ES2300854T3 - Procedimiento estereoselectivo para la preparacion de clopidogrel. - Google Patents

Abstract

Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula general (Ia) (Ver fórmula) en la que X representa un átomo de halógeno, o de una sal farmacéuticamente compatible del mismo, que abarca la etapa de procedimiento en la que un compuesto de la fórmula (II) (Ver fórmula) en la que X está definido como precedentemente e Y y Z, independientemente uno del otro, representa en cada caso un grupo lábil, se hace reaccionar con un aminoalcohol ópticamente activo, para dar una primera mezcla de diastereoisómeros.

Description

Procedimiento estereoselectivo para la preparación de clopidogrel.

La presente invención se refiere a un procedimiento estereoselectivo para la preparación de ésteres metílicos del ácido (2-halogenofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)acético, en particular de clopidogrel, y a compuestos intermedios para uso en este procedimiento. El procedimiento posibilita, sorprendentemente, obtener los compuestos finales ópticamente puros de forma más sencilla y con mejor rendimiento.

Los ésteres metílicos del ácido (2-halogenofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)acético y sus sales son conocidos inhibidores de la agregación de trombocitos. En especial, el compuesto clopidogrel el cual, por ejemplo, se da a conocer en el documento EP-A 99 802 y que presenta la fórmula

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es una sustancia medicamentosa muy activa. Clopidogrel es el compuesto dextrógiro éster metílico del ácido (+)-[(S)-(2-clorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)acético, el cual se comercializa en forma de la sal hidrogenosulfato.

Es conocida una serie de procedimientos para la preparación de clopidogrel. En procedimientos más antiguos que, por ejemplo, se describen en los documentos EP-A 99 802 y EP-A 420 706, el compuesto

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o

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se hace reaccionar con el radical tienopiridina

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En desarrollos posteriores, estos procedimientos fueron considerados, sin embargo, desventajosos y, conforme a las condiciones de procedimiento indicadas, sólo se pudieron alcanzar rendimientos comparativamente bajos.

De manera correspondientes, existe una serie de memorias de patente que tienen por objeto una mejora de la síntesis de clopidogrel. Por ejemplo, el documento WO 98/51681 da a conocer un procedimiento que discurre a través de los compuestos intermedios de cadena abierta

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Dado que la molécula diana es una molécula dextrógira, en todos los procedimientos para la preparación de clopidogrel debe efectuarse una separación en enantiómeros en una determinada etapa del procedimiento, y otras etapas del procedimiento deben efectuarse de forma pura en cuanto a los enantiómeros. En el caso de la síntesis de clopidogrel la separación en enantiómeros se lleva a cabo, por norma general, tan sólo en un estadío del procedimiento relativamente posterior, a menudo no antes de la última etapa de síntesis y está ligada a dificultades. En particular, cuando la separación en enantiómeros se efectúa mediante reacción de una mezcla racémica con un compuesto puro en cuanto a los enantiómeros y posterior precipitación de uno de los diastereoisómeros formados, no aparece, a menudo, precipitación selectiva alguna. El enantiómero deseado se obtiene solamente en un bajo rendimiento o con una mala pureza óptica, de modo que son necesarias otras etapas de purificación. De manera correspondiente, en los ejemplos del documento WO 98/51681 se obtiene, en el caso de la separación en los enantiómeros, a menudo un material ópticamente impurificado, que sólo después de un tratamiento ulterior presenta la alta pureza óptica deseada.

La separación en racematos es especialmente difícil cuando se efectúa en un compuesto en el que el anillo de piridina ya está cerrado. De manera correspondiente, en el procedimiento del documento WO 98/51681 la separación en los enantiómeros se efectúa en un producto intermedio de cadena abierta, por ejemplo el producto intermedio

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Muchos procedimientos nuevos proponen cerrar el anillo de piridina no antes de la última etapa del procedimiento, después de la separación en los enantiómeros.

El documento WO 03/035652 da a conocer un procedimiento para la preparación de clopidogrel que discurre a través de la preparación de un compuesto intermedio de la fórmula

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en donde A^{1} y A^{2}, independientemente uno del otro, pueden formar hidrógeno o grupos alquilo C_{1}-C_{4} o pueden formar un anillo. El compuesto se prepara primeramente como racemato y, a continuación, se separa en los enantiómeros individuales. A partir de la amida de ácido ópticamente activa se obtiene luego clopidogrel mediante reacción, por ejemplo, con metanol y ácido sulfúrico.

El documento WO 99/18110 da a conocer un procedimiento para la preparación de clopidogrel, en el que 2-(tien-2-il)etilamina se hace reaccionar con un éster de ácido (R)-sulfonilacético para dar ácido metil-(+)-(S)-alfa-(2-(tien-2-il)etilamino)-alfa-(2-clorofenil)acético. Este último compuesto se formila y, a continuación, se cicla para dar clopidogrel en presencia de ácido.

La invención tiene por misión poner a disposición una nueva síntesis de compuestos de la fórmula

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en la que X representa un átomo de halógeno, que pueda llevarse a cabo de forma rentable y con pocas etapas.

Este problema se resuelve mediante un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula general (Ia)

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en la que X representa un átomo de halógeno, o de una sal farmacéuticamente compatible del mismo, que abarca la etapa de procedimiento en la que un compuesto de la fórmula (II)

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en la que X está definido como precedentemente e Y y Z, independientemente uno del otro, representa en cada caso un grupo lábil, se hace reaccionar con un aminoalcohol ópticamente activo, para dar una primera mezcla de diastereoisómeros.

Conforme a la invención se encontró, sorprendentemente, que en la reacción del compuesto de la fórmula (II)

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con un aminoalcohol ópticamente activo se forma una primera mezcla de diastereoisómeros en la que está enriquecido uno de los dos diastereoisómeros, en particular se forma una mezcla de diastereoisómeros en la que la relación de uno de los diastereoisómeros al segundo diastereoisómero es 2:1 o mayor. Se prefiere la relación de uno de los diastereoisómeros al otro diastereoisómero incluso de 3:1 o mayor, en particular de aproximadamente 4:1 o mayor. Conforme a la invención es posible separar ya de la primera mezcla de diastereoisómeros el diastereoisómero deseado y llevar a cabo la síntesis ulterior de clopidrogel sólo con este diastereoisómero. Conforme a la invención se prefiere, sin embargo, continuar tratando como tal la primera mezcla de diastereoisómeros.

Sorprendentemente, se encontró asimismo que en la reacción de esta primera mezcla de diastereoisómeros con un compuesto de la fórmula (V)

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o con un compuesto de la fórmula (VII)

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resulta una segunda mezcla de diastereoisómeros, en la que uno de los dos diastereoisómeros está aún más enriquecido que en la primera mezcla de diastereoisómeros. Preferiblemente, en la segunda mezcla de diastereoisómeros la relación de uno de los diastereoisómeros al segundo diastereoisómero es 3:1 o mayor, en particular de 4:1 o mayor, de forma lo más intensamente preferido 9:1 o mayor. En una forma de realización particularmente preferida, la segunda mezcla de diastereoisómeros contiene al diastereoisómero deseado en una proporción del 95% o más y al diastereoisómero indeseado en una proporción de solamente el 5% o menos, de forma más intensamente preferida el diastereoisómero deseado está presente en una proporción del 98% o más y el diastereoisómero indeseado está presente en una proporción de solamente el 2% o menos, y se puede obtener una relación de diastereoisómero deseado a diastereoisómero indeseado de aproximadamente 99,5:0,5 o mejor.

La relación de diastereoisómero deseado a diastereoisómero indeseado en la segunda mezcla de diastereoisómeros es preferiblemente mayor que en la primera mezcla de diastereoisómeros.

Mediante la elección adecuada de la actividad óptica del aminoalcohol ópticamente activo puede obtenerse en exceso el uno o el otro diastereoisómero.

Mediante la reacción del compuesto de la fórmula (II)

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con un aminoalcohol ópticamente activo se puede obtener por lo tanto, ya en un estadio muy temprano del procedimiento, una mezcla de diastereoisómeros que contiene al diastereoisómero deseado en exceso, el cual se puede hacer reaccionar luego para dar el compuesto de la fórmula (Ia)

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Al final de la reacción se obtiene clopidogrel en la disposición estérica deseada o una mezcla de enantiómeros en la que el enantiómero deseado (clopidogrel) ya está presente en un alto exceso. Ya no se requiere una separación en racematos o la separación en racematos puede llevarse a cabo de forma más sencilla y en un mejor rendimiento.

Conforme a la invención, el radical X representa un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, de manera particularmente preferida un átomo de cloro.

Conforme a la invención, los radicales Y y Z representan grupos lábiles habituales, tal como son conocidos en el estado de la técnica y se describen, por ejemplo, en Peter Sykes, Reaktionsmechanismen der organischen Chemie, 9ª edición, Weinheim 1988. Grupos lábiles preferidos son los átomos de halógeno, en particular átomos de yodo, cloro, bromo o flúor, un radical tosilato, un radical triflato o un radical brosilato.

El aminoalcohol ópticamente activo no está limitado de forma particular. Se prefieren aminoalcoholes ópticamente activos en los que al menos un centro ópticamente activo está dispuesto en proximidad espacial con el grupo hidroxilo que está acoplado al compuesto de la fórmula II, de manera preferida no más alejado que uno, dos o tres enlaces del grupo hidroxilo.

De preferencia se utiliza un aminoalcohol ópticamente activo de la fórmula (III)

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en donde A* representa un radical hidrocarbonado con 1 a 30 átomos de carbono que puede contener hasta 5 heteroátomos, seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno, azufre y halógeno, que puede estar sustituido con hasta 5 sustituyentes, seleccionados de grupos hidroxilo, grupos oxo, grupos ciano y grupos nitro y que presenta una o varias unidades ópticamente activas, y

R^{1} y R^{2} representan, en cada caso independientemente uno de otro, átomos de hidrógeno o radicales hidrocarbonados con 1 a 20 átomos de carbono, que en cada caso pueden presentar hasta 4 heteroátomos, seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno, azufre y halógeno, y con hasta 5 sustituyentes, seleccionados de grupos hidroxilo, grupos oxo, grupos ciano y grupos nitro, o

uno o los dos radicales R^{1} y R^{2} forman, con un átomo de carbono o un heteroátomo del radical A*, un anillo de 5 a 10 miembros, saturado o insaturado que, junto al átomo de nitrógeno, contiene eventualmente todavía 1 a 3 heteroátomos adicionales, seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, como miembros del anillo y que puede estar sustituido con hasta 5 sustituyentes, seleccionados de radicales alquilo C_{1}-C_{6}, radicales alquenilo C_{2}-C_{6}, radicales alcoxi C_{1}-C_{6}, radicales arilo C_{5}-C_{10} (preferiblemente radicales arilo C_{6}-C_{10}), radicales heteroarilo C_{5}-C_{10}, radicales cicloalquilo C_{3}-C_{8}, radicales heterocicloalquilo C_{2}-C_{8}, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos oxo, grupos ciano y grupos nitro.

De preferencia, los aminoalcoholes ópticamente activos, que pueden utilizarse conforme a la invención, presentan solamente un único grupo hidroxilo, con lo cual pueden evitarse reacciones competitivas en la reacción con el compuesto de la fórmula (II).

Los radicales R^{1} y R^{2} representan, conforme a la invención, de preferencia independientemente uno de otro, un radical alquilo C_{1}-C_{6}, un radical arilo C_{5}-C_{10} (preferiblemente un radical arilo C_{6}-C_{10}), un radical heteroarilo C_{5}-C_{10}, un radical cicloalquilo C_{3}-C_{8} o un radical heterocicloalquilo C_{2}-C_{8}, o forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado o insaturado con 2 a 8 átomos de carbono, que eventualmente puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un átomo de halógeno y que, junto al átomo de nitrógeno, puede contener 1 ó 2 heteroátomos adicionales, seleccionados de átomos de azufre, átomos de nitrógeno y átomos de
oxígeno.

En el marco de esta solicitud, un * en una agrupación de moléculas significa que esta agrupación de moléculas presenta actividad óptica.

En el marco de la solicitud se prefieren los siguientes radicales:

Radicales alquilo C_{1}-C_{6} preferidos son radicales metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, pentilo y hexilo.

Radicales arilo preferidos son radicales fenilo o naftilo, en particular radicales fenilo, que eventualmente pueden estar sustituidos con 1 a 3 radicales alquilo C_{1}-C_{3}.

Radicales heteroarilo C_{5}-C_{10} preferidos presentan uno o más, de preferencia 1 ó 2 heteroátomos, en particular átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Ejemplos son radicales imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y 1H-pirazonilo.

Radicales cicloalquilo C_{3}-C_{8} preferidos son radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

Radicales heterocicloalquilo C_{2}-C_{8} preferidos son radicales cicloalquilo con 2 a 8 átomos de carbono que presentan uno o más heteroátomos. Radicales heterocicloalquilo preferidos presentan uno o más, de preferencia 1 ó 2 heteroátomos, en particular átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Ejemplos son radicales oxiranilo, aziridinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolilo y piranilo.

Radicales alquenilo C_{2}-C_{6} preferidos son radicales etenilo, propenilo, butenilo y pentenilo.

Radicales alcoxi C_{1}-C_{6} preferidos son radicales metoxi, etoxi y propoxi, en particular radicales metoxi.

Radicales arilo, radicales heteroarilo, radicales cicloalquilo y radicales heterocicloalquilo pueden estar no sustituidos o estar sustituidos. En el caso de que estos radicales estén sustituidos, están preferiblemente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de radicales alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3} y átomos de halógeno.

Radicales cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Radicales insaturados presentan preferiblemente uno o dos dobles enlaces.

La reacción del compuesto de la fórmula (II)

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con el aminoalcohol preferido, ópticamente activo, de la fórmula (III)

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proporciona una mezcla de los diastereoisómeros (IVa)

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y (IVb)

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en las que X, Z, A*, R^{1} y R^{2} están definidos como precedentemente, que se designa como primera mezcla de diastereoisómeros.

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La primera mezcla de diastereoisómeros contiene un exceso preferiblemente de los diastereoisómeros de la fórmula (IVa)

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y el exceso es, por norma general, de aproximadamente 2:1 o mayor.

La primera mezcla de diastereoisómeros se hace reaccionar preferiblemente con el compuesto de la fórmula (V)

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o con el compuesto de la fórmula (VII)

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con lo que se obtiene una mezcla de los diastereoisómeros de la fórmula (VIa)

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y (VIb)

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o de la fórmula (VIIIa)

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y la fórmula (VIIIb)

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y a esta mezcla de diastereoisómeros se la designa en cada caso como segunda mezcla de diastereoisómeros. La relación del diastereoisómero de la fórmula (VIa) al diastereoisómero de la fórmula (VIb) o del diastereoisómero de la fórmula (VIIIa) al diastereoisómero de la fórmula (VIIIb) asciende preferiblemente a aproximadamente 3 o más, de manera más intensamente preferida a aproximadamente 4 o más y, de manera particularmente preferida, puede encontrarse en hasta 9 o incluso por encima.

En una forma de realización particularmente preferida, la segunda mezcla de diastereoisómeros contiene al diastereoisómero deseado en una proporción de 95% o más y al diastereoisómero indeseado en una proporción de solamente el 5% o menos, de manera más intensamente preferida el diastereoisómero deseado está presente en una proporción de 98% o más y el diastereoisómero indeseado en una proporción de solamente el 2% o menos, y puede obtenerse una proporción de diastereoisómero deseado a diastereoisómero indeseado de aproximadamente 99,5:0,5 o mejor.

En las fórmulas precedentes, los radicales X, Z, A*, R^{1} y R^{2} están definidos como precedentemente.

En una forma de realización preferida, el radical de la fórmula HO-A* es un radical de la fórmula

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en donde los radicales R^{3} a R^{6} representan, en cada caso independientemente uno de otro, átomos de hidrógeno o radicales hidrocarbonados con 1 a 20 átomos de carbono, que en cada caso pueden presentar hasta 4 heteroátomos, seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno, azufre y halógeno, y hasta 5 sustituyentes, seleccionados de grupos hidroxilo, grupos oxo, grupos ciano y grupos nitro, o

uno o dos de los radicales R^{3} a R^{6} forman con el radical R^{1} o el radical R^{2} un anillo de 5 a 10 miembros, saturado o insaturado que, junto al átomo de nitrógeno, contiene eventualmente todavía 1 a 3 heteroátomos adicionales, seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, como miembros del anillo y que puede estar sustituido con hasta 5 sustituyentes, seleccionados de radicales alquilo C_{1}-C_{6}, radicales alquenilo C_{2}-C_{6}, radicales alcoxi C_{1}-C_{6}, radicales arilo C_{5}-C_{10} (preferiblemente radicales arilo C_{6}-C_{10}), radicales cicloalquilo C_{3}-C_{8}, radicales heterocicloalquilo C_{2}-C_{8}, radicales heteroarilo C_{5}-C_{10}, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos oxo, grupos ciano y grupos nitro, y n representa un número entero de 1 a 3.

En las fórmulas precedentes, los radicales R^{5} y R^{6} se seleccionan, de preferencia independientemente uno de otro, de átomos de hidrógeno y radicales alquilo C_{1}-C_{6}, siendo los radicales alquilo C_{1}-C_{6} preferidos los mismos que los indicados precedentemente. De la forma más intensamente preferida, sólo uno de los radicales R^{5} y R^{6} es distinto de hidrógeno, y en la forma más intensamente preferida, todos los radicales R^{5} y R^{6} son átomos de hidrógeno. El índice n es preferiblemente 1 ó 2, de forma más preferida 1. El radical R^{3} es preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{6}, un radical alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo C_{5}-C_{10} (preferiblemente arilo C_{6}-C_{10}), heteroarilo C_{5}-C_{10}, heterocicloalquilo C_{2}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, siendo más intensamente preferidos los radicales alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo que tienen el mismo significado que precedentemente. De la forma más intensamente preferida, el radical R^{3} es un radical alquilo C_{1}-C_{6}.

Conforme a la invención, se prefiere asimismo que el radical R^{3} esté unido con el radical R^{2} para formar un anillo que presenta 5 a 10 átomos del anillo y que, junto al átomo de nitrógeno al que está unido el radical R^{2}, puede presentar todavía 1 a 3 heteroátomos adicionales, seleccionados de átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre y que puede estar saturado o insaturado una vez o dos veces y que puede presentar 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de radicales alquilo C_{1}-C_{6}, radicales alcoxi C_{1}-C_{6}, radicales arilo C_{5}-C_{10} (preferiblemente radicales arilo C_{6}-C_{10}), radicales cicloalquilo C_{3}-C_{8}, radicales heterocicloalquilo C_{2}-C_{8}, radicales heteroarilo C_{5}-C_{10} y átomos de halógeno.

El radical R^{4} es, de manera particularmente preferida, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6}, de manera más intensamente preferida un átomo de hidrógeno.

Los radicales R^{3} y R^{4} son preferiblemente diferentes, de manera que el centro ópticamente activo está situado en el átomo de carbono que porta también los grupos hidroxilo. Sin embargo, también es posible que los radicales R^{3} y R^{4} sean iguales, por ejemplo ambos representan átomos de hidrógeno y el centro ópticamente activo está situado en otro átomo de carbono y, por ejemplo, con ello se determina que en este átomo de carbono los radicales R^{3} y R^{4} sean diferentes. De preferencia, el modelo de sustitución se elige de manera que el radical HO-A* precedentemente indicado, a saber

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se presente en la configuración R, ya que con ello en las posteriores etapas de reacción resultan mezclas de diastereoisómeros en las que se presenta en exceso aquel diastereoisómero que proporcione el clopidogrel en la configuración estérica deseada.

Si el compuesto de la fórmula (II) se hace reaccionar con el aminoalcohol de la fórmula (III), conforme a la invención de preferencia ópticamente activo, resulta una primera mezcla de los diastereoisómeros de la fórmula (IVa)

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y la fórmula (IVb)

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Para la forma de realización particularmente preferida, en la que el radical HO-A* es un radical de la fórmula

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resulta una mezcla de diastereoisómeros de los compuestos de las fórmulas

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y

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en donde los radicales X, Z, R^{1} a R^{6} y el índice n están definidos como precedentemente y que se designa como primera mezcla de diastereoisómeros.

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Conforme a la invención, en el caso de emplear un aminoalcohol ópticamente activo con la configuración estérica (en la configuración R)

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se forma el compuesto R,(R,S) de la fórmula (IVa-1) en un exceso con respecto al compuesto S,(R,S) de la fórmula (IVb-1), a saber la relación entre el compuesto R,(R,S) y el compuesto S,(R,S) es preferiblemente 2:1 o mayor, de manera más intensamente preferida 3:1 o mayor y, en particular, de aproximadamente 4:1 o mayor.

Conforme a la invención es posible llevar a cabo ya una separación en enantiómeros en la primera mezcla de diastereoisómeros y proseguir con la ulterior síntesis de clopidogrel solamente con los diastereoisómeros R,(R,S) de la fórmula (IVa-1). La separación de los diastereoisómeros puede efectuarse de manera en sí conocida mediante cristalización o procedimientos de cromatografía. Conforme a la invención, sin embargo, la primera mezcla de diastereoisómeros como tal se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula

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o con un compuesto de la fórmula (VII)

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En el caso de una reacción de este tipo con el compuesto de la fórmula (V)

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resulta la mezcla de los diastereoisómeros

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en donde los radicales X, R^{1} a R^{6} y el índice n están definidos como precedentemente y que se designa segunda mezcla de diastereoisómeros. En este caso, se trata de la mezcla de diastereoisómeros

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y

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en las que el radical -O-A* representa un radical de la fórmula

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El compuesto S,(R,S) de la fórmula (VIa-1) se encuentra preferiblemente en un exceso con respecto al compuesto R,(R,S) de la fórmula (VIb-1) y, sorprendentemente, se ha incrementado de nuevo el exceso diastereoisómero mediante la reacción con el compuesto de la fórmula (V),

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de manera que la relación del compuesto de la fórmula (IVa-1) al compuesto de la fórmula (IVb-1) es preferiblemente 3:1 o mayor, de manera más intensamente preferida de aproximadamente 4:1 o mayor. Conforme a la forma de realización más intensamente preferida de la invención se alcanza incluso una relación de los diastereoisómeros de 9:1 o mayor. En una forma de realización particularmente preferida, la segunda mezcla de diastereoisómeros contiene el diastereoisómero deseado en una proporción de 95% o más y el diastereoisómero indeseado en una proporción de solamente el 5% o menos, de manera más intensamente preferida el diastereoisómero deseado está presente en una proporción de 98% o más y el diastereoisómero indeseado en una proporción de solamente el 2% o menos, y puede obtenerse una proporción de diastereoisómero deseado a diastereoisómero indeseado de aproximadamente 99,5:0,5 o mejor.

Si la mezcla de diastereoisómeros (primera mezcla de diastereoisómeros)

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se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (VII)

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se forma, de manera correspondiente, una mezcla de los diastereoisómeros (segunda mezcla de diastereosiómeros)

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En esta mezcla de diastereoisómeros el diastereoisómero S,(R,S) de la fórmula (VIIIa-1) se encuentra preferiblemente en un exceso con respecto al diastereoisómero R,(R,S) de la fórmula (VIIIb-1) (siempre que se emplee el enantiómero "correcto" del aminoalcohol, en caso contrario está intercambiada la relación de los diastereoisómeros), y también aquí, sorprendentemente, se ha incrementado el exceso del diastereoisómero de la fórmula (VIIIa-1) con respecto al diastereoisómero de la fórmula (VIIIb-1) y es preferiblemente 3:1 o mayor, de manera más intensamente preferida 4:1 o mayor ó 9:1 o mayor. En una forma de realización particularmente preferida, la segunda mezcla de diastereoisómeros contiene el diastereoisómero deseado en una proporción de 95% o más y el diastereoisómero indeseado en una proporción de solamente el 5% o menos, de manera más intensamente preferida el diastereoisómero deseado está presente en una proporción de 98% o más y el diastereoisómero indeseado en una proporción de solamente el 2% o menos, y puede obtenerse una proporción de diastereoisómero deseado a diastereoisómero indeseado de aproximadamente 99,5:0,5 o mejor.

La mezcla de los diastereoisómeros (segunda mezcla de diastereosiómeros)

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puede hacerse reaccionar, de manera habitual, para dar la mezcla de diastereoisómeros (segunda mezcla de diastereoisómeros)

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como se conoce, en principio, por el estado de la técnica.

En relación con esta reacción se puede remitir a las memorias de patente comentadas en la introducción y a las siguientes ejecuciones para la reacción de cierre del anillo de la tetrahidrotienopiridina.

El aminoalcohol ópticamente activo más intensamente preferido es (R)-1-(dimetilamino)-2-propanol ((R)-dimepranol). Este aminoalcohol ópticamente activo se puede adquirir en el comercio, pero, conforme a la invención, se encontró que también se puede obtener de forma sencilla mediante disolución óptica del correspondiente aminoalcohol racémico con ácido di-O-benzoil-L-(-)-tartárico. Esto aumenta la rentabilidad del procedimiento conforme a la invención. También otros alcoholes ópticamente activos, que pueden emplearse en el procedimiento conforme a la invención, pueden obtenerse de esta manera a partir del correspondiente aminoalcohol racémico.

Con el aminoalcohol ópticamente activo preferido conforme a la invención (R)-dimepranol resultan para la primera mezcla de diastereoisómeros y la segunda mezcla de diastereoisómeros las siguientes fórmulas:

Primera mezcla de diastereoisómeros:

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Segunda mezcla de diastereoisómeros:

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o con el compuesto de cadena abierta:

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Otros aminoalcoholes ópticamente activos preferidos conforme a la invención son los compuestos de las fórmulas (en lo que sigue representados sin indicación de la estereoquímica):

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en donde los radicales R^{1} y R^{2} están definidos como precedentemente, y "Sub" tiene el significado de que el anillo puede estar sustituido en un sitio arbitrario con un radical alquilo C_{1}-C_{3}.

Los compuestos

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se pueden preparar fácilmente a partir de los correspondientes derivados de óxido de estireno sustituido u óxido de ciclohexeno sustituido y se pueden separar en sus enantiómeros individuales, tal como se describe en "Optical Resolution via Diastereoisomeric Salts Formation", David Kozma, comps., CRC Press. Londres, Nueva York, Washington D.C.

De forma asimismo preferida conforme a la invención el radical HO-A* puede representar un radical de la fórmula

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en donde Y^{1} representa un radical

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e Y^{2} representa un radical

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en el que R^{9} y R^{10}, independientemente uno de otro, se seleccionan de átomos de hidrógeno y radicales alquilo C_{1}-C_{6}, y los radicales R^{7} y R^{8} representan grupos que impiden la capacidad de rotación libre de los dos grupos fenilo uno con relación al otro, R^{11} y R^{12}, independientemente uno de otro, representan átomos de hidrógeno, radicales alcoxi C_{1}-C_{4}, átomos de halógeno, radicales ciano, radicales alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo o radicales alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{11} y R^{12}, junto con el anillo de benceno al que están unidos, forman una estructura de anillo condensada, que se selecciona de una estructura de 1,3-benzodioxolilo, \alpha-naftilo, \beta-naftilo, tetrahidronaftilo, bencimidazolilo y benzotriazolilo, m representa un número entero de 0 a 2 y p representa 1 ó 2.

De manera particularmente preferida, todos los radicales R^{9} y R^{10} son átomos de hidrógeno o sólo un radical es diferente de átomo de hidrógeno y un radical alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{3}.

De manera particularmente preferida, uno de los radicales R^{7} y R^{8} se selecciona de un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno y un grupo ciano, y el segundo radical se selecciona de un grupo alquilo C_{3}-C_{8} ramificado, de preferencia un grupo butilo terciario, un átomo de halógeno y un grupo ciano. Se prefieren átomos de halógeno voluminosos tales como átomos de yodo.

En el caso de este radical, la actividad óptica se establece porque al menos uno de los radicales R^{7} y R^{8}, de preferencia los dos radicales R^{7} y R^{8}, representan radicales de gran volumen tales como grupos alquilo ramificados (en particular un grupo alquilo C_{3}-C_{8} ramificado), átomos de halógeno o grupos ciano y, con ello, se impide la rotación de los dos anillos de fenilo.

En otra forma de realización preferida conforme a la invención, el compuesto de la fórmula

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es un compuesto de la fórmula

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en la que Y^{2} está definido como precedentemente, R^{1} está definido como precedentemente y representa, de preferencia, un átomo de hidrógeno o un radical hidrocarbonado con 1 a 20 átomos de carbono que puede presentar hasta 4 heteroátomos, seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno, azufre y halógeno y hasta 5 sustituyentes, seleccionados de grupos hidroxilo, grupos oxo, grupos ciano y grupos nitro, y el grupo

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representa un anillo de 5 a 10 miembros, saturado o insaturado, que, junto al átomo de nitrógeno, contiene todavía otros 1 a 3 heteroátomos, seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, como miembros del anillo y que puede estar sustituido con hasta 5 sustituyentes, seleccionados de radicales alquilo C_{1}-C_{6}, radicales alcoxi C_{1}-C_{6}, radicales alquenilo C_{2}-C_{6}, radicales arilo C_{6}-C_{10} (en particular radicales arilo C_{6}-C_{10}), radicales heteroarilo C_{5}-C_{10}, radicales cicloalquilo C_{3}-C_{6}, radicales heterocicloalquilo C_{2}-C_{8}, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos oxo, grupos ciano y grupos nitro.

Se prefiere el grupo

62

es un grupo

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Los productos de la reacción de los aminoalcoholes ópticamente activos precedentemente mencionados con los compuestos de la fórmula (II) para dar la primera mezcla de diastereoisómeros y los productos de reacción de la primera mezcla de diastereoisómeros con un compuesto de la fórmula (V)

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o un compuesto de la fórmula (VII)

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para dar la segunda mezcla de diastereoisómeros son nuevos compuestos, y la invención se refiere también a las correspondientes mezclas de diastereoisómeros con proporciones arbitrarias de los diastereoisómeros aislados individuales de estas mezclas de diastereoisómeros.

El tratamiento ulterior de la segunda mezcla de diastereoisómeros para dar el producto final de la fórmula (Ia)

66

en particular para dar clopidogrel

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se efectúa de manera en sí conocida para el experto en la materia. En este caso, son en principio posibles las siguientes realizaciones del procedimiento, mostrándose las siguientes fórmulas con el aminoalcohol ópticamente activo, preferido, de la fórmula (III)

68

pero también pueden utilizarse otros aminoalcoholes. En particular, pueden emplearse también los restantes aminoalcoholes mencionados en la solicitud.

En la medida en que esté presente una mezcla de diastereoisómeros de la fórmula (VIIIa)

69

y (VIIIb)

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primero se puede llevar a cabo una reacción del cierre del anillo para dar una mezcla de los diastereoisómeros de las fórmulas (VIa)

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y (VIb)

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el cual se hace reaccionar ulteriormente tal como se describe en lo que sigue. También es posible que en la mezcla de los diastereoisómeros (VIIIa)

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y (VIIIb)

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se lleve a cabo primeramente una separación de los diastereoisómeros, por ejemplo mediante cristalización (de forma preferida) o mediante procedimientos de cromatografía y sólo se continúa haciendo reaccionar el diastereoisómero de la fórmula (VIIIa)

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El diastereoisómero individual de la fórmula (VIIIa)

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se puede entonces transformar primeramente, mediante una reacción del cierre del anillo y manteniendo la estereoquímica, en el compuesto de la fórmula (VIa)

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tal como se muestra en el estado de la técnica para compuestos similares y, a continuación, se somete a una transesterificación, tal como se muestra en lo que sigue, o el compuesto de la fórmula (VIIIa) puede someterse primeramente a una reacción de transesterificación, de manera que se forma el compuesto de fórmula

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que luego, mediante cierre del anillo, se transforma en el compuesto de la fórmula (Ia)

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preferiblemente en clopidogrel, tal como se describe en el estado conocido de la técnica, por ejemplo en el documento EP 466 569.

La segunda mezcla de diastereoisómeros con los diastereoisómeros, ya de cadena cerrada, de las fórmulas (VIa)

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y (VIb)

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en la que el diastereoisómero de la fórmula (VIa)

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se presenta preferiblemente en un exceso de al menos 3:1 o mayor, de manera más intensamente preferida 4:1, lo más intensamente preferida 9:1 o mayor (o en donde la segunda mezcla de diastereoisómeros contiene el diastereoisómero deseado en una proporción de 95% o más y el diastereoisómero indeseado en una proporción de solamente el 5% o menos, de manera más intensamente preferida el diastereoisómero deseado está presente en una proporción de 98% o más y el diastereoisómero indeseado en una proporción de solamente el 2% o menos, y está presente en particular una proporción de diastereoisómero deseado a diastereoisómero indeseado de aproximadamente 99,5:0,5 o mejor), puede someterse primeramente a una separación de diastereoisómeros, lo cual es preferido de acuerdo con la invención, y con ello se separa el diastereoisómero de la fórmula (VIa)

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La separación en diastereoisómeros puede efectuarse de manera en sí conocida, tal como se describe en el estado de la técnica y como se explica con mayor detalle en los Ejemplos. A continuación, el diastereoisómero de la fórmula (VIa)

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se somete a una reacción de transesterificación y manteniendo la estereoquímica, para dar el compuesto de la fórmula (Ia)

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Alternativamente a ello, la mezcla de diastereoisómeros de los compuestos de las fórmulas (VIa)

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y (VIb)

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puede someterse, sin previa separación, a una reacción de transesterificación. Esta variante es especialmente preferida cuando está presente un exceso muy elevado del diastereoisómero de la fórmula (VIa)

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o cuando la posterior transesterificación no puede llevarse a cabo por completo manteniendo la estereoquímica. En la transesterificación resulta entonces una mezcla de los compuestos (Ia)

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y (Ib)

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en la que, sin embargo, el compuesto (Ia) se encuentra presente en un exceso considerable con respecto al compuesto de la fórmula (Ib). Esta mezcla de diastereoisómeros puede entonces someterse, en caso necesario, a una separación en los enantiómeros tal como se conoce, en principio, en el estado de la técnica.

La transesterificación se efectúa preferiblemente utilizando un catalizador de titanio o silicio, de manera particularmente preferida utilizando un alcóxido de titanio(IV), en especial un isopropóxido de titanio(IV) (ortotitanato de tetraisopropilo) o un etóxido de titanio(IV), tales como se pueden adquirir, por ejemplo, de la firma Fluka. El alcóxido de titanio es activado mediante reacción con un alcohol adecuado, por ejemplo con etilenglicol. También se puede utilizar otro catalizador, por ejemplo dióxido de silicio clorado, el cual se puede obtener, por ejemplo, por reacción de dióxido de silicio con cloruro de tionilo, eventualmente en pentacloruro de fósforo, o también por reacción de dióxido de silicio exclusivamente con pentacloruro de fósforo en un disolvente inerte adecuado tal como hexano, cloroformo, clorobenceno o diclorometano.

En una forma de realización particularmente preferida, que especialmente se ofrece cuando la mezcla de diastereoisómeros presenta ya un exceso muy elevado del diastereoisómero deseado, la transesterificación se efectúa utilizando un halogenuro de un metal de transición del primer o del segundo Grupo Secundario del Sistema Periódico de los Elementos. Catalizadores adecuados son, por ejemplo, ZnX_{2}, Cu_{2}X_{2}, CuX_{2}, AgX, AuX, AuX_{3}, CdX_{2}, Hg_{2}X_{2}, HgX_{2}, CoX_{2}, en donde X representa el ion antagonista halogenuro, en particular representa un ion fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro, en particular representa un ion cloruro. De la forma más intensamente preferida, en el caso del metal de transición se trata de zinc o cobalto, de modo que el catalizador de la invención más intensamente preferido es ZnX_{2} o CoX_{2}.

En principio se pueden utilizar también halogenuros de otros metales de los tercer a octavo grupos de metales de transición del Sistema Periódico de los Elementos, pero, por norma general, éstos deben emplearse en un medio de carácter ácido, lo cual aumenta el riesgo de la racemización y sus propiedades catalíticas son a menudo más débiles, de modo que estos catalizadores no son tan preferidos conforme a la invención.

Una ventaja especial de los catalizadores de halogenuros de metales de transición particularmente preferidos conforme a la invención, en particular del cloruro de zinc, es que se puede trabajar bajo condiciones de carácter básico y que en la transesterificación la racemización se manifiesta en todo caso en una medida muy escasa. Por ejemplo, si para la transesterificación se emplea una de las segundas mezclas de diastereoisómeros particularmente preferidas de la invención, que contiene el diastereoisómero deseado en una proporción de 98% o más, de forma más intensamente preferido de 99% o más y presenta el diastereoisómero indeseado solamente en una proporción del 2% o menos, en particular de 1% o menos, entonces se puede obtener, con una realización cuidadosa del procedimiento y tras la transesterificación, un producto que contiene 80% o más, en particular 90% o más, de preferencia aproximadamente 95% o más, de forma más intensamente preferida aproximadamente 98% o más, del enantiómero deseado de la
fórmula (Ia)

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(es decir, del clopidogrel cuando X es igual a Cl), en donde el radical supone el enantiómero indeseado de la fórmula (Ib)

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Una purificación adicional de la mezcla de clopidogrel para el aumento de la proporción del enantiómero deseado de la fórmula (Ia)

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del clopidogrel puede efectuarse mediante tratamiento con un ácido, tal como se muestra en los Ejemplos.

La transesterificación puede llevarse a cabo, en principio, también sin el uso de un catalizador, no obstante entonces debe uno contentarse con tiempos de reacción más elevados.

Para llevar a cabo la transesterificación se trabaja, óptimamente, en metanol como disolvente, ya que debe prepararse un éster metílico.

En lo que sigue se explica con mayor detalle el procedimiento de acuerdo con la invención en el ejemplo de la reacción de ácido 2-clorofenilacético con (R)-dimepranol y subsiguiente reacción con 2-(2-tienil)etilamina. Sin embargo, la reacción se efectúa de manera correspondiente cuando, en lugar del (R)-dimepranol, se utiliza otro aminoalcohol ópticamente activo o cuando, en lugar del ácido 2-clorofenilacético, se utiliza otro ácido 2-halogenofenilacético y cuando, en lugar de la 2-(2-tienil)etilamina, se utiliza el correspondiente compuesto de cadena abierta que luego, en una posterior etapa del procedimiento, se somete a una reacción de cierre del anillo.

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La reacción se efectúa, en principio, según el siguiente esquema de reacción:

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95

El aminoalcohol (R)-dimepranol ópticamente activo se puede obtener ciertamente en el comercio, pero se encontró un procedimiento a partir del cual se puede preparar, de forma sencilla y económica, el aminoalcohol ópticamente activo a partir del aminoalcohol racémico. Para ello se disuelven 0,5 equivalentes de ácido dibenzoil-L-tartárico con un equivalente del alcohol racémico en un disolvente adecuado, tal como un alcanol C_{1}-C_{4}, en particular etanol, de manera más intensamente preferida una mezcla aproximadamente 1:1 a base de metanol o etanol con isopropanol. En este caso se forma el correspondiente derivado de ácido dibenzoil-L-tartárico del (R)-dimepranol. La solución se acidifica luego con un ácido mineral aquiral, por ejemplo ácido clorhídrico. Con ello se forma la sal (por ejemplo la sal hidrocloruro) con el enantiómero opuesto del dimepranol, el S(+)dimepranol, el cual se mantiene con ello en solución. Eventualmente después de la inoculación, el derivado de ácido dibenzoil-L-tartárico del R(-)dimepranol precipita en forma de producto cristalino, mientras que la sal del S(+)dimepranol permanece en solución. A partir de la sal precipitada puede obtenerse, de manera en sí conocida, la base libre de (R)-dimepranol mediante reacción con una base adecuada, tal como hidróxido de sodio o potasio, en un disolvente adecuado, tal como un alcohol, en particular en etanol. En una forma de realización alternativa, por ejemplo también el derivado de ácido dibenzoil-L-tartárico del R-dimepranol puede transformarse, mediante tratamiento con cloruro de hidrógeno seco, en el hidrocloruro de R-dimepranol el cual puede seguir utilizándose como tal o tras tratamiento con una base adecuada en la forma de carácter básico.

Mediante el procedimiento conforme a la invención se reduce la cantidad de ácido dibenzoil-L-tartárico requerido, lo cual hace muy rentable al procedimiento. Además, el producto obtenido tiene una elevada pureza óptica y, por norma general, no son necesarias recristalizaciones múltiples.

Cloruro de 2,\alpha-diclorofenilacetilo

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puede prepararse de manera en sí conocida, por ejemplo según el siguiente esquema de reacción:

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La etapa (a) se lleva a cabo por reacción del compuesto

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con magnesio metálico en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, éter (es decir, dietiléter), dibutiléter o un éter superior, THF u otro éter cíclico, tolueno, etc., de preferencia éter, a reflujo. En este caso se trata de una reacción de Grignard habitual. A la mezcla de reacción se puede añadir bajo intensa agitación en la etapa (b), sin aislamiento de un compuesto intermedio CO_{2}, preferiblemente en forma de hielo seco, sin disolvente o, de preferencia, con un disolvente que puede disolver CO_{2} tal como, por ejemplo, THF. El dióxido de carbono gaseoso se desprende y resulta el compuesto

100

A continuación, en la etapa (c) se lleva a cabo una hidrólisis. Para ello se añade, bajo enfriamiento y agitación, a la mezcla de reacción obtenida en la etapa (b), ácido mineral diluido, por ejemplo ácido clorhídrico diluido, y se forma una mezcla bifásica. A continuación, se neutraliza mediante adición de una base adecuada, por ejemplo con una base acuosa tal como una solución de NH_{4}OH en agua o una solución de carbonato de metal alcalino o solución de carbonato de amonio en agua. Resulta una solución acuosa de la sal del ácido halogenofenilacético. En caso necesario, se puede añadir más agua. A continuación se separa la fase orgánica y la fase acuosa, que contiene la sal del ácido 2-halogenofenilacético, se mezcla, por ejemplo, con ácido mineral diluido hasta que precipite el ácido 2-halogenofenilacético deseado, en particular el ácido 2-clorofenilacético.

El ácido se separa y se continúa tratando de manera adecuada, por ejemplo mediante disolución en un disolvente adecuado tal como cloroformo. extracción con agua, secado de la fase en cloroformo con sulfato de sodio o sulfato de magnesio y separación por evaporación del disolvente. Según este procedimiento se obtiene ácido 2-halogenofenilacético en un buen rendimiento con una pureza de 95% o más, en particular de 98% o más.

El ácido 2-halogenofenilacético se transforma de manera habitual en el cloruro de ácido, por ejemplo como se muestra en la etapa (d) y se disuelve bajo calentamiento en cloruro de tionilo, con lo cual se obtiene el compuesto de la fórmula

101

En función del radical Y deseado, se lleva a cabo a continuación, en la etapa (e), por ejemplo una bromación o una cloración. La bromación puede efectuarse mediante adición de bromo líquido en presencia de fósforo rojo bajo calentamiento a reflujo. La mezcla de reacción se deja reposar durante una noche, a continuación se separa por evaporación el cloruro de tionilo que no ha reaccionado y bromo, y se obtiene el compuesto de la fórmula

102

Para la preparación del compuesto clorado, en la etapa (e) se añade a la mezcla de reacción cloruro de sulfurilo (SO_{2}Cl_{2}) bajo agitación y calentamiento. A continuación, se separan por evaporación los restos de SOCl_{2} y SO_{2}Cl_{2} y se obtiene el compuesto de la fórmula

103

El compuesto de fórmula

104

puede obtenerse de manera en sí conocida, por ejemplo conforme al siguiente esquema de reacciones:

105

El compuesto de partida, 2-tienilacetamida, puede prepararse de manera conocida, por ejemplo a partir de 2-tienilacetonitrilo o cloruro de 2-tienilacetilo. La 2-tienilacetamida se mezcla, por ejemplo con dimetoxietano, bajo enfriamiento con borohidruro de sodio. A continuación, se añade con agitación ácido acético bajo enfriamiento ulterior. La mezcla se calienta bajo agitación y, bajo la adición de agua, se hidroliza, con lo que, eventualmente, se enfría. Después de separar por evaporación el dimetoxietano, la solución se basifica, por ejemplo mediante adición de una base adecuada, por ejemplo hidróxido de potasio o hidróxido de sodio, y se añade un disolvente adecuado, por ejemplo éter. La fase acuosa se separa. La fase orgánica se lava, se acidifica, por ejemplo con un ácido mineral, y se extrae de nuevo. La fase orgánica se separa. La fase acuosa se basifica, por ejemplo mediante adición de hidróxido de potasio o hidróxido de sodio y se añade éter. La fase orgánica contiene la 2-(2-tienil)etilamina deseada y, después de separar por evaporación el disolvente, se obtiene la 2-(2-tienil)etilamina en una pureza de preferiblemente 95% o más, de manera más intensamente preferida de 98% o más.

La 2-(2-tienil)etilamina, así obtenida, se puede calentar, bajo agitación, por ejemplo con formaldehído acuoso. A continuación, se enfría y se añade un disolvente orgánico adecuado tal como diclorometano, y se extrae tras la adición de una base, por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, tal como una solución de hidróxido de sodio al 10%. La fase acuosa se separa y la fase orgánica se separa por evaporación hasta sequedad. El residuo se disuelve, por ejemplo, en dimetoxietano, y se acidifica. A esto le sigue la ciclación mediante base de Schiff bajo agitación. Después de enfriar, separar por filtración y lavar se obtiene la 4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridina deseada.

Esta reacción para la preparación del compuesto

106

se describe, por ejemplo, también en el documento EP-A 439 404 y en Arkiv för kemi, 32, (19), 217-227 (1971), a los que se hace referencia en su totalidad.

Los compuestos de partida de las síntesis son conocidos por el experto en la materia y se pueden adquirir en el comercio o se pueden preparar fácilmente mediante procedimientos conocidos en la bibliografía.

La reacción del compuesto de la fórmula (II)

107

con el compuesto de la fórmula (III)

108

se realiza de manera en sí conocida. Por ejemplo, cloruro de 2,\alpha-diclorofenilacetilo se hace reaccionar en un disolvente adecuado, en particular en un disolvente dipolar aprótico, por ejemplo un éter tal como THF, con (R)-1-(dimetilamino)-2-propanol, de preferencia en presencia de una amina, tal como un compuesto de piridina, tal como 4-(dimetilamino)piridina, pero en particular en presencia de una amina terciaria, tal como trietilamina. El hidrocloruro cristalino del aminoéster resultante precipita y se puede separar. En una forma de realización particularmente preferida, la mezcla se calienta a reflujo primeramente todavía con una cetona adecuada, en particular con acetona, con lo que aumenta el contenido del diastereoisómero R,R deseado. Por lo tanto, esta forma de realización es particularmente ventajosa para alcanzar un elevado exceso del diastereoisómero deseado ya en un estadio del procedimiento muy temprano.

Si en la preparación de la primera mezcla de diastereoisómeros se emplea una amina terciaria tal como, por ejemplo, trietilamina, el producto cristalino separado por filtración contiene una mezcla a base de la mezcla de diastereoisómeros deseada y trietilamina. Dado que la mezcla de diastereoisómeros contiene todavía una amina terciaria, por norma general se puede separar más fácilmente y, sorprendentemente, con ello se reduce la racemización en la siguiente etapa del procedimiento para la preparación de la segunda mezcla de diastereoisómeros.

La elaboración y, eventualmente, purificación se realizan de manera en sí conocida, por ejemplo por recristalización y/o cromatografía. Sin embargo, a menudo también se puede continuar elaborando directamente la mezcla bruta. Los disolventes utilizables no están limitados de forma particular, no obstante no deberían utilizarse alcoholes primarios tales como metanol o etanol, con el fin de evitar el riesgo de transesterificaciones. Pueden utilizarse alcoholes secundarios o terciarios tal como 2-propanol y, en particular para la recristalización, puede ser ventajosa la utilización de alcoholes secundarios de este tipo, tal como 2-propanol.

La relación de los dos diastereoisómeros en la mezcla resultante

109

puede determinarse, por ejemplo, mediante HPLC quiral. De preferencia, asciende a aproximadamente 2:1 o más, de manera más intensamente preferida de 3:1 o más, en particular de aproximadamente 4:1 o más.

La mezcla de diastereoisómeros

110

se hace reaccionar, preferiblemente sin separación en los diastereoisómeros individuales, con el compuesto de la fórmula (V)

111

o el compuesto de la fórmula (VII)

112

de preferencia con el compuesto de la fórmula (V).

Por ejemplo, hidrocloruro de 4,5,6,7-tetrahidro[3,2-c]tienopiridina se puede agitar en un disolvente adecuado, en particular un disolvente dipolar aprótico, por ejemplo dimetilformamida, DMSO ó 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(1H)-pirimidinona, en presencia de una base adecuada, en particular de un carbonato, hidrógeno-carbonato o amina tal como trietilamina y/o carbonato de litio con hidrocloruro de éster (R)-1-(dimetilamino)-2-propílico del ácido 2,\alpha-diclorofenilacético, de preferencia a una temperatura en el intervalo de 0 a 100ºC durante un espacio de tiempo adecuado de, por norma general, varias horas. En una forma de realización particularmente preferida, esta etapa de la reacción se efectúa en presencia de dióxido de silicio. Se ha demostrado que, con ello, se puede continuar aumentando la pureza óptica del producto final.

El producto puede aislarse mediante reparto entre una capa orgánica y una capa acuosa y subsiguiente separación por evaporación del disolvente. Mediante transformación en el hidrocloruro o el hidrobromuro con el ácido mineral correspondiente puede obtenerse una sal cristalina. La mezcla resultante a base de los diastereoisómeros

113

presenta un exceso del diastereoisómero S,R de preferencia 4:1 o más, de manera más intensamente preferida de aproximadamente 9:1 o más.

Sorprendentemente, se ha demostrado también que, en lugar del uso de un ácido mineral para la transformación de los diastereoisómeros en las correspondientes sales se puede utilizar, de manera particularmente ventajosa, un ácido dicarboxílico. Mediante el uso de un ácido dicarboxílico en lugar de los ácidos minerales se puede continuar aumentando la proporción del diastereoisómero deseado con respecto al diastereoisómero indeseado, y se obtienen mezclas a base de diastereoisómeros que contienen el diastereoisómero deseado en un 95% o más y el diastereoisómero indeseado en un 5% o menos, en particular aquellas en las que el diastereoisómero deseado está presente en un 98% o más y el diastereoisómero indeseado en una proporción de 2% o menos. Se pueden obtener incluso mezclas de diastereoisómeros que contienen el diastereoisómero deseado en una proporción de 99,5% o más y el diastereoisómero indeseado en una proporción de 0,5% o menos.

Los ácidos dicarboxílicos adecuados no están limitados de forma particular, pero se prefieren ácido maleico, ácido oxálico y ácido fumárico. Lo más intensamente preferido es el ácido maleico, de manera que la segunda mezcla de diastereoisómeros se presenta, en la forma de realización de la invención particularmente preferida, como sal de ácido maleico.

En el caso de que la mezcla de diastereoisómeros obtenida (mezcla de diastereoisómeros 2) presente una relación de enantiómero (S,R) a enantiómero (R,R) que todavía no se considere lo suficientemente elevada para la siguiente reacción para dar clopidogrel, puede aumentarse el contenido en diastereoisómero (S,R) deseado, por ejemplo calentando a reflujo la mezcla de diastereoisómeros en un exceso de un disolvente polar-prótico adecuado, por ejemplo de un alcohol adecuado, tal como isopropanol. De este modo pueden obtenerse mezclas de diastereoisómeros que contienen el diastereoisómero (S,R) deseado en una proporción de 98% o más, en particular de 99,5% o más y que, de manera correspondiente, contienen el diastereoisómero (R,R) indeseado en una cantidad de 2% o menos, de preferencia de 0,5% o menos. Mediante este procedimiento se reducen también otras impurezas de la mezcla de diastereoisómeros.

La mezcla de diastereoisómeros

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o el diastereoisómero separado

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eventualmente en forma de sal, especialmente en forma de sal maleato, sal oxalato o sal fumarato se transforma, mediante transesterificación, en la mezcla a base de los enantiómeros S y R del clopidogrel que está enriquecido en el enantiómero S, o en clopidogrel puro. En este caso se emplean preferiblemente los catalizadores de dióxido de titanio o de silicio, tal como se recoge precedentemente. De manera particularmente preferida, la transesterificación se efectúa, sin embargo, como se recoge precedentemente en un medio de carácter básico utilizando un catalizador, en el que preferiblemente se trata del halogenuro de un metal de transición del primer o segundo Grupo Secundario del Sistema Periódico de los Elementos, tales como Cu_{2}X_{2}, CuX_{2}, AgX, AuX, AuX_{3}, CdX_{2}, Hg_{2}X_{2}, HgX_{2}, CoX_{2} o ZnX_{2}, en particular ZnX_{2} o CoX_{2}, en donde X representa un ion antagonista halogenuro, en particular un ion cloruro.

La transesterificación se efectúa, de preferencia, mediante calentamiento del compuesto de la fórmula

116

o de la mezcla de diastereoisómeros

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con el catalizador en metanol. Para la reacción, la mezcla de diastereoisómeros o el compuesto separado se puede emplear en forma de base libre o bien directamente en forma de una sal, en especial de una sal con un ácido dicarboxílico, de manera particularmente preferida en forma de sal maleato. En el caso de utilizar la base libre, la velocidad de la reacción es más alta que en el caso de utilizar la sal, no obstante el uso de la sal conduce a una racemización particularmente escasa durante la transesterificación. La transesterificación particularmente preferida con el uso de un halogenuro de un metal de transición, tal como se ha señalado precedentemente, se efectúa preferiblemente en condiciones débilmente básicas con el uso de una base orgánica o, de preferencia, inorgánica adecuada, tal como diisopropilamina, trietilamina o de una pirrolidina, por ejemplo de N-metilpirrolidina. En el caso de utilizar una sal de la mezcla de diastereoisómeros empleada o del diastereoisómero preferido empleado para la transesterificación puede ser ventajoso, para aumentar la velocidad de la reacción, utilizar una base más fuerte tal como trietilamina o diisopropilamina, con ello aumenta, sin embargo, el riesgo de la racemización en la transesterificación. De preferencia, se emplea, por lo tanto de acuerdo con la invención, una sal adecuada de la mezcla de diastereoisómeros, estando la mezcla de diastereoisómeros ya enriquecida de manera que contiene al diastereoisómero deseado en un 95% o más, de manera más intensamente preferida en un 98% o más, en particular en un 99,5% o más, tratándose en el caso de la sal, de la manera más intensamente preferida, de una sal oxalato, una sal fumarato o sal maleato, en particular de una sal maleato, y la transesterificación se efectúa en condiciones débilmente básicas, de manera que la racemización en la transesterificación se mantiene lo más escasa posible.

Después de finalizada la reacción se añade a la mezcla de reacción una base, tal como se muestra en los Ejemplos, se separa por filtración y se elabora de manera habitual, tal como se muestra en los Ejemplos. En el caso de que el producto final contenga todavía el compuesto de la fórmula

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se puede separar de manera habitual el enantiómero de clopidogrel deseado. Para ello, se puede remitir a las memorias de patente mencionadas al comienzo.

Sin embargo, de manera particularmente preferida, el enantiómero de clopidogrel indeseado se separa disolviendo la mezcla de enantiómeros en un disolvente adecuado, de preferencia un disolvente dipolar-aprótico tal como una cetona, en particular acetona, y la solución se acidifica, por ejemplo mediante ácido sulfúrico concentrado. El hidrógeno-sulfato de clopidogrel racémico precipita de la solución y el enantiómero deseado del clopidogrel se queda en las aguas madre y a partir de ellas se puede obtener en gran pureza. En el caso de que el contenido del enantiómero indeseado sea bajo, la cristalización del hidrógeno-sulfato de clopidogrel racémico no se efectúa inmediatamente después de la adición de la cantidad estequiométrica del ácido sulfúrico, y debe aumentarse la cantidad de ácido sulfúrico. En el caso de que tampoco esto conduzca a la cristalización inmediata, puede ser aconsejable inocular con hidrógeno-sulfato de clopidogrel racémico.

En la medida que en el marco de esta memoria descriptiva no se indique otra cosa o se deduzca del contexto, "partes" y "por ciento" se refieren siempre al peso.

Los siguientes Ejemplos explican la invención.

Ejemplo 1 Cloruro de 2,\alpha-diclorofenilacetilo

Ácido 2-clorofenilacético (171 g) se añadió a 300 ml de cloruro de tionilo y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 60ºC. Un cristal de yodo, seguido de 300 ml de cloruro de sulfurilo, se añaden repartidos en varias veces. La mezcla se calentó a reflujo en total durante 7 horas. Los reactivos en exceso se separaron por destilación a presión reducida. El residuo (228 g) contenía 82-84% de cloruro de 2,\alpha-diclorofenilacetilo, 5-6% de cloruro de 2,\alpha-diclorofenilacetilo no \alpha-clorado y aproximadamente 10% de cloruro de 2,4,(2,6),\alpha-triclorofenilacetilo. El cloruro de acilo bruto se utilizó en las reacciones siguientes sin purificación ulterior.

Ejemplo 2 (R)-1-(dimetilamino)-2-propanol ((R)-dimepranol)

Una solución a base de 190 g de ácido dibenzoil-L-tartárico en 1200 ml de etanol se mezcló con 103 g de 1-(dimetilamino)-2-propanol. La solución resultante se acidificó con 36 ml de ácido clorhídrico al 36% y se inoculó. Después de dejar reposar durante una noche, se separó por filtración el producto cristalino, se lavó con etanol frío y dietiléter y se secó. (R)-1-(dimetilamino)-2-propanoldibenzoil-L-tartrato bruto se recristalizó en 2700 ml de etanol caliente, y el rendimiento ascendió a 187 g de sal diastereoisómera pura. La sal se disolvió en 1000 ml de solución de hidróxido de sodio frío al 20% y se extrajo en diclorometano. El extracto se secó, se filtró, se separó por evaporación y el aceite residual se purificó mediante destilación a presión atmosférica. El producto se separó por destilación a 122-124ºC y el rendimiento ascendió a 46 g de (R)-dimepranol (45% referido al racemato de partida), [\alpha_{D}^{20}] -27º.

Ejemplo 3 Éster (R)-1-(dimetilamino)-2-propílico del ácido 2,\alpha-diclorofenilacético

Cloruro de 2,\alpha-diclorofenilacetilo (8,6 g) se disolvió en 30 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 1,2 g de 4-(dimetilamino)-piridina y se mezcló. A continuación, se realizó la adición rápida de una solución a base de 4,1 g de (R)-dimepranol en 30 ml de tetrahidrofurano bajo agitación y enfriamiento. El hidrocloruro de aminoéster cristalino se separó. A continuación, la mezcla se calentó hasta 55ºC y se agitó durante 20 minutos a esta tempeartura, se dejó enfriar y luego se agitó durante otras 2 horas a la temperatura ambiente. Se añadió dietiléter (2 ml) y el producto cristalino se separó por filtración, se lavó y se secó a la temperatura ambiente. Hidrocloruro de éster bruto se recristalizó en isopropanol. El rendimiento ascendió a 10,0 g. El hidrocloruro de éster purificado se repartió entre una solución acuosa saturada a base de hidrógeno-carbonato de sodio y dietiléter. Después de la separación por evaporación, el aminoéster se obtuvo en forma de base libre. El rendimiento ascendió a 8,1 g (72,5%) del producto, predominando el diastereoisómero (R,R) (65-80%).

Ejemplo 4 Hidrocloruro de éster (R)-1-(dimetilamino)-2-propílico del ácido 2,\alpha-diclorofenilacético (procedimiento preferido)

Cloruro de 2,\alpha-diclorofenilacetilo (19,2 g, 86 mmol) se disolvió en 80 ml de tetrahidrofurano, y la solución se añadió, a lo largo de 45 minutos, gota a gota, bajo agitación y enfriamiento con un baño de agua helada hasta 10 a 15ºC, a una solución de 12 g (86 mmol) de hidrocloruro de (R)-1-(dimetilamino)-2-propanol en 80 ml de tetrahidrofurano, que contenía 12 ml (8,9 g, 88 mmol) de trietilamina. La mezcla se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente, y en el espacio de 2 horas precipitó el hidrocloruro cristalino del aminoéter. La mezcla se calentó durante 2 horas a reflujo. A continuación, se enfrió hasta 50ºC, se añadieron 60 ml de acetona y la mezcla se calentó durante otras 2 horas a reflujo. Después de enfriar la mezcla, ésta se enfrió durante una noche (refrigerador). El producto cristalino se separó por filtración, bajo nitrógeno, sobre una frita de vidrio y se lavó con 20 ml de acetona. A continuación, se secó a la temperatura ambiente. Se obtuvo una mezcla a base de hidrocloruro de éster bruto e hidrocloruro de trietilamina que contenía aproximadamente 24 g del éster diastereoisómero. El contenido del compuesto del título en la mezcla del éster diastereoisómero se determinó mediante HPLC, y la mezcla del éster diastereoisómero contenía aproximadamente 80% del compuesto del título, lo que corresponde a una relación del diastereoisómero R,R deseado al diastereoisómero indeseado de 4:1.

La mezcla de diastereoisómeros, así obtenida, que contenía hidrocloruro de trietilamina, se utilizó sin purificación ulterior para las siguientes etapas del procedimiento. Eventualmente, la mezcla se puede, sin embargo, también purificar, disolviendo la mezcla bruta de los hidrocloruros del aminoéster diastereoisómero y de la trietilamina en una cantidad de 2,5 veces (v/p) de 2-propanol en ebullición, se añadió el mismo volumen de acetato de propilo caliente y la mezcla se enfría y se deja reposar durante una noche en el refrigerador. Al día siguiente se puede separar por filtración el producto crsitalino bajo nitrógeno, se lava con 25 ml de acetato de 2-propilo frío (aprox. 5ºC) y se puede
secar.

Ejemplo 5 Hidrocloruro de 1-fenil-2-(1-pirrolidinil)-etanol

Agua (10 ml) se añadió, con agitación, a una mezcla a base de 24,0 g de óxido de estireno y 21,3 g de pirrolidina. La temperatura de la mezcla ascendió hasta casi 100ºC. Agua y pirrolidina en exceso se separaron por destilación de la solución transparente resultante. El residuo se disolvió en 60 ml de 1,2-dimetoxietano, y la solución se acidificó con una solución 5,5 M a base de cloruro de hidrógeno en 1,2-dimetoxietano. La sal hidrocloruro precipitada se separó por filtración, se lavó con 1,2-dimetoxietano y se secó. El filtrado se dejó reposar durante una noche en el refrigerador y se obtuvo un segundo rendimiento del producto. El rendimiento total de hidrocloruro de 1-fenil-2-(1-pirrolidinil)-etanol cristalino ascendió a 35,9 g.

Ejemplo 6 (R)-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)-etanol

Se mezclaron soluciones a base de 35,8 g de ácido di-O-benzoil-L-tartárico en 150 ml de metanol y 19,1 g de 1-fenil-2-(1-pirrolidinil)-etanol en 100 ml de metanol, y la mezcla se dejó reposar en el refrigerador durante 2 días. El producto cristalino se separó por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de metanol frío y dietiléter y se secó. El producto se recristalizó de nuevo en etanol caliente y resultó un rendimiento de sal diastereoisómera ópticamente pura de 15,0 g. La base libre se liberó mediante disolución de la sal en 100 ml de hidróxido de sodio acuoso frío al 20% y se extrajo en diclorometano. Después de separar por evaporación el disolvente, se obtuvieron 7,2 g (38%, referido al racemato de partida) del enantiómero (R) oleoso de 1-fenil-2-(1-pirrolidinil)-etanol el cual, tras la conservación en el refrigerador, se consolidó formando una masa cristalina. El producto mostró un valor [\alpha_{D}^{20}] de -40º (metanol).

Ejemplo 7 Éster (R)-2-(1-pirrolidinil)-1-feniletílico del ácido 2,\alpha-diclorofenilacético

Una solución a base de (R)-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)-etanol en 25 ml de tetrahidrofurano se añadió a una solución a base de 6,5 g de cloruro de 2,\alpha-diclorofenilacetilo en 25 ml de tetrahidrofurano que contenía 0,9 g de 4-dimetilaminopiridina. Tras un modo de proceder similar al del Ejemplo 3 se obtuvo una mezcla a base de ésteres diastereoisómeros, que contenía 72% de (R,R) y 28% de (R,S) del producto, en un rendimiento de 8,4 g (74%).

Ejemplo 8 2-dimetilamino-1-feniletanol

Una solución a base de 12 g de hidróxido de sodio en 60 ml de agua se mezcló con 100 ml de etanol y 24,0 g de hidrocloruro de dimetilamina. Se añadió óxido de estireno (24,0 g), y la mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. El cloruro de sodio precipitado se separó por filtración, etanol se separó por evaporación a presión reducida y a la solución acuosa remanente se añadieron 8,0 g de hidróxido de sodio. El aminoalcohol se extrajo en dietiléter, los extractos se secaron y se evaporaron y se obtuvieron 26,7 g de un producto oleoso que, de acuerdo con el análisis por HPLC, contenía 87% de 2-dimetilamino-1-feniletanol.

Ejemplo 9 (R)-2-dimetilamino-1-feniletanol

2-dimetilamino-1-feniletanol racémico se separó, de manera correspondiente al 2-pirrolidinil-1-feniletanol (véase el Ejemplo 6) utilizando 16,5 g de aminoalcohol bruto, tal como se describe en el Ejemplo 8. El rendimiento en (R)-2-dimetilamino-1-feniletanol oleoso con un valor [\alpha_{D}^{20}] de -45,5º (metanol) ascendió a 8,9 g.

Ejemplo 10 Éster (R)-2-dimetilamino-1-feniletílico del ácido 2,\alpha-diclorofenilacético

Una mezcla de los ésteres diastereoisómeros, en la que preponderaban los ésteres (R,R), se preparó, como en los Ejemplos 3 y 7, a partir de 5,0 g de (R)-2-dimetilamino-1-feniletanol, el rendimiento ascendió a 7,7 g.

Ejemplo 11 trans-2-dimetilaminociclohexan-1-ol

El aminoalcohol se preparó, tal como se describe en el Ejemplo 8, utilizando óxido de ciclohexano (19,6 g) en lugar de óxido de estireno. Se obtuvo trans-2-dimetilaminociclohexan-1-ol oleoso en un rendimiento de 22,0 g (76%).

Ejemplo 12 trans-2-(S)-dimetilamino-1-(R)-hidroxiciclohexano

El aminoalcohol racémico del Ejemplo 11 se separó, de manera correspondiente a los Ejemplos 3, 5 y 8, utilizando ácido di-O-benzoil-L-tartárico en una relación molar de 1:1 (35,8 g de ácido di-O-benzoil-L-tartárico y 14,5 g de trans-2-dimetilaminociclohexan-1-ol racémico) y utilizando acetona como disolvente. Se obtuvo trans-(S,R)-dimetilaminociclohexan-1-ol oleoso en un rendimiento de 5,2 g. El valor [\alpha_{D}^{20}] ascendió a -23º (metanol).

Ejemplo 13 Éster trans-(S,R)-2-dimetilaminociclohexílico del ácido 2,\alpha-diclorofenilacético

El éster del trans-2-(S)-dimetilamino-1-(R)-hidroxiciclohexano con ácido 2,\alpha-diclorofenilacético se obtuvo a partir de 4,4 g del aminoalcohol y 6,5 g de cloruro de acilo en tetrahidrofurano en un rendimiento de 6,7 g. De acuerdo con el análisis por HPLC, el producto contenía 68% del diastereoisómero del éster del ácido \alpha-(R)-clórico.

Ejemplo 14 Dihidrocloruro de éster (R)-1-(dimetilamino)-2-propílico del ácido (S)-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-[3,2-c]tienopiridin-5-il-acético

La base libre del éster (R)-1-(dimetilamino)-2-propílico del ácido 2,\alpha-diclorofenilacético, preparada como en el Ejemplo 3 (5,8 g), se disolvió en 30 ml de dimetilformamida, y la solución se mezcló con 3,6 g de hidrocloruro de 4,5,6,7-tetrahidro-[3,2-c]-tienopiridina y 3,4 g de hidrógeno-carbonato de litio sólido. A continuación, la mezcla se agitó durante 45 minutos a 80ºC. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la suspensión se mezcló con 100 ml de cloroformo y 100 ml de agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó y el cloroformo se separó por evaporación. El residuo se disolvió en 40 ml de 2-propanol y se decoloró con carbón activo. Cloruro de hidrógeno gaseoso (1,5 g) se puso en solución y precipitó la sal hidrocloruro cristalino. La sal se separó por filtración y se lavó con 10 ml de isopropanol frío. Después del secado, se obtuvo un producto, que contenía 85% del éster diastereoisómero (R,S) deseado, en un rendimiento de 7,7 g (83%).

Ejemplo 15 Dihidrobromuro de éster (R)-1-(dimetilamino)-2-propílico del ácido (S)-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-[3,2-c]tieno-piridin-5-il-acético

Una mezcla de aproximadamente 3:1 a base de los diastereoisómeros (R,S) y (R,R) del hidrocloruro de éster 1-(dimetilamino)-2-propílico del ácido 2,\alpha-diclorofenilacético (20,0 g) se añadió, en 4 partes y con agitación, a una suspensión a base de 10,5 g de hidrocloruro de 4,5,6,7-tetrahidro-[3,2-c]-tienopiridina en 150 ml de dimetilformamida, que contenía 40 ml de trietilamina. La mezcla se calentó hasta 45ºC y se agitó durante 2 horas a esta temperatura. Luego se añadieron 150 ml de metil-terc.-butiléter y 300 ml de agua y se mezcló a fondo. La capa orgánica se separó y se lavó dos veces con agua, se secó y se evaporó, y se obtuvo un rendimiento de 20,0 g de una mezcla de la base libre del aminoéster diastereoisómero, que contenía 85% de diastereoisómero (R,S) (HPLC). El residuo se disolvió en un exceso de 15 veces de acetato de isopropilo y la solución se enfrió hasta 5ºC en un baño de hielo. Bromuro de hidrógeno gaseoso se incorporó, a 5-10ºC y con agitación, en la mezcla, hasta que se habían absorbido 8,5 g de HBr. Se agitó durante otras 2 horas a 10ºC y luego se agitó sin enfriamiento hasta que se había alcanzado la temperatura ambiente. La mezcla se inoculó y se dejó reposar durante una noche en un refrigerador. Los cristales del dihidrobromuro del aminoéster se separaron por filtración, se lavaron con acetato de isopropilo y se secaron. El rendimiento ascendió a 20,2 g, el contenido en diastereoisómero (R,S) era 92%.

Ejemplo 16 Sal del ácido maleico del éster (R)-1-(dimetilamino)-2-propílico del ácido (S)-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-[3,2-c]tienopiridin-5-il-acético (procedimiento preferido)

En un matraz de 1 l se añadieron 180 ml (191,4 g) de 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(1H)-pirimidinona (denominación abreviada: N,N'-dimetilpropilenurea), 18,0 g (100 mmol) de hidrocloruro de 4,5,6,7-tetrahidro-[3,2-c]tienopiridina, 60 ml (43,5 g, 425 mmol) de trietilamina y 21 g (250 mmol) de carbonato de litio. Un producto bruto, que había sido preparado de manera correspondiente al Ejemplo 4 y que contenía 31,38 g (96 mmol) del aminoéster, se añadió bajo agitación. A continuación, se añadieron 12,0 g de dióxido de silicio (sílice, 60 \ring{A}). La mezcla se calentó hasta 35ºC y se agitó durante 4 horas a esta temperatura. A continuación, la temperatura se elevó hasta 50ºC y se agitó durante otros 30 minutos para completar la reacción. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadieron 300 ml de diisopropiléter y la mezcla se agitó durante 15 minutos. A continuación, se separó por filtración a través de una frita de vidrio. El dióxido de silicio y las sales sólidas se resuspendieron en 300 ml de diisopropiléter (en el filtro), y el disolvente se separó por filtración con succión. Los filtrados se reunieron, se extrajeron 2 veces, en cada caso con 150 ml de agua, y 2 veces, en cada caso con 150 ml de tampón borato, pH 6,5. La fase orgánica se separó y se secó con sulfato de sodio anhidro. El agente de secado se separó por filtración, se lavó 2 veces con 15 ml de diisopropiléter y se concentró por evaporación. Se obtuvieron 37,4 g de la base libre en forma de un producto oleoso. La pureza del producto era del 95% conforme a HPLC y el producto contenía 82 a 85% del diastereoisómero (R,S) deseado.

El producto bruto se calentó cuidadosamente y se mezcló con una solución de 11,1 g (96 mmol) de ácido maleico en 300 ml de 2-propanol. La mezcla se calentó hasta 50ºC bajo agitación hasta obtener una solución transparente. La mezcla se enfrió luego hasta la temperatura ambiente y se agitó. Después de poco tiempo, cristalizó el producto deseado. Se agitó durante otras 4 horas y el producto se separó en un filtro de vidrio sinterizado, se lavó 2 veces con 10 ml de 2-propanol y se secó al aire.

El rendimiento ascendió a 38,8 g (97,5% referido al contenido del éster (R)-1-(dimetilamino)-2-propílico del ácido (S)-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-[3,2-c]tienopiridin-5-il-acético en el producto bruto y 80%, referido a la cantidad total de la mezcla de diastereoisómeros en el producto de partida. El producto tenía un punto de fusión, determinado por DSC, de 173ºC y contenía más de 98% (HPLC) del compuesto del título. El contenido del diastereoisómero (R,R) indeseado era inferior a 1%. Las aguas madre y la solución de lavado contenían los dos diastereoisómeros en una relación de 15:85. La relación de los diastereoisómeros se determinó mediante cromatografía quiral.

El contenido del diastereoisómero (R,S) deseado en el producto final era tan elevado que el producto se pudo hacer reaccionar directamente para formar clopidogrel, sin purificación ulterior y sin enriquecimiento ulterior del diastereoisómero (R,S) deseado.

Ejemplo 17 Éster (R)-1-(dimetilamino)-2-propílico del ácido (2-clorofenil)-\alpha-2-[(2-tieno)etilaminoacético

Una solución a base de 2,9 g de éster 1-(dimetilamino)-2-propílico del ácido 2,\alpha-diclorofenilacético como base libre, que contenía aproximadamente 80% de diastereoisómeros (R,R) y 20% de diastereoisómeros (R,S) en 20 ml de acetonitrilo se mezcló con 1,3 g de 2-tieniletilamina y 4 ml de trietilamina, y la mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 2 horas. Acetonitrilo y trietilamina en exceso se separaron por evaporación y el residuo se repartió entre cloroformo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y el disolvente se separó por evaporación. El residuo (3,2 g) contenía una mezcla a base de 85% de ésteres diastereoisómeros (R,S) y 15% de ésteres diastereoisómeros (R,R), que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación ulterior.

Ejemplo 18 Dihidrobromuro de éster (R)-1-(dimetilamino)-2-propílico del ácido (2-clorofenil)-\alpha-4,5,6,7-tetrahidro-[3,2-c]tieno-piridin-5-il-acético

Una mezcla bruta a base de éster 1-(dimetilamino)-2-propílico del ácido (R,S)- y (R,R)-\alpha-(2-clorofenil)-\alpha-2-[(2-tieno)etilaminoacético (3,1 g), que había sido preparada como en el Ejemplo 17, se recogió en 10 ml de ácido clorhídrico 2 M y se añadieron con agitación 5 ml de formaldehído acuoso al 36%. La mezcla se agitó durante 2 horas a 50ºC. La mezcla de reacción se repartió entre diisopropiléter e hidrógeno-carbonato de sodio acuoso al 10%. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se separó por evaporación a presión reducida. El residuo se disolvió en 30 ml de una mezcla 1:1 a base de 2-propanol y acetato de 2-propilo. Bromuro de hidrógeno gaseoso (1,6 g) se incorporó en la mezcla bajo agitación y enfriamiento hasta 10ºC. La sal precipitada se separó por filtración, se lavó con acetato de 2-propilo y se secó, y se obtuvieron 2,85 g de un producto cristalino, que contenía aproximadamente 92% de diastereoisómeros (R,S) y 8% de diastereoisómeros (R,R) (HPLC quiral).

Ejemplo 19 Transesterificación del hidrocloruro del éster (R)-1-(dimetilamino)-2-propílico del ácido (S)-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-[3,2-c]tienopiridin-5-il-acético mediante catálisis con ortotitanato

Etilenglicol (1,36 g) se añadió a 12,6 g de isopropóxido de titanio(IV) y los dos componentes se mezclaron a fondo. Se efectuó una reacción exotérmica bajo formación de bis-(triisopropil)ortotitanato de etileno que, después de enfriar la mezcla, se utilizó como catalizador de transesterificación. El catalizador se añadió a una solución a base de 7,43 g de hidrocloruro del éster (R)-1-(dimetilamino)-2-propílico del ácido (S)-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-[3,2-c]-tienopiridin-5-il-acético en 70 ml de metanol, la mezcla se calentó a reflujo durante 48 horas y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. A continuación, se añadió hidrógeno-carbonato de sodio (6,3 g), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Los sólidos se separaron por filtración y el filtrado se separó por evaporación. El residuo se suspendió en 200 ml de dietiléter, y la suspensión se agitó durante 30 minutos. El catalizador se descompuso mediante lenta adición de 1,6 ml de agua. Se añadió sulfato de sodio anhidro sólido (10 g) a la suspensión de precipitado blanco voluminoso del óxido de titanio hidrogenado formado, y la mezcla se agitó durante otros 20 minutos. A continuación, los sólidos se separaron por filtración y se lavaron en el filtro con varias porciones de dietiléter. Los filtrados y el agua de lavado se separaron por evaporación y se obtuvieron 3,9 g de clopidogrel en forma de base libre que contenía aproximadamente 15% del enantiómero (R) y 85% del enantiómero (S).

Ejemplo 20 Transesterificación del éster (R)-1-(dimetilamino)-2-propílico del ácido (S)-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-[3,2-c]tienopiridin-5-il-acético mediante catálisis con dióxido de silicio clorado

Dióxido de silicio secado (120ºC, 20 Torr, 2 horas), con un diámetro medio de los poros de 60 \ring{A} (20 g), se suspendió en 60 ml de cloruro de tionilo, y la suspensión se calentó a reflujo durante 48 horas. El dióxido de silicio modificado se separó por filtración, se secó durante 2 horas en un secador de vacío a 125ºC a presión reducida y, a continuación, se activó mediante calentamiento durante 30 minutos hasta 360ºC. La base libre del éster (R)-1-(dimetilamino)-2-propílico del ácido (S)-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-[3,2-c]tienopiridin-5-il-acético (10,0 g) se disolvió en 150 ml de metanol, se añadieron 20 g de dióxido de silicio modificado activado y la mezcla se calentó a reflujo durante 48 horas. El dióxido de silicio se separó por filtración, se lavó con 100 ml de metanol en varias porciones y los filtrados reunidos y el agua de lavado se separaron por evaporación. El residuo de la evaporación (10,0 g que contenían 7,1 g de (S)-clopidogrel) se transformó en una sal farmacéuticamente aceptable del
(S)-clopidogrel.

Ejemplo 21 Transesterificación del dihidrocloruro del éster (R)-1-(dimetilamino)-2-propílico del ácido (S)-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-[3,2-c]tienopiridin-5-il-acético mediante catálisis con dióxido de silicio clorado

Dióxido de silicio secado (120ºC, 20 Torr, 2 horas), con un diámetro medio de los poros de 100 \ring{A} (20 g), se suspendió en una solución a base de 14 g de pentacloruro de fósforo en 80 ml de hexano y se calentó a reflujo durante 10 horas. Después de enfriar, la suspensión se dejó reposar durante una noche, luego se separó por filtración, se lavó dos veces con 20 ml de hexano y se secó durante 2 horas bajo aportación de nitrógeno. A continuación, se secó durante 2 horas en un secador de vacío a 120ºC y luego se activó mediante calentamiento hasta 360ºC durante 30 minutos. El catalizador conserva su potencia a lo largo de varios meses cuando se almacena en un recipiente bien cerrado.

Dihidrocloruro del éster (R)-1-(dimetilamino)-2-propílico del ácido (S)-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-[3,2-c]tienopiridin-5-il-acético (10,0 g) se disolvió en 150 ml de metanol, se añadieron 20 g de dióxido de silicio modificado y la mezcla se calentó a reflujo durante 46 horas bajo agitación. El dióxido de silicio se separó por filtración, se lavó con tres cargas de 25 ml de metanol y los filtrados reunidos y el agua de lavado se separaron por evaporación. El producto remanente se distribuyó entre una solución acuosa saturada fría a base de hidrógeno-carbonato de sodio y metil-terc.-butiléter. La capa orgánica se separó y el dimepranol liberado se extrajo en agua. Después de evaporar el metil-terc.-butiléter a partir de la fase orgánica, el residuo contenía 6,5 g de (S)-clopidogrel, base libre, que se transformó en una sal farmacéuticamente aceptable y se purificó mediante cristalización.

Ejemplo 22 (S)-clopidogrel (purificación y enriquecimiento enantiómero del producto de transesterificación - variante A)

La base libre del clopidogrel, que se obtuvo tras la transesterificación (16,0 g) y que contenía 8% del enantiómero (R) y 92% del enantiómero (S), se disolvió en 240 ml de acetona. La solución se enfrió hasta 15ºC y se añadieron, con agitación, 0,43 ml (0,78 g) de ácido sulfúrico al 96% en 10 ml de acetona. Después de aproximadamente 2,5 horas se formaban cristales del sulfato dihidrato de clopidogrel racémico que se separaron por filtración mientras que el enantiómero (S) permanecía en solución. El filtrado se separó por evaporación a presión reducida, y el residuo se repartió entre metil-terc.-butiléter y solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. La capa orgánica se secó y se separó por evaporación. Se obtuvo (S)-clopidogrel en forma de base libre con una pureza óptica de 99,0% en un rendimiento de 11,2 g.

Ejemplo 23 (S)-clopidogrel (purificación y enriquecimiento enantiómero del producto de transesterificación - variante B)

La purificación del producto de transesterificación se llevó a cabo como en el Ejemplo 20, pero, antes de la precipitación del sulfato de clopidogrel racémico, se añadió trietilamina u otra amina terciaria volátil adecuada en una cantidad correspondiente al exceso enantiómero de (S)-clopidogrel. La amina forma una sal sulfato doble con (S)-clopidogrel con solubilidad elevada, lo cual coopera en el aumento de la pureza óptica del producto. La amina volátil se puede eliminar fácilmente tras la descomposición de la sal, la extracción de la base libre en un disolvente orgánico y la separación por evaporación.

Ejemplo 24 Preparación de (S)-clopidogrel

119

mediante transesterificación del maleato del éster (R)-1-(dimetilamino)-2-propílico del ácido (S)-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-[3,2-c]tienopiridin-5-il-acético mediante catálisis con cloruro de zinc en el medio de carácter básico (procedimiento preferido)

25,2 g (0,185 mol) de cloruro de zinc anhidro y 27 ml (21,6 g, 0,25 mol) de N-metilpirrolidina se disolvieron en 550 ml de metanol caliente (contenido máximo en agua 0,1%). A la solución se añadieron, a reflujo, 65 g (0,128 mol) del producto preparado conforme al Ejemplo 16, con un contenido en la sal maleato del éster (R)-1-(dimetilamino)-2-propílico del ácido (S)-(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-[3,2-c]tienopiridin-5-il-acético de aproximadamente 98,0% y un contenido en enantiómeros (R,R) correspondientes de aproximadamente 0,5% (el restante 1,5% son impurezas no determinadas). La mezcla se calentó a reflujo en un baño de agua hasta haber concluido esencialmente la reacción (transesterificación de 97,5 a 98,5% conforme a HPLC). Después de finalizar la transesterificación, la mezcla se enfrió. el metanol se separó a presión reducida en un evaporador rotatorio y el residuo se mezcló con 160 ml de una solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio al 10% y 200 ml de diisopropiléter. Amoniaco acuoso al 25% se añadió escalonadamente hasta que se había disuelto la suspensión a base de hidróxido de zinc y carbonato de zinc de carácter básico (aproximadamente 70 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo 2 veces con 40 ml de diisopropiléter. Durante la extracción, la temperatura se mantuvo en 12 a 15ºC, y el contenido en clopidogrel en la capa acuosa se controló a través de HPLC. Las capas orgánicas se reunieron y se lavaron 3 veces con 60 ml de solución de sal común. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó por evaporación. El rendimiento de la base de clopidogrel bruta era cuantitativo (41 g).

El clopidogrel obtenido contenía 93 a 96% del S-(+)-clopidogrel deseado y 4 a 7% del S-(-)-clopidogrel indeseado y se disolvió en 4 a 8 ml/g de acetona y se añadió 20% de su equivalente molar de ácido sulfúrico concentrado escalonadamente y bajo enfriamiento (15ºC). El hidrógeno-sulfato de clopidogrel racémico precipitó lentamente de la solución. La mezcla de reacción se agitó durante una noche y el sólido racémico se separó mediante filtración. El enantiómero S-(+) deseado del hidrógeno-sulfato de clopidogrel permaneció en las aguas madre. Su concentración se ajustó a aproximadamente 25% y se continuó añadiendo gota a gota, bajo enfriamiento hasta 15ºC, ácido sulfúrico concentrado hasta un contenido de 1,05 equivalentes. Después de inocular la solución con el enantiómero S-(+) deseado del clopidogrel se efectuó una rápida cristalización. La mezcla se agitó durante 5 a 6 horas a la temperatura ambiente y luego se filtró a través de un filtro de sinterización S2, se lavó con 50 ml de acetona y primero se secó al aire y luego en un secador de vacío a 50ºC y 22 Torr. En el caso de que al comienzo de la adición de ácido sulfúrico se manifestara un enturbiamiento, que se aglomera para formar un sólido pardo amorfo, este material amorfo debe separarse de la mezcla de reacción. En este caso se trata de sulfatos amorfos de impurezas o del producto de partida que perjudican la siguiente cristalización del hidrógeno-sulfato polimorfo.

El rendimiento del procedimiento ascendió a 78 hasta 63% (referido a un material de partida puro), el punto de fusión a 182 hasta 184ºC y el contenido en R-(-)-clopidogrel indeseado era de 0,5 a 1,2%.

Claims (50)

1. Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula general (Ia)

120

en la que X representa un átomo de halógeno, o de una sal farmacéuticamente compatible del mismo, que abarca la etapa de procedimiento en la que un compuesto de la fórmula (II)

121

en la que X está definido como precedentemente e Y y Z, independientemente uno del otro, representa en cada caso un grupo lábil, se hace reaccionar con un aminoalcohol ópticamente activo, para dar una primera mezcla de diastereoisómeros.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la primera mezcla de diastereoisómeros se hace reaccionar ulteriormente con un compuesto de la fórmula (V)

122

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o un compuesto de la fórmula (VII)

123

para formar una segunda mezcla de diastereoisómeros, la cual, eventualmente después de la separación de un diastereosiómero, se hace reaccionar ulteriormente para formar el compuesto de la fórmula (Ia).

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que la reacción de la segunda mezcla de diastereoisómeros para dar el compuesto de la fórmula (Ia) comprende una transesterificación en presencia de un catalizador de Ti o Si.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que el catalizador de Ti es un producto de reacción a base de etilenglicol y un alcóxido de titanio(IV) y el catalizador de Si es un dióxido de silicio clorado.

5. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que la reacción de la segunda mezcla de diastereoisómeros para dar el compuesto de la fórmula (Ia) comprende una transesterificación en presencia de un catalizador, en el que se trata de un halogenuro de un metal de transición del primer o segundo Grupo Secundario del Sistema Periódico de los Elementos.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que en el caso del catalizador se trata de un catalizador el cual se selecciona de ZnX_{2}, Cu_{2}X_{2}, CuX_{2}, AgX, AuX, AuX_{3}, CdX_{2}, Hg_{2}X_{2}, CoX_{2} y HgX_{2}, en donde X representa un ion halogenuro, seleccionado de fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que en el caso del catalizador se trata de cloruro de zinc.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 5 a 7, en el que la transesterificación tiene lugar en presencia de una base orgánica.

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 8, en el que en la primera mezcla de diastereoisómeros la relación de un diastereoisómero al segundo diastereoisómero es 2:1 o mayor.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que en la primera mezcla de diastereoisómeros la relación de un diastereoisómero al segundo diastereoisómero es 3:1 o mayor.

11. Procedimiento según la reivindicación 9 ó 10, en el que el producto de reacción a base del compuesto de la fórmula II

124

y el aminoalcohol ópticamente activo se calienta a reflujo con una cetona.

12. Procedimiento según una de las reivindicaciones 2 a 11, en el que en la segunda mezcla de diastereoisómeros la relación de un diastereoisómero al segundo diastereoisómero es 3:1 o mayor.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que en la segunda mezcla de diastereoisómeros la relación de un diastereoisómero al segundo diastereoisómero es 9:1 o mayor.

14. Procedimiento según una de las reivindicaciones 2 a 13, en el que de la segunda mezcla de diastereoisómeros se separa un diastereoisómero, que luego se hace reaccionar ulteriormente para dar el compuesto de la fórmula (Ia).

15. Procedimiento según una de las reivindicaciones 2 a 13, en el que la segunda mezcla de diastereoisómeros se hace reaccionar, sin separación previa de un diastereoisómero, para formar una mezcla de los compuestos (Ia)

125

y (Ib)

126

en donde X está definido como precedentemente y, a continuación, a partir de la mezcla de los compuestos de las fórmulas (Ia) y (Ib) se aísla el compuesto de la fórmula (Ia) el cual se transforma eventualmente en una sal farmacéuticamente compatible del mismo.

16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que el aislamiento del compuesto de la fórmula (Ia) de la mezcla del compuesto de las fórmulas (Ia) y (Ib) comprende la adición de un ácido inorgánico a la mezcla, la precipitación y separación de la sal del racemato de los compuestos de las fórmulas (Ia) y (Ib), la adición de más ácido inorgánico a las aguas madre y la precipitación y separación de la sal del compuesto de la fórmula (Ia).

17. Procedimiento según una de las reivindicaciones 2 a 16, en el que los diastereoisómeros de la segunda mezcla de diastereoisómeros se transforman en la sal de un ácido dicarboxílico, la cual se somete luego a una transesterificación en una mezcla de los compuestos de las fórmulas (Ia) y (Ib).

18. Procedimiento según la reivindicación 17, en el que el ácido dicarboxílico es ácido maleico.

19. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 18, en el que X representa un átomo de cloro.

20. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 19, en el que el aminoalcohol ópticamente activo presenta la fórmula

127

en donde A* representa un radical hidrocarbonado con 1 a 30 átomos de carbono que puede contener hasta 5 heteroátomos, seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno, azufre y halógeno, que puede estar sustituido con hasta 5 sustituyentes, seleccionados de grupos hidroxilo, grupos oxo, grupos ciano y grupos nitro y que presenta una o varias unidades ópticamente activas, y

R^{1} y R^{2} representan, en cada caso independientemente uno de otro, átomos de hidrógeno o radicales hidrocarbonados con 1 a 20 átomos de carbono, que en cada caso pueden presentar hasta 4 heteroátomos, seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno, azufre y halógeno, y con hasta 5 sustituyentes, seleccionados de grupos hidroxilo, grupos oxo, grupos ciano y grupos nitro, o

uno o los dos radicales R^{1} y R^{2} forman, con un átomo de carbono o un heteroátomo del radical A*, un anillo de 5 a 10 miembros, saturado o insaturado que, junto al átomo de nitrógeno, contiene eventualmente todavía 1 a 3 heteroátomos adicionales, seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, como miembros del anillo y que puede estar sustituido con hasta 5 sustituyentes, seleccionados de radicales alquilo C_{1}-C_{6}, radicales alquenilo C_{2}-C_{6}, radicales alcoxi C_{1}-C_{6}, radicales arilo C_{5}-C_{10}, radicales heteroarilo C_{5}-C_{10}, radicales cicloalquilo C_{3}-C_{8}, radicales heterocicloalquilo C_{2}-C_{8}, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos oxo, grupos ciano y grupos nitro.

21. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que los radicales R^{1} y R^{2} representan, independientemente uno de otro, un radical alquilo C_{1}-C_{6}, un radical arilo C_{5}-C_{10}, un radical heteroarilo C_{5}-C_{10}, un radical cicloalquilo C_{3}-C_{8} o un radical heterocicloalquilo C_{2}-C_{8}, o forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado o mono-insaturado con 3 a 8 átomos de carbono, que eventualmente puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un átomo de halógeno y que, junto al átomo de nitrógeno, puede contener 1 ó 2 heteroátomos adicionales, seleccionados de átomos de azufre, átomos de nitrógeno y átomos de oxígeno.

22. Procedimiento según la reivindicación 20 ó 21, en el que el radical de la fórmula HO-A* representa un radical de la fórmula

128

en donde los radicales R^{3} a R^{6}, en cada caso independientemente uno de otro, representan átomos de hidrógeno o radicales hidrocarbonados con 1 a 20 átomos de carbono, que en cada caso pueden presentar hasta 4 heteroátomos, seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno, azufre y halógeno, y hasta 5 sustituyentes, seleccionados de grupos hidroxilo, grupos oxo, grupos ciano y grupos nitro, o

uno o dos de los radicales R^{3} a R^{6} forman con el radical R^{1} o el radical R^{2} un anillo de 5 a 10 miembros, saturado o insaturado que, junto al átomo de nitrógeno, contiene eventualmente todavía 1 a 3 heteroátomos adicionales, seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, como miembros del anillo y que puede estar sustituido con hasta 5 sustituyentes, seleccionados de radicales alquilo C_{1}-C_{6}, radicales alquenilo C_{2}-C_{6}, radicales alcoxi C_{1}-C_{6}, radicales arilo C_{5}-C_{10}, radicales cicloalquilo C_{3}-C_{8}, radicales heterocicloalquilo C_{2}-C_{8}, radicales heteroarilo C_{5}-C_{10}, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos oxo, grupos ciano y grupos nitro, y n representa un número entero de 1 a 3.

23. Procedimiento según la reivindicación 22, en el que los radicales R^{5} y R^{6}, independientemente uno de otro, se seleccionan de hidrógeno y radicales alquilo C_{1}-C_{6}.

24. Procedimiento según la reivindicación 23, en el que solamente uno de los radicales R^{5} y R^{6} es distinto de un átomo de hidrógeno.

25. Procedimiento según la reivindicación 24, en el que todos los radicales R^{5} y R^{6} representan átomos de hidrógeno.

26. Procedimiento según una de las reivindicaciones 22 a 25, en el que el índice n es 1 ó 2.

27. Procedimiento según una de las reivindicaciones 22 a 26, en el que el radical R^{3} representa un radical alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{5}-C_{10}, heteroarilo C_{5}-C_{10}, heterocicloalquilo C_{2}-C_{8} o cicloalquilo C_{3}-C_{8}.

28. Procedimiento según la reivindicación 27, en el que el radical R^{3} representa un radical alquilo C_{1}-C_{6}.

29. Procedimiento según una de las reivindicaciones 22 a 28, en el que el radical R^{4} representa un átomo de hidrógeno.

30. Procedimiento según la reivindicación 22, en el que el radical R^{3} esté unido con el radical R^{2} para formar un anillo que presenta 5 a 10 átomos del anillo y que, junto al átomo de nitrógeno al que está unido el radical R^{2}, puede presentar todavía 1 a 3 heteroátomos adicionales, seleccionados de átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre y que puede estar saturado o insaturado una vez o dos veces y que puede presentar 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de radicales alquilo C_{1}-C_{6}, radicales arilo C_{5}-C_{10}, radicales heteroarilo C_{5}-C_{10}, radicales cicloalquilo C_{3}-C_{8}, radicales heterocicloalquilo C_{2}-C_{8}, y átomos de halógeno.

31. Procedimiento según la reivindicación 20 ó 21, en el que el radical HO-A* representa un radical de la fórmula

129

en donde Y^{1} representa un radical

130

e Y^{2} representa un radical

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131

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en el que R^{9} y R^{10}, independientemente uno de otro, se seleccionan de átomos de hidrógeno y radicales alquilo C_{1}-C_{6}, y los radicales R^{7} y R^{8} representan grupos que impiden la capacidad de rotación libre de los dos grupos fenilo uno con relación al otro, R^{11} y R^{12}, independientemente uno de otro, representan átomos de hidrógeno, radicales alcoxi C_{1}-C_{4}, átomos de halógeno, radicales ciano, radicales alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, radicales alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{11} y R^{12}, junto con el anillo de benceno al que están unidos, forman una estructura de anillo condensada, que se selecciona de una estructura de 1,3-benzodioxolilo, \alpha-naftilo, \beta-naftilo, tetrahidronaftilo, bencimidazolilo y benzotriazolilo, m representa un número entero de 0 a 2 y p representa 1 ó 2.

32. Procedimiento según la reivindicación 31, en el que uno de los radicales R^{7} y R^{8} se selecciona de un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un átomo de halógeno y un grupo ciano, y el segundo se selecciona de un grupo alquilo C_{3}-C_{8} ramificado, de preferencia un grupo terc.-butilo, un átomo de halógeno y un grupo ciano.

33. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que el compuesto de la fórmula (III)

132

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es un compuesto de la fórmula

133

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en la que Y^{2} está definido como en la reivindicación 31, R^{1} está definido como en la reivindicación 20 y el grupo

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134

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representa un anillo de 5 a 10 miembros, saturado o insaturado, que, junto al átomo de nitrógeno, contiene todavía otros 1 a 3 heteroátomos, seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, como miembros del anillo y que puede estar sustituido con hasta 5 sustituyentes, seleccionados de radicales alquilo C_{1}-C_{6}, radicales alquenilo C_{2}-C_{6}, radicales alcoxi C_{1}-C_{6}, radicales arilo C_{6}-C_{10}, radicales heteroarilo C_{5}-C_{10}, radicales cicloalquilo C_{3}-C_{6}, radicales heterocicloalquilo C_{2}-C_{8}, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos oxo, grupos ciano y grupos nitro.

34. Procedimiento según la reivindicación 33, en el que el grupo

135

representa un grupo

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136

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35. Mezcla de los diastereoisómeros (IVa)

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137

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y (IVb)

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138

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en donde X y Z están definidos como en la reivindicación 1, y A*, R^{1} y R^{2} están definidos como en una de las reivindicaciones 20 a 33.

36. Mezcla según la reivindicación 35, en la que la relación entre el diastereoisómero (IVa) y el diastereoisómero (IVb) es 2:1 o mayor.

37. Mezcla según la reivindicación 36, en la que la relación entre el diastereoisómero (IVa) y el diastereoisómero (IVb) es 3:1 o mayor.

38. Compuesto de la fórmula (IVa)

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139

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en donde los radicales X, Z, A*, R^{1} y R^{2} están definidos como en la reivindicación 35.

\newpage

39. Mezcla de los diastereoisómeros (VIa)

140

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y (VIb)

141

en donde el radical X está definido como en la reivindicación 1, y los radicales A*, R^{1} y R^{2} están definidos como en una de las reivindicaciones 20 a 34, o de las sales de los mismos.

40. Mezcla según la reivindicación 39, en donde los diastereoisómeros se presentan en forma de sal maleato, sal fumarato o sal oxalato.

41. Mezcla según la reivindicación 40, en la que la relación entre el diastereoisómero (VIa) y el diastereoisómero (VIb) es 3:1 o mayor.

42. Mezcla según la reivindicación 41, que contiene 98% o más del diastereoisómero (VIa) y 2% o menos del diastereoisómero (VIb).

43. Compuesto de la fórmula (VIa)

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142

en donde los radicales X, A*, R^{1} y R^{2} están definidos como en la reivindicación 39, o una sal del mismo.

44. Compuesto según la reivindicación 43, en forma de la sal maleato, sal fumarato o sal oxalato.

\newpage

45. Mezcla de los diastereoisómeros (VIIIa)

143

y (VIIIb)

144

en donde el radical X está definido como en la reivindicación 1, y los radicales A*, R^{1} y R^{2} están definidos como en una de las reivindicaciones 20 a 34, o de las sales de los mismos.

46. Mezcla según la reivindicación 45, en donde los diastereoisómeros se presentan en forma de sal maleato, sal fumarato o sal oxalato.

47. Mezcla según la reivindicación 46, en la que la relación entre los diastereoisómeros (VIIIa) y (VIIIb) es 3:1 o mayor.

48. Mezcla según la reivindicación 47, en la que el diastereoisómero (VIIIa) está presente en un 98% o más y el diastereoisómero (VIIIb) está presente en un 2% o menos.

49. Compuesto de la fórmula (VIIIa)

145

en donde los radicales X, A*, R^{1} y R^{2} están definidos como en la reivindicación 45, o una sal del mismo.

50. Compuesto según la reivindicación 49, en forma de la sal maleato, sal fumarato o sal oxalato.