ES2297125T3 - Esteres de astaxantina. - Google Patents
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Abstract
Un comprimido para el tratamiento de enfermedades oseas y trastorno del metabolismo del calcio que contiene como ingrediente activo hasta 250 mg de ácido ibandrónico o sus sales fisiológicamente seguras para aplicación oral, caracterizado porque se adiciona el desintegrante en el granulado junto con la sustancia activa y con una parte del material de relleno.
Description
Ésteres de astaxantina.
Los carotenoides son un grupo de pigmentos
orgánicos de origen natural que son responsables, por ejemplo, de
los colores rojo, anaranjado y amarillo de la piel, la carne, la
concha o caparazón y el exoesqueleto de los animales acuáticos.
El carotenoide principal en el sistema acuático
es la astaxantina, y la función de la astaxantina en la acuicultura
(animales acuáticos) es doble. En primer lugar, puede ser movilizada
y utilizada durante la maduración y en los momentos de estrés por
ciertas especies de peces, por ejemplo, los salmónidos (salmón y
trucha), que han desarrollado sistemas de depósito y almacenamiento
de astaxantina en su carne; por tratarse de un antioxidante
biológico natural, la astaxantina es más eficaz que la vitamina E o
el beta-caroteno en este sentido. En segundo lugar,
la astaxantina es un colorante natural de la carne y la piel de los
animales acuáticos. El color característico
rojo-rosado de la carne por ejemplo de los
salmónidos y muchos crustáceos atribuido a la astaxantina desempeña
una función importante en el atractivo estético del producto
alimenticio terminado: el color forma parte del atractivo culinario
por ejemplo de los salmónidos, los camarones y también el besugo. La
astaxantina es responsable de esta coloración, y puesto que los
peces y los crustáceos no pueden sintetizar la astaxantina por sí
mismos, dependen de su ingestión en los alimentos para su
coloración. En condiciones de cultivo intensivo, la astaxantina
está incluida normalmente en los alimentos completos para salmónidos
a fin de intensificar el color carne deseado. Esto es esencial si
el producto de piscicultura pretende imitar a su contraparte
silvestre y tener el máximo de atractivo para los consumidores,
cuya elección de compra generalmente es influida por el aspecto
visual de tales productos.
En todo el ciclo de crecimiento de los animales
acuáticos la pigmentación de la carne es influida por varios
factores exógenos y endógenos. En forma colectiva estos factores
originan una gran variación en la pigmentación de la carne en
cualquier población de una especie de peces o crustáceos.
Se sabe que el depósito de astaxantina en la
carne de los salmónidos es influido por varios factores endógenos.
Entre éstos la digestibilidad de la astaxantina, su absorción desde
el intestino, su transporte en la sangre por las lipoproteínas, su
metabolismo y su unión a la fibra muscular. Cada factor puede
influir considerablemente en la concentración de astaxantina en la
carne y en la visualización del color, y una limitación en
cualquiera de estos procesos puede dar lugar a una pigmentación
insuficiente de la carne.
La forma de astaxantina utilizada, es decir el
compuesto como tal o uno de sus derivados como fuente de
astaxantina, y la matriz de materia prima (alimento) en la cual
está presente influyen en la digestibilidad del pigmento y su
eficacia posterior en la pigmentación de la carne. La digestibilidad
de la astaxantina o de uno de sus derivados influye a su vez en la
tasa apropiada de inclusión en la dieta y el régimen empleado para
la pigmentación de la carne. En efecto, se ha demostrado que la
forma y la composición de la dieta afectan a la digestibilidad. Se
ha establecido que la alimentación con astaxantina fuera de una
formulación no produce casi efecto de pigmentación.
Por otra parte, el coeficiente de digestibilidad
aparente de la astaxantina idéntica a la natural, el dipalmitato de
astaxantina y la cantaxantina con las que se alimenta a la trucha
arco iris, el salmón del Atlántico y la trucha de mar ha demostrado
que existen variaciones grandes en la digestibilidad, que fueron
relacionadas con la degradación del carotenoide durante la
extrusión de los alimentos y/o el almacenamiento de los alimentos,
o, después de la alimentación, con la degradación del carotenoide en
los intestinos o con la extracción incompleta del carotenoide del
contenido de los intestinos.
Con relación a la destrucción (degradación) de
la astaxantina durante la extrusión de los alimentos, se estableció
que las temperaturas elevadas a las cuales ocurre dicho
procesamiento contribuyen significativamente a ésta, en tanto que
la degradación durante el almacenamiento es influida principalmente
por la exposición al oxígeno del aire.
En estas circunstancias existe la necesidad de
producir nuevos derivados de astaxantina con una mejor estabilidad
durante la extrusión a las temperaturas elevadas requeridas en la
fabricación de alimentos y durante el almacenamiento de los
alimentos preparados, eliminando así la pérdida excesiva de la
sustancia activa durante la extrusión y el almacenamiento. Además,
el uso de un derivado de astaxantina más estable como un pigmento en
acuicultura, podría reducir considerablemente o incluso eliminar la
calidad variable del color que resulta del uso de astaxantina o de
uno de sus derivados de naturaleza menos estable, como se observó a
menudo en el pasado, por ejemplo en la carne del salmón y la
trucha. Además, un pigmento más estable permitiría al fabricante de
alimentos para peces o crustáceos mayores posibilidades de
variación de las condiciones de procesamiento durante la
fabricación de alimentos y también de las condiciones ambientales
durante el almacenamiento de los alimentos para peces acopiados,
que lo que era posible antes con la astaxantina o con los derivados
que se usaban antes. Las ventajas indicadas precedentemente que se
pueden lograr con nuevos derivados de astaxantina se basarían
significativamente en la experiencia insatisfactoria anterior con
astaxantina. Así es que se observó en el pasado que 10 a 20% del
pigmento se pierde por degradación durante la extrusión a
temperaturas elevadas, y que durante el almacenamiento de los
alimentos preparados se pierde, por semana, aproximadamente 2% del
pigmento contenido a través de la degradación en condiciones
ambientales.
"Absolute configurational assignment of
3-hydroxycarotenoids" (Andersson et al.,
J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, vol. 15, pp.
2.409-2.414, 2000) y WO 00/62625 divulgan derivados
carotenoides. Por ejemplo WO 00/62625 divulga diésteres de
astaxantina como pigmentos en alimentos para peces, pero estos
ésteres son completamente diferentes de los de la invención que se
describe de aquí en adelante.
En consecuencia, la presente invención
proporciona nuevos derivados de astaxantina de fórmula general
I.
donde
- R
- es en cada caso un grupo (a), (b) o (c)
- \quad
- -NH-CH-(R^{1})-COOR^{2} (a)
- \quad
- -OR^{3} (b)
- \quad
- -(Y)_{n}-Z (c)
- R^{1}
- significa hidrógeno o el residuo de un aminoácido formador de proteína,
- R^{2}
- significa C_{1-6}-alquilo o C_{3-8}-cicloalquilo,
- R^{3}
- significa C_{1-12}-alquilo o C_{3-8}-cicloalquilo,
- n
- significa cero o 1,
- Y
- significa C_{1-7}-alquileno o C_{2-7}-alquenileno,
y Z, cuando n es cero, significa
C_{3-8}-cicloalquilo, un grupo
-CH(C_{6}H_{5})OR^{4}, un grupo -COR^{5} o un
grupo
-CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}Hal^{-},
o Z, cuando n es 1, significa
amino, un grupo -O-COR^{6}, un grupo -OR^{7} o
un grupo
-SR^{8},
o Z, independientemente de si n es
cero o 1, significa alternativamente arilo, heteroarilo, un grupo
-COOR^{5} o un grupo
-CH(CH_{3})OR^{4},
- R^{4}
- significa hidrógeno o acetilo,
- R^{5}
- significa hidrógeno o C_{1-6}-alquilo,
- R^{6}
- significa C_{1-6}-alquilo, arilo o heteroarilo,
- R^{7}
- significa hidrógeno, C_{1-6}-alquilo o acetilo,
- R^{8}
- significa C_{1-6}-alquilo, y
- Hal^{-}
- significa un ión halógeno.
En la definición anterior de los derivados de
astaxantina de fórmula I cualquier grupo alquilo o alquenilo que
contenga tres o más átomos de carbono puede ser de cadena lineal o
ramificada. Esto también se aplica al grupo
C_{1-7}-alquileno o
C_{2-7}-alquenileno (divalente)
representado por Y; por lo tanto el grupo alquileno puede ser por
ejemplo metileno o di, tri, tetra, penta, hexa o heptametileno, o,
respectivamente, etilideno, propilideno (etilmetileno), etileno
sustituido con metilo en la posición 1- o 2- u otros grupos
alquileno mono o multi-ramificados que contengan en
total hasta siete átomos de carbono. Además en cuanto al grupo
C_{2-7}-alquenileno de cadena
lineal o ramificada, se comprende que abarca los grupos alquenileno
con uno o (a partir de C_{4}) más dobles enlaces; ejemplos de
tales grupos alquenileno son los de las fórmulas -CH=CH-,
-CH=CH-CH_{2}-, -CH=CH-(CH_{2})_{3}- y
-(CH=CH)_{2}-.
Cualquier grupo arilo (un significado de Z o de
R^{6} en el grupo -O-COR^{6} representado por Z
cuando n es 1) puede ser un fenilo, naftilo, u otro grupo
hidrocarburo aromático multianillo sin sustituir, o uno de esos
grupos provisto de uno o más sustituyentes, particularmente esos
sustituyentes se seleccionan entre
C_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}-alcoxi, halógeno y
benciloxi. Halógeno indica flúor, cloro, bromo o yodo. Algunos
ejemplos de grupos fenilo sustituidos son p-tolilo,
3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo,
2,5-dimetoxifenilo,
3,4-dimetoxifenilo y
4-benciloxifenilo.
La expresión "heteroarilo", también un
significado de Z o de R^{6} en el grupo
-O-COR^{6}, quiere decir un grupo heterocíclico
de carácter aromático provisto de, como miembro(s) del
anillo, uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre
y nitrógeno. Algunos ejemplos de tales grupos heteroarilo son 2- o
3-furilo, 2- o 3-tienilo y
4-piridilo. Como en el caso de los grupos arilo, los
grupos heteroarilo pueden estar sin sustituir o estar sustituidos
con uno o más sustituyentes como los indicados precedentemente para
los grupos arilo sustituidos.
Con relación a la expresión "residuo de un
aminoácido formador de proteína" (el significado de R^{1}
cuando no significa hidrógeno), esto quiere decir que el grupo (a)
pertinente en el cual R^{1} tiene este significado deriva de
cualquier aminoácido
H_{2}N-CH(R^{1})-COOH,
donde R^{1} significa la parte variable de la molécula del
aminoácido. Se proporcionan muchos ejemplos de aminoácidos en, entre
otras referencias bibliográficas, Organische Chemie, "Von den
Grundlagen zur Forschung", Vol.1, Ed. Salle + Sauerländer,
páginas 302-304 (Frankfurt 1988), el contenido del
cual se incorpora aquí apropiadamente. Cuando el aminoácido es el
miembro más simple, la glicina, el grupo (a) significa
-NH-CH_{2}-COOR^{2}, donde
R^{1} es hidrógeno (y R^{2} es cualquier grupo
C_{1-6}-alquilo o
C_{3-8}-cicloalquilo). En el caso
de la fenilalanina y la metionina, el grupo (a) y R^{1}
significan
-NH-CH(C_{6}H_{5})-COOR^{2}
y fenilo (C_{6}H_{5}), y
-NH-CH(CH_{2}CH_{2}SCH_{3})-COOR^{2}
y 2-metiltioetilo (CH_{2}CH_{2}SCH_{3}),
respectivamente. Otros ejemplos del grupo (a) y el "residuo de un
aminoácido formador de proteína" (significado de R^{1}) no
requerirán elucidación específica.
Finalmente el ion halógeno Hal^{-} puede ser
un ión fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro, preferentemente un ion
cloruro, Cl^{-}.
Los derivados de astaxantina de fórmula I pueden
estar en cualquiera forma isomérica posible o en forma de mezclas
de isómeros, por ejemplo, las mezclas racémicas.
Ejemplos de derivados específicos de astaxantina
de fórmula I (con el significado apropiado de R) y por lo tanto de
acuerdo con la presente invención, son:
dietildicarbonato de astaxantina (R es
etoxi),
dietildioxalato de astaxantina (R es
etoxicarbonilo),
di(N-acetilglicinato) de
astaxantina (R es acetilaminometilo),
dimaleinato de astaxantina (R es
-CH=CH-COOH),
disuccinato de astaxantina (R es
-CH_{2}-CH_{2}-COOH),
dimetildisuccinato de astaxantina (R es
-CH_{2}-CH_{2-}COOCH_{3}),
dietildisuccinato de astaxantina (R es
-CH_{2}-CH_{2-}COOC_{2}H_{5}),
dietildiglicinadicarbamato de astaxantina (R es
-NH-CH_{2}-COOC_{2}H_{5}),
dinicotinato de astaxantina (R es
3-piridilo),
dimetioninadicarbamato de astaxantina (R es
-NHCH(CH_{2}CH_{2}SCH_{3})COOC_{2}H_{5}),
diacetildiglicolato de astaxantina (R es
acetiloximetilo),
difenilalaninadicarbarmato de astaxantina (R es
-NHCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOC_{2}H_{5}),
dietildifumarato de astaxantina-(R es
-CH=CH-COOC_{2}H_{5}),
di(2-furoato) de
astaxantina (R es 2-furilo),
dimetildimalonato de astaxantina (R es
-CH_{2}-COOCH_{3}),
di(3-metiltiopropionato)
de astaxantina (R es 3-metiltioetilo),
dimetoxiacetato de astaxantina (R es
metoximetilo),
di-[(2-tienil)acetato] de
astaxantina [R es (2-tienil)metilo],
dilactato de astaxantina (R es
1-hidroxietilo),
di(acetilmandelato) de astaxantina (R es
\alpha-acetiloxibencilo) y
dibetainato de astaxantina [R es
-CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}Cl^{-}].
Cada uno de los derivados de astaxantina
mencionados antes está preferentemente en la forma isomérica
(todos-E)-3,3'-rac.
Los seis derivados de astaxantina,
dietildicarbonato, dimetildisuccinato, dietildisuccinato,
dinicotinato, dimetoxiacetato y
di-[(2-tienil)-acetato] de
astaxantina son los que se prefieren especialmente en vista de su
estabilidad y propiedades de pigmentación.
Los derivados de astaxantina de la presente
invención se pueden fabricar en principio de acuerdo con los métodos
de síntesis conocidos en sí para las esterificaciones o
amidaciones, según la naturaleza del grupo R, mediante el cual la
astaxantina se hace reaccionar con el ácido RCOOH pertinente como
tal o como su cloruro de ácido RCOCl o anhídrido de ácido
(RCO)_{2}O, o, en los casos en que R significa un grupo
(a), con el éster del
N-carbonil-aminoácido apropiado de
fórmula OCNCH(R^{1})COOR^{2}. Estos procesos para
producir los derivados de astaxantina de fórmula I representan otro
aspecto de la presente invención.
En caso de esterificación con un cloruro de
ácido o anhídrido de ácido, la reacción se lleva a cabo en general
en un disolvente inerte y en presencia de una base orgánica. Como
disolvente (que puede en vez actuar como un medio de dispersión
cuando se trata de una suspensión en lugar de una disolución) se usa
convenientemente un hidrocarburo halogenado inferior, por ejemplo,
cloruro de metileno o cloroformo; un éter alifático o cíclico
inferior, por ejemplo, éter dietílico o tetrahidrofurano o dioxano,
respectivamente; un hidrocarburo aromático, por ejemplo, tolueno; o
una cetona alifática inferior, por ejemplo, acetona. La base es
adecuadamente una trialquilamina inferior, por ejemplo,
trietilamina; piridina; o una di(alquilo
inferior)aminopiridina, por ejemplo, dimetilaminopiridina.
La relación molar entre astaxantina: cloruro de ácido o anhídrido de
ácido: base está convenientemente en el rango de
1:2-6:2-10. Por otra parte, la
esterificación se lleva a cabo, en general, en el rango de
temperaturas de -10ºC a +100ºC, preferentemente de 25ºC a 60ºC y muy
preferentemente de 25ºC a 40ºC. En dichas condiciones la
esterificación se completa, en general, entre 1 y 24 horas,
generalmente entre 2 y 6 horas, desde el comienzo de la reacción.
Se encontró que es ventajoso realizar la esterificación en
atmósfera inerte, usando preferentemente nitrógeno o argón como gas
inerte. Además, se encontró que cuando se emplea la base
trietilamina (generalmente la preferida), es ventajoso en el caso de
reacciones particularmente lentas incrementar dicha base con hasta
un 20% de su cantidad molar de
4-dimetilaminopiridina.
Cuando se usa el ácido mismo para esterificar la
astaxantina, las condiciones son en general similares a las
empleadas para las esterificaciones con un cloruro o anhídrido de
ácido con respecto a las temperaturas de reacción del
disolvente/medio de dispersión. Sin embargo, en el presente caso en
general se emplea un deshidratante en vez de una base. Un
deshidratante particularmente adecuado es diciclohexilcarbodiimida.
La relación molar entre astaxantina: ácido carboxílico:
deshidratante está convenientemente en el rango de
1:2-6:2-7. Las esterificaciones que
usan el ácido carboxílico apropiado se completan en general entre
unos pocos minutos y hasta 8 horas.
Finalmente, la producción de los derivados de
astaxantina de fórmula I donde R significa un grupo (a), usando el
éster del N-carbonil-aminoácido
mencionado precedentemente como uno de los materiales de partida, se
puede realizar asimismo usando los tipos de disolventes/medios de
dispersión indicados antes para los otros dos casos y las
temperaturas de reacción son también generalmente similares, vale
decir, generalmente en el rango de -10ºC a +120ºC, preferentemente
de 25ºC a 60ºC y muy preferentemente de 25ºC a 40ºC. En este caso,
sin embargo, se puede usar como una alternativa al tipo de base
utilizada para la esterificación con un cloruro o anhídrido de
ácido un ácido de Lewis, por ejemplo, eterato de trifluoruro de boro
o una sal de estaño o cinc, como el cloruro respectivo. La relación
molar entre astaxantina:éster de
N-carbonil-aminoácido es
convenientemente 1:2-4, preferentemente
1:2,2-2,4. En caso de usar una base, particularmente
trietilamina o 4-dimetilaminopiridina, la cantidad
de dicho catalizador básico en relación con la cantidad de material
de partida de astaxantina, expresada en equivalentes (basada en 1
equivalente de astaxantina) está en general en el rango de 0,5 a
10,0 (trietilamina) o de 0,1 a 10,0
(4-dimetilaminopiridina). Cuando se usa un ácido de
Lewis, en particular el dicloruro de cinc, en vez de un catalizador
básico, la cantidad de dicho ácido de Lewis en relación con la
cantidad de astaxantina (1 equivalente) está en general en el rango
de 0,05 a 0,5, preferentemente en el rango de 0,1 a 0,2
equivalentes. En tales condiciones, la reacción de este caso se
completa en general después de un período mucho más largo,
habitualmente de hasta 72 horas. Sin embargo, utilizando, por
ejemplo, dicloruro de cinc como ácido de Lewis, la reacción se
completa generalmente en un período tan corto como de 1 a 3
horas.
En todos estos casos el producto, es decir el
derivado de astaxantina de fórmula I, se puede aislar y purificar
mediante métodos conocidos, por ejemplo, agregando un disolvente
como metanol para inducir la separación del producto crudo de la
mezcla después de la reacción y la cristalización del producto crudo
recogido.
Los ácidos RCOOH, cloruros de ácido RCOCl,
anhídridos de ácido (RCO)_{2}O y ésteres de
N-carbonil-aminoácido de fórmula
OCNCH(R^{1})COOR^{2} pertinentes, utilizados como
materiales de partida en los procesos descritos precedentemente
para producir derivados de astaxantina de fórmula I son o bien
compuestos conocidos o que se pueden producir fácilmente mediante
procesos análogos a los procesos para producir los materiales de
partida relacionados conocidos.
Según se indica anteriormente, los derivados de
astaxantina de la presente invención son útiles como pigmentos en
acuicultura, especialmente para los alimentos de los animales
acuáticos y son en consecuencia útiles como alimento o como un
agente de pigmentación en dichos alimentos.
Los animales acuáticos comprendidos por el
significado de la presente invención son peces, en particular
marinos, de agua dulce, peces de aleta anádromos y catádromos y
especies de crustáceos. Los peces preferidos para los cuales los
alimentos para animales acuáticos mencionados antes son muy
aplicables son el besugo, la limanda cola amarilla, la trucha, el
salmón, la tilapia, el bagre y la carpa dorada. Los salmones y las
truchas del Atlántico y el Pacífico se prefieren especialmente. Los
crustáceos preferidos son los langostinos, los camarones y los
cangrejos de río. Para la realización de su uso como agentes de
pigmentación en alimentos para animales acuáticos, los derivados de
astaxantina se pueden incorporar en los alimentos por métodos
conocidos por los expertos en el procesamiento y la formulación de
dichos alimentos, en principio mediante mezcla con al menos alguno
de los componentes del alimento final en una etapa apropiada de la
fabricación. Los ésteres de astaxantina se incorporan normalmente
como una formulación, en particular una formulación que se puede
dispersar en agua. Dicha formulación se puede producir en principio
disolviendo primero el derivado de astaxantina en aceite o grasa de
una planta o vegetal, por ejemplo, aceite de maíz, o en un
disolvente orgánico, por ejemplo, un alcohol, un éter alifático, un
hidrocarburo alifático halogenado como cloruro de metileno, o un
éster alifático, o en una mezcla de aceite o grasa de una planta o
vegetal y un disolvente orgánico. La disolución se puede efectuar
en un amplio rango de temperaturas, por ejemplo, en el rango entre
temperatura ambiente y 150ºC. En caso de usar cloruro de metileno
como el disolvente orgánico para la disolución, ésta se puede
efectuar a temperatura ambiente o a temperaturas hasta 30ºC, o a
temperaturas superiores cuando se aplica presión elevada. El uso de
temperaturas relativamente bajas cuando se usa cloruro de metileno o
un disolvente alternativo es particularmente ventajoso para evitar
someter al derivado de astaxantina a temperaturas de disolución
innecesariamente altas, y de este modo representa un proceso
económico y suave. Por otra parte, el cloruro de metileno, en
particular, disuelve los derivados de astaxantina tan fácilmente que
se ahorra aún más a través del uso de volúmenes relativamente
pequeños de este disolvente; como un resultado de esto, menos
disolvente necesita ser retirado por evaporación y luego eliminado
o reciclado, y como otro resultado, el procesamiento de volúmenes
menores de solución se puede efectuar más rápidamente. Después de
completar la disolución normalmente la solución se emulsiona con
una solución acuosa de un coloide protector, por ejemplo, una
proteína de origen vegetal o animal como una gelatina, en
particular la gelatina de pescado; un carbohidrato; un polisacárido;
o un ligninsulfonato. Luego el disolvente y el agua se eliminan al
menos parcialmente, proporcionando así la formulación como una
emulsión concentrada. Antes de la incorporación real en los
alimentos la emulsión concentrada puede ser o bien deshidratada por
aspersión directamente por técnicas convencionales de deshidratación
por aspersión o deshidratada por aspersión en almidón fluidizado o
un excipiente alternativo, por ejemplo, silicato de calcio, de
nuevo, por técnicas convencionales. El producto de dicha
deshidratación por aspersión consiste en gránulos, que, aparte del
derivado de astaxantina contienen componentes del proceso anterior,
por ejemplo, aceite, coloide protector, almidón etc. y pueden
contener hasta aproximadamente 25% en peso de dicho derivado; el
contenido de cualquier aceite presente está en general en el rango
de 0,5% a 50% en peso, el contenido de material de la matriz
(principalmente coloide protector) en general en el rango de 50% a
aproximadamente 80% en peso y el contenido de cualquier excipiente
proveniente de la deshidratación por aspersión (almidón, silicato de
calcio, etc.) generalmente de 10% a 25% en peso. Aparte de los
materiales ya mencionados, los gránulos pueden contener cantidades
relativamente menores de estabilizantes, emulsionantes y otros
auxiliares de la formulación convencionales. Convencionalmente, la
preparación se mezcla luego con otros componentes de los alimentos,
como aceite de pescado y harina de pescado y la mezcla se somete a
un proceso hidrotérmico, por ejemplo, prensado en pastillas o
extrusión, con aplicación de cizallamiento elevado, para producir
alimentos para animales acuáticos, complementados con el derivado
de astaxantina, en forma de pastillas. Durante dicho procesamiento
(prensado en pastillas y extrusión) se pueden alcanzar temperaturas
en el rango de 70 a 150ºC, especialmente de 90 a 130ºC y presiones
en el rango de 10 a 100 bar, especialmente de 20 a 40 bar. En
consecuencia, es importante que el pigmento incorporado, en este
caso el derivado de astaxantina de fórmula I, sea capaz de admitir
temperaturas y presiones tan altas sin una degradación excesiva. El
contenido de este agente de pigmentación en un alimento para peces
preparado de este modo en general está en el rango de 30 a 100
ppm.
Se puede encontrar más información sobre
formulación y procesamiento de alimentos para peces, por ejemplo,
en American Feed Industry Ass., Feed Manufacturing Technology IV,
1994, pp. 509 - 515.
Como una alternativa a tener que someter
forzadamente el derivado de astaxantina incorporado a las severas
condiciones de temperatura y presión involucradas en un proceso
hidrotérmico como el descrito antes, la formulación a incorporar se
puede diluir en agua y luego agregar y mezclar con los alimentos
para animales acuáticos después de que dichos alimentos hayan sido
sometidos al proceso hidrotérmico.
Otros aspectos de la presente invención son, las
formulaciones que contienen derivados de astaxantina de la presente
invención para incorporar en alimentos para animales acuáticos y
dichos alimentos que contienen una cantidad eficaz del derivado de
astaxantina como un agente de pigmentación, en particular un
alimento para animales acuáticos que contiene de 30 a 100 ppm de
uno de dichos derivados de astaxantina.
La invención se ilustra mediante los ejemplos
siguientes de la preparación de los derivados de astaxantina de
fórmula I.
\newpage
\global\parskip0.920000\baselineskip
Ejemplo
1
Se diluyeron 212 g de ácido láctico y 0,84 g de
ácido p-toluensulfónico en 2,3 kg de cloruro de
metileno a 4ºC. Después se agregaron 260,3 g de dihidropirano en el
transcurso de 38 minutos. Después de agitar la mezcla durante otros
10 minutos la temperatura se aumentó a 20ºC y se continuó agitando
durante otras 1,5 horas. Posteriormente la solución se lavó con
tres porciones de 900 ml de solución acuosa de hidróxido de potasio
0,2 M. Se retiró la fase acuosa básica y la fase orgánica se lavó
con dos porciones de 350 ml de agua. La fase acuosa se lavó con
cloruro de metileno. Después las fases orgánicas se combinaron y se
secaron con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó
hasta que quedó una fase oleosa, que consistía en ácido
tetrahidropiranil-láctico.
Se agregaron 73,26 g de ácido
tetrahidropiranil-láctico, 47,22 g de
diciclohexilcarbodiimida y 0,84 g de
4-dimetilaminopiridina a una solución en agitación
de 9,2 g de astaxantina en 1782,4 g de tetrahidrofurano, a 25ºC en
condiciones inertes y de sequedad. Después de agitar durante 16
horas, la diciclohexilurea precipitada se eliminó por filtración.
El disolvente de la solución remanente se destiló a presión
reducida. El residuo se disolvió luego en 615,8 g de cloruro de
metileno y se agregó la solución a 750 ml de una solución 2 molar de
ácido sulfúrico que ya se había calentado a 27ºC. Después de haber
sido agitada durante 1,5 horas, la fase orgánica de la mezcla de
dos fases se separó. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de
75 ml de cloruro de metileno y las fases orgánicas combinadas se
secaron con 95,83 g de sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se
evaporaron a sequedad.
El residuo se diluyó con 385,9 g de piridina a
22ºC y se agregaron 210 g de agua en el transcurso de 7 minutos. La
temperatura subió a 32ºC. Después de agregar otros 298,9 g de agua,
precipitaron cristales violetas. Después de haber sido agitados
durante 2 horas, los cristales se filtraron y se secaron a presión
reducida durante 16 horas.
Los cristales se diluyeron con 291 g de cloruro
de metileno y la solución se agregó a una solución acuosa de ácido
sulfúrico 7,9 molar ya se había calentado a 27ºC. Después de agitar
durante 1,5 horas se agregaron 350 ml de agua y la fase orgánica se
separó. La fase orgánica se lavó con dos porciones de 200 ml de
agua. Las fases acuosas se lavaron con 200 ml de cloruro de
metileno y las fases orgánicas se combinaron. Después la fase
orgánica combinada se secó con 104,8 g de sulfato de sodio anhidro,
se filtró y se evaporó a sequedad.
Los cristales resultantes se diluyeron en 228 g
de tolueno a temperatura ambiente. Después de la adición de 35,2 g
de hexano y 10 minutos de agitación precipitaron cristales rojos.
Después se agregó una segunda porción de 14 g de hexano, y la
suspensión se agitó, se filtró, se lavó con 22 g de hexano y se secó
a presión altamente reducida durante 16 horas.
Los cristales se diluyeron con 246 g de cloruro
de metileno, se agregaron 276 g de hexano en seis porciones hasta
que precipitaron cristales rojos. Después de filtrar y secar se
obtuvieron 6 g de di(L-lactato) de
(todos-E)-3,3'-rac-astaxantina,
(% de área por HPLC: 95%).
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Ejemplo
2
Se agregaron 56 ml de trietilamina y 4,99 g de
4-dimetilaminopiridina a una suspensión acuosa
espesa en agitación de 47,75 g de astaxantina en 1,6 l de cloruro
de metileno, a 25ºC en condiciones inertes y de sequedad, 30
minutos después de la adición gota a gota de 45,9 ml de cloruro del
éster etílico del ácido oxálico a 25ºC la reacción se completó. El
exceso de cloruro de ácido se destruyó agregando metanol. Después de
la neutralización con 12 ml de ácido acético la mezcla de reacción
se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en 1 l de cloruro de
metileno, se extrajo con tres porciones de 500 ml de agua y la fase
orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto se
precipitó de la solución seca por adición de 1 l de metanol. Después
de filtrar, lavar con metanol y secar se obtuvieron 53,2 g
(rendimiento del 83,4%) de dietildioxalato de
(todos-E)-3,3'-rac-astaxantina
como cristales de color rojo oscuro (% de área por HPLC:
98,1%).
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Ejemplo
3
Se agregaron 105 ml de trietilamina y 9,35 g de
4-dimetilaminopiridina a la temperatura de reflujo a
una solución en agitación de 29,84 g de astaxantina en 1 l de
cloruro de metileno, en condiciones inertes y de sequedad. Se
introdujeron a intervalos de 15 minutos 24,31 ml de cloroformiato de
etilo en seis porciones iguales. Después de un total de 2,5 horas,
la mezcla de reacción se enfrió a 25ºC y el cloruro de ácido en
exceso se destruyó por adición de metanol. Después de la
evaporación a sequedad, el residuo se disolvió en 500 ml de cloruro
de metileno y se extrajo tres veces con agua y la fase orgánica se
secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto se precipitó de
un volumen reducido de 250 ml por adición de 100 ml de metanol.
Después de filtrar, lavar con metanol y secar se obtuvieron 33,69 g
(rendimiento del 90,9%) de dietildicarbonato de
(todos-E)-3,3'-rac-astaxantina
como cristales de color rojo oscuro (% de área por HPLC:
89,8%).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
4
Se mezclaron 4,73 g de
N-acetilglicina, 5,97 g de astaxantina, 249 mg de
4-dimetilaminopiridina y 40 ml de cloruro de
metileno, en condiciones inertes y de sequedad. Se agregó con
agitación a 25ºC una solución de
N,N-diciclohexilcarbodiimida en 40 ml de cloruro de
metileno. Después de 17 horas se reemplazó el cloruro de metileno
por cloroformo (se destilaron 105 ml de mezcla disolvente). Después
la suspensión caliente resultante de cristales (temperatura interna
60ºC) se filtró y los cristales (diciclohexilurea) se lavaron con
una cantidad total de 100 ml de cloroformo. El filtrado se
concentró hasta un volumen de 75 g, y el producto cristalizó por
adición de 150 ml de metanol. Después de lavar y secar se obtuvieron
6,34 g (rendimiento del 79,7%) de
di(N-acetilglicinato) de
(todos-E)-3,3'-rac-astaxantina
(% de área por HPLC: 95,5%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se agregaron a la temperatura de reflujo 17,5 ml
de trietilamina y 1,56 g de 4-dimetilaminopiridina a
una solución en agitación de 14,92 g de astaxantina en 500 ml de
tetrahidrofurano, en condiciones inertes y de sequedad. Durante un
período de 70 minutos se introdujeron continuamente 11,0 ml de
cloruro de metilsuccinoilo. Después de otra hora, la mezcla de
reacción se enfrió a 25ºC, y se agregaron 125 ml de metanol para
destruir el exceso de cloruro de ácido. Después de la extracción
con cloruro de metileno/agua (1:1) y cromatografía sobre gel de
sílice con el eluyente tolueno/n-hexano/acetato de
etilo en la relación 2:2:1 se aisló el producto por cristalización
de metanol. Después de secar se obtuvieron 10,29 g (rendimiento del
49,9%) de dimetildisuccinato de
(todos-E)-3,3'-rac-astaxantina
como cristales de color rojo oscuro (% de área por HPLC: 79,3%).
Después de la recristalización de cloruro de metileno/metanol se
obtuvo un producto de 98% de pureza por HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se mezclaron con agitación 1,19 g de
astaxantina, 0,55 ml de isocianoacetato de etilo y 56 mg de
dicloruro de cinc en 10 ml de cloruro de metileno a 25ºC hasta
obtener una suspensión acuosa espesa, en condiciones inertes y de
sequedad. Después de una hora la reacción se completó. El producto
se cristalizó por adición de 25 ml de acetona. Los cristales
violeta resultantes se aislaron por filtración. Después de lavar con
acetona/cloruro de metileno en la relación 5:2 y secar, se
obtuvieron 1,59 g rendimiento del 91,8%) de dietilglicinacarbamato
de
(todos-E)-3,3'-rac-astaxantina
(% de área por HPLC%: 98,4%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se mezclaron con agitación 30,44 g de
astaxantina, 24,33 g de ácido acetilglicólico y 1,27 g de
4-dimetilaminopiridina en 200 ml de cloruro de
metileno hasta obtener una suspensión acuosa espesa, a 25ºC en
condiciones inertes y de sequedad. En el transcurso de 10 minutos
se agregó una solución de 46,77 g de
N,N-diciclohexilcarbodiimida en 200 ml de cloruro
de metileno, causando una reacción exotérmica. Después de una hora
la reacción se completó. Se filtró la diciclohexilurea, se
concentró el filtrado y el producto cristalizó por adición de
metanol. Después de filtrar y secar, se aislaron 38,96 g
(rendimiento del 95,8%) de diacetilglicolato de
(todos-E)-3,3'-rac-astaxantina
como cristales de color rojo oscuro (% de área por HPLC:
95,8%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
En condiciones inertes y de sequedad, se
agregaron con agitación a 25ºC 2,98 g de astaxantina y 1,0 ml de
piridina a 25 ml de cloruro de metileno. Después se agregaron 1,8 ml
de cloruro de etilsuccinoilo en el transcurso de 15 minutos a la
suspensión en agitación a 25ºC. Después de 3 horas se completó la
esterificación y se reemplazó el cloruro de metileno disolvente por
metanol mediante destilación azeotrópica. Se agregaron 5 ml de agua
a la suspensión cristalina remanente en aproximadamente 50 ml de
metanol. La suspensión se calentó a ebullición durante 1 hora a la
temperatura de reflujo (promoviendo isomerización Z,E). Después de
enfriar a 25ºC, los cristales se filtraron, se lavaron con 20 ml de
metanol y se secaron. Se obtuvieron 3,66 g (rendimiento del 85,9%)
de dietildisuccinato de astaxantina crudo como cristales de color
violeta oscuro (% de área por HPLC: 91,8% todos-E,
5,0% de isómeros Z).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
En condiciones inertes y de sequedad se agregó
una solución de 17 g de trietilamina en 20 ml de cloruro de
metileno a una suspensión en agitación de 10 g de anhídrido maleico
y 20 g de astaxantina en 300 ml de cloruro de metileno a 25ºC.
Después de 90 minutos la reacción se completó y la solución
resultante se extrajo sucesivamente con 250 ml de ácido clorhídrico
3 N y solución saturada de cloruro de sodio. El producto final se
precipitó por adición de suficiente n-hexano.
Después de filtrar, lavar con n-hexano y secar, se
obtuvieron 27 g (casi 100% de rendimiento) de dimaleinato de
astaxantina puro como cristales de color rojo oscuro (% de área por
HPLC: aproximadamente 97,7% de todos-E).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
En condiciones inertes y de sequedad, se
suspendieron 59,69 g de astaxantina, 25,27 g de anhídrido succínico,
70,04 ml de trietilamina y 3,12 g de
4-dimetilaminopiridina (DMAP) en 500 ml de cloruro
de metileno a 25ºC. Después de agitar durante aproximadamente 16
horas se completó la conversión de astaxantina a su diéster. La
solución resultante se acidificó con 500 ml de ácido clorhídrico 1 N
y se extrajo con 420 ml de cloruro de metileno. La capa orgánica se
neutralizó por lavado con 750 ml de agua, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro y luego se concentró por evaporación. El producto se
cristalizó por adición de suficiente n-hexano al
residuo viscoso. Después de filtrar, lavar con
n-hexano y secar, se obtuvieron 79,06 g (rendimiento
del 99,2%) de disuccinato de astaxantina puro como cristales de
color rojo oscuro (% de área por HPLC: 97,4%
todos-E).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
En condiciones inertes y de sequedad se
agregaron en porciones 28,05 g de clorhidrato de cloruro de
nicotinoilo a una suspensión acuosa espesa de 35,81 g de
astaxantina, 65,9 ml de trietilamina y 5,83 g de
4-dimetilaminopiridina en 300 ml de cloruro de
metileno a una temperatura apenas por encima de 25ºC. Después de un
total de 5 horas en agitación entre 25ºC y 30ºC, la trietilamina se
neutralizó por adición de 26,8 ml de ácido acético. La mezcla de
reacción se extrajo luego con tres porciones de 400 ml de agua y la
capa orgánica se lavó contracorriente con dos porciones de 200 ml
de cloruro de metileno. Después de concentrar la capa orgánica
recogida hasta un peso de 240 g, se promovió la cristalización del
producto por adición de 480 ml de metanol. La suspensión se agitó
durante aproximadamente 16 horas a 25ºC para completar la
precipitación de los cristales. Después de filtrar, lavar con dos
porciones de 30 ml de metanol y secar, se obtuvieron 53,02 g de
cristales crudos de color gris oscuro. Los cristales crudos se
purificaron de cloruro de metileno/metanol para obtener 48,83 g
(aproximadamente 100% de rendimiento) de dinicotinato de astaxantina
puro (% de área por HPLC: 98,9% todos-E; 9% de
cloruro de metileno).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
En condiciones inertes y de sequedad se agregó
una solución de 24,8 g de
N,N-diciclohexilcarbodiimida en 120 ml de cloruro
de metileno durante un período de 30 minutos a una suspensión acuosa
espesa en agitación de 25,36 g de astaxantina, 20 g de ácido
(R)-O-acetilmandélico y 1,5 g de
4-dimetilaminopiridina en 250 ml de cloruro de
metileno a 25ºC. Después de otros 30 minutos de agitación a 25ºC la
reacción se completó y la suspensión acuosa espesa cristalina
resultante se filtró (después de secar: 23,31 g de
N,N-diciclohexilurea). El filtrado se concentró
hasta un peso de 250 g y el producto crudo se cristalizó por adición
de 750 ml de metanol a 0ºC. Después de agitar otra vez a 0ºC
durante 30 minutos, la suspensión se filtró y los cristales se
lavaron con dos porciones de 70 ml de metanol/cloruro de metileno
(8:2) a 0ºC. Los cristales crudos secos (37,87 g) se purificaron
por recristalización de cloruro de metileno/metanol, se obtuvieron
32,09 g (rendimiento del 79,6%) de
di[(R)-O-acetilmandelato] de
astaxantina puro como cristales rojos (% de área por HPLC: 99,6%
todos-E).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
En condiciones inertes y de sequedad se agregó
una solución de 42,52 g de
N,N-diciclohexilcarbodiimida en 240 ml de cloruro
de metileno durante un período de 30 minutos a una suspensión acuosa
espesa en agitación de 35,81 g de astaxantina, 26,1 g de ácido
(2-tienil)acético y 1,5 g de
4-dimetilaminopiridina en 360 ml de cloruro de
metileno a 25ºC. Después de agitar durante 3 horas a 25ºC la
reacción se completó y se pudo separar
N,N-diciclohexilurea por filtración. Después de
intercambiar el disolvente cloruro de metileno por metanol, filtrar
la suspensión resultante, lavar los cristales con metanol y secar,
se aislaron 50,73 g de producto cristalino crudo. Los cristales se
purificaron disolviéndolos en 200 ml de cloruro de metileno seguido
de un intercambio del disolvente por metanol. Se aislaron 46,94 g
(rendimiento del 92,6%) de
di[(2-tienil)acetato] de astaxantina después
de filtrar, lavar con metanol y secar (% de área por HPLC: 99,5%
todos-E).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
En condiciones inertes y de sequedad se agregó
una solución de 42,52 g de
N,N-diciclohexilcarbodiimida en 240 ml de cloruro
de metileno durante un período de 75 minutos a una suspensión acuosa
espesa en agitación de 35,81 g de astaxantina, 21,8 g de ácido
3-metiltiopropiónico y 1,5 g de
4-dimetilaminopiridina en 360 ml de cloruro de
metileno a 25ºC. Después de agitar durante 1 hora a 25ºC la reacción
se completó y se pudo separar N,N-diciclohexilurea
por filtración. Después de intercambiar el disolvente cloruro de
metileno por metanol, filtrar la suspensión resultante, lavar los
cristales con metanol y secar, se aislaron 47,75 g del producto
crudo. Después de purificar de cloruro de metileno/metanol, se
obtuvieron 44,98 g (rendimiento del 93,6%) de
di(3-metiltiopropionato) de astaxantina puro
como cristales de color rojo oscuro (% de área por HPLC:
aproximadamente 100% todos-E).
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Ejemplo
15
En condiciones inertes y de sequedad, se
agregaron 21,09 ml de cloruro de 2-furoilo durante
un período de 30 minutos a una suspensión en agitación de 41,78 g
de astaxantina, 29,42 ml de trietilamina y 2,62 g de
4-dimetilaminopiridina en 1,4 l de cloruro de
metileno a 25ºC. Después de 2 horas de agitación a 25ºC se completó
la reacción. Después se agregaron con cuidado 500 ml de metanol y
el cloruro de metileno se destiló y se reemplazó por metanol. La
suspensión cristalina resultante se agitó a 25ºC durante
aproximadamente 16 horas y después se filtró. Después de lavar con
100 ml de metanol y secar, se obtuvieron 52,76 g (rendimiento del
96,0%) de di(2-furoato) de astaxantina puro
(% de área por HPLC: aproximadamente 100%).
Claims (11)
1. Derivados de astaxantina de fórmula general
I
donde
- R
- es en cada caso un grupo (a), (b) o (c)
- \quad
- -NH-CH(R^{1})-COOR^{2} (a)
- \quad
- -OR^{3} (b)
- \quad
- -(Y)_{n}-Z (c)
- R^{1}
- significa hidrógeno o el residuo de un aminoácido formador de proteína,
- R^{2}
- significa C_{1-6}-alquilo o C_{3-8}-cicloalquilo,
- R^{3}
- significa C_{1-12}-alquilo o C_{3-8}-cicloalquilo,
- n
- significa cero o 1,
- Y
- significa C_{1-7}-alquileno o C_{2-7}-alquenileno,
y Z, cuando n es cero, significa
C_{3-8}-cicloalquilo, un grupo
-CH(C_{6}H_{5})OR^{4}, un grupo -COR^{5} o un
grupo
-CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}Hal^{-},
o Z, cuando n es 1, significa
amino, un grupo -O-COR^{6}, un grupo -OR^{7} o
un grupo
-SR^{8},
o Z, independientemente de si n es
cero o 1, significa alternativamente arilo, heteroarilo, un grupo
-COOR^{5} o un grupo
-CH(CH_{3})OR^{4},
- R^{4}
- significa hidrógeno o acetilo,
- R^{5}
- significa hidrógeno o C_{1-6}-alquilo,
- R^{6}
- significa C_{1-6}-alquilo, arilo o heteroarilo,
- R^{7}
- significa hidrógeno, C_{1-6}-alquilo o acetilo,
- R^{8}
- significa C_{1-6}-alquilo, y
- Hal^{-}
- significa un ión halógeno.
2. Un derivado de astaxantina de acuerdo con la
reivindicación 1, que es uno de los derivados de fórmula I
siguientes:
dietildicarbonato de astaxantina (R es
etoxi),
dietildioxalato de astaxantina (R es
etoxicarbonilo),
di(N-acetilglicinato) de
astaxantina (R es acetilaminometilo),
dimaleinato de astaxantina (R es
-CH=CH-COOH),
disuccinato de astaxantina (R es
-CH_{2}-CH_{2}-COOH),
dimetildisuccinato de astaxantina (R es
-CH_{2}-CH_{2}-COOCH_{3}),
dietilsuccinato de astaxantina (R es
-CH_{2}-CH_{2}-COOC_{2}H_{5}),
dietildiglicinadicarbamato de astaxantina (R es
-NH-CH_{2}-COOC_{2}H_{5}),
dinicotinato de astaxantina (R es
3-piridilo),
dimetioninadicarbamato de astaxantina (R es
-NHCH(CH_{2}CH_{2}SCH_{3})COOC_{2}H_{5}),
diacetildiglicolato de astaxantina (R es
acetiloximetilo),
difenilalaninadicarbamato de astaxantina (R es
-NHCH(CH_{2}C_{6}H_{5})COOC_{2}H_{5}),
dietildifumarato de astaxantina (R es
-CH=CH-COOC_{2}H_{5}),
di(2-furoato) de
astaxantina (R es 2-furilo),
dimetildimalonato de astaxantina (R es
-CH_{2}-COOCH_{3}),
di(3-metiltiopropionato)
de astaxantina (R es 3-metiltioetilo),
dimetoxiacetato de astaxantina (R es
metoximetilo),
di-[(2-tienil)acetato] de
astaxantina R es (2-tienil)metilo],
dilactato de astaxantina (R es
1-hidroxietilo),
di(acetilmandelato) de astaxantina (R es
\alpha-acetiloxibencilo) y
dibetainato de astaxantina [R es
-CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}Cl^{-}].
3. Un derivado de astaxantina de acuerdo con la
reivindicación 2, donde cada uno está en la forma isomérica
(todos-E)-3,3'-rac.
4. Un derivado de astaxantina de acuerdo con la
reivindicación 2 o la reivindicación 3, que es uno de los
siguientes dietildicarbonato, dimetildisuccinato, dietildisuccinato,
dinicotinato, dimetoxiacetato o
di-(2-tienil)acetato de astaxantina.
5. Un proceso para producir un derivado de
astaxantina según se define o especifica en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, que se caracteriza por hacer
reaccionar la astaxantina con el ácido RCOOH pertinente como tal o
como su cloruro de ácido RCOCl o anhídrido de ácido
(RCO)_{2}O, o, en los casos en que R significa un grupo
(a), con el éster del
N-carbonil-aminoácido apropiado de
fórmula OCNCH(R^{1})COOR^{2}.
6. Una formulación que contiene un carotenoide
pigmentante para usar en alimentos para animales acuáticos, que se
caracteriza por contener como carotenoide un derivado de
astaxantina según se define o especifica en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4.
7. Un proceso para producir una formulación
como la que se reivindica en la reivindicación 6, que se
caracteriza por disolver el derivado de astaxantina en un
aceite o grasa de planta o vegetal, o en un disolvente orgánico, o
en una mezcla de un aceite o grasa de planta o vegetal y un
disolvente orgánico, emulsionar la solución con una solución acuosa
de un coloide protector, eliminar al menos parcialmente el
disolvente y el agua para obtener una emulsión concentrada y
deshidratar por aspersión la emulsión concentrada para producir
finalmente una formulación adecuada para incorporar en alimentos
para animales acuáticos.
8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
7, que se caracteriza porque el derivado de astaxantina se
disuelve en cloruro de metileno como disolvente.
9. Un alimento para animales acuáticos que
contiene un carotenoide pigmentante, caracterizado por
contener como carotenoide un derivado de astaxantina según se
definen o especifican en cualquiera de las reivindicaciones 1 a
4.
10. Un proceso para producir un alimento para
animales acuáticos como el que se reivindica en la reivindicación
9, caracterizado por incorporar el derivado de astaxantina
como una formulación, en particular una formulación que se puede
dispersar en agua, en los alimentos por la mezcla de dicha
formulación con al menos alguno de los componentes del alimento
final en una etapa apropiada de su fabricación y someter la mezcla
que contiene el derivado de astaxantina a un proceso hidrotérmico,
produciendo así el alimento complementado con el derivado de
astaxantina.
11. El uso de un derivado de astaxantina según
se definen o especifican en cualquiera de las reivindicaciones 1 a
4 como un carotenoide pigmentante en un alimento para animales
acuáticos.
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