ES2285760T3 - Utilizacion de antagonista de los receptores de cannabinoides centrales para regular la apetencia. - Google Patents
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Abstract
Utilización de la N-piperidino-5-(4-cloro-fenil)-1-(2, 4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida, de una de sus sales farmacéuticamente aceptables o de uno de sus solvatos para la preparación de medicamentos útiles para tratar las alteraciones de los comportamientos consumistas frente a substancias apetitosas seleccionadas entre los azúcares, los carbohidratos y el alcohol.
Description
Utilización de antagonistas de los receptores de
cannabinoides centrales para regular la apetencia.
La presente invención se relaciona con una nueva
utilización de la
N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida,
de sus sales farmacéuticamente aceptables y de sus solvatos, que
son antagonistas de los receptores de cannabinoides centrales,
llamados receptores CB1.
Más en particular, la invención se relaciona con
la utilización de estos antagonistas de los receptores CB1 para la
preparación de medicamentos útiles para tratar las alteraciones de
los comportamientos consumistas frente a substancias apetitosas
seleccionadas entre los azúcares, los carbohidratos y el
alcohol.
El
delta-9-tetrahidrocannabinol o
\Delta^{9}THC es el principal constituyente activo extraído de
Cannabis sativa (Tuner, 1985: en Marijuana 84. Ed.
Harvey, DY, IRL Press, Oxford).
Los efectos de los cannabinoides se deben a la
interacción con receptores específicos de alta afinidad copulados a
las proteínas G. Dos tipos de receptores están actualmente
descritos: los receptores CB1, presentes mayoritariamente a nivel
del sistema nervioso central (Devane y col., Molecular Pharmacology,
1988, 34, 605-613), y los receptores CB2,
presentes en el sistema inmunitario (Nye y col., The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 234,
784-791; Kaminsky y col., 1992, Molecular
Pharmacology, 42. 736-742; Munro y col.,
Nature, 1993, 365, 61-65). La caracterización
de estos receptores ha sido posible gracias a la puesta a punto de
ligandos sintéticos tales como el CP 55.940 (J. Pharmacol. Exp.
Ther., 1988, 247, 1046-1051) y el WIN
55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993,
264, 1352-1363) y, más recientemente, gracias
al descubrimiento de un antagonista selectivo de los receptores
CB1: el SR 141716 A (M. Rinaldi-Carmona y col., FEBS
Lett., 1994, 350, 240-244).
Se han descrito familias de compuestos que
tienen una afinidad por los receptores de cannabinoides en varias
patentes o solicitudes de patentes, especialmente la solicitud
Europea EP-576.357, que describe derivados del
pirazol, y la solicitud WO 96/02248, que describe especialmente
derivados del benzofurano.
Más en particular, se describen la
N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida,
también denominada SR 141716, de fórmula:
sus sales farmacéuticamente
aceptables y sus solvatos en la solicitud de patente Europea
EP-656.354, como antagonistas de los receptores
centrales
CB_{1}.
El SR 141716 A es el clorhidrato del SR
141716.
Es sabido que el
delta-9-tetrahidrocannabinol, cuya
denominación común internacional es Dronabinol, es utilizado para
el tratamiento de la anorexia, especialmente en pacientes que sufren
del SIDA (J. Pain Symptom Manage, 1995, 10(2),
89-97), o del cáncer (J. Palliat. Care, 1994,
10(1), 14-18).
Además, está descrito que el SR 141716 y sus
sales, que son antagonistas de los receptores centrales de
cannabinoides, pueden ser utilizados para el tratamiento de los
trastornos del apetito, especialmente como anorexígeno, y en el
tratamiento de los trastornos ligados a la utilización de sustancias
psicotropas.
Los anorexígenos clásicos provocan una
disminución del apetito que es generalmente independiente de las
substancias alimentarias que se van a consumir.
De manera sorprendente, se ha visto ahora que el
compuesto de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables o
sus solvatos tienen una propiedad específica actuando de forma
electiva sobre los trastornos de los comportamientos consumistas
frente a substancias apetitosas.
Así, la administración de estos antagonistas de
los receptores CB1 permite regular el deseo de consumo para
elementos no esenciales de la alimentación, tales como los azúcares
en exceso, los carbohidratos en exceso o el alcohol.
En efecto, después de haber realizado ensayos en
animales, se observó un comportamiento nuevo de éstos: el animal no
manifiesta ya apetencia espontánea por el ingrediente que le procura
habitualmente un placer, tal como el azúcar o el alcohol, por
ejemplo. Esta falta de apetencia se manifiesta también cuando el
animal ha sido pretratado por un neuropéptido conocido por aumentar
el apetito, tal como el neuropéptido Y (NPY), por ejemplo.
Para su utilización como medicamento, el
compuesto de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y
sus solvatos deben ser formulados en composición farmacéutica.
En las composiciones farmacéuticas de la
presente invención para administración oral, sublingual, subcutánea,
intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal, el
principio activo puede ser administrado en forma unitaria de
administración, en mezcla con soportes farmacéuticos clásicos, a los
animales y a los seres humanos. Las formas unitarias de
administración apropiadas incluyen las formas por vía oral, tales
como los comprimidos, las cápsulas, los polvos, los gránulos y las
soluciones o suspensiones orales, las formas de administración
sublingual y bucal, los aerosoles, los implantes, las formas de
administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, intranasal o
intraocular y la forma de administración rectal.
En las composiciones farmacéuticas de la
presente invención, el principio activo está generalmente formulado
en unidades de dosificación. La unidad de dosificación contiene de
0,5 a 1.000 mg, ventajosamente de 1 a 500 mg, preferiblemente de 2
a 200 mg, de antagonista de los receptores CB1 por unidad de
dosificación para las administraciones cotidianas.
Cuando se prepara una composición sólida en
forma de comprimidos, se puede añadir al principio activo,
micronizado o no, un agente humectante, tal como el laurilsulfato de
sodio, y se mezcla la totalidad con un vehículo farmacéutico, tal
como la sílice, el almidón, la lactosa, el estearato de magnesio, el
talco o análogos. Se pueden recubrir los comprimidos de sacarosa,
de diversos polímeros o de otras materias apropiadas, o también
tratarlos de tal forma que tengan una actividad prolongada o
retardada y que liberen de una manera continua una cantidad
predeterminada de principio activo.
Se obtiene una preparación en cápsulas mezclando
el principio activo con un diluyente tal como un glicol o un éster
de glicerol e incorporando la mezcla obtenida en cápsulas blandas o
duras.
Una preparación en forma de jarabe o de elixir
puede contener el principio activo conjuntamente con un edulcorante
preferiblemente acalórico y metilparabén y propilparabén como
antisépticos, así como un agente saborizante y un colorante
apropiado.
Los polvos o los gránulos dispersables en agua
pueden contener el principio activo en mezcla con agentes
dispersantes o agentes humectantes, o agentes suspensores, como la
polivinilpirrolidona o polividona, al igual que con edulcorantes o
correctores del sabor.
Para una administración rectal, se recurre a
supositorios, que son preparados con ligantes que funden a la
temperatura rectal, por ejemplo manteca de cacao o
polietilenglicoles.
Para una administración parenteral, se utilizan
suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones
estériles e inyectables que contienen agentes dispersantes y/o
agentes solubilizantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo
el propilenglicol o el butilenglicol.
Así, para preparar una solución acuosa
inyectable por vía intravenosa, se pueden utilizar un cosolvente,
por ejemplo un alcohol, tal como el etanol, o un glicol, tal el
polietilenglicol o el propilenglicol, y un tensioactivo hidrófilo,
tal como el Tween® 80. Para preparar una solución oleosa inyectable
por vía intramuscular, se puede solubilizar el principio activo
mediante un triglicérido o un éster de glicerol.
Para la administración transdérmica, se pueden
utilizar parches en forma multilaminada o con reservorio en el que
el principio activo está en solución alcohólica.
El principio activo puede estar formulado
también en forma de microcápsulas o microesferas, eventualmente con
uno o varios soportes o aditivos.
El principio activo puede también ser presentado
en forma de complejo con una ciclodextrina, por ejemplo \alpha-,
\beta- o \gamma-ciclodextrina,
2-hidroxipropil-\beta-ci-clodextrina
o metil-\beta-ciclodextrina.
Entre las formas de liberación prolongada útiles
en el caso de tratamientos crónicos, se pueden utilizar implantes.
Éstos pueden ser preparados en forma de suspensión oleosa o en forma
de suspensión de microesferas en un medio isotónico.
Ensayo nº
1
Se realiza el experimento según W.C. Lynch y
col., Physiol. Behav., 1993, 54, 877-880.
Ratas machos Sprague-Dawley de
190 a 210 g de peso están en un ciclo luminoso normal (desde las 7
horas de la mañana hasta las 19 horas) y reciben agua y alimento
ad libitum.
Durante 6 días, entre las 11 y las 15 horas, se
retiran el alimento y los biberones de agua y se les habitúa a
beber una solución de sacarosa al 5%.
Las ratas que beben menos de 3 g de solución de
sacarosa son eliminadas.
El séptimo día, se realiza el ensayo procediendo
de la manera siguiente:
9 horas: retirada del alimento,
10 horas: administración del SR 141716 A por vía
oral,
11 horas = T0: colocación de biberones que
contienen una solución pesada de sacarosa,
T0 + 1 hora, T0 + 2 horas, T0 + 3 horas, T0 + 4
horas: medición del consumo de sacarosa por pesada de los
biberones.
Por los resultados dados en la TABLA 1, se
constata que la administración del SR 141716 A reduce muy netamente
el consumo de agua azucarada, desde la dosis de 0,3 mg/kg.
Ensayo nº
2
Se aíslan ratones machos C 57 BL 6
(Iffa-Credo) el día de su llegada en un animalario
en ciclo inverso (noche de 10 horas a 22 horas) con 2 biberones
llenos de agua. Después de 1 semana, se substituye uno de los
biberones de agua por un biberón lleno de una solución de alcohol al
10% durante 6 horas de prueba. Cada día, 30 minutos antes de
ponerlos en contacto con el biberón de alcohol, los ratones son
tratados por vía subcutánea con SR 141716 A. Se miden las
cantidades de alcohol y de agua bebidas al cabo de 6 horas. Se
repite la prueba durante 4 días.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados muestran que, para los animales
tratados, el consumo de alcohol disminuye muy sensiblemente: de 1,9
\pm 0,1 g para un animal no tratado a 1,0 \pm 0,2 para un animal
que ha recibido 3 mg/kg de SR 141716 A; paralelamente, el consumo
de agua aumentó: de 1,1 \pm 0,1 a 1,6 \pm 0,3 g.
| SR 141716 micronizado | 1,00 mg |
| Almidón de maíz | 51,00 mg |
| Lactosa monohidrato | 103,33 mg |
| Polividona | 4,30 mg |
| Laurilsulfato de sodio | 0,17 mg |
| Carboximetilcelulosa sódica entrecruzada | 8,50 mg |
| Agua purificada: C.S. para granulación húmeda | |
| Estearato de magnesio | 1,70 mg |
Para una cápsula blanca opaca nº 3 rellenada con
170 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
| SR 141716 A micronizado | 10,00 mg |
| Almidón de maíz | 51,00 mg |
| Lactosa monohidrato | 94,33 mg |
| Polividona | 4,30 mg |
| Laurilsulfato de sodio | 0,17 mg |
| Carboximetilcelulosa sódica entrecruzada | 8,50 mg |
| Agua purificada: C.S. para granulación húmeda | |
| Estearato de magnesio | 1,70 mg |
Para una cápsula blanca opaca nº 3 rellenada con
170 mg.
| SR 141716 micronizado | 30,00 mg |
| Almidón de maíz | 51,00 mg |
| Lactosa monohidrato | 74,33 mg |
| Polividona | 4,30 mg |
| Laurilsulfato de sodio | 0,17 mg |
| Carboximetilcelulosa sódica entrecruzada | 8,50 mg |
| Agua purificada: C.S. para granulación húmeda | |
| Estearato de magnesio | 1,70 mg |
Para una cápsula blanca opaca nº 3 rellenada con
170 mg.
| SR 141716 micronizado | 30,00 mg |
| Lactosa monohidrato | C.S. |
| Almidón de maíz | 40,00 mg |
| Hidroxipropilmetilcelulosa 6cP | 5,00 mg |
| Agua purificada: C.S. para granulación húmeda | |
| Carboximetilcelulosa sódica entrecruzada | 10,00 mg |
| Estearato de magnesio | 2,00 mg |
Para un comprimido terminado de 200 mg.
Claims (4)
1. Utilización de la
N-piperidino-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida,
de una de sus sales farmacéuticamente aceptables o de uno de sus
solvatos para la preparación de medicamentos útiles para tratar las
alteraciones de los comportamientos consumistas frente a substancias
apetitosas seleccionadas entre los azúcares, los carbohidratos y el
alcohol.
2. Utilización según la reivindicación 1, donde
las substancias apetitosas son los azúcares o los carbohidratos.
3. Utilización según la reivindicación 1, donde
las substancias apetitosas son los azúcares.
4. Utilización según la reivindicación 1, donde
las substancias apetitosas son el alcohol.
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