JPWO2007139062A1

JPWO2007139062A1 - 肥満治療剤並びに肥満の治療及び予防方法

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Publication number: JPWO2007139062A1
Application number: JP2008517926A
Authority: JP
Inventors: 村上　浩二; 浩二村上; 文義小林; 晶子長谷
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd; Nisshin Pharma Inc
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd; Nisshin Pharma Inc
Priority date: 2006-05-30
Filing date: 2007-05-28
Publication date: 2009-10-08
Also published as: WO2007139062A1

Abstract

【課題】より有効で強力な効能を有し、薬剤の副作用をより低減した肥満の予防及び治療剤並びに予防及び治療方法を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）【化１】〔具体例：6-[2-(R)-[(2-(R)-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキシン-2-(R)-カルボン酸〕で表される1,4−ベンゾジオキシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩とカンナビノイド受容体拮抗剤とを組み合わせてなることを特徴とする肥満の予防又は治療剤。【選択図】なし

Description

本発明は、肥満治療剤並びに肥満の治療及び予防方法に関する。

肥満は、脂肪細胞が過剰に蓄積した状態と定義される。また肥満症は肥満に起因ないし関連する健康障害を合併（高血圧、耐糖能異常、糖尿病、高脂血症等）するか、臨床的にその合併が予測される場合であって、医学的に減量を必要とする病態である（内臓脂肪の蓄積と高血糖、高血圧、高脂血症の加わったものをメタボリックシンドロームと呼ぶこともある）。

肥満者が急速に増加している米国では、年間約３０万人が肥満に関係した病気で死亡していると言われている。また国内でも、食生活の欧米化に伴い、脂肪摂取量が増加しており、肥満者の増大を招いている。

肥満の治療には、食事療法、運動療法、薬物療法、外科療法などがある。薬物療法としては、モノアミン再取り込み阻害剤（マジンドール、シブトラミン、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン）、選択的セロトニン取り込み阻害剤（フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン）、リパーゼ阻害剤（オルリスタット）が知られている。また、リモナバンなどのカンナビノイド受容体拮抗剤であるが体重減少に加えて心血管リスクを低減するという臨床試験が得られており、β３アドレナリン受容体作動薬の１種である6-[2-(R)-[(2-(R)-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-(R)-カルボン酸には、糖尿病、高血糖症、肥満症に有効であることが知られている（特許文献１）。しかし、効果と副作用の点からさらに優れた医薬の提供が望まれる。
WO96/035685パンフレット

本発明の目的は、より有効な効能を有し、副作用を低減した肥満の予防又は治療剤を提供することである。

本発明者らは、上記目的を達成するべく鋭意検討を重ねた結果、特定のβ３アドレナリン受容体作動薬とカンナビノイド受容体拮抗剤を組み合わせることにより高脂肪食を摂取させた場合でも体重増加が顕著に抑制されることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、
１）一般式（Ｉ）

〔式中、Ａはアリール基又はＣ_３-８シクロアルキル基を示し、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-６アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ_1-６アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基又はアリールＣ_1-6アルキルオキシ基（ここでアリール基、アリールオキシ基又はアリールＣ_1-６アルキルオキシ基は、場合により１又は２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、又は、Ｒ¹とＲ²とは一緒になって-ＯＣＨ_２Ｏ-を示し、Ｒ³は水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し、Ｒ⁴は水素原子又はＣＯ₂Ｒ⁵を示し、Ｒ⁵は水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し、Ｘは一般式(II)

（式中、ｎは１又は２を示す）
又は一般式(III)

を有する２価の基を示す〕で表される1,4−ベンゾジオキシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩とカンナビノイド受容体拮抗剤とを組み合わせてなることを特徴とする肥満の予防又は治療剤、

２）カンナビノイド受容体拮抗剤が、一般式（ＩＶ）

（式中、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３、Ｇ^４及びＧ^５、並びにＷ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４及びＷ^５は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１-３アルキル基、Ｃ_１-３アルコキシ基、又はニトロ基を示し、Ｒ^１１は水素原子又はＣ_１-６アルキル基を示し、Ｒ^１２はＮＲ^１５Ｒ^１６を示し、Ｒ^１４は水素原子又はＣ_１-６アルキル基を示し、Ｒ^１５は水素原子若しくはＣ_１-６アルキル基を示し、Ｒ^１６は水素原子、Ｃ_１-６アルキル基、Ｃ_３-８シクロアルキル基若しくはフェニル基を示し、又はＲ^１５とＲ^１６はそれらが結合している窒素原子とともに、飽和若しくは不飽和の５から１０員複素環基を形成する。）で表される化合物又はそのその薬理学的に許容される塩である１）記載の肥満の予防又は治療剤、

３）一般式（Ｉ）

（式中、ｎは１又は２を示す）
又は一般式(III)

を有する２価の基を示す〕で表される1,4−ベンゾジオキシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩とカンナビノイド受容体拮抗剤とを投与することを特徴とする肥満の予防又は治療方法、

４）一般式（Ｉ）

（式中、ｎは１又は２を示す）
又は一般式(III)

を有する２価の基を示す〕で表される1,4−ベンゾジオキシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩とカンナビノイド受容体拮抗剤とを組み合わせてなることを特徴とするアディポネクチン放出剤、
に関するものである。

本発明により、肥満の予防又は治療に有効で、かつ副作用の少ない医薬の提供が可能となった。

化合物(1)、リモナバン及び併用群でのC57BL/6マウスの体重変化量(化合物(1)：0.1mg/kg、リモナバン：3mg/kg、平均±標準誤差(4-6例)*：P<0.05)を示す。化合物(1)、リモナバン及び併用群でのC57BL/6マウスの副睾丸脂肪重量変化率(化合物(1)：0.1mg/kg、リモナバン：3mg/kg、平均±標準誤差(4-6例))を示す。化合物(1)、リモナバン及び併用群でのKKAyマウスの体重変化量（化合物(1)：1mg/kg、リモナバン：10mg/kg、平均±標準誤差(5-6例)、*，**，***：P<0.05，0.01，0.001）を示す。化合物(1)、リモナバン及び併用群でのKKAyマウスの副睾丸脂肪重量変化率（化合物(1)：1mg/kg、リモナバン：10mg/kg、平均±標準誤差(5-6例)、*：P<0.05）を示す。化合物(1)、リモナバン及び併用群でのKKAyマウスの肝脂肪酸酸化能変化率（化合物(1)：1mg/kg、リモナバン：10mg/kg、平均±標準誤差(5-6例)、*，***：P<0.05，0.001）を示す。化合物(1)、リモナバン及び併用群でのKKAyマウスの白色脂肪アディポネクチン放出能変化率（化合物(1)：1mg/kg、リモナバン：10mg/kg、平均±標準誤差(5-6例)、*：P<0.05）を示す。

本発明の肥満予防剤、肥満治療剤又はアディポネクチン放出剤は、有効成分として一般式（Ｉ）

〔式中、Ａは、アリール基又はＣ_３-８シクロアルキル基を示し、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なり、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-６アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ_1-６アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基又はアリールＣ_1-6アルキルオキシ基（ここでアリール基、アリールオキシ基又はアリールＣ_1-６アルキルオキシ基は、場合により１又は２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、又は、Ｒ¹とＲ²とは一緒になって-ＯＣＨ_２Ｏ-を示し、Ｒ³は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し、Ｒ⁴は、水素原子又はＣＯ₂Ｒ⁵を示し、Ｒ⁵は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し、Ｘは、一般式(II)

（式中、ｎは１又は２を示す）
又は(III)

を有する２価の基を示す〕で表される1,4−ベンゾジオキシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする。

一般式（Ｉ）で表される化合物においてアリール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。

Ｃ_３-８シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。

ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。

Ｃ_1-６アルキル基は、炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基を挙げられる。

Ｃ_1-６アルコキシ基は、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、ヘキソキシ基、イソヘキソキシ基などが挙げられる。

アリールオキシ基としては、フェノキシ基、ナフトキシ基などが挙げられる。

アリールＣ_1-６アルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基などが挙げられる。

薬理学的に許容される塩とは、酸付加塩として、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの無機酸塩又は酢酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、メシル酸塩などの有機酸塩があげられる。また塩基付加塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、バリウム塩、マグネシウム塩、ストロンチウム塩又はセシウム塩が挙げられる。

一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい例として、下記式（１）で示される6-[2-(R)-[(2-(R)-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキシン-2-(R)-カルボン酸（CASREGISTRY No.:220475-76-3、以下「化合物（１）」と略す）を挙げることができる。

一般式（Ｉ）で表される化合物は、上記特許文献１に開示された化合物であり、特開平11-140079号公報及びWO00/006562パンフレットに開示された方法により製造することができる。

また、本発明の肥満予防剤、肥満治療剤又はアディポネクチン放出剤は、有効成分としてカンナビノイド受容体拮抗剤を含有することを特徴とする。

カンナビノイド受容体拮抗剤としては、例えば、EP656354、WO2007/020502、WO2007/020388、WO2007/017124、WO2007/018460、WO2007/018459、WO2007/017126、WO2007/017126、WO2007/016771、WO2007/009687、WO2007/009698、WO2007/010217、WO2007/010222、WO2007/009706、WO2007/009705、WO2007/009720、WO2007/009697、WO2007/009694などが挙げられる。

好ましくは、一般式（ＩＶ）

（式中、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３、Ｇ^４及びＧ^５、並びにＷ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４及びＷ^５は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１-３アルキル基、Ｃ_１-３アルコキシ基、又はニトロ基を示し、Ｒ^１１は水素原子又はＣ_１-６アルキル基を示し、Ｒ^１２はＮＲ^１５Ｒ^１６を示し、Ｒ^１４は水素原子又はＣ_１-６アルキル基を示し、Ｒ^１５は水素原子若しくはＣ_１-６アルキル基を示し、Ｒ^１６は水素原子、Ｃ_１-６アルキル基、Ｃ_３-８シクロアルキル基若しくはフェニル基を示し、又はＲ^１５とＲ^１６はそれらが結合している窒素原子とともに、飽和若しくは不飽和の５から１０員複素環基を形成する。）で表される化合物又はそのその薬理学的に許容される塩である。

一般式（IV）においてＣ_１-３アルキル基とは、炭素原子数１〜３の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基を挙げることができる。

Ｃ_１-６アルキル基は、炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基を挙げられる。

ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。

Ｃ_１-３アルコキシ基とは、炭素原子数１〜３の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基などが挙げられる。

Ｃ_３-８シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。

飽和若しくは不飽和の５から１０員の複素環基は、縮合若しくは橋架けした一、二、若しくは三環性非芳香族複素環基を意味し、該複素環基は、窒素、酸素若しくは硫黄のような第二のヘテロ原子を含みうる。

薬理学的に許容される塩には、酸付加塩として、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、燐酸塩などの無機酸塩又はマレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩があげられる。

さらに好ましい例として、下記式（２）で示されるＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（リモナバン）を挙げることができる。

一般式（IV）で表される化合物は、特開平7-309841号公報及び特開平7-324076号公報に開示された方法により製造することができる。

本発明の肥満の予防又は治療剤は、一般式（Ｉ）で表される化合物とカンナビノイド受容体拮抗剤の作用により脂肪細胞からのアディポネクチン放出を促進する。アディポネクチンとは、脂肪細胞から分泌されるホルモンの１種であり、インスリン感受性を高めて血糖を低下させたり、脂肪を燃焼させたり、血管の炎症を低減して血栓予防や動脈硬化予防の作用があると考えられている（OBESITY, Vol.14, Supplement, February, 2006, P9S-15S)。従って、本発明の肥満の予防又は治療剤は、肥満に起因ないし関連する健康障害（高血圧、耐糖能異常、糖尿病、高脂血症等）、インスリン抵抗性、動脈硬化、脂肪肝やメタボリックシンドロームの治療・予防にも有用である。

本発明の肥満の予防又は治療剤は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩とカンナビノイド受容体拮抗剤を配合剤又は単剤として同時に、若しくは別々に、生理学的に許容し得る担体、賦形剤、結合剤、希釈剤等と混合し、顆粒剤、粉剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、座薬、懸濁剤、溶液剤などとして、経口又は非経口的に投与することができる。有効成分を別々に製剤化した場合には、それぞれを服用時に混合して投与するか、又は同時に、あるいは時間差をおいて継続的に同一患者に投与することができる。

このような組み合わせのための薬剤は、通常一般に用いられている公知の方法によって製造することができる。

本発明における薬剤の有効成分の投与量は、個々の薬剤の投与量に準じて設定することができるが、投与対象、その年齢や体重、症状、投与時間、使用剤形、投与方法、薬剤との組み合わせ方に適宜変化し得る。

これらの薬剤には、一般式（Ｉ）で表される化合物を0.001mgから100mg或いは製剤全体中0.001w/w％以上、好ましくは0.01w/w％から80w/w％で含有させ、カンナビノイド受容体拮抗剤を0.001mgから200mg或いは製剤全体中0.001w/w％以上、好ましくは0.01w/w％から80w/w％で含有させることが好ましい。

本発明の薬剤の投与方法は、経口投与あるいは非経口投与（例えば静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、腹腔内投与又は直腸内投与など）が挙げられる。投与方法並びに投与量は、疾患、症状、年齢、体重などにより異なるが、通常成人１日あたり0.002mgから300mgを投与する。
（実施例）
本発明内容を以下の実施例によって更に詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。

抗肥満効果 I
4週齢の雄性C57BL/6マウス(日本チャールスリバー)に７週間、標準食(CE-2、日本クレア)及び高脂肪食(HF：D12492、ResearchDiet)を負荷した。水は自由摂取させた。投与液は化合物(1)を0.5%メチルセルロース(MC)で、リモナバンを0.1%Tween 80で懸濁し、HF負荷7週後よりC57BL/6マウスのうち標準食群(STD)には溶媒、HF群には溶媒（HFコントロール）、化合物(1)(0.1mg/kg)、リモナバン（3 mg/kg）又は化合物(1)+リモナバン（0.1 mg/kg + 3 mg/kg）の用量で1日1回経口投与した。薬物投与開始4週間後、マウスの体重を測定し、副睾丸脂肪を摘出して重量を測定した。

結果は平均値 ± 標準誤差で示した。統計解析は、化合物(1) 0.1mg/kg + リモナバン3mg/kg併用群を基準として、化合物(1) 0.1mg/kg群とリモナバン3mg/kg群との比較を行った。解析は、EXSAS及びSASを用いてバートレットの等分散検定により等分散であればパラメトリックの、不等分散であればノンパラメトリックのDunnett型またはTukey型の多重比較検定を行った。有意水準は5%とした。高脂肪食の負荷マウスの体重は標準食と比較して増加の程度が大きかった。化合物(1)の0.1mg/kg及びリモナバンの3mg/kgの投与により体重の増加は抑制され、リモナバンでは投与開始時より低下した。また、併用群ではそれぞれの単独を超える体重の減少作用を認めた(図1)。

高脂肪食の負荷マウスの副睾丸脂肪重量は標準食と比較して増加の程度が大きかった。化合物(1)の0.1 mg/kg及びリモナバンの3 mg/kgの投与により脂肪重量はHFコントロールと比較して減少し、その減少作用は併用群でそれぞれの単独を超える減少作用であった(図2)。

抗肥満効果 II
8週齢の雄性KKAyマウス(日本クレア)に4週間溶媒(コントロール)、化合物(1)(1 mg/kg)、リモナバン（10 mg/kg）又は化合物(1) + リモナバン（1mg/kg+ 10 mg/kg）の用量で1日1回経口投与した。餌、水は自由摂取させた。投与液は化合物(1)を0.5%メチルセルロース(MC)で、リモナバンを0.1%Tween80で懸濁した。薬物投与開始4週間後、マウスの体重を測定し、副睾丸脂肪を摘出して重量を測定した。

白色脂肪アディポネクチン放出能は、摘出した白色(副睾丸)脂肪をクレブスリンガー緩衝液に添加し、37℃で30分間インキュベート後氷上に放置し、溶液を4℃、15000rpm、15分間遠心し、上清を回収、上清中のアディポネクチン量をマウス/ラットアディポネクチンELISAキット(大塚製薬)を用いて測定した。結果は平均値 ± 標準誤差で示した。

肝脂肪酸酸化能は、解剖時に摘出した肝臓組織片を0.25 mM[1-¹⁴C]パルミチン酸及び0.2% (w / v)ウシ血清アルブミンを含むクレブスリンガー・リン酸・ヘペス緩衝液(pH7.4)でインキュベートし、脂肪酸酸化能を[¹⁴C]炭酸ガスの産生量として測定した。

結果は平均値 ± 標準誤差で示した。統計解析は、化合物(1)1mg/kg + リモナバン10mg/kg併用群を基準として、化合物(1) 1 mg/kg群とリモナバン10mg/kg群との比較を行った。解析は、EXSAS及びSASを用いてバートレットの等分散検定により等分散であればパラメトリックの、不等分散であればノンパラメトリックのDunnett型またはTukey型の多重比較検定を行った。有意水準は5%とした。また、薬物の併用による協力作用(potenciation、相乗作用)の有無を判定するため、Burgiの方法を応用した^1,2)。即ち、薬物の単独投与による発生率の積が併用により得られる発生率よりもコントロール群に近い場合(抑制作用の場合は小さく、増強作用の場合は大きい値となる)を協力作用の発現と考えた。本実験ではコントロール群の反応を1.0として計算した。

KKAyマウスの体重の増加は化合物(1)の1 mg/kg及びリモナバンの10mg/kgの投与により抑制され、リモナバンでは投与終了時においても投与開始程度であった。また、併用群ではそれぞれの単独を超える体重の減少作用を認めた(図3)。

KKAyマウスの副睾丸脂肪重量は化合物(1)の1 mg/kg及びリモナバンの10mg/kgの投与により増加が抑制され、その抑制作用は併用群でそれぞれの単独を超える減少作用であった(図4)。また、肝脂肪酸酸化能及び白色脂肪アディポネクチン放出能も同様であり、併用群の作用はそれぞれの単独群の作用を超える作用であった(図5、6)。特に白色脂肪アディポネクチン放出能においては、化合物(1)及びリモナバン単独の増加作用のそれぞれ、約3及び6.5倍の放出能を示し、特に強い増強作用を有することが判明した。

KKAyマウスの副睾丸脂肪重量においては、コントロール群と比較した化合物(1)及びリモナバン単独投与群の重量比の積(相加作用発現の理論値)は併用群の重量比よりも大きく、重量減少作用において協力作用(potenciation、相乗作用)を発現していると考えられた(表1)。一方、肝脂肪酸酸化能においてはコントロール群と比較した化合物(1)及びリモナバン単独投与群の酸化能比の積(相加作用発現の理論値)は併用群同程度であった(表1)。白色脂肪アディポネクチン放出能においてはコントロール群と比較した化合物(1)及びリモナバン単独投与群の放出能比の積(相加作用発現の理論値)は併用群の放出能比よりも小さく、放出増加作用において協力作用(potenciation、相乗作用)を発現していると考えられた(表1)。
参考文献
1) 岡部進、竹内孝治、漆谷徹郎、村田定三、石橋昭、粕谷豊． Magnesiumtrisilicate，Propantherinebromide，Chlorophyllin Cu-Na及びその配合薬物の抗潰瘍作用．応用薬理 1977；13：835-840．
2) 入倉勉、阿部泰夫、百々研次郎、関口治男、都留清志．実験的胃・十二指腸潰瘍に対する3-(3,4,5-Trimethoxybenzamido)piperidine(KU-54)の予防効果．応用薬理 1979；17：371-382．

（製剤例）
錠剤（１錠）
化合物（１） 1mg
リモナバン 2mg
乳糖適量
カルボキシメチルセルロース 15mg
ヒドロキシプロピルセルロース 5mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
合計 100mg
各成分を均一に混合し、直打用粉末とする。これをロータリー式打錠機で直径6mm、重量100mgの錠剤に成型する。

本発明により肥満の予防又は治療に有効で、かつ副作用を低減させることができる臨床上有用な治療薬の提供が可能となった。

Claims

一般式（Ｉ）

〔式中、Ａはアリール基又はＣ_３-８シクロアルキル基を示し、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-６アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ_1-６アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基又はアリールＣ_1-6アルキルオキシ基（ここでアリール基、アリールオキシ基又はアリールＣ_1-６アルキルオキシ基は、場合により１又は２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示すか、又は、Ｒ¹とＲ²とは一緒になって-ＯＣＨ_２Ｏ-を示し、Ｒ³は水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し、Ｒ⁴は水素原子又はＣＯ₂Ｒ⁵を示し、Ｒ⁵は水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し、Ｘは一般式(II)

（式中、ｎは１又は２を示す）
又は(III)

を有する２価の基を示す〕で表される1,4−ベンゾジオキシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩とカンナビノイド受容体拮抗剤とを組み合わせてなることを特徴とする肥満の予防又は治療剤。
カンナビノイド受容体拮抗剤が、一般式（ＩＶ）

（式中、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３、Ｇ^４及びＧ^５、並びにＷ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４及びＷ^５は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ_１-３アルキル基、Ｃ_１-３アルコキシ基、又はニトロ基を示し、Ｒ^１１は水素原子又はＣ_１-６アルキル基を示し、Ｒ^１２はＮＲ^１５Ｒ^１６を示し、Ｒ^１４は水素原子又はＣ_１-６アルキル基を示し、Ｒ^１５は水素原子若しくはＣ_１-６アルキル基を示し、Ｒ^１６は水素原子、Ｃ_１-６アルキル基、Ｃ_３-８シクロアルキル基若しくはフェニル基を示し、又はＲ^１５とＲ^１６はそれらが結合している窒素原子とともに、飽和若しくは不飽和の５から１０員複素環基を形成する。）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩である請求項１記載の肥満の予防又は治療剤。
一般式（Ｉ）

〔式中、Ａはアリール基又はＣ_３-８シクロアルキル基を示し、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-６アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ_1-６アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基又はアリールＣ_1-6アルキルオキシ基（ここでアリール基、アリールオキシ基又はアリールＣ_1-６アルキルオキシ基は、場合により１又は２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、又は、Ｒ¹とＲ²とは一緒になって-ＯＣＨ_２Ｏ-を示し、Ｒ³は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し、Ｒ⁴は、水素原子又はＣＯ₂Ｒ⁵を示し、Ｒ⁵は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し、Ｘは一般式(II)

（式中、ｎは１又は２を示す）
又は一般式(III)

を有する２価の基を示す〕で表される1,4−ベンゾジオキシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩とカンナビノイド受容体拮抗剤とを投与することを特徴とする肥満の予防又は治療方法。
一般式（Ｉ）

〔式中、Ａはアリール基又はＣ_３-８シクロアルキル基を示し、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-６アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ_1-６アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基又はアリールＣ_1-6アルキルオキシ基（ここでアリール基、アリールオキシ基又はアリールＣ_1-６アルキルオキシ基は、場合により１又は２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、又は、Ｒ¹とＲ²とは一緒になって-ＯＣＨ_２Ｏ-を示し、Ｒ³は、水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し、Ｒ⁴は水素原子又はＣＯ₂Ｒ⁵を示し、Ｒ⁵は水素原子又はＣ_1-6アルキル基を示し、Ｘは一般式(II)

（式中、ｎは１又は２を示す）
又は一般式(III)

を有する２価の基を示す〕で表される1,4−ベンゾジオキシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩とカンナビノイド受容体拮抗剤とを組み合わせてなることを特徴とするアディポネクチン放出剤。