JP4169149B2 - 化学的化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、一連の化合物、当該化合物の製造方法、当該化合物を含む医薬組成物およびそれらの治療薬としての使用に関する。特に、本発明は、環状グアノシン3’,5’−モノホスフェート特異的ホスホジエステラーゼ(cGMP特異的PDE)、特にPDE5の強力かつ選択的な阻害剤であって、かつこのような阻害が有益であると考えられる心臓血管障害および***障害の処置を含む種々の治療領域に有用な化合物に関する。
(発明の要旨)
本発明は、以下の式(I)の化合物およびそれらの医薬上許容され得る塩および水和物を提供する。
【0001】
【化8】
【0002】
[式中、R0は独立して、ハロゲンおよびC1-6アルキルからなる群から選択され;
R1は、アリール、ヘテロアリール、ORa、SRa、NRaRb、NRaRc、NRaC(=O)Rb、NRaC(=O)Rc、C(=O)Ra、C(=O)ORa、C(=O)NRaRb、C(=O)NRaRc、C(=O)SRa、C(=S)NRaRb、C(=S)NRaRc、SO2Ra、SO2NRaRb、SO2NRaRc、S(=O)Ra、S(=O)NRaRb、S(=O)NRaRc、PO3Ra、CN、C(=O)NRaC1-4アルキレンORa、C(=O)NRaC1-4アルキレンHet、C(=O)C1-4アルキレンアリール、C(=O)C1-4アルキレンヘテロアリール、SO2NRaRb、NRaRb、C(=O)ORa、NRaSO2CF3、CN、NO2、C(=O)Ra、ORa、C1-4アルキレンNRaRbおよびOC1-4アルキレンNRaRbのうちの1つ以上で置換されたC1-4アルキレンアリール、C1-4アルキレンヘテロアリール(ただし、ヘテロアリールは、チエニル、フリルおよびピリジルとは異なる)、Cl-4アルキレンHet、C1-4アルキレンC(=O)C1-4アルキレンアリール、Cl-4アルキレンC(=O)C1-4アルキレンヘテロアリール、C1-4アルキレンC(=O)Het、C1-4アルキレンC(=O)NRaRb、C1-4アルキレンC(=O)NRaRc、C1-4アルキレンORa、C1-4アルキレンNRaC(=O)Ra、C1-4アルキレンOC1-4アルキレンORa、C1-4アルキレンNRaRb、C1-4アルキレンNRaRc、C1-4アルキレンC(=O)ORaおよびC1-4アルキレンOC1-4アルキレンC(=O)ORaからなる群から選択され;
R2は、ベンゼン、チオフェン、フランおよびピリジンからなる群から選択される置換されていてもよい単環式芳香環、および置換されていてもよい二環式の環
【0003】
【化9】
【0004】
からなる群から選択され、
式中、縮合環Aは、飽和または部分的もしくは全体的に不飽和であって、炭素原子および必要に応じて酸素、イオウおよび窒素からなる群から選択される1または2のヘテロ原子を含む5員または6員の環であり;
R3は、水素およびC1-6アルキルからなる群から選択され;
RaおよびRbは、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-3アルキル、ヘテロアリールCl-3アルキル、C1-3アルキレンアリール、C1-3アルキレンヘテロアリールおよびHetからなる群から選択され;
RcはフェニルまたはC4-6シクロアルキルであり、そのいずれもハロ、C(=O)ORaおよびORaからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい;
Hetは、酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含み、C1-4アルキルまたはC(=O)ORbで置換されていてもよい飽和または部分的に不飽和のヘテロ環基を表し;
qは、1、2、3または4である。]
本明細書中で用いられる用語「アルキル」は、指示された数の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の炭化水素基を含み、代表的には、メチル、エチル、ならびに直鎖および分枝鎖のプロピルおよびブチル基が挙げられる。当該炭化水素基は、16個までの炭素原子を含んでいてもよい。用語「アルキル」は「架橋アルキル」、すなわち、C6−Cl6の二環式または多環式の炭化水素基を含み、例えば、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[2.2.1]へプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチルまたはデカヒドロナフチルが挙げられる。用語「シクロアルキル」は、環状のC3−C8炭化水素基であると定義され、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルが挙げられる。
【0005】
用語「アルケニル」および「アルキニル」は、それぞれ炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合を含むこと以外は、「アルキル」と同様に定義される。
【0006】
用語「アルキレン」は、置換基を有するアルキル基を意味する。例えば、用語「Cl-3アルキレンアリール」は、1〜3個の炭素原子を含みかつアリール基で置換されたアルキル基を意味する。本明細書中で用いられる用語「アルケニレン」も同様に定義され、指示された数の炭素原子および炭素−炭素二重結合を含み、エチエニレンのような直鎖および分枝鎖のアルケニレン基が挙げられる。
【0007】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書中では、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を含むと定義される。
【0008】
用語「ハロアルキル」は、本明細書中では、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはそれらの組み合わせのいずれかである1つ以上のハロ置換基で置換されたアルキル基であると定義される。同様に、「ハロシクロアルキル」は、1つ以上のハロ置換基を有するシクロアルキル基であると定義される。
【0009】
用語「アリール」は、本明細書中では、単独または組み合わせの、単環式または多環式の芳香基、好ましくは単環式または二環式の芳香基であると定義され、例えば、フェニルまたはナフチルである。他に示されない限り、「アリール」基は、未置換の基、または、例えば、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルのうちの1つ以上、特に1〜3個で置換された基を含み得る。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−ニトロフェニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0010】
用語「Het」は、酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和の、単環式、二環式および三環式の基であると定義される。「Het」基はまた、環に結合したオキソ基(=O)を含んでいてもよい。Het基の非限定的な例には、1,3−ジオキソラン、2−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピロリジン、ピロリン、2H−ピラン、4H−ピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、1,4−ジチアンおよび1,4−ジオキサンが挙げられる。
【0011】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で、1または2の芳香環を含み、かつ少なくとも1つの窒素、酸素またはイオウ原子を芳香環中に含む単環式または二環式の環系であると定義され、これは未置換であってもよいし、あるいはハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルのような置換基の1つ以上、特に1〜3個で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例には、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イミジゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0012】
用語「ヒドロキシ」は、−OHであると定義される。
【0013】
用語「アルコキシ」は、−OR(式中、Rはアルキルである)と定義される。
【0014】
用語「アルコキシアルキル」は、水素がアルコキシ基で置換されたアルキル基であると定義される。用語「(アルキルチオ)アルキル」は、酸素原子ではなくイオウ原子が存在する以外は、アルコキシアルキルと同様に定義される。
【0015】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基に付加したヒドロキシ基であると定義される。
【0016】
用語「アミノ」は、−NH2であると定義され、用語「アルキルアミノ」は、−NR2(式中、少なくとも1つのRはアルキルであり、他方のRはアルキルまたは水素である)であると定義される。
【0017】
用語「アシルアミノ」は、RC(=O)N(式中、Rはアルキルまたはアリールである)であると定義される。
【0018】
用語「アルキルチオ」は、−SR(式中、Rはアルキルである)であると定義される。
【0019】
用語「アルキルスルフィニル」は、R−SO2(式中、Rはアルキルである)であると定義される。
【0020】
用語「アルキルスルホニル」は、R−SO3(式中、Rはアルキルである)であると定義される。
【0021】
用語「ニトロ」は、−NO2であると定義される。
【0022】
用語「トリフルオロメチル」は、−CF3であると定義される。
【0023】
用語「トリフルオロメトキシ」は、−OCF3であると定義される。
【0024】
用語「シアノ」は、−CNであると定義される。
【0025】
好ましい実施態様では、R1は、アリール、ヘテロアリール、ORa、NRaRb、NRaRc、C1-4アルキレンHet、C1-4アルキレンヘテロアリール、C1-4アルキレンアリール、C1-4アルキレンC(=O)C1-4アルキレンアリール、C1-4アルキレンC(=O)ORa、C1-4アルキレンC(=O)NRaRb、C1-4アルキレンC(=O)NRaRC、C1-4アルキレンC(=O)Het、C1-4アルキレンNRaRb、C1-4アルキレンNRaRc、C1-4アルキレンNRaC(=O)RaおよびC1-4アルキレンOC1-4アルキレンORaからなる群から選択される。
【0026】
より好ましい実施態様では、R1は、C1-4アルキレンヘテロアリール(式中、ヘテロアリール基は、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびイミダゾールからなる群から選択される);C1-4アルキレンHet(式中、Hetは、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、ピロリドン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、
【0027】
【化10】
【0028】
C(=O)ORa、NRaRb、NRaSO2CF3、SO2NRaRb、CN、ORa、C(=O)Ra、C1-4アルキレンNRaRb、ニトロ、OC1-4アルキレンアリールおよびOC1-4アルキレンNRaRbからなる群から選択される1〜3個の基で置換されていてもよいC1-4アルキレンC6H5からなる群から選択される);C1-4アルキレンC(=O)ベンジル;C1-4アルキレンC(=O)ORa;C1-4アルキレンC(=O)NRaRb;C1-4アルキレンC(=O)NRaRc;C1-4アルキレンHet;NRaRb;OH;OC1-4アルキル;C6H5;C1-4アルキレンNRaRb;C1-4アルキレンORa;C1-4アルキレンNHC(=O)Ra;およびC1-4アルキレンOC1-4アルキレンORaからなる群から選択される。
【0029】
好ましい実施態様では、R2は置換されていてもよい二環式の環系
【0030】
【化11】
【0031】
であり、当該二環式の環は、例えば、ナフタレンまたはインデン、あるいはヘテロ環(例えば、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、インドール、ベンゾチオフェンまたはベンゾフランまたは
【0032】
【化12】
【0033】
(式中、nは1または2の整数であり、Xは独立して、C(Ra)2、O、SまたはNRaである))を表し得る。R2置換基を含む二環式環は、代表的には、フェニル環の炭素原子によって分子の残部に結合する。
【0034】
式(I)の化合物の好ましい基において、R2はメトキシフェニルまたは置換されていてもよい二環式環
【0035】
【化13】
【0036】
(式中、nは1または2であり、Xは独立してCH2またはOである)で表される。特に好ましいR2置換基は、
【0037】
【化14】
【0038】
である。
【0039】
化合物のこの特定の基の範囲内において、R2置換基の非限定的な例には、ハロゲン(例えば、塩素)、C1-3アルキル(例えば、メチル、エチルまたはi−プロピル)、ORa(例えば、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシ)、CO2Ra、ハロメチルまたはハロメトキシ(例えば、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ)、シアノ、ニトロおよびNRaRbが挙げられる。
【0040】
式(I)の一般的範囲内の化合物の特に好ましい分類は、式(II)
【0041】
【化15】
【0042】
で表される化合物ならびにそれらの医薬上許容され得る塩および溶媒和物(例えば、水和物)である。
【0043】
式(I)の化合物は、1つ以上の不斉中心を含んでいてもよく、それ故に、立体異性体として存在してもよい。本発明は、式(I)の化合物の立体異性体の混合物および個々の立体異性体の両方を包含する。式(I)の化合物は、互変異性体の形態で存在してもよく、本発明は、それらの互変異性体の混合物および個別の互変異性体の両方を包含する。
【0044】
式(I)の化合物の医薬上許容され得る塩は、医薬上許容され得る酸と共に形成される酸付加塩であってもよい。適切な塩の例には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない:塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩。式(I)の化合物はまた、医薬上許容され得る金属塩、特にアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩基との塩を提供し得る。例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムとの塩が挙げられる。
【0045】
本発明の化合物は、cGMP−特異的PDE5の強力かつ選択的な阻害剤である。従って、式(I)の化合物は、治療、特に、PDE5の選択的阻害が有益であると考えられる種々の状態の処置における使用について関心を集めている。
ホスホジエステラーゼ(PDE)は、環状アデノシンモノホスフェート(cAMP)および環状グアノシンモノホスフェート(cGMP)のような環状ヌクレオチドの加水分解を触媒する。PDEは、少なくとも7つのイソ酵素ファミリーに分類されており、多くの組織中に存在する(J.A.Beavo,Physio . Rev ., 75,p.725(1995))。
【0046】
PDE5阻害は、特に魅力的な目標である。PDE5の強力かつ選択的な阻害剤は、血管拡張、筋弛緩および利尿作用を提供し、いずれの作用も種々の疾患状態を処置するのに有益である。この領域の研究の結果、cGMPの基本的構造に基づいた阻害剤のいくつかの分類がもたらされた(E.Sybertz et al.,Expert.Opin . Ther . Pat ., 7 ,p.631(1997))。
【0047】
従って、PDE5阻害剤の生化学的、生理学的および臨床的作用は、平滑筋、腎臓、止血、炎症および/または内分泌機能の調節が望まれる種々の疾患状態におけるそれらの有用性を示唆する。従って、式(I)の化合物は、安定、不安定および異型(プリンツメタル)狭心症、高血圧、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、悪性高血圧、褐色細胞腫、うっ血性心不全、急性呼吸困難症候群、急性および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開通性低下の状態(例えば、経腔的環状血管形成、頚動脈血管形成またはバイパス手術後移植片狭窄)、末梢血管疾患、血管障害(例えば、レイノー病)、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、卒中、急性気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早期陣痛、良性前立腺肥大、消化性潰瘍、早期陣痛、良性前立腺肥大、男性***機能障害、女性性的刺激障害および腸管運動の障害により特徴付けられる疾患(例えば、過敏性腸症候群)を含む多数の障害の処置に有用である。
【0048】
特に重要な使用は、男性***機能障害の処置であるが、これはインポテンスの一形態であり、一般的な医学的問題である。インポテンスは、男性における***能力の欠如であると定義でき、陰茎の***または***あるいはその両方を達成できないことを含み得る。***障害の発症は年齢と共に増加し、40歳を超えた男性の約50%が幾分かの***障害を有する。
【0049】
加えて、さらなる重要な使用は、女性性的刺激障害とも呼ばれる雌性性的刺激障害の処置である。女性性的刺激障害は、性行為の終了までに性的興奮の十分な潤滑/膨潤応答に達することまたは当該応答を維持することが反復的に不可能なことであると定義される。性的刺激は、骨盤内における血管収縮、膣潤滑ならびに外性器の膨張および膨潤からなる。
【0050】
従って、式(I)の化合物は、男性***機能障害および女性性的刺激障害の処置において有用であると想定される。それ故、本発明は、ヒトを含む雄性動物における***障害およびヒトを含む雌性動物における性的刺激障害の治療的または予防的処置のための医薬の製造のための、式(I)の化合物またはその医薬上許容され得る塩あるいはそのいずれかを含む医薬組成物の使用を考慮している。
【0051】
用語「処置」は、処置される状態または症状の進行または重篤性を予防、低減、阻止または逆行させることを含む。従って、用語「処置」は、必要に応じて、医学的、治療的および/または予防的投与の両方を含む。
【0052】
「式(I)の化合物」またはそれらの生理学的に許容され得る塩または溶媒和物は、ニートな化合物として、またはそれらの全体を含む医薬組成物として投与され得ることが理解される。
【0053】
本発明の化合物は、主に、男性***機能障害および女性性的刺激障害のようなヒトにおける性的機能障害の処置用であると予想されるが、他の疾患状態においても用いることができる。
【0054】
従って、本発明のさらなる局面は、安定、不安定および異型(プリンツメタル)狭心症、高血圧、肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患、悪性高血圧、褐色細胞腫、うっ血性心不全、急性呼吸困難症候群、急性および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化、血管開通性低下状態(例えば、PTCA後またはバイパス手術後の移植片狭窄)、末梢血管疾患、血管障害(例えば、レイノー病)、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞の予防、卒中の予防、卒中、急性気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早期陣痛、良性前立腺肥大、男性および女性***機能障害または腸管運動の障害により特徴付けられる疾患(例えば、IBS)の処置に使用するための式(I)の化合物を提供することである。
【0055】
本発明の別の局面によれば、上記状態および障害の処置用の医薬の製造のための、式(I)の化合物の使用が提供される。
【0056】
さらなる局面では、本発明は、ヒトまたは非ヒト動物の身体における上述の状態および障害の処置方法であって、式(I)の化合物の治療的有効量を当該身体に投与することを含む方法が提供される。
【0057】
本発明の化合物は、任意の適切な経路、例えば、経口、口腔内、吸入、舌下、経直腸、経膣、経尿道、経鼻、局所、経皮、すなわち、経皮または非経口(静脈内、筋肉内、皮下および冠状動脈内を含む)投与によって投与され得る。非経口投与は、針およびシリンジを用いて、またはPOWDERJECT(登録商標)のような高圧技術を用いて達成され得る。
【0058】
本発明の化合物の経口投与は、好ましい経路である。経口投与は、最も簡便であり、他の投与経路に伴う不都合を回避する。嚥下障害を有する患者または経口投与後の薬剤吸収が弱い患者のために、薬剤を非経口的に、例えば舌下または口腔投与することもできる。
【0059】
本発明における使用に適切な化合物および医薬組成物には、活性成分がその意図する用途の有効量で投与されるものが挙げられる。特に、「治療的有効量」は、処置される被検体の現存する症状の進行を防止するかまたは軽減するのに活性な量を意味する。有効量を決定することは、特に、本明細書中で提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
【0060】
「治療的活性用量」は、結果として所望の作用を達成する化合物の量を意味する。このような化合物の毒性および治療的効率は、例えば、LD50(集団の50%致死量)およびED50(集団の50%治療有効量)を決定するための細胞培地中での標準的な薬学的手順または実験動物によって決定することができる。毒性および治療効果の用量割合は、治療指標であり、LD50とED50との割合で表される。高い治療指標を示す化合物は好ましい。このようなデータから得られるデータは、ヒトにおける使用のための投与量の範囲を調整するのに用いることができる。このような化合物の投与量は、好ましくは、毒性がほとんどないかまたは全くないED50を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、使用される投与形態および利用される投与経路によって、この範囲内で変動し得る。
【0061】
正確な処方、投与経路および投与量は、患者の状態に鑑み、個別の医師によって選択され得る。投与量および間隔は個別に調整され、治療的効果を維持するに十分な活性部分の血漿レベルを提供し得る。
【0062】
投与される組成物の量は、処置される被検体、被検体の体重、苦痛の重篤性、投与の様式および担当医の判断に依存する。
【0063】
特に、上述の状態および障害の治療的または予防的処置におけるヒトへの投与については、式(I)の化合物の経口投与量は、一般に、平均的な成人患者(70kg)について一日当たり約0.5〜約1000mgである。従って、代表的な成人患者においては、個々の錠剤またはカプセルは、一日当たり1回または数回の単回投与または複数回投与のために、0.2〜500mgの活性化合物を適切な医薬上許容され得るビヒクルまたは担体内に含む。静脈内、口腔内または舌下投与のための投与量は、代表的には、必要に応じて単回用量当たり0.1〜500mgである。実際には、医師は、個別の患者に最も適した実際の投薬計画を決定し、投与量は、特定の患者の年齢、体重および応答に伴って変動する。上記投与量は平均的なケースの例示であるが、より高いまたはより低い投与量が得られる個別の例もあり得、それらは本発明の範囲内である。
【0064】
ヒトへの使用のために、式(I)の化合物は単独で投与されてもよいが、一般的には、意図する投与経路および標準的な薬学的プラクティスに従って選択された薬学的担体との混合物として投与される。従って、本発明の使用のための医薬組成物は、式(I)の化合物を医薬として使用され得る調製物に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む1つ以上の生理学的に許容され得る担体を用いる従来の様式により製剤され得る。
【0065】
これらの医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣作製、粉砕、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスのような従来の様式により製剤され得る。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。治療的有効量の本発明の化合物が経口投与される場合、組成物は、代表的には、錠剤、カプセル、粉末、溶液またはエリキシルの形態である。錠剤形態で投与される場合、組成物は、さらにゼラチンまたはアジュバントのような固体担体を含んでいてもよい。錠剤、カプセルおよび粉末は、約5%〜約95%の本発明の化合物、好ましくは約25%〜約90%の本発明の化合物を含む。液体形態で投与される場合は、水、石油または動物もしくは植物起源の油のような液体担体が添加されてもよい。組成物の液体形態には、さらに、生理食塩水溶液、デキストロースまたは他の糖溶液またはグリコールを挙げることができる。液体形態で投与される場合は、組成物は、約0.5重量%〜約90重量%の本発明の化合物、好ましくは約1%〜約50%の本発明の化合物を含む。
【0066】
治療的有効量の本発明の化合物が静脈内投与、経皮または皮下注射される場合、組成物は発熱物質を含まない、非経口的に許容され得る水溶液の形態である。このような非経口的に許容され得る溶液の調製は、pH、等張性、安定性等に関して、当該技術分野の範囲内である。静脈内、経皮または皮下注射に好ましい組成物は、代表的には、本発明の化合物に加えて、等張性のビヒクルを含む。
【0067】
経口投与用には、この化合物は、式(I)の化合物を当該分野で周知の医薬上許容され得る担体と組み合わせることにより容易に処方され得る。このような担体は、本発明の化合物を、処置されるべき患者が経口摂取するための錠剤、丸薬、糖衣、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等に処方することを可能にする。経口的使用のための薬学的調製物は、式(I)の化合物に固体賦形剤を添加し、必要に応じて得られた混合物を粉砕し、そして所望ならば適切な補助剤を添加した後に混合物顆粒を加工して、錠剤または糖衣の核を得ることにより得ることができる。適切な賦形剤には、例えば、フィラーおよびセルロース調製物が挙げられる。所望ならば、崩壊剤を加えてもよい。
【0068】
吸入による投与用には、本発明の化合物は、適切な推進剤を用いて、圧縮容器またはネブライザから噴出するエーロゾルスプレーの形態で簡便に送達され得る。圧縮エーロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを取り付けることにより決定され得る。吸入器またはインサフレーターに使用するためのカプセルおよび容器、例えば、ゼラチンは、化合物とラクトースまたはデンプンのような適切な粉末基材との混合物の粉末混合物を含んで調製され得る。
【0069】
化合物は、注射による非経口投与、例えば、ボーラス注射または連続的灌流用に処方することができる。注射用調製物は、例えば、保存剤が添加されたアンプルまたは多回投与容器のような単位投与量で提供され得る。組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとり得、懸濁剤、安定化剤および/または分散剤のような調製剤を含んでいてもよい。
【0070】
非経口投与のための薬学的調製物には、水溶性形態の、活性化合物の水溶液が挙げられる。加えて、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注射懸濁液として調製することもできる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、油脂または合成脂肪酸エステルが挙げられる。水性の注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質を含んでもよい。必要に応じて、懸濁液はまた、適切な安定剤や化合物の溶解性を増加させ高度に濃縮された溶液の調製を可能にする薬剤を含んでもよい。あるいは、本発明の組成物は、使用の前に、適切なビヒクル(例えば、無菌の発熱物質を含まない水)と共に構成される粉末の形態であってもよい。
【0071】
本発明の化合物はまた、例えば、従来の坐剤基材を含む坐剤または保持浣腸のような経直腸組成物に調製され得る。上述の調製物に加えて、この化合物はまた、デポー製剤として調製され得る。このような長期に作用する調製物は、埋め込み(例えば、皮下または筋肉内)または筋肉内注射により投与され得る。従って、例えば、この化合物は、適切な高分子または疎水性材料(例えば、許容され得る油中のエマルジョンとして)またはイオン交換樹脂または難溶性の誘導体(例えば、難溶性の塩として)と共に調製され得る。
【0072】
本発明の化合物の多くは、医薬上相溶性の対イオンとの塩として提供され得る。このような医薬上許容され得る塩基付加塩は、生物学的活性および遊離の酸の特性を保持した塩であり、適切な無機または有機塩基との反応により得られる。
【0073】
特に、式(I)の化合物は、デンプンまたはラクトースのような賦形剤を含む錠剤の形態で、単独または賦形剤と混合されたカプセルまたは腔坐剤の形態で、あるいは香料または着色剤を含むエリキシルまたは懸濁液の形態で、経口、経口腔または舌下で投与され得る。このような液体調製物は、懸濁剤のような医薬上許容され得る添加剤を用いて調製され得る。化合物はまた、例えば、静脈内、筋肉内、皮下または腸内のように非経口的に投与され得る。非経口投与のためには、化合物は、好ましくは無菌水溶液の形態で用いられ、この溶液は他の物質、例えば、塩または単糖(例えば、マンニトールまたはグルコース等)を含んで血液と等張性であってもよい。
【0074】
獣医学的使用のためには、式(I)の化合物またはその非毒性の塩は、通常の獣医学的プラクティスに従って、適切に許容され得る調製物として投与される。獣医師は、特定の動物に最も適した投薬計画および投与経路を容易に決定することができる。
【0075】
従って、本発明は、式(I)の化合物をその医薬上許容され得る希釈剤または担体と共に含む医薬組成物のさらなる局面を提供する。本発明によれば、式(I)の化合物を含む医薬組成物の製造方法がさらに提供され、当該方法は、式(I)の化合物をその医薬上許容され得る希釈剤または担体と共に混合することを含む。
【0076】
特定の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物および医薬上許容され得る塩をその医薬上許容され得る希釈剤または担体と共に含む、ヒトを含む雄性動物の***機能障害または雌性動物の性的刺激障害の治療的または予防的処置のための医薬組成物を含む。
【0077】
式(I)の化合物は、当該分野で公知の任意の適切な方法または本発明の一部をなす以下のプロセスにより調製することができる。以下の方法において、R0、R1、R2およびR3は上記構造式(I)で定義されるとおりである。特に、本明細書中で参考として援用するDauganの米国特許第5,859,006号は、以下の構造式(III)の化合物の調製を開示する。
【0078】
【化16】
【0079】
[式中、R4は、水素、Cl-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロCl-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-3アルキル、アリールC1-3アルキルおよびヘテロアリールC1-3アルキルからなる群から選択される。] Dauganの米国特許第5,859,006号は、構造式(IV)を有する化合物からの構造式(III)の化合物の調製を教示する:
【0080】
【化17】
【0081】
構造式(I)の化合物は、適切にR0およびR2が置換された構造式(IV)の化合物を用いて、以下で例示する合成手順により、構造式(III)の化合物と同様の様式で調製され得る。[式中、R2は
【0082】
【化18】
【0083】
である。]
【0084】
【化19】
【0085】
【化20】
【0086】
化合物VIは、公知のクロロ化合物(V)を適切な溶媒中で置換アミンを用いて環化することによりジケトピペラジン化合物(VI)を提供することによって合成される。
【0087】
イミドおよびN−アシルスルホンアミド化合物は、アミド(VII)の処理により合成され、米国特許第5,859,006には、塩化メチレン中の適切な置換塩化アシル(VII→VIII)または塩化スルホニル(VII→IX)およびトリエチルアミン触媒を用いた実施例4として開示されている:
【0088】
【化21】
【0089】
【化22】
【0090】
【化23】
【0091】
多くの置換塩化アシルおよび置換硫化アシルが市販されており、必要に応じて、化合物(VIII)または(IX)の形成後、他の置換基に転化することができる。
【0092】
構造式(I)の化合物を提供するために、保護基を有機合成化学の一般原理に従って用いてもよいことを理解すべきである。ベンジルクロロホルメートおよびトリクロロエチルクロロホルメート等のような保護化合物および保護基は、当該分野で当業者に周知であり、例えば、T.W.Greeneら、“Protective Groups in Organic Synthesis、第3版”、John Wiley and Sons,Inc.,NY,NY(1999)を参照されたい。これらの保護基は、必要なときに、適切な塩基、酸あるいは当業者に公知の水素化分解条件下で除去される。従って、当業者は、本明細書中で特に例示されていない構造式(I)の化合物を調製することができる。
【0093】
加えて、式(I)の化合物は、他の式(I)の化合物に転化することができる。従って、例えば、特定のR1置換基を置換して他の適切に置換された式(I)の化合物を調製することができる。適切な置換の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:適切な手段によるORaのヒドロキシへの置換(例えば、SnCl2またはパラジウム炭素等のパラジウム触媒のような薬剤を用いて)またはアミノの置換アミノへの置換(例えば、標準的なアシル化またはスルホニル化状態を用いたアシルアミノまたはスルホニルアミノ)。
【0094】
式(I)の化合物は、上述の方法により、式(IV)の適切な立体異性体からの個別の立体異性体または式(IV)のラセミ体化合物からの適切なラセミ体混合物として調製することができる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、当該分野で公知の方法、例えば、Hypersilナフチル尿素のようなキラルカラムまたは立体異性体の塩の分離を用いて、これらのラセミ体混合物をそれらを構成する立体異性体に分割することにより、ラセミ体から調製することができる。本発明の化合物は、適切な溶媒からの結晶化または当該溶媒のエバポレーションにより、溶媒分子と共に単離することができる。
【0095】
基本となる中心部を含む式(I)の化合物の医薬上許容され得る酸付加塩は、従来の様式によって調製することができる。例えば、遊離塩基の溶液は、ニートなまたは適切な溶液中の適切な酸で処理され得、得られた塩は、反応溶媒の濾過または真空下でのエバポレーションのいずれかにより単離できる。医薬上許容され得る塩基付加塩は、式(I)の化合物の溶液を、同様の方法にて適切な塩基で処理することにより得られ得る。両方の型の塩が形成され得るか、またはイオン交換樹脂技術により相互に転化され得る。従って、本発明のさらなる局面に従えば、式(I)の化合物あるいは塩または溶媒和物(例えば、水和物))の(i)塩形成または(ii)溶媒和物(例えば、水和物)形成による製造方法が提供される。
【0096】
以下の追加の略号は、本明細書中以下で、付随する実施例と共に用いられる:rt(室温)、min(分)、h(時間)、g(グラム)、mmol(ミリモル)、m.p.(融点)、eq(当量)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、μL(マイクロリットル)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、CH2C12(ジクロロメタン)、IPA(イソプロピルアルコール)、TFA(トリフルオロ酢酸)、TEA(トリエチルアミン)、EtOH(エタノール)、MeOH(メタノール)、DMF(ジメチルホルムアミド)、Et3N(トリエチルアミン)、MeNH2(メチルアミン)、AcOH(酢酸)およびTHF(テトラヒドロフラン)。
実施例 1 の調製
【0097】
【化24】
【0098】
実施例1および全ての他の実施例は、以下の一般的方法を用いて調製した。全ての非水性の反応は、乾燥窒素雰囲気下で行った。試薬および無水溶媒は、市販の製造業者から購入し、他に述べない限り、そのまま用いた。融点は、Perkin Elmer Model DSC−4ユニットを用いた示差走査熱量測定(DSC)を用いて、あるいはElectrothermalユニットを用いて得、これらは逆修正される。薄層クロマトグラフィーは、蛍光指示薬を含む1インチ×3インチのAnaltech GF 350シリカゲルプレートを用いて行った。TLCプレートは、ヨウ素蒸気中UVランプ下で、または市販のホスホモリブデン酸溶液に浸漬し、次いで加温することにより、観察した。赤外線(IR)スペクトルは、シングルビームPerkin−Elmer Spectrum 1000 FT−IR分光光度計にて、臭化カリウム(KBr)のディスクに圧縮されるかまたは塩化ナトリウム(NaCl)プレート上のフィルム状に調製された試料において、4.00cm-1の解像度で4回のアキュムレーションを用いて得た。プロトンNMRスペクトル(300MHz、テトラメチルシランをリファレンスとする)および炭素NMRスペクトル(75MHz、プロトンでカップリングされ、残留溶媒のシグナルをリファレンスとする)は、Bruker AC 300分光光度計により得た。プロトンNMRスペクトル(500 MHz、テトラメチルシランをリファレンスとした)は、Bruker AMX 500分光光度計により得た。質量スペクトルは、Shimadzu QP−5000 GC/MS質量分析器(CI質量スペクトル分析)により得た。キラルHPLC分析は、Chiracel ODカラム(250×4.6mm)を室温にて、222nmにて、イソクラチック溶媒系(1:1イソプロパノールヘキサン)を用いてUV検出することにより得た。元素分析は、ニュージャージー州ホワイトハウスにあるQuantitative Technologies,Inc.により行われた。
【0099】
実施例1は、化合物(V)(R0=H、実施例2の中間体2を参照のこと)から、以下の反応により調製された:
【0100】
【化25】
【0101】
実施例 1
( 6R −トランス)− 6 −( 1 , 3 −ベンゾジオキソール− 5 −イル)− 2 , 3 , 6 , 7 , 12 , 12a −ヘキサヒドロ− 2 −[ 2 −( 4 −フェニルスルファモイル)−エチル]ピラジノ[ 1 ’, 2 ’: 1 , 6 ]ピリド[ 3 , 4 − b ]インドール− 1 , 4 −ジオンの調製
化合物(V)(4.27g、10.0mmol)および4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホンアミド(4.0g、20mmol)のメタノール(50mL)およびTHF(25mL)混合物を、45℃で22時間撹拌した。得られた透明な溶液を濃縮して乾燥させ、残渣をメタノール(40mL)中で20分間撹拌した。得られた白色固体を真空濾過で集め、メタノール(5×20mL)、続いてヘキサン(3×20mL)で洗浄し、次いで真空オーブン中で40℃にて乾燥させて、実施例1を白色粉末として得た(5.0g、89.5%):TLC Rf(3:1塩化メチレン/酢酸エチル)=0.11;1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ11.08(s,1H),7.75(d,J=8.2Hz,2H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.43(d,J=8.2Hz,2H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),7.30−6.91(m,4H),6.89(s,1H),6.85−6.70(m,2H),6.16(s,1H),5.94(s,2H),4.41(dd,J=11.5,4.7Hz,lH),4.17(d,J=16.9Hz,1H),3.97(d,J=16.9Hz,1H),3.73−3.50(m,2H),3.48(dd,J=15.8,4.4Hz,1H),3.05−2.81(m,3H);13C NMR(125MHz,DMSO−d6):δ167.1,165.6,147.1,146.1,143.0,142.2,137.0,136.2,133.9,129.3,125.8,121.3,119.0,118.1,111.3,108.1,106.9,104.6,101.0,55.4,55.1,50.0,48.5,32.4,22.1 ppm;API MS m/z 559(C29H26N4O6S+H)+;[α]D 27℃=+41.6°(c=1.0,DMSO)。元素分析 C29H26N4O6Sについて 計算値:C,62.35; H,4.69;N,10.03;S,5.74。実測値:C,61.99;H,4.76;N,10.11;S,5.81。実施例1の立体化学は、NOE差分実験(DMSO−d6): 4.41ppmのC12aプロトンから6.16ppmのC6プロトンまでおよび3.48ppmのC12プロトンの正のNOE増強(0.5%および3.4%)により、所望のシス異性体であることを確認した。
実施例 2 の調製
【0102】
【化26】
【0103】
実施例2は、ウィスコンシン州ミルウォーキーのAldrich Chemical Co.より市販されている出発物質トリプトファンエステル塩酸塩から調製した。反応手順は、本明細書中で参考として援用するDauganの米国特許第5,859,006号に開示されている。当該反応手順は、以下の工程を含む。
【0104】
【化27】
【0105】
【化28】
【0106】
【化29】
【0107】
【化30】
【0108】
中間体 1 の調製
( lR , 3R )− l −ベンゾ[ 1 , 3 ]ジオキソール− 5 −イル− 2 , 3 , 4 , 9 −テトラヒドロ− lH −β−カルボリン− 3 −カルボン酸メチルエステル塩酸塩
D−トリプトファンメチルエステル塩酸塩(50.0g、0.196mol、0.5eq)を、500mLの酢酸中に懸濁し、水(10mL)、次いでピペロナール(88.0g、0.586mol、1.5 31)を添加した。得られた混合物を50℃で24時間撹拌した。次いで、50.0gのD−トリプトファンメチルエステル塩酸塩の2回目のチャージをこの透明な溶液に添加した。73時間後、得られた懸濁液を室温まで冷却し、1.2Lの酢酸エチル、次いで300mLのメチルt−ブチルエーテルで希釈した。次いで、混合物を氷浴中で冷却し、固体を濾過により集め、2×100mLのメチルt−ブチルエーテルですすぎ、真空中で乾燥させて、90.2g(収率59%)の中間体1を白色固体として得た:mp215−216℃;1H NMR(DMSO−d6):δ10.85(s,1H),10.55(br s,1H),10.12(br s,1H),7.54(d,J=7.6,1H),7.29(d,J=7.9,1H),7.14−7.01(m,4H),6.97(s,1H),6.10(s,2H),5.86(br s,1H),4.76(m,1H),3.85(s,3H)3.37(d of d,J1=15.9,J2=4.8,1H),3.24(t,J=13.6,1H);MS m/z 351(M+H);[a]D 2l℃=54.8(c=0.5,DMSO);元素分析計算値C20H18N2O4・HCl:C,62.10;H,4.95;N,7.24。実測値:C,61.33;H,4.98;N,7.03。
中間体 2 の調製
( lR , 3R )− l −ベンゾ[ 1 , 3 ]ジオキソール− 5 −イル− 2 −( 2 −クロロエタノイル) 2 , 3 , 4 , 9 −テトラヒドロ− lH −β−カルボリン− 3 −カルボン酸メチルエステル
中間体1(60.0g、0.155mol)を60mLのアセトン中に懸濁した。次いで、トリエチルアミン(36.0g、0.356mol,2.3eq)をこの懸濁液に添加した。得られた混合物を氷浴中で0℃に冷却し、次いでクロロアセチルクロリド(22.8g、0.202mol、1.3eq)を撹拌しながら2時間にわたって添加した。混合物を室温でさらに1.5時間撹拌し、次いで、1.2Lの水を添加して固体をゆっくりと沈殿させた。混合物を0℃に冷却し、1時間保持した。次いで、固体を真空濾過により集め、水で洗浄した。固体をイソプロピルアルコールを用いて粉末化し、濾過により集め、IPAで数回にわけて洗浄した。得られた淡黄色の固体(中間体2)を真空中で乾燥して、58.1g(収率88%)を得た:mp207−208℃;1H NMR(DMSO−d6):δ10.89(s,1H),7.55(d,J=7.6,1H),7.29(d,J=7.9,1H),7.10(t,J=7.1,1H),7.03(t,J=7.1,1H),6.81(d,J=8.1,1H),6.76(s,1H),6.64(s,1H),6.45(d,J=7.1,1H),5.98(d,J=6.1,2H),5.20(d,J=6.5,1H),4.85(d,J=13.9,1H),4.45(d,J=13.9,1H),3.47(d,J=15.9,1H),3.08(d of d,J1=16.3,J2=7.0,1H),3.04(s,3H);MS m/z 427(M+H);[α]D 23℃=−120.9(c=0.5,DMSO);元素分析 C22H19N2O5Clについて 計算値:C,61.43;H,4.49;N,6.56。実測値:C,61.82;H,4.45;N,6.55。
実施例 2 の調製
( 6R , 12aR )− 6 −ベンゾ[ 1 , 3 ]ジオキソ− 5 −イル− 2 −ヒドロキシ− 2 , 3 , 6 , 7 , 12 , 12a −ヘキサヒドロピラジノ[ 1 ’, 2 ’: 1 , 6 ]−ピリド[ 3 , 4 − b ]インドール− 1 , 4 −ジオン
中間体2(3.45g、8.08mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(1.12g、16.2mmol)をテトラヒドロフラン中に懸濁した。撹拌しながら、3.5mLの水および次いで2.82ml(16.2mmol)のジイソプロピルエチルアミンを混合物に添加した。得られた混合物を、油浴中で45℃にて24時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで酢酸エチル中に注ぎ、飽和NaClで洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶して、2.09g(66%)の実施例2をオフホワイトの固体として得た:mp=276−283℃(dec.);1H NMR(DMSO−d6):δ10.99(s,1H),10.23(s,1H),7.55(d,J=7.4,1H),7.29(d,J=7.8,1H),7.06(t,J=7.3,1H),6.99(t,J=7.5,1H),6.88(s,1H),6.84−6.77(m,2H),6.05(s,1H),5.93(d,J=2.3,2H),4.45(d of d,J1=12.1,J2=4.0,1H),4.39(d,J=19.9,1H),4.10(d,J=16.4,1H),3.57(d of d,J1=15.3,J2=11.9,1H);MS m/z 332(M+H),414(M+Na)(;[a]D 27℃=106.6(c=0.05,DMSO);元素分析 C21H17N3O5について 計算値;C,64.45;H,4.38;N,10.74。実測値:C,64.14;H,4.55;N,10.55。
【0109】
立体化学は、NOE実験:C12aプロトン(4.39ppm)からC6プロトン(6.05ppm)までおよびC6からC12までで観察された正のNOE増強であった。
実施例 3 の調製
( 6R , 12aR )− 6 −ベンゾ[ 1 , 3 ]ジオキソール− 5 −イル− 2 −メトキシ− 2 , 3 , 6 , 7 , 12 , 12a −ヘキサヒドロピラジノ[ 1 ’, 2 ’: 1 , 6 ]−ピリド[ 3 , 4 − b ]インドール− 1 , 4 −ジオン
【0110】
【化31】
【0111】
実施例3は、以下のように、実施例2から直接調製した。
【0112】
実施例2(0.278g、0.710mmol)を乾燥したフラスコに入れ、窒素雰囲気下で維持した。実施例2を無水ジメチルホルムアミド中に懸濁し、次いで乾燥K2CO3(0.247g、1.79mmol)を加え、続いて0.049mL(0.78mmol)のヨウ化メチルを加えた。得られた混合物を、窒素ブランケット下で、マグネティックスターラーにて24時間にわたって撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(NaHCO3)、1N塩酸(HCl)および飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/酢酸エチル/メタノール(90:10:1))で精製し、続いて再結晶(メタノール)し、乾燥した後、79mg(収率27%)の実施例3を白色結晶固体として得た:mp=268−270℃; TLC Rf(CH2Cl2/酢酸エチル/メタノール)=0.24;1H NMR(DMSO−d6):δ10.95(s,1H),7.54(d,J=7.3,1H),7.28(d,J=7.7,1H),7.05(t,J=7.6;1H),6.99(t,J=7.6,1H),6.88(s,1H),6.84−6.77(m,2H),6.03(s,1H),5.92(d,J=3.9,2H),4.43(d of d,J1=11.7,J2=3.8,1H),4.40(d,J=14.6,1H),4.31(d,J=16.1,1H),3.76(s,3H),3.55(d of d,J1=15.7,J2=4.1,1H),3.02(d of d,J1=15.0,J2=11.8,1H);MS m/z 406(M+H),428(M+Na);[α]D 25℃=91.7(c=0.1,DMSO);元素分析 C22H19N3O5について 計算値:C,65.18;H,4.72;N,10.36。実測値:C,64.87;H,4.60;N,10.27。
【0113】
立体化学はNOE実験:C12aプロトン(4.43ppm)からC6プロトン(6.03ppm)までおよびC6からC12aまでで観察された正のNOE増強により確認した。
実施例 4 の調製
( 6R , 12aR )− 2 −アミノ− 6 −ベンゾ[ 1 , 3 ]ジオキソ− 5 −イル− 2 , 3 , 6 , 7 , 12 , 12a −ヘキサヒドロピラジノ[ 1 ’, 2 ’: 1 , 6 ]−ピリド[ 3 , 4 − b ]インドール− 1 , 4 −ジオン
実施例4は、以下のように、中間体2から1工程で調製した:
【0114】
【化32】
【0115】
【化33】
【0116】
中間体2(2.14g、5mmol)およびヒドラジン水和物(1.2mL、25mmol)のメタノール(20mL)混合物を、室温にて窒素ブランケット下、2日間撹拌した。溶解性を補助するため、混合物にTHF(7mL)を添加し、得られた混合物を室温でさらに2.5日間撹拌した。白色固体を真空濾過により集め、メタノール(10×5mL)で洗浄し、次いで真空オーブン中で60℃にて2日間乾燥し、実施例4を白色粉末(1.6g、82%)として得た。これを、NOE分析により所望のシス異性体であることを確認した(2.4%増強):mp272−278℃;TLC Rf(4:1:0.5塩化メチレン/酢酸エチル/メタノール)=0.49;1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ11.01(s,1H),7.55(d,J=7.5Hz,1H),7.30(d,J=7.5Hz,1H),7.09−6.98(m,2H),6.89−6.76(m,3H),6.11(s,1H),5.93(s,2H),5.12(s,2H),4.47−4.42(m,1H),4.27(d,J=17.0Hz,1H),3.97(d,J=17.0Hz,1H),3.61−3.55(m,1H),3.04−2.95(m,1H);13C NMR(75MHz,DMSO−d6):δ166.2,164.6,147.0,146.0,137.0,136.2,133.9,125.7,121.2,119.3,118.8,118.0,111.2,107.9,106.9,104.8,100.8,55.5,55.3,53.3,23.3ppm;CI MS(メタン)m/z 391[M+H]+;[α]D 25℃=+75.7(c=1.0,DMSO)。元素分析C21H20N4O3について計算値;C,64.61;H,4.65;N,14.35。実測値:C,64.41;H,4.56;N,14.31。
【0117】
以下の実施例5および7〜88は、実施例1〜4と同様の方法で得た。
【0118】
【表1】
【0119】
【表2】
【0120】
【表3】
【0121】
【表4】
【0122】
【表5】
【0123】
【表6】
【0124】
【表7】
【0125】
【表8】
【0126】
【表9】
【0127】
1)R2についての定義1は
【0128】
【化34】
【0129】
であり、定義2は
【0130】
【化35】
【0131】
である。
【0132】
本発明の化合物は、経口投与用の錠剤に処方され得る。例えば、式(I)の化合物は、本明細書で参考として援用するWO 96/38131に記載の共沈法により、高分子担体と共に分散物に処方され得る。次いで、共沈した分散物を賦形剤と混合し、次いで圧縮して錠剤とし、必要に応じてフィルムコーティングを施してもよい。
【0133】
構造式(I)の化合物を、PDE5阻害能力について試験した。化合物がPDE5を阻害する能力は、化合物についてのIC50値、すなわち、酵素活性を50%阻害するに必要とされる阻害剤濃度に相関する。構造式(I)の化合物のIC50値は、組換えヒトPDE5を用いて測定された。
【0134】
本発明の化合物は、代表的には、約50μM未満、好ましくは約25μM未満、およびより好ましくは約15μM未満の組換えヒトPDE5に対するIC50値を示す。本発明の化合物は、代表的には約1μM未満、およびしばしば約0.05μM未満の組換えヒトPDE5に対するIC50値を示す。本発明の全ての利点を達成するために、本発明のPDE5阻害剤は、約0.1nM〜約15μMのIC50値を有する。
【0135】
組換えヒトPDEの産生およびIC50値の測定は、当該分野で周知の方法により達成され得る。例示的方法を以下に記載する:
ヒト PDE の発現
Saccharomyces cerevisiae (酵母)における発現
ヒトPDE1B、PDE2、PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D、PDE5およびPDE7の組換え体産生は、用いられた酵母形質転換ベクターがPriceら、Methods in Enzymology,185,pp.308−318(1990)に記載の塩基性ADH2プラスミドに由来するものであり、酵母ADH2プロモーターおよび終結配列を配合し、かつSaccharomyces cerevisiae宿主が、1998年8月31日に受託番号ATCC 74465でバージニア州マナサスにあるAmerican Type Culture Collectionに受託されたプロテアーゼ欠損株BJ2−54である以外は、本明細書中で参考として援用する米国特許第5,702,936号の実施例7に記載の方法と同様の方法で行った。形質転換した宿主細胞を、微量金属およびビタミンを含む2X SC−leu培地中、pH6.2にて培養した。24時間後、グリセロールを含むYEP培地を加えて、最終濃度を2X YET/3%グリセロールとした。約24時間後、細胞を回収し、洗浄し、−70℃にて貯蔵した。
ヒトホスホジエステラーゼ調製物
ホスホジエステラーゼ活性の測定
調製物のホスホジエステラーゼ活性は、以下のように測定した。チャコール分離技術を用いるPDEアッセイは、基本的にLoughneyら(1996)に記載の方法で行った。このアッセイにおいて、PDE活性により、[32P]cAMPまたは[32P]cGMPを、存在するPDE活性の量に比例して、対応する[32P]5’−AMPまたは[32P]5’−GMPに転換した。次いで、[32P]5’−AMPまたは[32P]5’−GMPを、蛇毒5’−ヌクレオチダーゼの作用により、遊離の[32P]ホスフェートおよび未標識のアデノシンまたはグアノシンに定量的に転換した。従って、遊離した[32P]ホスフェートの量は、酵素活性に比例する。アッセイは、40mMのトリスHCl(pH 8.0)、1μMのZnSO4、5mMのMgCl2および0.1mg/mLのウシ血清アルブミン(BSA)(最終濃度)を含む100μLの反応混合物中で30℃にて行った。PDE酵素は、基質の30%未満の全加水分解を生じる量で存在した(直線アッセイ条件)。基質(1mM[32P]cAMPまたはcGMP)の追加によりアッセイを開始し、混合物を12分間インキュベートした。次いで、75μgのCrotalus atrox毒素を加え、インキュベーションを3分間(計15分)続けた。反応を、200μLの活性炭(0.1M NaH2PO4中25mg/mLの懸濁液、pH4)を追加して停止させた。遠心分離(750×gで3分)して炭を沈降させ、上清のサンプルを、放射活性測定のためにシンチレーションカウンタ中に取り、PDE活性を測定した。
S . cerevisiae からの PDE5 の精製
細胞ペレット(29g)を、氷上で等容量のLysis Buffer(25mMトリスHCl、pH8、5mM MgCl2、0.25mM DTT、1mMベンズアミジンおよび10μM ZnSO4)を用いて解凍した。細胞を、20,000psiの窒素を用いてMicrofluidizer(Microfluidics社)に溶解した。溶解物を遠心分離し、0.45μmの使い捨てフィルターを通して濾過した。濾液をQ SEPHAROSE(登録商標)FastFlow(Pharmacia)の150mL カラムにアプライした。カラムを1.5容積のBufferA(20mMビストリスプロパン、pH6.8、1mM MgCl2、0.25mM DTT、10μM ZnSO4)で洗浄し、BufferA中の125mM NaClのステップグラジエントを用いて、続いてBufferA中の125−1000mM NaClの直線グラジエントを用いて溶離した。直線グラジエントからの活性な画分を、BufferB(20mMビストリスプロパン(pH6.8)、1mM MgCl2、0.25mM DTT、10μM ZnSO4および250mM KCl)中の180mLヒドロキシアパタイトカラムにアプライした。充填後、カラムを2容積のBufferBで洗浄し、BufferB中の0−125mMカリウムホスフェートの直線グラジエントを用いて溶離した。活性な画分をプールし、60%硫酸アンモニウムで沈殿させ、BufferC(20 mMビストリスプロパン、pH6.8、25mM NaCl、0.5mM DTTおよび10μM ZnSO4)中に再懸濁した。プールを、SEPHACRYL(登録商標)S−300HRの140mLカラムにアプライし、BufferCで溶離した。活性な画分を50%グリセロールまで希釈し、−20℃にて貯蔵した。
【0136】
得られた調製物は、SDS−PAGEによる純度が約85%であった。これらの 調製物は、1分当たり1ミリグラムのタンパク質において約3μmolのcGMPを加水分解する特異的活性を有した。
cGMP − PDE に対する阻害効果
本発明の化合物のcGMP−PDE活性は、WellsらのBiochim . Biophys . Acta ,384,430(1975)からの応用である1工程アッセイを用いて測定した。反応培地は、50mMトリス−HCl、pH7.5、5mMマグネシウム酢酸塩、250μg/ml 5’−ヌクレオチダーゼ、1mM EGTAおよび0.15μM 8−[H3]−cGMPを含んでいた。他に示されない限り、用いた酵素は、ヒト組換えPDE5(ワシントン州ボセルにあるICOS社)であった。
【0137】
本発明の化合物を、アッセイにおいて最終的に2%が存在するようにDMSOに溶解した。インキュベーション時間は30分であり、この間、全基質転化率は30%を超えなかった。
【0138】
試験した化合物のIC50値は、濃度応答曲線、代表的には、10nM〜10μMの範囲内の濃度を用いて測定された。標準的方法を用いた、他のPDE酵素に対する試験は、本発明の化合物がcGMP−特異的PDE酵素に対し選択的であることを示した。
生物学的データ
本発明の化合物は、代表的には、500nM未満(すなわち、0.5μM)のIC50値を示すことが見出された。代表的な本発明の化合物についてのインビトロ試験結果を、以下の表に示す:
【0139】
【表10】
【0140】
【表11】
【0141】
【表12】
【0142】
1)IC50測定は、ウシ大動脈から得られたPDE5を用いて行われた。
【0143】
明らかに、上述の本発明の多くの改変および変更は、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得、それ故に、課されるべき限定のみが添付の特許請求の範囲により示される。
Claims (8)
- 以下の化学式、すなわち;
R1は、NRaRc、NRaC(=O)Rb、NRaC(=O)Rc、C(=O)Ra、C(=O)ORa、C(=O)NRaRb、C(=O)NRaRc、C(=O)SRa、C(=S)NRaRc、SO2NRaRc、S(=O)NRaRc、C(=O)NRaC1-4アルキレンORa、C(=O)NRaC1-4アルキレンHet、C(=O)C1-4アルキレンアリール、C(=O)C1-4アルキレンヘテロアリール、(C(=O)ORa および/またはC(=O)Ra の置換基で置換されている)C1-4アルキレンアリール、C1-4アルキレンHet、C1-4アルキレンC(=O)C1-4アルキレンアリール、C1-4アルキレンC(=O)C1-4アルキレンヘテロアリール、C1-4アルキレンC(=O)Het、C1-4アルキレンC(=O)NRaRb、C1-4アルキレンC(=O)NRaRc、C1-4アルキレンNRaRc、C1-4アルキレンC(=O)ORaおよびC1-4アルキレンOC1-4アルキレンC(=O)ORaからなる群から選択され;
R2は、ベンゼン、チオフェン、フランおよびピリジンからなる群から選択される単環式芳香環、および、ナフタレン、インデン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、以下の化学式、すなわち;
R3は、水素またはC1-6アルキルであり;
RaおよびRbは、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-3アルキル、ヘテロアリールCl-3アルキル、C1-3アルキレンアリール、C1-3アルキレンヘテロアリールおよびHetからなる群から選択され;
Rcは、そのいずれもがC (= O ) OR a の置換基で置換可能なフェニルまたはC4-6シクロアルキルであり;
Hetは、1 , 3 - ジオキソラン、2 - ピラゾリン、ピラゾリジン、ピロリジン、ピロリン、2H - ピラン、4H - ピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、1 , 4 - ジチアン、1 , 4 - オキサン、ピペラジン、ピロリドン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、および、以下の化学式、すなわち;
qは、1、2、3または4である]
の化学式で表される化合物ならびにそれらの医薬上許容され得る塩および水和物。 - 前記R1が、NRaRc、C1-4アルキレンHet、C (= O ) OR a および/またはC (= O ) R a の置換基で置換したC1-4アルキレンアリール、C1-4アルキレンC(=O)C1-4アルキレンアリール、C1-4アルキレンC(=O)ORa、C1-4アルキレンC(=O)NRaRb、C1-4アルキレンC(=O)NRaRc、C1-4アルキレンC(=O)Het、C1-4アルキレンNRaRc、および、C1-4アルキレンNRaC(=O)Raからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
- 前記R2が、ハロゲン、C1-3アルキル、ORa、CO2Ra、ハロメチル、ハロメトキシ、シアノ、ニトロおよびNRaRbからなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されている請求項5に記載の化合物。
- 以下の群、すなわち;
4-[2-((6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,4-ジオキソ-3,4,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)エチル]-ベンゼンスルホンアミド;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソ-5-イル-2-ヒドロキシ-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-メトキシ-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[l',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-2-アミノ-6-ベンゾ[1,3]ジオキソ-5-イル-1, 2, 6, 7, 12, 12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-メチルアミノ-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-フェニル-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(2-ジメチルアミノエチル)-3-メチル-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(+−, シス)-2-(2-ジメチルアミノ-エチル)-6-(4-メトキシ-フェニル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(+−, シス)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(2-ヒドロキシエチル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(+−, シス)-2-(3-ジメチルアミノプロピル)-6-(4-メトキシフェニル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(+−, シス)-6-(4-メトキシフェニル)-2-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(+−, シス)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(+−, シス)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(2-ジエチルアミノエチル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(+−, シス)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(2-モルホリン-4-イルエチル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(2-モルホリン-4-イルエチル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[l', 2':1, 6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-6-(4-メトキシフェニル)-2-(2-モルホリン-4-イルエチル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(3-モルホリン-4-イルプロピル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[l', 2':1, 6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(+−, シス)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,4-ジオキソ-3,4,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)酢酸メチルエステル;
2-((+−, シス)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,4-ジオキソ-3,4,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-アセトアミド;
(+−, シス)-2-(l-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(+−, シス)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(2-ジイソプロピルアミノエチル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(+−, シス)-2-(l-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル)6-ベンゾ[1,3]ジオキソ-5-イル-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
3-((6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,4-ジオキソ-3,4,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ-[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)プロピオン酸エチルエステル;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(3-メトキシプロピル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
N-[2-((6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,4-ジオキソ-3,4,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-エチル]アセトアミド;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
2-((6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,4-ジオキソ-3,4,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ-[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-フェニルアセトアミド;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(2-メトキシエチル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
2-((6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,4-ジオキソ-3,4,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-ベンジルアセトアミド;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(3-イミダゾール-1-イルプロピル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
3-((6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,4-ジオキソ-3,4,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-シクロヘキシルプロピオンアミド;
3-((6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,4-ジオキソ-3,4,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1',2':1,6]インドール-2-イル)-N−ブチル−N−メチルプロピオンアミド;
4-((6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,4-ジオキソ-3,4,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[l', 2':l, 6]ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-シクロヘキシル酪酸アミド;
3-((6R, 12aS)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,4-ジオキソ-3,4,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)プロピオン酸;
(+−, シス)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
2-((6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,4-ジオキソ-3,4,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-ピリジン-4-イルアセトアミド;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(3-エトキシプロピル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-[2-オキソ-2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エチル]-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
2-((6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,4-ジオキソ-3,4,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-メチル-Nフェニルアセトアミド;
(+−, シス)-2-[2-(3-アザビシクロ[3.2.2]ノン-3-イル)-エチル]-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aS)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(1Hベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
4-((6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,4-ジオキソ-3,4,6,7,12,12a-1H-ピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-2-イルメチル)安息香酸;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(4-ジメチルアミノベンジル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(4-ジメチルアミノベンジル)-3-メチル-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(+−, トランス)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-[2((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エチル]-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(+−, シス)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-[2((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エチル]2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-2-[2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エチル]-6-(4-メトキシフェニル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(2-イミダゾール-1-イルエチル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-[2-(2メチルイミダゾール-1-イル)エチル]-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(2-イミダゾール-1-イルエチル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-2-(4-アミノベンジル)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
N-[4-((6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル1,4-ピリジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-2-イルメチル)フェニル-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド;
4-((6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,4-ジオキソ-3,4,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-2-イルメチル)-ベンゼンスルホンアミド;
4-((6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,4-ジオキソ-3,4,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-2-イルメチル)-ベンゾニトリル;
(6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル-1,4-ジオキソ-3,4,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)アセトニトリル;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
3-((6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,4-ジオキソ-3,4,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-2-イルメチル)-安息香酸メチルエステル;
(+−, シス)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-[2-(l-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(4-ジメチルアミノメチルベンジル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-2-[2-(4-アミノフェニル)エチル]-6ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
((6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,4-ジオキソ-3,4,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)酢酸ベンジルエステル;
((6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,4-ジオキソ-3,4,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)酢酸;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-[3-(3,5-ジメチルピラゾール-1-イル)プロピル-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
3-((6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,4-ジオキソ-3,4,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1',2:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)プロピオン酸tert-ブチルエステル;
3-((6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,4-ジオキソ-3,4,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)プロピオン酸;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(3-ジメチルアミノメチルベンジル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(2-ピラゾール-1-イルエチル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(3-ニトロベンジル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-2-(3-アミノベンジル)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
N-[3-((6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-4ジオキソ-3,4,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-2-イルメチル)フェニル]-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド;
(6R,12aR)-6-ベンゾフラン-5-イル-2-(2-ピラゾール-1-イルエチル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(3-ピラゾール-1-イルプロピル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(4-ベンジルオキシベンジル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)ベンジル]-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(2-[1,4,5]トリアゾール-1-イルエチル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(4-メチルアミノ-3-ニトロベンジル)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
2-((6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,4-ジオキソ-3,4,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)-N-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)アセトアミド;
(6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(1メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルメチル)-2,3,6,7,12,12aヘキサヒドロピラジノ[1',2:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン;
((6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,4-ジオキソ-3,4,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1',2:1,6]ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)酢酸tert-ブチルエステル;
((6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,4-ジオキソ-3,4,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)酢酸メチルエステル;
((6R,12aR)-6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1,4-ジオキソ-3,4,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-2-イル)酢酸オクチルエステル、
からなる群から選択される化合物、およびそれらの医薬上許容される塩ならびに溶媒和物。 - 医薬上許容される希釈剤または担体および請求項7に記載の化合物を含む医薬組成物。
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