ES2278170T3

ES2278170T3 - Composiciones farmaceuticas de anticolinergicos e inhibidores de la quinasa p38 en el tratamiento de enfermedades respiratorias.

Info

Publication number: ES2278170T3
Application number: ES03738089T
Authority: ES
Inventors: Michel Pairet; Christopher John Montague Meade; Michael P. Pieper
Original assignee: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA; Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA; Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2002-07-09
Filing date: 2003-06-26
Publication date: 2007-08-01
Anticipated expiration: 2023-06-26
Also published as: CA2492033A1; ATE349210T1; EP1707205A2; AU2003245989A1; WO2004004725A2; EP1534282B1; WO2004004725A3; AU2003245989A8; EP1534282A2; JP2005538066A; DE60310730T2; DE60310730D1

Abstract

Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen uno o varios anticolinérgicos de la fórmula A (Ver fórmula) en la que X- significa un anión (contraión), con preferencia un anión elegido entre el grupo formado por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato; combinados con uno o varios inhibidores B de la quinasa p38, opcionalmente en forma de enantiómeros, mezclas de enantiómeros o en forma de racematos de los mismos, opcionalmente en forma de solvatos o de hidratos y opcionalmente junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable; caracterizadas porque los inhibidores B de la quinasa p38 se eligen entre el grupo de los compuestos de las fórmulas 5, 5a, 6 y 7, en las que en los compuestos de la fórmula 5 (Ver fórmula) Ar1 se elige entre el grupo formado por: pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, furano y tiofeno; dicho Ar1 puede estar sustituido por uno o varios R1, R2 o R3; Ar2 es: fenilo, naftilo, quinolina, isoquinolina, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, bencimidazol, benzofurano, indanilo, indenilo o indol, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido de una a tres veces por grupos R2; X es: a) un cicloalquilo o cicloalquenilo C5 - 8 opcionalmente sustituido por 0-2 grupos oxo o 0-3 grupos alquilo C1 - 4 ramificados o sin ramificar, alcoxi C1 - 4 o alquilo C1 - 4-amino; b) fenilo, furano, tiofeno, pirrol, imidazolilo, piridina, pirimidina, piridinona, dihidropiridinona, maleimida, dihidromaleimida, piperidina, piperazina o pirazina, que con independencia entre sí pueden estar en cada caso opcionalmente sustituidos por 0-3 grupos alquilo C1 - 4 ramificados o sin ramificar, alcoxi C1 - 4, hidroxi, nitrilo, mono- o di-(alquilo C1 - 3)amino, alquilo C1 - 6-S(O)m o halógeno.

Description

Composiciones farmacéuticas de anticolinérgicos e inhibidores de la quinasa p38 en el tratamiento de enfermedades respiratorias.

La presente invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas basadas en nuevos anticolinérgicos e inhibidores de la quinasa p38, a procesos para su obtención y su utilización en el tratamiento de enfermedades respiratorias.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas, basadas en nuevos anticolinérgicos e inhibidores de la quinasa p38, a procesos para su obtención y a su utilización para el tratamiento de enfermedades respiratorias.

Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que puede observarse un efecto terapéutico inesperadamente beneficioso, en particular un efecto sinergético, para el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio superior e inferior, en particular para el tratamiento de la rinitis alérgica o no alérgica, cuando se emplean uno o varios anticolinérgicos de la fórmula general A, con preferencia uno, junto con uno o varios inhibidores B de la quinasa p38, con preferencia uno. Gracias a este efecto sinergético, las combinaciones farmacéuticas acordes con la invención pueden utilizarse en dosis más bajas que cuando se aplica una monoterapia convencional con administración de los compuestos individuales.

Los efectos recién aludidos se observan tanto se administran simultáneamente las dos sustancias activas en una formulación única de sustancias activas, como cuando se administran de modo sucesivo en forma de formulaciones separadas. Según la invención, es preferible utilizar las dos sustancias activas para la administración simultánea en forma de formulación única.

En el documento WO 02/32899 A 1 se describen anticolinérgicos de la fórmula A de la invención para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del asma y de la COPD.

En el WO 00/55139 se describen compuestos aromático de las fórmulas generales 5, 5a, 6 y 7 del compuesto B de la invención. Se sugiere que estos compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades o estados patológicos que impliquen inflamación, por ejemplo las enfermedades inflamatorias crónicas.

En el WO 00/41698 se describen inhibidores de la quinasa p38 MAP para el tratamiento de la COPD.

Dentro del alcance de la presente invención, el término anticolinérgicos A indica compuestos de la fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

1

en la que

X^{-}: significa un anión (contraión), con preferencia un anión elegido entre el grupo formado por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato.

Se aplican con preferencia aquellas sales A en las que

X^{-}: significa un anión (contraión), con preferencia un anión elegido entre el grupo formado por cloruro, bromuro, metanosulfonato y p-toluenosulfonato, con preferencia el bromuro.

Con mayor preferencia se administran aquellas sales A en las que:

X^{-}: significa un anión (contraión), con preferencia un anión elegido entre el grupo formado por cloruro, bromuro y metanosulfonato, con preferencia el bromuro.

Es de una importancia particular el anticolinérgico de la fórmula A, en la que X^{-} significa bromuro.

Las sales de la fórmula A son conocidas por la solicitud de patente internacional WO 02/32899.

Dentro del alcance de la presente solicitud de patente, cualquier referencia al catión de la fórmula

2

se indica empleando la letra A'. Cualquier referencia a los compuestos A incluye además, como es obvio, una referencia al catión A'.

Cualquier referencia a los compuestos A dentro del alcance de la presente solicitud de patente incluye también, como es obvio, una referencia a las sales y/o solvatos de los mismos.

En una forma preferida de ejecución, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los compuestos de la fórmula 5 descritos en WO 00/55139

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en la que:

Ar_{1}: se elige entre el grupo formado por:

\quad: pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, furano y tiofeno;

dicho Ar_{1} puede estar sustituido por uno o varios R_{1}, R_{2} o R_{3};

Ar_{2}: es:

\quad: fenilo, naftilo, quinolina, isoquinolina, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, bencimidazol, benzofurano, indanilo, indenilo o indol, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido de una a tres veces por grupos R_{2};

X: es:

a): un cicloalquilo o cicloalquenilo C_{5-8} opcionalmente sustituido por 0-2 grupos oxo o 0-3 grupos alquilo C_{1-4} ramificados o sin ramificar, alcoxi C_{1-4} o alquilo C_{1-4}-amino;

b): fenilo, furano, tiofeno, pirrol, imidazolilo, piridina, pirimidina, piridinona, dihidropiridinona, maleimida, dihidromaleimida, piperidina, piperazina o pirazina, que con independencia entre sí pueden estar en cada caso opcionalmente sustituidos por 0-3 grupos alquilo C_{1-4} ramificados o sin ramificar, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, nitrilo, mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino, alquilo C_{1-6}-S(O)_{m} o halógeno;

Y: es:

\quad: un enlace o un resto carbonado C_{1-4} saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenado, en el que uno o varios grupos metileno se han reemplazado opcionalmente por O, NH, S(O), S(O)_{2} o S y en el que Y con independencia de su aparición está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos oxo y uno o varios grupos alquilo C_{1-4} ramificados o sin ramificar, que pueden estar sustituidos por uno o varios átomos de halógeno;

Z: es:

a): fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, imidazol, furano, tiofeno, pirano, que están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por restos elegidos entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino, alquilo C_{1-6}-S(O)_{m}, COOH y fenilamino, dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos elegidos entre halógeno, alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6};

b): tetrahidropirano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxolanona, 1,3-dioxanona, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, sulfóxido de tiomorfolina, piperidina, piperidinona, piperazina, tetrahidropirimidona, ciclohexanona, ciclohexanol, sulfuro de pentametileno, sulfóxido de pentametileno, pentametileno-sulfona, sulfuro de tetrametileno, sulfóxido de tetrametileno o tetrametileno-sulfona que están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por restos elegidos entre nitrilo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino-alquilo C_{1-3}, fenilamino-alquilo C_{1-3} y alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3};

c): alcoxi C_{1-6}, amina secundaria o terciaria, en la que el nitrógeno amínico está unido con enlace covalente a restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-5}-alquilo, piridinil-alquilo C_{1-3}, imidazolil-alquilo C_{1-3}, tetrahidrofuranil-alquilo C_{1-3}, fenilamino, dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógenos, alcoxi C_{1-6}, hidroxi o mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino, alquilo C_{1-6}-S(O)_{m} y fenil-S(O)_{m}, dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógenos, alcoxi C_{1-6}, hidroxi o mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino;

R_{1}: es:

a): alquilo C_{3-10} ramificado o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos fenilo, naftilo o heterocíclico elegido entre el grupo formado por piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e isotiazolilo; cada fenilo, naftilo o heterociclo elegido entre el grupo recién descrito en este mismo párrafo y sustituido de 0 a 5 veces por restos elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C_{1-6} ramificado o sin ramificar que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{5-8}, hidroxi, nitrilo, alquiloxi C_{1-3} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, NH_{2}C(O) y di(alquilo C_{1-3})-aminocarbonilo;

b): cicloalquilo C_{3-7} elegido entre el grupo formado por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo y bicicloheptanilo, cada uno de ellos está opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos alquilo C_{1-3}, o un análogo de dicho grupo cicloalquilo, en el que de uno a tres grupos metileno del anillo se han reemplazado por restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por O, S, CHOH, >C=O, >C=S y NH;

c): alquenilo C_{3-10} ramificado, opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos alquilo C_{1-5} ramificado o sin ramificar, fenilo, naftilo o heterocíclico, cada uno de dichos restos heterocíclicos se elige con independencia de su aparición entre el grupo formado por piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e isotiazolilo, y cada resto fenilo, naftilo o heterocíclico está sustituido de 0 a 5 veces por restos elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C_{1-6} ramificado o sin ramificar, que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, hidroxi, nitrilo, alcoxi C_{1-3} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, NH_{2}C(O) y mono- o di(alquilo C_{1-3})-aminocarbonilo;

d): un resto cicloalquenilo C_{5-7} elegido entre el grupo formado por ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo y bicicloheptenilo, dicho resto cicloalquenilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por grupos alquilo C_{1-3};

e): nitrilo; o

f): alcoxi C_{1-6}-carbonilo ramificado o sin ramificar, alquilo C_{1-6}-aminocarbonilo ramificado o sin ramificar, alquilo C_{1-6}-carbonilamino-alquilo C_{1-3} ramificado o sin ramificar;

\newpage

R_{2}: es:

\quad: un grupo alquilo C_{1-6} ramificado o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenado; acetilo, aroílo, alcoxi C_{1-4} ramificado o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenado; halógeno, metoxicarbonilo o fenilsulfonilo;

R_{3}: es:

a): un resto fenilo, naftilo o heterocíclico, elegido entre el grupo formado por piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, isotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiofuranilo, cinolinilo, pteridinilo, ftalazinilo, naftilpiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, purinilo e indazolilo, dicho resto fenilo, naftilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido de una a cinco veces por restos elegidos entre el grupo formado por fenilo, naftilo, heterociclo elegido entre el grupo recién descrito en este mismo párrafo, alquilo C_{1-6} ramificado o sin ramificar, que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclopentilo, biciclohexilo, bicicloheptilo, fenil-alquilo C_{1-5}, naftil-alquilo C_{1-5}, halógeno, hidroxi, nitrilo, alquiloxi C_{1-3} que puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado, feniloxi, naftiloxi, heteroariloxi cuyo resto heterocíclico se elige entre el grupo recién descrito en este mismo párrafo, nitro, amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})-amino, fenilamino, naftilamino, heterociclilamino cuyo resto heterociclilo se elige entre el grupo recién descrito en este mismo párrafo, NH_{2}C(O), un mono- o di(alquilo C_{1-3})-aminocarbonilo, alquilo C_{1-5}-C(O)-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-5}, mono- o di-(alquilo C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-5}, amino-S(O)_{2}, di-(alquilo C_{1-3})-amino-S(O)_{2}, R_{4}-alquilo C_{1-5}, R_{5}-alcoxi C_{1-5}, R_{6}-C(O)-alquilo C_{1-5} y R_{7}-alquilo C_{1-5}(R_{8})N, carboxi-mono- o di-(alquilo C_{1-5})-amino;

b): un arilo fusionado, elegido entre el grupo formado por benzociclobutanilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo, o un heterociclilo fusionado, elegido entre el grupo formado por ciclopentenopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidina, ciclopentanopirazina, ciclohexanopirazina, ciclopentanopiridazina, ciclohexanopiridazina, ciclopentanoquinolina, ciclohexanoquinolina, ciclopentanoisoquinolina, ciclohexanoisoquinolina, ciclopentanoindol, ciclohexanoindol, ciclopentanobencimidazol, ciclohexanobencimidazol, ciclopentanobenzoxazol, ciclohexanobenzoxazol, ciclopentanoimidazol, ciclohexanoimidazol, ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno; dicho anillo arilo fusionado o heterociclilo fusionado está sustituido por 0-3 restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por fenilo, naftilo y heterociclilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, e isotiazolilo; alquilo C_{1-6} ramificado o sin ramificar que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, halógeno, nitrilo, alcoxi C_{1-3} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, feniloxi, naftiloxi, heterocicliloxi cuyo resto heterociclilo se elige entre el grupo recién descrito en este mismo párrafo; nitro, amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})-amino, fenilamino, naftilamino, heterociclilamino cuyo resto heterociclilo se elige entre el grupo recién descrito en este mismo párrafo, NH_{2}C(O), un mono- o di-(alquilo C_{1-3})-aminocarbonilo, alquilo C_{1-4}-OC(O), alquilo C_{1-5}-C(O)-grupos alquilo C_{1-4} ramificados o sin ramificar, un amino-alquilo C_{1-5}, mono- o di-(alquilo C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-5}, R_{9}-alquilo C_{1-5}, R_{10}-alcoxi C_{1-5}, R_{11}-C(O)-alquilo C_{1-5} y R_{12}-alquilo C_{1-5}-(R_{13})N;

c): cicloalquilo elegido entre el grupo formado por ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclopentilo, biciclohexilo y bicicloheptilo, dicho cicloalquilo está opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos alquilo C_{1-3};

d): cicloalquenilo C_{5-7} elegido entre el grupo formado por ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo y bicicloheptenilo, dicho resto cicloalquenilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por grupos alquilo C_{1-3};

e): acetilo, aroílo, alcoxicarbonilalquilo o fenilsulfonilo; o

f): alquilo C_{1-6} ramificado o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenado;

o R_{1} y R_{2} juntos pueden formar opcionalmente un anillo fenilo o piridinilo fusionado;

cada R_{8} y R_{13} se elige con independencia de su aparición entre el grupo formado por:

\quad: hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4} ramificados o sin ramificar, que opcionalmente pueden estar parcial o totalmente halogenados;

cada R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12} se elige con independencia de su aparición entre el grupo formado por morfolina,
{}\hskip0.8cm piperidina, piperazina, imidazol y tetrazol;

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m: es el número 0, 1 ó 2;

W: es O o S y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra forma preferida de ejecución, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los compuestos de la fórmula 5 descritos en WO 00/55139

en la que:

Ar_{2}: es naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo o indenilo y

W: es O.

en la que:

Ar_{1}: se elige entre tiofeno y pirazol;

X: es cicloalquilo C_{5-7} o cicloalquenilo C_{5-7} opcionalmente sustituido por 0-2 grupos oxo o 0-3 grupos alquilo C_{1-4} ramificados o sin ramificar, alcoxi C_{1-4} o alquilo C_{1-4}-amino; o

X: es fenilo, piridina, tetrahidropiridina, pirimidina, furano o tiofeno que con independencia entre sí pueden estar en cada caso opcionalmente sustituidos por 0-3 grupos alquilo C_{1-4} ramificados o sin ramificar, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, nitrilo, mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino, alquilo C_{1-6}-S(O)_{m} o halógeno;

R_{1}: es alquilo C_{1-4} ramificado o sin ramificar, ciclopropilo o ciclohexilo opcionalmente parcial o talmente halogenados y opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos alquilo C_{1-3};

R_{3}: es alquilo C_{1-4} ramificado o sin ramificar, fenilo, pirimidinilo, pirazolilo o piridinilo; cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido del modo recién descrito en el aspecto genérico más amplio, alcoxicarbonilalquilo o ciclopropilo o ciclopentilo opcionalmente sustituido del modo recién descrito en el aspecto genérico más amplio.

En otra forma preferida adicional, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los compuestos de la fórmula 5 descritos en WO 00/55139

en la que:

Ar_{1}: es pirazol;

X: es ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo, opcionalmente sustituidos por un resto oxo o 0-3 grupos alquilo C_{1-4} ramificados o sin ramificar, alcoxi C_{1-4} o alquilo C_{1-4}-amino; o

X: es fenilo, piridina, furano o tiofeno que con independencia entre sí pueden estar en cada caso opcionalmente sustituidos por 0-3 grupos alquilo C_{1-4} ramificados o sin ramificar, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, nitrilo, mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino, alquilo C_{1-6}-S(O)_{m} o halógeno.

En otra forma de ejecución preferida adicional, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los compuestos de la fórmula 5 descritos en WO 00/55139

en la que:

Y: es -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}NH-, -CH_{2}CH_{2}NH- o un enlace; y

Z: es fenilo, imidazol, furano, piperazina, tetrahidropirano, morfolina, tiomorfolina, sulfóxido de tiomorfolina, piperidina, piridina, amina secundaria o terciaria cuyo nitrógeno amínico está unido mediante enlace covalente a restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-3} y alcoxi C_{1-5}-alquilo, fenilamino, dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno, alcoxi C_{1-6}, hidroxi o mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino, alquilo C_{1-6}-S(O)_{m} y fenil-S(O)_{m}, dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno, alcoxi C_{1-6}, hidroxi o mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino.

\newpage

En otra forma de ejecución, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los compuestos de la fórmula 5 descritos en WO 00/55139

en la que:

Ar_{1}: es 5-tert-butil-pirazol-3-ilo; dicho anillo pirazol puede estar sustituido por R_{3};

R_{3}: es alquilo C_{1-4} ramificado o sin ramificar, fenilo, pirimidinilo, pirazolilo, piridinilo, cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido del modo recién descrito en el aspecto genérico más amplio, alcoxicarbonilalquilo o ciclopropilo o ciclopentilo opcionalmente sustituido del modo recién descrito en el aspecto genérico más amplio.

en la que X es piridinilo,

En otra forma preferida de ejecución, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los compuestos de la fórmula 5 descritos en WO 00/55139 en la que el piridinilo está unido a Ar_{1} a través de la posición 3 del piridinilo.

En otra forma preferida de ejecución, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los compuestos de la fórmula 5 descritos en WO 00/55139 que se mencionan a continuación:

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(morfolin-4-il)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(morfolin-4-ilmetil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(2-(morfolin-4-il)etil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-dimetilaminofenil)-naftalen-1 il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(morfolin-4-il)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(morfolin-4-ilmetil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(5-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(5-morfolin-4-ilmetil-fur-2-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-(4-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-piperidin-1-ilmetilfenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-fenil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(4-metilpiperazin-1-il)metilfenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3,4-di(morfolin-4-ilmetil)fenil)-naftalen-1-il)-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(6-piridin-4-ilmetilpiridin-3-il)-naftalen-1-il)-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(6-(1-oxo-tiomorfolin-4-ilmetil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(1-oxo-tiomorfolin-4-ilmetil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-tetrahidropiran-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(1-oxotetrahidrotiofen-3-ilmetil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(imidazol-1-ilmetil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[2-(3-dimetilaminometilfenil)-5-(1-metil-ciclohexil)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[2-(5-(1-metil-ciclohexil)-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-ilmetil-pirimidin-5-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-metoxi-5-(2-morfolin-4-il-etoxi)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-3(dimetilamino)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-3-(metilsulfonil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

5-tert-butil-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]ureido}tiofeno-2-carboxilato de metilo;

metilamida del ácido 5-tert-butil-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]ureido}tiofeno-2-carboxílico;

5-tert-butil-1-metil-3-{3-(4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]ureido}-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo;

metilamida del ácido 5-tert-butil-1-metil-3-{3-(4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]ureido}-1H-pirrol-2-carboxílico;

2-acetilamino-N-(5-tert-butil-3-{3-(4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]ureido}tiofen-2-ilmetil)acetamida;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-morfolin-4-il-ciclohex-1-enil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-morfolin-4-il-cilohept-1-enil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(2-morfolin-4-iletilamino)ciclohex-1-enil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-morfolin-4-il-ciclohept-1-enil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(piridin-4-ilmetilamino)ciclohex-1-enil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3(dimetilaminoetilamino)ciclohex-1-enil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(piridin-3-ilmetilamino)ciclohex-1-enil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(fenilmetilamino)ciclohex-1-enil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(2-feniletilamino)ciclohex-1-enil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(furan-2-ilmetilamino)ciclohex-1-enil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(2-piridin-2-iletilamino)ciclohex-1-enil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(2-piperidin-1-iletilamino)ciclohex-1-enil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(2-imidazol-4-iletilamino)ciclohex-1-enil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(piridin-2-ilmetilamino)ciclohex-1-enil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(2-(4-metoxifenil)etilamino)ciclohex-1-enil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-3-oxo-ciclohex1-enil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(1-oxo-tetrahidrotiofen-3-ilmetil)-3-oxo-ciclohex-1-enil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(1-oxo-tiomorfolin-4-ilmetil)-3-oxo-ciclohex-1-enil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-oxociclohex-1-enil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-{6-oxo-1-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il}naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-oxo-1-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-oxo-1-piridin-4-il-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-oxo-1-piridin-4-il1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-naftalen-1-il]-urea;

5-tert-butil-3-{3-[4-(6-oxo-1-piridin-4-il-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-naftalen-1-il]ureido}tiofeno-2-carboxilato de metilo;

5-tert-butil-1-metil-3-{3-[4-(6-oxo-1-piridin-4-il-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-naftalen-1-il]ureido}pirrol-2-carboxilato de metilo;

metilamida del ácido 5-tert-butil-1-metil-3-{3-[4-(6-oxo-1-piridin-4-il-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-naftalen-1-il]ureido}pirrol-2-carboxílico;

5-tert-butil-3-{3-[4-(3-morfolin-4-il-ciclohex-1-enil)-naftalen-1-il]ureido}tiofeno-2-carboxilato de metilo;

5-tert-butil-1-metil-3-{3-[4-(3-morfolin-4-il-ciclohex-1-enil)-naftalen-1-il]ureido}pirrol-2-carboxilato de metilo; y

metilamida del ácido 5-tert-butil-1-metil-3-{3-[4-(3-morfolin-4-il-ciclohex-1-enil)-naftalen-1-il]ureido}pirrol-2-carboxílico y

los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La invención se refiere con preferencia a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los siguientes compuestos de fórmula 5:

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea y

los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra forma de ejecución, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los compuestos de la fórmula 5a descritos en WO 00/55139

4

en la que:

Ar_{1}: es:

\quad: en la que Ar_{1} está opcionalmente sustituido por uno o varios R_{1}, R_{2} o R_{3};

Ar_{2}: es:

\quad: fenilo, naftilo, quinolina, isoquinolina, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, bencimidazol, benzofurano, indanilo, indenilo y indol, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido de una a tres veces por grupos R_{2};

X: es:

\quad: un cicloalquilo o cicloalquenilo C_{5-8} opcionalmente sustituido por uno o dos grupos oxo o de una a tres veces por restos alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o alquilo C_{1-4}-amino, cada uno de ellos está ramificado o sin ramificar;

\quad: fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, tetrahidropiridinilo, pirimidinilo, piridinonilo, dihidropiridinonilo, maleimidilo, dihidromaleimidilo, piperidinilo, bencimidazol, 3H-imidazo[4,5-b]piridina, piperazinilo, piridazinilo o pirazinilo; que con independencia entre sí pueden estar en cada caso opcionalmente sustituidos de una a tres veces por restos alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, nitrilo, amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})-amino)carbonilo, NH_{2}C(O), alquilo C_{1-6}-S(O)_{m} o halógeno;

Y: es:

\quad: un enlace o un resto carbonado C_{1-4} saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenado, en el que opcionalmente uno o varios átomos de C se han reemplazado por O, N o S(O)_{m} y en el que Y con independencia de su aparición está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos oxo, nitrilo, fenilo, hidroxi o uno o varios alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituidos por uno o varios átomos de halógeno;

Z: es:

\quad: arilo, indanilo, heteroarilo elegido entre bencimidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo y piranilo, heterociclo elegido entre piperazinilo, tetrahidropirimidonilo, ciclohexanonilo, ciclohexanolilo, 2-oxa- o 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo, pentametileno-sulfidilo, pentametileno-sulfoxidilo, pentametileno-sulfonilo, tetrametileno-sulfidilo, tetrametileno-sulfoxidilo o tetrametileno-sulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanonilo, 1,3-dioxanonilo, 1,4-dioxanilo, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-sulfoxidilo, tiomorfolino-sulfonilo, piperidinilo, piperidinonilo, pirrolidinilo y dioxolanilo, cada uno de los significados recién mencionados de Z puede estar opcionalmente sustituido de una a tres veces por halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aroílo, heteroaroílo, heterociclo-acilo C_{1-3}, dichos restos heteroarilo y heterociclo tienen los significados recién definidos en este párrafo, acilo C_{1-3}, oxo, hidroxi, piridinil-alquilo C_{1-3}, imidazolil-alquilo C_{1-3}, tetrahidrofuranil-alquilo C_{1-3}, nitrilo-alquilo C_{1-3}, nitrilo, carboxi, fenilo, dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno, alcoxi C_{1-6}, hidroxi o mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino, amino-S(O)_{m}, alquilo C_{1-6}-S(O)_{m} o fenil-S(O)_{m}, dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, halógeno o mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino; o

Z: está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos amino, aminocarbonilo o amino-alquilo C_{1-3}, cuyo átomo de N con independencia de su aparición está opcionalmente mono- o disustituido por amino-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-3}, aril-alquilo C_{0-3}, alcoxi C_{1-5}-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-5}, aroílo, acilo C_{1-3}, alquilo C_{1-3}-S(O)_{m}-o aril-alquilo C_{0-3}-S(O)_{m}-, cada uno de los restos alquilo o arilo recién mencionados, que está unido al resto amino, está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi o mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino; o

Z: está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos arilo, heterociclo o heteroarilo recién descritos en este párrafo, que a su vez están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}; o

Z: es hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, halógeno, nitrilo, amino, cuyo átomo de N con independencia de su aparición está opcionalmente mono- o disustituido por alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{0-3}, alcoxi C_{1-5}-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-5}, aroílo, acilo C_{1-3}, alquilo C_{1-3}-S(O)_{m}-, aril-alquilo C_{0-3}-S(O)_{m}-, nitrilo-alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, cada uno de los restos alquilo o arilo recién mencionados, que está unido al resto amino, está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi o mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino, alcoxi C_{1-6}-heteroaril-alquilo C_{0-3}, heteroaril-alquilo C_{0-3} o heterociclo-alquilo C_{0-3}, dichos heteroarilo y heterociclo tienen los significados recién definidos en este párrafo, o

Z: es alquilo C_{1-6} ramificado o sin ramificar, alcoxi C_{1-6}, acilo C_{1-3}-amino, nitrilo-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-6}-S(O)_{m} o fenil-S(O)_{m}, dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno, alcoxi C_{1-6}, hidroxi o mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino;

R_{1}: es:

a): alquilo C_{1-10} ramificado o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos fenilo, naftilo o heterocíclico elegido entre el grupo formado por piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e isotiazolilo; cada resto fenilo, naftilo o heterociclo, elegido entre el grupo recién mencionado, está sustituido de 0 a 5 veces por restos elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C_{1-6} ramificado o sin ramificar que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{5-8}, hidroxi, nitrilo, alquiloxi C_{1-3} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, NH_{2}C(O) y di(alquilo C_{1-3})aminocarbonilo;

b): cicloalquilo C_{3-7} elegido entre el grupo formado por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclopentilo, biciclohexilo y bicicloheptilo, cada uno está opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos alquilo C_{1-3}, o un análogo de dicho grupo cicloalquilo, en el que de uno a tres grupos metileno del anillo se han reemplazado por restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por O, S, CHOH, >C=O, >C=S y NH;

c): alquenilo C_{3-10} ramificado, opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos alquilo C_{1-5} ramificado o sin ramificar, fenilo, naftilo o heterocíclico, cada uno de dichos restos heterocíclicos se elige con independencia de su aparición entre el grupo formado por piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e isotiazolilo, y cada resto fenilo, naftilo o heterocíclico está sustituido de 0 a 5 veces por restos elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C_{1-6} ramificado o sin ramificar, que está opcionalmente total o parcialmente halogenado; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, hidroxi, nitrilo, alcoxi C_{1-3} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, NH_{2}C(O) y mono- o di(alquilo C_{1-3})aminocarbonilo;

d): un cicloalquenilo C_{5-7} elegido entre el grupo formado por ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo y bicicloheptenilo, dicho resto cicloalquenilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por grupos alquilo C_{1-3};

e): nitrilo; o

R_{2}: es:

\quad: un alquilo C_{1-6} ramificado o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido por nitrilo, o

R_{2}: es acetilo, aroílo, alcoxi C_{1-4} ramificado o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenado, halógeno, metoxicarbonilo o fenilsulfonilo;

R_{3}: es:

a): fenilo, naftilo o un resto heterocíclico elegido entre el grupo formado por piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, isotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiofuranilo, cinolinilo, pteridinilo, ftalazinilo, naftilpiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, purinilo e indazolilo, dichos restos fenilo, naftilo o heterocíclico están opcionalmente sustituidos de una a cinco veces por restos elegidos entre el grupo formado por a fenilo, naftilo, heterociclo elegido entre el grupo recién descrito en este mismo párrafo, alquilo C_{1-6} ramificado o sin ramificar que está opcionalmente total o parcialmente halogenado; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclopentilo, biciclohexilo, bicicloheptilo, fenil-alquilo C_{1-5}, naftil-alquilo C_{1-5}, halógeno, hidroxi, oxo, nitrilo, alcoxi C_{1-3} opcionalmente parcial o totalmente halogenado,

\quad: alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-5}, tioalquilo C_{1-3}, tioalquilo C_{1-3}-alquilo C_{1-5}, feniloxi, naftiloxi, heteroariloxi cuyo resto heterocíclico es elegido entre el grupo recién descrito en este mismo párrafo; nitro, amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})-amino, fenilamino, naftilamino, heterociclilamino cuyo resto heterociclilo se elige entre el grupo recién descrito en este mismo párrafo, NH_{2}C(O), un mono- o di-(alquilo C_{1-3})-aminocarbonilo, alquilo C_{1-5}-C(O)-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-5}, mono- o di-(alquilo C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-5}, amino-S(O)_{2}, di-(alquilo C_{1-3})-amino-S(O)_{2}, R_{4}-alquilo C_{1-5}, R_{5}-alcoxi C_{1-5}, R_{6}-C(O)-alquilo C_{1-5} y R_{7}-alquilo C_{1-5}-(R_{8})N, carboxi-mono- o di-(alquilo C_{1-5})-amino;

b): un arilo fusionado, elegido entre el grupo formado por benzociclobutanilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo o un heterociclilo fusionado, elegido entre el grupo formado por ciclopentenopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidina, ciclopentanopirazina, ciclohexanopirazina, ciclopentanopiridazina, ciclohexanopiridazina, ciclopentanoquinolina, ciclohexanoquinolina, ciclopentanoisoquinolina, ciclohexanoisoquinolina, ciclopentanoindol, ciclohexanoindol, ciclopentanobencimidazol, ciclohexanobencimidazol, ciclopentanobenzoxazol, ciclohexanobenzoxazol, ciclopentanoimidazol, ciclohexanoimidazol, ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno; dicho anillo arilo fusionado o heterociclilo fusionado está sustituido por 0-3 grupos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por fenilo, naftilo y heterociclilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e isotiazolilo; alquilo C_{1-6} ramificado o sin ramificar que está opcionalmente total o parcialmente halogenado; halógeno, nitrilo, alcoxi C_{1-3} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, feniloxi, naftiloxi, heterocicliloxi, dicho resto heterociclilo se elige entre el grupo recién mencionado; nitro, amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})-amino, fenilamino, naftilamino, heterociclilamino, cuyo resto heterociclilo se elige entre el grupo recién mencionado; NH_{2}C(O), un mono- o di-(alquilo C_{1-3})-aminocarbonilo, alquilo C_{1-4}-OC(O), alquilo C_{1-5}-C(O)-grupos alquilo C_{1-4} ramificados o sin ramificar, un amino-alquilo C_{1-5}, mono- o di-(alquilo C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-5}, R_{9}-alquilo C_{1-5}, R_{10}-alcoxi C_{1-5}, R_{11}-C(O)-alquilo C_{1-5} y R_{12}-alquilo C_{1-5}-(R_{13})N;

c): cicloalquilo elegido entre el grupo formado por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclopentilo, biciclohexilo y bicicloheptilo, dicho cicloalquilo está opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos alquilo C_{1-3};

e): acetilo, aroílo, alcoxi C_{1-6}-carbonil-alquilo C_{1-6} o fenilsulfonilo; o

o R_{1} y R_{2} juntos forman opcionalmente un anillo fenilo o piridinilo fusionado;

cada R_{8} y R_{13} se elige con independencia de su aparición entre el grupo formado por: hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}
{}\hskip0.8cm ramificados o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenados;

m: es el número 0, 1 ó 2;

W: es O o S;

en la que X está unido directamente a uno o a dos -Y-Z, y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra forma de ejecución, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los compuestos de la fórmula 5a, en la que:

Ar_{2}: es naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo o indenilo y

W: es O.

Ar_{1}: es tiofeno o pirazol, cada uno de ellos sustituido con independencia de su aparición de una a tres veces por R_{1}, R_{2} o R_{3};

X: es:

\quad: un cicloalquilo o cicloalquenilo C_{5-7} opcionalmente sustituido por uno o dos grupos oxo o de una a tres veces por restos alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o alquilo C_{1-4}amino, cada uno de ellos está ramificado o sin ramificar;

\quad: fenilo, indanilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo, tetrahidrapiridinilo, pirimidinilo, piridinonilo, piperidinilo, bencimidazol o piperazinilo; que con independencia entre sí pueden estar en cada caso opcionalmente sustituidos de una a tres veces por restos alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, nitrilo, amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})aminocarbonilo, NH_{2}C(O), alquilo C_{1-6}-S(O)_{m} o halógeno;

Y: es:

\quad: un enlace o un resto carbonado C_{1-4} saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenado, en el que opcionalmente uno o varios átomos de C se han reemplazado por O o N, y en la que Y con independencia de su aparición está opcionalmente sustituido por uno o dos restos oxo, nitrilo, fenilo, hidroxi o uno o varios restos alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituidos por uno o varios átomos de halógeno;

Z: es:

\quad: fenilo, heteroarilo elegido entre piridinilo, imidazolilo, furanilo y tienilo, heterociclo elegido entre piperazinilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo, pentametileno-sulfidilo, pentametileno-sulfoxidilo, pentametileno-sulfonilo, tetrahidrofuranilo, morfolino, tiomorfolino y piperidinilo,

\quad: cada uno de los significados recién mencionados de Z puede estar opcionalmente sustituido de una a tres veces por halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aroílo, morfolinocarbonilo, acilo C_{1-3}, oxo, hidroxi, piridinil-alquilo C_{1-3}, imidazolil-alquilo C_{1-3}, tetrahidrofuranil-alquilo C_{1-3}, nitrilo-alquilo C_{1-3}, nitrilo, carboxi, fenilo, dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno, alcoxi C_{1-6}, hidroxi o mono- o di-(alquilo C_{1-3})-amino, amino-S(O)_{m}, alquilo C_{1-6}-S(O)_{m} o fenil-S(O)_{m}, dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, halógeno o mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino; o

Z: está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos amino, aminocarbonilo o amino-alquilo C_{1-3}, cuyo átomo de N con independencia de su aparición está opcionalmente mono- o disustituido por amino-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-3}, aril-alquilo C_{0-3}, alcoxi C_{1-5}-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-5}, aroílo, acilo C_{1-3}, alquilo C_{1-3}-S(O)_{m}- o aril-alquilo C_{0-3}-S(O)_{m}-, cada uno de los restos alquilo o arilo recién mencionados, que está unido al resto amino, está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}; o

Z: está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos arilo, heterociclo o heteroarilo, ya mencionados en este párrafo, que a su vez están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}; o

Z: es hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, halógeno, nitrilo, amino, cuyo átomo de N con independencia de su aparición está opcionalmente mono- o disustituido por aroílo, acilo C_{1-3}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-5}-alquilo C_{1-3}, piridinil-alquilo C_{1-3}, tetrahidrafuranil-alquilo C_{1-3}, nitrilo-alquilo C_{1-4} o fenilo, dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno, alcoxi C_{1-6}, hidroxi o mono- o di-(alquilo C_{1-3})-amino, o

Z: es alquilo C_{1-6} ramificado o sin ramificar, alcoxi C_{1-6} o nitrilo-alquilo C_{1-4};

R_{1}: es:

\quad: grupos alquilo C_{1-4} ramificados o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenados;

\quad: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo opcionalmente parcial o totalmente halogenados y opcionalmente sustituidos de una a tres veces por restos alquilo C_{1-3}, o un análogo de dicho grupo cicloalquilo, en el que de uno a tres grupos metileno del anillo se han reemplazado por restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por O, S y NH;

\quad: alquenilo C_{3-10} ramificado, opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos alquilo C_{1-5} ramificado o sin ramificar;

\quad: ciclopentenilo y ciclohexenilo, opcionalmente sustituidos de una a tres veces por restos alquilo C_{1-3};

R_{2}: es:

\quad: un alquilo C_{1-6} ramificado o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido por nitrilo;

\newpage

R_{3}: es:

\quad: fenilo o un resto heterocíclico elegido entre el grupo formado por piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y pirazolilo, dicho resto fenilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido de una a cinco veces por restos elegidos entre el grupo formado por a fenilo, heterociclo elegido entre el grupo recién descrito en este mismo párrafo, alquilo C_{1-6} ramificado o sin ramificar que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclopentilo, biciclohexilo, bicicloheptilo, fenil-alquilo C_{1-5}, naftil-alquilo C_{1-5}, halógeno, hidroxi, oxo, nitrilo, alcoxi C_{1-3} que opcionalmente puede estar parcial o totalmente halogenado, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-5}, tioalquilo C_{1-3}, tioalquilo C_{1-3}-alquilo C_{1-5}, feniloxi, naftiloxi, heteroariloxi, cuyo resto heterocíclico se elige entre el grupo recién descrito en este mismo párrafo; nitro, amino, mono- o di(alquilo C_{1-3})-amino, fenilamino, naftilamino, heterociclilamino, cuyo resto heterociclilo se elige entre el grupo recién descrito en este mismo párrafo; NH_{2}C(O), un mono- o di-(alquilo C_{1-3})-aminocarbonilo, alquilo C_{1-5}-C(O)-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-5}, mono- o di-(alquilo C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-5}, amino-S(O)_{2}, di-(alquilo C_{1-3})-amino-S(O)_{2},

\quad: R_{4}-alquilo C_{1-5}, R_{5}-alcoxi C_{1-5}, R_{6}-C(O)-alquilo C_{1-5} y R_{7}-alquilo C_{1-5}-(R_{8})N, carboxi-mono- o di-(alquilo C_{1-5})-amino;

\quad: un arilo fusionado, elegido entre el grupo formado por benzociclobutanilo, indanilo, indenilo; dicho arilo fusionado está sustituido por 0-3 restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por fenilo, naftilo y heterociclilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, e isotiazolilo; alquilo C_{1-6} ramificado o sin ramificar, que está opcionalmente total o parcialmente halogenado; halógeno, nitrilo, alcoxi C_{1-3} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, feniloxi, naftiloxi, heterocicliloxi cuyo resto heterociclilo se elige entre el grupo recién descrito en este mismo párrafo, nitro, amino, mono- o di(alquilo C_{1-3})-amino, fenilamino, naftilamino, heterociclilamino cuyo resto heterociclilo se elige entre el grupo recién descrito en este mismo párrafo, NH_{2}C(O), a mono- o di-(alquilo C_{1-3})-aminocarbonilo, alquilo C_{1-4}-OC(O), alquilo C_{1-5}-C(O)-grupos alquilo C_{1-4} ramificados o sin ramificar, un amino-alquilo C_{1-5}, mono- o di-(alquilo C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-5}, R_{9}-alquilo C_{1-5}, R_{10}-alcoxi C_{1-5}, R_{11}-C(O)-alquilo C_{1-5} y R_{12}-alquilo C_{1-5}-(R_{13})N;

\quad: cicloalquilo elegido entre el grupo formado por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, dicho cicloalquilo está opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos alquilo C_{1-3};

\quad: alcoxi C_{1-6}-carbonil-alquilo C_{1-6};

y

cada R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12} se elige con independencia de su aparición entre el grupo formado por morfolina, {}\hskip0.8cmpiperidina, piperazina, imidazol y tetrazol;

en la que X está unido directamente a un -Y-Z.

Ar_{1}: es pirazol;

X: es:

\quad: ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, opcionalmente sustituidos por un grupo oxo o de una a tres veces por restos alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o alquilo C_{1-4}-amino, cada uno de ellos está ramificado o sin ramificar;

\quad: fenilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirazinilo, piperidinilo o pirimidinilo que con independencia entre sí pueden estar en cada caso opcionalmente sustituidos de una a tres veces por restos alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}, hidroxi o halógeno;

Z: es:

\quad: fenilo, heteroarilo elegido entre piridinilo, imidazolilo y furanilo, heterociclo elegido entre 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo, pentametileno-sulfidilo, pentametileno-sulfoxidilo, pentametileno-sulfonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, sulfóxido de tiomorfolino y piperidinilo,

\newpage

\quad: cada uno de los significados recién mencionados de Z puede estar opcionalmente sustituido de una a tres veces por halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aroílo, morfolinocarbonilo, acilo C_{1-3}, oxo, hidroxi, piridinil-alquilo C_{1-3}, imidazolil-alquilo C_{1-3}, tetrahidrofuranil-alquilo C_{1-3}, nitrilo-alquilo C_{1-3}, nitrilo, carboxi, fenilo, dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno, alcoxi C_{1-6}, hidroxi o mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino, amino-S(O)_{m}, alquilo C_{1-6}-S(O)_{m}, o fenil-S(O)_{m}, dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, halógeno o mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino; o

Z: está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos amino, aminocarbonilo o amino-alquilo C_{1-3} en los que el átomo de N con independencia de su aparición está opcionalmente mono- o disustituido por amino-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-3}, aril-alquilo C_{0-3}, alcoxi C_{1-5}-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-5}, aroílo, acilo C_{1-3}, alquilo C_{1-3}-S(O)_{m}-, piridinil-alquilo C_{0-3}, tetrahidrafuranil-alquilo C_{0-3}, o aril-alquilo C_{0-3}-S(O)_{m}-, cada uno de los restos alquilo o arilo recién mencionados, que está unido al resto amino, está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}; o

Z: es hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, halógeno, nitrilo, amino, cuyo átomo de N con independencia de su aparición está opcionalmente mono- o disustituido por alquilo C_{1-6}, piridinil-alquilo C_{0-3}, tetrahidrafuranil-alquilo C_{0-3}, alcoxi C_{1-5}-alquilo C_{1-3}, acilo C_{1-3}, nitrilo-alquilo C_{1-4} o fenilo, dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno, alcoxi C_{1-6}, hidroxi o mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino, o

R_{1}: es:

\quad: grupos alquilo C_{1-4} ramificados o sin ramificar opcionalmente parcial o totalmente halogenados;

\quad: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo y cicloheptanilo, opcionalmente parcial o totalmente halogenados y opcionalmente sustituidos de una a tres veces por restos alquilo C_{1-3}, o un análogo de dicho grupo cicloalquilo, en el que de uno a tres grupos metileno del anillo se han reemplazado por restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por O, S y NH;

\quad: alquenilo C_{3-10} ramificado, opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos alquilo C_{1-3} ramificado o sin ramificar;

R_{2}: es:

R_{3}: es:

\quad: un resto fenilo o heterocíclico elegido entre el grupo formado por piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazolilo, dicho resto fenilo o heterocíclico está opcionalmente sustituido de una a cinco veces por restos elegidos entre el grupo formado por a fenilo, heterociclo elegido entre el grupo recién descrito en este mismo párrafo, alquilo C_{1-6} ramificado o sin ramificar, que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, fenil-alquilo C_{1-5}, halógeno, hidroxi, oxo, nitrilo, alcoxi C_{1-3} opcionalmente parcial o totalmente halogenado, tioalquilo C_{1-3}, tioalquilo C_{1-3}-alquilo C_{1-5}, amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})-amino, NH_{2}C(O) o a mono o di-(alquilo C_{1-3})-aminocarbonilo,

\quad: alcoxi C_{1-6}-carbonil-alquilo C_{1-6}; o

R_{3}: es ciclopropilo o ciclopentilo, cada uno está opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos alquilo C_{1-3},

o R_{1} y R_{2} juntos forman opcionalmente un anillo fenilo o piridinilo fusionado.

Y: es -CH_{2}-, -O-(CH_{2})_{0-3}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}NH-, -CH_{2}CH_{2}-NH-, NH-CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}-NH-CH_{2}-, -NH-, -NH-C(O)-, -C(O)-, -CH(OH)-, -CH_{2}(CH_{2}CH_{3})- o un enlace;

X: es:

\quad: ciclohexenilo opcionalmente sustituido por un grupo oxo o de una a tres veces por restos alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o alquilo C_{1-4}-amino, cada uno de ellos está ramificado o sin ramificar;

\quad: fenilo, piridinilo, pirazinilo, piperidinilo o pirimidinilo que con independencia entre sí pueden estar en cada caso opcionalmente sustituidos de una a tres veces por restos alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-2}, hidroxi o halógeno;

Z: es:

Z: está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos amino o aminocarbonilo en los que el átomo de N con independencia de su aparición está opcionalmente mono- o disustituido por amino-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-3}, aril-alquilo C_{0-3}, alcoxi C_{1-5}-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-5}, aroílo, acilo C_{1-3}, alquilo C_{1-3}-S(O)_{m}- o aril-alquilo C_{0-3}-S(O)_{m}-, cada uno de los restos alquilo o arilo recién mencionados, que está unido al resto amino, está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}; o

Z: es hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-3}, halógeno, nitrilo, amino, cuyo átomo de N con independencia de su aparición está opcionalmente mono- o disustituido por alquilo C_{1-3}, piridinil-alquilo C_{1-2}, tetrahidrafuranil-alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, acilo C_{1-3}, nitrilo-alquilo C_{1-4}, fenilo, dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno, alcoxi C_{1-5}, hidroxi o mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino, o

R_{1}: es:

R_{2}: es:

\quad: un alquilo C_{1-3} ramificado o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido por nitrilo;

R_{3}: es:

\quad: fenilo o un resto heterocíclico elegido entre el grupo formado por piridinilo, pirimidinilo, y pirazolilo, dichos restos fenilo o heterocíclico están opcionalmente sustituidos de una a cinco veces por restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-3} ramificado o sin ramificar que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, alcoxi C_{1-3} que está opcionalmente parcial o totalmente halogenado, tioalquilo C_{1-3}, tioalquilo C_{1-3}-alquilo C_{1-5}, amino o NH_{2}C(O);

\quad: alcoxi C_{1-3}-carbonilo; o

R_{3}: es ciclopropilo o ciclopentilo, cada uno está opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos alquilo C_{1-3}.

Ar_{1}: es 5-tert-butil-pirazol-3-ilo; cuyo anillo pirazol está sustituido con independencia por uno o dos R_{2} o R_{3};

X: es:

\quad: ciclohexenilo;

\quad: fenilo, piridinilo, pirazinilo, piperidinilo o pirimidinilo que con independencia entre sí pueden estar en cada caso opcionalmente sustituidos por alcoxi C_{1-2} o hidroxi;

Z: es:

\quad: fenilo, heteroarilo elegido entre piridinilo y furanilo, heterociclo elegido entre 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo, pentametileno-sulfidilo, pentametileno-sulfoxidilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino y piperidinilo,

\quad: cada uno de los significados recién mencionados de Z está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, oxo, hidroxi o NH_{2}C(O)-; o

Z: es hidroxi-alquilo C_{1-3}, amino en el que el átomo de N con independencia de su aparición está opcionalmente mono- o disustituido por piridinilmetilo, tetrahidrafuranilmetilo, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, acilo C_{1-3} o nitrilo-alquilo C_{1-4}, o

Z: es nitrilo-alquilo C_{1-4};

R_{3}: es:

\quad: fenilo o un resto heterocíclico elegido entre el grupo formado por piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo, dichos restos fenilo o heterocíclico están opcionalmente sustituidos por uno o dos restos elegidos entre el grupo formado por alquilo C_{1-2} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, alcoxi C_{1-2} que opcionalmente parcial o totalmente halogenado, tioalquilo C_{1-2}, tioalquilo C_{1-2}-alquilo C_{1-3}, amino y NH_{2}C(O);

\quad: alcoxi C_{1-3}-carbonilo; o

En otra forma de ejecución adicional, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los compuestos de la fórmula 5a, en la que X es piridinilo.

En otra forma de ejecución adicional, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los compuestos de la fórmula 5a, en la que el piridinilo está unido a Ar_{1} a través de la posición 3 del piridinilo.

La invención se refiere con preferencia a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los siguientes compuestos de fórmula 5a:

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-morfolin-4-il-metilfenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[3-(4-morfolin-4-il-metilfenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(5-morfolin-4-il-metilfuran-2-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(morfolin-4-il-metil)ciclohexenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(4-morfolin-4-il)etilfenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-dimetilaminometilfenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(5-(morfolin-4-il-metil)-piridin-2-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(morfolin-4-il-metil)-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(morfolin-4-il-metil)-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(2-(morfolin-4-il)etilamino)ciclohexenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3,4-(morfolin-4-il-metil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il-metil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(piperidin-1-il-metil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(2-(piridin-2-il)etilamino)ciclohexenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(2-(piridin-4-il)etilaminometil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(piridin-3-ilmetilaminometil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(3,4-dimetoxifenilmetil)-3-hidroxifenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(morfolin-4-ilmetil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(morfolin-4-ilmetil)imidazol-1-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(morfolin-4-il-metil)-imidazol-1-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(furan-3-il-metil)-3-hidroxifenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(4-hidroxibutilamino)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(piridin-3-il-metil)3-hidroxifenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(4-metil-3-carbamilfenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(morfolin-4-il-metil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(imidazol-2-il-metil)3-hidroxifenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(3-hidroximorfolin-4-il-metil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(N-2-metoxietil-N-metilaminometil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(4-hidroximorfolin-4-il-metil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(morfolin-4-ilmetil)ciclohexenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-3-hidroxifenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(N,N-di-(2-metoxietil)aminometil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(3-cianopropoxi)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-morfolin-4-il-metilpiperidinil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il}-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(N,N-di-(2-cianoetil}aminometil}fenil}naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(1-morfolin-4-il-indan-5-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(4-(furan-2-il-metil)-3-hidroxifenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-{tiomorfolin-4-ilmetil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(4-(3-carboxamidomorfolin-4-il-metil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(2-metil-3-oxopiperazin-1-il-metil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(2-metilpirimidin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(4-hidroxibutiloxi)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[3-tert-butil-1'H-[1,4']bipirazol-5-il]-3-[4-(6-(morfolin-4-il-metil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(furan-2-il-metil)-3-metoxifenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(5-(morfolin-4-carbonil)pirazin-2-il)-naftalen-1-il}-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(6-(tetrahidrotiopiran-4-il-amino)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(2-cianoetil)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(2,6-dimetilmorfolin-4-il-metil)-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(2-metoxipiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(2-aminopiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(6-(morfolin-4-il-metil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(6-(morfolin-4-il-4-carbonil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il-metil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(3-carbamilfenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(N-(2-cianoetil)-N-(piridin-3-il-metil)aminometil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(N-(2-cianoetil)-N-(piridin-2-il-metil)aminometil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(N-(2-cianoetil)-N-(tetrahidrofuran-2-il-metil)aminometil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(morfolin-4-ilmetil)-4-metoxipiridin-3-il)-naftalen-1-il)-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(1-morfolin-4-ilpropil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(N-(3-metoxipropil)amino)piridin-3-il)-naftalen-1-il)-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(N-(3-metoxipropil)N-metilamino}piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[3-tert-butil-1'-metil-1'H-[1,4']bipirazol-5-il]-3-[4-(6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-3-il}naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-bencil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(morfolin-4-il-metil)-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(N-N-di-(2-cianoetil)aminometil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(4-carbamilfenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(1-oxotetrahidrotiopiran-4-il-amino)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(8-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(8-(tetrahidropiran-4-ilamino)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[3-tert-butil-1'-(3-cianopropil)-1'H-(1,4')bipirazol-5-il]-3-[4-(6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-metanosulfinilfenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-metanosulfonil-fenil)-naftalen-lil]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-sulfonamidofenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(morfolin-4-il)carbonilfenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(8-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(5-(tetrahidrotiopiran-4-il-amino)pirazin-2-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(metilcarbonilamino)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-{6-{morfolin-4-il-4-carbonil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[3-tert-butil-1'-(3-metilsulfanilpropil)-1'H-[1,4']bipirazol-5-il]-3-[4-(6-{morfolin-4-il-metil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-{5-(morfolin-4-il-carbonil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(5-(morfolin-4-ilmetil)pirazin-2-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-aminopiridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il}-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(1-metilpiperidin-4-il-amino)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(2-metilpirimidin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(2-metil-3-oxopiperazin-1-il-metil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(2-metilpirimidin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(2-metilpirimidin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(N,N-di-(2-metoxietil)aminometil)-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(2-metilpirimidin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(1-oxotiomorfolin-4-il-metil)-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(2-metilpirimidin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(tetrahidropiran-4-il-amino)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(2-metilpirimidin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(5-(morfolin-4-ilmetil)pirazin-2-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(2-metiltiopirimidin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(6-(2-metil-3-oxo-piperazin-1-ilmetil)piridin-3-il)-naftalen-1-il)-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(piridin-3-il-oxi)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(piridin-3-il-amino)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(2-metoxipirimidin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(5-carbamilpiridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(2-aminopirimidin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(2-metilpirimidin-5-il)-2H-pirazol-3-il-3-[4-(4-(morfolin-4-il-metil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[3-tert-butil-1'-metil-1'H-[1,4']bipirazol-5-il]-3-[4-(6-(morfolin-4-il-metil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(piridin-3-il-amino)pirimidin-5-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(1-oxo-tetrahidrotiopiran-4-ilamino)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(tiomorfolin-4-il-metil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-bencil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il}-3-[4-(6-(piridin-3-ilmetil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(morfolin-4-il-carbonil)pirimidin-5-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(morfolin-4-il-metil)pirimidin-5-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-amino-4-carbamil-fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(1-oxo-tiomorfolin-4-ilmetil)-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(piridin-3-il-metil)-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(hidroxi-piridin-3-il-metil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(2-metilpirimidin-5-il)-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(2-(morfolin-4-ilmetil)pirimidin-5-il)-naftalen-1-il]-urea;

y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra forma de ejecución, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los siguientes compuestos de fórmula 5a:

1-(5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(piridin-3-ilmetilaminometil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(3-hidroxipiperidin-1-il-metil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(morfolin-4-ilmetil)ciclohexenil)-naftalen-1-il}-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(N,N-di-(2-cianoetil)aminometil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(furan-2-il-metil)-3-hidroxifenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(tiomorfolin-4-ilmetil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(4-(3-carboxamidopiperidin-1-il-etil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(tetrahidrotiopiran-4-il-amino)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(2-metoxipiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(2-aminopiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(morfolin-4-il-4-carbonil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(morfolin-4-ilmetil)-4-metoxipiridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[3-tert-butil-1'-metil-1'H-[1,4']bipirazol-5-il]-3-[4-(6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(tetrahidropiran-4-ilamino)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(5-(tetrahidrotiopiran-4-il-amino)pirazin-2-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[3-tert-butil-1'-(3-metilsulfanilpropil)-1'H-[1,4']bipirazol-5-il]-3-[4-(6-(morfolin-4-il-metil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(2-metilo pirimidin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(tetrahidropiran-4-il-amino)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-(2-aminopirimidin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[3-tert-butil-1'-metil-1'H-(1,4']bipirazol-5-il]-3-[4-(6-(morfolin-4-ilmetil)fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(tiomorfolin-4-il-metil)-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(6-(1-oxo-tiomorfolin-4-ilmetil)piridin-3-il)-naftalen-1-il)-urea;

1-[5-tert-butil-2-(2-metilpirimidin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(morfolin-4-ilmetil)pirimidin-5-il)-naftalen-1-il]-urea y

los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra forma preferida de ejecución, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los compuestos de la fórmula 6 descrita en WO 00/55139

5

en la que:

G: es:

\quad: un carbociclo aromático C_{6-10} o un carbociclo no aromático C_{3-10} saturado o insaturado;

\quad: un heteroarilo de 6-10 eslabones, que contiene 1 o varios heteroátomos elegidos entre O, N y S;

\quad: un heterociclo monocíclico de 5-8 eslabones, que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre O, N y S;

\quad: o

\quad: un heterociclo bicíclico de 8-11 eslabones, que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre O, N y S;

en la que G está sustituido por uno o varios R_{1}, R_{2} o R_{3};

Ar: es:

\quad: fenilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, indolinilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indanilo, indenilo o indolilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o varios R_{4} o R_{5};

X: es:

\quad: un cicloalquilo o cicloalquenilo C_{5-8} opcionalmente sustituido por uno o dos grupos oxo o de una a tres veces por restos alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o alquilo C_{1-4}-amino;

\quad: fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridinonilo, dihidropiridinonilo, maleimidilo, dihidromaleimidilo, piperidinilo, bencimidazol, 3H-imidazo[4,5-b]piridina, piperazinilo, piridazinilo o pirazinilo;

Y: es:

\quad: un enlace o un resto carbonado C_{1-4} saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenado, en el que uno o varios grupos metileno se han reemplazado opcionalmente por O, N, o S(O)_{m} y en la que Y con independencia de su aparición está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos oxo, fenilo o uno o varios alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituidos por uno o varios átomos de halógeno;

Z: es:

\quad: fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo, piranilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, amino, mono- o di(alquilo C_{1-3})amino, alquilo C_{1-6}-S(O)_{m}, CN, CONH_{2}, COOH o fenilamino, en la que el anillo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};

\quad: tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanonilo, 1,3-dioxanonilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolino-sulfoxidilo, tiomorfolino-sulfonilo, piperidinilo, piperidinonilo, piperazinilo, tetrahidropirimidonilo, ciclohexanonilo, ciclohexanolilo, pentametileno-sulfidilo, pentametileno-sulfoxidilo, pentametileno-sulfonilo, sulfuro de tetrametileno, tetrametileno-sulfoxidilo o tetrametileno-sulfonilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos nitrilo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino-alquilo C_{1-3}, CONH_{2}, fenilamino-alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3};

\quad: halógeno, alquilo C_{1-4}, nitrilo, amino, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, NH_{2}C(O), mono- o di(alquilo C_{1-3})-aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C_{1-6})amino, amina secundaria o terciaria cuyo nitrógeno amínico está unido mediante enlace covalente a un alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-5}-alquilo, piridinil-alquilo C_{1-3}, imidazolil-alquilo C_{1-3}, tetrahidrofuranil-alquilo C_{1-3}, nitrilo-alquilo C_{1-3}, carboxamida-alquilo C_{1-3}, fenilo, dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno, alcoxi C_{1-5}, hidroxi o mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino, alquilo C_{1-6}-S(O)_{m}, o fenil-S(O)_{m}, dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, halógeno o mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino;

\quad: alquilo C_{1-6}-S(O)_{m}, y fenil-S(O)_{m}, dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno, alcoxi C_{1-6}, hidroxi o mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino;

cada R_{1} con independencia de su aparición es:

\quad: alquilo C_{1-10} que está opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos cicloalcanilo C_{3-10}, hidroxi, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo; cada uno de los restos recién mencionados está opcionalmente sustituido de una a cinco veces por restos elegidos entre halógeno, alquilo C_{1-6} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{5-8}, hidroxi, nitrilo, alcoxi C_{1-3} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado o NH_{2}C(O), mono- o di(alquilo C_{1-3})amino y mono- o di(alquilo C_{1-3})-aminocarbonilo;

\quad: ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi o cicloheptiloxi, cada uno de ellos está opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos alquilo C_{1-3} opcionalmente parcial o totalmente halogenados, CN, hidroxi-alquilo C_{1-3} o arilo; o un análogo de dicho resto cicloalquilo, en el que de uno a tres grupos metileno del anillo se han sustituido con independencia entre sí por O, S(O)_{m}, CHOH, >C=O, >C=S o NH;

\quad: feniloxi o benciloxi, cada uno de ellos está opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos alquilo C_{1-3} opcionalmente parcial o totalmente halogenados, CN, hidroxi-alquilo C_{1-3} o arilo; o un análogo de dicho resto cicloarilo, en el que uno o dos grupos metileno del anillo se han sustituido con independencia entre sí por N;

\quad: ciclopropanilo, ciclobutanilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo, cada uno de ellos está opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos alquilo C_{1-3} opcionalmente parcial o totalmente halogenados, CN, hidroxialquilo C_{1-3} o arilo; o un análogo de dicho grupo cicloalquilo, en el que de uno a tres grupos metileno del anillo se han sustituido con independencia entre sí por O, S(O)_{m}, CHOH, >C=O, >C=S o NH;

\quad: alquenilo C_{3-10} ramificado o sin ramificar, cada uno de ellos está opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C_{1-5} ramificado o sin ramificar, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo, cada uno de los restos recién mencionados está sustituido de cero a cinco veces por átomos de halógeno, alquilo C_{1-6} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, ciclopropanilo, ciclobutanilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo y bicicloheptanilo, hidroxi, nitrilo, alquiloxi C_{1-3} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, NH_{2}C(O), mono- o di(alquilo C_{1-3})aminocarbonilo; el alquenilo C_{3-10} ramificado o sin ramificar está opcionalmente interrumpido por uno o varios heteroátomos elegidos entre O, N y S(O)_{m}:

\quad: ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo o bicicloheptenilo, dicho resto cicloalquenilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por grupos alquilo C_{1-3};

\quad: nitrilo, halógeno;

\quad: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo;

\quad: sililo que contiene tres restos alquilo C_{1-4} opcionalmente parcial o totalmente halogenados;

\quad: un resto carbonado de alquinilo C_{3-6} ramificado o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenado, en el que uno o varios grupos metileno se han reemplazado opcionalmente por O, NH o S(O)_{m} y dicho resto alquinilo con independencia de su aparición está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos oxo, pirrolidinilo, pirrolilo, uno o varios restos alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituidos por uno o varios átomos de halógeno, nitrilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo, o mono- o di(alquilo C_{1-3})amino opcionalmente sustituidos por uno o varios átomos de halógeno;

cada R_{2}, R_{4} y R_{5} es:

\quad: un alquilo C_{1-6} ramificado o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenado, acetilo, aroílo, alcoxi C_{1-4} ramificado o sin ramificar, cada uno de ellos está opcionalmente parcial o totalmente halogenado, halógeno, nitrilo, metoxicarbonilo, alquilo C_{1-3}-S(O)_{m} opcionalmente parcial o totalmente halogenado o fenilsul- fonilo;

\quad: alcoxi C_{1-6}, hidroxi, amino, o mono- o di-(alquilo C_{1-4})amino, nitrilo, halógeno;

\quad: OR_{6};

\quad: nitro; o

\quad: mono- o di-(alquilo C_{1-4})amino-S(O)_{2} opcionalmente parcial o totalmente halogenado o H_{2}NSO_{2};

cada R_{3} con independencia de su aparición es:

\quad: fenilo, naftilo, morfolinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, isotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiofuranilo, cinolinilo, pteridinilo, ftalazinilo, naftilpiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, purinilo o indazolilo, cada de los restos recién mencionados está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos fenilo, naftilo, heterociclo o heteroarilo recién mencionados en este mismo párrafo, alquilo C_{1-6} ramificado o sin ramificar que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, ciclopropanilo, ciclobutanilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenil-alquilo C_{1-5}, naftil-alquilo C_{1-5}, halógeno, hidroxi, oxo, nitrilo, alquiloxi C_{1-3} opcionalmente parcial o totalmente halogenado, feniloxi, naftiloxi, heteroariloxi o heterocicliloxi, dichos restos heterocíclico o heteroarilo se han mencionado ya en este mismo párrafo, nitro, amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino, fenilamino, naftilamino, heteroarilo o heterocíclico amino, dichos restos heterocíclico o heteroarilo se han mencionado ya en este mismo párrafo, NH_{2}C(O), un mono- o di-(alquilo C_{1-3})-aminocarbonilo, alquilo C_{1-5}-C(O)-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-5}, mono- o di-(alquilo C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-5}, amino-S(O)_{2}, di-(alquilo C_{1-3})amino-(O)_{2}, R_{7}-alquilo C_{1-5}, R_{8}-alcoxi C_{1-5}, R_{9}-C(O)-alquilo C_{1-5}, R_{10}-alquilo C_{1-5}-(R_{11})N, carboxi-mono- o di-(alquilo C_{1-5})-amino;

\quad: un arilo fusionado, elegido entre benzociclobutanilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo, o un heteroarilo fusionado, elegido entre ciclopentenopiridinilo, ciclohexanopiridinilo, ciclopentanopirimidinilo, ciclohexanopirimidinilo, ciclopentanopirazinilo, ciclohexanopirazinilo, ciclopentanopiridazinilo, ciclohexanopiridazinilo, ciclopentanoquinolinilo, ciclohexanoquinolinilo, ciclopentanoisoquinolinilo, ciclohexanoisoquinolinilo, ciclopentanoindolilo, ciclohexanoindolilo, ciclopentanobencimidazolilo, ciclohexanobencimidazolilo, ciclopentanobenzoxazolilo, ciclohexanobenzoxazolilo, ciclopentanoimidazolilo, ciclohexanoimidazolilo, ciclopentanotienilo y ciclohexanotienilo; dicho anillo de arilo fusionado o de heteroarilo fusionado está sustituido con independencia de su aparición de cero a tres veces por restos fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilo C_{1-6} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, halógeno, nitrilo, alquiloxi C_{1-3} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, feniloxi, naftiloxi, heteroariloxi o heterocicliloxi, cuyos restos heteroarilo o heterocíclico se han mencionado ya en este mismo párrafo, nitro, amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino, fenilamino, naftilamino, heteroarilo o heterocíclico amino, cuyos restos heteroarilo o heterocíclico se han mencionado ya en este mismo párrafo, NH_{2}C(O), mono- o di-(alquilo C_{1-3})aminocarbonilo, alquilo C_{1-4}-C(O), alquilo C_{1-5}-C(O)-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-5}, mono- o di-(alquilo C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-5}, R_{12}-alquilo C_{1-5}, R_{13}-alcoxi C_{1-5}, R_{14}-C(O)-alquilo C_{1-5} o R_{15}-alquilo C_{1-5}-(R_{16})N;

\quad: ciclopropanilo, ciclobutanilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo, cada uno de ellos está opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos alquilo C_{1-3}, o un análogo de dicho grupo cicloalquilo, en el que de uno a tres grupos metileno del anillo se han sustituido con independencia entre sí por O, S, CHOH, >C=O, >C=S o NH;

\quad: ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo o bicicloheptenilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos alquilo C_{1-3};

\quad: alquilo C_{1-4}-fenil-C(O)-alquilo C_{1-4}-, alquilo C_{1-4}-C(O)-alquilo C_{1-4}- o alquilo C_{1-4}-fenil-S(O)_{m}-alquilo C_{1-4}-;

\quad: alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} ramificado o sin ramificar, cada uno de ellos está opcionalmente total o parcialmente halogenado u opcionalmente sustituido por R_{17};

\quad: OR_{18} o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por OR_{18};

\quad: amino o mono- o di-(alquilo C_{1-5})amino opcionalmente sustituido por R_{19};

\quad: R_{20}C(O)N(R_{21})-, R_{22}O- o R_{23}R_{24}NC(O)-; R_{26}(CH_{2})_{m}C(O)N(R_{21})- o R_{26}C(O)(CH_{2})_{m}N(R_{21})-;

\quad: alquenilo C_{2-6} sustituido por R_{23}R_{24}NC(O)-;

\quad: un resto carbonado de alquinilo C_{2-6} ramificado o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenado, en el que uno o varios grupos metileno se han reemplazado opcionalmente por O, NH, S(O)_{m} y dicho resto alquinilo con independencia de su aparición está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos oxo, pirrolidinilo, pirrolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo, uno o varios restos alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituidos por uno o varios átomos de halógeno, nitrilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo, o mono- o di(alquilo C_{1-4})amino opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno; o

\quad: aroílo;

R_{6}: es:

\quad: un alquilo C_{1-4} opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido por R_{26};

cada R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{12}, R_{13}, R_{14}, R_{15}, R_{17}, R_{19}, R_{25} y R_{26} con independencia de su aparición es: nitrilo, fenilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, piridinilo, tetrazolilo, amino o mono- o di-(alquilo C_{1-4})amino opcionalmente parcial o totalmente halogenado;

cada R_{11} y R_{16} con independencia de su aparición es:

\quad: hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente parcial o totalmente halogenado;

R_{18} con independencia de su aparición es:

\quad: hidrógeno o un alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con independencia por oxo o R_{25};

R_{20} con independencia de su aparición es:

\quad: alquilo C_{1-10} opcionalmente parcial o totalmente halogenado, fenilo o piridinilo;

R_{21} con independencia de su aparición es:

\quad: hidrógeno o alquilo C_{1-3} opcionalmente parcial o totalmente halogenado;

\newpage

cada R_{22}, R_{23} y R_{24} con independencia de su aparición es:

\quad: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente parcial o totalmente halogenado, dicho alquilo C_{1-6} está opcionalmente interrumpido por uno o varios O, N o S, dicho alquilo C_{1-6} está además opcionalmente sustituido con independencia por mono- o di-(alquilo C_{1-3})aminocarbonilo, fenilo, piridinilo, amino o mono- o di-(alquilo C_{1-4})amino, cada uno de ellos está opcionalmente total o parcialmente halogenado y opcionalmente sustituido por mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino; o

R_{23} y R_{24} juntos forman opcionalmente un anillo heterocíclico o heteroarilo;

m: es 0, 1 ó 2;

W: es O o S y

los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra forma preferida de ejecución, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los compuestos de la fórmula 6, en la que:

G: es:

\quad: fenilo, naftilo, benzociclobutanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptanilo, benzocicloheptenilo, indanilo, indenilo;

\quad: piridinilo, piridonilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzopirazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, benzooxazolonilo, benzo[1,4]oxazin-3-onilo, benzodioxolilo, benzo[1,3]dioxol-2-onilo, benzofuran-3-onilo, tetrahidrobenzopiranilo, indolilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo, ftalimidilo;

\quad: oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tetrametileno-sulfonilo, tetrametileno-sulfoxidilo, oxazolinilo, tiazolinilo, imidazolinilo, tertrahidropiridinilo, homopiperidinilo, pirrolinilo, tetrahidropirimidinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, dihidrooxazinilo, dihidropiranilo, oxocanilo, heptacanilo, tioxanilo o ditianilo; en la que G está sustituido por uno o varios R_{1}, R_{2} o R_{3}.

G: es fenilo, piridinilo, piridonilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzopirazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indanilo, indenilo, indolilo, indolinilo, indolonilo o indolinonilo, en la que G está sustituido por uno o varios R_{1}, R_{2} o R_{3};

Ar: es:

\quad: naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indanilo, indenilo o indolilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o varios restos R_{4} o R_{5};

X: es:

\quad: fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridinonilo, dihidropiridinonilo, maleimidilo, dihidromaleimidilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo o pirazinilo;

Y: es:

\quad: un enlace o

\quad: un resto carbonado C_{1-4} saturado o insaturado, en el que uno de los átomos de carbono se ha reemplazado opcionalmente por O, N, o S(O)_{m} y en la que Y con independencia de su aparición está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos oxo, fenilo o uno o varios restos alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituidos por uno o varios átomos de halógeno;

Z: es:

\quad: fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, dihidrotiazolilo, dihidrotiazolilo sulfoxidilo, piranilo, pirrolidinilo, que están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por restos nitrilo, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino, CONH_{2} u OH;

\quad: tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanonilo, 1,3-dioxanonilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolino-sulfoxidilo, piperidinilo, piperidinonilo, piperazinilo, tetrahidropirimidonilo, pentametileno-sulfidilo, pentametileno-sulfoxidilo, pentametileno-sulfonilo, tetrametileno-sulfidilo, tetrametileno-sulfoxidilo o tetrametileno-sulfonilo, que están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por restos nitrilo, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, amino, mono- o di(alquilo C_{1-3})amino, CONH_{2} u OH;

\quad: nitrilo, alquilo C_{1-5}-S(O)_{m}, halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, amino, mono- o di-(alquilo C_{1-6})amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})-aminocarbonilo o NH_{2}C(O);

cada R_{1} con independencia de su aparición es:

\quad: alquilo C_{3-6} opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo; cada uno de los restos recién mencionados está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre halógeno, alquilo C_{1-3} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, hidroxi, nitrilo o alcoxi C_{1-3} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado;

\quad: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo, cada uno de ellos está opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos alquilo C_{1-3} opcionalmente parcial o totalmente halogenados, CN, hidroxi-alquilo C_{1-3} o fenilo; o un análogo de dicho grupo cicloalquilo, en el que de uno a tres grupos metileno del anillo se han sustituido con independencia entre sí por O, S, CHOH, >C=O, >C=S o NH; o

R_{2}: con independencia de su aparición es:

\quad: halógeno, alcoxi C_{1-3}, alquilo C_{1-3}-S(O)_{m} opcionalmente parcial o totalmente halogenado, fenilsulfonilo o nitrilo;

R_{3}: con independencia de su aparición es:

\quad: fenilo, morfolino, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, pirazolilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos fenilo, naftilo, heterociclo o heteroarilo recién mencionados en este mismo párrafo, alquilo C_{1-6} que está opcionalmente parcial o totalmente halogenado, ciclopropanilo, ciclobutanilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenil-alquilo C_{1-5}, naftil-alquilo C_{1-5}, halógeno, oxo, hidroxi, nitrilo, alquiloxi C_{1-3} opcionalmente parcial o totalmente halogenado, feniloxi, naftiloxi, heteroariloxi o heterocicliloxi, dichos restos heteroarilo o heterocíclico se han mencionado ya en este mismo párrafo, nitro, amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})-amino, fenilamino, naftilamino, heteroaril- o heterociclil-amino, cuyos restos heteroarilo o heterocíclico se han mencionado ya en este mismo párrafo, NH_{2}C(O), un mono- o di-(alquilo C_{1-3})aminocarbonilo, alquilo C_{1-5}-C(O)-alquilo C_{1-4}, mono- o di(alquilo C_{1-3})amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-5}, mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino-S(O)_{2}, R_{7}-alquilo C_{1-5}, R_{8}-alcoxi C_{1-5}, R_{9}-C(O)-alquilo C_{1-5}, R_{10}-alquilo C_{1-5}-(R_{11})N, carboxi-mono- o di-(alquilo C_{1-5})amino;

\quad: alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-4}, cada uno de ellos está opcionalmente parcial o totalmente halogenado u opcionalmente sustituido por R_{17};

\quad: OR_{18} o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por OR_{18};

\quad: R_{20}C(O)N(R_{21})-, R_{22}O-; R_{23}R_{24}NC(O)-; R_{26}CH_{2}C(O)N(R_{21})- o R_{26}C(O)CH_{2}N(R_{21})-;

\quad: alquenilo C_{2-4} sustituido por R_{23}R_{24}NC(O)-; o

\quad: un resto carbonado de alquinilo C_{2-4} ramificado o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido con independencia por uno o dos grupos oxo, pirrolidinilo, pirrolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o uno o varios restos alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituidos por uno o varios átomos de halógeno; y

R_{23} y R_{24} juntos forman opcionalmente un anillo de imidazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o de piridinilo.

En otra forma preferida adicional, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los compuestos de la fórmula 6, en la que:

G: es fenilo, piridinilo, piridonilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, benzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indanilo, indolilo, indolinilo, indolonilo o indolinonilo, dicho G está sustituido por uno o varios R_{1}, R_{2} o R_{3};

Ar: es naftilo;

X: es:

\quad: fenilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo o pirazinilo que con independencia entre sí pueden estar en cada caso opcionalmente sustituidos de una a tres veces por restos alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, nitrilo, amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})-amino-carbonilo, NH_{2}C(O), alquilo C_{1-6}-S(O)_{m} o halógeno;

Y: es:

\quad: un enlace o

\quad: un resto carbonado C_{1-4} saturado, en el que uno de los átomos de carbono se ha reemplazado opcionalmente por O, N o S y en la que Y con independencia de su aparición está opcionalmente sustituido por un grupo oxo;

Z: es:

\quad: fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, dihidrotiazolilo, sulfóxido de dihidrotiazolilo, piranilo o pirrolidinilo que están opcionalmente sustituidos por uno o dos restos alquilo C_{1-2} o alcoxi C_{1-2};

\quad: tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolino-sulfoxidilo, piperidinilo, piperidinonilo, piperazinilo o tetrahidropirimidonilo, que están opcionalmente sustituidos por uno o dos restos alquilo C_{1-2} o alcoxi C_{1-2}; o

\quad: alcoxi C_{1-3};

cada R_{1} con independencia de su aparición es:

\quad: alquilo C_{3-5} opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido por fenilo sustituido de cero a tres veces por halógeno, alquilo C_{1-3} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, hidroxi, nitrilo o alcoxi C_{1-3} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado;

\quad: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo, cada uno de ellos está opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos alquilo C_{1-3} opcionalmente parcial o totalmente halogenados, CN, hidroxi-alquilo C_{1-3} o fenilo; y un análogo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo, en los que un grupo metileno del anillo se ha reemplazado por O; y

\quad: sililo que contiene tres restos alquilo C_{1-2} que con independencia están opcionalmente parcial o totalmente halogenados;

cada R_{2} con independencia de su aparición es:

\quad: bromo, cloro, flúor, metoxi, metilsulfonilo o nitrilo;

cada R_{3} con independencia de su aparición es:

\quad: fenilo, morfolino, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, 2,5-pirrolidina-dionilo, imidazolilo, pirazolilo, cada de los restos recién mencionados está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos alquilo C_{1-3} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, halógeno, oxo, hidroxi, nitrilo y alquiloxi C_{1-3} opcionalmente parcial o totalmente halogenado;

\quad: alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, cada uno de ellos está opcionalmente parcial o totalmente halogenado u opcionalmente sustituido por R_{17};

\quad: OR_{18} o alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido por OR_{18};

\quad: amino o mono- o di-(alquilo C_{1-3})-amino opcionalmente sustituido por R_{19};

\quad: alquenilo C_{2-4} sustituido por R_{23}R_{24}NC(O)-; o

\quad: alquinilo C_{2-4} sustituido por pirrolidinilo o pirrolilo; y

R_{23} y R_{24} juntos forman opcionalmente un morfolino.

G: es fenilo, piridinilo, piridonilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, dihidrobenzofuranilo, indanilo, indolinilo, indolonilo, o indolinonilo, en la que G está sustituido por uno o varios R_{1}, R_{2} o R_{3};

Ar: es 1-naftilo;

X: es:

\quad: fenilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo o pirazinilo;

Y: es:

\quad: un enlace o

\quad: -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -C(O)-, -O-, -S-, -NH-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -N(CH_{3})- o -NH-;

cada R_{1} con independencia de su aparición es:

\quad: alquilo C_{3-5} opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido por fenilo;

\quad: ciclopropilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo y biciclopentanilo, opcionalmente sustituidos de una a tres veces por grupos metilo opcionalmente parcial o totalmente halogenados, CN, hidroximetilo o fenilo; o 2-tetrahidrofuranilo sustituido por metilo; o

\quad: trimetil-sililo;

cada R_{3} con independencia de su aparición es:

\quad: fenilo, morfolinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, 2,5-pirrolidina-dionilo, imidazolilo o pirazolilo, cada uno de los restos recién mencionados está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-2} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado;

\quad: alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, cada uno de ellos está opcionalmente parcial o totalmente halogenado u opcionalmente sustituido por dietilamino;

\quad: OR_{18} o alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido por OR_{18};

\quad: CH_{3}C(O)NH-, R_{22}O-; R_{23}R_{24}NC(O)-; R_{26}CH_{2}C(O)N(R_{21})- o R_{26}C(O)CH_{2}N(R_{21})-;

\quad: alquenilo C_{2-4} sustituido por R_{23}R_{24}NC(O)-; o

\quad: alquinilo C_{2-4} sustituido por pirrolidinilo o pirrolilo;

R_{23} y R_{24} son H o R_{23} y R_{24} juntos forman opcionalmente un morfolino; y R_{26} es morfolino.

G: es:

\quad: fenilo, piridinilo o naftilo, dicho G está sustituido por uno o varios R_{1}, R_{2} o R_{3};

X: es:

\quad: imidazolilo o piridinilo;

Y: es:

\quad: -CH_{2} -, -NH-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -NH-;

Z: es morfolino;

cada R_{1} con independencia de su aparición es:

\quad: tert-butilo, sec-butilo, tert-amilo o fenilo;

R_{2}: es cloro;

R_{3}: con independencia de su aparición es:

\quad: metilo, metoxi, metoximetilo, hidroxipropilo, acetamida, morfolino o morfolinocarbonilo,

\newpage

En otra forma preferida de ejecución, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los compuestos de la fórmula 6, en la que X es piridinilo.

En otra forma preferida de ejecución, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los compuestos de la fórmula 6, en la que el piridinilo está unido a Ar a través de la posición 3 del piridinilo.

La invención se refiere con preferencia a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los siguientes compuestos de fórmula 6:

1-(3-ciano-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(3-fluor-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-il-metil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(2-cloro-5-trifluormetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(3,4-dimetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(3-yodo-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-m-tolil-urea

1-(4-metilsulfanil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(3-cloro-4-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(4-cloro-3-nitro-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(2,5-dicloro-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-naftalen-2-il-urea

1-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-fenil-urea

1-(3-cloro-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il}-urea

1-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il}-3-(2,4,6-tricloro-fenil)-urea

1-(2-metil-3-nitro-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(4-metil-2-nitro-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(2,3-dicloro-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il}urea

1-(2-metoxi-5-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(2-cloro-6-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(2,4-dicloro-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(4-metil-3-nitro-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(2,4-dimetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(2,3-dimetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(4-ciano-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-urea

1-bifenil-4-il-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(2,5-difluor-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(3-cloro-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(2-fluor-3-trifluormetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(4-benciloxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(2-metilsulfanil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1 il]-urea

1-(2-fluor-6-trifluormetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(4-fluor-3-trifluormetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(2,4,5-trimetil-fenil)-urea

1-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(4-trifluormetilfenil)-urea

1-(3-metilsulfanil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(2-fluor-5-trifluormetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(4-metoxi-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(2-fluor-5-nitro-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftaten-1-il]-urea

1-(4-etoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(2,5-dimetoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(4,5-dimetil-2-nitro-fenil)-3-(4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(5-cloro-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1 il]-urea

1-(2-isopropil-6-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(2-difluormetoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il)-urea

1-(4-isopropil-fenil)-3-(4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(3-etil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(2-etoxi-fenil)-3-(4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(4-butoxi-fenil)-3-(4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

4-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-benzoato de etilo

1-(4-butil-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(2,6-dibromo-4-isopropil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(3-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il}-naftalen-1-il]-urea

1-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(4-trifluormetilsulfanil-fenil)-urea

5-{3-(4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-isoftalato de dimetilo

1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-benzoato de etilo

1-(5-tert-butil-2-hidroxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(2-hidroximetil-4-fenil-ciclohexil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(2-metilsulfanil-5-trifluormetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(4-pentiloxi-bifenil-3-il)-urea

4-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-benzoato de metilo

1-(2,5-dietoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il)-urea

1-benzotiazol-6-il-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

N-(2,5-dietoxi-4-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]ureido}-fenil)-benzamida

1-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(3-fenoxi-fenil)-urea

1-(5-etanosulfonil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

4-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-N-fenil-benzamida

1-(2-metil-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(2,3-dimetil-1H-indol-5-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

N-butil-4-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-y]ureido}-bencenosulfonamida

1-[3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(3-metoxi-5-trifluormetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(2,4-dimetoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(2-metil-4-nitro-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(2-metoxi-4-nitro-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(4-cloro-2-nitro-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-il-metil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(3,5-dimetoxi-fenil}-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il)-urea

1-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il}-naftalen-1-il]-3-(4-trifluormetoxifenil)-urea

1-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(3-trifluormetilsulfanil-fenil)-urea

1-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(2-fenoxi-fenil)-urea

1-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(2-tert-butil-5-metil-piridin-4-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(3-metil-naftalen-2-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftafen-1-il]-urea

1-(3-tert-butil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(4-metil-bifenil-3-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(4-tert-butil-bifenil-2-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(5-isopropil-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(5-sec-butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(5-tert-butil-2-metoxi-3-propil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(5-tert-butil-2-metoximetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(5-tert-butil-2-metil-fenil)-3-(4-{6-[(3-metoxi-propil)-metil-amino]-piridin-3-il}-naftalen-1-il)-urea

1-(5-tert-butil-2-metil-fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-imidazol-1-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(5-tert-butil-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(5-tert-butil-2-metil-fenil)-3-{4-[6-(3-metoxi-propilamino)-piridin-3-il]naftalen-1-il}-urea

1-(5-tert-butil-2-metil-piridin-3-il)-3-[4-(6-morfolin-4-il-metil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(5-tert-butil-2-morfolin-4-il-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-(6-tert-butil-2-cloro-3-metil-piridin-4-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(3-trifluormetilfenil)-urea

1-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(4-trifluormetoxifenil)-urea

1-[5-(1,1-dimetil-propil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-[5-tert-butil-2-(1H-pirazol-4-il)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-[5-tert-butil-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-[5-tert-butil-2-(3-hidroxi-propil)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-[5-tert-butil-2-(3-morfolin-4-il-3-oxO-propil)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

1-[5-tert-butil-2-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea

N-(5-tert-butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-acetamida

y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

1-(2-tert-butil-5-metil-piridin-4-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(3-metil-naftalen-2-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(3-tert-butil-fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-(3-tert-butil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(4-metil-bifenil-3-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(4-tert-butil-bifenil-2-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-isopropil-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-sec-butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-3-propil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoximetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-il-metil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-morfolin-4-ilmetil-pirimidin-5-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-fenil]naftalen-1-il}-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;

1-(5-tert-butil-2-metil-fenil)-3-(4-{6-[(3-metoxi-propil)-metil-amino]-piridin-3-il}-naftalen-1-il)-urea;

1-(5-tert-butil-2-metil-fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-imidazol-1-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-metil-fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-metil-fenil)-3-{4-[6-(3-metoxi-propilamino)-piridin-3-il]naftalen-1-il}-urea;

1-(5-tert-butil-2-metil-piridin-3-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-morfolin-4-il-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(6-tert-butil-2-cloro-3-metil-piridin-4-il)-3-(4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(6-tert-butil-2-cloro-3-metil-piridin-4-il)-3-(4-(6-tiomorfolin-4-ilmetilpiridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[2-metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-3-(4-(2-morfolin-4-ilmetilpirimidin-5-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(3-trifluormetilfenil)-urea;

1-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(4-trifluormetoxifenil)-urea;

1-[5-(1,1-dimetil-propil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(4-tiomorfolin-4-ilmetilfenil)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-(1,1-dimetil-propil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-(1-ciano-ciclopropil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(2-morfolin-4-ilmetilpirimidin-5-il}-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(1H-pirazol-4-il)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-fenil]-3-[4-(5-piridin-4-ilmetil-piridin-2-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(3-hidroxi-propil}-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-3-il}-naftalen-1-il]-urea;

2-[4-tert-butil-2-(3-{4-[6-(2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-ureido)-fenoxi]-acetamida;

3-{4-[3-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-ureido)-naftalen-1-il}-benzamida;

4-tert-butil-2-{3-[4-(2-cloro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]ureido}-benzamida;

y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La invención se refiere con mayor preferencia a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los siguientes compuestos de fórmula 6:

1-(4-metil-bifenil-3-il)-3-[4-{6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoximetil-fenil)-3-(4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-(4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-(1,1-dimetil-propil)-2-metoxi-fenil]-3-(4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-fenil]-3-(4-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(3-hidroxi-propil)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra forma preferida de ejecución, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los compuestos de la fórmula 7 descrita en WO 00/55139

6

en la que:

E: es un carbono o un heteroátomo elegido entre -O-, -NH- y -S-;

G: es:

\quad: un carbociclo C_{6-10} aromático o un carbociclo C_{3-10} no aromático saturado o insaturado;

\quad: un heteroarilo de 6-14 eslabones, monocíclico, bicíclico o tricíclico, que contiene 1 o varios heteroátomos elegidos entre O, N y S;

\quad: un heterociclo monocíclico de 6-8 eslabones, que contiene uno o varios heteroátomos elegidos entre O, N y S;

\quad: o

dicho G está opcionalmente sustituido por uno o varios R_{1}, R_{2} o R_{3};

Ar: es:

X: es:

\quad: arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridinonilo, dihidropiridinonilo, maleimidilo, dihidromaleimidilo, piperidinilo, bencimidazol, 3H-imidazo[4,5-b]piridina, piperazinilo, piridazinilo o pirazinilo; que con independencia entre sí pueden estar en cada caso opcionalmente sustituidos de una a tres veces por restos alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, nitrilo, amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino, mono- o di(alquilo C_{1-3}amino)-carbonilo, NH_{2}C(O), alquilo C_{1-6}-S(O)_{m} o halógeno;

Y: es:

\quad: un enlace o un resto carbonado C_{1-4} saturado o insaturado, ramificado o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenado, en el que opcionalmente uno o varios átomos de C se han reemplazado por O, N, o S(O)_{m} y dicho Y con independencia de su aparición está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos oxo, nitrilo, fenilo o uno o varios restos alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituidos por uno o varios átomos de halógeno;

Z: es:

\quad: arilo, heteroarilo elegido entre piridinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo y piranilo, heterociclo elegido entre tetrahidropirimidonilo, ciclohexanonilo, ciclohexanolilo, 2-oxa- o 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo, pentametileno-sulfidilo, pentametileno-sulfoxidilo, pentametileno-sulfonilo, tetrametileno-sulfidilo, tetrametileno-sulfoxidilo o tetrametileno-sulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanonilo, 1,3-dioxanonilo, 1,4-dioxanilo, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-sulfoxidilo, tiomorfolino-sulfonilo, piperidinilo, piperidinonilo, pirrolidinilo y dioxolanilo, cada uno de los significados recién mencionados de Z puede estar opcionalmente sustituido de una a tres veces por halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, aroílo, acilo C_{1-3}, oxo, hidroxi, piridinil-alquilo C_{1-3}, imidazolil-alquilo C_{1-3}, tetrahidrofuranil-alquilo C_{1-3}, nitrilo-alquilo C_{1-3}, nitrilo, carboxi, fenilo, dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno, alcoxi C_{1-6}, hidroxi o mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino, alquilo C_{1-6}-S(O)_{m}, o fenil-S(O)_{m}, dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, halógeno o mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino; o

Z: está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos amino o amino-alquilo C_{1-3} en los que el átomo de N con independencia de su aparición está opcionalmente mono- o disustituido por amino-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-3}, aril-alquilo C_{0-3}, alcoxi C_{1-5}-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-5}, aroílo, acilo C_{1-3}, alquilo C_{1-3}-S(O)_{m}- o aril-alquilo C_{0-3}-S(O)_{m}-, cada uno de los restos alquilo o arilo recién mencionados, que está unido al resto amino, está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}; o

Z: es hidroxi, halógeno, nitrilo, amino en los que el átomo de N con independencia de su aparición está opcionalmente mono- o disustituido por acilo C_{1-3}, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}, alquilo C_{1-6} ramificado o sin ramificar, alcoxi C_{1-6}, acilo C_{1-3}-amino, nitrilo-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-6}-S(O)_{m} y fenil-S(O)_{m}, dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de halógeno, alcoxi C_{1-6}, hidroxi o mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino;

cada R_{1} con independencia de su aparición es:

\quad: alquilo C_{1-10} ramificado o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenado, en el que uno o varios átomos de C con independencia entre sí se han opcionalmente reemplazado por O, N o S(O)_{m}, y dicho alquilo C_{1-10} está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos C_{3-10} cicloalquilo, hidroxi, oxo, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, dioxolanilo, isoxazolilo o isotiazolilo; cada uno de los restos recién mencionados está opcionalmente sustituido de una a cinco veces por restos elegidos entre halógeno, alquilo C_{1-6} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{5-8}, hidroxi, nitrilo, alcoxi C_{1-3} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado o NH_{2}C(O), mono- o di(alcoxi C_{1-3})amino, y mono- o di-(alcoxi C_{1-3})aminocarbonilo; o

R_{1}: es:

\quad: ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi o cicloheptiloxi cada uno de ellos está opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos alquilo C_{1-3} opcionalmente parcial o totalmente halogenados, nitrilo, hidroxi-alquilo C_{1-3} o arilo; o un análogo de dicho grupo cicloalquilo, en el que de uno a tres grupos metileno del anillo se han sustituido con independencia entre sí por O, S(O)_{m}, CHOH, >C=O, >C=S o NH;

\quad: feniloxi o benciloxi cada uno de ellos está opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos alquilo C_{1-3} opcionalmente parcial o totalmente halogenados, nitrilo, hidroxi-alquilo C_{1-3} o arilo; o un análogo de dicho resto cicloarilo en el que uno o varios grupos metileno del anillo con independencia entre sí se han reemplazado por N;

\quad: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo o bicicloheptanilo, cada uno de ellos está opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos alquilo C_{1-3} opcionalmente parcial o totalmente halogenado, nitrilo, hidroxialquilo C_{1-3} o arilo; o un análogo de dicho grupo cicloalquilo, en el que de uno a tres grupos metileno del anillo se han sustituido con independencia entre sí por O, S(O)_{m}, CHOH, >C=O, >C=S o NH;

\quad: alquenilo C_{3-10} ramificado o sin ramificar, cada uno de ellos está opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos alquilo C_{1-6} ramificado o sin ramificar alquilo, fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo, cada de los restos recién mencionados está sustituido de una a cinco veces por halógeno, alquilo C_{1-6} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, ciclopropanilo, ciclobutanilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo y bicicloheptanilo, hidroxi, nitrilo, alquiloxi C_{1-3} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, NH_{2}C(O), mono- o di(alquilo C_{1-3})aminocarbonilo; el alquenilo C_{3-10} ramificado o sin ramificar está opcionalmente interrumpido por uno o varios heteroátomos elegidos entre O, N y S(O)_{m};

\quad: oxo, nitrilo, halógeno;

\quad: sililo que contiene tres restos alquilo C_{1-4} opcionalmente parcial o totalmente halogenados; o

\quad: un resto carbonado de alquinilo C_{3-6} ramificado o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenado, en el que uno o varios grupos metileno se han reemplazado opcionalmente por O, NH o S(O)_{m} y dicho resto alquinilo con independencia de su aparición está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos oxo, hidroxi, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidropiranilo, uno o varios alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituidos por uno o varios átomos de halógeno, nitrilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo, o mono- o di(alquilo C_{1-3})amino opcionalmente sustituidos por uno o varios átomos de halógeno;

cada R_{2}, R_{4} y R_{5} es:

\quad: un alquilo C_{1-6} ramificado o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenado, acilo C_{1-6}, aroílo, alcoxi C_{1-4} ramificado o sin ramificar, cada uno de ellos está opcionalmente parcial o totalmente halogenado, halógeno, metoxicarbonilo, alquilo C_{1-3}-S(O)_{m} opcionalmente parcial o totalmente halogenado o fenilo-S(O)_{m};

\quad: OR_{6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, nitrilo, nitro, halógeno;

\quad: o amino-S(O)_{m}-, cuyo átomo de N con independencia de su aparición está opcionalmente mono- o disustituido por alquilo C_{1-6} o aril-alquilo C_{0-3}, o amino, cuyo átomo de N con independencia de su aparición está opcionalmente mono- o disustituido por alquilo C_{1-3}, aril-alquilo C_{0-3}, acilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}-S(O)_{m}- o aril-alquilo C_{0-3}-S(O)_{m}-, cada uno de los restos alquilo y arilo recién mencionados en este subpárrafo están opcionalmente parcial o totalmente halogenados y opcionalmente sustituidos por uno o dos restos alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};

cada R_{3} con independencia de su aparición es:

\quad: fenilo, naftilo, morfolino, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, [1,3,4]oxadiazol, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, isotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiofuranilo, cinolinilo, pteridinilo, ftalazinilo, naftilpiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, purinilo o indazolilo, cada de los restos recién mencionados está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos fenilo, naftilo, heterociclo o heteroarilo recién mencionados en este mismo párrafo, alquilo C_{1-6} ramificado o sin ramificar que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, ciclopropanilo, ciclobutanilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenil-alquilo C_{1-5}, naftil-alquilo C_{1-5}, halógeno, hidroxi, oxo, nitrilo, alcoxi C_{1-3} opcionalmente parcial o totalmente halogenado, feniloxi, naftiloxi, heteroariloxi o heterocicliloxi, cuyos restos heterocíclico o heteroarilo se han mencionados ya en este mismo párrafo, nitro, amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino, fenilamino, naftilamino, heteroaril- o heterociclil-amino, cuyos restos heterocíclico o heteroarilo se han mencionado ya en este mismo párrafo, NH_{2}C(O), a mono- o di-(alquilo C_{1-3})-aminocarbonilo, alquilo C_{1-5}-C(O)-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-5}, mono- o di-(alquilo C_{1-5})amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino-alquilo C_{1-5}, amino-S(O)_{2}, di-(alquilo C_{1-3})amino-S(O)_{2}, R_{7}-alquilo C_{1-5}, R_{8}-alcoxi C_{1-5}, R_{9}-C(O)-alquilo C_{1-5}, R_{10}-alquilo C_{1-5}(R_{11})N, carboxi-mono- o di(alquilo C_{1-5})-amino;

\quad: un arilo fusionado, elegido entre benzociclobutanilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo, o un heteroarilo fusionado, elegido entre ciclopentenopiridinilo, ciclohexanopiridinilo, ciclopentanopirimidinilo, ciclohexanopirimidinilo, ciclopentanopirazinilo, ciclohexanopirazinilo, ciclopentanopiridazinilo, ciclohexanopiridazinilo, ciclopentanoquinolinilo, ciclohexanoquinolinilo, ciclopentanoisoquinolinilo, ciclohexanoisoquinolinilo, ciclopentanoindolilo, ciclohexanoindolilo, ciclopentanobencimidazolilo, ciclohexanobencimidazolilo, ciclopentanobenzoxazolilo, ciclohexanobenzoxazolilo, ciclopentanoimidazolilo, ciclohexanoimidazolilo, ciclopentanotienilo y ciclohexanotienilo; dicho anillo arilo fusionado o heteroarilo fusionado está sustituido con independencia de su aparición de cero a tres veces por restos fenilo, naftilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, alquilo C_{1-6} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, halógeno, nitrilo, alquiloxi C_{1-3} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, feniloxi, naftiloxi, heteroariloxi o heterocicliloxi, cuyos restos heteroarilo o heterocíclico se han mencionado ya en este mismo párrafo, nitro, amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino, fenilamino, naftilamino, heteroarilo o heterocíclico amino, cuyos restos heteroarilo o heterocíclico se han mencionado ya en este mismo párrafo, NH_{2}C(O), mono- o di-(alquilo C_{1-3})aminocarbonilo, alquilo C_{1-4}-OC(O), alquilo C_{1-5}-C(O)-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-5}, mono- o di-(alquilo C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-5}, R_{12}-alquilo C_{1-5}, R_{13}-alcoxi C_{1-5}, R_{14}-C(O)-alquilo C_{1-5} o R_{15}-alquilo C_{1-5}(R_{16})N;

\quad: ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo o bicicloheptenilo, cada, opcionalmente sustituidos de una a tres veces por restos alquilo C_{1-3};

\quad: alquil C_{1-4}-fenil-C(O)-alquilo C_{1-4}-, alquil C_{1-4}-C(O)-alquilo C_{1-4}- o alquil C_{1-4}-fenil-S(O)_{m}-alquilo C_{1-4}-;

\quad: OR_{18} o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por OR_{18};

\quad: amino o mono- o di-(alquilo C_{1-6})amino opcionalmente sustituido por R_{19};

\quad: R_{20}C(O)N(R_{21})-, R_{22}O- o R_{23}R_{24}NC(O)-; R_{26}(CH_{2})mC(O)N(R_{21})-, R_{23}R_{24}NC(O)-alcoxi C_{1-3} o R_{26}C(O)(CH_{2})mN(R_{21})-;

\quad: alquenilo C_{2-6} sustituido por R_{23}R_{24}NC(O)-;

\quad: un resto carbonado de alquinilo C_{2-6} ramificado o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenado, en el que uno o varios grupos metileno se han reemplazado opcionalmente por O, NH, S(O)_{m} y dicho resto alquinilo con independencia de su aparición está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos oxo, pirrolidinilo, pirrolilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo, uno o varios alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituidos por uno o varios átomos de halógeno, nitrilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo, o mono- o di(alquilo C_{1-4})amino opcionalmente sustituidos por uno o varios átomos de halógeno;

\quad: acilo C_{1-6} o aroílo;

R_{6}: es:

cada R_{11} y R_{16} con independencia de su aparición es:

R_{18} con independencia de su aparición es:

R_{20} con independencia de su aparición es:

\quad: alquilo C_{1-10} opcionalmente parcial o totalmente halogenado, fenilo, o piridinilo;

R_{21} con independencia de su aparición es:

cada R_{22}, R_{23} y R_{24} con independencia de su aparición es:

m: es el número 0, 1 ó 2;

W: es O o S y

los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una forma preferida de ejecución, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los compuestos de la fórmula 7, en la que:

E: es -CH_{2}-, -NH- u -O-;

W: es O;

y

G: es:

\quad: piridinilo, piridonilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinoilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzopirazolilo, dihidrobenzofuranilo, dibenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo,

\quad: benzooxazolonilo, benzo[1,4]oxazin-3-onilo, benzodioxolilo, benzo[1,3]dioxol-2-onilo, benzofuran-3-onilo, tetrahidrobenzopiranilo, indolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo, ftalimidilo, cromoílo;

\quad: oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tetrametileno-sulfonilo, tetrametileno-sulfoxidilo, oxazolinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, tiazolinilo, imidazolinilo, tertrahidropiridinilo, homopiperidinilo, pirrolinilo, tetrahidropirimidinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, tiomorfolino, tiazolidinilo, dihidrooxazinilo, dihidropiranilo, oxocanilo, heptacanilo, tioxanilo o ditianilo;

\quad: dicho G está opcionalmente sustituido por uno o varios R_{1}, R_{2} o R_{3}.

En otra forma preferida adicional, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los compuestos de la fórmula 7, en la que:

E: es -NH-;

G: es fenilo, piridinilo, piridonilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzooxazolonilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzopirazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, indanilo, indenilo, indolilo, indolinilo, indolonilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo o indolinonilo, dicho G está opcionalmente sustituido por uno o varios R_{1}, R_{2} o R_{3};

Ar: es:

\quad: naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indanilo, indenilo o indolilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o varios grupos R_{4} o R_{5};

X: es:

\quad: fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridinonilo, dihidropiridinonilo, maleimidilo, dihidromaleimidilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo o pirazinilo; que con independencia entre sí pueden estar en cada caso opcionalmente sustituidos de una a tres veces por restos alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, nitrilo, amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})-amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})-aminocarbonilo, NH_{2}C(O), alquilo C_{1-6}-S(O)_{m} o halógeno;

Y: es:

\quad: un enlace o

\quad: un resto carbonado C_{1-4} saturado o insaturado, del que uno o varios átomos de C están opcionalmente reemplazados por O, N, o S(O)_{m} y dicho Y con independencia de su aparición está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos oxo, nitrilo, fenilo o uno o varios restos alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituidos por uno o varios átomos de halógeno;

Z: es:

\quad: fenilo, heteroarilo elegido entre piridinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, furanilo, tienilo y piranilo, heterociclo elegido entre 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo, tetrahidropirimidonilo, pentametileno-sulfidilo, pentametileno-sulfoxidilo, pentametileno-sulfonilo, tetrametileno-sulfidilo, tetrametileno-sulfoxidilo tetrametileno-sulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanonilo, 1,3-dioxanonilo, 1,4-dioxanilo, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-sulfoxidilo, piperidinilo, piperidinonilo, dihidrotiazolilo, dihidrotiazolilo sulfoxidilo, pirrolidinilo y dioxolanilo, que están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por restos nitrilo, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino, CONH_{2} u OH; o

Z: está opcionalmente sustituido por fenilo, heterociclo o heteroarilo, ya mencionados en este párrafo, que a su vez están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}; o

Z: es nitrilo, nitrilo-alquilo C_{1-3}, alquilo C_{1-6}-S(O)_{m}, halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-3}, acilo C_{1-3}-amino, alcoxi C_{1-4}, amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})aminocarbonilo, o amino, mono- o di-sustituido por amino-alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3};

cada R_{1} con independencia de su aparición es:

\quad: alquilo C_{1-6} ramificado o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenado, en el que uno o varios átomos de C están opcionalmente sustituidos con independencia por O, N o S(O)_{m}, y dicho alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos cicloalquilo C_{3-6}, oxo, fenilo, dioxolanilo, pirrolidinilo, furilo, isoxazolilo o isotiazolilo; cada uno de los restos recién mencionados está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos elegidos entre halógeno, alquilo C_{1-3} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, hidroxi, nitrilo y alcoxi C_{1-3} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado;

\quad: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo, cada uno de ellos está opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos alquilo C_{1-3} opcionalmente parcial o totalmente halogenados, nitrilo, hidroxi-alquilo C_{1-3} o fenilo; o un análogo de dicho grupo cicloalquilo, en el que de uno a tres grupos metileno del anillo se han sustituido con independencia entre sí por O, S, CHOH, >C=O, >C=S o NH;

\quad: oxo;

\quad: un resto carbonado de alquinilo C_{3-6} ramificado o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenado, en el que uno o varios grupos metileno se han reemplazado opcionalmente por O, NH o S(O)_{m} y dicho resto alquinilo con independencia de su aparición está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos oxo, hidroxi, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidropiranilo, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituidos por uno o varios átomos de halógeno, nitrilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo, o mono- o di(alquilo C_{1-3})amino opcionalmente sustituidos por uno o varios átomos de halógeno;

\quad: o

R_{2}: con independencia de su aparición es:

\quad: un alquilo C_{1-5} ramificado o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenado, acetilo, aroílo, alcoxi C_{1-4} ramificado o sin ramificar, cada uno de ellos está opcionalmente parcial o totalmente halogenado, halógeno, metoxicarbonilo, alquilo C_{1-2}-S(O)_{m} opcionalmente parcial o totalmente halogenado, o fenil-S(O)_{m};

\quad: alcoxi C_{1-3}, hidroxi, nitrilo, nitro, halógeno;

\quad: o amino-S(O)_{m}-, cuyo átomo de N con independencia de su aparición está opcionalmente mono- o disustituido por alquilo C_{1-3} o aril-alquilo C_{0-3}, o amino, cuyo átomo de N con independencia de su aparición está opcionalmente mono- o disustituido por alquilo C_{1-3}, aril-alquilo C_{0-3}, acilo C_{1-3}, alquilo C_{1-4}-S(O)_{m}- o aril-alquilo C_{0-3}-S(O)_{m}-, cada uno de los restos alquilo y arilo recién mencionados en este subpárrafo están opcionalmente parcial o totalmente halogenados y opcionalmente sustituidos por uno o dos restos alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3};

\global\parskip0.980000\baselineskip

R_{3}: con independencia de su aparición es:

\quad: fenilo, morfolino, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, [1,3,4]oxadiazol, pirazolilo, cada está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos fenilo, naftilo, heterociclo o heteroarilo recién mencionados en este mismo párrafo, alquilo C_{1-6} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, ciclopropanilo, ciclobutanilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenil-alquilo C_{1-5}, naftil-alquilo C_{1-5}, halógeno, oxo, hidroxi, nitrilo, alcoxi C_{1-3} opcionalmente parcial o totalmente halogenado, feniloxi, naftiloxi, heteroariloxi o heterocicliloxi, cuyos restos heteroarilo o heterocíclico se han mencionado ya en este mismo párrafo, nitro, amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino, fenilamino, naftilamino, heteroaril- o heterociclil-amino, cuyos restos heteroarilo o heterocíclico se han mencionado ya en este mismo párrafo, NH_{2}C(O), a mono- o di-(alquilo C_{1-3})aminocarbonilo, alquilo C_{1-5}-C(O)-alquilo C_{1-4}, mono- o di(alquilo C_{1-3})amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-5}, mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino-S(O)_{2}, R_{7}-alquilo C_{1-5}, R_{8}-alcoxi C_{1-5}, R_{9}-C(O)-alquilo C_{1-5}, R_{10}-alquilo C_{1-5}-(R_{11})N, carboxi-mono- o di-(alquilo C_{1-5})-amino;

\quad: alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-4} cada uno de ellos está opcionalmente parcial o totalmente halogenado u opcionalmente sustituido por R_{17};

\quad: OR_{18} o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por OR_{18};

\quad: R_{20}C(O)N(R_{21})-, R_{22}O-; R_{23}R_{24}NC(O)-; R_{26}CH_{2}C(O)N(R_{21})-, R_{23}R_{24}NC(O)-alcoxi C_{1-2} o R_{26}C(O)CH_{2}N(R_{21})-;

\quad: alquenilo C_{2-4} sustituido por R_{23}R_{24}NC(O)-; o

\quad: un resto carbonado de alquinilo C_{2-4} ramificado o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenado, en el que uno de los grupos metileno se ha reemplazado opcionalmente por O y opcionalmente sustituido con independencia por uno o dos grupos oxo, pirrolidinilo, pirrolilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo o uno o varios restos alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituidos por uno o varios átomos de halógeno;

\quad: acilo C_{1-3}; y

R_{23} y R_{24} juntos forman opcionalmente un anillo de imidazolilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo o de piridinilo.

G: es fenilo, piridinilo, piridonilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, benzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, benzooxazolilo, indanilo, indolilo, indolinilo, indolonilo o indolinonilo, dicho G está opcionalmente sustituido por uno o varios R_{1}, R_{2} o R_{3};

Ar: es naftilo;

X: es:

\quad: fenilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo o pirazinilo que con independencia entre sí pueden estar en cada caso opcionalmente sustituidos de una a tres veces por restos alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, nitrilo, amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})-amino)carbonilo, NH_{2}C(O), alquilo C_{1-6}-S(O)_{m} o halógeno;

Y: es:

\quad: un enlace o

\quad: un resto carbonado C_{1-4} saturado, en el que uno o varios átomos de C se han opcionalmente reemplazados por O, N o S y dicho Y con independencia de su aparición está opcionalmente sustituido por nitrilo o oxo;

Z: es:

\quad: fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, dihidrotiazolilo, sulfóxido de dihidrotiazolilo, piranilo, pirrolidinilo, fenilpiperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-sulfoxidilo, piperidinilo, piperidinonilo, piperazinilo o tetrahidropirimidonilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o dos restos alquilo C_{1-2} o alcoxi C_{1-2}; o

Z: es hidroxi, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, acilo C_{1-3}-amino, alquilo C_{1-3}-sulfonilo, nitrilo alquilo C_{1-3} o amino mono- o disustituido por alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3};

cada R_{1} con independencia de su aparición es:

\quad: alquilo C_{1-5} ramificado o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenado, en el que uno o varios átomos de C están opcionalmente sustituidos con independencia por O, N o S(O)_{m} y dicho alquilo C_{1-5} es opcionalmente sustituido por oxo, dioxolanilo, pirrolidinilo, furilo o fenilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos halógeno, alquilo C_{1-3} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, hidroxi, nitrilo y C_{13} alcoxi que está opcionalmente total o parcialmente halogenado;

\global\parskip0.990000\baselineskip

\quad: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo, cada uno de ellos está opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos alquilo C_{1-3} opcionalmente parcial o totalmente halogenados, nitrilo, hidroxi-alquilo C_{1-3} o fenilo; y un análogo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo, en el que un grupo metileno del anillo se ha reemplazado por O;

\quad: oxo;

\quad: alquinilo C_{2-4} opcionalmente parcial o totalmente halogenado en el que uno o varios grupos metileno se han reemplazado opcionalmente por O y opcionalmente sustituido con independencia por uno o dos grupos oxo, hidroxi, pirrolidinilo, pirrolilo, tetrahidropiranilo, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, nitrilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, fenilo, piridinilo, tetrazolilo, o mono- o di(alquilo C_{1-3})amino opcionalmente sustituidos por uno o varios átomos de halógeno;

\quad: o

\quad: sililo que contiene tres restos alquilo C_{1-2} opcionalmente parcial o totalmente halogenados;

cada R_{2} con independencia de su aparición es:

\quad: un alquilo C_{1-4} opcionalmente parcial o totalmente halogenado, alcoxi C_{1-4} opcionalmente parcial o totalmente halogenado, bromo, cloro, flúor, metoxicarbonilo, metil-S(O)_{m}, etil-S(O)_{m}, cada uno está opcionalmente parcial o totalmente halogenado o fenil-S(O)_{m}; o

R_{2}: es mono- o di-(acilo C_{1-3})amino, amino-S(O)_{m} o S(O)_{m}-amino, cuyo átomo de N está mono- o disustituido por alquilo C_{1-3} o fenilo, nitrilo, nitro o amino;

cada R_{3} con independencia de su aparición es:

\quad: fenilo, morfolino, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, 2,5-pirrolidin-dionilo, imidazolilo, [1,3,4]oxadiazol, pirazolilo, cada de los restos recién mencionados está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos alquilo C_{1-3} que están opcionalmente total o parcialmente halogenados, halógeno, oxo, hidroxi, nitrilo y alcoxi C_{1-3} opcionalmente parcial o totalmente halogenado;

\quad: alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3} opcionalmente parcial o totalmente halogenado u opcionalmente sustituido por R_{17};

\quad: OR_{18} o alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido por OR_{18};

\quad: amino o mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino opcionalmente sustituido por R_{19};

\quad: R_{20}C(O)N(R_{21})-, R_{22}O-; R_{23}R_{24}NC(O)-; R_{26}CH_{2}C(O)N(R_{21})-, NH_{2}C(O)metoxi o R_{26}C(O)CH_{2}N(R_{21})-;

\quad: alquenilo C_{2-4} sustituido por R_{23}R_{24}NC(O)-; o

\quad: alquinilo C_{2-4} sustituido por pirrolidinilo o pirrolilo;

\quad: acilo C_{1-3} y

\quad: R_{23} y R_{24} juntos forman opcionalmente un morfolino.

En otra forma preferida de ejecución, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los compuestos de la fórmula 7, en la que:

G: es fenilo, piridinilo, piridonilo, 2-naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, dihidrobenzofuranilo, indanilo, 5-indolilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-ilo, benzooxazolilo, 2,3-dihidrobenzooxazol-7-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, indolinilo, indolonilo o indolinonilo, dicho G está opcionalmente sustituido por uno o varios R_{1}, R_{2} o R_{3};

Ar: es 1-naftilo;

X: es:

Y: es:

\quad: un enlace o

\quad: -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -C(O)-, -O-, -S-, -NH-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -N(CH_{3})-, CH_{2}(CN)CH_{2}-NH-CH_{2} o -NH-;

\newpage

Z: es:

\quad: morfolino, dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, piridinilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo, alcoxi C_{1-3}-fenilpiperazinilo, hidroxi, alquilo C_{1-3}, N,N-dialcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3}-amino, acilo C_{1-3}-amino, alquilo C_{1-3}-sulfonilo o nitrilo-alquilo C_{1-3};

cada R_{1} con independencia de su aparición es:

\quad: alquilo C_{1-5} opcionalmente parcial o totalmente halogenado en el que uno o varios átomos de C están opcionalmente sustituidos con independencia por O o N y dicho alquilo C_{1-5} es opcionalmente sustituido por oxo, dioxolanilo, pirrolidinilo, furilo o fenilo opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1-3};

\quad: ciclopropilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo y biciclopentanilo, opcionalmente sustituidos de una a tres veces por restos metilo opcionalmente parcial o totalmente halogenados, nitrilo, hidroximetilo o fenilo; o 2-tetrahidrofuranilo sustituido por metilo; o

\quad: trimetil-sililo;

\quad: propinilo sustituido por hidroxi o tetrahidropiran-2-iloxi;

R_{2}: es:

\quad: mono- o di-(acilo C_{1-3})-amino, amino-S(O)_{m} o S(O)_{m} amino cuyo átomo de N está mono- o disustituido por alquilo C_{1-3} o fenilo, bromo, cloro, flúor, nitrilo, nitro, amino, metilsulfonilo opcionalmente parcial o totalmente halogenado o fenilsulfonilo;

cada R_{3} con independencia de su aparición es:

\quad: fenilo, morfolino, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, 2,5-pirrolidin-dionilo, imidazolilo, [1,3,4]oxadiazol o pirazolilo, cada es opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-2} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado;

\quad: alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3} cada uno de ellos está opcionalmente parcial o totalmente halogenado u opcionalmente sustituido por dietilamino;

\quad: OR_{18} o alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido por OR_{18};

\quad: CH_{3}C(O)NH-, R_{22}O-; R_{23}R_{24}NC(O)-; R_{26}CH_{2}C(O)N(R_{21})-, NH_{2}C(O)metoxi o R_{26}C(O)CH_{2}N(R_{21})-;

\quad: alquenilo C_{2-4} sustituido por R_{23}R_{24}NC(O)-; o

\quad: alquinilo C_{2-4} sustituido por pirrolidinilo o pirrolilo;

\quad: acilo C_{1-2}; y

R_{23} y R_{24} son H o R_{23} y R_{24} juntos forman opcionalmente un morfolino; y

R_{26}: es morfolino.

G: es:

\quad: fenilo, piridinilo, 5-indolilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-ilo, benzooxazolilo, 2,3-dihidrobenzooxazol-7-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo o 2-naftilo, dicho G está opcionalmente sustituido por uno o varios R_{1}, R_{2} o R_{3};

X: es:

\quad: imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo;

Y: es:

\quad: un enlace, CH_{2}(CN)CH_{2}-NH-CH_{2}, -CH_{2}-, -NH-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -NH-;

Z: es morfolin-4-ilo, dioxolan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, piridinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilo, metoxifenilpiperazinilo, hidroxi, metilo, N,N-dimetoxietilamino, acetilamino, metilsulfonilo o cianoetilo;

\newpage

cada R_{1} con independencia de su aparición es:

\quad: tert-butilo, sec-butilo, tert-amilo, fenilo, tetrahidropiran-2-iloxipropinilo, hidroxipropinilo, trihalometilo, 2,2-dietilpropionilo o ciclohexanilo;

R_{2}: es cloro, nitro, amino, nitrilo, metilsulfonilamino, diacetilamino, fenilsulfonilamino, N,N-di(metilsulfonil)amino, metilsulfonilo o trihalometilsulfonilo;

R_{3}: con independencia de su aparición es:

\quad: metilo, alcoxi C_{1-3}, metoximetilo, hidroxipropilo, dimetilamino, alquilo C_{1-4}amino, NH_{2}C(O)metoxi, acetilo, pirrolidinilo, imidazolilo, pirazolilo, morfolino o morfolinocarbonilo.

En otra forma preferida adicional, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los compuestos de la fórmula 7, en la que X es piridinilo.

En otra forma de ejecución preferida adicional, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los compuestos de la fórmula 7, en la que el piridinilo está unido a Ar a través de la posición 3 del piridinilo.

La invención se refiere con preferencia a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los siguientes compuestos de fórmula 7:

1-(4-tert-butil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-metil-fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-piperidin-1-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(6-cloro-4-trifluormetil-piridin-2-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(4-difluormetoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[2-metoxi-5-(1-metil-1-fenil-etil)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

(5-tert-butil-2-metil-fenil)-carbamato de 3-(5-{4-[3-(5-tert-butil-2-metil-fenil)ureido]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamino)-propilo;

1-(6-tert-butil-benzo[1,3]dioxol-5-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

N-(5-tert-butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il}-ureido}-fenil)-acetamida;

1,3-bis-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-2-hidroxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-3-(2,3-dihidroxi-propil)-2-hidroxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(2,3-dimetil-1H-indol-5-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(2-p-toliloxi-5-trifluormetil-fenil)-urea;

1-[2-(2-metoxi-fenoxi)-5-trifluormetil-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-naftalen-1-il-urea;

1-{5-tert-butil-2-metil-3-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-prop-1-inil]-fenil}-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-{5-tert-butil-2-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-prop-1-inil]-fenil}-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-hidroximetil-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(2-metoxi-dibenzofuran-3-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(2,5-di-tert-butil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(3-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-3-(4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(3-oxazol-5-il-fenil)-urea;

1-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(3-[1,3,4]oxadiazol-2-ilfenil)-urea;

1-(2-metoxi-5-trifluormetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

(4-tert-butil-2-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-amida del ácido furano-2-carboxílico;

1-(2-metoxi-4-fenilamino-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-metoxi-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(3-hidroxi-naftalen-2-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

N,N-dietil-4-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]ureido}-bencenosulfonamida;

1-(2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-(1,1-dimetil-propil)-2-fenoxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-(2,2-dimetil-propionil)-2-metil-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

2-cloro-5-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-benzoato de isopropilo;

1-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-3-(3-hidroxi-prop-1-inil)-2-metil-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(3-hidroxi-prop-1-inil)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-3-(2,3-dihidroxi-propil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butoxi-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-(1-ciano-ciclopropil}-2-metoxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-3-(2-dietilamino-etil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-[1,3]dioxolan-2-il-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-pirrolidin-1-il-fenil}-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-dimetilamino-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-propoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-hidroximetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;

2-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-N-[4-(6-morfolin-4-il-metil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-acetamida;

1-(2-metoxi-5-fenoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-7-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-ciclopentiloxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(3-piridin-3-il-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;

1-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(2,4-dimetoxi-5-trifluormetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(6-tert-butil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-3-nitro-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(3-amino-5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-metil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

N-acetil-N-(5-tert-butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-acetamida;

1'-(6-tert-butil-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[6-tert-butil-4-(2-morfolin-4-il-etil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-etoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-imidazol-1-il-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

N-(5-tert-butil-2-metoxi-4-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-metanosulfonamida;

1-(5-tert-butil-3-etilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

N-(5-tert-butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-bis(metanosulfon)amida;

1-[5-tert-butil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(2-metanosulfinil-5-trifluormetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(2-etanosulfonil-5-trifluormetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[4-(6-{[bis-(2-metoxi-etil)-amino]-metil}-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;

N-[1-(5-{4-[3-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-ureido]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-acetamida;

1-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

N-(5-tert-butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il)-ureido}-fenil)-propionamida;

1-(5-tert-butil-2-metil-benzooxazol-7-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il)-urea;

1-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il)-3-(3-trifluormetanosulfonil-fenil)-urea;

N-(5-tert-butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-isobutiramida;

2-(4-tert-butil-2-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}fenoxi)-acetamida;

1-(5-tert-butil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-7-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(6-tert-butil-3-ciano-2-metoximetoxi-piridin-4-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(6-tert-butil-3-ciano-2-hidroxi-piridin-4-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il)-urea;

1-(5-tert-butil-3-ciano-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il)-3-(1,3,3-trimetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-urea;

1-(5-tert-butil-benzooxazol-7-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

N-(5-tert-butil-2-metoxi-3-{3-(4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-bencenosulfonamida;

(5-tert-butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-amida del ácido etanosulfónico;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-(4-(4-morfolin-4-ilmetil-piperidin-1-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetilpiperidin-1-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-metilsulfanil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-piridin-3-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

(5-tert-butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-amida del ácido 2,2,2-trifluor-etanosulfónico;

N-(5-{4-[3-(5-tert-butil-2-metil-fenil)-ureido]-naftalen-1-il}-pirazin-2-il)metanosulfonamida;

1-[4-(6-{[bis-(2-ciano-etil)-amino]-metil}-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-tiomorfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(2,6-dimetil-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ilamino)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-piridin-3-il]naftalen-1-il}-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-{[(2-cianO-etil)-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino}-metil}-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(2-metoximetil-morfolin-4-ilmetil)piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-(4-{6-[(2-morfolin-4-il-etilamino)-metil]piridin-3-il}-naftalen-1-il)-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(2-metil-3-oxo-piperazin-1-ilmetil)piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;

amida del ácido 1-(5-{4-[3-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-ureido]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilmetil)-piperidina-3-carboxílico;

amida del ácido 1-(5-{4-[3-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-ureido]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilmetil)-piperidina-4-carboxílico;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(1-oxo-1,4-tiomorfolin-4-ilmetil)piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;

1-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]naftalen-1-il}-urea;

1-{4-[6-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-3-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-urea;

4-(5-{4-[3-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-ureido]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilmetil)-piperazina-1-carboxilato de etilo;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-(4-{6-[(2-piridin-3-il-etilamino)-metil]-piridin-3-il}-naftalen-1-il)-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-(4-{6-[(tetrahidro-furan-3-ilamino)-metil]piridin-3-il}-naftalen-1-il)-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-{[(2-ciano-etil)-piridin-3-ilmetil-amino]metil}-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-(4-{6-[(2-metilsulfanil-etilamino)-metil]piridin-3-il}-naftalen-1-il)-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilmetil)piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-(4-{6-[(2-piperazin-1-il-etilamino)-metil]piridin-3-il}-naftalen-1-il)-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-ilmetil)piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(4-piridin-2-il-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-(4-{6-[4-(3-metoxi-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-piridin-3-il}-naftalen-1-il)-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(morfolina-4-carbonil)-piridin-3-il]naftalen-1-il}-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilmetil)piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-morfolin-4-ilmetil-pirazin-2-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(6-tert-butil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(3-amino-5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

N-(5-{4-[3-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-ureido]-naftalen-1-il}-piridin-2-il)acetamida;

N-(5-tert-butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-N-metil-acetamida;

N-(5-tert-butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-2,2,2-trifluor-acetamida;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(piridin-3-iloxi)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(piridin-3-ilamino)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;

[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-carbamato de 3-tert-butilfenilo;

N-(5-tert-butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-metanosulfonamida y

y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra forma preferida de ejecución, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los siguientes compuestos de fórmula 7:

1-(3-metil-naftalen-2-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1 il]-urea;

N-(5-tert-butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil}-acetamida;

1-[5-tert-butil-3-(2,3-dihidroxi-propil}-2-hidroxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(2,3-dimetil-1H-indol-5-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il}-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-tert-butil-3-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-y/metil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butoxi-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-il-metil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[5-(1-ciano-ciclopropil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-pirrolidin-1-il-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

N-acetil-N-(5-tert-butil-2-metoxi-3-{3-(4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-acetamida;

1-(6-tert-butil-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(l-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

N-(5-tert-butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1 il]-ureido}-fenil)-propionamida;

1-(5-tert-butil-2-metil-benzooxazol-7-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(3-trifluormetanosulfonil-fenil)-urea;

2-(4-tert-butil-2-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenoxi)-acetamida;

N-(5-tert-butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-bencenosulfonamida;

1-(5-tert-butil-2-metilsulfanil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il)-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-tiomorfolin-4-il-metil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(1-oxo-tetrahidro-tiopiran-4-ilamino)piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-{[(2-ciano-etil)-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-metil}-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-(6-(1-oxo-1,4-tiomorfolin-4-ilmetil)piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-piridin-3-il)-naftalen-1-il}-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-(4-{6-[4-(3-metoxi-fenil)-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il}-naftalen-1-il)-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(morfolina-4-carbonil)-piridin-3-il)-naftalen-1-il}-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-morfolin-4-ilmetil-pirazin-2-il)-naftalen-1-il)-urea;

1-(6-tert-butil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il)-urea;

1-(5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(piridin-3-iloxi)-piridin-3-il)-naftalen-1-il}-urea;

[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il)-carbamato de 3-tert-butilfenilo;

y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La invención se refiere con preferencia especial a composiciones farmacéuticas que contienen A y B, caracterizadas porque el inhibidor B de la quinasa p38 se elige entre los siguientes compuestos:

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Ejemplo 1

7

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Ejemplo 2

8

Ejemplo 3

9

Ejemplo 4

10

Ejemplo 5

11

Ejemplo 6

12

Ejemplo 7

13

Ejemplo 8

14

y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Cualquier referencia a los inhibidores B de quinasa p38 ya mencionados dentro del alcance de la presente invención incluye la referencia a cualquier sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, que pueda existir. Según la invención se entiende por sales de adición de ácido fisiológica o farmacéuticamente aceptables, que puedan formarse a partir de B, aquellas sales farmacéuticamente aceptables elegidas entre las sales de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, p-tolueno-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico y bencenosulfónico.

Dentro del alcance de la presente invención, cualquier referencia a los inhibidores B de la quinasa p38, ya mencionados, incluye la referencia a cualquier sal de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, que pueda existir. Si los compuestos de la fórmula B están presentes en forma de sales básicas, entonces son especialmente preferidas las sales sódica y potásica.

Las combinaciones farmacéuticas de A y B según la invención se administran con preferencia por vía parenteral u oral o por inhalación, siendo especialmente preferida esta última. Para la administración oral o parenteral, las composiciones farmacéuticas según la invención pueden administrarse en forma de soluciones y de tabletas. Para la inhalación, preferida según la invención, pueden utilizarse polvos inhalables idóneos, que se suministran envasados en cápsulas idóneas (inhalettes) y se utilizan empleando inhaladores idóneos de polvo. Como alternativa, el fármaco puede inhalarse mediante la aplicación de aerosoles adecuados. Estos incluyen los aerosoles de inhalación que, como gas propelente, contienen el HFA134a, el HFA227 o una mezcla de ambos. El fármaco puede inhalarse también utilizando soluciones idóneas de la combinación farmacéutica formada por A y B.

Dentro del alcance de la presente invención, las referencias al término "sales fisiológicamente aceptables" se entenderán como referencias al término "sales fisiológicamente aceptables".

Por lo tanto, en un aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene una combinación de A y B.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica idónea para la inhalación que contiene una o varias sales A y uno o varios compuestos B, opcionalmente en su forma de solvatos o de hidratos. Las sustancias activas pueden combinarse ya sea en una preparación única, ya sea en dos formulaciones separadas. Las composiciones farmacéuticas que contienen las sustancias activas A y B en una preparación única son preferidas según la invención.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene, además de cantidades terapéuticamente eficaces de A y B, un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que no contiene ningún vehículo ni excipiente farmacéuticamente aceptable, aparte de las cantidades terapéuticamente eficaces de A y B.

La presente invención se refiere además al uso de A y B para fabricar una composición farmacéutica que contenga cantidades terapéuticamente eficaces de A y B para el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio superior o inferior, en particular para tratar el asma, las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) y/o la hipertensión pulmonar, mediante la administración sucesiva o simultánea, en el supuesto que dicho tratamiento con inhibidores de la quinasa p38 no esté contraindicado desde el punto de vista terapéutico. La presente invención se refiere con preferencia al uso recién mencionado de A y B para fabricar una composición farmacéutica que contiene cantidades terapéuticamente eficaces de A y B, destinada al tratamiento del asma y/o de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD), que posiblemente pueden asociarse con la hipertensión pulmonar, mediante la administración sucesiva o simultánea, en el supuesto que dicho tratamiento con inhibidores de la quinasa p38 no esté contraindicado desde el punto de vista terapéutico. Es igualmente importante el uso ya mencionado de A y B para la fabricación de una composición farmacéutica que contenga cantidades terapéuticamente eficaces de A y B para el tratamiento de la hipertensión pulmonar.

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La presente invención se refiere además al uso sucesivo o simultáneo de dosis terapéuticamente eficaces de la combinación de las anteriores composiciones farmacéuticas de A y B para el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas del tracto respiratorio, en particular del asma, de las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) y/o de la hipertensión pulmonar, mediante la administración sucesiva o simultánea, en el supuesto que dicho tratamiento con inhibidores de la quinasa p38 no esté contraindicado desde el punto de vista terapéutico. La presente invención se refiere con preferencia al uso ya mencionado de dosis terapéuticamente eficaces de la combinación de las composiciones farmacéuticas ya mencionadas de A y B para el tratamiento del asma y/o de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD), que posiblemente pueden asociarse con la hipertensión pulmonar, mediante la administración sucesiva o simultánea, en el supuesto que dicho tratamiento con inhibidores de la quinasa p38 no esté contraindicado desde el punto de vista terapéutico. De igual importancia es el uso ya mencionado de dosis terapéuticamente eficaces de la combinación de las composiciones farmacéuticas ya mencionadas de A y B para el tratamiento de la hipertensión pulmonar.

En las combinaciones de sustancias activas A y B según la invención, los ingredientes A y B pueden estar presentes en forma de enantiómeros, mezclas de enantiómeros o en forma de racematos.

Las proporciones en las que pueden utilizarse las dos sustancias activas A y B en las combinaciones según la invención son variables. Las sustancias activas A y B pueden estar presentes en forma de sus solvatos o hidratos. En función de los compuestos A y B elegidos, las proporciones ponderales que se utilizan dentro del alcance de la presente invención pueden variar en base a las diferencias de pesos moleculares de los diferentes compuestos y de sus diferentes potencias. Por regla general, las combinaciones farmacéuticas de la invención pueden contener los compuestos a y B en proporciones ponderales comprendidas entre 1:300 y 20:1, con preferencia entre 1:200 y 10:1. En las combinaciones farmacéuticas especialmente preferidas, que contienen el compuesto A y, como inhibidor de quinasa p38, un compuesto elegido entre los compuestos de las fórmulas 5, 5a, 6 ó 7, las proporciones ponderales de A y B se sitúan con preferencia especial en un intervalo en el que A' y B están presentes en proporciones comprendidas entre 1:100 y 5:1, sobre todo entre 1:80 y 1:1.

Las composiciones farmacéuticas según la invención, que contienen las combinaciones de A y B, se administran normalmente de manera que A y B estén presentes en total en dosis de 100 a 10000 \mug, con preferencia de 1000 a 9000 \mug, con preferencia especial entre 1500 y 8000 \mug, mejor todavía entre 2000 y 7000 \mug y muy en especial entre 2500 y 6000 \mug por dosis individual. Por ejemplo, entre 3000 y 5500 \mug de la combinación de A y B de la invención pueden administrarse de una vez o en dos veces al día a un paciente que lo necesite.

Por ejemplo, las combinaciones de A y B según la invención contienen una cantidad de A' y de inhibidor B de la quinasa p38 tal que la cantidad total administrada con una dosis individual se sitúe en: 2500 \mug, 2550 \mug, 2600 \mug, 2650 \mug, 2700 \mug, 2750 \mug, 2800 \mug, 2850 \mug, 2900 \mug, 2950 \mug, 3000 \mug, 3050 \mug, 3100 \mug, 3150 \mug, 3200 \mug, 3250 \mug, 3300 \mug, 3350 \mug, 3400 \mug, 3450 \mug, 3500 \mug, 3550 \mug, 3600 \mug, 3650 \mug, 3700 \mug, 3750 \mug, 3800 \mug, 3850 \mug, 3900 \mug, 3950 \mug, 4000 \mug, 4050 \mug, 4100 \mug, 4150 \mug, 4200 \mug, 4250 \mug, 4300 \mug, 4350 \mug, 4400 \mug, 4450 \mug, 4500 \mug, 4550 \mug, 4600 \mug, 4650 \mug, 4700 \mug, 4750 \mug, 4800 \mug, 4850 \mug, 4900 \mug, 4950 \mug, 5000 \mug, 5050 \mug, 5100 \mug, 5150 \mug, 5200 \mug, 5250 \mug, 5300 \mug, 5350 \mug, 5400 \mug, 5450 \mug, 5500 \mug, 5550 \mug, 5600 \mug, 5650 \mug, 5700 \mug, 5750 \mug, 5800 \mug, 5850 \mug, 5900 \mug, 5950 \mug, 6000 \mug, 6050 \mug, 6100 \mug, 6150 \mug, 6200 \mug, 6250 \mug, 6300 \mug, 6350 \mug, 6400 \mug, 6450 \mug, 6500 \mug, 6550 \mug, 6600 \mug, 6650 \mug, 6700 \mug, 6750 \mug, 6800 \mug, 6850 \mug, 6900 \mug, 6950 \mug, 7000 \mug, 7050 \mug, 7100 \mug, 7150 \mug, 7200 \mug, 7250 \mug, 7300 \mug, 7350 \mug, 7400 \mug, 7450 \mug, 7500 \mug o similares. Las dosis propuestas para cada dosis individual recién indicadas no pretenden restringirse a los valores numéricos recién establecidos, sino que se presente a título de ejemplos de dosificación. Obviamente, las dosis que fluctúan alrededor de los valores anteriores con un intervalo de \pm 25 \mug se consideran también contempladas dentro de los valores indicados a título de ejemplo. En estos intervalos de dosificación, las sustancias activas A' y B pueden estar presentes en las proporciones ponderales que se han indicado antes.

Por ejemplo, pero sin ánimo de restringir el alcance de la invención, se administran combinaciones de A y B según la invención pueden contener una cantidad de A' y de inhibidor B de la quinasa p38 tal, que en cada dosis individual, se sitúen en: 16,5 \mug de A' y 2500 \mug de B, 16,5 \mug de A' y 3000 \mug de B, 16,5 \mug de A' y 3500 \mug de B, 16,5 \mug de A' y 4000 \mug de B, 16,5 \mug de A' y 4500 \mug de B, 16,5 \mug de A' y 5000 \mug de B, 16,5 \mug de A' y 5500 \mug de B, 16,5 \mug de A' y 6000 \mug de B, 16,5 \mug de A' y 6500 \mug de B, 16,5 \mug de A' y 7000 \mug de B, 33,1 \mug de A' y 2500 \mug de B, 33,1 \mug de A' y 3000 \mug de B, 33,1 \mug de A' y 3500 \mug de B, 33,1 \mug de A' y 4000 \mug de B, 33,1 \mug de A' y 4500 \mug de B, 33,1 \mug de A' y 5000 \mug de B, 33,1 \mug de A' y 5500 \mug de B, 33,1,\mug de A' y 6000 \mug de B, 33,1 \mug de A' y 6500 \mug de B, 33,1 \mug de A' y 7000 \mug de B, 49,5 \mug de A' y 2500 \mug de B, 49,5 \mug de A' y 3000 \mug de B, 49,5 \mug de A' y 3500 \mug de B, 49,5 \mug de A' y 4000 \mug de B, 49,5 \mug de A' y 4500 \mug de B, 49,5 \mug de A' y 5000 \mug de B, 49,5 \mug de A' y 5500 \mug de B, 49,5 \mug de A' y 6000 \mug de B, 49,5 \mug de A' y 6500 \mug de B, 49,5 \mug de A' y 7000 \mug de B, 82,6 \mug de A' y 2500 \mug de B, 82,6 \mug de A' y 3000 \mug de B, 82,6 \mug de A' y 3500 \mug de B, 82,6 \mug de A' y 4000 \mug de B, 82,6 \mug de A' y 4500 \mug de B, 82,6 \mug de A' y 5000 \mug de B, 82,6 \mug de A' y 5500 \mug de B, 82,6 \mug de A' y 6000 \mug de B, 82,6 \mug de A' y 6500 \mug de B, 82,6 \mug de A' y 7000 \mug de B, 165,1 \mug de A' y 2500 \mug de B, 165,1 \mug de A' y 3000 \mug de B, 165,1 \mug de A' y 3500 \mug de B, 165,l \mug de A' y 4000 \mug de B, 165,1 \mug de A' y 4500 \mug de B, 165,1 \mug de A' y 5000 \mug de B, 165,l \mug de A' y 5500 \mug de B, 165,l \mug de A' y 6000 \mug de B, 165,1 \mug de A' y 6500 \mug de B, 165,1 \mug de A' y 7000 \mug de B, 206,4 \mug de A' y 2500 \mug de B, 206,4 \mug de A' y 3000 \mug de B, 206,4 \mug de A' y 3500 \mug de B, 206,4 \mug de A' y 4000 \mug de B, 206,4 \mug de A' y 4500 \mug de B, 206,4 \mug de A' y 5000 \mug de B, 206,4 \mug de A' y 5500 \mug de B ó 206,4 \mug de A' y 6000 \mug de B, 206,4 \mug de A' y 6500 \mug de B, 206,4 \mug de A' y 7000 \mug de B, 412,8 \mug de A' y 2500 \mug de B, 412,8 \mug de A' y 3000 \mug de B, 412,8 \mug de A' y 3500 \mug de B, 412,8 \mug de A' y 4000 \mug de B, 412,8 \mug de A' y 4500 \mug de B, 412,8 \mug de A' y 5000 \mug de B, 412,8 \mug de A' y 5500 \mug de B ó 412,8 \mug de A' y 6000 \mug de B, 412,8 \mug de A' y 6500 \mug de B, 412,8 \mug de A' y 7000 \mug de B.

Si, como combinación preferida de sustancias activas A y B según la invención, se emplea una combinación en la que A significa bromuro, entonces las cantidades de las sustancias activas A' y B administradas con cada dosis individual se situarán, a título de ejemplo, en las siguientes cantidades de A y B administradas en una dosis individual: 20 \mug de A y 2500 \mug de B, 20 \mug de A y 3000 \mug de B, 20 \mug de A y 3500 \mug de B, 20 \mug de A y 4000 \mug de B, 20 \mug de A y 4500 \mug de B, 20 \mug de A y 5000 \mug de B, 20 \mug de A y 5500 \mug de B, 20 \mug de A y 6000 \mug de B, 20 \mug de A y 6500 \mug de B, 20 \mug de A y 7000 \mug de B, 40 \mug de A y 2500 \mug de B, 40 \mug de A y 3000 \mug de B, 40 \mug de A y 3500 \mug de B, 40 \mug de A y 4000 \mug de B, 40 \mug de A y 4500 \mug de B, 40 \mug de A y 5000 \mug de B, 40 \mug de A y 5500 \mug de B, 40 \mug de A y 6000 \mug de B, 40 \mug de A y 6500 \mug de B, 40 \mug de A y 7000 \mug de B, 60 \mug de A y 2500 \mug de B, 60 \mug de A y 3000 \mug de B, 60 \mug de A y 3500 \mug de B, 60 \mug de A y 4000 \mug de B, 60 \mug de A y 4500 \mug de B, 60 \mug de A y 5000 \mug de B, 60 \mug de A y 5500 \mug de B, 60 \mug de A y 6000 \mug de B, 60 \mug de A y 6500 \mug de B, 60 \mug de A y 7000 \mug de B, 100 \mug de A y 2500 \mug de B, 100 \mug de A y 3000 \mug de B, 100 \mug de A y 3500 \mug de B, 100 \mug de A y 4000 \mug de B, 100 \mug de A y 4500 \mug de B, 100 \mug de A y 5000 \mug de B, 100 \mug de A y 5500 \mug de B, 100 \mug de A y 6000 \mug de B, 100 \mug de A y 6500 \mug de B, 100 \mug de A y 7000 \mug de B, 200 \mug de A y 2500 \mug de B, 200 \mug de A y 3000 \mug de B, 200 \mug de A y 3500 \mug de B, 200 \mug de A y 4000 \mug de B, 200 \mug de A y 4500 \mug de B, 200 \mug de A y 5000 \mug de B, 200 \mug de A y 5500 \mug de B, 200 \mug de A y 6000 \mug de B, 200 \mug de A y 6500 \mug de B, 200 \mug de A y 7000 \mug de B, 250 \mug de A y 2500 \mug de B, 250 \mug de A y 3000 \mug de B, 250 \mug de A y 3500 \mug de B, 250 \mug de A y 4000 \mug de B, 250 \mug de A y 4500 \mug de B, 250 \mug de A y 5000 \mug de B, 250 \mug de A y 5500 \mug de B, 250 \mug de A y 6000 \mug de B, 250 \mug de A y 6500 \mug de B ó 250 \mug de A y 7000 \mug de B, 500 \mug de A y 2500 \mug de B, 500 \mug de A y 3000 \mug de B, 500 \mug de A y 3500 \mug de B, 500 \mug de A y 4000 \mug de B, 500 \mug de A y 4500 \mug de B, 500 \mug de A y 5000 \mug de B, 500 \mug de A y 5500 \mug de B, 500 \mug de A y 6000 \mug de B, 500 \mug de A y 6500 \mug de B ó 500 \mug de A y 7000 \mug de B.

Las combinaciones de sustancias activas A y B según la invención se administran con preferencia por inhalación o por aplicación nasal. A tal fin, los ingredientes A y B se suministran en formas inhalables. Las preparaciones inhalables contienen polvos inhalables, aerosoles calibrados que contienen propelente o soluciones inhalables exentas de propelente. Los polvos inhalables de la invención, que contienen la combinación de sustancias activas A y B, pueden estar constituidos por las sustancias activas tal cual o por una mezcla de las sustancias activas y excipientes fisiológicamente aceptables. Dentro del alcance de la presente invención, el término "soluciones inhalables exentas de propelente" incluye también a los concentrados y a las soluciones inhalables estériles, listas para el uso. Las preparaciones de la invención pueden contener una combinación de sustancias activas A y B ya sea en una formulación, ya sea en dos formulaciones separadas. Estas formulaciones que pueden utilizarse dentro del alcance de la presente invención se describen con mayor detalle en la siguiente parte de la descripción.

A) Polvo inhalable que contiene combinaciones de sustancias activas A y B de la invención

Los polvos inhalables según la invención pueden contener las sustancias A y B ya sea tal cual, ya sea en forma de mezcla con excipientes fisiológicamente aceptables.

Si las sustancias activas A y B están presentes en forma de mezclas con excipientes fisiológicamente aceptables, entonces podrán utilizarse los siguientes excipientes fisiológicamente aceptables para fabricar estos polvos inhalables de la invención: monosacáridos (p.ej. glucosa o arabinosa), disacáridos (p.ej. lactosa, sacarosa, maltosa), óligo- y polisacáridos (p.ej. dextrano), polialcoholes (p.ej. sorbita, manita, xilita), sales (p.ej. cloruro sódico, carbonato cálcico) o mezclas de estos excipientes entre sí. Se emplean con preferencia los mono- y disacáridos, al tiempo que es preferido el uso de la lactosa o glucosa en particular, pero no de modo excluyente, en las formas hidratadas. Para los fines de la invención, la lactosa es el excipiente particularmente preferido, mientras que la lactosa monohidratada es muy especialmente preferida.

Dentro del alcance de los polvos inhalables según la invención, los excipientes tendrán un tamaño medio de partícula de 250 \mum como máximo, con preferencia entre 10 y 150 \mum, con preferencia especial entre 15 y 80 \mum. Algunas veces podrá resultar apropiada la adición de fracciones más finas de excipientes, que tengan un tamaño medio de partícula comprendido entre 1 y 9 \mum, a los excipientes ya mencionados. Estos excipientes de partícula más fina se eligen también entre el grupo de excipientes posibles, ya enumerados. Finalmente, con el fin de fabricar polvos inhalables según la invención se podrán añadir las sustancias activas A y B micronizadas, con preferencia de un tamaño medio de partícula comprendido entre 0,5 y 10 \mum, con mayor preferencia entre 1 y 5 \mum, a la mezcla del excipiente. Los procesos para fabricar polvos inhalables según la invención por molienda y micronizado y por mezclado final de los ingredientes entre sí, ya son conocidos en la técnica. Los polvos inhalables de la invención pueden fabricarse y administrarse ya sea en forma de mezcla de polvo individual, que contiene tanto la sustancia A como la B, ya sea en forma de polvos inhalables separados, cada uno de ellos contiene A o B.

Los polvos inhalables de la invención pueden administrarse empleando inhaladores ya conocidos en la técnica anterior. Los polvos inhalables de la invención que contienen un excipiente fisiológicamente aceptables además de las sustancias activas A y B puede administrarse, por ejemplo, mediante inhaladores que entregan una dosis individual a partir de un contenedor, empleando una cámara de calibrado, descrita en US 4570630A, o mediante otros dispositivos descritos en DE 36 25 685 A. Los polvos inhalables de la invención, que contienen las sustancias activas A y B combinadas opcionalmente con un excipiente fisiológicamente aceptable, pueden administrarse por ejemplo con un inhalador conocido con el nombre de Turbuhaler®, por ejemplo con inhaladores descritos en el documento EP 237507 A, por ejemplo. Los polvos inhalables de la invención que contienen un excipiente fisiológicamente aceptable además de las sustancias activas A y B se envasan con preferencia en cápsulas (también llamadas inhalettes), que se emplean en los inhaladores descritos por ejemplo en WO 94/29858.

Un inhalador especialmente preferido para la administración de la combinación farmacéutica de la invención en inhalettes se representa en la figura 1.

El inhalador de la figura 1 se caracteriza por una carcasa 1, que lleva dos ventanas 2, una cubierta 3, en la que existen dos orificios para la entrada de aire y que está provisto de un tamiz o pantalla 5, fijado mediante una carcasa 4, una cámara de inhalación 6 conectada a la cubierta 3, en la que existe un pulsador 9, con dos pitones puntiagudos 7 y un contador móvil solidario con el muelle 8, una boquilla 12, que está conectada a la carcasa 1, la cubierta 3 y una tapa 11 mediante una varilla 10, que permite la abertura o el cierre y tres orificios 13 de diámetros inferiores a 1 mm, dispuestos en la región central, alrededor de la cámara 6 de la cápsula y por debajo del tamiz 5 y de portatamiz 4.

La corriente principal de aire entra en el inhalador entre la cubierta 3 y la base 1, junto a la bisagra. La cubierta tiene un movimiento de una anchura reducida, que forma la ranura de entrada de aire. Entonces la corriente de aire se invierte y entra en la cámara de la cápsula 6 a través del tubo de entrada. El flujo se conduce a continuación a través del filtro y del portafiltros de la boquilla. Una pequeña porción de la corriente de aire entra en el dispositivo existente entre la boquilla y la cubierta y pasa entre el portafiltro y la cubierta para unirse a la corriente principal de aire. Debido a las tolerancias de fabricación, existe una cierta inseguridad en lo que respecta a este flujo, debido a la anchura actual de la ranura entre el portafiltros y la cubierta. En caso de herramientas remanufacturadas, la resistente al flujo del inhalador podría ser, pues, ligeramente mayor que el valor deseado. Para corregir esta desviación, la cubierta tiene tres orificios 13, de diámetros inferiores a 1 mm, en la región central, alrededor de la cámara de la cápsula 6 u por debajo del tamiz 5 y su alojamiento 4. A través de estos tres orificios 13 circula el aire desde la base hasta la corriente principal de aire y de este modo reduce ligeramente la resistente al flujo que tiene el inhalador. El diámetro de estos orificios 13 puede ajustarse mediante insertos en la herramienta, de modo que la resistencia media al flujo sea igual al valor deseado.

Si los polvos inhalables de la invención se envasan en cápsulas (inhaladores) para el uso preferido ya descrito antes, entonces las cantidades envasadas en cada cápsula se situará entre 1 y 30 mg, con preferencia entre 3 y 20 mg, en especial entre 5 y 10 mg de polvo inhalable por cápsula. Estas cápsula contienen según la invención las dosis de A' y B mencionadas anteriores, ya sea juntas, ya sea separadas, para componer una dosis individual.

B) Aerosoles de inhalación accionados con gas propelente, que contienen las combinaciones de sustancias activas A y B de la invención

Los aerosoles de inhalación, que llevan el gas propelente de la invención, pueden contener las sustancias A y B disueltas en el gas propelente o en forma dispersada. Las sustancias A y B pueden estar presentes en formulaciones separadas en una formulación única, en la que A y B se hallan disueltas, o dispersadas; o bien un componente está disuelto y el otro está dispersado. Los gases propelentes que pueden utilizarse para fabricar los aerosoles de inhalación de la invención ya son conocidos en la técnica anterior. Los gases propelentes idóneos se eligen entre los hidrocarburos del tipo n-propano, n-butano e isobutano y los hidrocarburos halogenados del tipo derivados fluorados del metano, del etano, del propano, del butano, del ciclopropano o del ciclobutano. Los gases propelentes recién mencionados pueden utilizarse a título individual o en forma de mezclas. Los gases propelentes especialmente preferidos son los alcanos halogenados, elegidos entre el TG134a (1,1,1,2-tetrafluoretano) y el TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropano) y las mezclas de los mismos.

Los aerosoles de inhalación accionados por propelente de la invención pueden contener también otros ingredientes, por ejemplo co-disolventes, estabilizantes, tensioactivos, antioxidantes, lubricantes y sustancias para ajustar el pH. Todos los ingredientes mencionados son conocidos en la técnica.

Los aerosoles de inhalación que contienen gas propelente según la invención pueden llevar hasta un 5% en peso de sustancia activa A y/o B. Los aerosoles de la invención contienen por ejemplo del 0,002 al 5% en peso, del 0,01 al 3% en peso, del 0,015 al 2% en peso, del 0,1 al 2% en peso, del 0,5 al 2% en peso del 0,5 al 1,5% en peso de la sustancia activa A y/o B. Si las sustancias activas A y/o B están presentes en forma dispersada, las partículas de la sustancia activa tendrán con preferencia un tamaño medio de partícula de 10 \mum como máximo, con preferencia entre 0,1 y 1 \mum y con preferencia especial entre 1 y 5 \mum.

Los aerosoles para inhalación accionados con propelente de la invención, mencionados antes, pueden administrase empleando inhaladores ya conocidos de la técnica (MDI = metered dose inhalers). Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención se refiere a inhaladores que están caracterizados porque contienen aerosoles que llevan gas propelente, descritos antes, según la invención. La presente invención se refiere además a cartuchos que, cuando están dotados de una válvula adecuada, pueden utilizarse en un inhalador apropiado y que contienen uno de los aerosoles para inhalación provistos del gas propelentes, ya mencionados antes, según la invención. Los cartuchos idóneos y los métodos para su llevado con los aerosoles inhalables que contienen gas propelente según la invención ya son conocidos en la técnica anterior.

C) Soluciones o suspensiones inhalables, exentas de gas propelente, que contienen las combinaciones de sustancias activas A y B de la invención

Es particularmente preferido el uso de la combinación de sustancias activas de la invención en forma de soluciones o suspensiones inhalables, exentas de gas propelente. El disolvente empleado puede ser una solución acuosa o alcohólica, con preferencia etanólica. El disolvente puede ser agua tal cual o una mezcla de agua y etanol. La proporción relativa entre el etanol y el agua no está limitada, pero el etanol tendrá como máximo un 70 por ciento en volumen, con mayor preferencia hasta un 60 por ciento en volumen y con preferencia especial hasta un 30 por ciento en volumen. El volumen restante se completa con agua. Las soluciones o suspensiones que contienen las sustancias A y B, por separado o juntas, se ajusta a un pH entre 2 y 7, con preferencia entre 2 y 5, empleando ácidos idóneos para ello. El pH puede ajustar con la adición de ácidos idóneos, inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos idóneos incluyen al ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos especialmente indicados incluyen al ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico, etc. Los ácidos inorgánicos preferidos son los ácidos clorhídrico y sulfúrico. Se pueden utilizar también ácidos que ya hayan formado una sal de adición de ácido con una de las sustancias activas. Entre los ácidos orgánicos son preferidos el ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Si se desea se pueden utilizar mezclas de los ácidos anteriores, en especial cuando los ácidos deban tener propiedades adicionales, además de su propiedad acidificadora, p.ej. como aromas, antioxidantes o agentes complejantes, por ejemplo el ácido cítrico o el ácido ascórbico. Según la invención, para ajustar el pH es especialmente preferido el ácido clorhídrico.

Según la invención, para la formulación de interés no es necesaria la adición del ácido edítico (EDTA) ni de sus sales conocidas, el edetato sódico, como estabilizador ni como agente complejante. Otras formas de ejecución pueden contener este compuesto o estos compuestos. En una forma preferida de ejecución, el contenido basado en el edetato sódico será inferior a 100 mg/100 ml, con preferencia inferior a 50 mg/100 ml, con preferencia especial inferior a 20 mg/100 ml. En general son preferidas las soluciones inhalables, cuyo contenido de edetato sódico se sitúa entre 0 y 10 mg/100 ml.

A las soluciones inhalables exentas de gas propelente según la invención pueden añadírseles co-disolventes y/u otros excipientes. Son co-disolventes preferidos aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, p.ej. alcoholes, en particular el alcohol isopropílico, glicoles, en particular el propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoléter, glicerina, alcoholes con polioxietileno y ésteres de ácidos grasos con polioxietileno.

Los términos excipientes y aditivos denotan en este contexto cualquier sustancia farmacológicamente aceptable que no sea sustancia activa, pero que pueda formularse con la sustancia o sustancias activas en el disolvente farmacológicamente idóneo con el fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de sustancias activas. Estas sustancias no tienen con preferencia ningún efecto farmacológico o, en relación con la terapia deseada, no tienen ningún efecto apreciable o por lo menos ningún efecto farmacológico molesto. Los excipientes y aditivos incluyen, por ejemplo, los tensioactivos, tales como la lecitina de soja, el ácido oleico, los ésteres de sorbita, tales como los polisorbatos, la polivinilpirrolidona, otros estabilizantes, agentes complejantes, antioxidantes y/o conservantes, que garantizan o prolongan la estabilidad al almacenaje de la formulación farmacéutica acabada, saborizantes, vitaminas y/u otros aditivos ya conocidos de la técnica. Los aditivos incluyen también las sales farmacológicamente aceptables, tales como el cloruro sódico, como agentes isotónicos.

Los excipientes preferidos incluyen a los antioxidantes tales como el ácido ascórbico, por ejemplo, en el supuesto de que no se haya utilizado ya para ajustar el pH, la vitamina A, la vitamina E, los tocoferoles y otras vitaminas similares y provitaminas que existen de forma natural en el organismo humano. Los conservantes pueden utilizarse para proteger la formulación de la contaminación de patógenos. Los conservantes idóneos ya son conocidos en la técnica, en particular el cloruro de cetil-piridinio, el cloruro de benzalconio o el ácido benzoico o los benzoatos, por ejemplo el benzoato sódico, en una concentración ya conocida en la técnica anterior. Los conservantes recién mencionados estarán presentes con preferencia en concentraciones no superiores a 50 mg/100 ml, con preferencia entre 5 y 20 mg/100 ml.

Además de la combinación de sustancias activas A y B y del disolvente agua, las formulaciones preferidas contienen solamente cloruro de benzalconio o edetato sódico. En otra forma de ejecución preferida no se incluye el edetato sódico.

Las soluciones inhalables de la invención, exentas de gas propelente, se administran en particular empleando inhaladores del tipo que sea capaz de nebulizar una pequeña cantidad de formulación líquida en una dosis terapéutica en pocos segundos, produciendo un aerosol idóneo para la inhalación terapéutica. Dentro del alcance de la presente invención, los inhaladores preferidos son aquellos que pueden nebulizar una cantidad inferior a 100 \mul, con preferencia inferior a 50 \mul, con preferencia especial entre 10 y 30 \mul de sustancia activa con preferencia en una sola acción de pulverizado, formando un aerosol que tiene un tamaño medio de partícula inferior a 20 \mum, con preferencia inferior a 10 \mum, de modo que la parte inhalable del aerosol corresponda a la cantidad terapéuticamente
eficaz.

Un aparato de este tipo para la entrega sin gas propelente de una cantidad calibrada de una composición farmacéutica líquida se describe por ejemplo en la solicitud de patente internacional WO 91/14468 y también en la WO 97/12687 (véase en particular las figuras 6a y 6b). Los nebulizadores (dispositivos) descritos en ella se conocen con el nombre de Respimat®.

Este nebulizador (Respimat®) puede utilizarse con ventaja para producir aerosoles inhalables de la invención, que contengan la combinación de sustancias activas A y B. Por su forma cilíndrica y tamaño manejable, de longitud inferior a 9-15 cm y anchura de 2-4 cm, el paciente puede acarrear este dispositivo en todo momento. El nebulizador pulveriza un volumen definido de formulación farmacéutica empleando presiones elevadas a través de boquillas pequeñas, de este modo genera aerosoles inhalables.

El atomizador preferido consiste esencialmente en una parte de carcasa superior, una carcasa de bomba, una boquilla, un mecanismo de bloqueo, una carcasa del muelle, un muelle y un depósito de almacenaje, caracterizado por

- una carcasa de bomba, que está fijada sobre la parte de carcasa superior y que en uno de sus extremos tiene un cuerpo de boquilla con la boquilla o asiento de boquilla,

- un pistón hueco con cuerpo de válvula,

- una brida de toma de potencia, en la que se fija el pistón hueco y que está situada en la parte de carcasa superior,

- un mecanismo de bloqueo, situado en la parte de carcasa superior,

- una carcasa para el muelle, que tiene en su interior el muelle correspondiente, que está montado por rotación en la parte de carcasa superior mediante un soporte giratorio,

- una parte de carcasa inferior, que encaja con la carcasa del muelle en dirección axial.

El pistón hueco con cuerpo de válvula corresponde al dispositivo descrito en el documento WO 97/12687. Se proyecta parcialmente en el interior del cilindro de la carcasa de la bomba y puede moverse en sentido axial dentro del cilindro. Se remite en particular a las figuras de 1 a 4, en especial a la figura 3, y a las partes relevantes de la descripción. El pistón hueco con cuerpo de válvula ejerce una presión de 5 a 60 Mpa (entre 50 y 600 bar), con preferencia de 10 a 60 Mpa (entre 100 y 600 bar) sobre el fluido, la cantidad medida de solución de sustancia activa, en su extremo de presión elevada en el momento en el que actúa el muelle. Son preferidos los volúmenes de 10 a 50 microlitros, son especialmente preferidos los volúmenes de 10 a 20 microlitos y muy especialmente preferido un volumen de 15 microlitros por nebulización.

El cuerpo de válvula se monta con preferencia en el extremo del pistón hueco, frente al cuerpo de válvula.

La boquilla del cuerpo de boquilla está con preferencia microestructurada, es decir, fabricada por microtecnología. Los cuerpos de válvula microestructurada se describen por ejemplo en WO 94/07607; se remite al contenido de esta descripción, en particular a la figura 1 y a la descripción correspondiente.

El cuerpo de válvula consiste por ejemplo en dos láminas de vidrio y/o de silicio, unidas firmemente entre sí, por lo menos una de ellas tiene uno o varios canales microestructurados que conectan el interior de la boquilla con el extremo de salida de la boquilla. En el extremo de salida de la boquilla hay por lo menos una abertura redonda o no redonda de 2 a 10 micras de profundidad y de 5 a 15 micras de anchura, la profundidad se sitúa con preferencia entre 4,5 y 6,5 micras, mientras que la longitud es con preferencia de 7 a 9 micras.

En el caso de haber varias aberturas de la boquilla, con preferencia dos, la dirección de pulverización de las boquillas del cuerpo de boquilla puede extenderse en sentido paralelo entre sí o puede inclinarse con respecto a la otra en la dirección de la abertura de la boquilla. En un cuerpo de boquilla que tenga por lo menos dos aberturas de boquilla en el extremo de salida, las direcciones de nebulización pueden tener un ángulo de 20 a 160º con respecto a la otra, con preferencia de 60 a 150º y con preferencia especial de 80 a 100º. Las aberturas de la boquilla están dispuestas con preferencia con una separación de 10 a 200 micras, con mayor preferencia con una separación de 10 a 100 micras, con preferencia especial con una separación de 30 a 70 micras. Son muy preferidas las separaciones de 50 micras. Las direcciones de nebulización serán, pues, confluyentes en las proximidades de las aberturas de la boquilla. La preparación farmacéutica líquida entra en el cuerpo de boquilla con una presión de hasta 600 bar, con preferencia de 200 a 300 bar, y se atomiza en forma de aerosol inhalable a través de las aberturas de la boquilla. Los tamaños preferidos de partícula o de gotita del aerosol serán como máximo de 20 micras, con preferencia de 3 a 10 micras.

El mecanismo de bloqueo consta de un muelle, con preferencia un muelle de compresión de forma helicoidal cilíndrica, que almacena la energía mecánica. El muelle actúa sobre la brida de salida de potencia como miembro accionador, cuyo movimiento viene determinado por la posición del miembro de bloqueo. El desplazamiento de la brida de salida de potencia está limitado con precisión mediante un tope superior y otro inferior. El muelle está con preferencia sesgado, mediante un engranaje elevador de potencia, p.ej. un engranaje de empuje helicoidal, mediante un par externo que se produce cuando la parte de carcasa superior gira contra la carcasa del muelle de la parte de carcasa inferior. En este caso, la parte de carcasa superior y la brida de salida de potencia tienen un engranaje simple o múltiple en forma de V.

El miembro de bloqueo con superficies de bloqueo que encajan está dispuesto en una círculo alrededor de la brida de salida de potencia. Consta por ejemplo de un anillo de plástico o de metal, que intrínsecamente puede deformarse elásticamente en sentido radial. El anillo está dispuesto en un plano en ángulo recto con respecto al eje del atomizador. Después del sesgado del muelle, las superficies de bloqueo del miembro de bloqueo se mueven en dirección a la brida de salida de potencia e impiden que el muelle se relaje. El miembro de bloqueo se acciona mediante un pulsador. El pulsador cuando actúa se conecta o une al miembro de bloqueo. Con el fin de accionar el mecanismo de bloqueo, el pulsador actuador se mueve en sentido paralelo al plano anular, con preferencia hacia el interior del atomizador; esto provoca la deformación del anillo deformable en el sentido anular. Los detalles del diseño del mecanismo de bloqueo pueden verse en el documento WO 97/20590.

La parte de carcasa inferior se empuja en sentido axial sobre la carcasa del muelle y cobre el soporte, el desplazamiento de la varilla y el contenedor de almacenaje del líquido.

Cuando se acciona el atomizador, la parte de carcasa superior gira con respecto a la parte de carcasa inferior, la parte de carcasa inferior arrastra consigo la carcasa del muelle. De este modo se comprime el muelle y se sesga mediante el engranaje de empuje helicoidal y el mecanismo de bloqueo se engrana automáticamente. El ángulo de rotación es con preferencia una fracción de número entero de 360 grados, p.ej. 180 grados. Al mismo tiempo que el muelle adquiere el sesgo, la parte de salida de potencia de la parte de carcasa superior se mueve a lo largo de una distancia determinada, el pistón hueco se mete en el interior del cilindro de la carcasa de la bomba, lo cual provoca que una parte del líquido se aspire desde el depósito de almacenaje a la cámara de alta presión, situada en frente de la boquilla.

Si se desea, pueden utilizarse sucesivamente una serie de depósitos de almacenaje intercambiables, que contengan el líquido a atomizar, y que se meten en el atomizador uno tras otro. El depósito de almacenaje contiene la preparación acuosa del aerosol según la invención.

El proceso de atomización se inicia presionando suavemente sobre el pulsador actuador. Esto produce que el mecanismo de bloqueo abra el camino al miembro de salida de potencia. El muelle sesgado empuja la brida hacia el cilindro de la carcasa de la bomba. El líquido sale de la boquilla en forma atomizada.

Más detalles sobre el diseño se pueden encontrar en las solicitudes PCT WO 97/12683 y WO 97/20590, a las que se remite.

Los componentes del atomizador (nebulizador) se fabrican con un material idóneo para ello. La carcasa del atomizador y, si la operación lo permite, otras partes del mismo se fabrican de plástico, p.ej. por moldeo de inyección. Para fines médicos se emplean materiales fisiológicamente inocuos.

En las figuras 2a/b anexas a esta solicitud de patente, que son idénticas a las figuras 6a/b del documento WO 97/12687, se representa el nebulizador (Respimat®), que puede utilizarse con ventaja para la inhalación de preparaciones acuosas de aerosol según la invención.

En la figura 2a se representa una sección longitudinal del atomizador, con el muelle sesgado, mientras que en la figura 2b se representa la sección longitudinal del atomizador con el muelle relajado.

La parte de carcasa superior (51) contiene la carcasa de la bomba (52), en cuyo extremo se monta el soporte (53) de la boquilla del atomizador. En este soporte está el cuerpo de la boquilla (54) y el filtro (55). El pistón hueco (57) fijado a la brida de salida de potencia (56) del mecanismo de bloqueo se proyecta parcialmente en el interior del cilindro de la carcasa de la bomba. En su extremo, el cilindro hueco lleva el cuerpo de válvula (58). El cilindro hueco está sellado mediante el sello (59). Dentro de la parte de carcasa superior está el tope (60), con el que choca la brida de salida de potencia, cuando el muelle se relaja. En la brida de salida de potencia hay un tope (61), con el que choca la brida de salida de potencia, cuando el muelle está comprimido o sesgado. Después del sesgado del muelle, el miembro de bloqueo (62) se desplaza entre el tope (61) y un soporte (63) de la parte de carcasa superior. El pulsador actuador (64) se conecta al miembro de bloqueo. La parte de carcasa superior termina en la boquilla (65) y se sella mediante una tapa protectora (66), que puede colocarse sobre ella.

La carcasa del muelle (67) con muelle de compresión (68) se monta mediante giro sobre la parte de carcasa superior gracias a las orejetas de encaje a presión (69) y el soporte giratorio. La parte de carcasa inferior (70) se presiona sobre la carcasa del muelle. Dentro de la carcasa del muelle está el depósito de almacenaje intercambiable (71) del líquido (72) que se va a atomizar. El depósito de almacenaje está sellado con un tapón (73), a través del cual el pistón hueco penetra en el depósito de almacenaje y sumerge uno de sus extremos en el líquido (suministro de solución de sustancia activa).

La varilla (74) del contador mecánico está montada en la tapa de la carcasa del muelle. En el extremo de la varilla frente a la parte de carcasa superior está el piñón de ataque (75). La corredera (76) se apoya sobre la varilla.

El nebulizador recién descrito es idóneo para nebulizar las preparaciones de aerosol de la invención y producir un aerosol adecuado para la inhalación.

Si la formulación según la invención se nebuliza aplicando el método recién descrito (Respimat®), la cantidad entregada debería corresponder a una cantidad definida con una tolerancia no superior al 25%, con preferencia del 20% de esta cantidad por lo menos en el 97%, con preferencia en más del 98% de todas las operaciones del inhalador (actuaciones de nebulización). Como medida definida de cada actuación se entregan con preferencia entre 5 y 30 mg de formulación, con preferencia especial entre 5 y 20 mg de formulación. Sin embargo, la formulación según la invención puede nebulizarse también mediante inhaladores diferentes a los recién descritos, p.ej. inhaladores de corriente de chorro u otros nebulizadores estacionarios.

Por consiguiente, en otro aspecto, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas en forma de soluciones o suspensiones inhalables, exentas de gas propelente, ya descritas anteriormente, que se aplican mediante un dispositivo idóneo para la administración de estas formulaciones, con preferencia con el Respimat®. La invención se refiere con preferencia a soluciones o suspensiones inhalables, exentas de propelente, caracterizadas por la combinación las sustancias activas A y B de la invención y por la aplicación mediante el dispositivo conocido con el nombre de Respimat®. La presente invención se refiere además a los dispositivos ya descritos para la inhalación, con preferencia el Respimat®, caracterizados porque contienen las soluciones o suspensiones inhalables de la invención, exentas de propelente, ya descritas en páginas anteriores.

Las soluciones inhalables de las sustancias activas A y B en una preparación única son preferidas según la invención. El término preparación incluye también a aquellas que contienen ambos ingredientes A y B en cartuchos de dos cámaras, tal como se describe por ejemplo en el documento WO 00/23037. Se remite a esta publicación, cuya totalidad se incorpora a la presente como referencia.

Las soluciones o suspensiones inhalables de la invención, libres de propelente, pueden adoptar la forma de concentrados o de soluciones o suspensiones estériles, listas para el uso, así como las soluciones o suspensiones ya mencionadas, diseñadas para el uso en un Respimat®. Las formulaciones listas para el uso pueden fabricarse a partir de concentrados, por ejemplo mediante la adición de soluciones salinas isotónicas. Las formulaciones estériles listas para el uso pueden administrarse utilizando nebulizadores fijos, accionados con energía, o nebulizadores portátiles que producen aerosoles inhalables mediante ultrasonidos o aire comprimido por el principio de Venturi o por otros principios.

Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas en forma de soluciones o suspensiones inhalables, exentas de propelente, descritas en páginas anteriores, que adoptan la forma de concentrados o de formulaciones estériles listas para el uso, combinadas con un dispositivo idóneo para la administración de dichas soluciones, caracterizadas porque el dispositivo en un nebulizador fijo accionado con energía o un nebulizador portátil que produce aerosoles inhalables mediante ultrasonidos o aire comprimido por efecto Venturi o por otros métodos.

Los ejemplos que siguen ilustran la invención con mayor detalle.

Ejemplos de formulaciones Polvos inhalables

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Claims

1. Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque contienen uno o varios anticolinérgicos de la fórmula A

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en la que

X^{-}: significa un anión (contraión), con preferencia un anión elegido entre el grupo formado por cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluenosulfonato;

combinados con uno o varios inhibidores B de la quinasa p38, opcionalmente en forma de enantiómeros, mezclas de enantiómeros o en forma de racematos de los mismos, opcionalmente en forma de solvatos o de hidratos y opcionalmente junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable;

caracterizadas porque los inhibidores B de la quinasa p38 se eligen entre el grupo de los compuestos de las fórmulas 5, 5a, 6 y 7,

en las que en los compuestos de la fórmula 5

25

Ar_{1}: se elige entre el grupo formado por:

dicho Ar_{1} puede estar sustituido por uno o varios R_{1}, R_{2} o R_{3};

Ar_{2}: es:

X: es:

Y: es:

Z: es:

R_{1}: es:

e): nitrilo; o

\newpage

R_{2}: es:

R_{3}: es:

b): un arilo fusionado, elegido entre el grupo formado por benzociclobutanilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo, o un heterociclilo fusionado, elegido entre el grupo formado por ciclopentenopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidina, ciclopentanopirazina, ciclohexanopirazina, ciclopentanopiridazina, ciclohexanopiridazina, ciclopentanoquinolina, ciclohexanoquinolina, ciclopentanoisoquinolina, ciclohexanoisoquinolina, ciclopentanoindol, ciclohexanoindol, ciclopentanobencimidazol, ciclohexanobencimidazol, ciclopentanobenzoxazol, ciclohexanobenzoxazol, ciclopentanoimidazol, ciclohexanoimidazol, ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno; dicho anillo arilo fusionado o heterociclilo fusionado está sustituido por 0 - 3 restos elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por fenilo, naftilo y heterociclilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, e isotiazolilo; alquilo C_{1-6} ramificado o sin ramificar que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, halógeno, nitrilo, alcoxi C_{1-3} que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, feniloxi, naftiloxi, heterocicliloxi cuyo resto heterociclilo se elige entre el grupo recién descrito en este mismo párrafo; nitro, amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})-amino, fenilamino, naftilamino, heterociclilamino cuyo resto heterociclilo se elige entre el grupo recién descrito en este mismo párrafo, NH_{2}C(O), un mono- o di-(alquilo C_{1-3})-aminocarbonilo, alquilo C_{1-4}-OC(O), alquilo C_{1-5}-C(O)-grupos alquilo C_{1-4} ramificados o sin ramificar, un amino-alquilo C_{1-5}, mono- o di-(alquilo C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-5}, R_{9}-alquilo C_{1-5}, R_{10}-alcoxi C_{1-5}, R_{11}-C(O)-alquilo C_{1-5} y R_{12}-alquilo C_{1-5}-(R_{13})N;

e): acetilo, aroílo, alcoxicarbonilalquilo o fenilsulfonilo; o

m: es el número 0, 1 ó 2;

W: es O o S y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos;

en las que en los compuestos de la fórmula 5a

26

Ar_{1}: es:

Ar_{2}: es:

X: es:

Y: es:

Z: es:

R_{1}: es:

e): nitrilo; o

R_{2}: es:

R_{3}: es:

m: es el número 0, 1 ó 2;

W: es O o S;

en la que X está unido directamente a uno o a dos -Y-Z, y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos;

en las que en los compuestos de la fórmula 6

\vskip1.000000\baselineskip

27

\newpage

G: es:

\quad: o

en la que G está sustituido por uno o varios R_{1}, R_{2} o R_{3};

Ar: es:

X: es:

Y: es:

Z: es:

cada R_{1} con independencia de su aparición es:

\quad: nitrilo, halógeno;

\quad: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo;

cada R_{2}, R_{4} y R_{5} es:

\quad: un alquilo C_{1-6} ramificado o sin ramificar, opcionalmente parcial o totalmente halogenado, acetilo, aroílo, alcoxi C_{1-4} ramificado o sin ramificar, cada uno de ellos está opcionalmente parcial o totalmente halogenado, halógeno, nitrilo, metoxicarbonilo, alquilo C_{1-3}-S(O)_{m} opcionalmente parcial o totalmente halogenado o fenilsulfonilo;

\quad: OR_{6};

\quad: nitro; o

cada R_{3} con independencia de su aparición es:

\quad: OR_{18} o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por OR_{18};

\quad: alquenilo C_{2-6} sustituido por R_{23}R_{24}NC(O)-;

\quad: aroílo;

R_{6}: es:

cada R_{11} y R_{16} con independencia de su aparición es:

R_{18}: con independencia de su aparición es:

R_{20}: con independencia de su aparición es:

R_{21}: con independencia de su aparición es:

cada R_{22}, R_{23} y R_{24} con independencia de su aparición es:

\quad: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente parcial o totalmente halogenado, dicho alquilo C_{1-6} está opcionalmente interrumpido por uno o varios O, N o S, dicho alquilo C_{1-6} está además opcionalmente sustituido con independencia por mono- o di-(alquilo C_{1-3})aminocarbonilo, fenilo, piridinilo, amino o mono- o di-(alquilo C_{1-4})amino, cada uno de ellos está opcionalmente total o parcialmente halogenado y opcionalmente sustituido por mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino;

o R_{23} y R_{24} juntos forman opcionalmente un anillo heterocíclico o heteroarilo;

m: es 0, 1 ó 2;

W: es O o S y

los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos;

y en las que en los compuestos de la fórmula 7

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\vskip1.000000\baselineskip

E: es un carbono o un grupo de heteroátomo elegido entre -O-, -NH- y -S-;

G: es:

\quad: o

dicho G está opcionalmente sustituido por uno o varios R_{1}, R_{2} o R_{3};

Ar: es:

X: es:

\newpage

Y: es:

Z: es:

cada R_{1} con independencia de su aparición es:

R_{1}: es:

\quad: oxo, nitrilo, halógeno;

cada R_{2}, R_{4} y R_{5} es:

\quad: OR_{6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxi, nitrilo, nitro, halógeno;

cada R_{3} con independencia de su aparición es:

\quad: fenilo, naftilo, morfolino, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, [1,3,4]oxadiazol, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, isotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiofuranilo, cinolinilo, pteridinilo, ftalazinilo, naftilpiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, purinilo o indazolilo, cada de los restos recién mencionados está opcionalmente sustituido de una a tres veces por restos fenilo, naftilo, heterociclo o heteroarilo recién mencionados en este mismo párrafo, alquilo C_{1-6} ramificado o sin ramificar que está opcionalmente total o parcialmente halogenado, ciclopropanilo, ciclobutanilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenil-alquilo C_{1-5}, naftil-alquilo C_{1-5}, halógeno, hidroxi, oxo, nitrilo, alcoxi C_{1-3} opcionalmente parcial o totalmente halogenado, feniloxi, naftiloxi, heteroariloxi o heterocicliloxi, cuyos restos heterocíclico o heteroarilo se han mencionados ya en este mismo párrafo, nitro, amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino, fenilamino, naftilamino, heteroaril- o heterociclil-amino, cuyos restos heterocíclico o heteroarilo se han mencionado ya en este mismo párrafo, NH_{2}C(O), a mono- o di-(alquilo C_{1-3})-aminocarbonilo, alquilo C_{1-5}-C(O)-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-5}, mono- o di-(alquilo C_{1-5})amino, mono- o di-(alquilo C_{1-3})amino-alquilo C_{1-5}, amino-S(O)2, di-(alquilo C_{1-3})amino-S(O)_{2}, R_{7}-alquilo C_{1-5}, R_{8}-alcoxi C_{1-5}, R_{9}-C(O)-alquilo C_{1-5}, R_{10}-alquilo C_{1-5}(R_{11})N, carboxi-mono- o di(alquilo C_{1-5})-amino;

\quad: OR_{18} o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por OR_{18};

\quad: alquenilo C_{2-6} sustituido por R_{23}R_{24}NC(O)-;

\quad: acilo C_{1-6} o aroílo;

R_{6}: es:

cada R_{11} y R_{16} con independencia de su aparición es:

R_{18}: con independencia de su aparición es:

R_{20}: con independencia de su aparición es:

R_{21}: con independencia de su aparición es:

cada R_{22}, R_{23} y R_{24} con independencia de su aparición es:

m: es el número 0, 1 ó 2;

W: es O o S y

los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque las sustancias activas A y B están presentes ya sea en forma de formulación única, ya sea en forma de dos formulaciones separadas.

3. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque, en A, X^{-} se elige entre cloruro, bromuro, metanosulfonato y p-toluenosulfonato.

4. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizada porque las proporciones ponderales de A y B se sitúan en los intervalos de 1:300 y 20:1, con preferencia de 1:200 y 10:1.

5. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones de 1 a 4, caracterizada porque una aplicación individual corresponde a una dosificación de la combinación de sustancias activas A y B entre 100 y 10000 \mug, con preferencia entre 1000 y 9000 \mug.

6. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones de 1 a 5, caracterizada porque se presenta en forma de formulación idónea para la inhalación.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, caracterizada porque es una formulación elegida entre polvos inhalables, aerosoles calibrados que contienen gas propelente y soluciones o suspensiones inhalables exentas de propelente.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque es un polvo inhalable que contiene la sustancia A y la sustancia B mezcladas con excipientes idóneos, fisiológicamente aceptables, elegidos entre los monosacáridos, disacáridos, óligo- y poli-sacáridos, polialcoholes, sales mezclas de estos excipientes entre sí.

9. Polvo inhalable según la reivindicación 8, caracterizado porque el excipiente tiene un tamaño de partícula medio de 250 \mum como máximo, con preferencia entre 10 y 150 \mum.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, caracterizada porque es un polvo inhalable que, como ingredientes, contiene solamente las sustancias activas A y B.

11. Cápsulas caracterizadas porque contienen un polvo inhalable según la reivindicación 8, 9 ó 10.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque es un aerosol inhalable que contiene gas propelente y contiene las sustancias A y B en forma disuelta o dispersada.

13. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque es una solución o suspensión inhalable, libre de gas propelente, que, como disolvente, contiene agua, etanol o una mezcla de agua y etanol.

14. Uso de una cápsula según la reivindicación 11 en un inhalador, con preferencia en un inhalador "Handyhaler".

15. Uso de una solución inhalable según la reivindicación 13 para nebulizar en un nebulizador fijado accionado con energía o en un nebulizador portátil, que produce aerosoles inhalables mediante ultrasonidos o aire comprimido que actúa por efecto Venturi o por otros principios.

16. Uso de una composición según una de las reivindicaciones de 1 a 13 para la fabricación de un medicamento destinado a tratar enfermedades inflamatorias u obstructivas del tracto respiratorio.