ES2346986T3 - Proceso de sintesis diastereoselectiva con 6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-methoxi-quinolina. - Google Patents
Proceso de sintesis diastereoselectiva con 6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-methoxi-quinolina. Download PDFInfo
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Abstract
Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (XVII) **(Ver fórmula)** en donde R es C1-6alquilo o C1-6alquilfenilo y en donde se añade n-butil-litio a una solución de 6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-metoxi-quinolina en tetrahidrofurano, y se añade un compuesto de fórmula (XVIII) a la mezcla de reacción resultante **(Ver fórmula)** en donde R es C1-6alquilo o C1-6alquilfenilo, manteniendo la temperatura de reacción a -78ºC.
Description
Proceso de síntesis diastereoselectiva con
6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-metoxi-quinolina.
La presente invención se refiere al proceso de
síntesis diastereoselectiva de compuestos de imidazol sustituidos
en posición 5 que tienen actividad inhibidora de la
farnesil-transferasa, y a compuestos utilizados en
el proceso de síntesis para dichos compuestos de imidazol.
Los inhibidores de la
farnesil-transferasa bloquean la modificación
principal posterior a la traducción de la proteína Ras,
interfiriendo así con su localización en la superficie interna de la
membrana plasmática y la activación subsiguiente de los efectores
situados aguas abajo. Aunque desarrollados inicialmente como
estrategia para direccionar Ras en el cáncer, los inhibidores de la
farnesil-transferasa han sido reconocidos
subsiguientemente por actuar siguiendo mecanismos adicionales y más
complejos que pueden extenderse más allá de Ras, implicando
proteínas de fijación de GTP, quinasas, proteínas de fijación del
centrómero y probablemente otras proteínas farnesiladas.
Un inhibidor particular de la
farnesil-transferasa se describe en WO 97/21701, a
saber
(R)-(+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona.
La configuración estereoquímica absoluta del compuesto no se
determinó en los experimentos descritos en la memoria descriptiva
de patente arriba mencionada, pero el compuesto se identificó por el
prefijo "(B)" para indicar que era el segundo compuesto
aislado por la cromatografía en columna. Se ha encontrado que el
compuesto así obtenido tiene la configuración (R)-(+). En lo
sucesivo se hará referencia a este compuesto por su número de
código publicado R115777, y tiene la fórmula (V) siguiente:
R115777 (Tipifarnib) es un inhibidor potente,
oralmente activo, de la farnesilprotein-transferasa.
Se trata de uno de los inhibidores de la
farnesilprotein-transferasa más avanzados que, según
se ha consignado, están actualmente en desarrollo clínico, siendo
uno de los agentes que han progresado hasta los estudios en fase
III.
Se ha encontrado que R115777 tiene actividad muy
potente contra las enfermedades neoplásticas. Se ha observado
actividad antineoplástica en tumores sólidos, tales como el cáncer
de mama, y en enfermedades hematológicas malignas, tales como la
leucemia. Se han realizado también estudios de combinación que
demuestran que R115777 puede combinarse en condiciones seguras con
varios fármacos anticáncer muy activos.
En WO 01/53289, se preparan los racematos
(\pm)(4-(3-clorofenil)-6-[(6-cloropiridin-3-il)-(4-metoxi-bencilamino)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona
(racemato 1) y
(\pm)(4-(3-clorofenil)-6-[(6-cloropiridin-3-il)-(4-metoxi-bencilideno)-amino]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-
ona (racemato 2)
ona (racemato 2)
Después de la separación quiral de las moléculas
utilizando cromatografía en columna, el resto bencilamino o el
resto bencilideno de los enantiómeros (+) y/o (-) resultantes se
convierte(n) en un grupo amino en condiciones ácidas.
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En WO 97/21701, se describe (en la página 9,
líneas 7-14) que pueden prepararse compuestos
intermedios de fórmula (XIII) por reacción de un compuesto
intermedio de fórmula (XIV), en donde W es un grupo lábil apropiado,
tal como por ejemplo halo, con una cetona intermedia de fórmula
(XV). EN WO 97/21701, se describe que esta reacción puede
efectuarse por conversión del compuesto intermedio de fórmula (XV)
en un compuesto organometálico por agitación del mismo con una base
fuerte tal como butil-litio y adición subsiguiente
de la cetona intermedia de fórmula (XV). Se indica adicionalmente
que, aunque esta reacción da en primer lugar un derivado hidroxilado
(es decir, que R^{8} es hidroxi), dicho derivado hidroxilado
puede convertirse en otros compuestos intermedios en los que
R^{8} tiene otra definición por realización de transformaciones
(de grupos funcionales) conocidas en la técnica. Los dibujos de los
compuestos de fórmula (XIII), (XV) y (XIV) se han tomado de WO
97/21701, y los sustituyentes en estos dibujos son como se define
en WO 97/21701.
En WO 97/21701, se describe también (desde la
página 7 línea 32 hasta la página 8 línea 6) que los compuestos de
fórmula (XVI), en donde R es C_{1-6}alquilo,
R^{(2-8,16-19)} puede ser un
sustituyente seleccionado de las listas que se definen en WO
97/21701 y R^{1} tiene un significado como se define en WO
97/21701 aparte de hidrógeno, pueden prepararse por hidrólisis de
un éter intermedio de fórmula (XIII), de acuerdo con métodos
conocidos en la técnica, tales como agitación del compuesto
intermedio de fórmula (XIII) en una solución acuosa ácida. Un ácido
apropiado puede ser por ejemplo ácido clorhídrico.
Subsiguientemente, la quinolinona resultante, en donde R^{1} es
hidrógeno, puede transformarse en una quinolinona de fórmula (XVI)
por N-alquilación conocida en la técnica. Los
dibujos de los compuestos de fórmula (XIII) y (XVI) se han tomado de
WO 97/21701 y los sustituyentes de estos dibujos son como se define
en WO 97/21701:
La síntesis de R115777 como se describe
originalmente en WO 97/21701, se presenta en el esquema 1.
En éste, en el paso 1, el compuesto intermedio
1-metil-imidazol en
tetrahidrofurano, se mezcla con una solución de
n-butil-litio en un disolvente de hexano al
cual se añade clorotrietilsilano (cloruro de trietilsililo),
seguido por una adición ulterior de
n-butil-litio en hexano, enfriándose la
mezcla resultante a -78ºC antes de la adición de una solución de un
compuesto de fórmula (I), es decir
6-(4-clorobenzoil)-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona
en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se lleva seguidamente a
la temperatura ambiente, y se hidroliza luego, se extrae con
acetato de etilo y la capa orgánica se trata para obtener un
compuesto de fórmula (II), a saber
(\pm)-6-[hidroxi(4-clorofenil)-(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona.
En el paso 2, el compuesto hidroxilado de
fórmula (II) se somete a cloración con cloruro de tionilo para
formar un compuesto de fórmula (III), es decir
(\pm)-6-[cloro(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(
3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona.
En el paso 3, el compuesto clorado de fórmula
(III) se trata con NH_{4}OH en tetrahidrofurano para formar el
compuesto amínico de fórmula (IV), a saber
(\pm)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona.
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En el paso 4, el compuesto amínico de fórmula
(IV) se separa en sus enantiómeros por cromatografía quiral en
columna sobre Chiracel OD (25 cm; eluyente: 100% etanol; caudal: 0,5
ml/min; longitud de onda: 220 nm). Las fracciones (B) puras se
recogen y se recristalizan en 2-propanol dando como
resultado R115777, el compuesto de fórmula (V).
Esquema
1
Sin embargo, el procedimiento descrito en WO
97/21701 tiene varias desventajas. Por ejemplo, durante el primer
paso el procedimiento da como resultado la formación indeseable de
un compuesto correspondiente de fórmula (XI), a saber
6-[hidroxi(4-clorofenil)(1-metil)-1H-imidazol-2-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona),
en el cual el anillo de imidazol está unido al resto de la molécula
en la posición 2 del anillo, en lugar de la posición 5 deseada. Al
final del procedimiento, esto da como resultado la formación de un
compuesto de fórmula (XII), a saber
6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona:
Adicionalmente, la proliferación del compuesto
(V) utilizando cromatografía quiral es costosa y desventajosa
teniendo en cuenta las grandes cantidades de disolvente necesarias y
el equipo especializado requerido para llevar a cabo una
cromatografía quiral en gran escala.
Otro proceso para la síntesis de R115777 como se
describe en WO 02/072574, se presenta en el esquema 2.
En éste, en el paso 1 se mezcla
1-metil-imidazol en tetrahidrofurano
con una solución de n-hexil-litio en un
disolvente hexánico al que se añade cloruro de
tri-iso-butilsililo, seguido por una
adición ulterior de n-hexil-litio en hexano.
El compuesto de fórmula (I) en tetrahidrofurano se añade luego a la
mezcla de reacción, manteniendo la temperatura entre -5ºC y 0ºC. El
producto resultante de fórmula (II) se aísla por formación de
sal.
En el paso 2, la reacción de cloración se
efectúa por tratamiento de un compuesto de fórmula (II) con cloruro
de tionilo en
1,3-dimetil-2-imidazolidinona.
En el paso 3, el compuesto clorado de fórmula
(III) se trata con una solución de amoniaco en metanol. Después de
la adición de agua, el compuesto de fórmula (IV) precipita y puede
aislarse.
En el paso 4, el compuesto de fórmula (IV) puede
hacerse reaccionar con ácido
L-(-)-dibenzoil-tartárico (DBTA)
para formar la sal tartrato diastereomérica de fórmula (VI), es
decir
R-(-)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona
[R-(R*,R*)]-2,3-bis(benzoiloxi)butanodioato
(2:3).
Finalmente, en el paso 5, el compuesto de
fórmula (VI) se trata con hidróxido de amonio acuoso para formar el
compuesto bruto de fórmula (V) que se purifica luego por
recristalización en etanol para dar el compuesto (V) puro:
Esquema
2
Sin embargo, teniendo en cuenta el hecho de que
está presente agua durante los pasos tercero y quinto de este
procedimiento, hay una formación importante del compuesto
hidroxilado de fórmula (II). Esto es importante, dado que los
compuestos de fórmula (II) y (IV) son difíciles de separar. Con
objeto de mantener la calidad del producto final (V) lo más alta
posible, es crítico limitar la formación de compuesto (II).
El principal inconveniente de los procesos
arriba descritos es la generación de grandes cantidades del otro
enantiómero que tienen que reciclarse posteriormente.
Se han hecho intentos para desarrollar procesos
que resuelvan este problema. Una de las posibilidades era
introducir la quiralidad en el primer paso del procedimiento. Se
realizó un primer estudio a fin de determinar si la conversión de
un enantiómero del compuesto hidroxilado de fórmula (II) en un
compuesto de fórmula (IV) podría preservar la quiralidad. Se han
testado varias condiciones experimentales comenzando con un
enantiómero de un compuesto de fórmula (II), pero siempre se
producía racemización.
Shaw et al. (Tetrahedron Letters: 42,
7173-7176) describieron ya en 2001 un proceso de
síntesis asimétrica para la producción de
\alpha-aril-\alpha-heteroaril-alquilaminas
utilizando adiciones de compuestos organometálicos a
N-terc-butanosulfinil-cetiminas.
Sin embargo, la configuración y el rendimiento del enantiómero final
formado con este proceso dependían de la configuración del resto
N-terc-butanosulfinilo de las cetiminas, la
composición de los restos arilo y/o heteroarilo de las cetiminas, y
del resto orgánico y el resto metálico del reactivo organometálico.
Adicionalmente, el uso de reactivos de
heteroaril-litio se describía en este documento
como particularmente desventajoso, teniendo en cuenta su
inestabilidad.
Sin embargo, se intentó reunir una
N-C_{1-6}alquil-(S*)-sulfinilcetimina
que contenía una parte de la molécula de un compuesto de fórmula
(VI) con un compuesto de heteroaril-litio que
contenía el resto de la molécula de tal manera que la
N-C_{1-6}alquil-(S*)-sulfinilamina
resultante pudiera utilizarse para conversión en un compuesto de
fórmula (IV).
Un enfoque consistió en apartarse del esquema
clásico de síntesis de R115777 e intentar introducir la cadena
principal de 4-fenilquinolinona en una
N-C_{1-6}alquil-(S*)-sulfinilcetimina
preparada a partir de
(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona.
Las pruebas de tanteos enseñaban que la cadena principal de
4-fenilquinolinona no puede introducirse
directamente, siendo preferible realizar un intercambio
bromo-litio en una
6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-metoxi-quinolina
y que, en contraste con el procedimiento descrito por Shaw et
al., la
N-C_{1-6}alquil-(S*)-sulfinilcetimina
preparada a partir de
(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona
debería añadirse al compuesto de órgano-litio y no
al contrario.
Así pues, la presente invención resuelve los
problemas arriba descritos. La misma proporciona un nuevo proceso
para la preparación de un compuesto de fórmula (IV), sin necesidad
de reciclar ninguno de los enantiómeros, al tiempo que minimiza la
formación de isómeros indeseables e impurezas y en condiciones que
ofrecen ventajas económicas para operación en escala comercial.
La presente invención proporciona un proceso
para la preparación de un compuesto de fórmula (XVII)
en donde R es
C_{1-6}alquilo o
C_{1-6}alquilfenilo y en donde se añade
n-butil-litio a una solución de
6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-metoxi-quinolina
en tetrahidrofurano, y se añade un compuesto de fórmula (XVIII) a
la mezcla de reacción
resultante
en donde R es
C_{1-6}alquilo o
C_{1-6}alquilfenilo, manteniendo la temperatura de
reacción a
-78ºC.
Como se utiliza en las definiciones que
anteceden y en lo sucesivo, C_{1-6}alquilo define
radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada
que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como v.g. metilo, etilo,
propilo, butilo, 1-metil-etilo,
2-metilpropilo, pentilo,
2-metilbutilo, hexilo,
2-metilpentilo y análogos.
(S(R)) en el nombre químico de algunos
compuestos significa que el átomo de azufre de la molécula se
encuentra en la configuración R y (S(S)) significa que el
átomo de azufre en la molécula se encuentra en la configuración
S.
En el proceso arriba descrito, el exceso
diastereomérico de un compuesto de fórmula (XVII) es generalmente
mayor que 80%, muy preferiblemente mayor que 94%. Ambos
diastereómeros pueden purificarse ulteriormente (del otro
diastereómero) por técnicas estándar como cristalización o
cromatografía.
Con mayor detalle, la reacción puede efectuarse
convenientemente por preparación inicial de una solución de
6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-metoxi-quinolina
en tetrahidrofurano, a la que se añade
n-butil-litio en un disolvente tal
como n-hexano a una temperatura de -78ºC. El compuesto de
fórmula (XVIII) en un disolvente tal como tetrahidrofurano se añade
luego a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura a
-78ºC.
El número de equivalentes de
6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-metoxi-quinolina
utilizados durante el proceso de síntesis diastereoselectiva de un
compuesto de fórmula (IV) es generalmente 1, preferiblemente 1,25 o
más.
El número de equivalentes de
n-butil-litio utilizado durante el
proceso de síntesis diastereoselectiva de un compuesto de fórmula
(IV) es generalmente 1,1, preferiblemente 1,35 o más.
El número de equivalentes del compuesto de
fórmula (XVIII) utilizado durante el proceso de síntesis
diastereoselectiva de un compuesto de fórmula (IV) está comprendido
generalmente entre 1 y 1,3, preferiblemente menor que los
equivalentes de
6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-metoxi-quinolina
y n-butil-litio.
La concentración del compuesto de fórmula
(XVIII) es generalmente mayor que 0,2 moles/l, preferiblemente mayor
que 0,55 moles/l, y muy preferiblemente mayor que 1,65 moles/l.
Otra característica de la presente invención son
los compuestos de fórmula (XVIII)
y las formas estereoquímicamente
isómeras de los mismos en donde R es
C_{1-6}alquilo o
C_{1-6}-alquilfenilo.
Los compuestos de fórmula (XVIII) pueden estar
presentes como isómeros E y Z, que pueden interconvertirse
rápidamente.
Compuestos preferidos de fórmula (XVIII) son
aquellos compuestos de fórmula (XVIII) en la cual R es metilpropilo
o metilfenilo, más preferiblemente
2-metil-2-propanilo
o 4-metilfenilo. Los compuestos más preferidos de
fórmula (IX) son el compuesto 22, es decir
N-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metileno)]-2-metil-2-propanosulfinamida,
el compuesto 23, es decir
N-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metileno]-p-toluenosulfinamida,
el compuesto 25 y el compuesto 29:
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El compuesto de fórmula (XVIII) en donde R es
C_{1-6}alquilo o
C_{1-6}alquilfenilo se puede preparar por adición
de una sulfinamida quiral de fórmula (X), en donde R es
C_{1-6}alquilo o
C_{1-6}alquilfenilo, en presencia de etóxido de
titanio (IV) y un disolvente adecuado, tal como diclorometano,
preferiblemente diclorometano o tetrahidrofurano:
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R en la sulfinamida quiral de fórmula (X) es
preferiblemente
2-metil-2-propanilo
o 4-metilfenilo.
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El término sulfinamida quiral de fórmula (X)
significa el compuesto de fórmula (X), en donde el exceso
enantiomérico es 40% o mayor, preferiblemente mayor que 60%, más
preferiblemente mayor que 80%, y muy preferiblemente mayor que
94%.
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Otra característica de la presente invención es
un compuesto de fórmula (XVII)
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y las formas estereoquímicamente
isómeras del mismo en donde R es C_{1-6}alquilo o
C_{1-6}alquilfenilo.
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Compuestos preferidos de fórmula (XVII) son
aquellos compuestos en donde R es
2-metil-2-propilo.
Compuestos más preferidos de fórmula (XVII) son el compuesto 24, es
decir
N-[(4-clorofenil)((4-(3-clorofenil)-2-metoxi-quinolina-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-metil-2-propanosulfinamida
y el compuesto 26:
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Un compuesto de fórmula (XVIII) puede
convertirse en un compuesto de fórmula (XX) en condiciones ácidas,
por ejemplo por adición de ácido clorhídrico, en un disolvente
adecuado, por ejemplo isopropanol o metanol, a una temperatura
adecuada, por ejemplo la temperatura ambiente:
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La quinolonona de fórmula (XXI) puede prepararse
por hidrólisis del compuesto de fórmula (XX) con un ácido
apropiado, tal como ácido clorhídrico, en un disolvente adecuado,
tal como tetrahidrofurano:
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\newpage
La quinolinona de fórmula (IV) se puede preparar
por N-alquilación del compuesto de fórmula (XXI) con
un agente de alquilación apropiado, tal como yoduro de metilo, en
un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, en presencia de
una base adecuada, tal como hidróxido de sodio y un agente de
transferencia de fase adecuado, tal como cloruro de
benciltrietilamonio:
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Después de la conversión de un compuesto de
fórmula (XVII) en los enantiómeros de fórmula (XX), (XXI) y (IV) no
se produce racemización. Así, en el proceso arriba descrito, el
exceso enantiomérico de un compuesto de fórmula (XX), (XXI) y (IV)
es generalmente mayor que 80%, muy preferiblemente mayor que 94%.
Los enantiómeros de fórmula (XX), (XXI) y (IV) pueden purificarse
ulteriormente (del otro enantiómero) por técnicas estándar, tales
como cristalización.
Debe entenderse que las sales de adición de
ácido farmacéuticamente aceptables que se han mencionado
anteriormente en esta memoria comprenden las formas de sal de
adición de ácido y adición de base terapéuticamente activas y no
tóxicas que pueden formar los compuestos de fórmula (XVII) y
(XVIII). Los compuestos de fórmula (XVII) y (XVIII) que tienen
propiedades básicas pueden convertirse en sus sales de adición de
ácido farmacéuticamente aceptables por tratamiento de dicha forma
de base con un ácido apropiado. Ácidos apropiados comprenden, por
ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g.
ácido clorhídrico o bromhídrico; los ácidos sulfúrico; nítrico;
fosfórico y afines; o ácidos orgánicos, tales como, los ácidos
acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico,
malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico,
fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico,
ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y los
ácidos análogos.
Los términos sal de adición de ácido comprenden
también los hidratos y las formas de adición de disolvente que
pueden formar los compuestos de fórmula (XVII) y (XVIII). Ejemplos
de dichas formas son v.g. hidratos, alcoholatos y análogos.
El término formas estereoquímicamente isómeras
de los compuestos de fórmula (XVII) y (XVIII), como se utiliza
anteriormente en esta memoria, define todos los compuestos posibles
constituidos por los mismos átomos unidos por las mismas secuencias
enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que
no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de fórmula
(XVII) y (XVIII). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la
designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las
formas estereoquímicamente isómeras posibles que puede poseer dicho
compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o
enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto.
Todas las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de
fórmula (XVII) y (XVIII) tanto en forma pura como mezclados unos con
otros deben considerarse abarcadas dentro del alcance de la
presente invención.
Los ejemplos siguientes ilustran la presente
invención.
En lo sucesivo, "BTEAC" significa cloruro
de benciltrietilamonio, "DCM" significa diclorometano,
"DCE" significa dicloroetano, "EtOAc" significa acetato
de etilo, "MeOH" significa metanol,
"Ti(OEt)_{4}" significa etóxido de titanio
(IV), y "THF" significa tetrahidrofurano.
\newpage
Ejemplo
A.1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió Ti(OEt)_{4} (0,0162
moles) a una mezcla de
(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona
(0,0032 moles) y
(R)-(+)-2-metil-2-propano-sulfinamida
(0,0032 moles) en DCE (7 ml). La mezcla se agitó y se mantuvo a
reflujo durante 6 días, después de lo cual se enfrió a la
temperatura ambiente. Se añadió agua con hielo. La mezcla se filtró
sobre Celita. La Celita se lavó con DCM. La capa orgánica se extrajo
con cloruro de sodio saturado. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. Esta fracción
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40
\mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,5), obteniéndose
0,475 g de Compuesto 25 (46%).
El compuesto
N-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metileno)]-2-metil-2-propano-sulfinamida
[(S(S)] puede obtenerse de manera análoga.
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\vskip1.000000\baselineskip
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Se añadió gota a gota
n-butil-litio (0,00081 moles) en
hexano a -78ºC a una mezcla de
6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-metoxi-quinolina
(0,00081 moles) en THF (3 ml) en corriente de nitrógeno. La mezcla
se agitó a -78ºC durante 30 minutos. Se añadió una solución de
Compuesto 25 (0,00065 moles) en THF (0,6 ml). La mezcla se agitó a
-78ºC durante 1 hora y 30 minutos, se vertió en agua con hielo y se
extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. Esta fracción
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40
\mum) (eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,1). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,138 g
(36%) del compuesto 26, punto de fusión 153ºC.
El compuesto
N-[(4-clorofenil)(4((3-clorofenil)-2-metoxi-quinolina-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-metil-2-propanosulfinamida
[S(S)] se puede obtener de manera análoga.
Se añadió ácido clorhídrico en isopropanol a una
solución de compuesto 26 (0,000018 moles) en metanol (4,2 ml). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió
la mezcla a carbonato de potasio (10%) en hielo y se extrajo con
acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se lavó con una
solución de cloruro de sodio saturado, se secó (MgSO_{4}), se
filtró, y se evaporó obteniéndose 0,086 g (100%) de compuesto 27,
punto de fusión 96ºC, exceso enantiomérico 88%.
El compuesto 27 (0,00038 moles) en ácido
clorhídrico 3N (9,25 ml) y THF (9,25 ml), se agitó a 60ºC durante
24 horas y se evaporó, obteniéndose 0,18 g (100%) de compuesto 28,
punto de fusión 210ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A.2
Se añadió Ti(OEt)_{4} (0,0419
moles) a una mezcla de
(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona
(0,0084 moles) y (S)-(+)-p-toluenosulfinamida (0,0084 moles)
en DCE (18 ml). La mezcla se agitó y se mantuvo a reflujo durante 7
días, y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se añadió agua
con hielo. La mezcla se filtró sobre Celita. Se lavó la Celita con
DCM. La capa orgánica se extrajo con cloruro de sodio saturado. La
capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se
evaporó el disolvente. Esta fracción se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice (40 \mum) (eluyente:
DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/0,5), obteniéndose 9,15 g del compuesto 29
(38%).
El compuesto
N-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metileno)]-p-toluenosulfinamida
[(S(R)] puede obtenerse de manera análoga.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B.1
El compuesto 28 (0,00038 moles) se añadió a una
solución de THF (1,8 ml) y NaOH 10N (1,8 ml). Se añadieron BTEAC
(0,0019 moles) y yoduro de metilo (0,00076 moles) y la mezcla se
agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se añadió EtOAc.
Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó, obteniéndose 0,149 g (83%) de Compuesto 30, exceso
enantiomérico 86%.
Claims (9)
1. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (XVII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es
C_{1-6}alquilo o
C_{1-6}alquilfenilo y en donde se añade
n-butil-litio a una solución de
6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-metoxi-quinolina
en tetrahidrofurano, y se añade un compuesto de fórmula (XVIII) a
la mezcla de reacción
resultante
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es
C_{1-6}alquilo o
C_{1-6}alquilfenilo, manteniendo la temperatura de
reacción a
-78ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1
en donde el exceso diastereomérico de un compuesto de fórmula
(XVII) es 80% o mayor.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1
o la reivindicación 2, en donde
- a)
- el número de equivalentes de 6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-metoxi-quinolina es 1,25 o mayor,
- b)
- el número de equivalentes de n-butil-litio es 1,35 o mayor,
- c)
- el número de equivalentes del compuesto de fórmula (XVIII) es 1, y
- d)
- la concentración del compuesto de fórmula (XVIII) es mayor que 0,55 mol/l.
\newpage
4. Un proceso de acuerdo con cualquiera de la
reivindicación 2 o la reivindicación 3 en donde
- h)
- el compuesto de fórmula (XVIII) se prepara por adición de una sulfinamida quiral de fórmula (X) al compuesto de fórmula (XIX),
- i)
- el compuesto de fórmula (XVII) se convierte en el compuesto de fórmula (XX) en condiciones ácidas, en un disolvente adecuado, a una temperatura adecuada,
- j)
- el compuesto de fórmula (XXI) se prepara por hidrólisis del compuesto de fórmula (XX) con un ácido apropiado en un disolvente adecuado,
- k)
- la quinolinona de fórmula (IV) se prepara por N-alquilación del compuesto de fórmula (XXI) con un agente de alquilación apropiado, en un disolvente adecuado
5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4
en donde la sulfinamida quiral de fórmula (X) es
2-metil-2-propano-sulfinamida
o p-toluenosulfinamida.
6. Un compuesto de fórmula (XVIII)
y las formas estereoquímicamente
isómeras del mismo en donde R es C_{1-6}alquilo o
C_{1-6}alquilfenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6 en donde el compuesto es el compuesto 22, el compuesto 23, el
compuesto 25 o el compuesto 29
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de fórmula (XVII)
y las formas estereoquímicamente
isómeras del mismo en donde el R es C_{1-6}alquilo
o
C_{1-6}alquilfenilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en donde el compuesto es el compuesto 24 o el compuesto 26:
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