ES2269401T3 - Derivados de piracino(1'2':1,6)pirido(3,4-b)indol. - Google Patents
Derivados de piracino(1'2':1,6)pirido(3,4-b)indol. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto que tiene como fórmula (Ver fórmula) donde R0, independientemente, se elige dentro del grupo formado por halógeno y C1-6alquilo; R1 se elige dentro del grupo formado por NRaRc, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)Rc, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O) NRaRb, C(=O)NRaRc, C(=O)SRa, C(=S)NRaRc, SO2NRaRc, S(=O)NRaRc, C(=O)NRaC1-4 alquilenoORa, C(=O) NRaC1-4alquilenoHet, donde Het representa un grupo heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que contiene al menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido por C1, 4alquilo o C(=O)ORb, C(=O)C1-4alquilenoarilo, C(=O)C1-4alquilenoheteroarilo, C1-4alquilenoarilo sustituido por uno o más C(=O)ORa y C(=O)Ra, C1-4alquileno-Het, donde Het representa un grupo heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que contiene al menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre y sustituido por C(=O)ORb, C1-4alquilenoC(=O)C1-4alquilenoarilo, C1-4alquilenoC(=O)C1-4 alquilenoheteroarilo, C1-4alquilenoC(=O)Het; donde Het representa un grupo heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que contiene al menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre y opcionalmente sustituido por C1-4 alquilo o C (=O) ORb, C1-4alquilenoC(=O)NRaRb, C1-4alquilenoC(=O)-NRaRc, C1-4alquilenoNRaC(=O)Ra, C1-4alquilenoNRaC, C1-4 alquilenoC(=O)ORa, y C1-4alquilenoOC1-4alquilenoC(=O)ORa; R2 se elige dentro del grupo formado por un anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido, elegido dentro del grupo formado por benceno, tiofeno, furano y piridina y un anillo bicíclico opcionalmente sustituido (Ver fórmula) donde el anillo condensado A es un anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcialmente o enteramente insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno; R3 se elige dentro del grupo formado por hidrógeno y C1-6alquilo; Ra y Rb, independientemente, se eligen dentro del grupo formado por hidrógeno, C1-6alquilo, C3-8cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloC1-3alquilo, heteroariloC1-3alquilo, C1-3alquilenoarilo, C1-3alquilenoheteroarilo y Het, donde Het representa un grupo heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que contiene al menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido por C1-4 alquilo o C(=O)ORb; Rc es fenilo o C4-6cicloalquilo, sustituido por uno o más sustituyentes elegidos dentro del grupo formado por C(=O) ORa; q es 0, 1, 2, 3 o 4; y sales e hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de
piracino[1'2':1,6]pirido[3,4-b]indol.
La presente invención se refiere a una serie de
compuestos, a métodos para lapreparación de los compuestos, a
composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y a su
utilización como agentes terapéuticos. En particular, la invención
se refiere a compuestos que son inhibidores potentes y selectivos de
fosfodiesterasa específica de guanosin
3',5'-monofosfato cíclico (PDE
cGMP-específica), en particular PDE5, y que resultan
útiles en toda una serie de áreas terapéuticas, en las que se
considera beneficiosa dicha inhibición, inclusive el tratamiento de
trastornos cardiovasculares y la disfunción eréctil.
El documento WO 95/19978 describe un compuesto
de fórmula (I) y sales y solvatos del mismo, en el que R^{0}
representa hidrógeno, halógeno o C_{1-6}alquilo,
R^{1} representa hidrógeno C_{1-6}alquilo,
C_{2-6}alquinilo, halo
C_{1-6}alquilo, C_{3-8}
cicloalquilo,
C_{3-8}cicloalquilC_{1-3}alquilo,
arilC_{1-3}alquilo, o
heteroarilC_{1-3}alquilo; R^{2} representa un
anillo aromático monocíclico, opcionalmente sustituido elegido entre
benceno, tiofeno, furano y piridina o un anillo bicíclico
opcionalmente sustituido (a) unido al resto de la molécula por medio
de uno de los átomos de carbono del anillo de benceno y donde el
anillo condensado (A) es un anillo de 5 o 6 lados, que puede ser
saturado, o parcial o enteramente insaturado y comprende átomos de
carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre
oxígeno, azufre y nitrógeno; y R^{3} representa hidrógeno o
C_{1-3} alquilo, o R^{1} y R^{3} juntos
representan una cadena de alquilo o alquenilo de tres o cuatro
lados. Un compuesto de fórmula (I) es un inhibidor potente y
selectivo de fosfodiesterasa específica de guanosin
3',5'-monofosfato cíclico (PDE
cGMP-específica) que resulta útil en toda una serie
de áreas terapéuticas en las que dicha inhibición resulta
beneficiosa, inclusive el tratamiento de trastornos
cardiovasculares.
El documento WO 97/03675 describe la utilización
de un compuesto de fórmula
así como sales y solvatos (por
ejemplo hidratos) del mismo,
donde:
R^{0} representa hidrógeno, halógeno o
C_{1-6}alquilo;
R^{1} representa hidrógeno,
C_{1-6}alquilo,
C_{2-6}alquenilo,
C_{2-6}alquinilo,
haloC_{1-6}alquilo,
C_{3-8}cicloalquilo,
C_{3-8}ciclo-
alquilC_{1-3}alquilo, arilC_{1-3}alquilo, o heteroarilC_{1-3}alquilo; R^{2} representa un anillo aromático monocíclico, opcionalmente sustituido elegido entre benceno, tiofeno, furano y piridina o un anillo bicíclico opcionalmente sustituido
alquilC_{1-3}alquilo, arilC_{1-3}alquilo, o heteroarilC_{1-3}alquilo; R^{2} representa un anillo aromático monocíclico, opcionalmente sustituido elegido entre benceno, tiofeno, furano y piridina o un anillo bicíclico opcionalmente sustituido
unido al resto de la molécula por
medio de uno de los átomos de carbono del anillo de benceno y donde
el anillo condensado (A) es un anillo de 5 o 6 lados que puede ser
saturado o parcial o enteramente insaturado y comprende átomos de
carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre
oxígeno, azufre y nitrógeno;
y
R^{3} representa hidrógeno o
C_{1-3} alquilo, o R^{1} y R^{3} juntos
representan una cadena de alquilo o alquenilo de 3 o 4 lados;
para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil en un
animal macho, inclusive el hombre.
El documento WO 97/03675 describe el uso de
compuestos de fórmula (I)
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-piracino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona,
(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2,3-dimetil-6-(3,4-metilendioxifenil)-piracino[2'1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona
y sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos en el
tratamiento de la impotencia.
La presente invención presenta compuestos de
fórmula (I)
donde R^{0}, independientemente,
se elige dentro del grupo formado por halógeno y
C_{1-6}alquilo;
R^{1} se elige dentro del grupo formado por
NR^{a}R^{c}, NR^{a}C(=O)R^{b},
NR^{a}C(=O)R^{c}, C(=O)R^{a},
C(=O)OR^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b},
C(=O)NR^{a} R^{c}, C(=O)SR^{a},
C(=S)NR^{a}R^{c}, SO_{2}NR^{a}R^{c}, S(=O)
NR^{a}R^{c},
C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{a},
C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet,
C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo,
C(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo,
C_{1-4}alquilenoarilo sustituido por uno o más
C(=O)OR^{a} y C(=O)R^{a},
C_{1-4}alquilenoHet,
C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo,
C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo,
C_{1-4}alquilenoC(=O)Het;
C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b},
C_{1-4}alquilenoC(=O) NR^{a}R^{c},
C_{1-4}alqui-
lenoNR^{a}C(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{c}, C_{1-4}alquilenoC(=O) OR^{a}, y C_{1-4}alquilenoC_{1-4} alquilenoC(=O) OR^{a};
lenoNR^{a}C(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{c}, C_{1-4}alquilenoC(=O) OR^{a}, y C_{1-4}alquilenoC_{1-4} alquilenoC(=O) OR^{a};
R^{2} se elige dentro del grupo formado por un
anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido, elegido
dentro del grupo formado por benceno, tiofeno, furano y piridina y
un anillo bicíclico opcionalmente sustituido
donde el anillo condensado A es un
anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcialmente o enteramente
insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos
heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y
nitrógeno;
R^{3} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno y C_{1-6}alquilo;
R^{a} y R^{b}, independientemente, se eligen
dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}
alquilo, C_{3-8} cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
ariloC_{1-3}alquilo,
heteroariloC_{1-3}alquilo,
C_{1-3}alquilenoarilo,
C_{1-3}alquilenoheteroarilo y Het;
R^{c} es fenilo o
C_{4-6}cicloalquilo, sustituido por uno o más
sustituyentes elegidos dentro del grupo formado por
C(=O)OR^{a};
Het representa un grupo heterocíclico, saturado
o parcialmente insaturado, que contiene por lo menos un heteroátomo
elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, y
sustituido por C(=O)OR^{b};
q es 0, 1, 2, 3 o 4; y
sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
También se describen compuestos de fórmula
(I)
donde R^{0}, independientemente,
se elige dentro del grupo formado por halógeno y
C_{1-6}alquilo;
R^{1} se elige dentro del grupo formado por
OR^{a}, SR^{a}, NR^{a} R^{b}, NR^{a}R^{c},
NR^{a}C(=O) R^{b}, NR^{a}C(=O)R^{c}, C(=O) R^{a},
C(=O) OR^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b}, C(=O) NR^{a}R^{c},
C(=O) SR^{a}, C(=S) NR^{a}R^{b}, C(=S)NR^{a}R^{c},
SO_{2}R^{a}, SO_{2} NR^{a}R^{b}, SO_{2}NR^{a}R^{c},
S(=O)R^{a}, S(=O)NR^{a}R^{b},
S(=O)NR^{a}R^{c}, PO_{3}Ra, CN, C(=O)
NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{a},
C(=O)NR^{a}C_{1-4} alquilenoHet, C(=O)
C_{1-4} alquilenoarilo,
C(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo,
C_{1-4}alquilenoarilo sustituido por uno o más
SO_{2}NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{b}, C(=O)OR^{a},
NR^{a} SO_{2}CF_{3}, CN, NO_{2}, C(=O) R^{a}, OR^{a},
C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, y
OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},
C_{1-4} alquilenoheteroarilo, (cpm la condición de
que el heteroarilo no es tienilo, furilo ni piridilo),
C_{1-4} alquilenoHet,
C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo,
C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo,
C_{1-4}alquilenoC(=O) Het;
C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b},
C_{1-4}alquilenoC(=O) NR^{a}R^{c},
C_{1-4}alquilenoOR^{a},
C_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O) R^{a},
C_{1-4}alquilenoC_{1-4}alquilenoOR^{a},
C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},
C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{c},
C_{1-4}alquilenoC(=O) OR^{a}, y
C_{1-4}alquilenoC_{1-4}alquilenoC(=O)
OR^{a}.
R^{2} se elige dentro del grupo formado por un
anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido, elegido
dentro del grupo formado por benceno, tiofeno, furano y piridina y
un anillo bicíclico opcionalmente sustituido
donde el anillo condensado A es un
anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcialmente o enteramente
insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos
heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y
nitrógeno;
R^{3} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno y C_{1-6}alquilo;
R^{a} y R^{b}, independientemente, se eligen
dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}
alquilo, C_{3-8} cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
ariloC_{1-3}alquilo,
heteroariloC_{1-3}alquilo,
C_{1-3}alquilenoarilo,
C_{1-3}alquilenoheteroarilo y Het,
R^{c} es fenilo o
C_{4-6}cicloalquilo, opcionalmente sustituido por
uno o más sustituyentes elegidos dentro del grupo formado por
C(=O)OR^{a} y OR^{a}.
Het representa un grupo heterocíclico, saturado
o parcialmente insaturado, que contiene al menos un heteroátomo
elegido del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, y
opcionalmente sustituido por C_{1-4}alquilo o
C(=O)OR^{b}.
q es 0, 1, 2, 3 o 4; y
sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
Tal como se utiliza aquí, el término
"alquilo" comprende grupos de hidrocarburos ramificados y de
cadena recta, que contienen el número indicado de átomos de carbono,
por lo general metilo, etilo, y grupos de propilo y butilo
ramificados y de cadena recta. El grupo de hidrocarburos puede
contener hasta 16 átomos de carbono. El término "alquilo"
incluye "alquilo puente", es decir un grupo de hidrocarburos
bicíclico o policíclico C_{6}-C_{16}, por
ejemplo norbornilo, adamantilo, biciclo [2.2.2]octilo,
biciclo [2.2.1]heptilo, biciclo ]3.2.1] octilo, o
decahidronaftilo. El término "cicloalquilo" se define como un
grupo de hidrocarburos cíclico C_{3}-C_{8} por
ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo y ciclopentilo.
Los términos "alquenilo" y "alquinilo"
se definen de forma idéntica a "alquilo", con la diferencia de
que contienen un doble enlace carbono-carbono o un
triple enlace de carbono-carbono
respectivamente.
El término "alquileno" se refiere a un
grupo alquilo que tiene un sustituyente. Por ejemplo, el término
"C_{1-3}alquilenoarilo" se refiere a un grupo
alquilo que contiene uno a tres átomos de carbono, y sustituido por
un grupo arilo. El término "alquenileno" tal como se utiliza
aquí, se define de forma similar y contiene el número indicado de
átomos de carbono y un doble enlace de
carbono-carbono e incluye grupos de alquenileno
ramificados y de cadena recta, como etienileno.
El término "halo" o "halógeno" se
define aquí por incluir fluor, bromo, cloro y yodo.
El término "haloalquilo" se define aquí
como un grupo alquilo sustituido por uno o más sustituyentes halo,
que puede ser fluor, cloro, bromo y yodo o combinaciones de los
mismos. De igual forma, "halocicloalquilo" se define como grupo
cicloalquilo que tiene uno o más sustituyentes halo.
El término "arilo" solo o en combinación,
se define aquí como grupo aromático monocíclico o policíclico, de
preferencia grupo aromático monocíclico o bicíclico, por ejemplo
fenilo o naftilo. A no ser que se indique otra cosa, un grupo
"arilo" puede ser insustituido o sustituido, p. ej. por uno o
más y en particular uno a tres, halo, alquilo, hidroxialquilo,
alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino,
acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, y alquilsulfonilo. Como
ejemplos de grupos arilos se pueden citar fenilo, naftilo,
tetrahidronaftilo, 2-clorofenilo,
3-clorofenilo, 4-clorofenilo,
2-metilfenilo, 4-metoxifenilo,
3-trifluormetilfenilo, 4-nitrofenilo
y similares.
El término "Het" se define como grupo
monocíclico, bicíclico y tricíclico, saturado o parcialmente
insaturado, que contiene uno o más heteroátomos elegidos dentro del
grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre. Un grupo "Het"
puede contener por lo tanto un grupo oxo (=O) unido al anillo. Como
ejemplos no limitativos de grupos Het, se pueden citar:
1,3-dioxolano, 2-pirazolina,
pirazolidina, pirrolidina, pirrolina, 2H-pirano,
4H-pirano, morfolina, tiomorfolina, piperidina,
1,4-ditiano, y 1,4-dioxano.
El término "heteroarilo" se define aquí
como un sistema anular monocíclico o bicíclico que contiene uno o
dos anillos aromáticos y contiene por lo menos un átomo de
nitrógeno, oxígeno o azufre en un anillo aromático, y que puede ser
insustituido o sustituido, por ejemplo, por uno o más, y en
particular uno a tres sustituyentes como halo, alquilo, hidroxi,
hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino,
alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfonilo y
alquilsulfonilo. Como ejemplos de grupos heteroarilo se pueden
citar, sin que estos suponga limitación, tienilo, furilo, piridilo,
oxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, triazolilo,
isotiazolilo, isoxazolilo, imidizolilo, benzotiazolilo, pirazinilo,
pirimidinilo, tiazolilo y tiadiazolilo.
El término "hidroxi" se define como
-OH.
El término "alcoxi" se define como
-OR, donde R es alquilo.
El término "alcoxialquilo" se define como
un grupo alquilo en el que un átomo de hidrógeno ha sido sustituido
por un grupo alcoxi. El término
"(alquiltio)-alquilo" se define de forma
similar al alcoxialquilo, con la diferencia de que está presente un
átomo de azufre en lugar de un átomo de oxígeno.
El término "hidroxialquilo" se define como
un grupo hidroxi unido a un grupo alquilo.
El término "amino" se define como
-NH_{2} y el término "alquilamino" se define como
-NR_{2}, donde por lo menos un R es alquilo y el
segundo R es alquilo o hidrógeno.
El término "acilamino" se define como RC
(=O)N, donde R es alquilo o arilo.
El término "alquiltio" se define como
-SR, donde R es alquilo.
El término "alquilsulfinilo" se define como
R-SO_{2}, donde R es alquilo.
El término "alquilsulfonilo" se define como
R-SO_{3}, donde R es alquilo.
El término "nitro" se define como
-NO_{2}.
El término "trifluormetilo" se define como
-CF_{3}.
El término "trifluormetoxi" se define como
-OCF_{3}.
El término "ciano" se define como
-CN.
En realizaciones preferidas, R^{1} se elige
dentro del grupo formado por arilo, heteroarilo, OR^{a},
NR^{a}R^{b}, NR^{a}R^{c},
C_{1-4}alquilenHet,
C_{1-4}alquilenheretoarilo,
C_{1-4}alquilenarilo, C_{1-4}
alquilenoC(=O) C_{1-4}alquilenoarilo,
C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},
C_{1-4} alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b},
C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{c},
C_{1-4}alquileno C(=O) Het,
C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b},
C_{1-4}alquilenoC(=O) NR^{a}R^{c},
C_{1-4}alquilenoC(=O)Het,
C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},
C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{c},
C_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O) R^{a} y
C_{1-4}alquilenoC_{1-4}alquilenoOR^{a}.
R^{1} puede elegirse dentro del grupo formado
por C_{1-4}alquilenoheteroarilo, donde el grupo
heteroarilo se elige dentro del grupo formado por bencimidazol, un
triazol, e imidazol; C_{1-4}alquilenoHet, donde
Het se elige dentro del grupo formado por piperacina, morfolina,
pirrolidina, pirrolidona, tetrahidrofurano, piperidina
C_{1-4}
alquilenoC_{6}H_{5} opcionalmente sustituido por uno a tres
grupos elegidos dentro del grupo formado por
C(=O)OR^{a}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, CN, OR^{a}, C(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, nitro, OC_{1-4}alquilenoarilo, y OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}; C_{1-4}alquilenoC(=O) bencil; C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{c}; C_{1-4}alquilenoHet; NR^{a}R^{b}; OH, OC_{1-4}alquilo, C_{6}H_{5}; C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}; C_{1-4}alquilenoOR^{a}; C_{1-4}alquilenoNHC-(=O)R^{a}; y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoOR^{a}.
C(=O)OR^{a}, NR^{a}R^{b}, NR^{a}SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NR^{a}R^{b}, CN, OR^{a}, C(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, nitro, OC_{1-4}alquilenoarilo, y OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}; C_{1-4}alquilenoC(=O) bencil; C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b}, C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{c}; C_{1-4}alquilenoHet; NR^{a}R^{b}; OH, OC_{1-4}alquilo, C_{6}H_{5}; C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}; C_{1-4}alquilenoOR^{a}; C_{1-4}alquilenoNHC-(=O)R^{a}; y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoOR^{a}.
En una realización preferida, R^{2} es el
sistema anular bicíclico opcionalmente sustituido
\vskip1.000000\baselineskip
donde el anillo bicíclico puede
representar por ejemplo naftaleno o indeno, o un heterociclo como
benzoxazol, benzotiazol, bencisoxazol, bencimidazol, quinolina,
indol, benzotiofeno o benzofurano,
o
donde n es un entero 1 o 2, y X,
independientemente, es C (R^{a})_{2}, O, S o NR^{a}. El
grupo bicíclico que comprende el sustituyente R^{2} suele estar
unido al resto de 1 a molécula por medio de un átomo de carbono del
anillo de
fenilo.
En un grupo preferido de compuestos de fórmula
(I), R^{2} está representado por metoxifenilo o un anillo
bicíclico opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde n es 1 o 2, y X,
independientemente, es CH_{2} u O. Los sustituyentes R^{2}
especialmente preferidos
incluyen
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Dentro de este grupo particular de compuestos,
se pueden mencionar como ejemplos no limitativos de sustituyentes
para el sustituyente R^{2}: halógeno (p. ej. cloro),
C_{1-3} alquilo (p. ej. metilo, etilo o
i-propilo), OR^{a} (p. ej. metoxi, etoxi, o
hidroxi), CO_{2}R^{a}, halometilo o halometoxi (p. ej.
trifluormetilo o trifluormetoxi), ciano, nitro y
NR^{a}R^{b}.
\newpage
Una subclase especialmente preferida de
compuestos dentro del ámbito general de la fórmula (I) esta
representada por compuestos de fórmula (II).
así como sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables (p. ej. hidratos) de los
mismos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener
uno o más centros asimétricos y, por consiguiente, pueden existir
como estereoisómeros. La presente invención incluye mezclas y
estereoisómeros individuales y separados de los compuestos de
fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir
en formas tautoméricas y la invención incluye las mezclas y los
tautómeros individuales separados correspondientes.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) pueden ser sales de adición ácida,
formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables. Como ejemplos de
sales adecuadas se pueden citar, sin que esto suponga limitación, el
hidrocloruro, hidrobromuro, los sulfatos, bisulfatos, fosfatos,
fosfatos de hidrógeno, acetatos, benzoatos, succinatos, fumaratos,
maleatos, lactatos, citratos, tartratos, gluconatos, metasulfonatos,
benceno sulfonatos y sales p-tolueno sulfonatos. Los
compuestos de fórmula (I) también pueden proporcionar sales
metálicas farmacéuticamente aceptables, en particular sales de
metales alcalinos y sales de metales alcalino térreos, como ejemplo
se pueden citar sales de sodio, potasio, magnesio y calcio.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores potentes y selectivos de PDE5
cGMP-específico. Por consiguiente, los compuestos de
fórmula (I) son interesantes para utilizar en terapia,
específicamente para el tratamiento de una serie de cuadros
clínicos, en los que se considera beneficiosa la inhibición de
PDE5.
Las fosfodiesterasas (PDEs) catalizan la
hidrólisis de nucleótidos cíclicos, como el monofosfato de adenosina
cíclico (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclica (cGMP). Las PDEs
han sido clasificadas en por lo menos siete familias de isoenzimas y
se encuentran presentes en varios tejidos (J.A. Beavo, Physiol. Rev.
75, p. 725 (1995)).
La inhibición de PDE5 es un objetivo
particularmente atractivo. Un inhibidor potente y selectivo de PDE5
proporciona efectos vasodilatadores, relajantes y diuréticos, todo
lo cual resulta beneficioso en el tratamiento de varios estados
patológicos. La investigación en esta área ha conducido a diversas
clases de inhibidores basados en la estructura básica cGMP (E.
Sybertz et al., Expert. Opin. Ther. Pat., 7, p. 631
(1997).
Los efectos bioquímicos, fisiológicos y clínicos
de los inhibidores de PDE5 sugieren por lo tanto su utilidad en una
variedad de estados patológicos, en los cuales es deseable la
modulación de la musculatura lisa, la función renal, hemostática,
inflamatoria, y/o endocrina. Los compuestos de fórmula (I) por
consiguiente resultan útiles en el tratamiento de cierto número de
trastornos, como p. ej., angina de pecho estable, inestable, y
variante, (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar,
cardiopatía congestiva, síndrome disneico agudo, insuficiencia renal
aguda, y crónica, aterosclerosis, cuadros clínicos de permeabilidad
reducida de los vasos sanguíneos (p. ej., angioplastia de carótida o
coronaria transluminal post-percutánea o estenosis
de injerto en cirugía postbypass), vasculopatía periférica,
trastornos vasculares, tales como enfermedad de Raynaud,
trombocitemia, enfermedades inflamatorias, ictus, bronquitis, asma
crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, osteoporosis,
parto prematuro, hipertrofia prostática benigna, ulcera péptica,
disfunción eréctil masculina, disfunción sexual femenina y
enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad
intestinal (por ejemplo síndrome de intestino irritable).
Una utilización especialmente importante es el
tratamiento de la disfunción eréctil masculina, que es una forma de
impotencia y constituye un problema médico habitual. La impotencia
se puede definir como carencia de potencia, en el varón, para
copular y puede suponer la incapacidad para lograr una erección o
eyaculación o ambos. La incidencia e la disfunción eréctil aumenta
con la edad, y un 50% aprox. de los hombres de más de 40 años
padecen en cierta medida disfunción eréctil.
Además, otra utilización importante es el
tratamiento del trastorno femenino de la excitación. Los trastornos
femeninos de la excitación se definen como una incapacidad
recurrente para alcanzar o mantener una respuesta de
lubricación/tumescencia adecuada de excitación sexual hasta
finalizar la actividad sexual. La respuesta de la excitación
consiste en vasocongestión en la pelvis, lubricación vaginal y
expansión y tumescencia de los genitales externos.
Se considera por lo tanto que los compuestos de
fórmula (I) resultan útiles en el tratamiento de la
disfuncióneréctil del varón y el trastorno de la excitación de la
mujer. Por consiguiente, la presente invención se refiere a la
utilización de compuestos de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición
farmacéutica que comprende cualquier entidad para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de
disfunción eréctil en un animal macho y trastorno de la excitación
en un animal hembra, inclusive en humanos.
El término "tratamiento" incluye la
prevención, disminución, interrupción o la reversión de la
progresión o gravedad del cuadro clínico o de los síntomas tratados.
Como tal, el término "tratamiento" incluye la administración
médica terapéutica y/o profiláctica, según corresponda.
También se entiende que "un compuesto de
fórmula (I)" o una sal o solvato del mismo, fisiológicamente
aceptable, se puede suministrar como compuesto puro o como
composición farmacéutica que contiene cualquier entidad.
Aunque los compuestos de la invención están
previstos principalmente para el tratamiento de la disfunción sexual
en seres humanos, como la disfunción eréctil del varón y los
trastornos de la excitación femenina, también se pueden utilizar
para el tratamiento de otros estados patológicos.
Otro aspecto de la presente invención consiste
por lo tanto en ofrecer un compuesto de fórmula (I), que se utiliza
en el tratamiento de la angina de pecho estable, inestable y
variante, (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar,
neumopatia obstructiva crónica, insuficiencia cardiaca congestiva,
síndrome disneico agudo, insuficiencia renal crónica y aguda,
aterosclerosis, estados de permeabilidad reducida de los vasos
sanguíneos (p. ej. estenosis de injerto post-PTCA o
post-bypass), vasculopatía periférica, trastornos
vasculares como enfermedad de Raynaud, trombocitemia, cuadros
clínicos inflamatorios, profilaxis del infarto de miocardio,
profilaxis del ictus, ictus, bronquitis, asma crónica, asma
alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, osteoporosis, parto prematuro,
hipertrofia prostática benigna, disfunción eréctil masculina, y
disfunción sexual femenina o cuadros clínicos caracterizados por
trastornos de la motilidad intestinal (p. ej. síndrome de intestino
irritable).
Según otro aspecto de la presente invención, se
ofrece la utilización de un compuesto de fórmula (I) para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de los cuadros
clínicos y trastornos antes citados.
En otro aspecto, la presente invención ofrece un
método para el tratamiento de los cuadros clínicos y trastornos
antes citados en cuerpos de animales no humanos y en humanos, que
comprende la administración a dicho cuerpo de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Los compuestos de la invención se pueden
administrar por medio de cualquier vía adecuada, p. ej. en
administración oral, bucal, inhalación, sublingual, rectal, vaginal,
transuretral, nasal, tópica, percutánea, es decir, transdérmica o
parenteral (inclusive intravenosa, intramuscular, subcutánea, e
intracoronaria). La administración parenteral se puede realizar
utilizando una aguja y una jeringa o utilizando una técnica de alta
presión, como POWDERJECT^{TM}.
La vía preferida es la administración oral de un
compuesto de la invención. La administración oral es la más adecuada
y evita la desventaja asociada con otras vías de administración.
Para los pacientes que tienen dificultades al tragar o que padecen
una absorción alterada de fármacos después de la administración
oral, el fármaco se puede administrar parenteralmente, p. ej.
sublingual o bucalmente.
Los compuestos y composiciones farmacéuticos,
cuyo uso resulta adecuado en la presente invención, comprenden
aquellos en los que el ingrediente activo se administra en una
cantidad eficaz para lograr su objetivo previsto. Más
específicamente, una "cantidad terapéuticamente eficaz"
significa una cantidad eficaz para prevenir el desarrollo o aliviar
los síntomas existentes al paciente tratado. La determinación de las
cantidades eficaces es bien conocida de los especialistas,
particularmente a la vista de la descripción que se da a
continuación.
Una "dosis terapéuticamente eficaz" es
aquella cantidad del compuesto que consigue lograr el efecto
deseado. La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos compuestos
se pueden determinar por procedimientos farmacéuticos normales en
cultivos celulares o animales experimentales, p. ej. para determinar
la LD_{50} (dosis letal para el 50% de la población) y la
ED_{50} (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la
población). La relación entre las dosis (efecto tóxico y
terapéutico) es el índice terapéutico que se expresa como la
relación entre LD_{50} y ED_{50}. Se prefieren aquellos
compuestos que muestran elevados índices terapéuticos. La
información obtenida a partir de estos datos se puede utilizar para
la formulación de una gama de dosificación que se utilice en seres
humanos. La dosificación de dichos compuestos se sitúa de
preferencia dentro de una gama de concentraciones que incluye la
ED_{50} con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar
dentro de esta gama según la forma de dosificación empleada y la vía
de administración utilizada.
La formulación, la vía de administración y la
dosificación exactas pueden ser elegidas por el médico a la vista
del estado del paciente. La cantidad de dosificación y el intervalo
se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles de
plasma de la mitad activa, suficientes para mantener los efectos
terapéuticos.
La cantidad de composición administrada depende
del paciente tratado, de su peso, de la gravedad de la enfermedad,
de la forma de administración y de la opinión del médico que
prescribe dicha composición.
Específicamente, para la administración a un ser
humano en tratamientos curativos o profiláctico de las enfermedades
y trastornos identificados anteriormente, las dosificaciones orales
de un compuesto de fórmula (I) suelen ser de aprox. 0,5 a 1000 mg
aprox. al día para un paciente adulto medio (70 kg). Por
consiguiente, para un paciente adulto típico, las cápsulas o
comprimidos individuales contienen de 0,2 a 500 mg de compuesto
activo, en un vehículo o portador adecuado farmacéuticamente
aceptable, para la administración en dosis única o múltiples, una o
varias veces al día. Las dosificaciones para la administración
intravenosa, bucal o sublingual suelen ser de 0,1 a 500 mg por
dosis, según lo requerido. En la práctica, el médico determina el
régimen de dosificación más adecuado para un paciente y la
dosificación varia con la edad, el peso y la respuesta del paciente
en cuestión. Las dosificaciones antes citadas se dan a modo de
ejemplo para el caso medio, pero puede haber casos particulares en
los cuales conviene administrar dosificaciones más elevadas o más
bajas, que caen dentro del ámbito de la presente invención.
Para el uso humano, un compuesto de fórmula (I)
se puede administrar solo, aunque por lo general se administra
mezclado con un vehiculador farmacéutico elegido a la vista de la
vía de administración prevista y de la práctica farmacéutica
standard. Las composiciones farmacéuticas que se utilizan según la
presente invención se pueden formular por lo tanto de forma
convencional utilizando uno o más vehículos fisiológicamente
aceptables como excipientes y sustancias auxiliares que facilitan el
procesamiento de compuestos de fórmula (I) para obtener preparados
que se pueden utilizar farmacéuticamente.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden
fabricar de forma convencional, p. ej. mediante procesos
convencionales de mezcla, disolución, granulación, formación de
grageas, levigación, emulsión, encapsulado, inclusión o
liofilización. La formulación adecuada depende de la vía de
administración elegida. Si se administra oralmente una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, la
composición se encuentra por lo general en forma de comprimido,
cápsula, polvo, solucion o elixir. Si se administra en forma de
comprimido, la composición puede contener además un vehículo sólido
como gelatina o un adyuvante. El comprimido, cápsula y polvo
contiene aprox. de 5% a 95% del compuesto de la presente invención
y, de preferencia, de 25% a 90% aprox. del compuesto de la presente
invención. Si se administra en forma de líquido, se puede añadir un
vehículo líquido como agua, petróleo o aceites de origen animal o
vegetal. La forma líquida de la composición puede contener además
solución salina fisiológica, dextrosa u otras soluciones de sacárido
o glicoles. Si se administra en forma líquida, la composición
contiene aprox. de 0,5% a 90% en peso de un compuesto de la
invención y de preferencia en torno a 1% a 50% de un compuesto de la
invención.
Si se administra por inyección intravenosa,
cutánea o subcutánea, una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto de la invención, la composición se encuentra en forma de
solución acuosa parenteralmente aceptable, libre de pirógeno. La
preparación de dichas soluciones parenteralmente aceptables,
teniendo en cuenta el pH, la isotonicidad, la estabilidad y
similares, es conocida en el estado de la técnica. Una composición
preferida para la inyección intravenosa, cutánea o subcutánea suele
contener además de un compuesto de la invención, un vehículo
isotónico.
Para la administración oral, los compuestos se
pueden formular fácilmente combinando un compuesto de fórmula (I)
con vehículos farmacéuticamente aceptables, bien conocidos en el
estado de la técnica. Estos vehículos permiten formular los
presentes compuestos en forma de comprimidos, píldoras, grageas,
cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones acuosas espesas, y
similares para la ingestión oral por un paciente en tratamiento. Las
preparaciones farmacéuticas de uso oral se pueden obtener añadiendo
un compuesto de fórmula (I) con un excipiente sólido, moliendo
opcionalmente una mezcla resultante y procesando la mezcla de
gránulos después de añadir a los agentes auxiliares adecuados, si se
desea, para obtener núcleos de comprimidos o de grageas. Como
excipientes adecuados se puede mencionar por ejemplo productos de
relleno y preparados de celulosa. Si se desea, se pueden añadir
agentes disgregantes.
Para la administración por inhalación, los
compuestos de la invención se suministran convenientemente en forma
de presentación de spray aerosol de envases presurizados o
nebulizador, en el que se utiliza un propulsor adecuado. En caso de
aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar
mediante una válvula para administrar una cantidad determinada. Las
cápsulas y cartuchos, p. ej. gelatina, que se utilizan en
inhaladores o insufladores se pueden formular con un contenido a
base de una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo
adecuado como lactosa o almidón.
Los compuestos se pueden formular para la
administración parenteral por inyección, intravenosa rápida o
infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden
presentar en forma de dosificación unitaria, p. ej. en ampollas o en
contenedores multidosis, con un conservante añadido. Las
composiciones pueden adoptar la forma de suspensiones, soluciones o
emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos y pueden contener
agentes de formulación como agentes de suspension, estabilización
y/o dispersión.
Las composiciones farmacéuticas para
administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los
compuestos activos en forma soluble en agua. Además, se pueden
preparar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de
inyección olea adecuadas. Como disolventes o vehículos lipofílicos
adecuados, se pueden citar los aceites grasos o los ésteres de
ácidos grasos sintéticos. Las suspensiones de inyección acuosa
pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la
suspensión. Opcionalmente, la suspensión también puede contener
estabilizadores adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de
los compuestos y permiten la preparación de soluciones de gran
concentración. Alternativamente, una composición como la presente
puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo
adecuado, p. ej. agua estéril libre de pirógeno, antes de su
utilización.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden formular en composiciones rectales, como pupositorios o
enemas de retención que contienen p. ej. bases convencionales para
supositorios. Además de las formulaciones descritas anteriormente,
los compuestos también se pueden formular como preparados de
liberación lenta. Estas formulaciones de larga actuación pueden
administrarse por implantación (p. ej. subcutánea o
intramuscularmente) o por medio de inyección intramuscular. Por lo
tanto, los compuestos se pueden formular p. ej. con materiales
poliméricos o hidrófobos adecuados (p. ej. como emulsión en un
aceite aceptable) o resinas intercambiadoras de iones, o como
derivados poco solubles, p. ej. sal poco soluble.
Muchos de los compuestos de la presente
invención se pueden presentar como sales con
contra-iones farmacéuticamente compatibles. Estas
sales de adición de base farmacéuticamente aceptables son aquellas
sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los
ácidos libres y que se obtienen por reacción con bases inorgánicas u
orgánicas adecuadas.
En particular, un compuesto de fórmula (I) se
puede administrar oralmente, bucalmente o sublingualmente en forma
de comprimidos que contienen excipientes, como almidón o lactosa, o
en cápsulas u óvulos, solos o mezclados con excipientes, o en forma
de elixires o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o
colorantes. Estas preparaciones liquidas se pueden preparar con
aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes de suspension. Un
compuesto también se puede inyectar parenteralmente, p.ej. por vía
intravenosa, intramuscular, subcutánea o intracoronaria. Para la
administración parenteral, el compuesto se utiliza de preferencia en
forma de solucion acuosa estéril que puede contener otras
sustancias, como por ejemplo sales o monosacáridos como mannitol o
glucosa, para hacer que la solución sea isotónica con la sangre.
Para los usos veterinarios, se administra un
compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica del mismo en forma de
formulación convenientemente aceptable de acuerdo con la práctica
veterinaria normal. El veterinario puede fácilmente determinar el
régimen de dosificación y la vía de administración más adecuada para
un animal particular.
Por consiguiente, la invención ofrece, en otro
aspecto, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de
fórmula (I), junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable para la misma. Se ofrece además, con la presente
invención, un proceso de preparación de una composición
farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I), proceso que
comprende la mezcla de un compuesto de fórmula (I) junto con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización particular, la invención
incluye una composición farmacéutica para el tratamiento curativo o
profiláctico de la disfunción eréctil en un animal macho o trastorno
de la excitación en un animal hembra, inclusive en seres humanos que
comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, junto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
con cualquier método adecuado o conocido en el estado de la técnica
o siguiendo los procesos indicados a continuación, que forman parte
de la presente invención. En los métodos indicados más adelante,
R^{0}, R^{1}, R^{2} y R^{3} se hallan definidos en la
fórmula estructural (I) anterior. En particular, la patente US
Daugan 5,859,006 describe la preparación de un compuesto de fórmula
estructural (III)
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donde R^{4} se elige dentro del
grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo,
C_{2-6}alquenilo,
C_{2-6}alquinilo,
halo-C_{1-6}alquilo,
C_{3-8}cicloalquilo,
C_{3-8}cicloalquilC_{1-3}alquilo,
arilC_{1-3}alquilo y
heteroarilC_{1-3}alquilo.
La patente US Daugan 5,859,006 muestra como se
prepara el compuesto de fórmula estructural (III) a partir de un
compuesto que tiene la fórmula estructural (IV):
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Los compuestos de fórmula estructural (I) se
pueden preparar de forma análoga al compuesto de fórmula estructural
(III) utilizando un compuesto R^{0} y R^{2} sustituido de
fórmula estructural (IV) por la siguiente secuencia sintética de
ejemplo donde R^{2} es
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El compuesto VI se sintetiza por ciclización del
compuesto de cloro conocido (V) con una amina sustituida en un
disolvente adecuado para obtener el compuesto (VI) de diqueto
piperacina.
Los compuestos de imida y N-acil
sulfonamida se sintetizan tratándolos con una amida (VII), descrita
en la patente US 5,859,006 del ejemplo 4, con un cloruro de acilo
adecuadamente sustituido (VII \rightarrow VIII) o cloruro de
sulfanilo (VII \rightarrow IX) en cloruro de metileno y
catalizador de trietilamina:
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Muchos cloruros de acilo y de sulfurilo
sustituidos se encuentran en el comercio y, si es preciso, se pueden
convertir en otros sustituyentes tras la formación de compuesto
(VIII) o (IX).
Es preciso saber que se pueden utilizar grupos
protectores según los principios generales de la química orgánica
sintética para obtener compuestos de fórmula estructural (I). Los
compuestos y grupos protectores, como bencil cloroformato y
tricloroetil cloroformato son bien conocidos de los expertos en la
materia, por ejemplo en T.W. Green et al., "Protective
Groups in Organic Synthesis, Third Edition" (Grupos Protectores
en Síntesis Orgánica, Tercera Edición) John Wiley and son, Inc., NY,
NY (1999). Estos grupos protectores se quitan cuando resulta
necesario en condiciones básicas, ácidas o hidrogenolíticas
adecuadas, algo bien conocido por los expertos en la materia. Por
consiguiente, estos podrán preparar compuestos de fórmula
estructural (I) no específicamente ejemplificados aquí.
Además, se pueden convertir compuestos de
fórmula (I) en otros compuestos de fórmula (I). Así por ejemplo, un
sustituyente particular R^{1} se puede interconvertir para
preparar otro compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (I).
Como ejemplos de interconversiones adecuadas se pueden citar, sin
que esto suponga limitación alguna, OR^{a} a hidroxi utilizando
medios adecuados (por ejemplo utilizando un agente como SnCl_{2} o
catalizador de paladio,
paladio-sobre-carbón), o amino o
amino sustituido, como acilamino y sulfonilamino, utilizando
condiciones de acilación y sulfonilación standard.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
con el método anterior como estereoisómeros individuales a partir
del estereoisómero adecuado de fórmula (IV) o como mezcla racémica
del compuesto racémico adecuado de fórmula (IV). Se pueden preparar
estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención a
partir de racematos por resolución, utilizando métodos conocidos en
el estado de la técnica para la separación de mezclas racémicas en
sus estereoisómeros constituyentes, por ejemplo utilizando HPLC
sobre una columna quiral, como Hipersil naftil urea, o utilizando la
separación de sales de estereoisómeros. Se pueden aislar compuestos
de la invención en asociación con moléculas de disolvente por
cristalización de o evaporación de un solvente adecuado.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula (I) que contienen un centro
básico se pueden preparar de forma convencional. Por ejemplo, se
puede tratar una solución de la base libre con un ácido adecuado,
puro o en una solución adecuada, y aislar la sal resultante por
filtración o por evaporación bajo vacío del disolvente de reacción.
Se pueden obtener sales de adición básica farmacéuticamente
aceptables de forma análoga, tratando una solución de un compuesto
de fórmula (I) con una base adecuada. Ambos tipos de sal se pueden
formar o interconvertir utilizando técnicas de resina
intercambiadora de iones. Por consiguiente, según otro aspecto de la
invención, se ofrece un método para la preparación de un compuesto
de fórmula (I) o una sal o solvato (p. ej. hidrato) seguido de (i)
formación de sal, o (ii) formación de solvato (p. ej. hidrato).
Se utilizan las siguientes abreviaturas en los
ejemplos siguientes: rt (temperatura ambiente), min (minuto), h
(hora), g (gramo), mmol (milimol), m.p. (punto de fusión), eq
(equivalentes), L (litros), mL (mililitros), \mul (microlitros),
DMSO (dimetil sulfóxido), CH_{2}Cl_{2} (dicloro metano), IPA
(isopropil alcohol), TFA (ácido trifluor acético), TEA (trietil
amina), EtOH (etanol), MeOH (metanol), DMF (dimetil formamida),
Et_{3}N (trietil amina), MeNH_{2} (metil amina), AcOH (ácido
acético) y THF (tetra hidrofurano).
Preparación del Ejemplo
1
El ejemplo 1 y todos los demás ejemplos se
prepararon utilizando el siguiente método general. Todas las
reacciones no acuosas se realizaron en atmósfera de nitrógeno en
seco. Los reactivos y disolventes anhidros se compraron en el
comercio y se utilizaron en la forma recibida, a no ser que se
indique otra cosa. Las temperaturas de fusión se obtuvieron por
colorimetría de escaneado diferencial (DSC) utilizando una unidad
Perkin Elmer Modelo DSC-4, o se obtuvieron
utilizando una unidad Electrothermal y no se han corregido. La
cromatografía de capa delgada se realizó utilizando placas de gel de
sílice de 1 pulgada x 3 pulgadas Analtech GF 350 con un indicador
fluorescente. Se observaron las placas TLC bajo una lámpara UV en
vapores de yodo o sumergiendo en una solución de ácido
fosfomolibdico, seguido de calor. Se obtuvieron los espectros
infrarrojos (IR) en un espectrómetro Perkin-Elmer
Spectrum 1000 FT-IR de un solo haz utilizando 4
acumulaciones a una resolución de 4,00 cm^{-1} en muestras
preparadas en un disco comprimido de bromuro de potasio (KBr) o
como película sobre placas de cloruro sódico (NaCl). Se obtuvieron
espectros Proton NMR (300 MHz), referenciado con tetrametilsilano) y
espectros de carbono NMR (75 MHz, protón desacoplado, referenciado
con señales de disolvente residual) en un espectrómetro Bruker AC
300. Los espectros Proton NMR (500 MHz, referenciados con
tetrametilsilano) se obtuvieron en un espectrometro Bruker AMX 500.
Los espectros de masa se obtuvieron en un espectrómetro de masas
Shimadzu QP-5000 GC/MS (espectrometría de masas CI).
Los análisis quirales HPLC se obtuvieron utilizando una columna
Chiracel OD (250 x 4,6 mm) a temperatura ambiente con detección UV a
222 nm utilizando un sistema disolvente isocrático (1:1 isopropanol
hexanos). Se realizaron análisis elementales en Quantitative
Technologies, Inc., Whitehouse, NJ.
El ejemplo 1 se preparó a partir del compuesto
(V) (R^{0}= H, ver Intermedio 2 en el ejemplo 2) con la siguiente
reacción:
Se calentó a 45ºC durante 22 horas una mezcla de
compuesto (V) (4,27 g, 10,0 mmol) y 4-(2-aminoetil)
bencenosulfonamida (4,0 g, 20 mmol) en metanol (50 mL) y THF (25
mL). La solución clara resultante se concentró hasta secar y el
residuo se agitó en metanol (40 mL) durante 20 minutos. El sólido
blanco resultante se recogió por filtración en vacío y se lavó con
metanol (5 x 20 mL) seguidamente por hexanos (3 x 20 mL), y luego se
secó en un horno de vacío a 40ºC para dar el Ejemplo 1 en forma de
polvo blanco (5,0 g, 89,5%): TLC R_{f} (3:1 cloruro de
metileno/etil acetato) = 0,11; ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,08 (s, 1H), 7,75 (d,
J=8,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,54
(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J=82 Hz, 2H), 7,31 (d, J=7,6 Hz, 1H),
7,30-691 (2, 4H), 6,89 (s, 1H),
6,85-6,70 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 4,41
(dd, J=11,5, 4,7 Hz, 1H), 4,17 (d, J=16,9 Hz, 1H), 3,97 (d, J=16,9
Hz, 1H), 3,73-3,50 (m, 2H), 3,48 (dd, J=15,8, 4,4
Hz, 1H), 3,05-2,81 (m, 3H); ^{13}C NMR (125 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 167,1, 165,6, 147,1, 146,1,
143,0, 142,2, 137,0, 136,2, 133,9, 129,3, 125,8, 121,3, 119,0,
118,1, 111,3, 108,1, 106,9, 104,6, 101,0, 55,4, 55,1, 50,0, 48,5,
32,4, 2,1 ppm, API MS m/z 559
(C_{29}H_{26}N_{4}O_{6}S+H)^{+};
[\alpha]_{D}^{27^{o}C}= +41,6º (c=1,0, DMSO). Anal.
Calc. para C_{29}H_{26}N_{4}O_{6}S: C, 61,99; H 4,76; N,
10; S, 5,81. La estereoquímica del Ejemplo 1 resultó ser el cis
isómero deseado según se vió en un experimento diferencial NOE
(DMSO-d_{6}): potenciaciones positivas NOE a
partir del protón C12a a 4,41 ppm hasta el protón C6 a 6,16 ppm
(0,5% y un protón C12 a 3,48 ppm (3,4%).
Preparación del Ejemplo
2
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El Ejemplo 2 se preparó a partir de un
hidrocloruro de triptófano éster inicial que se puede obtener en el
comercio en la empresa Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. La
secuencia de reacción se describe en la patente US Daugan 5,859,006,
que se incorpora aquí a modo de referencia. La secuencia de reacción
incluye las etapas de:
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Preparación de Intermedio
1
Se suspendió hidrocloruro metil éster de
D-triptófano (50,0 g, 0,196 mol, 0,5 eq) en 500 ml
de ácido acético, agua (10 ml), luego se añadió piperonal (88,0 g,
0,586 mol, 1,5 31). La mezcla resultante se añadió a 50ºC durante 24
horas. Se añadió entonces a la solución clara una segunda carga de
50,0 g de hidrocloruro metil éster D-triptófano.
Transcurridas 73 horas, se enfrió la suspension resultante a
temperatura amiente y se diluyó con 1,2 L de etil acetato seguido de
300 ml de metil t-butil éter. La mezcla se enfrió
entonces en un año de hielo, se recogió por filtración en sólido, se
aclaró con 2 x 100 ml metil t-butil éter, y se secó
en vacío dando 90,2 g (rendimiento 59%) de Intermedio 1 en forma de
sólido blanco: pf 215-216ºC; ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 10,85 (s, 1H), 10,55 (br s,
1H), 10,12 (br s, 1H), 7,54 (d, J=7,6, 1H), 7,29 (d, J=7,9, 1H),
7,14-7,01 (m, 4H), 6,97 (s, 1H), 6,10 (s, 2H), 5,86
(br s, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,37 (d de d, J_{1}=15,9,
J_{2}=4,8, 1H), 3,24 (t, J=13,6, 1H); MS m/z 351 (M+H);
[\alpha]_{D}^{21^{o}C}= 54,8 (C=0,5, DMSO); Anal. Calc.
para C_{20}H_{18}N_{2}O_{4}\cdotHCl; C, 62,10; H, 4,95;
N, 7,24. Hallado: C, 61,33; H, 4,98; N, 7,03.
Preparación de Intermedio
2
Se suspendió el Intermedio 1 (60,0 g, 0,155 mol)
en 60 ml de acetona. Se añadió entonces a la suspension trietilamina
(36,0 g, 0,356 mol, 2,3 eq). La mezcla resultante se enfrió a 0ºC en
baño de hielo y luego se añadió cloruro cloroacetílico (22,8 g,
0,202 mol, 1,3 eq) durante 2 horas agitando. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 horas más y luego se añadió 1,2 L
de agua para precipitar lentamente un sólido. La mezcla se enfrió a
0ºC y se mantuvo 1 hora. Se recogió entonces el sólido por
filtración en vacío y se lavó con agua. El sólido se trituró con
isopropil alcohol, se recogió por filtración y se lavó con porciones
de IPA. El sólido amarillo pálido resultante (Intermedio 2) se secó
en vacío para dar 58,1 g (rendimiento 88%): pf
207-208ºC; ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 10,89 (s, 1H), 7,55 (d;
J=7,6, 1H), 7,29 (d, J=7,9, 1H), 7,10 (t, J=7,1, 1H), 7,03 (t,
J=7,1, 1H), 6,81 (d, J=8,1, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,45
(d, J=7,10, 1H), 5,98 (d, J=6,1, 2H), 5,20 (d, J=6,5, 1H), 4,85 (d,
J=13,9, 1H), 4,45 (d, J=13,9, 1H), 3,47 (d, J=15,9, 1H), 3,08 (d de
d, J_{1}=16, J_{2}= 7,0, 1H), 3,04 (s, 3H); MS m/z 427 (M+H);
[\alpha]_{D}^{23^{o}C} = -120,9 (c=0,5,
DMSO); Anal. Calc. para C_{22}H_{19}N_{2}O_{5}Cl: C, 61,43;
H, 4,49; N, 6,56. Hallado: C, 61,82; H; 4,45; N, 6,55.
Preparación del Ejemplo
2
Se suspendió en tetrahidrofurano el Intermedio 2
(3,45 g, 8,08 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (1,12 g, 16,2
mmol). Mientras se agitaba, se añadió a la mezcla 3,5 ml de agua y
luego 2,82 ml (16,2 mmol) de diisopropiletilamina. La mezcla
resultante se calentó a 45ºC en baño de aceite durante 24 horas. La
mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se
vertió en etilacetato, se lavó con NaCl saturado, se secó sobre
sulfato sódico (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se
destiló sobre un evaporador giratorio. El residuo resultante se
recristalizó a partir de etil acetato para dar 2,09 g (66%) del
Ejemplo 2 en forma de sólido blanco mate:
pf=276-283ºC (dec.); ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 10,99 (s, 1H), 10,23 (s,
1H), 7,55 (d, J=7,4, 1H), 7,29 (d, J=7,8, 1H), 7,06 (t, J=7,3, 1H),
6,99 (t, J=7,5, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,84-6,77 (m,
2H), 6,05 (s, 1H), 5,93 (d, J=2,3, 2H), 4,45 (d de d, J_{1}=12,1
J_{2}=4,0, 1H), 4,39 (d, J=19,9, 1H), 4,10 (d, J=16,4, 1H), 3,57
(d de d, J_{1}=15,3, J_{2}=11,9, 1H); MS m/z 332 (M+H), 414
(M+Na); [\alpha]_{D}^{27^{o}C}=106,6 (c=0,05, DMSO);
Anal. Calc. para C_{21}H_{17}N_{3}O_{5}; C, 64,45; H, 438;
N, 10,74. Hallado: C, 64,14; H, 4,55; N, 10,55. Se confirmó la
estereoquímica por experimentos NOE: potenciación positiva NOE
observada de C12a (4,39 ppm) a C6 (6,05 ppm) y de C6 a C12a.
Preparación del Ejemplo
3
El Ejemplo 3 se preparó directamente a partir
del Ejemplo 2 en la forma indicada a continuación:
Se añadió el Ejemplo 2 (0,278 g, 0,710 mmol) a
un matraz seco y se mantuvo bajo atmósfera de nitrógeno. El Ejemplo
2 se suspendió en dimetilformamida anhidra, luego se añadió
K_{2}CO_{3} seco (0,247 g, 1,79 mmol) seguido de 0,049 ml de
yoduro de metilo (0,78 mmol). La mezcla resultante se agitó
magnéticamente bajo una capa de nitrógeno durante 24 horas. La
reacción se diluyó entonces con etil acetato y se lavó con
bicarbonato sódico saturado (NaHCO_{3}), ácido clorhídrico 1N
(HCl) y NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y
el disolvente se destiló sobre un evaporador giratorio. El residuo
resultante se purificó por cromatografía de flash
(CH_{2}Cl_{2}/etil acetato/metanol (90:10:1) seguido de
recristalización (metanol) para obtener, después de secar, 79 mg
(rendimiento 27%) del Ejemplo 3, en forma de sólido cristalino
blanco: pf=268-270ºC; TLC R_{f}
(CH_{2}Cl_{2}/etil acetato/metanol) = 0,24; ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 10,95 (s, 1H), 7,54 (d,
J=7,3, 1H), 7,28 (d, J=7,7, 1H), 7,05 (t, J=7,6; 1H), 6,99 (t,
J=7,6, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,84-6,77 (m, 2H), 6,03
(s, 1H), 5,92 (d, J=3,9, 2H), 4,43 (d de d, J_{1}=11,7,
J_{2}=3,8, 1H), 4,40 (d, J=14,6, 1H), 4,31 (d, J=16,1, 1H), 3,76
(s, 3H), 3,55 (d de d, J_{1}=15,0, J_{2}=11,8, 1H); MS m/z 406
(M+H), 428 (M+Na); [\alpha]_{D}^{25^{o}C}=91,7 (c=0,1,
DMSO); Anal. Calc. para C_{22}H_{19}N_{3}O_{5}: C, 65,18; H,
4,72; N, 10,36. Hallado: C, 64,87; H, 4,60; N, 10,27. La
estereoquímica se confirmó mediante experimentos NOE: Se observaron
potenciaciones positivas NOE de C12a (4,43 ppm) a C6 (6,03 ppm) y de
C6 a C12a.
Preparación del Ejemplo
4
Se preparó el Ejemplo 4 en una etapa a partir
del Intermedio en la forma siguiente:
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\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a temperatura ambiente bajo capa de
nitrógeno durante 2 días una mezcla de Intermedio 2 (2,14 g, 5 mol)
e hidrato de hidracina (1,2 mL, 25 mmol) en metanol (20 mL). Para
potenciar la solubilidad se añadió THF (7 mL) a la mezcla y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante otros 2,5
días. El sólido blanco se recogió por filtración en vacío, se lavó
con metanol (10 x 5 mL), y luego se seco en un horno de vacío a 60ºC
durante 2 días obteniéndose el Ejemplo 4 en forma de polvo blanco
(1,6 g, 82%) que resultó ser el cis isómero deseado, según se
comprobó en el análisis NOE (2,4% potenciación): pf
272-278ºC; TLC R_{f} (4:1:0,5 cloruro de
metileno/etil acetato/metanol) = 0,49; ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,01 (s, 1H), 7,55 (d,
J=7,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,09-6,98 (m,
2H), 6,89-676 (m, 3H), 6,11 (s, 1H), 5,93 (s, 2H),
5,12 (s, 2H), 4,47-4,42 (m, 1H), 4,27 (d, J=17,0 Hz,
1H), 3,97 (d, J=17,0, Hz, 1H), 3,61-355 (m, 1H),
3,04-2,95 (m, 1H), ^{13}C NMR (75 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 166,2, 164,6, 147,0, 146,0,
137,0, 136,2, 133,9, 125,7, 121,2, 119,3, 118,8, 118,0, 111,2,
107,9, 106,9, 104,8, 100,8, 55,5, 55,3, 53,3, 23,3 ppm; CI MS
(metano) m/z 391 [M+H]^{+}; [\alpha]^{25^{o}C}
= + 75,5 (c=1,0, DMSO). Anal. Calc. para
C_{22}H_{20}ON_{4}O_{3}; C, 64,61; H, 4,65; N, 14, 35.
Hallado: C, 64,41; H, 4,56; N, 14, 31.
Los ejemplos siguientes 5 y 7-88
se prepararon con métodos análogos a los ejemplos
1-4.
Los elementos que no forman parte de la
invención, según las reivindicaciones, se citan como referencia en
los ejemplos, a modo únicamente de comparación.
- ^{1)} Para R^{2}, la designación 1 es
- y la designación 2 es
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular como comprimidos para la administración oral. Por
ejemplo, un compuesto de fórmula (I) pueden encontrarse en
dispersión con un vehículo polimérico, utilizando el método de
coprecipitación expuesto en WO 96/38131, que se incluye aquí a modo
de referencia. La dispersión por coprecipitación se puede mezclar
con excipientes, luego comprimir para obtener comprimidos que pueden
estar revestidos con una lámina.
Los compuestos de fórmula estructural (I) se
sometieron a ensayo para comprobar su aptitud para inhibir la PDE5.
La aptitud de un compuesto para inhibir la actividad de PDE5 está
relacionada con el valor IC_{50} para el compuesto, es decir la
concentración de inhibidor requerida para una inhibición del 50% de
la actividad enzimática. El valor IC_{50} para compuestos de
fórmula estructural (I) se determinó utilizando recombinante humano
PDE5.
Los compuestos de la presente invención suelen
tener un valor IC_{50} respecto del recombinante humano PDE5 de
menos de aprox. 50 \muM y de preferencia menos de 25 \muM y
todavía mejor menos de 15 \muM. Los compuestos de la presente
invención suelen tener un valor IC_{50} respecto de recombínate
humano PDE5 de menos de aproximadamente 1 \muM y muchas veces
menos de aprox. 0,05 \muM. Para obtener todas las ventajas de la
presente invención, un inhibidor PDE5 presente tiene un IC_{50} de
aprox. 0,1 nM a aprox. 15 \muM.
La producción de recombinante humano PDEs y las
determinaciones de IC_{50} se pueden realizar utilizando métodos
bien conocidos en el estado de la técnica. A continuación se
describe unos métodos a modo de ejemplo:
La producción recombinante de PDE1B, PDE2,
PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5 y PDE7 humano se realizó de forma
similar a la descrita en el ejemplo 7 de la patente US 5,702,936,
que se incluye aquí a modo de referencia, con la salvedad de que el
vector de transformación de levadura utilizado, que se deriva del
plásmido ADH2 básico descrito en Price et al. Methods in
Enzymology, 185, págs. 308-318 (1990), incorporaba
secuencias de terminador y promotor ADH2 de levadura y el huésped
de Saccharomyces cerevisiae era la cepa
BJ2-54 deficiente en proteasa, depositada el 11 de
agosto de 1998 en la American Type Culture Collection, Manassas,
Virginia, con número de acceso ATCC 74465. Las células huéspedes
transformadas se cultivaron en medio 2X SC-leu, pH
6,2 con oligometales y vitaminas. Después de 24 horas, se añadió YEP
que contenía glicerol, hasta obtener una concentración final de 2X
YET/3% glicerol. Aproximadamente 24 horas más tarde, se recogieron
las células, se lavaron y se almace-
naron a -70ºC.
naron a -70ºC.
La actividad de la fosfodiesterasa de las
preparaciones se determinó del siguiente modo. Se realizaron unos
ensayos de PDE que utilizan una técnica de separación con carbón
vegetal, prácticamente en la forma descrita en Loughney et
al. (1996). En este ensayo, la actividad de PDE convierte [32P]
cAMP o [32P] cGMP en [32P]5'-AMP o
[32P]5'-GMP correspondiente en proporción a
la cantidad de actividad PDE presente. El
[32P)5'-AMP o
[32P]5'-GMP se convirtió cuantitativamente
entonces en fosfato [32P] libre y adenosina o guanosina no rotulada
por la acción del veneno de serpiente
5'-nucleotidasa. Por lo tanto la cantidad de [32P]
fosfato liberada es proporcional a la actividad enzimática. El
ensayo se realizó a 30ºC en 100 \muL de mezcla de reacción que
contenía (concentraciones finales) 40 mM Tris HCl (pH 8,0), 1 \muM
ZnSO_{4}, 5 mM MgCl_{2} y 0,1 mg/mL de albúmina de suero bovino
(BSA). La enzima PDE se encontraba presente en cantidades que
producían <30% hidrólisis total del sustrato (condiciones de
ensayo lineales). El ensayo se inició por adición de sustrato (1 mM
[32P] cAMP o cGMP), y se incubó la mezcla durante 12 minutos. Se
añadieron entonces setenta y cinco (75) \mug de veneno de
Crotalus atrox y se prosiguió la incubación durante 3 minutos
(15 minutos en total). La reacción se detuvo por adición de 200
\muL de carbón vegetal activado (25 mg/mL de suspension en 0,1 M
NaH_{2}PO_{4}. Después de centrifugación (750 X g durante 3
minutos) para sedimentar el carbón vegetal, se tomó una muestra del
sobrenadante para determinar la radiactividad en un contador de
centelleo y se calculó la actividad de PDE.
Se descongelaron gránulos celulares (29 g) sobre
hielo con un volumen igual de tampón de Lisis (25 mM Tris HCl, pH
8,5 mN MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 1 mM benzamidina y 10 \muM
ZnSO_{4}. Las células se lisaron en Microfluidizador®
(Microfluidics Corp.) utilizando nitrógeno a 20.000 psi. El lisato
se centrífugo y filtró a través de filtros desechables de 0,45
\mum. El filtrado se aplicó a una columna de 150 mL de Q
SEPHAROSE® Fast-Flow (Farmacia). La columna se lavó
con 1,5 volúmenes de tampón A (20 mM Bis-Tris
propano, pH 6,8, 1 mM MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 10 \muM ZnSO_{4})
y se eluyó con un gradiente escalonado de 125-1000
mM NaCl en tampón A seguido de un gradiente lineal de
125-1000 mM NaCl en tampón A. Se aplicaron
fracciones activas del gradiente lineal a una columna de
hidroxiapatita de 180 mL en tampón B (20 mM Bis-Tris
propano (pH 6,8), 1 mM MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 10 \muM
ZnSO_{4}, y 250 mM KCl). Después de la carga, se lavó la columna
con 2 volúmenes de tampón B y se eluyó con un gradiente lineal de
0-125 mM de fosfato potásico en tampón B. Se
agruparon fracciones activas, se precipitaron con 60% de sulfato de
amonio y se resuspendieron en tampón C (20 mM
Bis-Tris propano, pH 6, 8, 125 mM NaCl, 0,5 mM DTT,
y 10 \muM ZnSO_{4}). La agrupación se aplicó a una columna de
140 mL de SEPHACRYL® S-300 HR y se eluyó con tampón
C. Se diluyeron fracciones ácidas hasta 50% de glicerol y se
almacenaron a -20ºC.
Las preparaciones resultantes eran puras en 85%
aprox. con SDS-PAGE. Estas preparaciones tenían
actividades específicas de aproximadamente 3 \mumol cGMP
hidrolizado por minuto por miligramo de proteína.
La actividad cGMP-PDE de
compuestos de la presente invención se midió utilizando un ensayo de
una etapa adaptado del de Wells et al., Biochim. Biophys.
Acta, 384, 430 (1975). El medio de reacción contenía 50 mM
Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM acetato de magnesio, 250
\mug/ml 5'-nucleotidasa, 1 mM EGTA, y 0,15 \muM
8-[H^{3}]-cGMP. A no ser que se indique otra cosa,
la enzima utilizada era PDE5 recombinante humano (ICOS Corp.,
Bothell, Washington).
Se disolvieron compuestos de la invención en
DMSO finalmente presente al 2% en el ensayo. El tiempo de incubación
fue de 30 minutos durante el cual la conversión total de substrato
no excedió de 30%.
Los valores IC_{50} para los compuestos
examinados se determinaron a partir de curvas de respuesta de
concentración utilizando habitualmente concentraciones que oscilan
10 nM a 10 \muM. Las pruebas con respecto a otras enzimas PDE
utilizando metodología standard mostraron que los compuestos de la
invención son selectivos para la enzima PDE cGMP específica.
Los compuestos según la presente invención
mostraron, según se pudo ver un valor IC_{50} de menos de 500 nM
(es decir, 0,5 uM). En el siguiente cuadro se ofrece los datos de
una prueba in vitro para compuestos representativos de la
invención:
Resultados in vitro | |
Ejemplo | PDE5 IC_{50} (\muM) |
1 | 0,0014 |
2 | 0,0075 |
3 | 0,0025 |
4 | 0,0018 |
7 | 0,0062 |
8 | 0,13 |
9 | 0,07 (aorta bov.)^{1)} |
10 | 0,005 (aorta bov) |
11 | 0,65 (aorta bov) |
12 | 0,1 (aorta bov) 0,1 (aorta bov) |
13 | 0,25 (aorta bov) |
14 | 0,08 (aorta bov) |
15 | 0,06 (aorta bov) |
16 | 0,01 (estereoisómero de ejemplo 15) |
17 | 0,01 |
18 | 0,04 |
CUADRO 1
(continuación)
Ejemplo | PDE5 IC_{50} (\muM) |
19 | 0,004 (aorta bov) |
20 | 0,01 (aorta bov) |
21 | 0,16 (aorta bov) |
22 | 0,47 |
1,61 (aorta bov) | |
23 | 0,12 |
0,41 (aorta bov) | |
24 | 0,0096 |
25 | 0,01 |
26 | 0,01 |
27 | 0,0054 |
28 | 0,0039 |
29 | 0,0059 |
30 | 0,2 |
31 | 0,2 |
32 | 0,01 |
33 | 0,01 |
34 | 0,01 |
35 | 0,0043 |
36 | 0,05 |
37 | 0,03 |
38 | 0,0039 |
39 | 0,03 |
40 | 0,01 |
41 | 0,02 |
42 | 0,14 |
43 | 0,1 |
44 | 0,4 |
45 | 0,08 |
46 | 0,05 |
47 | 0,0043 |
48 | 0,02 |
CUADRO 1
(continuación)
Ejemplo | PDE5 IC_{50} (\muM) |
49 | 0,07 |
50 | 51,1 (aorta bov) |
51 | 0,0059 (estereoisómero de ejemplo 50) |
52 | 0,01 |
53 | 0,5 |
54 | 0,09 |
55 | 0,05 |
56 | 0,0042 |
57 | 0,0051 |
58 | 0,02 |
59 | 0,07 |
60 | 0,01 |
61 | 0,01 |
62 | 0,02 |
63 | 0,13 |
64 | 0,02 |
65 | 0,63 |
66 | 0,04 |
67 | 0,0062 |
68 | 0,04 |
69 | 0,02 |
70 | 0,084 |
71 | 0,01 |
72 | 0,0023 |
73 | 0,09 |
75 | 0,05 |
76 | 0,0088 |
77 | 0,0017 |
78 | 0,1 |
79 | 0,0063 |
80 | 0,07 |
CUADRO 1
(continuación)
Ejemplo | PDE5 IC_{50} (\muM) |
81 | 0,29 |
82 | 0,03 |
83 | 0,04 |
84 | 0,12 |
85 | 0,02 |
86 | 0,07 |
87 | 0,02 |
88 | 0,11 |
^{1)} Determinación de IC_{50} realizada utilizando PDE5 obtenido de aorta bovina. |
Claims (27)
1. Compuesto que tiene como fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{0}, independientemente,
se elige dentro del grupo formado por halógeno y
C_{1-6}alquilo;
R^{1} se elige dentro del grupo formado por
NR^{a}R^{c}, NR^{a}C(=O)R^{b},
NR^{a}C(=O)R^{c}, C(=O)R^{a},
C(=O)OR^{a}, C(=O)NR^{a}R^{b},
C(=O)NR^{a}R^{c}, C(=O)SR^{a},
C(=S)NR^{a}R^{c}, SO_{2}NR^{a}R^{c},
S(=O)NR^{a}R^{c},
C(=O)NR^{a}C_{1-4} alquilenoOR^{a},
C(=O)NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, donde Het
representa un grupo heterocíclico, saturado o parcialmente
insaturado, que contiene al menos un heteroátomo elegido dentro del
grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente
sustituido por C_{1-4}alquilo o
C(=O)OR^{b},
C(=O)C_{1-4}alquilenoarilo,
C(=O)C_{1-4}alquilenoheteroarilo,
C_{1-4}alquilenoarilo sustituido por uno o más
C(=O)OR^{a} y C(=O)R^{a},
C_{1-4}alquileno-Het,
donde Het representa un grupo heterocíclico,
saturado o parcialmente insaturado, que contiene al menos un
heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno
y azufre y sustituido por C(=O)OR^{b},
C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo,
C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}
alquilenoheteroarilo,
C_{1-4}alquilenoC(=O)Het;
donde Het representa un grupo heterocíclico,
saturado o parcialmente insaturado, que contiene al menos un
heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno
y azufre y opcionalmente sustituido por C_{1-4}
alquilo o C (=O) OR^{b},
C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b},
C_{1-4}alquilenoC(=O)-NR^{a}R^{c},
C_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)R^{a},
C_{1-4}alquilenoNR^{a}C,
C_{1-4}
alquilenoC(=O)OR^{a}, y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a};
alquilenoC(=O)OR^{a}, y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a};
R^{2} se elige dentro del grupo formado por un
anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido, elegido
dentro del grupo formado por benceno, tiofeno, furano y piridina y
un anillo bicíclico opcionalmente sustituido
donde el anillo condensado A es un
anillo de 5 o 6 lados, saturado o parcialmente o enteramente
insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o dos
heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y
nitrógeno;
R^{3} se elige dentro del grupo formado por
hidrógeno y C_{1-6}alquilo;
R^{a} y R^{b}, independientemente, se eligen
dentro del grupo formado por hidrógeno,
C_{1-6}alquilo,
C_{3-8}cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
ariloC_{1-3}alquilo,
heteroariloC_{1-3}alquilo,
C_{1-3}alquilenoarilo,
C_{1-3}alquilenoheteroarilo y Het,
donde Het representa un grupo heterocíclico,
saturado o parcialmente insaturado, que contiene al menos un
heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno
y azufre, y opcionalmente sustituido por C_{1-4}
alquilo o C(=O)OR^{b};
R^{c} es fenilo o
C_{4-6}cicloalquilo, sustituido por uno o más
sustituyentes elegidos dentro del grupo formado por
C(=O)OR^{a};
q es 0, 1, 2, 3 o 4; y sales
e hidratos y sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1
representado por la fórmula
y sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} se elige dentro del grupo formado por NR^{a}R^{c},
C_{1-4}alquilenoHet,
C_{1-4}alquilenoarilo, sustituido por uno o más
C(=O)OR^{a}, o C(=O)R^{a},
C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo,
C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a},
C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b},
C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{c},
C_{1-4}alquilenoC(=O)Het,
C_{1-4}al-
quilenoNR^{a}R^{c} y C_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)NR^{a} C(=O)R^{a}.
quilenoNR^{a}R^{c} y C_{1-4}alquilenoNR^{a}C(=O)NR^{a} C(=O)R^{a}.
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} se elige dentro del grupo formado por
C_{1-4}alquilenoHet, donde Het se eligen dentro
del grupo formado por piperacina, morfolina, pirrolidina,
pirrolidona, tetrahidrofurano, piperidina,
C_{1-4}alquilenoC_{6}H_{5},
sustituido por uno a tres grupos elegidos dentro del grupo formado
por C(=O)OR^{a} y C(=O)R^{a};
C_{1-4}alquilenoC(=O)bencilo;
C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{a};
C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{b},
C_{1-4}alquilenoC(=O)NR^{a}R^{c}; y
C_{1-4}alquilenoNHC(=O)R^{a}.
5. El compuesto de la reivindicación 1 donde
R^{2} es el anillo bicíclico opcionalmente sustituido
6. el compuesto de la reivindicación 5, donde
R^{2} es
y donde n es un entero igual a 1 o
2, y X, independientemente, puede ser C(R^{a})_{2}
O, S, o
NR^{a}.
\newpage
7. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{2} se elige dentro del grupo formado por
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de la reivindicación 7, donde el
grupo R^{2} se sustituye por uno o tres sustituyentes elegidos
dentro del grupo formado por halógeno,
C_{1-3}alquilo, OR^{a}, CO_{2}R^{a},
halometilo, halometoxi, ciano, nitro y NR^{a}R^{b}.
9. Compuesto elegido dentro del grupo formado
por:
(+-,cis)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12-hexahidro-1H-piracino-[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)ácido
acético metil éster;
2-((+-,cis)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino-[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)-acetamida;
3-((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)ácido
propiónico;
N-[2-((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)-etil-acetamida;
2-((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino-[1'2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)-N-fenilacetamida;
(6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol,5-il-2-(2-metoxietil)-2,3,6,7,12,12a-hexahidropiracino-[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona;
2-((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)-N-bencilacetamida;
3-((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo,3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino-[1',2':1,6]pirido[3,4-b-]indol-2-i1)-N-ciclohexil
propionamida;
3-((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxo1-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino[1',2':1,6]indol-2-il)-N-butil-N-metilbutiramida;
4-((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino-[1',2':1,
6]pirido[3,4-b]indol-2-il)-N-ciclohexilbutiramida;
3-((6R,12aS)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)ácido
propiónico;
2-((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)-N-piridina-4-ilacetamida;
(6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-[2-oxo-2-(4-fenilpiperacina-1-il)etil]-2,3,6,7,12,12a-hexahidropiracino[1'2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona;
2-((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)-N-metil-N-fenilacetamida;
((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)-ácido
acético bencil éster;
((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)-ácido
acético;
3-((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)ácido
propiónico terc-butil éster;
3-((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)ácido
propiónico;
2-((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-i1-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b-]indol-2-il)-N-(4-metil-piperacina-l-il)acetamida;
((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-lH-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)ácido
acético terc-butil éster;
((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-lH-piracino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)ácido
acético metil éster;
((6R,12aR)-6-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahidro-1H-piracino[l',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-2-il)ácido
acético octil éster;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
10. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, junto con
un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, o composición farmacéutica según la
reivindicación 10, que se utiliza en terapia.
12. Compuesto o composición según la
reivindicación 11, que se utiliza en el tratamiento de una patología
en la que la inhibición de una PDE cGMP específica supone un
beneficio terapéutico.
13. Compuesto o composición según la
reivindicación 11, que se utiliza en el tratamiento de un ser humano
o animal no humano que presenta un cuadro clínico en el que supone
un beneficio terapéutico la inhibición de una PDE
cGMP-especifica.
14. Compuesto o composición según la
reivindicación 13, donde el cuadro clínico se da en un animal macho
o hembra.
15. Compuesto o composición según cualquiera de
las reivindicaciones 12 a 14, donde el tratamiento es un tratamiento
curativo o profiláctico.
16. Compuesto o composición según cualquiera de
las reivindicaciones 12 a 15, donde el cuadro clínico es la
disfunción eréctil masculina.
17. Compuesto o composición según cualquiera de
las reivindicaciones 12 a 15, donde el cuadro clínico es el
trastorno de la excitación femenina.
18. Compuesto o composición según cualquiera de
las reivindicaciones 12 a 15, donde el cuadro clínico se elige
dentro del grupo formado por angina de pecho estable, angina de
pecho inestable, angina de pecho variante, hipertensión,
hipertensión pulmonar, neumopatia obstructiva crónica, hipertensión
maligna, feocromocitoma, síndrome disneico agudo, insuficiencia
cardiaca congestiva, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal
crónica, aterosclerosis, estado de permeabilidad reducida de los
vasos sanguíneos, vasculopatía periférica, trastorno vascular,
trombocitemia, enfermedad inflamatoria, infarto de miocardio,
ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica,
glaucoma, ulcera péptica, discinesia intestinal, angioplastia
coronaria transluminal post-percutánea, angioplastia
de carótida, estenosis de injerto cirugía
post-bypass, osteoporosis, parto prematuro,
hipertrofia prostática benigna y síndrome del intestino
irritable.
19. Compuesto o composición según cualquiera de
las reivindicaciones 12 a 18, donde el tratamiento es un tratamiento
oral.
20. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9, o composición farmacéutica según la
reivindicación 10, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un animal macho o hembra, en el tratamiento de un
cuadro clínico en el que resulta de interés terapéutico la
inhibición de una PDE cGMP-específica.
21. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9, o de una composición farmacéutica
según la reivindicación 10, en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de un cuadro clínico en el que tiene interés
terapéutico la inhibición de una PDE cGMP-específica
en un ser humano o animal no humano.
22. Utilización según la reivindicación 21,
donde el cuadro patológico se da en un animal macho o hembra.
23. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 20 o 22, donde el tratamiento es un tratamiento
curativo o profiláctico.
24. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 23, donde el cuadro clínico es la disfunción
eréctil del macho.
25. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 23, donde el cuadro clínico es trastorno de la
excitación femenina.
26. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 23, donde el cuadro clínico se elige dentro
del grupo formado por angina de pecho estable, angina de pecho
inestable, angina de pecho variante, hipertensión, hipertensión
pulmonar, neumopatia obstructiva crónica, hipertensión maligna,
feocromocitoma, síndrome disneico agudo, insuficiencia cardiaca
congestiva, insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica,
aterosclerosis, estado de permeabilidad reducida de los vasos
sanguíneos, vasculopatía periférica, trastorno vascular,
trombocitemia, enfermedad inflamatoria, infarto de miocardio, ictus,
bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma,
úlcera péptica, discinesia intestinal, angioplastia coronaria
transluminal post-percutánea, angioplastia de
carótida, estenosis de injerto cirugía post-bypass,
osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna y
síndrome del intestino irritable.
27. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 26, donde el tratamiento es un tratamiento
oral.
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