ES2248412T3 - Derivados de carbolina. - Google Patents

Abstract

Compuesto que tiene como fórmula (Ver fórmula) donde R1 se elige entre arilo sustituido o insustituido o un anillo bicíclico sustituido o insustituido donde el anillo condensado B es un anillo de 5 ó 6 lados, saturado o parcial o enteramente insaturado y comprende átomos de carbono y opcionalmente de uno a tres átomos de oxígeno; R2 se elige entre hidrógeno o C1-6alquilo; R3 se elige entre hidrógeno o C1-6alquilo; Y es C(=O); A es arilo o heteroarilo y se elige a partir de anillos aromáticos de 5 ó 6 lados, sustituidos o insustituidos o sistemas anulares bicíclicos condensados sustituidos o insustituidos, o carbocíclicos o que contienen por lo menos un heteroátomo elegido de otro grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre y que contiene por lo menos un anillo aromático; R4 se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C1-6 alquilo, arilo, heteroarilo, halo, C(=R)ORb, NHC(=O) C1-3 alquilenoN (Rb)2 NO2, C(=O)ORb, ORb , CF3, ORa, CN, OC(=O)Rb, arilORb, Het, NRaC(=O)C1-3 alquilenC(=O) Ra,arilo OC1-3 alquilenNRaRb, ariloOC(=O)Ra, C1-4 alquilen C(=O)ORb, OC1-4 alquilenC (=O)ORb, C1-4alquilenOC1-4 alquilenC(=O)ORb, C(=O)NRbSO2Rc, C1-4 alquilenNRbRc, C2-6 alquilenNRbRc, C(=O)NRbC1-4alquilenORb, C(=O) NRbC1, 4alquilenHet, OC2-4 alquilenNRbRc, OC1-4 alquilenCH (ORb) CH2NRbRc, OC14 alquilenHet, OC2-4 alquileno Rb, OC2-4alquilenNRbC(=O) ORc, NRbC1, 4alquilenNRbRc, NRbC(=O)Rc, NRbC(=O) NRb Rc; N(SO2C1-4alquil)2, NRb (SO2C1-4alquil), SO2NRbRc, OSO2CF3, C(=O)Rb, C1-3 alquilenarilo, C1-4 alquilenHet, C1-6 alquileno Rb, C1-3 alquilen N (Rb)2, NRbRc, C(=O)NRbRc, NHC(=O)C1-3 alquilenarilo, NHC(=O)C1-3 alquilenheteroarilo, C3-8 cicloalquilo, C3-8 heterocicloalquilo, arilOC1-3 alquiolenN (Rb)2, arilOC(=O) Rb, NHC (=O)C1-3 alquilenC3-8 heterocicloalquilo, NHC(=O).

Description

Derivados de carbolina.

La presente invención se refiere a una serie de compuestos, a métodos para la preparación de los compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y a su utilización como agentes terapéuticos. En particular, la invención se refiere a compuestos que son inhibidores potentes y selectivos de guanosina cíclica 3', 5'-monofosfato específico fosfodiesterasa (PDE específico de cGMP), en particular PDE5, y resultan útiles en toda una serie de áreas terapéuticas, en las que se considera beneficiosa dicha inhibición, incluso en el tratamiento de trastornos cardiovasculares y disfunción eréctil.

La presente invención presenta un compuesto que tiene como fórmula

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donde R^{1} se elige entre arilo sustituido o insustituido o un anillo bicíclico sustituido o insustituido

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donde el anillo condensado B es un anillo de 5 ó 6 lados, saturado o parcial o enteramente insaturado y comprende átomos de carbono y opcionalmente de uno a tres átomos de oxígeno;

R^{2} se elige entre hidrógeno o C_{1-6}alquilo;

R^{3} se elige entre hidrógeno o C_{1-6}alquilo;

Y es C(=O);

A es arilo o heteroarilo y se elige a partir de anillos aromáticos de 5 ó 6 lados, sustituidos o insustituidos o sistemas anulares bicíclicos condensados sustituidos o insustituidos, o carbocíclicos o que contienen por lo menos un heteroátomo elegido de otro grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre y que contiene por lo menos un anillo aromático;

R^{4} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, halo, C(=R)OR^{b}, NHC (=O) C_{1-3}alquilenoN (R^{b})_{2} NO_{2}, C (=O) OR^{b}, OR^{b} , CF_{3}, OR^{a}, CN, OC (=O) R^{b}, arilOR^{b}, Het, NR^{a}C (=O) C_{1-3} alquilenC (=O) R^{a}, ariloOC_{1-3}alquilenNR^{a}R^{b}, ariloOC (=O) R^{a}, C_{1-4}alquilenC (=O) OR^{b}, OC_{1-4}alquilenC (=O) OR^{b}, C_{1-4}alquilenOC_{1-4}alquilenC (=O) OR^{b}, C(=O)NR^{b}SO_{2}R^{c}, C_{1-4}alquilenNR^{b}R^{c}, C_{2-6}alquilenNR^{b}R^{c}, C(=O)NR^{b}C_{1-4}al-
quilenOR^{b}, C(=O)NR^{b}C_{1-4}alquilenHet, OC_{2-4}alquirenNR^{b}R^{c}, OC_{1-4}alquilenCH (OR^{b}) CH_{2}NR^{b}R^{c}, OC_{1-4}alquilenHet, OC_{2-4}alquilenOR^{b}, OC_{2-4}alquilen-NR^{b}C (=O) OR^{c}, NR^{b}C_{1-4}alquilenNR^{b}R^{c}, NR^{b}C (=O) R^{c}, NR^{b}C (=O) NR^{b}R^{c}; N (SO_{2}C_{1-4}alquil)_{2}, NR^{b} (SO_{2}C_{1-4}alquil), SO_{2}NR^{b}R^{c}, OSO_{2}CF_{3}, C (=O) R^{b}, C_{1-3}alquilenarilo, C_{1-4}-alquilenHet, C_{1-6} alquilenOR^{b}, C_{1-3}alquilenN (R^{b})_{2}, NR^{b}R^{c}, C (=O) NR^{b}R^{c}, NHC (=O) C_{1-3}alquilenarilo, NHC (=O) C_{1-3}alquilenhetero-
arilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8} heterocicloalquilo, arilOC_{1-3}alquiolenN (R^{b})_{2}, arilOC (=O) R^{b}, NHC (=O) C_{1-3} alqui-
lenC_{3-8}heterocicloalquilo, NHC (=O) C_{1-3} alquilenHet, NHC (=O) haloC_{1-6}alquilo, o

3

R^{5}, independientemente, se elige dentro del grupo formado por halo, NR^{a}R^{b}, NO_{2}, C_{1-6}alquilo, oxo, o OR^{a};

o R^{4} y R^{5} se toman juntos para formar un componente de cadena de alquileno o alquenileno de 3 ó 4 lados de un anillo de 5 ó 6 lados, que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo;

R^{a} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, ciano, arilo, arilC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenarilo, heteroarilo, heteroarilC_{1-3}alquilo, o C_{1-3} alquilenoheteroarilo;

R^{b} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{1-3}cicloalquilo, C_{1-3}alquilen-N(R^{a})_{2}, arilo, arilC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenarilo, heteroarilo, heteroarilC_{1-3}alquilo, o C_{1-3}alquilenoheteroarilo;

R^{c} se eligen dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, arilC_{1-3}alquilo, heteroaril-C_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenN (R^{a})_{2}, C_{1-6} alquilenarilo, C_{1-6}alquilenHet, haloC_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8} heterocicloalquilo, Het, C_{-3}alquilenoheteroarilo, C_{1-6}alquilenC (=O) OR^{a}, o C_{-3} alquilenC_{3-8}heterocicloalquilo,

o R^{b} y R^{c} se toman juntos para formar un anillo de 5 ó 6 lados, que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo;

Q es O, S, o NR^{b};

C es O; S, o NR^{d};

D es O, S o NR^{a};

E es CR^{a} o N;

F es CR^{a}, C(R^{a})_{2},o NR^{d};

R^{d} es cero o se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, arilC_{1-3}alquilo, heteroarilC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoarilo, o C_{1-3} alquilenoheteroarilo;

Het es un anillo heter_ocíclico de 5 ó 6 lados, saturado o parcial o enteramente insaturado, que contiene por lo menos un heteroátomo elegido entre oxígeno, nitrógeno y azufre y está insustituido o sustituido por C_{1-4}alquilo o C(=O)OR^{a};

arilo insustituido es un grupo aromático bicíclico o monocíclico;

arilo sustituido es un grupo aromático bicíclico o monocíclico sustituido por uno o más halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, NHC((=O)C_{1-3}-alquilo, OC_{1-3} alquilenNR^{a}R^{b}, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo;

heteroaril insustituido es un sistema anular bicíclico o monocíclico que contiene uno o dos anillos aromáticos y contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en un anillo aromático;

heteroarilo sustituido es un sistema anular bicíclico o monocíclico que contiene uno o dos anillos aromáticos que contienen por lo menos un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre en un anillo aromático sustituido por uno o más halo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, aciclamino, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo;

n es 1;

p es 0, 1, 2 ó 3;

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

De preferencia, el compuesto tiene como fórmula

4

donde R^{1} se eligen entre arilo sustituido o insustituido o un anillo bicíclico sustituido o insustituido

5

donde el anillo condensado B es un anillo de 5 ó 6 lados, saturado o parcial o enteramente insaturado y comprende átomos de carbono y opcionalmente de uno a tres átomos de oxígeno.

Y es C(=O);

A es arilo o heteroarilo y se elige dentro el grupo formado por anillos aromáticos insustituidos o sustituidos de 5 ó 6 lados o sistemas anulares bicíclicos condensados, sustituidos o insustituidos, o carbocíclicos o que contienen por lo menos un heteroátomo elegido entre oxígeno, nitrógeno o azufre, y que contiene por lo menos un anillo aromático;

R^{4} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, halo, C (=O) OR^{b}, NHC (=O) C_{1-3}alquilenN(R^{b})_{2}, NO_{2}, C (=O) OR^{b}, OR^{b}, CF_{3}, OR^{a}, CN, OC (=O) R^{b}, ariloOR^{b}, Het,

NR^{a}C (=O) C_{1-3}alquilenC (=O) OR^{a} arilOC_{1-3}alquilenNR^{a}R^{b} arilOC (=O) R^{a}, C_{1-4}alquilenC (=O) OR^{b}, OC_{1-4}al-
quilenC(=O)OR^{b}, C(=O) NR^{b}SO_{2}R^{c}, C_{1-4}alquilenNR^{b}R^{c}, C_{2-6}alquenilenNR^{b}R^{c}, C(=O) NR^{b}C_{1-4}alquilenOR^{b}, NR^{b}
C_{1-4}alquilenNR^{b}R^{c}, NR^{b}C(=O) R^{c}, NR^{b}C(=O) NR^{b}R^{c}, OSO_{2}CF_{3}, C (=O) R^{b}, C_{1-3}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenHet, C_{1-6} alquilenOR^{b}, C_{1-3} alquilenN(R^{b})_{2}, NR^{b}RC, C (=O) NR^{b}RC, NHC (=O) C_{1-3} alquilenoarilo, NHC(=O) C_{1-3} alquilenoheteroarilo, NHC (=O) C_{1-3} alquilenHet, NHC (=O) haloC_{1-6}alquilo, o

6

R^{5}, independientemente, se elige entre halo, NR^{a}R^{b}, NO_{2}, C_{1-6}alquilo, oxo, o OR^{a};

R^{a} y R^{b}, independientemente se eligen dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, arilC_{1-6}alquilo, C_{1-3}alquilenoarilo, heteroarilo, heteroarilC_{1-3} alquilo o C_{1-3}alquilenoheteroarilo.

R^{c} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, arilC_{1-3}alquilo, heteroarilC_{1-3} alquilo, C_{1-3}alquilenN (R^{a})_{2} C_{1-6} alquilenoarilo, C_{1-6}alquilen-Het, haloC_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8} heterocicloalquilo, Het, C_{1-3}alquilenoheteroarilo, C_{1-6}alquilenoC (=O) OR^{a} o C_{1-3} alquilenoC_{3-8}heterocicloalquilo;

o R^{b} y R^{c} se toman juntos para formar un anillo de 5 ó 6 lados, que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo.

Het es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 lados, saturado o parcial o enteramente insaturado, que contiene por lo menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre y está insustituido o sustituido por C_{1-4}alquilo o C (=O) OR^{a};

p es 0, 1, 2 ó 3;

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Ventajosamente, el compuesto tiene como fórmula

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y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Convenientemente, R^{1} es anillo bicíclico sustituido o insustituido.

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De preferencia, R^{1} es

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y donde m es un número entero 1 ó 2, y G independientemente es C(R^{a})_{2} u O.

Ventajosamente, R^{1} se elige entre

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De preferencia, el grupo R^{2} es hidrógeno.

Ventajosamente, A se elige dentro del grupo formado por fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-tiadizolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadizolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3,4-oxatriazolilo, 1,2,3,5-oxatriazolilo, piridinilo, piridizinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tienilo, 1H-indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indenilo o naftilo.

Convenientemente, R^{4} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6} alquilo, arilo, heteroarilo, halo, C(=O) OR^{b}, NHC (=O) -C_{1-3}alquilenoN (R^{b})_{2}, NO_{2}, C (=O) OR^{b}, OR^{b}, CF_{3} OR^{a}, CN, OC (=O) R^{b}, ariloOR^{b}, Het, NR^{a}C (=O) C_{13}alquilenoC(=O) OR^{a}, arilOC_3alquileno NR^{a}R^{b}, arilOC (=O) R^{a}, C_{1-4} alquilenoC(=O)-OR^{b}, OC_{1-4}alquilenoC(=O) OR^{b}, C(=O) NR^{b}SO_{2}R^{c}, C_{1-4}alquileno NR^{b}R^{c}, C_{2-6}alquileno NR^{b}R^{c}, c(=O) NR^{b}C_{1-4}alquileno OR^{b}, NR^{b}C_{1-4} alquilenoNR^{b}R^{c}, NR^{b}C (=O) R^{c}, NR^{b}C (=O) NR^{b}R^{c}, OSO_{2}CF_{3}, C(=O) R^{b}, C_{1-4} alquilenoarilo, C_{1-4}al-
quilenHet, C_{1-6}alquilenOR^{b}, C_{1-4}alquilenN(R^{b})_{2}, NR^{b}R^{c}, C(=O) NR^{b}R^{c}, NHC(=O) C_{1-}C_{-3}alquilenoarilo, C_{3-8}cicloal-
quilo, C_{3-8} heterocicloalquilo, NHC (=O) C_{1-3}alquilenHet, NHC (=O)haloC_{1-6}alquilo, o

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Ventajosamente, R^{1} se elige entre

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Y es C (=) ;

A es

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R^{4} se elige dentro del grupo formado por H, NHC(=O) CH_{3}, N (CH_{3})_{2}, C (=O) NH_{2} NHCH_{3}, NO_{2}, NH_{2} Br, C(=O)CH_{3}, OCH_{3}, CH_{2}OCH_{3}, NHC(=O) CH_{2}N (CH_{3})_{2}, CH_{2}N (CH_{3})_{2}, CH_{3}, Cl, NHC(=O) CH_{2}CO_{2}H,

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o

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p es 0 o grupos R^{5}, independientemente, se eligen entre CH_{3}, Cl, oxo u OCH_{3}.

Convenientemente, R^{2} es hidrógeno y R^{3} es hidrógeno.

De preferencia, el compuesto se elige entre

1-(2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il)(1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)-2-naftil cetona;

1-(2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il)(1R)(1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)-2-naftil cetona;

1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)-1-fenilmetanona;

N-{4[1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)-metanoil]fenil}acetamida;

1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)-1-(4-metilaminofenil)metanona;

1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)-1-(4-dimetilaminofenil)metanona;

4-[1-(l-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)metapoil]benzamida;

1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)-3-fenilpropinona;

3-(2-aminofenil)-1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)propan-1-ona;

N-{4-[1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il) metanoil]fenil}-2-fenilacetamida;

1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)-3-fenilpropan-1-ona;

1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,49-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)-1-\betaH-benzoimidazol-5-il)metanona;

2-benzo[b]tiofen-3-il-1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)etanona;

2-[(1-(2H-benzo[d)1,3-dioxolan-5-il)-(1R)-1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)sulfonilo]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno;

2-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)-6,7 dimetoxi-3H-quinazolina-4-ona;

1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(4-cloro-6,7-dimetoxi-quinazolina-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina;

1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(6,7-dimetoxiquinazolina-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina;

y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Ventajosamente, el compuesto se elige entre

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y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Se describen también compuestos de fórmula (I)

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donde R^{0}, independientemente, se elige dentro del grupo formado por halo, C_{1-6} alquilo, arilo, heteroarilo, C_{3-8} cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, C_{3-8}cicloalquilQ, C(=O) R^{a}, OC(=O) R^{a}, C (=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, C_{1-4}alqui-
lenoHet, C_{1-4} alquilenoC(=O) OR^{a}, C(=O) NR^{a}SO_{2}R^{c}, C(=O) C_{1-4}alquilenoHet, C(=O) NR^{a}R^{b}, C(=O) NR^{b}R^{c}, C(=O) -NR^{a}C_{1-4}alquilenoOR^{b}, C (=O) NR^{a} C_{1-4}alquilenoHet, OR^{a}, OC_{1-4}alquilenoC(=O) OR^{a}, OC_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b},
OC_{1-4}alquilenoHet, OC_{1-4} alquilenoOR^{a}, OC_{1-4}alquileno NR^{a}C (=O) OR^{b}, NR^{a}R, NR^{a}C_{1-4}alquileno NR^{a}R^{b}, NR^{a}R, NR^{a}C_{1-4}alquilenoNR^{a}R^{b}, NR^{a}C(=O) R^{b}, NR^{a}C(=O) NR^{a}R^{b}, N(SO_{2}C_{1-4} alquilo)_{2}, NR^{a} (SO_{2}C_{1-4} alquilo), nitro fluorometilo, trifluormetoxi, ciano, SO_{2}NR^{a}R^{b}, SO_{2}R^{a}, SOR^{a}, SR^{a} y OSO_{2}CF_{3};

R^{1} se elige dentro del grupo formado por arilo, opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un anillo C_{3-8}cicloalquilo opcionalmente sustituido, un anillo C_{3-8}heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un anillo bicíclico opcionalmente sustituido

71

donde el anillo condensado B es un anillo de 5 ó 6 lados, saturado o parcialmente insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno, hidrógeno, C_{1-6} alquilo, ariloC_{1-4}alquilo, C_{1-3}alquilenoarilo, haloC_{1-6}alquilo, C_{1-4} alquilenoC (O=) OR^{a} C_{1-4}alquilenoC (O=) NR^{a}R^{b}, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}cicloaiquenilo, C_{3-8}heterocicloalquenilo, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoQR^{a}, C_{2-6}alquilenoQR^{a}, C_{1-4}alquilenoQC_{1-4}alquilenoQR^{a},

72

y un espiro sustituyente que tiene como estructura

73

R^{2} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo; C_{2-6}al-
quenilo, C_{1-3}alquilenoarilo, ariloC_{1-3} alquilo, arilo, heteroarilo, C(=O) R^{a}, C(=O) NR^{a}R^{b}, C(=O) NR^{b}R^{c}, C(=S) NR^{a}R^{b}, C(=S) NR^{b}R^{c}, OR^{a}, NR^{a}R^{b}, NR^{b}RC, SO_{2}R^{a}, SO_{2}NR^{a}C_{1-4}alquilenoHet, C(=O) C_{1-4} alquilenoarilo, C(=O)-C_{1-4}alquile-
noheteroarilo, C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4} alquilenoheteroarilo, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquilenoC (=O) C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4} alquilenoC(=O) NR^{b}R^{c}, C_{1-4}alquilenoOR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{b}R^{c}, C_{1-4} alquilenoC (=O) OR^{a}, y C_{1-4} alquileno
OC_{1-4}alquilenoC(=O) OR^{a};

R^{3} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, haloC_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, ariloC_{1-3}alqui-
lo, heteroariloC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoarilo, C_{1-3} alquilenoHet, C_{3-8}cicloalquilo y C_{3-8}heterocicloalquilo;

Y se elige dentro del grupo formado por C(=O), C(=O)Z, SO, SO_{2}, C(=S), (R^{a})_{2} y CR^{a}=CR^{a};

Z es (CH_{2})_{t} o C\equivC;

A es arilo o heteroarilo y se elige dentro del grupo formado por anillos aromáticos de 5 ó 6 lados opcionalmente sustituidos y sistemas anulares bicíclicos condensados, opcionalmente sustituidos, o carbocíclicos o que contienen por lo menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, y que contiene por lo menos un anillo aromático.

R^{4} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, halo, C(=O) OR^{b}, NHC (=O) C_{1-3}alquilenoH (R^{b})_{2}, NO_{2}, C(=O) OR^{b}, OR^{b}, CF_{3}, OR^{a}, CN, OC(=O) R^{b}, ariloOR^{b}, Het, NR^{a}C (=O) C_{1-3}alquilenoC (=O) -OR^{a}, ariloC_{1-3}alquilenoNR^{a}R^{b}, ariloOC(=O) R^{a}, C_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{b}, C(=O) NR^{b} SO_{2}R^{c}, C_{1-4}alquileno
NR^{b}R^{c}, C_{2-6}alquilenoNR^{b}R^{c}, C(=)NR^{b}C_{1-4} alquilenoCH (OR^{b}) CH_{2}NR^{b}R^{c}, OC_{1-4}alquilenoHet, OC_{2-4}alquileno OR^{b}, OC_{2-4} alquilenoNR^{b}C(=O)OR^{c}, NR^{b}C_{1-4}alquilenoNR^{b}R^{c}, NR^{b}C (=O)R^{c}, NR^{b}C(=O) NR^{b}R^{c}, N(SO_{2} C_{1-4}alquilo)_{2} NR^{b}(SO_{2}C_{1-4}alquilo; SO_{2}NR^{b}R^{c}, OSO_{2}CF_{3}, C(=O)R^{b}, C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquileno-Het, C_{1-4}alquilenoOR^{b}, C_{1-4}al-
quilenoN(R^{b})_{2}, NR^{b}R^{c}, C (=O) NR^{b}R^{c}, NHC(=O)C_{1-3}alquilenoarilo, NHC(=O)C_{1-3} alquilenoheteroarilo, C_{3-8}ciclo-
alquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, ariloOC_{1-3} alquilenoN(R^{b})_{2}, ariloOC(=O)R^{2}, NHC (=O) C_{1-3}alquilenoC_{3-8}heteroci-
cloalquilo, NHC(=O)C_{1-3} alquilenoHet, NHC(=O) haloC_{1-6}alquilo, y

\newpage

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}

74

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R^{5}, independientemente, se elige dentro del grupo formado por halo, NR^{a}R^{b}, NO_{2}, C_{1-6}alquilo, oxo y R^{a};

o R^{4} y R^{5} se toman juntos para formar un componente de cadena alquenileno o alquileno de 3 ó 4 lados de un anillo de 5 ó 6 lados, que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo;

R^{a} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, ciano, arilo, ariloC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoarilo, heteroarilo, heteroariloC_{1-3}alquilo, y C_{1-3} alquilenoheteroarilo;

R^{b} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{1-3}alquilenoN(R^{a})_{2}, arilo, arilC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoarilo, heteroarilo, heteroarilC_{1-3} alquilo, y C_{1-3}alquilenoheteroarilo;

R^{c} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, ariloC_{1-3}alquilo, heteroarilo C_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoN(R^{a})_{2}, C_{1-6} alquilenoarilo, C_{1-6}alquilenoHet, haloC_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8} heterocicloalquilo, Het, C_{1-3}alquilenoheterocicloarilo, C_{1-6}alquilenoC(=O)OR^{a}, y C_{1-3}alquilenoC_{3-8}heterocicloalquilo;

o R^{b} y R^{c} se toman juntos para formar un anillo de 5 ó 6 lados, que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo;

Q es O, S, o NR^{d};

C es O, S, o NR^{d};

D es O, S, o NR^{a}

E es CR^{a} o N;

F es CR^{a}, C(R^{a})_{2}, o NR^{d}

R^{d} es cero o se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, ariloC_{1-3}alquilo, heteroariloC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoarilo, y C_{1-3} alquilenoheteroarilo;

Het es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 lados, saturado o parcial o enteramente insaturado que contiene por lo menos un heteroátomo elegido entre los grupos formados por oxígeno, nitrógeno y azufre y opcionalmente sustituido por C_{1-4} alquilo o C (=O) OR^{a};

n es 0 ó 1;

p es 0, 1, 2 ó 3;

q es 0, 1, 2, 3 ó 4;

t es 1, 2, 3 ó 4;

y sales y solvatos (por ejemplo hidratos) y farmacéuticamente aceptables de los mismos.

\newpage

En una realización preferida, R^{2} y R^{3} es hidrógeno, q es 0 y los compuestos tienen como fórmula estructural (II):

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donde R^{1} se elige dentro del grupo formado por arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, un anillo bicíclico opcionalmente sustituido.

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donde el anillo condensado B es un anillo de 5 ó 6 lados, saturado o parcial o enteramente insaturado, y comprende átomos de carbono y opcionalmente de uno a tres heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno.

Y es cero o se elige dentro del grupo formado por C(O), C(=O) C\equivC, C(=O) (CH_{2})_{t}, SO_{2} y C (=S);

A es arilo o heteroarilo y se elige dentro del grupo formado por anillos aromáticos de 5 ó 6 lados, opcionalmente sustituidos y sistemas anulares bicíclicos condensados opcionalmente sustituidos, o carbocíclicos o que contienen por lo menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre y que contienen por lo menos un anillo aromático;

R^{4} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, halo, C(=O)OR^{b}, NHC(=O) C_{1-3} alquilenoN (R^{b})_{2}, NO_{2}, C(=O)OR^{b}, OR^{b}, CF_{3}, OR^{a}; CN, OC (=O) R^{b}, ariloOR^{b}, Het, NR^{a}C(=O) C_{1-3} alquilenoC (=O) OR^{a}, ariloORC_{1-3} alquilenoNR^{a}R^{b}, ariloOC(=O)R^{a}, C_{1-4} alquilenoC(=O)OR^{b}, OC_{1-4} alquilenoC(=O)OR^{d}, C(=O)NR^{b}SO_{2}R^{c}, C_{1-4} alquilenoNR^{a}R^{c}, C_{2-4} alquilenoNR^{a}R^{c}, C(=O) NR^{b}C_{1-4}-alquilenoOR^{b}, NR^{b}C_{1-4} alquileno NR^{b}R^{c}, NR^{b}C(=O)R^{c}, NR^{b}C(=O)NR^{b}R^{c}, OSO_{2}CF_{3}, C(=O)R^{b}, C_{1-3} alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-6}alquileno
OR^{b}, C_{1-3}alquilenoN(R^{b})_{2} NR^{b}R^{c}, C(=O) NR^{b}R^{c}, NHC (=O) C_{1-}C_{3}alquilenoarilo, NHC (=O) C_{1-3}alquilenoheteroarilo, NHC (=O) C_{1-3}alquilenoC_{3-8}heterocicloalquilo, NHC (=O) C_{1-3}alquilenoNet, NHC (=O) haloC_{1-6} alquilo, y

77

R^{5}, independientemente, se elige dentro del grupo formado por halo, NR^{a}R^{b}, NO_{2} C_{1-6}alquilo, oxo y OR^{a};

R^{a} y R^{b}, independientemente, se eligen dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, ariloC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoarilo, heteroarilo, heteroariloC_{1-3}alquilo, y C_{1-3}alquilenoheteroarilo;

R^{c} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, ariloC_{1-3}alquilo, heteroarilo C_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoN(R^{a})_{2} C_{1-6} alquilenoarilo, C_{1-6}alquilenoHet, haloC_{1-6}alquilo, C_{3-8}heterocicloalquilo, Het, C_{1-3} alquilenoheteroarilo, C_{1-6}alquilenoC(=O)OR^{a}; y C_{1-3}alquileno-C_{3-8} heterocicloalquilo;

o R^{b} y R^{c} se toman juntos para formar un anillo de 5 ó 6 lados, que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo;

Het es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 lados, saturado o parcial o enteramente insaturado, que tiene por lo menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre, y sustituido opcionalmente por C_{1-4} alquilo o C (=O) OR^{a};

p es 0, 1, 2 ó 3

t es 1, 2, 3 ó 4

y sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo" incluye grupos hidrocarburos ramificados y de cadena recta, que contienen el número indicado de átomos de carbono, por lo general metilo, etilo y grupos propilo y butilo ramificados y de cadena recta. El grupo hidrocarburo puede contener hasta 16 átomos de carbono. El término "alquilo" incluye "alquilo puenteado", es decir un grupo hidrocarburo biciclico o policíclico C_{6}-C_{16}, por ejemplo norbornilo, adamantilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[2.2.1] heptilo, biciclo [3.2.1] octilo, o decahidronaftilo. El término "cicloalquilo" se define como un grupo hidrocarburo cíclico C_{3}-C_{8}, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo y ciclopentilo. "Heterocicloalquilo" se define de forma similar al cicloalquilo con la salvedad de que el anillo contiene de uno a tres heteroátomos elegidos dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre.

El término "alquenilo" se define de forma idéntica a "alquilo", con la salvedad de que contiene un enlace doble carbono-carbono. "Cicloalquenilo" se define de forma similar a cicloalquilo, con la salvedad de que se encuentra presente en el anillo un enlace doble carbono-carbono.

El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo que tiene un sustituyente. Por ejemplo el término "C_{1-3}alquile- noarilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene de uno a tres átomos de carbono, y sustituido por un grupo arilo. El término "alquenileno" tal como se utiliza aquí se define de forma similar y contiene el número indicado de átomos de carbono y un doble enlace carbono-carbono y comprende grupos alquileno ramificados y de cadena recta, como etienileno.

El término "halo" o "halógeno" se define aquí como el grupo que incluye fluor, bromo, cloro y yodo.

El término "haloalquilo" se define aquí como un grupo alquilo sustituido por uno o más sustituyentes halo, o fluor, cloro, bromo, yodo o combinaciones de los mismos. De forma similar, "halocicloalquilo" se define con un grupo cicloalquilo que tiene uno o más sustituyentes halo.

El término "arilo" solo o en combinación, se define aquí como un grupo aromático monocíclico o policíclico, de preferencia un grupo aromático monocíclico o bicíclico, por ejemplo fenilo o naftilo. A no ser que se indique otra cosa, un grupo "arilo" puede ser insustituido o sustituido, por ejemplo, por uno o más, y en particular, de uno a tres halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, NHC (=O) C_{1-3}alquilo, OC_{1-3}alquilenoNR^{a}R^{b}, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-trifluormetilfenilo, 4-nitrofenilo y similares. El término "arilC_{1-3} alquilo" y "heteroarilC_{1-3}alquilo" se define como un grupo arilo o heteroarilo que tiene un sustituyente C_{1-3}alquilo.

El término "heteroarilo" se define aquí como un sistema anular monocíclico bicíclico que contiene uno o dos anillos aromáticos y contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en un anillo aromático y que puede ser insustituido o sustituido, por ejemplo por uno o más, y en particular de uno a tres sustituyentes como halo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, y alquisulfonilo. Ejemplos de grupos de heteroarilo incluyen tienilo, furilo, piridilo, oxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, triazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, imidizolilo, benzotiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiazolilo y tiadiazolilo.

El término "Het" se define como un heterociclo de 5 ó 6 lados que contiene uno o más heteroátomos elegidos dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre. Un grupo "Het" puede contener también un grupo oxo (=O) unido al anillo.

Como ejemplos no limitativos de grupos Het se pueden citar 1,3-dioxolano, 2-pirazolina, pirazolidina, pirrolidina, piperacina, pirrolina, 2H-pirano, 4H-pirano, morfolina, tiofolina, piperidina, 1,4-ditiano y 1,4-dioxano.

El término "hidroxi" se define como -OH.

El término "alcoxi" se define como -OR, donde R es alquilo.

El término "alcoxialquilo" se define como un grupo alquilo en el que un hidrógeno ha sido sustituido por un grupo alcoxi. El término "(alquiltio)alquilo" se define de forma similar a alcoxialquilo, con la salvedad de que se encuentra presente un átomo de azufre en lugar de un átomo de oxígeno.

El término "hidroxialquilo" se define como un grupo hidroxi unido a un grupo alquilo.

El término "amino" se define como -NH_{2} y el término "alquilamino" se define como -NR, donde por lo menos un R es alquilo y el segundo R es alquilo o hidrógeno.

El término "acilamino" se define como RC(=O)N, donde R es alquilo o arilo.

El término "alquiltio" se define como -SR, donde R es alquilo.

El término "alquilsulfinilo" se define como R-SO_{2}, donde R es alquilo.

El término "alquilsulfonilo" se define como R-SO_{3}, donde R es alquilo.

El término "nitro" se define como -NO_{2}.

El término "trifluormetilo" se define como CF_{3}.

El término "trifluormetoxi" se define como -OCF_{3}.

El término "espiro" tal como se utiliza, se refiere aquí a un grupo que tiene dos átomos de carbono directamente unidos al átomo de carbono al que está ligado R^{1}.

El término "ciano" se define como -CN.

En una realización preferida, q es O. En otras realizaciones preferidas, R^{0} se elige dentro el grupo formado por C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, Het, OR^{a}, C (=O) OR^{a}, C_{1-4}alquilenoNR^{b}R^{b}, OC(=O) R^{a}, C(=O)R^{a}, NR^{a}R^{b}, C_{3-8}ciclo-
alquilo, C_{3-8}cicloquiloQ, C(=O)NR^{a}R^{b} y C (=O) NR^{b}R^{c}.

En un grupo preferido de compuestos de fórmula (I), R^{1} se representa por

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donde el anillo bicíclico puede representar por ejemplo naftaleno o indeno, o un heterociclo como benzoxazol, benzotiazol, bencisoxazol, bencimidazol, quinolina, indol, benzotiofeno o benzofurano, o

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donde m es un entero 1 ó 2, y G independientemente, es C(R^{a})_{2}, O, S o NR^{a}. El anillo bicíclico que comprende el sustituyente R^{1} suele estar unido al resto de la molécula por un átomo de carbono de anillo de fenilo.

En un grupo más preferido de compuestos de fórmula (I), R^{1} se representa por un anillo bicíclico opcionalmente sustituido

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donde m es 1 ó 2, y G, independiente, es C(R^{a})_{2} u O. Como sustituyentes R^{1} especialmente preferidos se puede citar

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y

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Dentro de este grupo particular de compuestos, como ejemplos no limitativos de sustituyentes para el anillo aromático se encuentran: halógeno (por ejemplo cloro), C_{1-3}alquilo (por ejemplo metil, etil, o i-propilo) OR^{a} (por ejemplo metoxi, etoxi o hidroxi), CO_{2}R^{a}, halometilo o halometoxi (por ejemplo trifluormetilo o trifluormetoxi), ciano, NR^{a}C (=O) R^{a}, nitro y NR^{a}R^{b}.

En otras realizaciones preferidas, R^{1} es sustituido opcionalmente y se elige dentro del grupo formado por C_{1-4} alquilenoQR^{a}, C_{1-4}alquilenoQ-C_{1-4}alquilenoQR^{a}, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}cicloalquenilo, C_{1-6}alquilo,

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En un grupo preferido de compuestos de fórmula (I), R^{1} se representa por

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C_{3-6}cicloalquilo, C_{3-8}cicloalquenilo, C_{1-6}alquilo, C_{1-4}alquilenoQR^{a}, y C_{1-4} alquilenoQC_{1-4}alquilenoQR^{a}. Un Q preferido es oxígeno.

Algunos sustituyentes R^{1} preferidos son

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y

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Dentro de este grupo particular de compuestos, como sustituyentes preferidos de R^{a} se pueden citar el hidrógeno, C_{1-6} alquilo y el bencilo.

En una realización preferida, R^{2} se elige dentro del grupo formado hidrógeno, arilo, heteroarilo, OR^{a}, NR^{a}R^{b}, NR^{b}R^{c}, C_{1-4}alquilenoHet, C_{1-4}alquileno-heteroarilo, C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenoC(=O)C_{1-4}alquilenoarilo, C_{1-4} alquilenoC(=O)OR^{a}, C_{1-4}alquilenoC(=O) -NR^{b}R^{c}, C_{1-4}alquilenoC(=O)Het, C_{1-4}alquilenoNR^{b}R^{c}, C_{1-4}alquilenoNR^{a}C
(=O)R^{a} y C_{1-4}alquilenoOC_{1-4}alquilenoOR^{a}.

En una realización preferida, R^{2} es hidrógeno.

En unas realizaciones preferidas, R^{3} es hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo o heteroarilo.

En unas realizaciones preferidas, Y es cero o es C(=O), C(=O) C\equivC, C(=O) (CH_{2})_{t}, SO_{2} o C(=S).

En unas realizaciones preferidas, A se elige dentro del grupo formado por

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R^{4} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, halo, C (=O) OR^{b}, NHC (=O) C_{1-3} alquilenoN (R^{b})_{2} NO_{2}, C(=O)OR^{b}, OR^{b}, CF_{3}, OR^{b}, ariloOR^{b}, Het, NR^{a}C (=O) C_{1-3}alquilenoC(=O) OR^{a}, ariloOC_{1-3} alquilenoNR^{a}R^{b}, ariloOC(=O)R^{a}, C_{1-3}alquilenoC (=O) OR^{b}, OC_{1-4} alquilenoC(=O)OR^{b}, C(=O)NR^{b}SO^{2}R^{c}, C_{1-4}alquilenoNR^{b}R^{c}, C_{2-6} alquenilenoNR^{b}R^{c}, C(=O) NR^{b}C_{1-4}alquilenoOR^{b}, NR^{b}C_{1-4}alquilenoNR^{b}R^{c}, NR^{b}C (=O) R^{c}, NR^{b}C (=O)NR^{b}R^{c}, OSO_{2}CF_{3}, C(=O) R^{b}, C_{1-3}alquilenoarilo, C_{1-4} alquilenoHet, C_{1-6}alquilenoOR^{b}, C_{1-3}alquilenoN (R^{b}) 2, NR^{b}RC, C(=O) NR^{b}R^{c}, NHC(=O)C_{1}-C_{3}alquilenoarilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8} heterocicloalquilo, NHC (=O) C_{1-3}alquilenoHet, NHC(=O)haloC_{1-6} alquilo y

115

En unas realizaciones preferidas, p es 0, o grupos R^{5}, independientemente, que se eligen dentro del grupo formado por halo, oxo, C_{1-6}alquilo, NR^{a}R^{b}, o OR^{a}.

En realizaciones especialmente preferidas, q es 0 o R^{0} se eligen dentro del grupo formado por halo, metilo, trifluormetilo y trifluormetoxi; R^{1} se elige dentro del grupo formado por

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y

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R^{2} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6} alquilo, C(=O) NR^{b}R^{c} y C_{1-4}alquilenoHet; R^{3} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6} alquilo, arilo y heteroarilo; Y es cero o Y se elige dentro del grupo formado por C (=O) , C (=O) C\equivC, C(=O) CH_{2}, C (=O) CH_{2}CH_{2} y SO_{2}; A se elige dentro del grupo formado por

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y

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R^{4} se elige dentro del grupo formado por H, NHC(=O)CH_{3}, N(CH_{3})_{2} C(=O)NH_{2} NHCH_{3}, NO_{2}, NH_{2}, Br, C(=O) CH_{3}, OCH_{3}, CH_{2}OCH_{3}, NHC(=O)CH_{2}N(CH_{3})_{2}, CH_{2}N (CH_{3})_{2}, CH_{3}, Cl, NHC(=O)CH_{2} CO_{2}H,

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y,

p es 0 o grupos R^{5}, independientemente, que se eligen dentro del grupo formado por CH_{3} Cl, oxo y OCH_{3}.

Una subclase especialmente preferida de compuestos dentro del ámbito general de la fórmula (I) lo representan los compuestos de fórmula (III)

141

y sales y solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más centros asimétricos y, por consiguiente, pueden existir como estéreo isómeros. La presente invención incluye mezclas y estéreo isómeros individuales y separados de los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en formas tautoméricas la invención incluye las mezclas y los tautómeros individuales separados correspondientes.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden ser sales de adición ácida, formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables. Como ejemplos de sales adecuadas se pueden citar, sin que esto suponga limitación, el hidrocloruro, hidrobromuro, los sulfatos, bisulfatos, fosfatos, fosfatos de hidrógeno, acetatos, benzoatos, succinatos, fumaratos, maleatos, lactatos, citratos, tartratos, gluconatos, metasulfonatos, benceno sulfonatos y sales p-tolueno sulfonatos. Los compuestos de fórmula (I) también pueden proporcionar sales metálicas farmacéuticamente aceptables, en particular sales de metales alcalinos y sales de metales alcalino térreos, con bases. Como ejemplo se pueden citar sales de sodio, potasio, magnesio y calcio.

Los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de PDE5 cGMP-específico. Por consiguiente, los compuestos de fórmula (I) son interesantes para utilizar en terapia, específicamente para el tratamiento de una serie de cuadros clínicos, en los que se considera beneficiosa la inhibición de PDE5.

Las fosfodiesterasas (PDEs) catalizan la hidrólisis de nucleótidos cíclicos, como el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclica (cGMP). Las PDEs han sido clasificadas en por lo menos siete familias de isoenzimas y se encuentran presentes en varios tejidos (J.A. Beavo, Physiol. Rev. 75, p. 725 (1995)).

La inhibición de PDE5 es un objetivo particularmente atractivo. Un inhibidor potente y selectivo de PDE5 proporciona efectos vasodilatadores, relajantes y diuréticos, todo lo cual resulta beneficioso en el tratamiento de varios estados patológicos. La investigación en esta área ha conducido a diversas clases de inhibidores basados en la estructura básica cGMP (E. Sybertz et al., Expert. Opin. Ther. Pat., 7, p. 631 (1997)).

Los efectos bioquímicos, fisiológicos y clínicos de los inhibidores de PDE5 sugieren por lo tanto su utilidad en una variedad de estados patológicos, en los cuales es deseable la modulación de la musculatura lisa, la función renal, hemostática, inflamatoria, y/o endocrina. Los compuestos de fórmula (I) por consiguiente resultan útiles en el tratamiento de cierto número de trastornos, como por ejemplo, angina de pecho estable, inestable, y variante, (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, cardiopatía congestiva, síndrome disneico agudo, insuficiencia renal aguda, y crónica, aterosclerosis, cuadros clínicos de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos (por ejemplo, angioplastia de carótida o coronaria transluminal post-percutánea o estenosis de injerto en cirugía post-bypass), vasculopatía periférica, trastornos vasculares, tales como enfermedad de Raynaud, trombocitemia, enfermedades inflamatorias, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna, ulcera péptica, disfunción eréctil masculina, disfunción sexual femenina y enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal (por ejemplo síndrome de intestino irritable).

Una utilización especialmente importante es el tratamiento de la disfunción eréctil masculina, que es una forma de impotencia y constituye un problema médico habitual. La impotencia se puede definir como carencia de potencia, en el varón, para copular y puede suponer la incapacidad para lograr una erección o eyaculación o ambos. La incidencia de la disfunción eréctil aumenta con la edad, y un 50% aproximadamente de los hombres de más de 40 años padecen en cierta medida disfunción eréctil.

Además, otra utilización importante es el tratamiento del trastorno femenino de la excitación. Los trastornos femeninos de la excitación se definen como una incapacidad recurrente para alcanzar o mantener una respuesta de lubricación/tumescencia adecuada de excitación sexual hasta finalizar la actividad sexual. La respuesta de la excitación consiste en vasocongestión en la pelvis, lubricación vaginal y expansión y tumescencia de los genitales externos.

Se considera por lo tanto que los compuestos de fórmula (I) resultan útiles en el tratamiento de la disfunción eréctil del varón y el trastorno de la excitación de la mujer. Por consiguiente, la presente invención se refiere a la utilización de compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende cualquier entidad para la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de disfunción eréctil en un animal macho y trastorno de la excitación en un animal hembra, inclusive en humanos.

El término "tratamiento" incluye la prevención, disminución, interrupción o la reversión de la progresión o gravedad del cuadro clínico o de los síntomas tratados. Como tal, el término "tratamiento" incluye la administración médica terapéutica y/o profiláctica, según corresponda.

También se entiende que "un compuesto de fórmula (I)" o una sal o solvato del mismo, fisiológicamente aceptable, se puede suministrar como compuesto puro o como composición farmacéutica que contiene cualquier entidad.

Aunque los compuestos de la invención están previstos principalmente para el tratamiento de la disfunción sexual en seres humanos, como la disfunción eréctil del varón y los trastornos de la excitación femenina, también se pueden utilizar para el tratamiento de otros estados patológicos.

Otro aspecto de la presente invención consiste por lo tanto en ofrecer un compuesto de fórmula (I), que se utiliza en el tratamiento de la angina de pecho estable, inestable y variante, (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, neumopatia obstructiva crónica, insuficiencia cardiaca congestiva, síndrome disneico agudo, insuficiencia renal crónica y aguda, aterosclerosis, estados de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos (por ejemplo estenosis de injerto post-PTCA o post-bypass), vasculopatía periférica, trastornos vasculares como enfermedad de Raynaud, trombocitemia, cuadros clínicos inflamatorios, profilaxis del infarto de miocardio, profilaxis del ictus, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna, disfunción eréctil masculina, y disfunción sexual femenina o cuadros clínicos caracterizados por trastornos de la motilidad intestinal (por ejemplo síndrome de intestino irritable).

Según otro aspecto de la presente invención, se ofrece la utilización de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los cuadros clínicos y trastornos antes citados.

En otro aspecto, la presente invención ofrece un método para el tratamiento de los cuadros clínicos y trastornos antes citados en cuerpos de animales no humanos y en humanos, que comprende la administración a dicho cuerpo de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).

Los compuestos de la invención se pueden administrar por medio de cualquier vía adecuada, por ejemplo en administración oral, bucal, inhalación, sublingual, rectal, vaginal, transuretral, nasal, tópica, percutánea, es decir, transdérmica o parenteral (inclusive intravenosa, intramuscular, subcutánea, e intracoronaria). La administración parenteral se puede realizar utilizando una aguja y una jeringa o utilizando una técnica de alta presión, como POW-DERJECT^{TM}.

La vía preferida es la administración oral de un compuesto de la invención. La administración oral es la más adecuada y evita la desventaja asociada con otras vías de administración. Para los pacientes que tienen dificultades al tragar o que padecen una absorción alterada de fármacos después de la administración oral, el fármaco se puede administrar parenteralmente, por ejemplo sublingual o bucalmente.

Los compuestos y composiciones farmacéuticos, cuyo uso resulta adecuado en la presente invención, comprenden aquellos en los que el ingrediente activo se administra en una cantidad eficaz para lograr su objetivo previsto. Más específicamente, una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad eficaz para prevenir el desarrollo o aliviar los síntomas existentes al paciente tratado. La determinación de las cantidades eficaces es bien conocida de los especialistas, particularmente a la vista de la descripción que se da a continuación.

Una "dosis terapéuticamente eficaz" es aquella cantidad del compuesto que consigue lograr el efecto deseado. La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichos compuestos se pueden determinar por procedimientos farmacéuticos normales en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la LD_{50} (dosis letal para el 50% de la población) y la ED_{50} (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la población). La relación entre las dosis (efecto tóxico y terapéutico) es el índice terapéutico que se expresa como la relación entre LD_{50} y ED_{5O}. Se prefieren aquellos compuestos que muestran elevados índices terapéuticos. La información obtenida a partir de estos datos se puede utilizar para la formulación de una gama de dosificación que se utilice en seres humanos. La dosificación de dichos compuestos se sitúa de preferencia dentro de una gama de concentraciones que incluye la ED_{5O} con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de esta gama según la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada.

La formulación, la vía de administración y la dosificación exactas pueden ser elegidas por el médico a la vista del estado del paciente. La cantidad de dosificación y el intervalo se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles de plasma de la mitad activa, suficientes para mantener los efectos terapéuticos.

La cantidad de composición administrada depende del paciente tratado, de su peso, de la gravedad de la enfermedad, de la forma de administración y de la opinión del médico que prescribe dicha composición.

Específicamente, para la administración a un ser humano en tratamientos curativos o profiláctico de las enfermedades y trastornos identificados anteriormente, las dosificaciones orales de un compuesto de fórmula (I) suelen ser de aproximadamente 0,5 a 1000 mg aproximadamente al día para un paciente adulto medio (70 kg). Por consiguiente, para un paciente adulto típico, las cápsulas o comprimidos individuales contienen de 0,2 a 500 mg de compuesto activo, en un vehículo o portador adecuado farmacéuticamente aceptable, para la administración en dosis única o múltiples, una o varias veces al día. Las dosificaciones para la administración intravenosa, bucal o sublingual suelen ser de 0,1 a 500 mg por dosis, según lo requerido. En la práctica, el médico determina el régimen de dosificación más adecuado para un paciente y la dosificación varia con la edad, el peso y la respuesta del paciente en cuestión. Las dosificaciones antes citadas se dan a modo de ejemplo para el caso medio, pero puede haber casos particulares en los cuales conviene administrar dosificaciones más elevadas o más bajas, que caen dentro del ámbito de la presente invención.

Para el uso humano, un compuesto de fórmula (I) se puede administrar solo, aunque por lo general se administra mezclado con un vehiculador farmacéutico elegido a la vista de la vía de administración prevista y de la práctica farmacéutica standard. Las composiciones farmacéuticas que se utilizan según la presente invención se pueden formular por lo tanto de forma convencional utilizando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables como excipientes y sustancias auxiliares que facilitan el procesamiento de compuestos de fórmula (I) para obtener preparados que se pueden utilizar farmacéuticamente.

Estas composiciones farmacéuticas se pueden fabricar de forma convencional, por ejemplo mediante procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, formación de grageas, levigación, emulsión, encapsulado, inclusión o liofilización. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Si se administra oralmente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, la composición se encuentra por lo general en forma de comprimido, cápsula, polvo, solución o elixir. Si se administra en forma de comprimido, la composición puede contener además un vehículo sólido como gelatina o un adyuvante. El comprimido, cápsula y polvo contiene aproximadamente de 5% a 95% del compuesto de la presente invención y, de preferencia, de 25% a 90% aproximadamente del compuesto de la presente invención. Si se administra en forma de líquido, se puede añadir un vehículo líquido como agua, petróleo o aceites de origen animal o vegetal. La forma líquida de la composición puede contener además solución salina fisiológica, dextrosa u otras soluciones de sacárido o glicoles. Si se administra en forma líquida, la composición contiene aproximadamente de 0,5% a 90% en peso de un compuesto de la presente invención y de preferencia en torno a 1% a 50% de un compuesto de la presente invención.

Si se administra por inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención, la composición se encuentra en forma de solución acuosa parenteralmente aceptable, libre de pirógeno. La preparación de dichas soluciones parenteralmente aceptables, teniendo en cuenta el pH, la isotonicidad, la estabilidad y similares, es conocida en el estado de la técnica. Una composición preferida para la inyección intravenosa, cutánea o subcutánea suele contener además de un compuesto de la presente invención, un vehículo isotónico.

Para la administración oral, los compuestos se pueden formular fácilmente combinando un compuesto de fórmula (I) con vehículos farmacéuticamente aceptables, bien conocidos en el estado de la técnica. Estos vehículos permiten formular los presentes compuestos en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones acuosas espesas, y similares para la ingestión oral por un paciente en tratamiento. Las preparaciones farmacéuticas de uso oral se pueden obtener añadiendo un compuesto de fórmula (I) con un excipiente sólido, moliendo opcionalmente una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos después de añadir a los agentes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener núcleos de comprimidos o de grageas. Como excipientes adecuados se puede mencionar por ejemplo productos de relleno y preparados de celulosa. Si se desea, se pueden añadir agentes desintegrantes.

Para la administración por inhalación, los compuestos de la presente invención se suministran convenientemente en forma de presentación de spray aerosol de envases presurizados o nebulizador, en el que se utiliza un propulsor adecuado. En caso de aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar mediante una válvula para administrar una cantidad determinada. Las cápsulas y cartuchos, por ejemplo gelatina, que se utilizan en inhaladores o insufladores se pueden formular con un contenido a base de una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuado como lactosa o almidón.

Los compuestos se pueden formular para la administración parenteral por inyección, por ejemplo por inyección intravenosa rápida o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ampollas o en contenedores multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos y pueden contener agentes de formulación como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión.

Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Además, se pueden preparar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyección olea adecuadas. Como disolventes o vehículos lipofílicos adecuados, se pueden citar los aceites grasos o los ésteres de ácidos grasos sintéticos. Las suspensiones de inyección acuosa pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos y permiten la preparación de soluciones de gran concentración. Alternativamente, una composición como la presente puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógeno, antes de su utilización.

Los compuestos de la presente invención también se pueden formular en composiciones rectales, como supositorios o enemas de retención que contienen por ejemplo bases convencionales para supositorios. Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también se pueden formular como preparados de liberación lenta. Estas formulaciones de larga actuación pueden administrarse por implantación (por ejemplo subcutánea o intramuscularmente) o por medio de inyección intramuscular. Por lo tanto, los compuestos se pueden formular por ejemplo con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo como emulsión en un aceite aceptable) o resinas intercambiadoras de iones, o como derivados poco solubles, por ejemplo sal poco soluble.

Muchos de los compuestos de la presente invención se pueden presentar como sales con contra-iones farmacéuticamente compatibles. Estas sales de adición de base farmacéuticamente aceptables son aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres y que se obtienen por reacción con bases inorgánicas u orgánicas adecuadas.

En particular, un compuesto de fórmula (I) se puede administrar oralmente, bucalmente o sublingualmente en forma de comprimidos que contienen excipientes, como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, solos o mezclados con excipientes, o en forma de elixires o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes. Estas preparaciones liquidas se pueden preparar con aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes de suspensión. Un compuesto también se puede inyectar parenteralmente, por ejemplo por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o intra-coronaria. Para la administración parenteral, el compuesto se utiliza de preferencia en forma de solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, como por ejemplo sales o monosacáridos como mannitol o glucosa, para hacer que la solución sea isotónica con la sangre.

Para los usos veterinarios, se administra un compuesto de fórmula (I) o una sal no tóxica del mismo en forma de formulación convenientemente aceptable de acuerdo con la práctica veterinaria normal. El veterinario puede fácilmente determinar el régimen de dosificación y la vía de administración más adecuada para un animal particular.

Por consiguiente, la invención ofrece, en otro aspecto, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma. Se ofrece además, con la presente invención, un proceso de preparación de una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I), proceso que comprende la mezcla de un compuesto de fórmula (I) junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

En una realización particular, la invención incluye una composición farmacéutica para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil en un animal macho o trastorno de la excitación en un animal hembra, inclusive en seres humanos que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar con cualquier método adecuado o conocido en el estado de la técnica o siguiendo los procesos indicados a continuación, que forman parte de la presente invención. En los métodos indicados más adelante, R^{0}, R^{1}, R^{2} y R^{3} se hallan definidos en la fórmula estructural (I) anterior. Por ejemplo, los compuestos de fórmula estructural (I) se pueden preparar según el siguiente esquema sintético que comprende unos compuestos de reacción de fórmulas (IV) y (V). Este tipo de reacción se describe en Bombrun patente US 6,117,881, que se incorpora aquí a modo de referencia.

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La reacción se realiza en presencia de 1-(3-dimetila-minopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (EDCI) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) en un disolvente orgánico adecuado, como dimetilformamida (DMF) o diclorometano (CH_{2}Cl_{2}) durante varias horas, por ejemplo 8 horas a 2 días.

Se puede preparar un compuesto de fórmula (IV) mediante ciclización Pictet-Spengler entre un derivado de triptamina de fórmula (VI) y un aldehído de fórmula R^{1}CHO.

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La reacción se puede realizar en un disolvente adecuado como hidrocarburo halogenado (por ejemplo diclorometano) o un hidrocarburo aromático (por ejemplo tolueno) en presencia de ácido, como ácido trifluoracético (TFA). La reacción se puede realizar a una temperatura de 20°C bajo reflujo, para obtener un compuesto de fórmula (IV) en una etapa. La reacción también se puede realizar en un disolvente, como un hidrocarburo aromático (por ejemplo tolueno) bajo reflujo, utilizando opcionalmente un aparato Dean-Stark para capturar el agua producida.

La reacción proporciona compuestos racémicos de fórmula (IV). Los enantiómeros pueden obtenerse a partir de una resolución de N-acetil leucina utilizando cristalización fraccionada en EtOAc:MeOH (etil acetato:metanol) como disolvente. Los enantiómeros (R) y (S) se pueden aislar como sales, según se haya utilizado como material de partida N-acetil-(D)- y -(L)-leucina.

Los compuestos de fórmula (VI) y R'CHO se encuentran en el comercio o se preparan con técnicas sintéticas standard.

Los ejemplos siguientes muestran otros métodos sintéticos para la utilización de compuestos de fórmula (I).

Hay que entender que se pueden utiliza grupos de protección de conformidad con los principios generales de la química organiza sintética para obtener compuestos de fórmula estructural (I). Los especialistas en la materia conocen bien los reactivos que forman grupo protector como bencil cloroformato y tricloroetil cloroformato, por ejemplo, véase T.W. Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition" (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica, Tercera Edición) John Wiley and Sons, Inc. NY, NY (1999). Estos grupos protectores se quitan en el momento necesario en condiciones básicas, ácidas o hidrogenolíticas conocidas por los expertos en la materia. Por consiguiente, los compuestos de fórmula estructural (I) no ejemplificados específicamente en este documento pueden ser preparados por personas expertas en la materia.

Además, los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en otros compuestos de fórmula (I).

Por lo tanto, por ejemplo, se puede interconvertir un sustituyente R particular para preparar otro compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (I). Como ejemplos de interconversiones adecuadas se pueden citar, sin que esto suponga limitación, OR^{a} a hidroxi utilizando medios adecuados (por ejemplo utilizando un agente como BBr_{3} o un catalizador de paladio, como paladio-sobre-carbono, con hidrógeno) o amino a amino sustituido, como acilamino o sulfonilamino, utilizando técnicas standard de acilación y sulfonilación.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar con el método anterior como estereoisómeros individuales o como mezcla racémica. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de racematos por resolución utilizando métodos conocidos en el ramo para la separación de mezclas racémicas en sus estereoisómeros constituyentes, por ejemplo utilizando HPLC sobre una columna quiral, como Hipersil naftil urea, o utilizando la separación de sales de estereoisómeros. Los compuestos de la invención se pueden aislar en asociación con moléculas disolventes por cristalización o evaporización de un disolvente adecuado.

Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) que contienen un centro básico se pueden preparar de forma convencional (por ejemplo se puede tratar una solución de base libre con un ácido adecuado, puro o en solución adecuada y aislarse la sal resultante por filtración o por evaporación bajo vacío del disolvente de reacción. Se pueden obtener de forma análoga sales de adición básica farmacéuticamente aceptables tratando una solución de un compuesto de fórmula (I) con una base adecuada. Ambos tipos de sales se pueden formar o interconvertir utilizando técnicas de resina cambiadora de iones. Por consiguiente, según otro aspecto de la invención, se ofrece un método para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato (p. ej. hidrato) seguido de (i) formación de sal o (ii) solvato (p. ej. hidrato).

En los ejemplos siguientes se utilizarán las siguientes abreviaturas adicionales: rt (temperatura ambiente), min (minuto), h (hora), g (gramo), mmol (milimol) m.p. (punto de fusión) eq (equivalentes), L (litro) mL (mililitro) \muL (microlitro), saturado (sat), DMSO (dimetil sulfóxido) CH_{2}Cl_{2} (diclorometano), IPA (isopropil alcohol), TFA (ácido trifluoracético), EtOH (etanol), McOH (metanol), DMF (dimetilformamida), CHCl_{3} (cloroformo) NaOH (hidróxido sódico) Na_{2}SO_{2} (sulfato sódico) Et_{2}O (dietil éter), EtOAc (etil acetato), Na_{2}CO_{3} (carbonato sódico), MgSO_{4} (sulfato de magnesio) Ipr_{2}O (diisopropil éter), NaHCO_{3} (bicarbonato sódico), Et_{3}N (trietilamina), AcOH (ácido acético) y THF (tetrahidrofurano).

Intermedio 1

1-fenil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina

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Se trató con TFA (15 mL, 2 eq.) una solución de triptamina (15 g, 94,0 mmol) y benzaldehido (10,9 g, 1,1 eq) en CH_{2}Cl_{2} (800 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente (rt) durante un día y luego se neutralizó a un pH 7 con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}. Después de la filtración y la concentración hasta secar, el residuo se recristalizó a partir de IPA para obtener el Intermedio 1 (11,0 g, 47%) en forma de cristales blancos (m.p.: 175-177°C).

Intermedio 2

1-(3,4-metilendioxifenil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina

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El Intermedio 2 se preparó con el mismo procedimiento que el Intermedio 1 utilizando triptamina (20,0 g, 120 mmol), 3,4-metilendioxibenzaldehído (20,6 g, 1,1 eq) y TFA (18 mL, 2 eq) para obtener el Intermedio 2 (22 g, 60%) en forma de cristales blancos después de recristalización a partir de etanol (m.p.: 178°C).

Intermedio 3

1-(2,3-dihidrobenzofurano-5-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina

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El Intermedio 3 se preparó utilizando un procedimiento de dos etapas. Se calentó bajo reflujo durante 4 horas una solución de triptamina (32, 4 g, 0,2 mol) y 2-3-dihidrobenzofuran-5-carboxaldehído (30,0 g, 1 eq) en tolueno (1L). Después de quitar 4 mL de agua y de evaporar el tolueno, el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1L) en presencia de TFA (31 mL, 2 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió entonces 1L de solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Después de extracción con CH_{2}Cl_{2} y de secado sobre MgSO_{4} la solución orgánica se evaporó in vacuo. La recristalización de CH_{2}Cl_{2}/iPr_{2}O (2:30) dio como resultado el compuesto del título en forma de cristales con un rendimiento del 80%. 1H NMR (CDCl_{3}), \delta 7,6 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7-7,3 (m, 5H), 6,7-6,75 (d, 1H), 5,1 (s, 1H), 4,5-4,6 (t, 2H), 3,3-3,45 (m, 1H), 3,05-3,2 (t, 3H), 2,7-3 (m, 2H).

Intermedio 4

(R)-1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina

La resolución del Intermedio racémico 3 se consiguió utilizando N-acetil-(D)-leucina (Sigma) en McOH:EtOAc, seguido de recristalización a partir de MeOH. La suspensión del material recristalizado en CH_{2}Cl_{2} se trató con NaHCO_{3} acuoso saturado para obtener el Intermedio 4 enantioméricamente puro con un rendimiento de 55% (m.p.: 98-99°C).

Análisis de C_{19}H_{18}N_{2}0.0.15 H_{2}O:

Calculado:

C, 77,87; H, 6,29; N, 9,56

Hallado:

C, 77,83; H, 6,33; N, 9,44

[\alpha]_{D}^{21}=+42° (c=0,5, MeOH).

Los Intermedio 5 y 6 se prepararon a partir del Intermedio 2 y el ácido carboxílico o cloruro ácido adecuado. El Intermedio 7 se preparó a partir de bencilamina y ácido tereftálico.

Intermedio 5

(E)-1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3-(2-nitrofenil)propenona

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Intermedio 6

Metil éster del ácido 4-[1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4, 9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)metanolil]benzoico

149

\newpage

Intermedio 7

Ácido N-benciltereftalámico

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Ejemplo 1 1-(2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il)(l,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)-2-naftil cetona

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Se añadió cloruro de naftaleno-2-carbonilo al Intermedio 2 para obtener el Ejemplo 1 con rendimiento de 75%: mp 248-249°C. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 11,1 (s, 0,2H), 11,08 (s, 0, 8H) , 8,06-7,95 /m, 2H), 7,74-7,24 (m, 7H), 7,15-6,76 (m, 6H), 6,15 (s, 2H) 3,47-3,17 (m, 2H), 2,85-2,40 (m, 2H) ; MS ES+m/e 447 (p+l), ES-m/e 445 (m-1); IR (Kbr, cml): 3282, 1617, 1633.

Ejemplo 2

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1-(2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il) (1R) (1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)2-naftil cetona

Se añadió cloruro de naftaleno-2-carbonilo al estereoisómero (1R) del Intermedio 2 para obtener el Ejemplo 2 y un rendimiento del 74%. mp 285°C, ^{1}H NMR (DMSO-d6) \delta: 11,1 (s, 0,2H),.11,08 (s, 0,8H), 8,06-7,95 (m, 2H), 7,74-7,24 (m, 7H), 7,15-6,76 (m, 6H), 6,15 (s, 2H), 3,47-3,17 (m, 2H), 2,85-2,40 (m, 2H); MS ES+m/e 447 (p+l), ES-m/e 445 (p-1); IR (KBr, cm^{1}): 3272, 1617, 1633, 100% ee.

Ejemplo 3 1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-1-fenilmetanona

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Se hizo reaccionar el Intermedio 2 (0,68 moles, 200 mg) con cloruro de benzoilo 81,5 eq) y NaHCO_{3} (1,1 eq) en CH_{2}Cl_{2}, agitando la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La reacción se enfrió con NaHCO_{3} saturado acuoso. La mezcla resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se secó. Después de filtrar y de quitar el disolvente por evaporación, se purificó el Ejemplo 3 por cromatografía flash, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}. El producto se recristalizó a partir de EtOH/CH_{2}Cl_{2} (3/1) para obtener el Ejemplo 3 en forma de cristales blancos. (mp 260-261°C), m.w. 396,45 (C_{25}H_{20}N_{2}O_{3}).

Ejemplo 4 N-{4[1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)metanoil}acetamida

154

El Intermedio 2 se hizo reaccionar con ácido-4-aceta-midobenzoico en CH_{2}Cl_{2} en presencia de EDCI y Et_{3}N. El producto de reacción se aisló y purificó por cromatografía flash, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98:2). La recristalización a partir de etanol dio como resultado el Ejemplo 4 en forma de sólido blanco. m.p. 186-188°C, m.w. 453,5 (C_{27}H_{23}N_{3}O_{4}).

Ejemplo 5 1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-1-(4-metilaminofenil)metanona

155

El Intermedio 2 se hizo reaccionar con ácido 4-(metilamino) benzoico en CH_{2}Cl_{2} en presencia de EDCI y Et_{3}N. El producto de reacción se aisló y purificó. La recristalización dio como resultado el Ejemplo 5 en forma de sólido blanco. m.w. 425,45 (C_{26}H_{23}N_{3}O_{3}).

Ejemplo 6 1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-1-(4-dimetilaminofenil)metanona

156

El Intermedio 2 se hizo reaccionar con ácido 4-(dimetilamino) benzoico en CH_{2}Cl_{2} en presencia de EDCI y Et_{3}N. El producto de reacción se aisló y purificó. La recristalización a partir de CH_{2}Cl_{2} dio como resultado el Ejemplo 6 en forma ce sólido blanco. m.w. 439,12 (C_{27}H_{25}N_{3}O_{3}).

Ejemplo 7 4-[l-(l-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)metanoil]benzamida

157

El Intermedio 6 se disolvió en 100 mL de CH_{3}OH, y luego se hizo reaccionar con amoniaco a 35°C durante unas 2 horas. El CH_{3}OH se evaporó y el residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2} seguido de lavado con salmuera. Después de secar, se quitó el CH_{2}Cl_{2} obteniéndose el Ejemplo 7. m.w. 439,47 (C_{26}H_{21}N_{3}O_{4}).

Ejemplo 8 1-(1-benzo[1.3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3-fenilpropinona

158

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El Intermedio 2 se hizo reaccionar con ácido 3-fenil-propino carboxílico en CH_{2}Cl_{2} en presencia de HOBT, EDCI y Et_{3}N. El producto de reacción se aisló y purificó por cromatografía flash eluyendo con CH_{2}Cl_{3}. La recristalización a partir de EtOH dio como resultado el Ejemplo 8 en forma de sólido blanco. m.p. 145,6°C m.w. 420,47 (C_{27}H_{20}N_{2}O_{3}).

Ejemplo 9 3-(2-aminofenil)-1-(l-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)propan-1-ona

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159

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El Intermedio 5 se hidrógeno en presencia de un catalizador Pd/C (paladio sobre carbono) en una mezcla 50/50 de EtOH/THF. Se dejó que la reacción prosiguiera durante 4 horas, seguido de filtrado del catalizador Pd/C de la mezcla de reacción y la eliminación de los disolventes por evaporación. El producto resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, que se quitó entonces por evaporación. El producto de reacción se purificó por cromatografía, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}. El producto se recristalizó a partir de una solución de agua/IPA para dar como resultado el Ejemplo 9 como sólido blanco. (m.p. 214°C) m.w. 439,52 (C_{27}H_{25}N_{3}O_{3}).

Ejemplo 10 N-{4-[1-1(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)metanoil] fenil}-2-fenilacetamida

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160

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Se hizo reaccionar el Intermedio 2 con el Intermedio 7 en CH_{2}Cl_{2} en presencia de HOBT, EDCI y Et_{3}N. El producto de reacción se aisló y purificó por cromatografía flash eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95:5). La recristalización a partir de EtOH/agua dio como resultado el Ejemplo 10 en forma de sólido blanco. (m.p. 151-152°C) m.w. 529,60 (C_{33}H_{27}N_{3}O_{4}).

Ejemplo 11 1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3-fenilpropan-1-ona

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161

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El Intermedio 2 se hizo reaccionar con ácido 3-fenil-propanoico en CH_{2}Cl_{2} en presencia de EDCI, HOBT y Et_{3}N. El producto de reacción se aisló y purificó. La recristalización a partir de CH_{3}OH dio como resultado el ejemplo 11 en forma' de sólido blanco. m.w. 424,50 (C_{27}H_{21}N_{2}O_{3}).

Ejemplo 12 1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-1-(3H-benzoimidazol-5-il)metanona

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162

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Se añadió ácido 5-bencimidazol carboxílico (0,12 g, 1,1 eq), HOBT (0,12 g, 1,1 eq) EDCI (0,14 g 1,1 eq) y Et_{3}N (0,10 mL, 1,1 eq) a 25°C a una solución del Intermedio 2 (0,20 g, 0,68 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (100 mL). Después de agitar a temperatura ambiente hasta completar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió con agua (20 mL). La mezcla de reacción enfriada se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y luego la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Se quitó el disolvente in vacuo y luego se purificó el residuo por cromatografía de flash, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95:5). La recristalización a partir de EtOH dio como resultado el ejemplo 12 en forma de cristales blancos. m.w. 438,87 (C_{26}H_{20}N_{4}O_{3}).

Se prepararon los ejemplos 13-22 de forma similar a los ejemplos 1-12. El ejemplo 23 ilustra además la preparación de compuestos de la presente invención.

Ejemplo 13a

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163

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Ejemplo 13b

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Ejemplo 14

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Ejemplo 15

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Ejemplo 16

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Ejemplo 17

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Ejemplo 18

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Ejemplo 19

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Ejemplo 20

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Ejemplo 21

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Ejemplo 22

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Ejemplo 23 2-benzo[b]tiofen-3-il-1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)etanona

174

El Intermedio 2 se hizo reaccionar con ácido 3-benzo-tiofeno carboxílico en CH_{2}Cl_{2} en presencia de HOBT, EDCI y Et_{3}N. El producto de reacción se aisló y purificó por cromatografía de flash, se eluyó con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (90:10). La recristalización a partir de iPr_{2}O dio como resultado el Ejemplo 23 en forma de sólido blanco. m.w. 466,56 (C_{28}H_{22}N_{2}O_{3}S).

Los ejemplos siguientes 24-44 se prepararon mediante procedimientos sintéticos similares a los procedimientos utilizados para preparar los Ejemplos 1-23.

Ejemplo 24

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175

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Ejemplo 25

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Ejemplo 26

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Ejemplo 27

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Ejemplo 28

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Ejemplo 29

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Ejemplo 30

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Ejemplo 31

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Ejemplo 32

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Ejemplo 33

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Ejemplo 34

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Ejemplo 35

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Ejemplo 36

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Ejemplo 37

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Ejemplo 38

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Ejemplo 39

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Ejemplo 40

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Ejemplo 41

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Ejemplo 42

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Ejemplo 43

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Ejemplo 44

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195

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Ejemplo 45 2-[(1-(2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il)-(1R)-(1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)sulfonil]-5-cloro-3-metilbenzo [b]tiofen

196

Se añadió cloruro (5-cloro-3-metilbenzotiofeno-2-il)-sulfonilo al Intermedio 2 para obtener el ejemplo 45 con un rendimiento del 46%. mp 139-143°C. NMR (DMSO-d_{6}) \delta:10,9 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,53 (dd, J=2,0, 8,7 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,85-6,95 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,62 (dd, J=1, 5, 8,0 Hz), 6,25 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,05 (dd, J=5, 3, 14,5 Hz, 1H), 3,38-3,40 (m, 1H), 2,70 (dd, J=3,8, 16, 16 HZ), 2,41-2,44 (m, 1H), 2,40 (s, 3H); MS ES+m/e 537,1(p+l) E/S-m/e 535,1(p-1).

Ejemplo 46 2-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-6,7-dimetoxi-3H)quinazolin-4-ona

197

El ejemplo 46 se preparó a partir del Intermedio 2 y el Intermedio de quinazolina B mediante el siguiente procedimiento sintético. El Intermedio 8 se preparó de acuerdo con el procedimiento expuesto en J. Miller et al., J.Med. Chem., 28, p.12 (1985)

Intermedio quinazolina 8

198

Se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas bajo una capa de argón una solución de 2,4-dicloro-6,7-dimeto-xiquinazolina (2,12 g, 8,20 mmol) en 1 M NaOH (50 mL) y THF (15 mL). La solución se enfrió a 0°C y luego se acidificó hasta pH 5 con AcOH. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración en vacío y se secaron en horno de vacío a 70°C durante la noche para obtener el Intermedio 8 en forma de polvo amarillo pálido (2,02 g, 100%). ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,38 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,50-3,20 (br s, 1H).

Preparación del Ejemplo 46

317

Se calentó en un tubo sellado a 110°C durante 2 días una suspensión del Intermedio 2 (3,26 g, 11,2 mmol) y el Intermedio 2 (1,69, g, 7.0 mmol) en EtOH (25 mL). Los sólidos resultantes se recogieron por filtración en vacío y luego se disolvieron en EtOAc (100 mL). La mezcla se lavó con un NaOH (100 mL), agua (100 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. El disolvente se eliminó bajo presión reducida para dar una espuma amarilla que se purificó por cromatografía de columna flash, eluyendo con EtOAc/CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:4:0,1), para obtener el producto crudo en forma de sólido amarillo. Este producto crudo se purificó mediante unos fangos de lavado en Et_{2}O/MeOH, seguido de filtración en vacío para obtener el ejemplo 46 en forma de sólido blanco (1,03 g, 33%) : mp 282-290°C; TLC Rf 84:1:0,1 CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/MeOH=0,36. ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 11,46 (s, 1H), 10,99 (s, 1H), 7,46 (d, J=7,53 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,10-6,96 (m, 3H), 6,88-6,71 (m, 4H), 5,98 (d, J=3,74 Hz, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 340-3,30 (m, 2H), 2,872,74 (m, 2H); API MS m/z 497 [C_{28}H_{24}N_{4}P_{5}+H]^{+}. Anal. Calculado de C^{28}H_{24}N_{4}O_{5} : C, 67,73; H, 4,87; N, 11,28. Hallado: C, 67,53; H, 5,08; H, 11,12.

Ejemplo 47a 1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina Ejemplo 47b 1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(6,7-dimetoxiquinazolin-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina

Los ejemplos 47a y 47b se prepararon a partir del Ejemplo 46 con la siguiente secuencia sintética

199

200

Preparación del Ejemplo 47a

Se añadió lentamente oxicloruro fosforoso (0,41 mL, 4,4 mmol) a un fango de lavado del Ejemplo 46 (0,73 g, 1,5 mmol) y Et_{3}N (0,41 mL, 2,9 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y se calentó la mezcla a 100ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción enfriada se disolvió en CHCl_{3} (100 mL), se echó sobre agua de hielo y se neutralizó con 2M NaOH. La capa orgánica se recogió, se lavó con agua (100mL) y salmuera (100 mL) se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró bajo presión reducida para obtener un aceite naranja. El residuo se purificó por cromatografía de columna de flash eluyendo con hexanos/EtOAc (2:1) para obtener el Ejemplo 47a en forma de espuma amarilla (0,80 g, 100%). Se siguió purificando una mezcla del ejemplo 47a mediante un fango de lavado en CH_{2}Cl_{2}, seguido de filtración en vacío para obtener un sólido amarillo pálido que se secó durante la noche bajo vacío a 85°C: mp 231/234°C; TLC Rf (2:1 hexanos/etil acetato) =0,49. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5: 10,98 (s, 1H), 7,46 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,10-6,97 (m, 3H), 6,90-6,86 (m, 2H), 6,79 (d, J=7,9 Hz, 1H), 5,97 (d, J=4,4 Hz, 2H), 4,93-4,89 (m, 1H), 3,95 (s, 3H) 3,88 (s, 3H), 3,27-3,23 (m, 2H), 2,86-2,85 (m, 2H) ppm; API MS m/z 515 [C_{28}H_{23}ClN_{4}O_{4}+H]^{+}. Anal. Calculado para C_{28}H_{23}ClN_{4} O_{4}: C, 65,31; H, 4,50; N,10,88. Hallado: C, 64,92; H, 4,50; N, 10, 79.

Preparación del Ejemplo 47b

Se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 12 horas a temperatura ambiente una mezcla del ejemplo 47a (0,52 g, 1,01 mmol), una cantidad catalítica de 10% de paladio sobre carbón activado (0,32 g, 10% de humedad) e hidróxido concentrado de amonio (1,5 mL) en EtOH (55 mL). El catalizador de paladio se eliminó por filtración en vacío a través de un plug de Celite y el filtrado resultante se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía de columna flash, eluyéndose con hexanos/EtOAc (2:1), para obtener el producto crudo. Este producto crudo se siguió purificando por trituración una mezcla de hexano/Et_{2}O/CH_{2}Cl_{2} para obtener el ejemplo 47b en forma de sólido amarillo claro (0,21 g, 44%): mp 201-204°C; TLC R_{f} (2:1 hexanos/ EtOAc)=0,26. ^{1}H NMR (300, DMSO-d_{6}) \delta: 10,98 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,45 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,24-7,22 (m, 2H), 7,09-6,76 (m, 5H), 5,97 (d, J=4,8 Hz, 2H), 5,04-4,99 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,27-3,21 (mm, 2H), 2,86-2,82 (m, 2H) ppm; API MS m/z 481 [C_{28}H_{24}N_{4}O_{4}+H]^{+}. Anal. Calculado para C_{28}H_{24}N_{4}O_{4}: C, 69,99; H, 5,03, N,11,66. Hallado: C, 69,62; H, 5,13; N, 11,26.

Los ejemplos siguientes 48-87 se prepararon mediante procedimientos sintéticos análogos a los procedimientos utilizados para sintetizar los ejemplos 1-47.

Ejemplo 48

201

Ejemplo 49

202

Ejemplo 50

203

Ejemplo 51

204

Ejemplo 52

205

Ejemplo 53

206

Ejemplo 54

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207

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Ejemplo 55

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208

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Ejemplo 56

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209

Ejemplo 57

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210

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Ejemplo 58

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211

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Ejemplo 59

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212

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Ejemplo 60

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213

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Ejemplo 61

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214

Ejemplo 62

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215

Ejemplo 63

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216

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Ejemplo 64

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217

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Ejemplo 65

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218

Ejemplo 66

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219

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Ejemplo 67

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220

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Ejemplo 68

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221

Ejemplo 69

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222

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Ejemplo 70

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223

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Ejemplo 71

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224

Ejemplo 72

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225

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Ejemplo 73

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226

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Ejemplo 74

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227

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Ejemplo 75

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228

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Ejemplo 76

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229

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Ejemplo 77

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230

Ejemplo 78

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231

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Ejemplo 79

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232

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Ejemplo 80

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233

Ejemplo 81

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234

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Ejemplo 82

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235

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Ejemplo 83

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236

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Ejemplo 84

237

Ejemplo 85

238

Ejemplo 86

239

Ejemplo 87

240

Los compuestos de la presente invención se pueden formular como comprimidos para la administración oral. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) pueden encontrarse en dispersión con un vehículo polimérico, utilizando el método de coprecipitación expuesto en WO 96/38131, que se incluye aquí a modo de referencia. La dispersión por coprecipitación se puede mezclar con excipientes, luego comprimir para obtener comprimidos que pueden estar revestidos con una lámina.

Los compuestos de fórmula estructural (I) se sometieron a ensayo para comprobar su aptitud para inhibir la PDE5. La aptitud de un compuesto para inhibir la actividad de PDE5 está relacionada con el valor IC_{50} para el compuesto, es decir la concentración de inhibidor requerida para una inhibición del 50% de la actividad enzimática. El valor I050 para compuestos de fórmula estructural (I) se determinó utilizando recombinante humano PDE5.

Los compuestos de la presente invención suelen tener un valor IC_{50} respecto del recombinante humano PDE5 de menos de aproximadamente 50 \muM y de preferencia menos de 25 \muM y todavía mejor menos de 15 \muM. Los compuestos de la presente invención suelen tener un valor IC_{50} respecto de recombinante humano PDE5 de menos de aproximadamente 1 \muM y muchas veces menos de aproximadamente 0,05 \muM. Para obtener todas las ventajas de la presente invención, un inhibidor PDE5 presente tiene un IC_{50} de aproximadamente 0,1 nM a aproximadamente 15 \muM.

La producción de recombinante humano PDEs y las determinaciones de IC_{50} se pueden realizar utilizando métodos bien conocidos en el estado de la técnica. A continuación, se describe unos métodos a modo de ejemplo:

Expresión de PDEs humano Expresión en Saccharomyces cerevisiae (levadura)

La producción recombinante de PDE1B, PDE2, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5 y PDE7 humano se realizó de forma similar a la descrita en el ejemplo 7 de la patente US 5, 702,936, que se incluye aquí a modo de referencia, con la salvedad de que el vector de transformación de levadura utilizado, que se deriva del plásmido ADH2 básico descrito en Price et al. Methods in Enzymology, 185, páginas. 308-318 (1990), incorporaba secuencias de terminador y promotor ADH2 de levadura y el huésped de Saccharomyces cerevisiae era la cepa BJ2-54 deficiente en proteasa, depositada el 11 de agosto de 1998 en la American Type Culture Collection, Manassas, Virginia, con número de acceso ATCC 74465. Las células huéspedes transformadas se cultivaron en medio 2X SC-leu, pH 6,2 con oligometales y vitaminas. Después de 24 horas, se añadió YEP que contenía glicerol, hasta obtener una concentración final de 2X YET/3% glicerol. Aproximadamente 24 horas más tarde, se recogieron las células, se lavaron y se almacenaron a -70°C.

Preparaciones de fosfodiesterasa humana Determinaciones de la actividad de la fosfodiesterasa

La actividad de la fosfodiesterasa de las preparaciones se determinó del siguiente modo. Se realizaron unos ensayos de PDE que utilizan una técnica de separación con carbón vegetal, prácticamente en la forma descrita en Loughney et al. (1996). En este ensayo, la actividad de PDE convierte [32P] cAMP o [32P] cGMP en [32P]5'-AMP o [32P]5'-GMP correspondiente en proporción a la cantidad de actividad PDE presente. El [32P] 5'-AMP o [32P]5'-GMP se convirtió cuantitativamente entonces en fosfato [32P] libre y adenosina o guanosina no rotulada por la acción del veneno de serpiente 5'-nucleotidasa. Por lo tanto la cantidad de [32P] fosfato liberada es proporcional a la actividad enzimática. El ensayo se realizó a 30°C en 100 \muL de mezcla de reacción que contenía (concentraciones finales) 40 mM Tris HCl (pH 8,0), 1\muM ZnSO_{4}, 5 mM MgCl_{2} y 0,1 mg/mL de albúmina de suero bovino (BSA). La enzima PDE se encontraba presente en cantidades que producían <30% hidrólisis total del sustrato (condiciones de ensayo lineales). El ensayo se inició por adición de sustrato (1 mM [32P] cAMP o cGMP), y se incubó la mezcla durante 12 minutos. Se añadieron entonces setenta y cinco (75) \mug de veneno de Crotalus atrox y se prosiguió la incubación durante 3 minutos (15 minutos en total). La reacción se detuvo por adición de 200 \muL de carbón vegetal activado (25 mg/mL de suspensión en 0,1 M NaH_{2} PO_{4}. Después de centrifugación (750 X g durante 3 minutos) para sedimentar el carbón vegetal, se tomó una muestra del sobrenadante para determinar la radiactividad en un contador de centelleo y se calculó la actividad de PDE.

Purificación de PDE5 de S. cerevisiae

Se descongelaron gránulos celulares (29 g) sobre hielo con un volumen igual de tampón de Lisis.(25 mM Tris HCl, pH 8, 5 mN MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 1 mM benzamidina y 10 \muM ZnSO_{4}. Las células se lisaron en Microfluidizador® (Microfluidics Corp.) utilizando nitrógeno a 20.000 psi. El lisato se centrífugo y filtró a través de filtros desechables de 0,45 \mum. El filtrado se aplicó a una columna de 150 mL de Q SEPHAROSE® Fast-Flow (Farmacia). La columna se lavó con 1,5 volúmenes de tampón A (20 mM Bis-Tris propano, pH 6,8, 1 mM MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 10 \muM ZnSO_{4}) y se eluyó con un gradiente escalonado de 125-1000 mM NaCl en tampón A seguido de un gradiente lineal de 125-1000 mM NaCl en tampón A. Se aplicaron fracciones activas del gradiente lineal a una columna de hidroxiapatita de 180 mL en tampón B (20 mM Bis-Tris propano (pH 6,8), 1 mM MgCl_{2}, 0,25 mM DTT, 10 \muM ZnSO_{4}, y 250 mM KCl). Después de la carga, se lavó la columna con 2 volúmenes de tampón B y se eluyó con un gradiente lineal de 0-125 mM de fosfato potásico en tampón B. Se agruparon fracciones activas, se precipitaron con 60% de sulfato de amonio y se resuspendieron en tampón C (20 mM Bis-Tris propano, pH 6, 8, 125 mM NaCl, 0,5 mM DTT, y 10 \muM ZnSO_{4}). La agrupación (pool) se aplicó a una columna de 140 mL de SEPHACRYL® S-300 HR y se eluyó con tampón C. Se diluyeron fracciones ácidas hasta 50% de glicerol y se almacenaron a -20°C.

Las preparaciones resultantes eran puras en 85% aproximadamente con SDS-PAGE. Estas preparaciones tenían actividades específicas de aproximadamente 3 \mumol cGMP hidrolizado por minuto por miligramo de proteína.

Efecto inhibitorio en cGMP-PDE

La actividad cGMP-PDE de compuestos de la presente invención se midió utilizando un ensayo de una etapa adaptado del de Wells et al., Biochim. Biophys. Acta, 384, 430 (1975). El medio de reacción contenía 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM acetato de magnesio, 250 \mug/ml 5'-nucleotidasa, 1 mM EGTA, y 0,15 \muM 8-[H^{3}]-cGMP. A no ser que se indique otra cosa, la enzima utilizada era PDE5 recombinante humano (ICOS Corp., Bothell, Washington).

Se disolvieron compuestos de la invención en DMSO finalmente presente al 2% en el ensayo. El tiempo de incubación fue de 30 minutos durante el cual la conversión total de substrato no excedió de 30%.

Los valores IC_{50} para los compuestos examinados se determinaron a partir de curvas de respuesta de concentración utilizando habitualmente concentraciones que oscilan 10 nM 7 10 \muM. Las pruebas con respecto a otras enzimas PDE utilizando metodología standard mostraron que los compuestos de la invención son selectivos para la enzima PDE cGMP específica.

Datos biológicos

Los compuestos según la presente invención mostraron, según se pudo ver un valor IC_{50} de menos de 500 nM (es decir 0,5 \muM). En la siguiente tabla se ofrecen los datos in vitro para compuestos representativos de la invención:

TABLA 1

Resultados in vitro
Ejemplo	PDE5 IC_{50} (\muM)
1	0,566
2	0,71
3	0,44^{1)}
4	0,05^{1)}
5	0,2
6	0,67
7	0,55
8	0,19
9	0,44
10	0,76
11	0,44
12	0,18^{1)}
13a	0,48
13b	0,02
14	0,2^{1)}
15	0,001^{1)}

TABLA 1 (continuación)

Ejemplo	PDE5 IC_{50} (\muM)
16	0,07^{1)}
17	0,25^{1)}
18	0,11
19	0,25
20	0,42
21	0,13
22	0,08
23	0,36
24	0,03
25	0,04
26	0,9
27	0,04
28	0,12
29	0,3
30	0,06
31	0,04
32	0,48
33	0,2
34	0,46
35	0,41
36	0,11
37	0,04
38	0,03
39	0,4
40	0,32
41	0,24
42	0,85
43	0,29
44	0,49
45	0,22
46	0,005

TABLA 1 (continuación)

Ejemplo	PDE5 IC_{50} (\muM)
47a	0,027
47b	0,005
48	0,02
49	0,01
50	0,78
51	0,03
52	0,29
53	0,07
54	0,56
55	0,02
56	0,04
57	0,06
58	0,03
59	0,04
60	0,07
61	0,04
62	0,05
63	0,04
64	0,76
65	0,02
66	0,34
67	0,07
68	0,02
69	0,009
70	0,02
71	0,02
72	0,01
73	0,03
74	0,04
75	0,007
76	0,01

TABLA 1 (continuación)

Ejemplo	PDE5 IC_{50} (\muM)
77	0,004
78	0,06
79	0,004
80	0,05
81	0,003
82	0,005
83	0,082
84	0,309
85	0,835
86	0,90
87	1,01
^{1)} Con respecto a aorta bovino.

Como es natural, se pueden realizar muchas modificaciones y variaciones de la invención expuesta anteriormente, sin salirse del espíritu y ámbito de la misma y, por consiguiente, sólo se imponen las limitaciones indicadas en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (24)

1. Compuesto que tiene como fórmula

241

donde R^{1} se elige entre arilo sustituido o insustituido o un anillo bicíclico sustituido o insustituido

242

donde el anillo condensado B es un anillo de 5 ó 6 lados, saturado o parcial o enteramente insaturado y comprende átomos de carbono y opcionalmente de uno a tres átomos de oxígeno;

R^{2} se elige entre hidrógeno o C_{1-6}alquilo;

R^{3} se elige entre hidrógeno o C_{1-6}alquilo;

Y es C(=O);

A es arilo o heteroarilo y se elige a partir de anillos aromáticos de 5 ó 6 lados, sustituidos o insustituidos o sistemas anulares bicíclicos condensados sustituidos o insustituidos, o carbocíclicos o que contienen por lo menos un heteroátomo elegido de otro grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre y que contiene por lo menos un anillo aromático;

R^{4} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, halo, C(=R)OR^{b}, NHC(=O)C_{1-3}alquilenoN (R^{b})_{2} NO_{2}, C(=O)OR^{b}, OR^{b} , CF_{3}, OR^{a}, CN, OC(=O)R^{b}, arilOR^{b}, Het, NR^{a}C(=O)C_{1-3} alquilenC(=O)R^{a}, ariloOC_{1-3}alquilenNR^{a}R^{b}, ariloOC(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenC(=O)OR^{b}, OC_{1-4}alquilenC (=O)OR^{b}, C_{1-4}alquilenOC_{1-4}
alquilenC(=O)OR^{b}, C(=O)NR^{b}SO_{2}R^{c}, C_{1-4} alquilenNR^{b}R^{c}, C_{2-6}alquilenNR^{b}R^{c}, C(=O)NR^{b}C_{1-4}alquilenOR^{b}, C(=O)NR^{b}C_{1-4}alquilenHet, OC_{2-4}alquilenNR^{b}R^{c}, OC_{1-4}alquilenCH (OR^{b}) CH_{2}NR^{b}R^{c}, OC_{1-4}alquilenHet, OC_{2-4}alquilenO
R^{b}, OC_{2-4}alquilenNR^{b}C(=O) OR^{c}, NR^{b}C_{1-4}alquilenNR^{b}R^{c}, NR^{b}C(=O)R^{c}, NR^{b}C(=O) NR^{b} R^{c}; N(SO_{2}C_{1-4}alquil)_{2}, NR^{b}(SO_{2}C_{1-4}alquil), SO_{2}NR^{b}R^{c}, OSO_{2}CF_{3}, C(=O)R^{b}, C_{1-3}alquilenarilo, C_{1-4}alquilenHet, C_{1-6} alquilenOR^{b}, C_{1-3}alquilenN (R^{b})_{2}, NR^{b}R^{c}, C(=O)NR^{b}R^{c}, NHC(=O)C_{1-3}alquilenarilo, NHC(=O)C_{1-3}alquilenheteroarilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8}he-
terocicloalquilo, arilOC_{1-3}alquiolenN (R^{b})_{2}, arilOC(=O)R^{b}, NHC (=O)C_{1-3}alquilenC_{3-8}heterocicloalquilo, NHC(=O)C_{1-3} alquilen Het, NHC(=O)haloC_{1-6}alquilo, o

243

R^{5}, independientemente, se elige dentro del grupo formado por halo, NR^{a}R^{b}, NO_{2}, C_{1-6}alquilo, oxo, o OR^{a};

o R^{4} y R^{5} se toman juntos para formar un componente de cadena de alquileno o alquenileno de 3 ó 4 lados de un anillo de 5 ó 6 lados, que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo;

R^{a} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, ciano, arilo, arilC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenarilo, heteroarilo, heteroarilC_{1-3}alquilo, o C_{1-3} alquilenoheteroarilo;

R^{b} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{1-3}cicloalquilo, C_{1-3}alquilenN (R^{a})_{2}, arilo, arilC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenarilo, heteroarilo, heteroarilC_{1-3}alquilo, o C_{1-3}alquilenoheteroarilo;

R^{c} se eligen dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, arilC_{1-3}alquilo, heteroarilC_{1-3}
alquilo, C_{1-3}alquilenN(R^{a})_{2}, C_{1-6} alquilenarilo, C_{1-6}alquilenHet, haloC_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8} heterocicloalquilo, Het, C_{-3}alquilenoheteroarilo, C_{1-6}alquilenC(=O)OR^{a}, o C_{-3} alquilenC_{3-8}heterocicloalquilo,

o R^{b} y R^{c} se toman juntos para formar un anillo de 5 ó 6 lados, que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo;

Q es O, S, o NR^{b};

C es O, S, o NR^{d};

D es O, S o NR^{a};

E es CR^{a} o N;

F es CR^{a}, C(R^{a})_{2}, o NR^{d};

R^{d} es cero o se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, arilC_{1-3}alquilo, heteroarilC_{1-3}alquilo, C_{1-3}alquilenoarilo, o C_{1-3} alquilenoheteroarilo;

Het es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 lados, saturado o parcial o enteramente insaturado, que contiene por lo menos un heteroátomo elegido entre oxígeno, nitrógeno y azufre y está insustituido o sustituido por C_{1-4}alquilo o C(=O)OR^{a};

arilo insustituido es un grupo aromático bicíclico o monocíclico;

arilo sustituido es un grupo aromático bicíclico o monocíclico sustituido por uno o más halo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, NHC(=O)C_{1-3}-alquilo, OC_{1-3}alquilenNR^{a}R^{b}, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo;

heteroarilo insustituido es un sistema anular bicíclico o monocíclico que contiene uno o dos anillos aromáticos y contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en un anillo aromático;

heteroarilo sustituido es un sistema anular bicíclico o monocíclico que contiene uno o dos anillos aromáticos que contienen por lo menos un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre en un anillo aromático sustituido por uno o más halo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, aciclamino, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo;

n es 1;

p es 0, 1, 2 ó 3;

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1 representado por la fórmula

244

donde R^{1} se eligen entre arilo sustituido o insustituido o un anillo bicíclico sustituido o insustituido

245

donde el anillo condensado B es un anillo de 5 ó 6 lados, saturado o parcial o enteramente insaturado y comprende átomos de carbono y opcionalmente de uno a tres átomos de oxígeno;

Y es C (=O) ;

A es arilo o heteroarilo y se elige dentro el grupo formado por anillos aromáticos insustituidos o sustituidos de 5 ó 6 lados o sistemas anulares bicíclicos condensados, sustituidos o insustituidos, o carbocíclicos o que contienen por lo menos un heteroátomo elegido entre oxígeno, nitrógeno o azufre, y que contiene por lo menos un anillo aromático;

R^{4} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, halo, C(=O)OR^{b}, NHC(=O)C_{1-3}alquilenN(R^{b})_{2}, NO_{2}, C(=O)OR^{b}, OR^{b}, CF_{3}, OR^{a}, CN, OC(=O)R^{b}, ariloOR^{b}, Het, NR^{a}C(=O)C_{1-3}alquilenC(=O)OR^{a}, arilOC_{1-3}alquilen NR^{a}R^{b}, arilOC(=O)R^{a}, C_{1-4}alquilenC(=O)OR^{b}, OC_{1-4}alquilenC(=O) OR^{b}, C(=O)NR^{b}SO_{2}R^{c}, C_{1-4}alquilenNR^{b}R^{c}, C_{2-6}alquenilenNR^{b}R^{c}, C (=O)NR^{b}C_{1-4}alquilenOR^{b}, NR^{b}C_{1-4}alquilenNR^{b}R^{c}, NR^{b}C(=O)R^{c}, NR^{b}C (=O)NR^{b}R^{c}, OSO_{2}CF_{3}, C(=O)R^{b}, C_{1-3}alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenHet, C_{1-6} alquilenOR^{b}, C_{1-3} alquilenN(R^{b})_{2}, NR^{b}R^{c}, C(=O) NR^{b}R^{c}, NHC(=O) C_{1-3} alquilenoarilo, NHC(=O)C_{1-3} alquilenoheteroarilo, NHC(=O) C_{1-3} alquilenHet, NHC
(=O)haloC_{1-6}alquilo, o

246

R^{5}, independientemente, se elige entre halo, NR^{a}R^{b}, NO_{2}, C_{1-6}alquilo, oxo, o OR^{a};

R^{a} y R^{b}, independientemente se eligen dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, arilC_{1-6}alquilo, C_{1-3}alquilenoarilo, heteroarilo, heteroarilC_{1-3} alquilo o C_{1-3} alquilenoheteroarilo.

R^{c} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6}alquilo, arilo, heteroarilo, arilC_{1-3}alquilo, heteroarilC_{1-3} alquilo, C_{1-3}alquilenN(R^{a})_{2} C_{1-6} alquilenoarilo, C_{1-6}alquilenHet, haloC_{1-6}alquilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8} heterocicloalquilo, Het, C_{1-3}alquilenoheteroarilo, C_{1-6}alquilenoC(=O)OR^{a} o C_{1-3} alquilenoC_{3-8}heterocicloalquilo;

o R^{b} y R^{c} se toman juntos para formar un anillo de 5 ó 6 lados, que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo;

Het os un anillo heterocíclico de 5 ó 6 lados, saturado o parcial o enteramente insaturado, que contiene por lo menos un heteroátomo elegido dentro del grupo formado por oxígeno, nitrógeno o azufre y está insustituido o sustituido por C_{1-4}alquilo o C (=O) OR^{a};

p es 0, 1, 2 ó 3;

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. El compuesto de la reivindicación 1 representado por la fórmula

247

\vskip1.000000\baselineskip

y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

4. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} es el anillo bicíclico sustituido o insustituido

248

5. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} es

249

y donde m es un número entero 1 ó 2, y G independientemente es C(R^{a})_{2} o O.

6. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} se elige entre

250

251

252

253

\vskip1.000000\baselineskip

254

\vskip1.000000\baselineskip

255

o

256

\newpage

7. El compuesto de la reivindicación 1, donde el grupo R^{2} es hidrógeno.

8. El compuesto de la reivindicación 1, donde A se elige dentro del grupo formado por fenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-tiadizolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadizolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3,4-oxatriazolilo, 1,2,3,5-oxatriazolilo, piridinilo, piridizinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tienilo, 1H-indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indenilo o naftilo.

9. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{4} se elige dentro del grupo formado por hidrógeno, C_{1-6} alquilo, arilo, heteroarilo, halo, C(=O)OR^{b}, NHC (=O) -C_{1-3}alquilenoN (R^{b})_{2}, NO_{2}, C(=O)OR^{b}, OR^{b}, CF_{3} OR^{a}, CN, OC(=O)R^{b}, ariloOR^{b}, Het, NR^{a}C(=O)C_{13}alquilenoC(=O)OR^{a}, arilOC_{-3}alquileno NR^{a}R^{b}, arilo C(=O)R^{a}, C_{1-4} alquilenoC(=O)-OR^{b}, OC_{1-4}alquilenoC(=O)OR^{b}, C (=O)NR^{b}SO_{2}R^{c}, C_{1-4}alquileno NR^{b}R^{c}, C_{2-6}alquileno NR^{b}R^{c}, c(=O) NR^{b}C_{1-4}alquileno OR^{b}, NR^{b}C_{1-4} alquilenoNR^{b}R^{c}, NR^{b}C (=O) R^{c}, NR^{b}C (=O)NR^{b}R^{c}, OSO_{2}CF_{3}, C(=O)R^{b}, C_{1-4} alquilenoarilo, C_{1-4}alquilenHet, C_{1-6}alquilenOR^{b}, C_{1-4}alquilenN (R^{b})_{2}, NR^{b}R^{c}, C (=O) NR^{b}R^{c}, NHC(=O)C_{1-}C_{-3}alquile-
noarilo, C_{3-8}cicloalquilo, C_{3-8} heterocicloalquilo, NHC (=O) C_{1-3}alquilenHet, NHC (=O) haloC_{1-6}alquilo, o

\vskip1.000000\baselineskip

257

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10. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} se elige entre

\vskip1.000000\baselineskip

258

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259

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260

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261

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262

o

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263

\newpage

Y es C(=O);

A es

264

265

266

267

o

268

\newpage

R^{4} se elige dentro del grupo formado por H, NHC(=O) CH_{3}, N (CH_{3})_{2} , C(=O) NH_{2} NHCH_{3}, NO_{2}, NH_{2} Br, C (=O) CH_{3}, OCH_{3}, CH_{2}OCH_{3}, NHC(=O) CH_{2}N (CH_{3})_{2}, CH_{2}N (CH_{3})_{2}, CH_{3}, Cl , NHC(=O) CH_{2} CO_{2}H,

269

270

271

272

273

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274

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275

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276

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277

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278

\vskip1.000000\baselineskip

279

o

280

p es 0 o grupos R^{5}, independientemente, se eligen entre CH_{3}, Cl, oxo u OCH_{3}.

11. El compuesto de la reivindicación 10, donde R^{2} es hidrógeno y R^{3} es hidrógeno.

12. Un compuesto elegido entre

1-(2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il)(1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)-2-naftil cetona;

1-(2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il) (1R) (1, 2, 3, 4-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)-2-naftil cetona;

1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)-1-fenilmetanona;

N-{4[1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)-metanoil]fenil}acetamida;

1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)-1-(4-metilaminofenil)metanona;

1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)-1-(4-dimetilaminofenil)metanona;

4-[l-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)metanoil]benzamida;

1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)-3-fenilpropinona;

3-(2-aminofenil)-1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)propan-1-ona;

N-{4-[1-(l-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il) metanoil]fenil}-2-fenilacetamida;

1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)-3-fenilpropan-1-ona;

1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,49-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)-1-(3H-benzoimidazol-5-il)metanona;

2-benzo[b]tiofen-3-il-1-(1-benzo[1,3]dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)etanona;

2-[(1-(2H-benzo[d)1,3-dioxolan-5-il)-(1R)-1,2,3,4-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)sulfonilo]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno;

2-(1-benzo[1,3] dioxol-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolina-2-il)-6,7 dimetoxi-3H-quinazolina-4-ona;

1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(4-cloro-6,7-dimetoxi-quinazolina-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina;

1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-(6,7-dimetoxiquinazolina-2-il)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-\beta-carbolina;

y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

13. Un compuesto elegido entre

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y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una composición farmacéutica según la reivindicación 14 que se utiliza como agente terapéutico.

16. Compuesto o composición según la reivindicación 15, que se utiliza en un método de tratamiento profiláctico o curativo de un animal, macho o hembra, para un cuadro patológico en el que la inhibición de la PDE cGMP-específica presenta un beneficio terapéutico.

17. Compuesto o composición según la reivindicación 15, que se utiliza en un método de tratamiento profiláctico o curativo de un cuadro patológico en el que la inhibición de la PDE cGMP-específica presenta un beneficio terapéutico, en un cuerpo de animal humano o no humano.

18. El compuesto o la composición de la reivindicación 16 o 17, en el que el cuadro patológico es la disfunción eréctil masculina.

19. El compuesto o la composición de la reivindicación 16 o 17, en el que el cuadro patológico es el trastorno femenino de la excitación.

20. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 17 donde el cuadro patológico se elige entre angina de pecho estable, inestable y variante, hipertensión, hipertensión pulmonar, neumopatia obstructiva crónica, hipertensión maligna, feocromocitoma, síndrome disneico agudo, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal crónica y aguda, aterosclerosis, estados de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, vasculopatía periférica, trastornos vasculares, trombocitemia, cuadros clínicos inflamatorios, infarto de miocardio, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, úlcera péptica, trastorno de la motilidad intestinal, angioplastia coronaria transluminal post-percutánea, angioplastia de carótida, estenosis de injerto en cirugía post-bypass, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna, o síndrome de intestino irritable.

21. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, en las que el tratamiento es un tratamiento oral.

22. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o de una composición farmacéutica según la reivindicación 14, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de la disfunción eréctil masculina o del trastorno femenino de la excitación.

23. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o de una composición farmacéutica según la reivindicación 14, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de la angina de pecho estable, inestable y variante, la hipertensión, hipertensión pulmonar, neumopatia obstructiva crónica, hipertensión maligna, feocromocitoma, síndrome disneico agudo, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal crónica y aguda, aterosclerosis, estados de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, vasculopatía periférica, trastornos vasculares, trombocitemia, cuadros clínicos inflamatorios, infarto de miocardio, ictus, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, úlcera péptica, trastorno de la motilidad intestinal, angioplastia coronaria transluminal post-percutánea, angioplastia de carótida, estenosis de injerto en cirugía post-bypass, osteoporosis, parto prematuro, hipertrofia prostática benigna, o síndrome de intestino irritable.

24. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 23, en la que el tratamiento es un tratamiento oral.