticos,
antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores.
9. El uso del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 8 para la elaboración de los correspondientes
medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
\newpage
10. El uso de los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 8 para la elaboración de medicamentos
correspondientes para el tratamiento de ADHD (trastorno de déficit
de atención e hiperactividad).
11. El uso del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 8 para la elaboración de los correspondientes
medicamentos para el tratamiento de depresión.
12. El uso del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 8 para la elaboración de medicamentos
correspondientes para el tratamiento de drogodependencia a
anfetaminas, cocaína, opioides, etanol, nicotina y
cannabinoides.
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