DE4430289A1

DE4430289A1 - Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin

Info

Publication number: DE4430289A1
Application number: DE4430289A
Authority: DE
Inventors: Hansgeorg Dr Ernst; Joachim Dr Paust; Walter Dr Dobler; Udo Dr Rheude
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1993-09-04
Filing date: 1994-08-26
Publication date: 1995-03-09
Also published as: FR2709490B3; JPH0782246A; FR2709490A1

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung des C₄₀-Carotinoids Astaxanthin der Formel I

sowie die Herstellung eines essentiellen Vorprodukts, des Tri phenylphosphoniumsalzes der Formel V

in der X für Br (a) oder Cl (b) steht, in kristalliner Form.

Astaxanthin ist ein für die Fischpigmentierung begehrter Farb stoff. Ein technisch realisierbares Herstellverfahren für Asta xanthin beruht auf dem Syntheseprinzip C₁₅ + C₁₀ + C₁₅ = C₄₀ (vgl. EP 5748 und Helv. Chim. Acta 64 (1981), Seiten 2436-2446)).

Als C₁₅-Baustein wird dabei das Triphenylphosphoniumsalz 1 verwendet. Es wird in einer doppelten Wittig-Kondensation mit 2,7-Dimethyl-octa-2,4,6-trien-1,8-dial 2 zu Astaxanthin umgesetzt.

Als Ausgangsmaterial für das C₁₅-Phosphoniumsalz 1 ist unter anderem der tertiäre Alkohol 3-Acetoxy-4-oxo-9-vinyl-β-ionol der Formel II beschrieben.

(vgl. EP 5749), welcher in einer mehrstufigen Reaktionssequenz aus dem großtechnisch verfügbaren β-Ionon zugänglich ist. Wie den Ausführungen in Helv. Chim. Acta 64 (1981), Seiten 2419-2435, insbesondere Seite 2422, zu entnehmen ist, wurde bei Versuchen, aus dem tertiären Alkohol der Formel II in an sich bekannter Weise das entsprechende Triphenylphosphoniumsalz der Formel

herzustellen, dies nur in Form eines äußerst schlecht kristalli sierenden Öls gewonnen, welches dann bei der Wittig-Reaktion mit 2,7-Dimethyl-2,4,6-octatrien-1,8-dial unter Verseifung nur be scheidene Ausbeuten an Astaxanthin lieferte. Wegen dieser unbe friedigenden Ergebnisse wurden diese Versuche nicht weiter be arbeitet, sondern der tertiäre Alkohol der Formel II unter strik tem Sauerstoffausschluß bei 0°C zu der entsprechenden Dihydroxy- Verbindung verseift und erst diese dann zur Herstellung von Asta xanthin verwendet (vgl. EP 5749).

Angesichts dieses Standes der Technik war es nicht zu erwarten, daß man Verfahrensbedingungen finden könnte, die es möglich machen, das acetylierte Triphenylphosphoniumsalz der Formel V in guten Ausbeuten und in gut kristallisierter Form zu erhalten. Ferner war es nicht zu erwarten, daß man in der Folgestufe durch Wittig-Reaktion mit dem C₁₀-Dialdehyd unter Verseifung bzw. Umesterung der Acetoxygruppe das Astaxanthin in hohen Ausbeuten erhalten könne. Eine solche Möglichkeit wäre jedoch aus ver fahrenstechnischer und ökonomischer Sicht vorteilhaft, weil die Synthese von Astaxanthin direkt aus 3-Acetoxy-4-oxo-9-vinyl- β-ionol dadurch um eine Stufe verkürzt würde.

Es war daher die Aufgabe der Erfindung, die Herstellung von Asta xanthin aus dem 3-Acetoxy-4-oxo-9-vinyl-β-ionol oder einem anderen gut zugänglichen 6-Acetoxy-cyclohexanon so zu verbessern, daß die aufwendige Hydrolyse zu der entsprechenden 6-Hydroxy-Verbindung entfallen kann.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin der Formel I

durch Umsetzen

A. des tertiären Alkohols der Formel II oder des Diacetats der Formel III in einem inerten Lösungsmittel mit wäßriger Bromwasserstoffsäure bzw. Chlorwasserstoffsäure,
B. Umsetzen des erhaltenen Halogenids der Formel IV in der X für Br (a) oder Cl (b) steht, in einem inerten Lösungs mittel mit Triphenylphosphin
und
C. Umsetzen von etwa 2 bis 3 Mol des erhaltenen Triphenyl phosphoniumsalzes der Formel V in der X für Br (a) oder Cl (b) steht,
mit 1 Mol 2,7-Dimethyl-2,4,6-octatrien-1,8-dial, in einer Wittig- Reaktion, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in der Reak tionsstufe B das Halogenid der Formel IV mit dem Triphenyl phosphin in einem offenkettigen Dialkylether der allgemeinen Formel VIR¹-O-R² VIin der R¹ für einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R² für einen Alkylrest mit 2 bis 4 C-Atomen stehen,
als inertem Lösungsmittel umsetzt, wobei das Triphenylphos phoniumsalz der Formel V in gut filtrierbarer Form anfällt und dieses in Reaktionsstufe C
in einer Wittig-Reaktion unter gleichzeitiger oder anschließender Abspaltung der Acetylgruppen mit 2,7-Dimethyl-2,4,6-octatrien-1,8-dial umsetzt
oder aber, daß man
in Reaktionsstufe A den tertiären Alkohol der Formel II oder das Diacetat der Formel III in Methylenchlorid mit wäßriger Brom wasserstoffsäure oder Chlorwasserstoffsäure umsetzt und nach wäß riger Aufarbeitung und Abtrennen von Wasser in Reaktionsstufe B die so erhaltene Lösung des Halogenids der Formel IV in Methylen chlorid mit Triphenylphosphin umsetzt und in Reaktionsstufe C die so erhaltene Lösung des Triphenylphosphoniumsalzes der Formel V in Methylenchlorid nach Abkühlen auf Temperaturen von -5 bis +25°C in einer Wittig-Reaktion unter gleichzeitiger oder anschließender Abspaltung der Acetylgruppen mit 2,7-Dimethyl-2,4,6-octa trien-1,8-dial umsetzt.

Bei der erfindungsgemäßen Verfahrensführung erhält man das be gehrte Astaxanthin in ausgezeichneten Ausbeuten.

Dies war sehr überraschend, da es auch in DE 26 53 838 für die Umsetzung von in 6-Stellung acylierten C₁₅-Triphenylphosphonium salzen mit 2,7-Dimethyl-2,6-octadien-4-in-1,8-dial heißt, daß nur die durch Halogen, Alkoxy oder Aryloxy substituierten Acyloxy gruppen im vorliegenden System der Wittig-Reaktion zur Hydroxy gruppe verseift werden können, ohne daß diese bei der Verseifung teilweise in die Oxogruppe umgewandelt werden.

Daß sich das Triphenylphosphoniumsalz der Formel V in gut kristallisierbarer Form gewinnen ließ, war überraschend, da es in Helv. Chim. Acta 64 (1981), Seiten 2405 bis 2418, insbesondere Seite 2409, heißt, daß sich das entsprechende Triphenylphos phoniumsalz mit einer ungeschützten Hydroxylgruppe in 6-Stellung im Gegensatz zu den sonst bevorzugten mit einer Phenoxyacetyl gruppe in 6-Stellung geschützten Triphenylphosphoniumsalz ausge zeichnet kristallisieren läßt.

Erfindungsgemäß geht man so vor, daß man in der Wittig-Reaktion der Reaktionsstufe C die Deprotonierung des Triphenylphosphonium salzes der Formel V unter gleichzeitiger Abspaltung der Acetyl gruppe mit der Lösung eines Alkalimetallhydroxids in einem niede ren primären Alkanol, mit einer konzentrierten wäßrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids ggf. in Kombination mit einem mit Wasser mischbaren Alkanol als Lösungsvermittler oder aber mit der Lösung eines Alkalimetallalkoxids eines niederen primären Alkanols in diesem Alkanol durchführt, oder aber zunächst die Wittig-Reaktion mit dem C₁₀-Dialdehyd durchführt und anschließend aus dem erhaltenen Gemisch aus Astaxanthin-bis-acetat und Astaxanthinmonoacetat die Acetylgruppen durch Verseifung oder Umesterung abspaltet.

Der als Ausgangsverbindung für das erfindungsgemäße Verfahren verwendete tertiäre Alkohol der Formel II, das 6-Acetoxy-2,4,4- trimethyl-3-(3-hydroxy-3-methyl-penta-1,4-dien-1-yl)-2-cyclo hexen-1-on wird nach dem Stand der Technik in einer Mehrstufen reaktion aus dem großtechnisch verfügbaren β-Ionon hergestellt (vgl. Helv. Chim. Acta 64 (1981), Seiten 2419-2435).

Das als Ausgangsverbindung verwendete Diacetat der Formel III, das 6-Acetoxy-2,4,4-trimethyl-3-(5-acetoxy-3-methyl-1,3-penta dien-1-yl)-2-cyclohexen-1-on, kann aus dem Diol der Formel

dessen Herstellung in Helv. Chim. Acta 65 (1982), Seiten 671-683, beschrieben ist, beispielsweise durch Reduktion der Dreifach bindung mit Zinkpulver/Essigsäure, Allylumlagerung mit Essigsäure in Gegenwart katalytischer Mengen an para-Toluolsulfonsäure und Acetylierung der sekundären Hydroxygruppe mit Acetanhydrid er halten werden.

Die Ausgangsverbindungen II oder III werden im Reaktionsschritt A in einem inerten organischen Lösungsmittel gelöst und durch Um setzung mit wäßriger HBr bzw. HCl in die Halogenide der Formel IV überführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Toluol oder Methylenchlorid in Betracht. Mit besonderem Vorteil arbeitet man in Methylenchlorid.

Die Halogenwasserstoffsäure verwendet man im allgemeinen in Form von konzentrierten wäßrigen Lösungen in Mengen von 1 bis 5 Äqui valenten, bezogen auf die Ausgangsverbindungen II bzw. III.

Die Reaktionstemperaturen betragen hierfür im allgemeinen 0°C bis Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise 25 bis 40°C, die benötigten Reaktionszeiten hängen von der Temperatur und von der Menge an eingesetzter Halogenwasserstoffsäure ab. Sie betragen z. B. bei Verwendung von 3 Äquivalenten HBr bei Raumtemperatur etwa 15 bis 24 Stunden, vorzugsweise 18 bis 22 Stunden.

Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches verdünnt man mit Wasser, trennt die organische Phase ab und wäscht sie säurefrei, was z. B. mit verdünnter NaHCO₃-Lösung erfolgen kann.

Die Durchführung der Reaktionsstufe B kann auf verschiedene Weise vorteilhaft erfolgen.

Zur Herstellung von gut kristallisiertem Triphenylphosphoniumsalz der Formel V führt man die Umsetzung mit Triphenylphosphin in einem offenkettigen Dialkylether durch.

Als geeignete Nieder-dialkylether seien beispielsweise genannt:
Diethylether, Di-n-butylether- und vorzugsweise Methyl-tert.-butylether und Diisopropylether. Zu dieser Variante der Umsetzung mit Triphenylphosphin (TPP) muß auf der Stufe des Halogenids der Formel IV ein Lösungsmitteltausch vorgenommen werden. Dieser kann dadurch erfolgen, daß man die Lösung des Halogenids eindampft und den Rückstand in dem Dialkylether auflöst. Vorzugsweise aber führt man die Reaktionsstufe in Methylenchlorid aus und destil liert dieses unter simultanem Zulauf eines höher als Methylen chlorid siedenden Dialkylethers ab. Beim Abdestillieren des Lösungsmittels empfiehlt es sich, dem Reaktionsgemisch etwas 1,2-Epoxybutan zum Abfangen überschüssiger Halogenwasserstoff säure zuzufügen. Die so erhaltene ätherische Lösung des Haloge nids wird dann mit TPP in Form einer ätherischen Lösung, vorzugs weise einer Lösung im gleichen Dialkylether oder aber mit festem TPP umgesetzt.

TPP verwendet man im allgemeinen in Mengen von 0,8 bis 2 Äqui valenten, vorzugsweise 1 bis 1,5 Äquivalenten, bezogen auf die Ausgangsverbindungen II und III. Zweckmäßig tropft man die Lösung des Halogenids zu der Lösung von TPP im Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur zu. Der Lösung von TPP können Impfkristalle des Triphenylphosphoniumsalzes der Formel V zugesetzt werden. Die Kristallisation gelingt aber auch ohne Verwendung von Impfkri stallen gut. Die Suspension des Triphenylphosphoniumsalzes wird im allgemeinen nach 4 bis 20, vorzugsweise ca. 6stündigem Nach rühren filtriert und der Filterkuchen mit dem jeweiligen Lösungs mittel gewaschen und getrocknet.

Es wurde weiterhin überraschenderweise gefunden, daß man auch dann sehr gute Ausbeuten an reinem Astaxanthin erhalten kann, wenn man das Triphenylphosphoniumsalz der Formel V nicht durch Kristallisation isoliert, sondern in Lösung mit dem Dialdehyd zu Astaxanthin kondensiert. Nach dem Stand der Technik wird im allgemeinen das für die Endstufe eingesetzte Triphenyl phosphoniumsalz grundsätzlich kristallisiert, um es von Neben produkten der Synthese zu reinigen.

Der Verzicht auf die Isolierung des Triphenylphosphoniumsalzes macht den Lösungsmitteltausch vor der Kristallisation, verbunden mit der hierdurch erforderlichen destillativen Wiederaufarbeitung von Lösungsmittel-Mischfraktionen, sowie das technisch aufwendige Festkörper-Handling (Filtration, Trocknung, Austragen, Lagern, Wiederauflösen) überflüssig. Im einzelnen wird bei dieser Verfahrensvariante folgendermaßen vorgegangen:

Eine in der Reaktionsstufe A erhaltene Lösung eines Halogenids der Formel IV wird nach wäßriger Aufarbeitung und Entfernen des Wassers mit TPP als Festsubstanz oder als Lösung versetzt, und das Reaktionsgemisch im Temperaturbereich von etwa 0 bis 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, noch 2 bis 20, vorzugsweise 2 bis 6 Stunden nachgerührt. Für diese Variante des erfindungs gemäßen Verfahrens verwendet man mit Vorteil Methylenchlorid als Lösungsmittel. Die so erhaltene Lösung des Triphenylphosphonium salzes in Methylenchlorid kann dann direkt für die Wittig-Reak tion (Reaktionsstufe C) eingesetzt werden.

Zur Herstellung von Astaxanthin gemäß Reaktionsstufe C wird eine Lösung des Triphenylphosphoniumsalzes der Formel V mit dem symme trischen Dialdehyd 2,7-Dimethyl-2,4,6-octatrien-1,8-dial in einer Wittig-Reaktion vorzugsweise unter Reaktionsbedingungen umge setzt, die auch zur Abspaltung der Acetylgruppen führen. Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Aus Löslichkeitsgründen wird Methylenchlorid als Lösungsmittel bevor zugt.

Zur Deprotonierung des Triphenylphosphoniumsalzes werden Basen eingesetzt, die auch die Acetylgruppen durch Verseifung oder durch Umesterung entfernen. Um die Acetylgruppen durch Verseifung abzuspalten, wird als Base die Lösung eines Alkalimetallhydroxids ggf. in einem niederen primären Alkanol, vorzugsweise Methanol oder Ethanol, oder die konzentrierte wäßrige Lösung des Alkali metallhydroxids ggf. in Kombination mit einem niederen primären Alkanol als Lösungsvermittler eingesetzt. Verzichtet man auf die Mitverwendung eines Lösungsmittels und arbeitet so zweiphasig, dann erhält man das Astaxanthin-bis-acetat, welches anschließend zu Astaxanthin verseift werden könnte. Eine bevorzugte Aus führungsform ist beispielsweise die Verwendung einer 10 bis 25 gew.-%igen Lösung von festem Kaliumhydroxid in Methanol. Grundsätzlich werden pro Äquivalent des Triphenylphosphonium salzes mindestens 2 Äquivalente, vorzugsweise 2,05 bis 2,5 Äqui valente der Base eingesetzt. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von -10°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa 0°C.

Zur Deprotonierung des Triphenylphosphoniumsalzes unter Abspal tung der Acetylgruppen durch Umesterung wird als Base die Lösung eines Alkalimetallalkoxids eines niederen primären Alkanols im entsprechenden Alkanol, vorzugsweise methanolische Natrium methylatlösung oder ethanolische Natriumethylatlösung im Kon zentrationsbereich von etwa 10 bis 30 Gew.-% verwendet. Pro Äqui valent Triphenylphosphoniumsalz werden ca. 1, 05 bis 2,5 Äqui valent Base eingesetzt. Die Reaktionstemperatur liegt ebenfalls bevorzugt bei -10°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa 0°C.

Es ist aber auch möglich, daß man im Reaktionsschritt C zunächst das Triphenylphosphoniumsalz der Formel V in einer Wittig-Reak tion mit 2,7-Dimethyl-2,4,6-octatrien-1,8-dial zu Astaxanthin bis-acetat bzw. einem Gemisch aus Astaxanthin-bis-acetat und Astaxanthinmonoacetat umsetzt und aus diesen dann erst die Acetylgruppen durch Verseifung oder Umesterung mit den oben beschriebenen Basen abspaltet.

Zur Durchführung der Wittig-Reaktion verwendet man in diesem Fall nur etwa 1 bis 1,25 Mol einer für Wittig-Reaktionen üblicherweise verwendeten Base. Als üblicherweise für Wittig-Reaktionen verwen dete Basen kommen neben den obengenannten Alkalihydroxiden und Alkalialkoxiden auch schwächere Basen, wie Ammoniak und Epoxide, insbesondere 1,2-Epoxy-butan in Betracht.

Das bei der erfindungsgemäßen Umsetzung erhaltene Astaxanthin ist ein Isomerengemisch, bestehend im wesentlichen aus all-E-Asta xanthin, 11-cis-Astaxanthin und 11,11′-di-cis-Astaxanthin.

Es kann in an sich bekannter Weise thermisch in das gewünschte all-E-Astaxanthin umgewandelt werden.

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens kann Astaxanthin auch ausgehend von den 6-Acetoxy-substituierten Ausgangsverbindungen II oder III auf vorteilhafte Weise in guten Ausbeuten und in guten Reinheiten hergestellt werden.

Beispiel 1 A. Herstellung des Bromids der Formel IVa

44 g des tertiären Alkohols (3-Acetoxy-4-oxo-9-vinyl-β-ionol) der Formel II (Reinheit ca. 80%; 12 mol) wurden in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung tropfte man in 15 Minuten (min) unter Kühlung im Eiswasserbad (Reaktions temperatur ca. +5°C) zu 40 g einer 47%igen wäßrigen HBr. Man rührte 30 min im Eiswasserbad nach und ließ dann 150 ml Wasser zulaufen. Die organische Phase (unten) wurde abge trennt und die Wasserphase mit 40 ml Methylenchlorid nach extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden je ein mal mit 150 ml einer 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung und 150 ml Wasser gewaschen. Nach Zugabe von 1,5 ml 1,2-Epoxybutan als Fänger von überschüssiger HBr destillierte man bei Normaldruck Methylenchlorid unter gleichzeitigem Zulauf von Methyl-tert.-Butylether (MTB) ab bis das über gehende Destillat eine Temperatur von +55°C erreicht hatte. Das Sumpfvolumen wurde bei diesem Lösungsmitteltausch kon stant gehalten.

B. Herstellung des Triphenylphosphoniumbromids der Formel Va

Die gemäß Beispiel 1A erhaltene Lösung von 6-Acetoxy-2,4,4- trimethyl-3-(5-brom-3-methyl-1,3-pentadien-1-yl)-2-cyclo hexen-1-on (Bromid der Formel IVa) in MTB wurde anschließend innerhalb von 1 Stunde (h) bei Raumtemperatur (RT) zu einer Lösung von 39 g Triphenylphosphin (TPP) in 200 ml MTB, der 900 mg kristallines Triphenylphosphoniumbromid der Formel V zum Animpfen zugesetzt waren, getropft. Man rührte ca. 6 h bei RT nach und filtrierte ab. Der Filterkuchen wurde mit MTB gewaschen und im Stickstoffstrom getrocknet.

Auswaage\|70,0 g
Reinheit nach potentiometrischer Titration auf Bromid	ca. 85%
Ausbeute	0,096 mol entsprechend 80,4% der Theorie (d. Th.)

C. Herstellung von Astaxanthin aus kristallinem Triphenylphos phoniumbromid der Formel Va unter Verseifung der Acetyl gruppen

In einem 1 Liter-Rührreaktor wurden 210 ml Methylenchlorid vorgelegt, auf -10°C gekühlt und mit 61 g (84 mmol) des gemäß Beispiel 1B hergestellten Triphenylphosphoniumbromids der Formel Va (Gehalt 85%) versetzt. Die Temperatur stieg dabei auf 0°C an. Zu dieser Lösung addierte man 5,16 g (31,5 mmol) 2,7-Dimethyl-octa-2,4,6-trien-1,8-dial (C₁₀-Dialdehyd). Inner halb von 2 h tropfte man bei 0°C unter Inertgasatmosphäre eine Lösung von 12,48 g (0,189 mol) Kaliumhydroxid in 120 ml Methanol zu. Dann ließ man das Reaktionsgemisch 1 h bei 0°C nachreagieren. Nach Zugabe von 6 g (0,1 mol) Eisessig und 225 ml Wasser rührte man 5 min weiter und trennte dann die Phasen. Die Wasserphase (pH 5) wurde mit 30 ml Methylen chlorid gewaschen. Die vereinigten Methylenchloridphasen wusch man mit 100 ml Wasser.

D. Isomerisierung zu all-E-Astaxanthin

Die Methylenchloridphasen von zwei in der oben beschriebenen Weise durchgeführten Ansätzen wurden im Rührreaktor verei nigt; das Lösungsmittel wurde über eine 20 cm-Füllkörper kolonne gegen Methanol (600 ml) ausgetauscht. Als das ab destillierende Lösungsmittel eine Temperatur von 65°C er reicht hatte, verschloß man den Reaktor, erhitzte den Inhalt zur thermischen Isomerisierung 8 h auf 75°C (1,5 bar) und isolierte das Wertprodukt nach Abkühlen auf 0°C durch Ab filtrieren unter Inertgas.

Der Filterkuchen wurde mit 40 ml Methanol von 0°C gewaschen und in 510 ml Methylenchlorid aufgenommen. Der Lösungsmittel tausch gegen Methanol (600 ml) wurde in der oben beschriebe nen Weise wiederholt. Anschließend erhitzte man unter Eigen druck 8 h auf 95°C, kühlte auf 0°C und isolierte all-E-Asta xanthin durch Absaugen unter Inertgas. Das Wertprodukt wurde mit 40 ml Methanol von 0°C gewaschen und bei +50°C unter ver mindertem Druck getrocknet.

Auswaage\|28,36 g
Ausbeute	75,4% d. Th.
Gehalt nach UV	98,4%
Gehalt an semi-Astacin nach HPLC	1,8%

Beispiel 2 Herstellung von Astaxanthin aus kristallinem Triphenylphos phoniumbromid der Formel Va unter Umesterung der Acetylgruppen

In einem 1 Liter-Rührreaktor wurden 210 ml Dichlormethan vorge legt, auf -10°C gekühlt und mit 61 g (84 mmol) eines analog Bei spiel 1A und 1B hergestellten Triphenylphosphoniumbromids der Formel Va (Gehalt 85%) versetzt. Die Temperatur stieg dabei auf 0°C an. Zu dieser Lösung gab man 5,16 g (31,5 mmol) 2,7-Dimethyl octa-2,4,6-trien-1,8-dial. Innerhalb von 2 h tropfte man bei 0°C unter Inertgasatmosphäre eine Lösung von 10,77 g (199 mmol) Natriummethylat in 120 ml Methanol zu. Man ließ 1 h bei 0°C nach reagieren, setzte dann 9 g (0,15 mol) Eisessig und 225 ml Wasser zu und arbeitete analog Beispiel 1C auf.

Die Methylenchloridphasen von zwei in der oben beschriebenen Weise durchgeführten Ansätzen wurden wie in Beispiel 1D angegeben vereinigt und das Methylenchlorid gegen Methanol ausgetauscht.

Anschließend hielt man den Reaktorinhalt zur thermischen Isomerisierung des erhaltenen Astaxanthins 16 h bei Rückfluß temperatur und isolierte das Wertprodukt nach Abkühlen auf 0°C durch Abfiltrieren unter Inertgas.

Das methanolfeuchte Erstkristallisat wurde wie in Beispiel 1 be schrieben in Methylenchlorid gelöst und durch Lösungsmitteltausch in eine methanolische Suspension überführt. Man erhitzte 8 h auf Rückflußtemperatur, kühlte auf 0°C ab und isolierte all-E-Asta xanthin durch Abfiltrieren unter Inertgas. Das Wertprodukt wurde mit 40 ml Methanol von 0°C gewaschen und dann bei +50°C unter ver mindertem Druck getrocknet.

Auswaage\|30,32 g
Ausbeute	80,6% d. Th.
Gehalt nach UV	98,7%
Gehalt an semi-Astacin nach HPLC	2,7%

Beispiel 3 Herstellung von Astaxanthin ohne Isolierung des Triphenylphos phoniumbromids der Formel Va A. Herstellung des Bromids der Formel IVa

44 g des tertiären Alkohols der Formel II (Reinheit ca. 80%; 0,12 mol) wurden wie in Beispiel 1A beschrieben in Methylenchlorid durch Umsetzung mit einer 47%igen wäßrigen HBr in das Bromid der Formel IVa überführt. Nach der wäßrigen Aufarbeitung gab man 1,5 ml Epoxybutan zum Abfangen über schüssiger HBr zu und trocknete die Methylenchloridlösung durch Auskreisen von Wasser.

B. Herstellung des Triphenylphosphoniumbromids der Formel Va

Zu der gemäß Beispiel 3A erhaltenen Lösung gab man 31,5 g (0,12 mol) TPP zu und rührte 17 h bei RT nach.

C. Herstellung von Astaxanthin

Anschließend kühlte man die erhaltene Lösung des Triphenyl phosphoniumbromids der Formel Va auf 0°C ab und addierte 5,9 g (0,036 mol) 2,7-Dimethyl-octa-2,4,6-trien-1,8-dial. Innerhalb von 2 h tropfte man bei 0°C unter Inertgas atmosphäre eine Lösung von 12,36 g (0,22 mol) Kaliumhydroxid in 120 ml Methanol zu. Dann rührte man 1 h bei 0°C nach, gab 13,2 g (0,22 mol) Eisessig und 250 ml Wasser zu und rührte 5 min nach. Die Phasen wurden getrennt. Die Wasserphase wurde mit 50 ml Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 150 ml Wasser gewaschen.

D. Isomerisierung zu all-E-Astaxanthin

Bei Normaldruck wurde Methylenchlorid unter gleichzeitigem Zulauf von Methanol abdestilliert. Als das abdestillierende Lösungsmittel eine Temperatur von +65°C erreicht hatte, wurde die Suspension zur thermischen Isomerisierung 16 h unter Rückflußkühlung nachgerührt. Das Produkt wurde nach Abkühlen auf 0°C unter Inertgas abfiltriert und zweimal mit je 50 ml Methanol von 0°C und einmal mit 50 ml Heptan von 0°C gewaschen. Das Erstkristallisat wurde mit Methylenchlorid aufgenommen und durch Lösungsmitteltausch in eine metha nolische Suspension überführt. Man erhitzte 16 h unter Rück fluß zum Sieden, kühlte dann auf 0°C ab und isolierte all- E-Astaxanthin durch Abfiltrieren unter Inertgas. Der Filter kuchen wurde zweimal mit je 50 ml Methanol von 0°C und einmal mit 50 ml Heptan von 0°C gewaschen und im Stickstoffstrom getrocknet.

Auswaage\|16,31 g
Ausbeute	76,0%
Gehalt nach UV	98,4%
Gehalt an semi-Astacin nach HPLC	2,8%

Beispiel 4 Herstellen von Astaxanthin-bis-acetat

A. In einem 4-Liter-Rührreaktor wurden 1000 ml Methylenchlorid vorgelegt, auf -10°C gekühlt und mit 350 g des gemäß Bei spiel 1B hergestellten Triphenylphosphoniumbromids (85%ig; 0,482 mol) der Formel Va versetzt. Die Temperatur stieg dabei auf 0°C an. Zu dieser Lösung gab man 24,6 g (0,15 mol) 2,7-Dimethyl-2,4,6-octatrien-18-dial. Innerhalb von 2 h ließ man bei 0°C eine Lösung von 25,2 g (0,45 mol) KOH in 250 ml Methanol zulaufen. Man rührte 1 h bei 0°C nach, gab 27 g (0,45 mol) Essigsäure und 2 l Wasser zu, erwärmte auf RT und trennte die organische Phase ab. Die Wasserphase wurde zwei mal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 2 l Wasser gewaschen. Das Methylenchlorid wurde bei Normaldruck unter simultanem Zulauf von Methanol abdestilliert bis die Temperatur des abdestillierenden Lösungsmittels 65°C betrug. Die Suspension wurde 18 h unter Rückfluß nachgerührt. Man kühlte auf 0°C ab und filtrierte ab. Der Filterkuchen wurde mit kaltem (0°C) Methanol gewaschen und in 1 l Methylenchlorid aufgenommen. Der Lösungsmitteltausch gegen Methanol wurde in der oben beschriebenen Weise wiederholt. Man erhitzte nochmals 18 h unter Rückflußkühlung zum Sieden und isolierte das Wertpro dukt durch Abfiltrieren bei 0°C. Man wusch mit kaltem (0°C) Methanol und trocknete im N₂-Strom.

Auswaage|63,4 g

Ausbeute 62,2% d. Th.

HPLC-Analyse 93,5% Astaxanthin-bis-acetat

5,6% Astaxanthin-mono-acetat
B. 22 g des gemäß Beispiel 1B hergestellten Triphenyl phosphoniumbromids der Formel Va (85%ig; 30,3 mmol) und 1,9 g (11,6 mmol) 2,7-Dimethyl-2,4,6-octatrien-1,8-dial wurden in 100 ml Butylenoxid 5 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wurde der Ansatz am Rotationsverdampfer ein geengt. Der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie an Kieselgel (Eluens: Methylenchlorid:Diethylether = 9 : 1) ge reinigt. Die Astaxanthin-bis-acetat-Fraktion wurde mit 40 ml Methanol aufgenommen und 18 h unter Rückfluß zum Sieden er hitzt. Man kühlte auf 0°C ab, filtrierte ab, wusch mit kaltem Methanol und trocknete im N₂-Strom.

Auswaage

5,9 g H-NMR-reines Astaxanthin-bis-acetat

Ausbeute 74,8% d. Th.

Beispiel 5 Herstellung von Astaxanthin mit Wittig-Reaktion in Butylenoxid und anschließender Abspaltung der Acetylgruppen

86 g des gemäß Beispiel 1B hergestellten Triphenylphosphonium bromids der Formel Va (85%ig; 118,5 mmol) und 7,8 g (47,56 mmol) des C₁₀-Dialdehyds 2,7-Dimethyl-2,4,6-octatrien- 1,8-dial wurden in 250 ml Butylenoxid ( 1,2-Epoxybutan) 18 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wurde in 660 ml Methylenchlorid gelöst. Bei 0°C tropfte man 146 ml einer 10%igen methanolichen KOH-Lösung zu und rührte 1 h bei 0°C nach. Dann wurde der Ansatz auf Wasser gegossen, die Wasserphase abgetrennt und einmal mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser gewaschen und unter Normaldruck das Methylenchlorid unter simultanem Zulauf von Methanol abdestilliert, bis das abdestillierende Lösungsmittel eine Temperatur von +65°C erreicht hatte. Die Suspension wurde 18 h unter Erhitzen bis zum Rückfluß nachgerührt. Danach kühlte man auf 0°C ab und filtrierte ab. Der Filterkuchen wurde mit kaltem (0°C) Methanol gewaschen und mit 400 ml Methylenchlorid aufgenommen. Der Lösungsmitteltausch gegen Methanol wurde in der beschriebenen Weise wiederholt. Man erhitzte nochmals 18 h unter Erhitzen bis zum Rückfluß und isolierte das Wertprodukt durch Abfiltrieren bei 0°C, Waschen mit kaltem (0°C) Methanol und Trocknen im N₂-Strom.

Auswaage
21,3 g Astaxanthin
Ausbeute	75,1% d. Th.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin der Formel I durch Umsetzen

A. des tertiären Alkohols der Formel II oder des Diacetats der Formel III in einem inerten Lösungsmittel mit wäßriger Bromwasserstoff säure bzw. Chlorwasserstoffsäure,
B. Umsetzen des erhaltenen Halogenids der Formel IV in der X für Br (a) oder Cl (b) steht, in einem inerten Lösungsmittel mit Triphenylphosphin
und
C. Umsetzen von 2 bis 3 Mol des erhaltenen Triphenyl phosphoniumsalzes der Formel V in der X für Br oder Cl steht,
mit 1 Mol 2,7-Dimethyl-2,4,6-octatrien-1,8-dial, in einer Wittig-Reaktion, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Reak tionsstufe B das Halogenid der Formel IV mit dem Triphenyl phosphin in einem offenkettigen Dialkylether der allgemeinen Formel VIR¹-O-R² VIin der R¹ für einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R² für einen Alkylrest mit 2 bis 4 C-Atomen stehen,
als inertem Lösungsmittel umsetzt, wobei das Triphenylphos phoniumsalz der Formel V in gut filtrierbarer Form anfällt, und dieses in Reaktionsstufe C
in einer Wittig-Reaktion unter gleichzeitiger oder anschließender Abspaltung der Acetylgruppen mit 2,7-Dimethyl-2,4,6-octatrien-1,8-dial umsetzt
oder aber, daß man
in Reaktionsstufe A den tertiären Alkohol der Formel II oder das Diacetat der Formel III in Methylenchlorid mit wäßriger Bromwasserstoffsäure oder Chlorwasserstoffsäure umsetzt und nach wäßriger Aufarbeitung und Abtrennen von Wasser in Reak tionsstufe B die so erhaltene Lösung des Halogenids der Formel IV in Methylenchlorid mit Triphenylphosphin umsetzt und in Reaktionsstufe C die so erhaltene Lösung des Tri phenylphosphoniumsalzes der Formel V in Methylenchlorid nach Abkühlen auf Temperaturen von ca. 5 bis +25°C in einer Wittig-Reaktion unter gleichzeitiger oder anschließender Abspaltung der Acetylgruppen mit 2,7-Dimethyl-2,4,6-octa trien-1,8-dial umsetzt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Wittig-Reaktion der Reaktionsstufe C die Deproto nisierung des Triphenylphosphoniumsalzes der Formel V unter gleichzeitiger Abspaltung der Acetylgruppen mit der Lösung eines Alkalimetallhydroxids in einem niederen primären Alkanol oder mit einer konzentrierten wäßrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids ggf. in Kombination mit einem mit Wasser mischbaren Alkanol als Lösungsvermittler durchführt.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Wittig-Reaktion der Reaktionsstufe C die Deproto nisierung des Triphenylphosphoniumsalzes der Formel V unter gleichzeitiger Abspaltung der Acetylgruppe mit der Lösung eines Alkalimetallalkoxids eines niederen primären Alkanols in diesem Alkanol durchführt.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Wittig-Reaktion der Reaktionsstufe C die Deproto nisierung des Triphenylphosphoniumsalzes der Formel V unter gleichzeitiger Abspaltung der Acetylgruppen mit metha nolischer Natriummethylatlösung oder mit ethanolischer Natriumethylatlösung durchführt.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Reaktionsstufe C zunächst die Wittig-Reaktion des Triphenylphosphoniumsalzes mit 2,7-Dimethyl-2,4,6-octatrien-1,8-dial durchführt und anschließend aus dem erhaltenen Astaxanthin-bis-acetat bzw. dem erhaltenen Gemisch aus Astaxanthinmonoacetat und Astaxanthin-bis-acetat die Acetyl gruppen durch Verseifung oder Umesterung abspaltet.

6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Reaktionsstufe A den tertiären Alkohol der Formel II oder das Diacetat der Formel III in Methylenchlorid als inertem Lösungsmittel mit Chlorwasserstoffsäure oder Brom wasserstoffsäure umsetzt und nach einem Lösungsmitteltausch in Reaktionsstufe B das erhaltene Halogenid der Formel IV in einem offenkettigen Dialkylether als Lösungsmittel mit Triphenylphosphin umsetzt, wobei das erhaltene Triphenyl phosphoniumsalz der Formel V auskristallisiert und in Reaktionsstufe C das isolierte Triphenylphosphoniumsalz der Formel V unter Abspaltung der Acetylgruppen mit 2,7-Dimethyl-2,4,6-octatrien-1,8-dial umsetzt.

7. Verfahren zur Herstellung von kristallinem 5-(4-Acetoxy- 3-oxo-2,6,6-trimethylcyclohex-1-enyl)-3-methyl-penta-2,4- dien-1-triphenylphosphoniumbromid- oder -chlorid der Formel V in der X für Br oder Cl steht,
durch Umsetzen

A. des tertiären Alkohols der Formel II oder des Diacetats der Formel III mit wäßriger Bromwasserstoffsäure bzw. Chlorwasserstoffsäure in einem inerten Lösungsmittel und
B. Umsetzen des erhaltenen Halogenids der Formel IV mit Triphenylphosphin in einem inerten Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktionsstufe B in einem offen kettigen Dialkylether der Formel VIR¹-O-R² VIin der R¹ und R² für einen Alkylrest mit 2 bis 4 C-Atomen steht, durchführt, wobei das Triphenylphosphoniumsalz der Formel V in gut filtrierbarer Form anfällt.

8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Reaktionsstufe B die ätherische Lösung des Halogenids der Formel IV bei Temperaturen von 0 bis 25°C zu einer ätherischen Lösung von Triphenylphosphin addiert.

9. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Temperaturen von 0 bis 25°C festes Triphenylphosphin zu der ätherischen Lösung des Halogenids der Formel IV addiert.