KR100710453B1 - 아데노신 수용체 리간드로서의 2-이미다조-벤조싸이아졸 - Google Patents

아데노신 수용체 리간드로서의 2-이미다조-벤조싸이아졸 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112005065038214-pct00081
상기 식에서,
R1은 페닐, 또는 질소 및/또는 산소를 포함하는 헤테로사이클이고;
R2는 하기 화학식 a 내지 e의 기로 이루어진 군으로부터 선택된 기로서, 이미다졸 또는 고리형성된 이미다졸이고;
화학식 a
Figure 112005065038214-pct00082
화학식 b
Figure 112005065038214-pct00083
화학식 c
Figure 112005065038214-pct00084
화학식 d
Figure 112005065038214-pct00085
화학식 e
Figure 112005065038214-pct00086
[상기 식에서,
R3은 수소, 페닐, 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일, 벤조[b]싸이오펜-3-일, 3-메틸-벤조[b]싸이오펜-2-일, 싸이오펜-2-일, 싸이오펜-3-일 또는 싸이오펜-2-일-메틸이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
R5는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 모르폴리닐, -NR'R", 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 또는 피롤-1-일이고;
R6은 수소, 벤질 또는 -(CH2)nO-저급 알킬이고,
R7은 수소, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-C6H4-할로겐, -C(O)-C6H4-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-NR'R", -C(O)-(CH2)nO-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, -(CH2)nO-저급 알킬 또는 -C(O)-피리딘-4-일(이 때, 고리는 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬 또는 피롤-1-일-메틸로 치환될 수 있다) 또는 -(CH2)n-C(O)-NR'R"이고;
R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 또는 -(CH2)n-테트라하이드로피란-4-일이고;
X는 -CH2-, -NR'"- 또는 -O- 이고;
R'"은 수소, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-C6H4CH3 또는 벤질이고;
n은 1 또는 2이다.
상기 화합물은 아데노신 수용체 리간드이므로 이러한 수용체에 관련된 질병의 치료에 적합하다.

Description

아데노신 수용체 리간드로서의 2-이미다조-벤조싸이아졸{2-IMIDAZO-BENZOTHIAZOLES AS ADENOSINE RECEPTOR LIGANDS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
Figure 112005065038214-pct00001
상기 식에서,
R1은 페닐, 또는 질소 및/또는 산소를 포함하는 헤테로사이클이고;
R2는 하기 화학식 a 내지 e의 기로 이루어진 군으로부터 선택된 기로서, 이미다졸 또는 고리형성된 이미다졸이다:
Figure 112005065038214-pct00002
Figure 112005065038214-pct00003
Figure 112005065038214-pct00004
Figure 112005065038214-pct00005
Figure 112005065038214-pct00006
[상기 식에서,
R3은 수소, 페닐, 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일, 벤조[b]싸이오펜-3-일, 3-메틸-벤조[b]싸이오펜-2-일, 싸이오펜-2-일, 싸이오펜-3-일 또는 싸이오펜-2-일-메틸이고;
R4는 수소, -(CH2)nO-저급 알킬 또는 저급 알킬이고;
R5는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 모르폴리닐, -NR'R", 하이드록시로 치환되거나 치환 되지 않은 피페리디닐, 또는 피롤-1-일이고;
R6은 수소, 벤질 또는 -(CH2)nO-저급 알킬이고;
R7은 수소, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-C6H4-할로겐, -C(O)-C6H4-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-NR'R", -C(O)-(CH2)nO-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬, -(CH2)nO-저급 알킬, -C(O)-피리딘-4-일(이 때, 고리는 저급 알킬, 할로겐-저급 알킬 또는 피롤-1-일-메틸로 치환될 수 있다) 또는 -(CH2)n-C(O)-NR'R"이고;
R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 또는 -(CH2)n-테트라하이드로피란-4-일이고;
X는 -CH2-, -NR'"- 또는 -O- 이고;
R'"은 수소, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-C6H4CH3 또는 벤질이고;
n은 1 또는 2이다.]
놀랍게도 화학식 I의 화합물이 아데노신 수용체 리간드임이 밝혀졌다.
아데노신은 특정 세포 표면 수용체와 상호작용함으로써 광범위한 생리적 기능을 조절한다. 아데노신 수용체의 약물로서의 가능성은 1982년에 처음 검토되었다. 아데노신은 생활성 뉴클레오티드 아데노신 트리포스페이트(ATP), 아데노신 디 포스페이트(ADP), 아데노신 모노포스페이트(AMP) 및 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP); 및 생화학적 메틸화제 S-아데노실-L-메티온(SAM)에 구조적으로 및 대사적으로 모두 관련되어 있고; 조효소 NAD, FAD 및 조효소 A; 및 RNA에 구조적으로 관련되어 있다. 아데노신과 함께 이들 관련된 화합물들은 수많은 양태의 세포 대사의 조절 및 상이한 중추신경계 활성의 조절에 있어서 중요하다.
아데노신 수용체는g-단백질-결합 수용체 부류에 속하는 A1, A2A, A2B 및 A3 수용체로 분류된다. 아데노신에 의한 아데노신 수용체의 활성화는 신호 변환 메카니즘을 개시한다. 이 메카니즘은 수용체가 결합된 G 단백질에 따라 좌우된다. 각각의 아데노신 수용체 아형은 아데닐레이트 사이클라제 작동계에 의해 전형적으로 특징지워지고, 이는 2차 메신저로서 cAMP를 사용한다. gi 단백질과 결합된 A1 및 A3 수용체는 아데닐레이트 사이클라제를 억제하여 세포의 cAMP 수준을 감소시키지만,A2A 및 A2B 수용체는 Gs 단백질에 결합되고 아데닐레이트 사이클라제를 활성화하여 세포의 cAMP 수준을 증가시킨다. A1 수용체 시스템은 포스포리파제 C의 활성화와 칼륨 및 칼슘 이온 채널의 조절을 포함하는 것으로 공지되어 있다. A3 아형은, 아데닐레이트 사이클라제와 관련된 것 이외에도, 포스포리파제 C를 자극하여 칼슘 이온 채널을 활성화시킨다.
A1 수용체(326 내지 328개 아미노산)는 포유동물 종 중에서 90 내지 95%의 서열 동일성을 갖는 다양한 종(케이나인, 인간, 래트, 도그, 치크, 보우바인, 기니 피그)으로부터 클로닝되었다. A2A 수용체(409 내지 412개 아미노산)는 케이나인, 래트, 인간, 기니 피그 및 마우스로부터 클로닝되었다. A2B 수용체(332개 아미노산)는 인간, 및 인간 A1 및 A2A 수용체를 포함하여 인간 A2B 수용체와 45%의 상동성을 갖는 마우스로부터 클로닝되었다. A3 수용체(317 내지 320개 아미노산)는 인간, 래트, 도그, 래빗 및 양으로부터 클로닝되었다.
A1 및 A2A 수용체 아형은 아데노신이 에너지 공급을 조절하는데 있어서 상보적 역할을 하는 것으로 제안되고 있다. ATP의 대사 생성물인 아데노신은 세포로부터 분화되고, 산소 수요량이 감소되거나(A1) 산소 공급량이 증가하도록(A2A) 아데노신 수용체를 국소적으로 활성화시켜, 조직 내 에너지 공급량 대 수요량의 균형을 회복시킨다. 두 가지 아형의 기능은 조직에 이용가능한 산소의 양을 증가시키고 단기간의 산소 불균형에 의해 야기되는 손상에 대해 세포를 보호하는 것이다. 내인성 아데노신의 중요한 기능 중 하나는 저산소증, 허혈, 저혈압증 및 발작 활동 등의 외상 동안에 손상을 방지하는 것이다.
또한, 아데노신 수용체 작용제는 래트 A3 수용체를 발현시키는 비만 세포에 결합함으로써 이노시톨 트리포스페이트 및 세포내 칼슘 농도가 증가하고, 이를 통해 염증성 매개체의 항원 유도 분비가 가능해지는 것으로 알려져 있다. 따라서, A3 수용체는 천식 발작 및 그 밖의 알레르기 반응을 매개하는 역할을 한다.
또한, 아데노신은 중추 억제 작용을 매개함으로써 수많은 양태의 생리적 뇌 기능의 기초가 되는 분자 메카니즘을 조절하는데 있어서 포괄적인 중요성을 갖는 신경조절자이다. 신경전달물질 방출의 증가는 저산소증, 허혈 및 발작 등의 외상이 수반된다. 이러한 신경전달물질은 긍극적으로 신경 퇴화 및 신경 죽음을 초래하여 개체의 뇌 손상 또는 뇌사를 야기한다. 따라서, 아데노신의 중추 억제 작용과 유사하게 작용하는 아데노신 A1 작용제는 신경보호제로서 유용할 수 있다. 아데노신은 흥분성 신경원으로부터의 글루타메이트의 방출을 억제하고 신경원 발화를 억제하는 내인성 경련치료제로서 제안되고 있다. 따라서, 아데노신 작용제는 간질치료제로서 사용될 수 있다. 아데노신 길항제는 CNS의 활성을 자극하고 인지 개선제로서 효과적인 것으로 증명되었다. 선택적 A2a 길항제는 다양한 형태의 치매, 예를 들어 알츠하이머병의 치료에 따라 치료학적 가능성이 있고, 신경보호제로서 유용하다. 아데노신 A2 수용체 길항제는 중심 시냅스 말단으로부터 도파민의 방출을 억제하고, 운동 활동을 감소시켜 파킨슨병을 개선시켰다. 또한, 아데노신의 주요 활성은 진정, 최면, 정신분열증, 불안, 동통, 호흡, 우울증 및 물질 남용에 기초가 되는 분자 메카니즘과 관련되어 있다. 따라서, 아데노신 수용체에 작용하는 약물은 진정제, 근육 이완제, 정신병치료제, 불안제거제, 진통제, 호흡 자극제 및 항우울제로서의 치료적 가능성을 가지며 주의력 결핍 과잉행동 장애(attention deficit hyper-activity disorder; ADHD)의 치료에 사용될 수 있다.
심혈관계에서의 아데노신의 중요한 역할은 심장 보호제로서이다. 내인성 아데노신의 수준은 허혈 및 저산소증에 반응하여 증가하고, 외상 동안에 및 외상 후 에 심장 조직을 보호한다(예비조건화). 따라서, 아데노신 작용제는 심장 보호제로서의 가능성을 갖는다.
아데노신은 레닌 방출, 사구체 여과율 및 신혈류량을 비롯한 수많은 양태의 신장 기능을 조절한다. 아데노신의 신장 작용을 길항하는 화합물은 신장 보호제로서의 가능성을 갖는다. 또한, 아데노신 A3 및/또는 A2B 길항제는 천식 및 그밖의 알레르기 반응의 치료와 당뇨병 및 비만증의 치료에 사용될 수 있다.
아데노신 수용체에 관한 종래기술을 다수의 문헌이 기술하고 있으며, 예를 들어 다음과 같은 문헌을 들 수 있다:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641;
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719;
J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845;
J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201;
J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133;
J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721;
J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171;
Arch. Pharm. Med. Chem., (1999), 332, 39-41;
Am. J. Physiol., 276, H1113-1116, (1999) 또는
Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375-381, (2001)
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물, 아데노신 수용체와 관련된 질병의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 이의 제조, 본 발명에 따른 화합물을 기본으로 하는 약제 및 그의 제조 뿐만 아니라 아데노신 시스템의 조절에 기초한 질병, 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 정신분열증, 불안, 동통, 호흡 곤란, 우울증, 약물 중독(예를 들어, 암페타민, 코카인, 오피오이드, 에탄올, 니코틴, 카나비노이드), 천식, 알레르기 반응, 저산소증, 허혈, 발작 및 물질 남용의 억제 또는 예방에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도이다. 또한, 본 발명의 화합물은 신경보호제, 진정제, 근육 이완제, 정신병치료제, 간질치료제, 경련치료제 및 관상 동맥 질환이나 심부전같은 질병을 위한 심장 보호제로서 유용할 수 있다. 본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는 A2A 수용체 길항 작용에 기초하고 중추신경계 질병을 포함하는, 예를 들어 알츠하이머병, 특정 우울 장애, 약물 중독, 신경보호, 파킨슨병 또한 주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료 또는 예방이다.
본원에 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 6의 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로서, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 의미한다. 바람직한 저급 알킬기의 탄소수는 1 내지 4이다.
"사이클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 7의 포화 카복실 기를 의미한다. 바람직한 사이클로알킬기는 사이클로프로필 기이다.
"할로겐"이란 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.
"저급 알콕시"란 용어는 알킬 잔기가 상기 정의한 바와 같고 산소원자를 통해 연결된 기를 의미한다.
"질소 및/또는 산소를 포함하는 헤테로사이클"이란 용어는 모르폴리닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 테트라하이드로피란-2,3 또는 4-일 기이다.
"고리형성된 이미다졸"이란 용어는 하나의 사이클이 이미다졸 고리이고 고리형성된 기가 질소와 같은 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는 방향족 6원고리, 또는 산소 또는 질소와 같은 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는 6원 또는 7원 방향족 고리인 2원 헤테로사이클을 의미한다. 바람직하게는 고리형성된 이미다졸은 벤즈이미다졸-2-일, 2-이미다조[4,5-b]피리딘, 2-(4,5,6,7-테트라하이드로-벤조이미다졸-2-일), 2-(3,4,6,7-테트라하이드로-피라노[3,3-d]이미다졸 또는 4,5,7,8-테트라하이드로-이미다조[4,5-d]아제핀-6-일이다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이란 용어는 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 무기 및 유기산과의 염을 의미한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure 112005065038214-pct00007
Figure 112005065038214-pct00008
Figure 112005065038214-pct00009
Figure 112005065038214-pct00010
Figure 112005065038214-pct00011
상기 식에서,
R1 내지 R7 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
R1이 모르폴리닐기인 본 발명의 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
보다 바람직한 화학식 Ia의 화합물은 예를 들어 다음과 같다:
2-(1H-이미다졸-2-일)-4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸,
2-(1H-이미다졸-2-일)-4-메톡시-7-페닐-벤조싸이아졸,
4-메톡시-7-모르폴린-4-일-2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-벤조싸이아졸,
2-[4-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸,
2-(5-벤조[b]싸이오펜-3-일-1H-이미다졸-2-일)-4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸,
4-메톡시-7-모르폴린-4-일-2-(4-싸이오펜-2-일-1H-이미다졸-2-일)-벤조싸이아졸,
4-메톡시-7-모르폴린-4-일-2-(4-싸이오펜-3-일-1H-이미다졸-2-일)-벤조싸이아졸, 또는
4-메톡시-7-모르폴린-4-일-2-(4-싸이오펜-2-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-벤조싸이아 졸.
바람직한 화학식 Ib의 화합물은 예를 들어 다음과 같다:
2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸, 또는
4-메톡시-2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸.
바람직한 화학식 Ic의 화합물은 예를 들어 다음과 같다:
2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
5-클로로-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
5-클로로-3-메톡시메틸-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-메톡시메틸-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-5-모르폴린-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-5-모르폴린-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
3-메톡시메틸-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-5-피롤리딘-1-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-5-피롤리딘-1-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5- 일]-다이메틸-아민,
1-[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]-피페리딘-4-올, 또는
[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]-메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아민.
바람직한 화학식 Id의 화합물은 예를 들어 다음과 같다:
4-메톡시-7-모르폴린-4-일-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조이미다졸-2-일)-벤조싸이아졸,
2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3,4,6,7-테트라하이드로-피라노[3,4-d]이미다졸,
2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스터,
2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘;하이드로클로라이드,
[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]-o-톨릴-메타논,
1-[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]-에타논, 또는
2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실산 에틸 에스터.
바람직한 화학식 Ie의 화합물은 예를 들어 다음과 같다:
2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-카복실산 t-부틸 에스터,
2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이미다조[4,5-d]아제핀 하이드로클로라이드,
(4-플루오로-페닐)-[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-일]-메타논,
1-[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-일]-에타논,
[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-일]-o-톨릴-메타논,
1-[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-일]-2,2-다이메틸-프로판-1-온,
사이클로프로필-[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-일]-메타논,
2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-카복실산 다이메틸아마이드,
2-메톡시-1-[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-일]-에타논,
2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미 다조[4,5-d]아제핀-6-카복실산 에틸 에스터,
6-메탄설포닐-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이미다조[4,5-d]아제핀, 또는
6-(2-메톡시-에틸)-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이미다조[4,5-d]아제핀.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 당해 기술 분야에 공지된 방법, 예를 들어
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 K3FeCN6/KOH와 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하거나, 또는
(b) 하기 화학식 III의 화합물을 고리화시켜 하기 화학식 Ia1의 화합물을 수득하거나, 또는
(c) 하기 화학식 IV의 화합물을 K3FeCN6/KOH와 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하거나, 또는
(d) 하기 화학식 Ib2의 화합물을 메틸화하여 하기 화학식 Ib1의 화합물을 수득하거나, 또는
(e) 하기 화학식 V의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 Ic1의 화합물을 수득하거나, 또는
(f) 하기 화학식 Ic2의 화합물을 화학식 NHR'R"의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ic3의 화합물을 수득하거나, 또는
(g) 하기 화학식 Ic2의 화합물을 MOMCl/NaH와 반응시켜 하기 화학식 Ic4의 화합물을 수득하거나, 또는
(h) 하기 화학식 Ic4의 화합물을 화학식 HR5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ic5의 화합물을 수득하거나, 또는
(i) 하기 화학식 Ic5의 화합물을 HCl과 반응시켜 하기 화학식 Ic1의 화합물을 수득하거나, 또는
(j) 하기 화학식 VI의 화합물을 HCl과 반응시켜 하기 화학식 Id1의 화합물을 수득하거나, 또는
(k) 하기 화학식 VII의 화합물을 DMF/BF3·Et2O와 반응시켜 하기 화학식 Id2의 화합물을 수득하거나, 또는
(l) 하기 화학식 Id2의 화합물을 HCl과 반응시켜 하기 화학식 Id3의 화합물을 수득하거나, 또는
(m) 하기 화학식 VIII의 화합물을 CH3COONH4와 반응시켜 하기 화학식 Ie1의 화합물을 수득하거나, 또는
(n) 하기 화학식 Ie1의 화합물을 HCl과 반응시켜 하기 화학식 Ie2의 화합물을 수득하거나, 또는
경우에 따라, 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시킴을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112005065038214-pct00012
화학식 Ia
Figure 112005065038214-pct00013
Figure 112005065038214-pct00014
Figure 112005065038214-pct00015
Figure 112005065038214-pct00016
화학식 Ib
Figure 112005065038214-pct00017
Figure 112005065038214-pct00018
Figure 112005065038214-pct00019
Figure 112005065038214-pct00020
Figure 112005065038214-pct00021
Figure 112005065038214-pct00022
Figure 112005065038214-pct00023
Figure 112005065038214-pct00024
Figure 112005065038214-pct00025
Figure 112005065038214-pct00026
Figure 112005065038214-pct00027
Figure 112005065038214-pct00028
Figure 112005065038214-pct00029
Figure 112005065038214-pct00030
Figure 112005065038214-pct00031
Figure 112005065038214-pct00032
Figure 112005065038214-pct00033
상기 식에서,
R1, R3, R4, R5, R' 및 R"은 전술한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 상기 공정 (a) 내지 (n) 및 하기 반응식 1 내지 10에 따라 제조될 수 있다. 이하, 42개의 실시예의 제조를 보다 상세히 기술한다.
Figure 112005065038214-pct00034
상기 식에서,
R1 과 R3 은 전술한 바와 같고,
CDI는 1,1'-카보닐-다이이미다졸이다.
반응식 1에 따라, 이미다졸-2-카복실산(X)의 현탁액을 CDI(1,1'-카보닐-다이이미다졸)에 첨가하고 주변온도에서 약 1시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 환류시키고 실온으로 냉각시킨다. 2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐아민(여기서, R1은 모르폴리닐, IX)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 약 16시간 동안 가열하여 환류시켰다. 후처리 후, 1H-이미다졸-2-카복실산(2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐)-아마이드(XI)를 수득하고, 이를 로베슨 시약(Lawesson reagent)으로 처리하였다. 상기 반응용액을 약 22시간 동안 가열 환류한다. 수득된 1H-이미다졸-2-카보싸이온산(2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐)-아마이드(II)를 물에 첨가하고 KOH와 칼륨 헥사시아노 페레이트로 처리하여 2-(1H-이미다졸-2-일)-4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸을 수득한다.
Figure 112007001222682-pct00087
상기 식에서,
R1 과 R3은 전술한 바와 같다.
반응식 2에 따라, 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산(여기서, R1은 모르폴리닐, XII) 및 CDI(1,1'-카보닐-다이이미다졸)를 실온에서 약 1.5시간 교반한다. 이어서, 예를 들어 2-아미노-1-(2-싸이에닐)에타논 하이드로클로라이드(여기서, R3는 싸이에닐이다)과 트리에틸아민을 첨가하고 실온에서 밤새 교반한다. 수득된 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산(2-옥소-2-티오펜-2-일-에틸)-아마이드(III)와 암모늄 트리플루오로아세테이트의 혼합물을 약 165℃에서 60분동안 용해시켜 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-2-(4-티오펜-2-일-1H-이미다졸- 2-일)-벤조싸이아졸(R1이 모르폴린이고 R3이 싸이에닐인 화학식 Ia1인 화합물)을 수득한다.
Figure 112005065038214-pct00036
상기 식에서,
R1 과 R4은 전술한 바와 같다.
반응식 3에 따라, 상응하는 벤조이미다졸-2-카복실산(XII)의 현탁액에 CDI를 첨가하고 주변온도에서 약 1시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 약 30분간 환류시켰다. 주변온도로 냉각시킨 후, 2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐아민(여기서, R1은 모르폴리닐, IX)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 16시간 동안 가열하여 환류시켰다. 후처리 후, 1H-벤조이미다졸-2-카복실산(2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐)-아마이드(XIV)를 수득하고 톨루엔에 첨가한 후 로베슨 반응시약으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 후처리 후, 1H-벤조이미다졸-2-카보싸이오산(2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐)-아마이드(IV)를 수득하고, 이를 물에 첨가하고 24시간 동안 환류하에 KOH와 칼륨 헥사시아노 페레이트로 처리하여 상응하는 2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메톡시-7-모르폴린-4-일-페닐-벤조싸이아졸(Ib)을 수득한다.
Figure 112005065038214-pct00037
상기 식에서,
R1은 전술한 바와 같다.
R3이 수소인 경우, R3이 메틸기인 경우 상응하는 화합물은 통상적인 방법으로 NaH의 존재하에 MeI와의 메틸화에 의해 수득될 수 있다.
Figure 112005065038214-pct00038
상기 식에서,
R1 과 R5는 전술한 바와 같다.
반응식 4에 따라, 상응하는 2,3-다이아미노-6-메틸 피리딘(R5가 메틸인 화학식 XV의 화합물)과 글리콜산을 150℃에서 약 1시간 동안 교반한다. 잔류물을 클로로포름에 현탁시키고, 싸이오닐 클로라이드와 4시간 동안 반응시킨다. 후처리 후, 2-클로로메틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드(XVII)를 수득한다.
이어서, 트리에틸아민, 황 및 2-클로로메틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드를 DMF에 용해시킨 후, 주변온도에서 2시간 동안 교반한다. 0℃까지 냉각시킨 후, MeI를 첨가하고 주변온도에서 1시간 동안 교반한다. 후처리 후, 수득된 생성물을 에탄올에 용해시키고 환류하에 16시간 동안 2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐아민(R1이 모르폴린이다)으로 처리한다. 주변온도로 냉각시킨 후 침전물이 형성되고, 이를 단리 및 진공하에 건조시켜 상응하는 5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카복실산(2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐)-아마이드(V)를 수득한다. 에틸아세테이트에 용해시키고 가열하여 환류시킨 후 AcOH 중의 HBr 및 및 DMSO로 처리한다. 2시간 동안 가열 환류하에 교반시킨다. 형냉각시키면 침전물을 형성되고, 이를 단리시키고 후처리하여 2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(R1이 모르폴린이고 R5가 메틸인 화학식 Ic1의 화합물)을 수득한다.
Figure 112005065038214-pct00039
상기 식에서,
R1 과 R5는 전술한 바와 같고,
MOMCl은 메톡시메틸클로라이드이다.
반응식 5에 따라, 5-클로로-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(R1이 모르폴린인 화학식 Ic2의 화합물)을 오토클레이브에서 상응하는 아민에 용해시키고 16시간 동안 200℃로 16시간 동안 가열한다. 잔류물을 물로 분쇄시키고 침전물을 단리시키고 후처리하여, 예를 들어 [2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일-다이메틸-아민(R' 및 R"이 메틸인 화학식 Ic3의 화합물)를 수득한다.
또한, 5-클로로-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(R1이 모르폴린인 화학식 Ic2의 화합물)를 무수 DMF에 용해시키고 0℃에서 NaH로 처리한다. 1시간 동안 주변온도에서 교반한 후, MOMCl과 테트라부틸 암모늄 요오다이드를 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 현탁액을 후처리하여 상응하는 3-메톡시메틸-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)5-모르폴린-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(Ic4)를 수득하고, 이를 오토클레이브에서 모르폴린(R5이 모르폴린이다)에 용해시키고 150℃에서 16시간 동안 가열한다. 잔류물을 물로 분쇄시키고 생성된 침전물을 후처리하여 상응하는 3-메톡시메틸-2-(4-메톡시-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-5-모르폴린-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(Ic5)를 수득한다. 약 1.5시간 동안 HCl로 처리하여 상응하는 2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-5-모르폴린-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(Ic1)을 수득할 수 있다.
Figure 112005065038214-pct00040
상기 식에서,
R1은 전술한 바와 같다.
반응식 6에 따라, 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산(R1이 모르폴린인 화학식 XII의 화합물)와 피리딘중의 이미다졸을 0℃에서 포스포러스 클로라이드에 첨가한다. 5시간 후, 차가운 용액을 에틸아세테이트로 희석시키고, 통상적인 방법으로 후처리하여 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카보니트릴(IXX)을 수득하고, 이를 트리에틸아민과 피리딘에 용해시킨 후, 황화 수소와 함께 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 용매와 과량의 황화 수소를 제거한다. 수득된 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산 아미드(XX)를 테트라하이드로퓨란에 용해시키고 요오도메탄과 50℃에서 약 4시간 동안 반응시킨다. 진공하에서 휘발성분을 모두 증류시켜 제거하고 잔류물을 테트라하이드로퓨란중 4,4-다이에톡시-테트라하이드로-피란-3-일아민 용액에 용해시킨다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반시키고 용매를 증류시켜 제거하고 잔류물은 염산에 현탁시키고 실온에서 약 3시간 동안 교반시킨다. (4-베톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3,4,6,7,-테트라하이드로-피란[3,4-d]이미다졸(Id1)을 수득한다.
Figure 112005065038214-pct00041
4,4-다이에톡시-테트라하이드로-피란-3-일아민은 반응식 7에 따라 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
Figure 112005065038214-pct00042
상기 식에서,
R1은 전술한 바와 같다.
반응식 8에 따라, 테트라하이드로퓨란중 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산 아미드(XX)와 요오도메탄을 실온에서 3일동안 교반시킨다. 생성된 침전물을 여과시켜 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복시아마이도싸이오산 메틸 에스터 하이드로요오다이드를 수득한다. 테트라하이드로퓨란중 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복시아마이도싸이오산 메틸 에스터 하이드로요오다이드를 3-아미노-4,4-다이에톡시-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(XXVI)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2일간 교반시킨다. 이어서, 보론 트리플루오라이드 에테레이트를 첨가하고 용매를 진공하에서 증류시켜 제거한다. 다시 보론 트리플루라이드 에테레이트를 첨가하고 혼합물을 다이메틸포름아미드에 용해시 킨고 125℃에서 10분간 가열시킨다. 2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3,4,6,7,-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스터(Id2)를 수득한다.
Figure 112005065038214-pct00043
3-아미노-4,4-다이에톡시-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터는 통상적인 방식으로 반응식 9에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112005065038214-pct00044
상기 식에서,
R1은 전술한 바와 같다.
반응식 10에 따라, 다이클로로메탄중의 2,3,6,7-테트라하이드로-아제핀-1-1카복실산 t-부틸 에스터(XXX)의 교반된 용액을 -60℃에서 m-클로로퍼벤조산(MCPBA)에 첨가한다. 혼합물을 밤새 실온으로 서서히 승온시킨 후, 8-옥사-4-아자-바이사이클로[5.1.0]옥탄-4-카복실산 t-부틸 에스터(XXXI)를 수득한다. 8-옥사-4-아자-바이사이클로[5.1.0]옥탄-4-카복실산 t-부틸 에스터(XXX)와 에탄올중의 혼합물에 물, 암모늄 클로라이드 및 나트륨 아자이드를 첨가하였다. 이를, 75℃에서 밤새 교반하여 4-아자이도-5-하이드록시-아제판-1-카복실산-t 부틸 에스터(XXXII)를 수득한다. 메탄올중의 4-아자이도-5-하이드록시-아제판-1-카복실산-t 부틸 에스터(XXXII)를 Pd/C(10%)의 존재하에 수소화시켜 4-아미노-5-하이드록시-아제판-1-카복실산 t-부틸 에스터(XXXIII)를 수득한다. 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산과 1,1'-카보닐-다이이미다졸을 다이메틸포름아마이드 중에서 실온에서 약 16시간 동안 교반한다. 4-아미노-5-하이드록시-아제판-1-카복실산 t-부틸 에스터를 첨가하고 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 4-하이드록시-5-[(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카보닐)-아미노]-아제판-1-카복실산 t-부틸 에스터(XXXIV)가 수득된다. 다이메틸설폭사이드중 4-하이드록시-5((4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카보닐)-아미노]-아제판-1-카복실산 t-부틸 에스터의 용액에 트리에틸아민, 다이클로로메탄, 다이메틸설폭사이드중의 황 트리옥사이드 피리딘의 용액을 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한다. 정제 후, 4-[(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카보닐)-아미노]5-옥소-아제판-1-카복실산 t-부틸 에스터(VIII)를 수득한다.
4-[(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카보닐)-아미노]-5-옥소-아제판-1-카복실산 t-부틸 에스터(VIII)와 암모늄 아세테이트의 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 용융시킨 후 실온으로 냉각시킨다. 2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8,-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-카복실산 t-부틸 에스터(Ie1)를 수득한다.
혼합물의 단리 및 정제
상기 기술한 혼합물 및 중간체의 단리 및 정제는, 경우에 따라 임의의 적당 한 분리 또는 정제 방법, 예를 들어 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 후박 크로마토그래피, 예비 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이들의 혼합된 방법이 수행될 수 있다. 적당한 분리 및 단리 과정은 하기 제조과정과 실시예에 구체적으로 기술되어 있다. 물론, 이에 상응하는 다른 분리 및 단리 과정이 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 잔기 R이 지방족 또는 방향족 아민 잔기와 같은 염기성 기를 포함하는 경우 염기성일 수 있다. 이 경우, 화학식 I의 화합물은 상응하는 산 부가 염으로 전환될 수 있다.
이러한 전환은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 적절한 산과, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말릭산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 유기산을 화학량론적 양 이상으로 반응시킴으로써 수행된다. 전형적으로 유리 염기는 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 또는 메탄올 등과 같은 불활성 유기 용매에 용해되고, 산은 유사 용매에 첨가된다. 온도는 0℃ 내지 50℃로 유지된다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나 덜 극성인 용매와의 용액이 될 수 있다.
화학식 I의 염기 화합물의 기본 화합물인 산 부가 염은 수산화 나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨 암모니아 등과 같은 적당한 염기를 화학량론적 당량 이상으로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 이용가능한 산 부가 염은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 아데노신 수용체 리간드이고, 아데노신 A2A 수용체에 대한 높은 친화성을 가지며 A1 및 A3 수용체에 대한 우수한 선택성을 가짐이 밝혀졌다.
이하, 화합물들을 하기 시험에 따라 조사하였다.
인간 아데노신 A 1 수용체
인간 아데노신 A1 수용체는 셈리키(semliki) 포레스트 바이러스 발현 시스템을 사용하여 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에서 재조합 발현되었다. 세포를 수거하고, 원심분리에 의해 2번 세척하고, 균질화하고, 다시 원심분리에 의해 세척하였다. 마지막으로 세척된 막 펠렛을 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2 및 10mM MgCl2(pH 7.4)를 함유한 트리스(50mM) 완충액(완충액 A)에 현탁시켰다. 최종 부피 200㎕의 완충액 A중 2.5㎍의 막 단백질, 0.5㎎의 Ysi-폴리-L-라이신 SPA 비드 및 0.1U 아데노신 탈아미노효소의 존재하에 96개-웰 플레이트에서 [3H]-DPCPX(([프로필-3H]8-사이클로펜틸-1,3-다이프로피크산틴 결합 검정을 수행하였다. 비특이적 결합을 크산틴 아민 동속종(XAC; 2μM)을 사용하여 정의하였다. 화합물을 10μM 내지 0.3nM 사이의 10가지 농도에서 시험되었다. 모든 검정을 중복해서 수행하고 2번 이상 반복하였다. 검정 플레이트를 원심분리 전에 실온에서 1시간 동안 항온처리한 후, 결합된 리간드를 팩커드 탑카운트(Packard Topcount) 섬광계수기를 사용하여 측정하였다. 비선형 곡선 정합 프로그램을 사용하여 IC50 값을 계산하고, 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 방적식을 사용하여 Ki 값을 계산하였다.
인간 아데노신 A 2 수용체
인간 아데노신 A2 수용체는 셈리키 포레스트 바이러스 발현 시스템을 사용하여 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에서 재조합 발현되었다. 세포를 수거하고, 원심분리에 의해 2번 세척하고, 균질화하고, 다시 원심분리에 의해 세척하였다. 마지막으로 세척된 막 펠렛을 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2 및 10mM MgCl2(pH 7.4)를 함유한 트리스(50mM) 완충액(완충액 A)에 현탁시켰다. 최종 부피 200㎕의 완충액 A중 2.5㎍의 막 단백질, 0.5㎎의 Ysi-폴리-L-라이신 SPA 비드 및 0.1U 아데노신 탈아미노효소의 존재하에 96개-웰 플레이트에서 [3H]-SCH-58261(디오니소티(Dionisotti) 등의 문헌[Br. J. Pharmacol. 121, 353, 1997]; 1nM) 결합 검정을 수행하였다. 비특이적 결합을 크산틴 아민 동속종(XAC; 2μM)을 사용하여 정의하였다. 화합물은 10μM 내지 0.3nM 사이의 10가지 농도에서 시험되었다. 모든 검정을 중복해서 수행하고 2번 이상 반복하였다. 검정 플레이트를 원심분리 전에 실온에서 1시간 동안 항온처리한 후, 결합된 리간드를 팩커드 탑카운트 섬광계수기를 사용하여 측정하였다. 비선형 곡선 정합 프로그램을 사용하여 IC50 값을 계산하고, 쳉-프루소프 방적식을 사용하여 Ki 값을 계산하였다.
화학식 I의 화합물은 A2A 수용체에 대해 우수한 친화성을 갖고 A1 수용체에 대해 높은 선택성을 갖는 것으로 나타났다. 본 발명의 화합물은 7.0을 초과하는 pKi를 나타낸다.
Figure 112005065038214-pct00045
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 약학 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예를 들어 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 예를 들어 좌약 형태로 직장으로, 예를 들어 주사 용액 형태로 비경구로 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조에 있어서 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체를 포함할 수 있다. 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체, 예를 들어 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 있어서 적합한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다. 활성 물질의 특성에 따라 담체가 전혀 필요하지 않은 경우도 있을 수 있지만, 대체로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 필요하다. 용액 및 시럽의 제조에 있어서 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 있어서 적합한 담체는, 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 또한 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 취기제, 삼투압 조절용 염, 완충액, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이는 또한 다른 치료학적 유용한 물질을 함유할 수도 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적 불활성 담체를 함유하는 약제 또한 본 발명의 목적이고, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 및 경우에 따라 하나 이상의 다른 치료학적 유용한 물질을 하나 이상의 치료학적 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 만드는 것을 포함하는 약제의 제조 방법 도한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 아데노신 수용체 길항 활성에 기초한 질병, 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안, 동통, 호흡 곤란, 우울증, 천식, 알레르기 반응, 저산소증, 허혈, 발작 및 물질 남용의 억제 또는 예방에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 신경보호제, 진정제, 근육 이완제, 정신병치료제, 간질치료제, 경련치료제 및 심장 보호제로서, 또한 상응하는 약제의 제조에 있어서 유용할 수 있다.
본 발명에 있어서 가장 바람직한 징후는 중추신경계의 질병을 포함하여, 예를 들어 특정 우울증, 신경보호 및 파킨슨병의 치료 또는 예방이다.
투여량은 폭넓은 범위 내에서 변경될 수 있으나, 각각의 특별한 경우에 개개인의 요구사항에 따라 조절되어야 할 것이다. 경구 투여의 경우, 성인의 1일 투여량은 약 0.01㎎ 내지 약 1000㎎의 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 범위내에서 변경될 수 있다. 1일 투여량은 1회 투여 또는 분할된 투여 형태로서 투여될 수 있고, 또한 지시가 있는 경우 상기 상한치를 초과할 수도 있다.
정제 제형(습윤 과립화)
Figure 112005065038214-pct00046
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시켰다.
3. 그래뉼을 적합한 분쇄 장치에 통과시켰다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분간 혼합하고 적합한 가압하에 압착시켰다.
캡슐 제형
Figure 112005065038214-pct00047
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분간 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분간 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전시킨다.
본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기 제제 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명을 한정하고자 함은 아니다.
실시예 1
2-(1H-이미다졸-2-일)-4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸
1.6g의 CDI(9.8mmol)를 15ml DMF중 1.0g(8.9mmol)의 이미다졸-2-카복실산 현탁액에 첨가하여 주변온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 30분동안 환류시켰다. 주변온도로 냉각시킨 후, 2.0g의 2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐아민(9.8mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 40ml의 물에 첨가하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 혼합된 유기층을 탄산 나트륨으로 건조시키고 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 2:1의 에틸 아세테이트:헥산의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.25g(9%)의 1H-이미다졸-2-카복실산(2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐)-아마이드를 백색의 고체로서 수득하였다(융점: 227℃-230℃).
0.2g의 1H-이미다졸-2-카복실산(2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐)-아마이드(0.66mmol)를 톨루엔(8.0ml)에 첨가하고 0.8g의 로베슨 시약(2.0mmol)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 22시간 동안 가열 환류시켰다. 주변온도로 냉각시킨 후, 물(25ml)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 혼합된 유기층을 탄산 나트륨으로 증발시켜 건조시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 1:1의 에틸 아세테이트:헥산의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.125g의 1H-이미다졸-2-카보싸이오산(2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐)-아마이드(59%)를 황색 발포체로서 수득하였다(MS(ISP): m/e=319(M+H+)).
0.08g의 1H-이미다졸-2-카보싸이오산(2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐)-아마이드(0.25mmol)에 물을 첨가하고(0.2ml) 0.056g의 KOH(1.0mmol)와 0.331g의 칼륨 헥사사이아노 페레이트(1.0mmol)와 반응시키고 1시간 동안 환류시켰다. 주변온도까지 냉각시킨 후, 물(10ml)을 첨가하고 혼합물을 여과시켰다. 필터상 잔류물을 40℃의 진공하에 건조시켜 0.037g(47%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 228℃-230℃).
실시예 2
2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸
0.21g의 CDI(1.3mmol)를 4ml DMF중 0.19g의 벤조이미다졸-2-카복실산(1.0mmol)의 현탁액에 첨가하여 주변온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 30분동안 환류시켰다. 주변온도로 냉각시킨 후, 0.25g의 2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐아민(9.8mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 40ml의 물에 첨가하고 메틸렌클로라이드로 3회 추출하였다.
혼합된 유기층을 탄산 나트륨으로 증발시키고 건조시키고 잔류물은 고온의 에틸 아세테이트 내에서 환류시켜 0.27g(9%)의 1H-벤조이미다졸-2-카복실산(2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐)-아마이드(63%)를 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 236℃-237℃).
0.2g의 1H-이미다졸-2-카복실산(2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐)-아마이드(0.71mmol)를 톨루엔(15.0ml)에 첨가하고 0.28g의 로베슨 시약(0.71mmol)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 주변온도까지 냉각시킨 후, 물(25ml)을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰다. 혼합된 유기층을 탄산 나트륨으로 증발시키고 건조시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 2:1의 에틸 아세테이트:헥산의 구배로 용리시킴)와 추가로 에틸렌 아세테이트에 의하여 정제하여 0.225g(86%)의 1H-벤조이미다졸-2-카보싸이오산(2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐)-아마이드를 황색 고체로서 수득하였다(융점: 240℃-241℃).
0.19g의 1H-벤조이미다졸-2-카보싸이오산(2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐)-아마이드(0.52mmol)에 물(5.0ml)을 첨가하고 0.116g의 KOH(2.0mmol)와 0.68g의 칼륨 헥사사이아노 페레이트(2.0mmol)와 반응시키고 24시간 동안 환류시켰다. 주변온도까지 냉각시킨 후, 물(10ml)을 첨가한 후 혼합물을 여과시켰다. 필터상 잔류물을 메탄올에 용해시키고 컬럼 크로마토그래피(실리카 켈, 99:1의 메틸렌클로라이드:메탄올의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.089g의 표제 화합물(39%)을 황색 고체로서 수득하였다(융점: 284℃-286℃).
실시예 3
4-메톡시-2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸
0.05g의 2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸(0.14mmol)을 탈수 DMF(2.0ml)에 용해시키고 0℃에서 0.005g의 NaH(오일중 65%, 0.14mmol)로 처리하였다. 1시간 동안 주변온도에서 교반한 후 25㎕ MeI(0.4mmol)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다.
현탁액을 여과시키고 필터상 잔류물은 진공하에 건조시켜 0.042g의 4-메톡시-2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸(81%)를 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 283℃-285℃).
실시예 4
2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸
0.448g의 CDI(2.76mmol), 0.38ml 트리에틸아민을 14ml DMF중 0.31g의 이미다졸-2-카복실산(2.76mmol)의 현탁액에 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 30분동안 환류시켰다. 주변온도로 냉각시킨 후, 0.5g의 5-페닐-o-아니시딘(2.5mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 40ml의 물에 첨가하고 메틸렌클로라이드로 3회 추출하였다. 혼합된 유기층을 탄산 나트륨으로 증발시키고 건조시키고 잔류물은 고온의 에틸 아세테이트내에서 환류시켰다. 여과 및 건조시켜 0.11g의 1H-이미다졸-2-카복실산(4-메톡시-바이페닐-3-일)-아마이드(14%)를 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 276℃).
0.1g의 1H-이미다졸-2-카복실산(4-메톡시-바이페닐-3-일)-아마이드(0.36mmol)를 톨루엔(5.0ml)에 첨가하고 0.435g의 로베슨 시약(1.0mmol)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 주변온도까지 냉각시킨 후, 물(25ml)을 첨가한 후 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 혼합된 유기층을 탄산 나트륨으로 증발시키고 건조시키고 잔류물을 분쇄하고 메탄올과 반응시켜 0.08g의 1H-이미다졸-2-카보싸이오산(4-메톡시-바이페닐-4-일)-아마이드(73%)를 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 223℃-226℃).
0.049g의 1H-이미다졸-2-카보싸이오산(4-메톡시-바이페닐-3-일)-아마이드(0.16mmol)에 클로로포름을 첨가하고 8.1㎕의 Br2(0.16mmol)와 4시간 동안 환류하에서 반응시켰다. 이어서, 이 반응을 나트륨 싸이오설페이트(38%)로 급랭시킨 후, 클로로포름으로 추출하였다.
혼합된 유기층을 황산 나트륨으로 증발시켜 건조시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 40:1의 메틸렌클로라이드:메탄올의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.016g의 2-(1H-이미다졸-2-일)-4-메톡시-7-페닐-벤조싸이아졸(33%)를 무색의 고체로서 수득하였다(융점: 205℃-206℃).
실시예 5
2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-5-메틸-3H-이미다졸[4,5-B]피리딘
0.5g의 다이아미노-6-메틸 피리딘(4.0mmol)과 0.37g의 글리콜산을 1시간 동안 150℃에서 가열하였다. 클로로포름(7.0ml)중에 현탁된 잔류물을 1.5ml 싸이오닐클로라이드(20mmol)와 4시간 동안 환류하면서 반응시켰다. 혼합물을 증발시키고 잔류물 메탄올과 함께 분쇄하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 에테르에 첨가하고 밤새 교반한 후, 현탁액을 여과시켰다. 필터상 잔류물을 건조시켜 0.67g의 2-클로로메틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드를 암갈색의 고체로서 수득하였다(융점: 225℃-230℃, (분해)).
1.7ml의 트리메틸 아민(12.0mmol), 0.19g 황(6.0mmol)과 0.65g의 2-클로로메틸-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드(3.0mmol)를 2ml의 DMF에 용해하고 주변온도에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 0.18ml MeI(3.0mmol)을 첨가하고 주변온도에서 1시간 동안 계속하여 교반하였다. 이어서, 물(20ml)을 첨가하고 에틸 아세테이트(30ml)로 혼합물을 3회 추출하였다. 혼합된 유기층을 다이칼리트(dicalit)(상표명)로 여과시키고 농축시켰다. 7ml의 에탄올에 용해시키고 0.3g의 2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐아민(1.45mmol)과 16시간 동안 환류하에 반응시켰다. 주변온도로 냉각시켰을 때, 침전물이 형성되었고, 이를 진공하에 건조시켜 단리하였다. 0.14g의 5-메틸-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘-2-카보싸이오산(2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐)-아마이드(25%)를 담적색의 고체로서 수득하였다(융점: 189℃-191℃).
0.3g의 5-메틸-3H-이미다조[4, 5-b]피리딘-2-카보싸이온산(2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐)아마이드(0.8mmol)을 3ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고 가열 환류시킨 후, 0.27ml의 AcOH(5.7M, 1.6mmol)중 HBr, 0.067ml DMSO(0.94mmol)과 반응시켰다. 이를 2시간 동안 환류 하에 교반하였다. 냉각시 침전물이 형성되었고, 이를 단리하고 물(2ml)에 용해시켰다. 물중의 25% 수산화 암모늄로 pH를 10으로 조정하였다. 다시 침전물이 형성되었고, 이를 여과시켰다. 필터상 잔류물을 물로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 0.125g(42%)의 2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)5-메톡실-3H-이미다졸[4,5-b]피리딘를 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 200℃-210℃).
실시예 6
5-클로로-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
1.0g의 2-하이드록시메틸-5-클로로-3H-이미다조[[4, 5-b]피리딘(5.45mmol)을 10.0ml의 클로로포름에 현탁시키고 3.3.ml의 싸이오닐 클로라이드(45mmol)을 4시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고 잔류물은 메탄올과 함께 분쇄시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 밤새 에테르중에 교반시키고 현탁액을 여과시켰다. 필터상 잔류물을 건조시켜 0.67g의 5-클로로-클로로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드를 갈색의 고체로서 수득하였다(융점: 218℃-220℃).
14.5ml의 트리에틸 아민(104.0mmol), 1.67g(520.0mmol)의 황과 0.65g의 5-클로로-클로로메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드(26.0mmol)를 15ml의 DMF에 용해시키고 주변온도에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 1.6ml의 MeI(26.0mmol)을 첨가하고 주변온도에서 1시간 동안 계속해서 교반하였다. 100ml의 물을 첨가하고 혼합물을 150ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다.
혼합된 유기층을 다이칼리트(dicalit)(상표명)로 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 100ml의 에탄올에 용해시키고 5.4g의 2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐아민(26mmol)과 16시간 동안 환류하에 반응시켰다. 주변온도로 냉각시켰을 때, 침전물이 형성되었고, 이를 진공하에 단리 및 건조시켰다.
1.0g의 5-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-카보싸이온산 (2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐)-아마이드(2.5mmol)를 7ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고 가열 환류시키고 0.87ml의 AcOH(5.7M, 5.0mmol)중 HBr과 0.2ml의 DMSO(3.0mmol)과 반응시켰다. 2시간 동안 계속하여 환류하에 교반하였다. 냉각시 침전물이 형성되었고, 이를 단리하고 물(2ml)에 용해시켰다. 물중의 수산화 암모늄(25%)으로 pH를 10으로 조정하였다. 다시 침전물이 형성되었고, 이를 여과시켰다. 필터상 잔류물을 물로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 0.91g(92%)의 5-클로로-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 황색의 고체로서 수득하였다(융점: >300℃(분해)).
실시예 7
5-클로로-3-메톡시메틸-2-(4-메톡시메틸-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
0.3g의 5-클로로-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.74mmol)을 10ml의 무수 DMF에 용해시키고 0℃에서 0.033g의 NaH(오일중 65%, 0.9mmol)와 반응시켰다. 주변온도에서 1시간 동안 교반한 후, 68㎕의 MOMCL(0.9mmol)과 0.011g의 테트라부틸 암모늄 요오다이드(0.03mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과시키고 잔류물을 에테르에서 분쇄시켰다. 진공하에 건조시킨 후, 0.29g(87%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 167℃-170℃).
실시예 8
3-메톡시메틸-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-5-모르폴린-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
0.1g의 5-클로로-3-메톡시메틸-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.22mmol)을 오토클레이브에서 5ml의 모르폴린에 용해시키고 16시간 동안 150℃로 가열하였다. 잔류물을 물속에서 분쇄시키고 침전물 형성시 단리하고 진공하에 건조시켰다. 0.074g(66%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 126℃-128℃).
실시예 9
2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-5-모르폴린-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
0.065g의 3-메톡시메틸-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-5-모르폴린-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.13mmol)을 5N HCl(2ml)과 1.5시간 동안 90℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 3ml의 물에 첨가하고 수산화 암모늄(25%)을 사용하여 pH를 10으로 조정하였으며, 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과시키고 고온의 에탄올중에서 결정을 분쇄하였다. 진공하에 건조시킨 후, 0.036g(61%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 260℃-262℃).
실시예 10
3-메톡시메틸-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-5-피롤리딘-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
0.1g의 5-클로로-3-메톡시메틸-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.22mmol)을 오토클레이브에서 5ml의 피롤리딘에 용해시키고 130℃로 16시간 동안 가열하였다. 잔류물을 물로 분쇄하고 침전물 형성시, 이를 단리하고 진공하에 건조시켰다. 0.08g(74%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 120℃-130℃).
실시예 11
2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-5-피롤리딘-1-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
0.07g의 3-메톡시메틸-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-5-모르폴린-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.15mmol)을 5N HCL(2ml)와 1.5시간 동안 90℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 3ml의 물에 첨가하고 수산화 암모늄(25%)으로 pH를 10으로 조정하였고, 이 때 침전물이 형성되었다. 이 침전물을 여과시키고 고온의 에탄올에서 결정을 분쇄하였다. 진공하에 건조시킨 후, 0.025g의 2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-5-피롤리딘-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 표제 화합물(39%)을 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 264℃-268℃).
실시예 12
[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]-다이메틸-아민
0.03g의 5-클로로-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.07mmol)를 오토클레이브에서 5ml의 다이메틸아민에 용해시키고 200℃로 16시간 동안 가열하였다. 잔류물을 물로 분쇄하였고 침전물 형성시, 이를 단리시키고 진공하에 건조시켰다. 0.08g(29%)의 표제 화합물을 갈색의 고체로서 수득하였다(융점: 120℃-130℃).
실시예 13
1-[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]-피페리딘-4-올
0.05g의 5-클로로-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.11mmol)을 0.034g의 4-하이드록시피페리딘(0.34mmol), 1mg의 DMAP 및 0.4ml의 휴닉스(Hunigs) 염기와 함께 1ml의 NMP에 용해시켰다. 120℃에서 72시간 동안 교반한 후, 반응혼합물을 농축시키고 잔류물을 물에 첨가하였다. 침전물이 형성시, 이를 여과시키고 진공하에 건조시켜 0.04g의 1-[3-메톡시메틸-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]-피페리딘-4-올(70%)을 담갈색 고체로서 수득하였다(융점: 120℃-130℃).
0.035g의 1-[3-메톡시메틸-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]-피리딘-5-일]-피페리딘-4-올(0.07mmol)을 5N HCL(1ml)와 0.5시간 동안 90℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물에 1ml의 물을 첨가하고 수산화 암모늄(25%)으로 pH를 10으로 조정하였고, 이 때 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과시키고 고온의 에탄올로 분쇄하였다. 진공하에 건조시킨 후, 0.018g(56%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 228℃-230℃).
실시예 14
[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]-메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아민
0.08g의 5-클로로-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(0.18mmol)을 0.180g의 4-(메틸아미노)-메틸-테트라하이드로-피란(1.08mmol), 1mg의 DMAP 및 1.24ml의 휴닉스 염기(7.2mmol)를 1ml의 NMP에 용해시켰다. 150℃에서 42시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물에 물을 첨가하였다. 침전물이 형성되었고, 이를 여과시키고 고온의 에탄올로부터 결정화시켰다. 진공하에 건조시켜 0.035g의 [3-메톡시메틸-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]-피리딘-5-올]-메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아민(36%)을 갈색의 오일로 수득하였다(MS(ISP):m/e=539(M+H+)).
0.03g의 [3-메톡시메틸-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]-피리딘-5-일]-메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아민(0.056mmol)을 5N HCL(1ml)와 0.5시간 동안 90℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물에 1ml의 물을 첨가하고 수산화 암모늄(25%)으로 pH를 10으로 조정하였고, 이 때 침전물이 형성되었다. 이 침전물을 여과시키고 결정을 물로 세척하였다. 진공하에 건조시킨 후, 0.015g(55%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 190℃-195℃).
실시예 15
4-메톡시-7-모르폴린-4-일-2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-벤조싸이아졸
0.20g의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산과 1ml의 DMF중 0.125g의 1,1'-카르보닐-다이이미다졸을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 0.13g의 2-아미노아세토페논 하이드로클로라이드와 0.08g의 트리에틸아민을 첨가한 후, 주변온도에서 2일간 교반하였다. 200ml의 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 4:6의 에틸 아세테이트:헥산의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.18g(64%)의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산(2-옥소-2-페닐-에틸)-아마이드를 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 197℃-200℃; MS(ISP): m/e=412(M+H+)).
0.18g의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산(2-옥소-2-페닐-에틸)-아마이드를 0.57g의 암모늄 트리플루오로아세테이트와 40분동안 165℃에서 용융시키고, 실온으로 냉각시킨 후 물에 현탁시켰다. 다이클로로메탄으로 추출하고 크로마토그래피(실리카 겔, 1:2의 에틸 아세테이트:헥산의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.07g(41%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 226℃-233℃; MS(ISP): m/e=393(M+H+)).
실시예 16
2-[4-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸
0.35g의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산과 6ml의 DMF중 0.22g의 1,1'-카르보닐-다이이미다졸을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 0.30g의 2-아미노-1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-에타논 하이드로클로라이드와 0.18g의 트리에틸아민을 첨가한 후, 주변온도에서 밤새 교반하였다. 100ml의 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 1:2의 에틸 아세테이트:헥산의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.28g(50%)의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2-옥소-에틸]-아민을 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 206℃-208℃; MS(ISP): m/e=470(M+H+)).
0.19g의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-2-옥소-에틸]-아민을 0.54g의 암모늄 트리플루오로아세테이트와 40분동안 175℃에서 용융시키고 실온으로 냉각시킨 후, 물에 현탁시켰다. 다이클로로메탄으로 추출하고 크로마토그래피(실리카 겔, 6:4의 에틸 아세테이트:헥산의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.13g(71%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 235℃-237℃; MS(ISP): m/e=451(M+H+)).
실시예 17
2-(5-벤조[b]싸이오펜-3-일-1H-이미다졸-2-일)-4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸
0.30g의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산과 6ml의 DMF중 0.19g의 1,1'-카르보닐-다이이미다졸을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 0.26g의 2-아미노-1-벤조[b]싸이오펜-3-일-에타논 하이드로클로라이드와 0.16ml의 트리에틸아민을 첨가한 후, 실온에서 2일간 교반하였다. 100ml의 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 여과시킨다. 침전물을 여과하여 0.21g(44%)의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산(2-벤조[b]싸이오펜-3-일-2-옥소-에틸)-아마이드를 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 256℃-258℃; MS(ISP): m/e=468(M+H+)).
0.15g의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산(2-벤조[b]싸이오펜-3-일-2-옥소-에틸)-아마이드를 0.43g의 암모늄 트리플루오로아세테이트와 30 분동안 210℃에서 용융시키고 주변온도까지 냉각시킨 후, 물에 현탁시켰다. 다이클로로메탄으로 추출한 후, 크로마토그래피(실리카 겔, 1:1의 에틸 아세테이트:헥산의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.10g(69%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 161℃-162℃; MS(ISP): m/e=449(M+H+)).
실시예 18
4-메톡시-7-모르폴린-4-일-2-(4-싸이오펜-2-일-1H-이미다졸-2-일)-벤조싸이아졸
0.40g의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산과 40ml의 DMF중 0.25g의 1,1'-카보닐-다이이미다졸을 실온에서 1시간 30분동안 교반하였다. 0.27g의 2-아미노-1-(2-티에닐)에타논 하이드로클로라이드과 0.15g의 트리에틸아민을 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 350ml의 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피(실리카 겔, 4:6의 에틸 아세테이트헥산의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.25g(43%)의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산(2-옥소-2-싸이오펜-2-일-에틸)-아마이드를 황색의 고체로서 수득하였다(MS(ISP): m/e=418(M+H+)).
0.10g의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산(2-옥소-2-싸이오펜-2-일-에틸)-아마이드를 0.32g의 암모늄 트리플루오로아세테이트와 60분동안 165℃에서 용융시키고 실온으로 냉각시킨 후, 물에 현탁시켰다. 다이클로로메탄으로 추출한 후, 크로마토그래피(실리카 겔, 1:1의 에틸 아세테이트:헥산의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.02g(25%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다 (MS(ISP): m/e=399(M+H+)).
실시예 19
4-메톡시-7-모르폴린-4-일-2-(4-싸이오펜-3-일-1H-이미다졸-2-일)-벤조싸이아졸
0.40g의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산과 40ml의 DMF중 0.25g의 1,1'-카르보닐-다이이미다졸을 실온에서 1시간 30분동안 교반하였다. 0.27g의 2-아미노-1-(2-티에닐)에타논 하이드로클로라이드와 0.15g의 트리에틸아민을 첨가한 후, 주변온도에서 밤새 교반하였다. 350ml의 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 크로마토그래피(실리카 겔, 4:6의 에틸 아세테이트:헥산의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.20g(35%)의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산(2-옥소-2-싸이오펜-2-일-에틸)-아마이드를 황색의 고체로서 수득하였다(MS(ISP): m/e=418(M+H+)).
0.10g의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산(2-옥소-2-싸이오펜-3-일-에틸)-아마이드를 0.32g의 암모늄 트리플루오로아세테이트와 50분동안 170℃에서 용융시키고 실온으로 냉각시킨 후, 물에 현탁시켰다. 다이클로로메탄으로 추출한 후, 크로마토그래피(실리카 겔, 1:1의 에틸 아세테이트:헥산의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.06g(59%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(MS(ISP): m/e=399(M+H+)).
실시예 20
4-메톡시-2-[5-(3-메틸-벤조[b]싸이오펜-2-일)-1H-이미다졸-2-일]-7-모르폴린-4-일 -벤조싸이아졸
1.11g의 2-브로모아세틸-3-메틸-벤조싸이오펜과 20ml의 트리클로로메탄중 0.56g의 헥사메틸렌테트라아민을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 15ml의 다이에틸에테르를 첨가한 후, 혼합물을 여과시켰다. 고체의 잔류물을 15ml의 메탄올과 1.9ml의 농축 하이드로클로라이드의 혼합물 중에서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시켜 제거하고 잔류물을 물로 재결정화하여 0.90g(93%)의 2-아미노-1-(3-메틸-벤조[b]싸이오펜-2-일)-에타논 하이드로클로라이드를 회백색의 고체로서 수득하였다(MS(EI): m/e=205(M+, 40%), 175(M-CH2NH2, 100%), 147(M-COCH2NH2, 20%).
0.30g의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산을 18ml의 DMF중 0.19g의 1,1'-1,1'-카보닐-다이이미다졸과 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 0.27g의 2-아미노-1-(3-메틸-벤조[b]싸이오펜-2-일)-에타논 하이드로클로라이드와 0.16ml의 트리에틸아민을 첨가한 후, 실온에서 2일간 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 크로마토그래피(실리카 겔, 4:6의 에틸 아세테이트:헥산의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.12g(23%)의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산[2-(3-메틸-벤조[b]싸이오펜-2-일-2-옥소-에틸]-아마이드를 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 186℃-187℃; MS(ISP): m/e=482(M+H+)).
0.16g의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산[2-(3-메틸-벤조[b]싸이오펜-2-일)-2-옥소-에틸]-아마이드와 0.44g의 암모늄 트리플루오로아세테이 트의 혼합물을 45분동안 180℃에서 용해시키고 실온으로 냉각시킨 후, 물에 현탁시켰다. 다이클로로메탄으로 추출한 후, 크로마토그래피(실리카 겔, 1:1의 에틸 아세테이트:헥산의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.08g(51%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 213℃-215℃; MS(ISP): m/e=463(M+H+)).
실시예 21
4-메톡시-7-모르폴린-4-일-2-(4-싸이오펜-2-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-벤조싸이아졸
19.6g의 2-싸이오펜아세트산과 24.8g의 150ml의 DMF중 1,1'-카보닐-다이이미다졸과 0 내지 4℃에서 4시간 동안 교반하였다. 14.2ml의 메틸 아이소사이아노아세테이트를 첨가하고 실온에서 밤새 계속하여 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 4:6의 에틸 아세테이트:헥산의 구배로 용리시킴)로 정제하여 2.01g(7%)의 5-싸이오펜-2-일메틸-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터를 황색의 고체로서 수득하였다(MS (EI):m/e=223((M+H+), 191(M-CH2OH, 100%), 163(10%), 136(20%)).
2.23g의 5-싸이오펜-2-일메틸-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터를 80ml의 6N 염산에 현탁시키고 95℃에서 5시간 동안 교반하였다. 30℃의 진공하에서 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고 여과하고 건조시켜 1.52g(79%)의 1-아미노-3-싸이오펜-2-일-프로판-2-온 하이드로클로라이드를 수득하였다(MS (ISP):m/e= 156((M+H+)).
0.41의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산과 0.14g의 11ml의 DMF중 1,1'-카르보닐-다이이미다졸과 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 0.16g의 1-아미노-3-싸이오펜-2-일-프로판-2-온 하이드로클로라이드와 0.23ml의 트리에틸아민을 첨가하고 실온에서 2일동안 계속하여 교반하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 3:7 내지 7:3의 에틸 아세테이트:헥산의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.06g(18%)의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산(2-옥소-3-싸이오펜-2-일-프로필)-아마이드를 황색의 고체로서 수득하였다(MS(ISP): m/e=432(M+H+)).
0.04g의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산(2-옥소-3-싸이오펜-2-일-프로필)-아마이드와 0.13g 암모늄 트리플루오로아세테이트의 혼합물을 165℃에서 60분동안 용해시키고 실온으로 냉각시킨 후, 물에 현탁시켰다. 다이클로로메탄으로 추출한 후, 크로마토그래피(실리카 겔, 1:1의 에틸 아세테이트:헥산의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.08g(51%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(MS(ISP): m/e=413(M+H+)).
실시예 22
4-메톡시-7-모르폴린-4-일-2-(4-싸이오펜-2-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-벤조싸이아졸
6.00g의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산을 360ml의 다이메틸포름아마이드중 3.75g의 1,1'-카르보닐-다이이미다졸과 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 3.36g의 2-아미노-사이클로헥사논 하이드로클로라이드와 3.14ml의 트리에틸아민을 첨가하고 실온에서 밤새 계속하여 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 크로마토그래피(실리카 겔, 1:1의 에틸 아세테이트:헥산의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.16g(2%)의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산(2-옥소-사이클로헥실)-아마이드를 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 195℃-197℃; MS(ISP): m/e=390(M+H+)).
0.10g의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산(2-옥소-사이클로헥실)-아마이드와 0.34g의 암모늄 트리플루오로아세테이트의 혼합물을 165℃에서 50분 동안 용해시키고 실온으로 냉각시킨 후, 물에 현탁시켰다. 다이클로로메탄으로 추출한 후 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 6:4)에 의하여 0.04g(39%)의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조이미다졸-2-일)-벤조싸이아졸을 담갈색의 고체로서 수득하였다(MS(ISP): m/e=371(M+H+)).
실시예 23
2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3,4,6,7-테트라하이드로-피라노[3,4-d]이미다졸
139ml(1015mmol)의 다이에틸 옥살레이트를 120℃에서 가열하고 30.3g(145mmol)의 2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐아민을 소량으로 매우 주의하여 첨가하고 혼합물을 180℃에서 90분간 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 여과시킨 후, n-헥산을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과시켜 수거하였다. 헥산으로 세척 하고 건조시켜 34.4g(77%)의 N-(2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐)-옥살산 에틸 에스터를 녹색의 결정으로서 수득하였다(융점: 95℃-97℃; MS: m/e(%):309(M+H+, 100)).
652ml의 비등 자일렌중 33.9g(110mmol)의 N-(2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐)-옥살산 에틸 에스터에 8.8g의 포스포러스 펜타설파이드를 여러번 나누어 30분 동안 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시키고 여과시켰다. 100ml의 1N NaOH로 용액을 7회 추출하였다. 수층을 100ml의 톨루엔으로 2회 세척하고 여과시키고, 0 내지 5℃에서 pH 1이 될 때까지 농축 염산으로 처리하였다. 침전물을 여과시켜 20.2g(62%)의 (2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐아미노)-싸이옥소-아세트산을 황색 결정으로서 수득하였다(융점: 156℃-158℃, MS m/e(%):297(M+H+, 100)).
248ml의 1N NaOH(248mmol)중 20.2g(62%)의 (2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐아미노)-싸이옥소 아세트산의 용액을, 온도가 10℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 119ml 물중 40.1g의 칼륨 페릭사이아나이드(119mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 10℃에서 3시간 동안 교반하고 농축 염산을 pH가 1이 될 때까지 첨가하였다. 침전물을 여과시키고 건조시켜 8.80g(84%)의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산을 황색의 결정으로서 수득하였다(융점: 99℃-100℃, MS m/e(%):295(M+H+, 100)).
3.51g의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산과 30ml DMF중 1.78g의 1,1'-카보닐-다이이미다졸의 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 0.8ml의 수산화 암모늄(물중 25%)를 첨가하고 5시간 동안 교반하였다. 물:아세테이트로 추출하고 다이클로로메탄으로부터 결정화하여 1.17g(40%)의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산 아마이드를 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 228℃-231℃; MS(ISP): m/e=294(M+H+)).
95ml의 피리딘중 4.67g(40%)의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산 아마이드 및 2.18g의 이미다졸의 용액에 0℃에서 5.95ml의 포스포록싸이클로라이드에 첨가하였다. 5시간 후, 저온의 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 추출하였다. 유기 용액을 황산 나트륨으로 건조시키고 용매는 증류시켜 제거하여 3.94g의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카보니트릴을 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 145℃-147℃; MS(ISP): m/e=276(M+H+))
13ml의 피리딘중 트리에틸아민과 0.50g의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카보니트릴을 5ml의 황화 수소와 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 용매와 과량의 황화 수소를 제거하고 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔, 1:1의 다이클로로메탄:메탄올의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.49g(87%)의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카보싸이온산 아마이드를 수득하였다.(융점: 238℃; MS(ISP): m/e=310(M+H+)).
56ml의 테트라하이드로퓨란중 0.56g의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카보싸이온산 아마이드를 11.3ml의 요오도메탄과 50℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 휘발성 성분을 진공하에서 모두 증류시켜 제거하고 잔여물을 60ml의 테트라하이드로퓨란중 1.03g의 4,4-다이에톡시-테트라하이드로-피란-3-일아민 용액에 용해시켰다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하고, 용매는 증류시켜 제거한 후 잔류물을 98ml(약 20%)의 염산에 현탁시켰다. 이를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 클로로메탄으로 추출하고 pH 8을 유지하면서 크로마토그래피(실리카 겔, 95:5의 다이클로로메탄:메탄올의 구배로 용리시킴)에 의한 두 번째 추출로 0.06g(9%)의 표제 화합물을 담갈색의 고체로서 수득하였다(MS(ISP): m/e=373(M+H+)).
실시예 24
2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스터
420ml 다이클로로메탄중 16.4g의 2,3,6,7-테트라하이드로-아제핀-1-카복실산 t-부틸 에스터를 -60℃에서 35.8g의 m-클로로퍼벤조산(순도 70%)에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 서서히 실온으로 승온시키고 1l의 에틸 아세테이트를 첨가하고 용액을 중탄산 나트륨 수용액, 1N의 수산화 나트륨 수용액과 염수로 추출하였다. 용매를 증발시키고 크로마토그래피를 정제하여 14.5g(82%)의 8-옥사-4-아자-바이사이클로[5.1.0]옥탄-4-카복실산 t-부틸 에스터를 무색의 액체로서 수득하였다(MS(EI): m/e=213(M+, 5%), 158(22%), 140(12%), 57(100%)).
750ml의 에탄올중 14.3g의 8-옥사-4-아자-바이사이클로[5.1.0]옥탄-4-카복실산 t-부틸 에스터의 용액을 150ml의 물, 35.8g의 암모늄 클로라이드와 43.6g의 나트륨 아자이드에 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하고 용매를 진공하에 증류시켜 제거하고 잔류물은 에탄올에 현탁시키고 여과시켰다. 에탄올을 증류시켜 제거하고 크로마토그래피(실리카 겔, 1:1의 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리시킴)로 정제하여 13.5g(79%)의 4-아자이도-5-하이드록시-아제판-일-카복실산 t-부틸 에스터를 점성의 오일로서 수득하였다(MS(ISP): m/e= 257(M+H+)).
51ml의 메탄올중 6.54g의 4-아자이도-5-하이드록시-아제판-일-카복실산 t-부틸 에스터를 활성탄(10%)의 팔라듐 존재하에 수소와 반응시켜 5.85g의 4-아미노-5-하이드록시-아제판-1-카복실산 t-부틸 에스터를 점성의 오일로 수득하였다(MS(ISP): m/e= 231(M+H+)).
25ml의 다이메틸 포름아마이드중 0.50g의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산과 0.31g의 1,1'-카보닐-다이이미다졸을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 0.43g의 4-메톡시-5-하이드록시-아제판-일-카복실산 t-부틸 에스터를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 계속하여 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 98:2의 다이클로로메탄:메탄올의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.68g(79%)의 4-하이드록시-5-[(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카보닐)-아미노]-아제판-일-카복실산 t-부틸 에스터를 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 71℃-73℃; MS(ISP): m/e= 507(M+H+)).
10ml의 다이메틸설폭사이드중 0.56g의 4-하이드록시-5-[(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카보닐)-아미노]-아제판-일-카복실산 t-부틸 에스터의 용액에 0.93ml의 트리에틸아민, 10ml의 다이클로로메탄과 8ml의 다이메틸설폭사이드중 0.58g의 황 트리옥사이드 피리딘 착물의 용액을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 물과 에틸 아세테이트로 추출하고 크로마토그래피(실리카 겔, 97:3의 다이클로로메탄:메탄올의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.49g(87%)의 4-[(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카보닐)-아미노]-5-옥소-아제판-1-카복실산 t-부틸 에스터를 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 95℃-97℃; MS(ISP): m/e= 505(M+H+)).
0.15gdml 4-[(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카보닐)-아미노]-5-옥소-아제판-1-카복실산 t-부틸 에스터와 0.46g의 암모니움 아세테이트를 3시간 동안 120℃에서 융융시키고 실온으로 냉각시킨 후 1:1의 물과 포화 탄산 나트륨 수용액의 혼합물에 현탁시킨다. 디클로로메탄으로 추출한 후에 크로마토그래피(실리카 겔, 98:2의 다이클로로메탄:메탄올의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.10g(72%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(MS(EI): m/e=213(M+, 5%), 158(22%), 140(12%), 57(100%)).
실시예 25
2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이미다조[4,5-d]아제핀 하이드로클로라이드
1.70g의 2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-카복실산 t-부틸 에스터를 130ml의 7.7M의 메탄올중 하이드젠 클로라이드에 용해시켰다. 실온에서 교반한 후, 용매는 증류 제 거하고 잔류물은 에탄올중에서 재결정화하여 1.01g(68%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 267℃-269℃; MS(ISP): m/e=386(M+H+)).
실시예 26
(4-플루오로-페닐)-[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-일]-메타논
3ml의 테트라하이드로퓨란중 0.037g의 2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이미다조[4,5-d]아제핀 하이드로클로라이드의 현탁액에 0.06ml의 N-에틸다이아이소프로필아민과 0.01㎕의 4-플루오로벤조일클로라이드를 0 내지 4℃에서 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 환류시킨 후, 실리카 겔을 첨가하고 용매를 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔로 충진된 컬럼으로 옮기고 크로마토그래피(96:4의 다이클로로메탄:메탄올의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.022g(49%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 205℃-207℃, MS(ISP):m/e=506(M-H+)).
실시예 27
1-[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-일]-에타논
3ml의 테트라하이드로퓨란중 0.037g의 2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이미다조[4,5-d]아제핀 하이드로클로라이드 현탁액에 0.06ml의 N-에틸다이이소프로필아민과 0.007ml의 아세틸클로라이드를 0 내지 4℃에서 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 환류시킨 후, 실리카 겔을 첨가하고 용매를 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔로 충진된 컬럼으로 옮기고 크로마토그래피(96:4의 다이클로로메탄:메탄올의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.028g(74%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 195℃-197℃; MS(ISP): m/e= 428(M+H+)).
실시예 28
[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-일]-o-톨릴-메타논
3.4ml의 테트라하이드로퓨란중 0.04g의 2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이미다조[4,5-d]아제핀 하이드로클로라이드의 현탁액에 0.07ml의 N-에틸다이이소프로필아민과 0.017g의 o-톨루오일클로라이드를 0 내지 4℃에서 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 환류시킨 후, 실리카 겔을 첨가하고 용매를 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔로 충진된 컬럼으로 옮기고 크로마토그래피(96:4의 다이클로로메탄:메탄올의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.047g(94%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 194℃-196℃; MS(ISP): m/e= 504(M+H+)).
실시예 29
1-[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-일]-2,2-다이이메틸-프로판-1-온
3.4ml의 테트라하이드로퓨란중 0.04g의 2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이미다조[4,5-d]아제핀 하이드로클로라이드의 현탁액에 0.07ml의 N-에틸다이이소프로필아민과 0.014g의 피발로일 클로라이드을 0 내지 4℃에서 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 환류시킨 후, 실리카 겔을 첨가하고 용매를 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔로 충진된 컬럼으로 옮기고 크로마토그래피(96:4의 다이클로로메탄:메탄올의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.047g(88%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(MS(ISP):m/e=470(M+H+)).
실시예 30
사이클로프로필-[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-일]-메타논
3.4ml의 테트라하이드로퓨란중 0.04g의 2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이미다조[4,5-d]아제핀 하이드로클로라이드의 현탁액에 0.07ml의 N-에틸다이이소프로필아민과 0.012g의 사이클로프로판카보닐 클로라이드를 0 내지 4℃에서 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 환류시킨 후, 실리카 겔을 첨가하고 용매를 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔로 충진된 컬럼으로 옮기고 크로마토그래피 96:4의 다이클로로메탄:메탄올의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.04g(90%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(MS(ISP):m/e=454(M+H+)).
실시예 31
2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-카복실산 다이메틸아마이드
3.4ml의 테트라하이드로퓨란중 0.04g의 2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이미다조[4,5-d]아제핀 하이드로클로라이드의 현탁액에 0.07ml의 N-에틸다이이소프로필아민과 0.012g의 다이메틸카바모일 클로라이드를 0 내지 4℃에서 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 환류시킨 후, 실리카 겔을 첨가하고 용매를 증류시켜 제거하였다. 잔류물은 실리카 겔로 충진된 컬럼으로 옮기고 크로마토그래피(96:4의 다이클로로메탄:메탄올의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.04g(92%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(MS(ISP):m/e=457(M+H+)).
실시예 32
2-메톡시-1-[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-일]-에타논
10ml의 테트라하이드로퓨란중 0.13g의 2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이미다조[4,5-d]아제핀 하이드로클로라이드의 현탁액에 0.21ml의 N-에틸다이이소프로필아민과 0.037g의 메톡시아세틸 클로라이드를 0 내지 4℃에서 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 환류시킨 후, 실리카 겔을 첨가하고 용매를 증류시켜 제거하였다. 잔류물은 실리카 겔로 충진된 컬럼으로 옮기고 크로마토그래피(96:4의 다이클로로메탄:메탄올의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.126g(91%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(MS(ISP):m/e=458(M+H+)).
실시예 33
2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-카복실산 에틸 에스터
3.4ml의 테트라하이드로퓨란중 0.04g의 2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이미다조[4,5-d]아제핀 하이드로클로라이드의 현탁액에 0.07ml의 N-에틸다이이소프로필아민과 0.011g의 에틸클로로포메이트를 0 내지 4℃에서 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 환류시킨 후, 실리카 겔을 첨가하고 용매를 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔로 충진된 컬럼으로 옮기고 크로마토그래피(96:4의 다이클로로메탄:메탄올의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.028g(62%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(MS(ISP):m/e=458(M+H+)).
실시예 34
6-메탄설포닐-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이미다조[4,5-d]아제핀
3.4ml의 테트라하이드로퓨란중 0.04g의 2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이미다조[4,5-d]아제핀 하이드로클로라이드의 현탁액에 0.07ml의 N-에틸다이이소프로필아민과 0.009ml의 메탄설포닐 클로라이드를 0 내지 4℃에서 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 환류시킨 후, 실리카 겔을 첨가하고 용매를 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔로 충진된 컬럼으로 옮기고 크로마토그래피(96:4의 다이클로로메탄:메탄올의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.015g(32%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(MS(ISP):m/e=464(M+H+)).
실시예 35
6-(2-메톡시-에틸)-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이미다조[4,5-d]아제핀
5ml의 테트라하이드로퓨란중 0.09g의 2-메톡시-1-[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-일]-에타논의 현탁액에 0.2ml의 리듐알루미늄 하이드라이드 용액 (테트라하이드로퓨란중 1M)을 실온에서 밤새 반응시켰다. 5ml의 에틸 아세테이트를 첨가하고 5ml의 물을 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 실리카 겔상에서 크로마토그래피(96:4의 다이클로로메탄:메탄올의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.047g(53%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(MS(ISP):m/e=444(M+H+)).
실시예 36
2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스터
1.00g의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복실산과 100ml의 테트라하이드로퓨란중 20.3g의 요오도메탄과 실온에서 3일동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과시켜 0.74g(51%)의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복시미도싸이오산 메틸 에스터 하이드로요오다이드를 황색 고체로서 수득하였다(융점: 169℃-171℃; MS(ISP): m/e=324(M+H+)).
33ml 테트라하이드로퓨란중 0.50g의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카르복시미도싸이오산 메틸 에스터 하이드로요오다이드의 현탁액에 1.34g의 3-아미노-4,4-다이에톡시-피페리딘-1-카르보실산 t-부틸 에스터를 첨가하고 혼합물을 2일동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 0.2ml의 보론 트리플루오라이드 에테레이트를 첨가하고 용매를 증류시켜 제거하였다. 다시, 0.2ml의 보론 트리플루오라이드 에테레이트를 첨가하고 혼합물을 30ml의 다이메틸포름아마이드에 용해시키고 10분동안 125℃로 가열하였다. 용매를 증류시켜 제거하고 잔류물은 다이클로로메탄에 용해시키고 물로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과시킨 후, 용매를 증발시켰다. 산화 알루미늄상에서 1:1의 에틸 아세테이트:헥산의 구배로 용리시킨 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 실리카 겔상에서 1:1의 에틸 아세테이트:헥산의 구배로 용리시킨 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.18g(35%)의 표제 화합물을 비결정질 고체로서 수득하였다(m/e=472(M+H+)).
실시예 37
2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-이미다 조[4,5-c]피리딘;하이드로클로라이드
0.08g의 2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스터를 메탄올중 13ml의(7.7mol)의 하이드로클로라이드 용액에 용해시켰다. 실온에서 2일동안 교반시킨 후, 용매를 증발시켜 제거하고, 톨루엔을 첨가하여 증발시켜 제거하였고, 잔류물을 에탄올에 현탁시키고 여과하여 0.56g(81%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(융점: 268℃-271℃; MS(ISP): m/e= 372 (M+H+)).
실시예 38
[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-d]피리딘-5-일]-o-톨릴-메타논,
0.8ml 테트라하이드로퓨란중 0.01g의 2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드의 현탁액에 0.02ml의 N-에틸다이이소프로필아민과 0.004ml의 o-톨루오일 클로라이드를 0 내지 4℃에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시킨 후, 실리카 겔을 첨가하고 용매를 증류시켜 제거하였다. 잔류물은 실리카 겔로 충진된 컬럼으로 옮기고 크로마토그래피(98:2의 에틸 아세테이트:헥산의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.006g(50%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(MS(ISP): m/e=490(M+H+)).
실시예 39
1-[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,6,7,-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일-에타논
0.8ml 테트라하이드로퓨란중 0.01g의 2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드 현탁액에 0.02ml의 N-에틸다이아이소프로필아민과 0.25ml의 테트라하이드로퓨란중 0.002ml의 에틸 클로라이드를 0 내지 4℃에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시킨 후, 실리카 겔을 첨가하고 용매를 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔로 충진된 컬럼으로 옮기고 크로마토그래피(95:5의 에틸 아세테이트:헥산의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.009g(89%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(MS(ISP): m/e=414(M+H+)).
실시예 40
2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실산 에틸 에스터
0.8ml 테트라하이드로퓨란중 0.01g의 2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드의 현탁액에 0.06ml의 N-에틸다이이소프로필아민과 0.26ml의 테트라하이드로퓨란중 0.003ml의 에틸 클로포메이트를 0 내지 4℃에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시킨 후, 추가적으로 0.06ml의 N-에틸다이이소프로필아민과 0.05ml의 에틸 클로로포메이트을 첨가하고 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 0.015ml의 벤질아민을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 실리카 겔을 첨가하고 용매를 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔로 충진된 컬럼으로 옮기고 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피를 수행하였다. 1:1의 에틸 아세테이트:헥산의 구배로 용리시킨 제 1차 크로마토그래피와 9:1의 에틸 아세테이트:메탄올의 구배로 용리시킨 제 2차 크로마토그래피로 정제하여 0.003g(25%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(MS(ISP): m/e=444(M+H+)).
실시예 41
(2-클로로메틸-피리딘-4-일)-[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-일]-메타논
3.4ml 테트라하이드로퓨란중 0.04g의 2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이미다조[4,5-d]아제핀 하이드로클로라이드의 현탁액에 0.09ml의 N-에틸다이이소프로필아민과 0.017g의 2-클로로메틸-아이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드를 0 내지 4℃에서 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 환류시킨 후, 실리카 겔을 첨가하고 용매를 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔로 충진된 컬럼으로 옮기고 크로마토그래피(96:4의 다이클로로메탄:메탄의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.037g(68%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(MS(ISP): m/e=540(M+H+)).
실시예 42
[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이 미다조[4,5-d]아제핀-6-일]-(2-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-4-일)-메타논
1ml 피롤리딘중 0.03g의 (2-클로로메틸-피리딘-4-일)-[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-일]-메타논의 현탁액을 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 피롤리딘을 증류시켜 제거하고 잔류물을 크로마토그래피(95:5의 다이클로로메탄:메탄올의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.018g(61%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(MS(ISP): m/e=574(M+H+)).
실시예 43
[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-일]-(2-메틸-피리딘-4-일)-메타논
3.5ml 테트라하이드로퓨란중 0.04g의 2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이미다조[4,5-d]아제핀 하이드로클로라이드의 현탁액에 0.37ml의 N-에틸다이이소프로필아민과 0.019g의 2-메틸-아이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드를 0 내지 4℃에서 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 환류시킨 후, 실리카 겔을 첨가하고 용매를 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔로 충진된 컬럼으로 옮기고 크로마토그래피(9:1의 에틸 아세테이트:메탄올의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.025g(50%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(MS(ISP): m/e=505(M+H+)).
실시예 44
5-벤질-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
1.8ml 테트라하이드로퓨란중 0.04g의 4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-카복시이미도싸이오산 메틸 에스터 하이드로요오다이드의 현탁액에 1.8ml의 테트라하이드로퓨란중의 0.1g의 1-벤질-4,4-다이에톡시-피페리딘-3-일아민을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 0.015ml의 보론 트리플루오라이드 에테레이트을 첨가한 후, 용매를 진공하에서 증류시켜 제거하였다. 다시 0.015ml의 보론 트리플루오라이드 에테레이트를 첨가한 후, 혼합물을 1.5ml의 다이메틸포름아마이드에 용해시키고 125℃에서 15분간 가열하였다. 용매를 증류시켜 제거하고 잔류물을 다이클로로메탄에 용해시킨 후, 물로 추출하였다. 유기층은 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 용매를 증발시켰다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피(1:1 내지 2:1의 에틸 아세테이트:헵탄의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.4mg(1%)의 표제 화합물을 비결정질 고체로서 수득하였다(m/e=462(M+H+)).
실시예 45
2-(1H-이미다졸-2-일)-4-메톡시-7-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조싸이아졸
2.0g의 트리플루오로-메탄술폰산 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일 에스터 (8.6ml)와 2.89g의 2-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란[Tetrahedron 2001,57,5233](10.3mmol)을 20ml의 톨루엔과 50ml의 에탄올 혼합액에 용해시켰다. 0.35g의 다이클로로(1,1'비스-(다이페닐포스파인)페로신)팔 라듐(II)다이클로로메탄(0.43mmol)을 첨가하고 85℃로 가열하였다. 10ml의 탄산 나트륨 수용액(2M)을 첨가하여 85℃에서 45분간 반응시켰다. 주변온도로 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트와 물로 추출하고 유기층을 황산 나트륨으로 건조시킨 후 농축시켰다. 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(4:1의 n-헵탄:에틸 아세테이트 구배로 용리시킴)로 정제하여 1.33g의 4-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피란(66%) 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 117℃-120℃).
1.3g의 4-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-3,6-다이하이드로-2H-피란(5.5mmol)을 100ml의 에탄올에 용해시키고 수소 분위기하에서 0.065g의 Pb/C 10%로 16시간 동안 처리하였다. 여과시키고 증발시키고 잔류물을 건조시킨 다음, 0.82g의 2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐아민(71%)를 회백색의 고체로서 수득하였다(융점: 102℃-103℃).
15ml DMF중 0.351g의 이미다졸-2-카복실산(3.13mmol)의 현탁액에 0.508g의 CDI(3.13mmol)과 0.43ml의 다이에틸아민(3.13mmol)을 첨가하고 주변온도에서 1시간 동안 교반한 후 30분간 환류시켰다. 이후 주변온도로 냉각시키고 0.5g의 2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐아민(2.4mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 증발시키고 잔류물에 40ml의 물을 첨가하고 메틸렌클로라이드로 3회 추출시켰다. 혼합된 유기층을 탄산 나트륨으로 건조시키고 증발시키고 잔류물을 고온의 에틸 아세테이트중에서 교반하였다. 여과시키고 건조시켜 0.42g의 1H-이미다졸-2-카복실산[2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-아마이드(57%)를 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 227℃-228℃).
0.41g의 1H-이미다졸-2-카복실산[2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-아마이드(1.36mmol)를 25.0ml의 톨루엔에 첨가하고 1.65g의 로베슨 반응시약(Lawesson reagent)(4.08mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시킨 후, 주변온도까지 냉각시켜 25ml의 물을 첨가하고 메틸렌클로라이드로 3회 추출하였다. 혼합된 유기층을 탄산 나트륨으로 건조시키고 증발시키고 잔류물을 진공하에 건조시켜 0.179g의 1H-이미다졸-2-카복실산[2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-아마이드(41%)를 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 189℃-190℃).
0.085g의 1H-이미다졸-2-카복실산[2-메톡시-5-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-아마이드(0.27mmol)에 6.0ml의 물을 첨가하여 0.06g의 KOH(1.07mmol)와 0.331g의 칼륨 헥사사이아노 페레이트(1.0mmol)와 16시간 동안 환류하에 반응시켰다. 주변온도로 냉각시켜 10ml의 물을 첨가하여 메틸렌클로라이드로 추출시키고 황산 나트륨으로 건조시킨 후 잔류물은 40℃의 진공하에 건조시켜 0.035g(41%)의 표제 화합물을 담갈색의 고체로서 수득하였다(융점: 220℃-224℃).
실시예 46
2-[2-(4-메톡시-7-몰포닐-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-일]-아세트아마이드
5ml 아세토니트릴중 0.04g의 2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이미다조[4,5-d]아제핀 하이드로클로라이드의 현탁액에 0.017mg의 2-브로모아세트아민과 0.026g의 탄산 나트륨 및 0.018g의 나트륨 요오다이드를 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 환류시킨 후, 실리카 겔을 첨가하고 용매를 정제하였다. 잔류물을 실리카 겔로 충진된 컬럼으로 옮기고 크로마토그래피(95:5의 다이클로로메탄:메탄올의 구배로 용리시킴)로 정제하였다. 생성물을 포함한 분획을 추가로 크로마토그래피(옥사이드, 95:5 내지 4:1의 다이클로로메탄:메탄올의 구배로 용리시킴)로 정제하여 0.015g(34%)의 표제 화합물을 황색의 고체로서 수득하였다(융점: 299℃-302℃, MS(ISP):m/e= 443(M+H+)).

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 I
    Figure 112007001222682-pct00048
    상기 식에서,
    R1은 페닐, 또는 질소 및/또는 산소를 포함하는 헤테로사이클이고;
    R2는 하기 화학식 a 내지 e의 기로 이루어진 군으로부터 선택된 기로서, 이미다졸 또는 고리형성된 이미다졸이다:
    화학식 a
    Figure 112007001222682-pct00049
    화학식 b
    Figure 112007001222682-pct00050
    화학식 c
    Figure 112007001222682-pct00051
    화학식 d
    Figure 112007001222682-pct00052
    화학식 e
    Figure 112007001222682-pct00053
    [상기 식에서,
    R3은 수소, 페닐, 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일, 벤조[b]싸이오펜-3-일, 3-메틸-벤조[b]싸이오펜-2-일, 싸이오펜-2-일, 싸이오펜-3-일 또는 싸이오펜-2-일-메틸이고;
    R4는 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
    R5는 수소, (C1-C6)-알킬, 할로겐, 모르폴리닐, -NR'R", 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 또는 피롤-1-일이고;
    R6은 수소, 벤질 또는 -(CH2)nO-(C1-C6)-알킬이고,
    R7은 수소, -C(O)O-(C1-C6)-알킬, -C(O)-C6H4-할로겐, -C(O)-C6H4-(C1-C6)-알킬, -C(O)-(C1-C6)-알킬, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-NR'R", -C(O)-(CH2)nO-(C1-C6)-알킬, -S(O)2-(C1-C6)-알킬, -(CH2)nO-(C1-C6)-알킬 또는 -C(O)-피리딘-4-일(이 때, 고리는 (C1-C6)-알킬, 할로겐-(C1-C6)-알킬 또는 피롤-1-일-메틸로 치환될 수 있다) 또는 -(CH2)n-C(O)-NR'R"이고;
    R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, 또는 -(CH2)n-테트라하이드로피란-4-일이고;
    X는 -CH2-, -NR'"- 또는 -O- 이고;
    R'"은 수소, -C(O)-(C1-C6)-알킬, -C(O)O-(C1-C6)-알킬, -C(O)-C6H4CH3 또는 벤질이고;
    n은 1 또는 2이다].
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 Ia
    Figure 112005065038214-pct00054
    상기 식에서,
    R1은 페닐, 또는 질소 및/또는 산소를 포함하는 헤테로사이클이고;
    R3은 수소, 페닐, 2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일, 벤조[b]싸이오펜-3-일, 3-메틸-벤조[b]싸이오펜-2-일, 싸이오펜-2-일, 싸이오펜-3-일 또는 싸이오펜-2-일-메틸이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 Ib
    Figure 112007001222682-pct00055
    상기 식에서,
    R1은 페닐, 또는 질소 및/또는 산소를 포함하는 헤테로사이클이고;
    R4는 수소 또는 (C1-C6)-알킬이다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 Ic
    Figure 112007001222682-pct00056
    상기 식에서,
    R1은 페닐, 또는 질소 및/또는 산소를 포함하는 헤테로사이클이고;
    R5는 수소, (C1-C6)-알킬, 할로겐, 모르폴리닐, -NR'R", 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 또는 피롤-1-일이고;
    R6은 수소, 벤질 또는 -(CH2)nO-(C1-C6)-알킬이다.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Id의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 Id
    Figure 112007001222682-pct00057
    상기 식에서,
    R1은 페닐, 또는 질소 및/또는 산소를 포함하는 헤테로사이클이고;
    X는 -CH2-, -NR'"- 또는 -O- 이고;
    R'"은 수소, -C(O)-(C1-C6)-알킬, -C(O)O-(C1-C6)-알킬, -C(O)-C6H4CH3 또는 벤질이다.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 Ie
    Figure 112007001222682-pct00058
    상기 식에서,
    R1은 페닐, 또는 질소 및/또는 산소를 포함하는 헤테로사이클이고;
    R7은 수소, -C(O)O-(C1-C6)-알킬, -C(O)-C6H4-할로겐, -C(O)-C6H4-(C1-C6)-알킬, -C(O)-(C1-C6)-알킬, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-NR'R", -C(O)-(CH2)nO-(C1-C6)-알킬, -S(O)2-(C1-C6)-알킬, -(CH2)nO-(C1-C6)-알킬, -C(O)-피리딘-4-일(이 때, 고리는 (C1-C6)-알킬, 할로겐-(C1-C6)-알킬 또는 피롤-1-일-메틸로 치환될 수 있다) 또는 -(CH2)n-C(O)-NR'R"(여기서, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, 또는 -(CH2)n-테트라하이드로피란-4-일이다)이다.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1이 모르폴리닐인 화합물
  8. 제 2 항에 있어서,
    2-(1H-이미다졸-2-일)-4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸,
    2-(1H-이미다졸-2-일)-4-메톡시-7-페닐-벤조싸이아졸,
    4-메톡시-7-모르폴린-4-일-2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-벤조싸이아졸,
    2-[4-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-1H-이미다졸-2-일]-4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸,
    2-(5-벤조[b]싸이오펜-3-일-1H-이미다졸-2-일)-4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸,
    4-메톡시-7-모르폴린-4-일-2-(4-싸이오펜-2-일-1H-이미다졸-2-일)-벤조싸이아졸,
    4-메톡시-7-모르폴린-4-일-2-(4-싸이오펜-3-일-1H-이미다졸-2-일)-벤조싸이아졸, 및
    4-메톡시-7-모르폴린-4-일-2-(4-싸이오펜-2-일메틸-1H-이미다졸-2-일)-벤조싸이아졸로 이루어진 군으로부터 선택된, 화학식 Ia의 화합물.
  9. 제 3 항에 있어서,
    2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸, 또는
    4-메톡시-2-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸인 화학식 Ib의 화합물.
  10. 제 4 항에 있어서,
    2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-5-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    5-클로로-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    5-클로로-3-메톡시메틸-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    3-메톡시메틸-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-5-모르폴린-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-5-모르폴린-4-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    3-메톡시메틸-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-5-피롤리딘-1-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-5-피롤리딘-1-일-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    [2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5- 일]-다이메틸-아민,
    1-[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]-피페리딘-4-올, 및
    [2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]-메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ic의 화합물.
  11. 제 5 항에 있어서,
    4-메톡시-7-모르폴린-4-일-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조이미다졸-2-일)-벤조싸이아졸,
    2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3,4,6,7-테트라하이드로-피라노[3,4-d]이미다졸,
    2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-3,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실산 t-부틸 에스터,
    2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘; 하이드로클로라이드,
    [2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]-o-톨릴-메타논,
    1-[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일]-에타논, 및
    2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,6,7-테트라하이드로-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실산 에틸 에스터로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Id의 화합물.
  12. 제 6 항에 있어서,
    2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-카복실산 t-부틸 에스터,
    2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이미다조[4,5-d]아제핀 하이드로클로라이드,
    (4-플루오로-페닐)-[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-일]-메타논,
    1-[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-일]-에타논,
    [2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-일]-o-톨릴-메타논,
    1-[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-일]-2,2-다이메틸-프로판-1-온,
    사이클로프로필-[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-일]-메타논,
    2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미 다조[4,5-d]아제핀-6-카복실산 다이메틸아마이드,
    2-메톡시-1-[2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-일]-에타논,
    2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-4,5,7,8-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-d]아제핀-6-카복실산 에틸 에스터,
    6-메탄설포닐-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이미다조[4,5-d]아제핀, 및
    6-(2-메톡시-에틸)-2-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조싸이아졸-2-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이미다조[4,5-d]아제핀으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ie의 화합물.
  13. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 물 중에서 K3FeCN6/KOH와 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하거나, 또는
    (b) 하기 화학식 III의 화합물을 암모늄 트리플루오로아세테이트와 혼합하고 생성된 혼합물을 용융시킴으로써 고리화시켜 하기 화학식 Ia1의 화합물을 수득하거나, 또는
    (c) 하기 화학식 IV의 화합물을 물 중에서 K3FeCN6/KOH와 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하거나, 또는
    (d) 하기 화학식 Ib2의 화합물을 NaH의 존재하에 MeI와 반응시킴으로써 메틸화하여 하기 화학식 Ib1의 화합물을 수득하거나, 또는
    (e) 하기 화학식 V의 화합물을 HBr과 반응시켜 하기 화학식 Ic1의 화합물을 수득하거나, 또는
    (f) 하기 화학식 Ic2의 화합물을 화학식 NHR'R"의 화합물과 가열을 통해 반응시켜 하기 화학식 Ic3의 화합물을 수득하거나, 또는
    (g) 하기 화학식 Ic2의 화합물을 NaH로 처리하고, 여기에 메톡시메틸클로라이드 및 테트라부틸 암모늄을 첨가하여 하기 화학식 Ic4의 화합물을 수득하거나, 또는
    (h) 하기 화학식 Ic4의 화합물을 화학식 HR5의 화합물과 가열을 통해 반응시켜 하기 화학식 Ic5의 화합물을 수득하거나, 또는
    (i) 하기 화학식 Ic5의 화합물을 HCl과 반응시켜 하기 화학식 Ic1의 화합물을 수득하거나, 또는
    (j) 하기 화학식 VI의 화합물을 HCl과 반응시켜 하기 화학식 Id1의 화합물을 수득하거나, 또는
    (k) 하기 화학식 VII의 화합물을 DMF/BF3·Et2O와 가열을 통해 반응시켜 하기 화학식 Id2의 화합물을 수득하거나, 또는
    (l) 하기 화학식 Id2의 화합물을 HCl과 반응시켜 하기 화학식 Id3의 화합물을 수득하거나, 또는
    (m) 하기 화학식 VIII의 화합물을 CH3COONH4와 혼합하고 생성된 혼합물을 용융시킴으로써 반응시켜 하기 화학식 Ie1의 화합물을 수득하거나, 또는
    (n) 하기 화학식 Ie1의 화합물을 HCl과 반응시켜 하기 화학식 Ie2의 화합물을 수득함을 포함하는,
    제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie의 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    Figure 112007001222682-pct00059
    화학식 Ia
    Figure 112007001222682-pct00060
    화학식 III
    Figure 112007001222682-pct00061
    화학식 Ia1
    Figure 112007001222682-pct00062
    화학식 IV
    Figure 112007001222682-pct00063
    화학식 Ib
    Figure 112007001222682-pct00064
    화학식 Ib2
    Figure 112007001222682-pct00065
    화학식 Ib1
    Figure 112007001222682-pct00066
    화학식 V
    Figure 112007001222682-pct00067
    화학식 Ic1
    Figure 112007001222682-pct00068
    화학식 Ic2
    Figure 112007001222682-pct00069
    화학식 Ic3
    Figure 112007001222682-pct00070
    화학식 Ic4
    Figure 112007001222682-pct00071
    화학식 Ic5
    Figure 112007001222682-pct00072
    화학식 VI
    Figure 112007001222682-pct00073
    화학식 Id1
    Figure 112007001222682-pct00074
    화학식 VII
    Figure 112007001222682-pct00075
    화학식 Id2
    Figure 112007001222682-pct00076
    화학식 Id3
    Figure 112007001222682-pct00077
    화학식 VIII
    Figure 112007001222682-pct00078
    화학식 Ie1
    Figure 112007001222682-pct00079
    화학식 Ie2
    Figure 112007001222682-pct00080
    상기 식에서,
    R1, R3, R4, R5, R' 및 R"은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 13 항에서 정의된 방법에 의해 제조된 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제로서,
    알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 정신분열증, 불안, 동통, 호흡 곤란, 우울증, 약물 중독, 천식, 알레르기 반응, 저산소증, 허혈, 발작, 물질 남용 및 주의력 결핍 과잉행동 장애(attention deficit hyper-activity disorder; ADHD)로 이루어진 군으로부터 선택된 질병을 치료하기 위해 사용되거나 신경보호제, 진정제, 근육 이완제, 정신병치료제, 간질치료제, 경련치료제 또는 심장보호제로서 사용되는 약제.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제 15 항에 있어서,
    알츠하이머병, 파킨슨병, 우울증, 약물 중독 및 ADHD로 이루어진 군으로부터 선택된 질병을 치료하기 위해 사용되거나 신경보호제로서 사용되는 약제.
  19. 삭제
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