DE60121048T2

DE60121048T2 - PYRAZINOi1'2':1,6öPYRIDOi3,4-BöINDOLDERIVATE

Info

Publication number: DE60121048T2
Application number: DE60121048T
Authority: DE
Inventors: W. Mark Seattle ORME; SCOTT Jason Indianapolis SAWYER; M. Lisa Woodinville SCHULTZE; Claude-Marie Alain DAUGAN; Francoise Gellibert
Original assignee: Lilly Icos LLC
Current assignee: Lilly Icos LLC
Priority date: 2000-06-23
Filing date: 2001-05-15
Publication date: 2007-01-25
Anticipated expiration: 2021-05-16
Also published as: JP2004513072A; US20030225094A1; CA2412594A1; JP4169149B2; CA2412594C; EP1366049A2; DE60121048D1; ATE330958T1; WO2002000656A2; EP1366049B1; AU2001261707A1; WO2002000656A3; ES2269401T3; MXPA02012472A; US6911542B2

Description

Diese Erfindung betrifft eine Reihe von Verbindungen, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung als therapeutische Mittel. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen, die potente und selektive Inhibitoren von für cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat spezifischer Phosphodiesterase (cGMP-spezifischer PDE), insbesondere PDE5, sind und Nützlichkeit in einer Vielzahl von therapeutischen Bereichen haben, in denen eine solche Hemmung als günstig angesehen wird, einschließlich der Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen und erektiler Dysfunktion.
WO 95/19978 offenbart eine Verbindung von Formel (I) und Salze und Solvate derselben, worin: R⁰ für Wasserstoff, Halogen oder C_1-16-Alkyl steht, R¹ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkinyl, Halo-C_1-6-alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, Aryl-C_1-3-alkyl oder Heteroaryl-C_1-3-alkyl steht; R² für einen fakultativ substituierten monozyklischen aromatischen Ring steht, der ausgewählt ist aus Benzol, Thiophen, Furan und Pyridin, oder einen fakultativ substituierten bizyklischen Ring (a), gebunden an den Rest des Moleküls über eines der Benzolring-Kohlenstoffatome, und wobei der kondensierte Ring (A) ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt sein kann und Kohlenstoffatome und fakultativ ein oder zwei Heteroatome umfaßt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; und R³ für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht oder R¹ und R³ zusammen für eine 3- oder 4-gliedrige Alkyl- oder Alkenylkette stehen. Eine Verbindung von Formel (I) ist ein potenter und selektiver Inhibitor von für cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat spezifischer Phosphodiesterase (cGMP-spezifischer PDE) mit einer Nützlichkeit in einer Vielzahl von therapeutischen Bereichen, in denen eine solche Hemmung als günstig angesehen wird, einschließlich der Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen.
WO 97/03675 beschreibt die Verwendung einer Verbindung der folgenden Formel
und von Salzen und Solvaten (z.B. Hydraten) derselben, worin:
R⁰ für Wasserstoff, Halogen oder C_1-6-Alkyl steht;
R¹ für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2- ₆-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Halo-C_1-6-alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, Aryl-C_1-3-alkyl oder Heteroaryl-C_1-3-alkyl steht;
R² für einen fakultativ substituierten monozyklischen aromatischen Ring steht, der ausgewählt ist aus Benzol, Thiophen, Furan und Pyridin, oder einen fakultativ substituierten bizyklischen Ring
gebunden an den Rest des Moleküls über eines der Benzolring-Kohlenstoffatome, und wobei der kondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, der gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt sein kann und fakultativ ein oder zwei Heteroatome umfaßt, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; und
R³ für Wasserstoff oder C_1-3-Alkyl steht oder R¹ und R³ zusammen für eine 3- oder 4-gliedrige Alkyl- oder Alkenylkette stehen;
zur Herstellung eines Arzneimittels für die kurative oder prophylaktische Behandlung erektiler Dysfunktion in einem menschlichen Tier, einschließlich Mann.
WO 97/03675 offenbart die Verwendung von Verbindungen von Formel (I) (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]pyrido-[3,4-b]indol-1,4-dion, (3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2,3-dimethyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion, und von physiologisch annehmbaren Salzen und Solvaten derselben, bei der Behandlung von Impotenz.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen von Formel (I) bereit
worin R⁰, unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen und C_1-6-Alkyl;
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus NR^aR^c, NR^aC(=O)R^b, NR^aC(=O)R^b, C(=O)R^a, C(=O)OR^a, C(=O)NR^aR^b, C(=O)NR^aR^c, C(=O)SR^a, C(=S)NR^aR^c, SO₂NR^aR^c, S(=O)NR^aR^c, C(=O)NR^aC_1-4-AlkylenOR^a, C(=O)NR^aC_1-4-AlkylenHet, C(=O)C_1-4-Alkylenaryl, C(=O)C_1-4-Alkylenheteroaryl, C_1-4-Alkylenaryl, substituiert mit einem oder mehreren von C(=O)OR^a und C(=O)R^a, C_1-4-AlkylenHet, C_1-4-AlkylenC(=O)C_1-4-alkylenaryl, C_1-4-AlkylenC(=O)C_1-4-alkylenheteroaryl, C_1-4-AlkylenC(=O)Het, C_1-4-AlkylenC(=O)NR^aR^b, C_1-4-AlkylenC(=O)NR^aR^c, C_1-4-AlkylenNR^aC(=O)R^a, C_1-4-AlkylenNR^aR^c, C_1-4-AlkylenC(=O)OR^a und C_1-4-AlkylenOC_1-4-alkylenC(=O)OR^a;
R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem fakultativ substituierten monozyklischen aromatischen Ring, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Benzol, Thiophen, Furan und Pyridin, und einem fakultativ substituierten bizyklischen Ring
worin der kondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, und Kohlenstoffatome und fakultativ ein oder zwei Heteroatome umfasst, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff;
R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl;
R^a und R^b, unabhängig, ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1-3-alkyl, Heteroaryl-C_1-3-alkyl, C_1-3-Alkylenaryl, C_1-3-Alkylenheteroaryl und Het;
R^c Phenyl oder C_4-6-Cycloalkyl ist, jeweils substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C(=O)OR^a;
Het für eine heterozyklische Gruppe steht, gesättigt oder teilweise ungesättigt, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und mit C(=O)OR^b substituiert ist,
q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; und
pharmazeutisch annehmbare Salze und Hydrate derselben.
Verbindungen von Formel (I) sind ebenfalls offenbart
worin R⁰, unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen und C_1-6-Alkyl;
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heteroaryl, OR^a, SR^a, NR^aR^b, NR^aR^c, NR^aC(=O)R^b, NR^aC(=O)R^c, C(=O)R^a, C(=O)OR^a, C(=O)NR^aR^b, C(=O)NR^aR^c, C(=O)SR^a, C(=S)NR^aR^b, C(=S)NR^aR^c, SO₂R^a, SO₂NR^aR^a, SO₂NR^aR^c, S(=O)R^a, S(=O)NR^aR^b, S(=O)NR^aR^c, PO₃R^a, CN, C(=O)NR^aC_1-4-AlkylenOR^b, C(=O)NR^aC_1-4-AlkylenHet, C(=O)C_1-4-Alkylenaryl, C(=O)C_1-4-Alkylenheteroaryl, C_1-4-Alkylenaryl, substituiert mit einem oder mehreren von SO₂NR^aR^b, NR^aR^b, C(=O)OR^a, NR^aSO₂CF₃, CN, NO₂, C(=O)R^a, OR^a, C_1-4-AlkylenNR^aR^b und OC_1-4-AlkylenNR^aR^b, C_1-4-Alkylenaryl (mit der Maßgabe, daß Heteroaryl von Thienyl, Furyl und Pyridyl verschieden ist), C_1-4-AlkylenHet, C_1-4-AlkylenC(=O)C_1-4- alkenylaryl, C_1-4-AlkylenC(=O)C_1-4-alkylenheteroaryl, C_1-4-AlkylenC(=O)Het, C_1-4-AlkylenC(=O)NR^aR^b, C_1-4-AlkylenC(=O)-NR^aR^c, C_1-4-AlkylenOR^a, C_1-4-AlkylenNR^aC(=O)R^a, C_1-4-AlkylenOC_1-4-alkylenOR^a, C_1-4-AlkylenNR^aR^b, C_1-4-AlkylenNR^aR^c, C_1-4-AlkylenC(=O)OR^a und C_1-4-AlkylenOC_1-4-alkylenC(=O)OR^a;
R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem fakultativ substituierten monozyklischen aromatischen Ring, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Benzol, Thiophen, Furan und Pyridin, und einem fakultativ substituierten bizyklischen Ring
worin der kondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, und Kohlenstoffatome und fakultativ ein oder zwei Heteroatome umfasst, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff;
R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl;
R^a und R^b, unabhängig, ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1-3-alkyl, Heteroaryl-C_1-3-alkyl, C_1-3-Alkylenaryl, C_1-3-Alkylenheteroaryl und Het;
R^c Phenyl oder C_4-6-Cycloalkyl ist, jeweils fakultativ substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halo, C(=O)OR^a und OR^a;
Het für eine heterozyklische Gruppe steht, gesättigt oder teilweise ungesättigt, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und fakultativ mit C_1-4-Alkyl oder C(=O)OR^b substituiert ist;
q 1, 2, 3 oder 4 ist; und
pharmazeutisch annehmbare Salze und Hydrate davon.
Wie hierin verwendet, schließt der Begriff „Alkyl" geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen ein, die die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen enthalten, typischerweise Methyl-, Ethyl- und geradkettige und verzweigte Propyl- und Butylgruppen. Die Kohlenwasserstoffgruppe kann bis zu 16 Kohlenstoffatome enthalten. Der Begriff „Alkyl" schließt „überbrücktes Alkyl" ein, d.h. eine bizyklische oder polyzyklische C₆-C₁₆-Kohlenwasserstoffgruppe, zum Beispiel Norbornyl, Adamantyl, Bicyclo[2.2.2]octyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[3.2.1]octyl oder Decahydronaphthyl. Der Begriff „Cycloalkyl" wird definiert als eine zyklische C₃-C₈-Kohlenwasserstoffgruppe, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl und Cyclopentyl.
Die Begriffe „Alkenyl" und „Alkinyl" sind identisch definiert wie „Alkyl" mit der Ausnahme, daß sie eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bzw. Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthalten.
Der Begriff „Alkylen" bezieht sich auf eine Alkylgruppe mit einem Substituenten. Der Begriff „C_1-3-Alkylenaryl" bezieht sich zum Beispiel auf eine Alkylgruppe, die ein bis drei Kohlenstoffatome enthält und mit einer Arylgruppe substituiert ist. Der Begriff „Alkenylen", wie hierin verwendet, ist ähnlich definiert und enthält die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen und eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und schließt geradkettige und verzweigte Alkenylengruppen, wie Ethenylen, ein.
Der Begriff „Halo" oder „Halogen" ist hierin so definiert, daß er Fluor, Brom, Chlor und Iod einschließt.
Der Begriff „Haloalkyl" ist hierin als eine Alkylgruppe definiert, die mit einem oder mehreren Halo-Substituenten substituiert ist, entweder Fluor, Chlor, Brom, Iod oder Kombinationen davon. In ähnlicher Weise ist „Halocycloalkyl" als eine Cycloalkylgruppe mit einem oder mehreren Halo-Substituenten definiert.
Der Begriff „Aryl", allein oder in Kombination, ist hierin als eine monozyklische oder polyzyklische aromatische Gruppe definiert, vorzugsweise eine monozyklische oder bizyklische aromatische Gruppe, z.B. Phenyl oder Naphthyl. Sofern nicht anders angegeben, kann eine „Aryl"-Gruppe unsubstituiert oder substituiert sein, zum Beispiel mit einem oder mehreren und insbesondere einem bis drei, Halo, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Haloalkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Acylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl. Beispiele für Arylgruppen schließen Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Nitrophenyl und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.
Der Begriff „Het" ist definiert als gesättigte oder teilweise ungesättigte monozyklische, bizyklische und trizyklische Gruppen, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel besteht. Eine „Het"-Gruppe kann auch eine Oxogruppe (=O) enthalten, die an den Ring gebunden ist. Nicht-beschränkende Beispiele für Het-Gruppen schließen 1,3-Dioxolan, 2-Pyrazolin, Pyrazolidin, Pyrrolidin, ein Pyrrolin, 2H-Pyran, 4H-Pyran, Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, 1,4-Dithian und 1,4-Dioxan ein.
Der Begriff „Heteroaryl" ist hierin definiert als ein monozyklisches oder bizyklisches Ringsystem, das einen oder zwei aromatische Ringe enthält und wenigstens ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom in einem aromatischen Ring enthält und das unsubstituiert oder substituiert sein kann, zum Beispiel mit einem oder mehreren, und insbesondere einem bis drei, Substituenten, wie Halo, Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Haloalkyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Acylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl. Beispiele für Heteroarylgruppen schließen Thienyl, Furyl, Pyridyl, Oxazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Triazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Imidizolyl, Benzothiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl und Thiadiazolyl ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.
Der Begriff „Hydroxy" ist definiert als -OH.
Der Begriff „Alkoxy" ist definiert als -OR, wobei R Alkyl ist.
Der Begriff „Alkoxyalkyl" ist als eine Alkylgruppe definiert, in der ein Wasserstoffatom durch eine Alkoxygruppe ersetzt worden ist. Der Begriff „(Alkylthio)alkyl" ist in ähnlicher Weise wie Alkoxyalkyl definiert, mit der Ausnahme, daß statt eines Sauerstoffatoms ein Schwefelatom vorhanden ist.
Der Begriff „Hydroxyalkyl" ist definiert als eine Hydroxygruppe, die an eine Alkylgruppe gebunden ist.
Der Begriff „Amino" ist definiert as -NH₂ und der Begriff „Alkylamino" ist definiert als -NR₂, wobei wenigstens ein R Alkyl ist und das zweite R Alkyl oder Wasserstoff ist.
Der Begriff „Acylamino" ist definiert als RC(=O)N, wobei R Alkyl oder Aryl ist.
Der Begriff „Alkylthio" ist definiert als -SR, wobei R Alkyl ist.
Der Begriff „Alkylsulfinyl" ist definiert als R-SO₂, wobei R Alkyl ist.
Der Begriff „Alkylsulfonyl" ist definiert als R-SO₃, wobei R Alkyl ist.
Der Begriff „Nitro" ist definiert als -NO₂.
Der Begriff „Trifluormethyl" ist definiert als -CF₃.
Der Begriff „Trifluormethoxy" ist definiert als -OCF₃.
Der Begriff „Cyano" ist definiert als -CN.
In bevorzugten Ausführungsformen ist R¹ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, Heteroaryl, OR^a, NR^aR^b, NR^aR^c, C_1-4-AlkylenHet, C_1-4-Alkylenheteroaryl, C_1-4-Alkylenaryl, C_1-4-AlkylenC(=O)C_1-4-alkylenaryl, C_1-4-AlkylenC(=O)OR^a, C_1-4-AlkylenC(=O)NR^aR^b, C_1-4-AlkylenC(=O)NR^aR^c, C_1-4-AlkylenC(=O)Het, C_1-4-AlkylenNR^aR^b, C_1-4-AlkylenNR^aR^c, C_1-4-AlkylenNR^aC(=O)R^a und C_1-4-AlkylenOC_1-4-alkylenOR^a.
R¹ kann ausgewählt sein aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkylenheteroaryl, worin die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Benzimidazol, einem Triazol und Imidazol; C_1-4-AlkylenHet, worin Het ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Piperazin, Morpholin, Pyrrolidin, Pyrrolidon, Tetrahydrofuran, Piperidin,
C_1-4-AlkylenC₆H₅, fakultativ substituiert mit einer bis drei Gruppen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C(=O)OR^a, NR^aR^b, NR^aSO₂CF₃, SO₂NR^aR^b, CN, OR^a, C(=O)R^a, CC_1-4-AlkylenNR^aR^b, Nitro, OC_1-4-Alkylenaryl und OC_1-4-AlkylenNR^aR^b; C_1-4-AlkylenC(=O)benzyl; C_1-4-AlkylenC(=O)OR^a; C_1-4-AlkylenC(=O)NR^aR^b; C_1-4-AlkylenC(=O)NR^aR^c; C_1-4-AlkylenHet; NR^aR^b; OH; OC_1-4-Alkyl; C₆H₅; C_1-4-AlkylenNR^aR^b; C_1-4-AlkylenOR^a; C_1-4-AlkylenNHC-(=O)R^a; und C_1-4-AlkylenOC_1-4-alkylenOR^a.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R² das fakultativ substituierte bizyklische Ringsystem
wobei der bizyklische Ring zum Beispiel für Naphthalin oder Inden stehen kann oder einen Heterozyklus, wie etwa Benzoxazol, Benzothiazol, Benzisoxazol, Benzimidazol, Chinolin, Indol, Benzothiophen oder Benzofuran, oder
worin n eine ganze Zahl 1 oder 2 ist und X unabhängig C(R^a)₂, O, S oder NR^a sind. Der bizyklische Ring, der den R²-Substituenten umfaßt, ist typischerweise durch ein Phenyl-Ringkohlenstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden.
In einer bevorzugten Ausführungsform von Verbindungen von Formel (I) steht R² für Methoxyphenyl oder einen fakultativ substituierten bizyklischen Ring
worin n 1 oder 2 ist und X unabhängig CH₂ oder O sind. Besonders bevorzugte R²-Substituenten schließen
ein.
In dieser besonderen Gruppe von Verbindungen schließen nicht-beschränkende Beispiele für Substituenten für den bizyklischen Ring Halogen (z.B. Chlor), C_1-3-Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl oder i-Propyl), OR^a (z.B. Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy), CO₂R^a, Halomethyl oder Halomethoxy (z.B. Trifluormethyl oder Trifluormethoxy), Cyano, Nitro und NR^aR^b ein.
Eine besonders bevorzugte Unterklasse von Verbindungen innerhalb des allgemeinen Schutzumfanges von Formel (I) wird repräsentiert durch Verbindungen von Formel (II)
und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate (z.B. Hydrate) derselben.
Verbindungen von Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und können daher als Stereoisomere existieren. Die vorliegende Erfindung schließt sowohl Mischungen als auch getrennte einzelne Stereoisomere der Verbindungen von Formel (I) ein. Verbindungen von Formel (I) können auch in tautomeren Formen existieren und die Erfindung schließt sowohl Mischungen als auch getrennte einzelne Tautomere davon ein.
Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen von Formel (I) können Säureadditionssalze sein, die mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren gebildet werden. Beispiele für geeignete Salze schließen die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Acetat-, Benzoat-, Succinat-, Fumarat-, Maleat-, Lactat-, Citrat-, Tartrat-, Gluconat-, Methansulfonat-, Benzolsulfonat- und p-Toluolsulfonatsalze ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Die Verbindungen der Formel (I) können mit Basen auch pharmazeutisch annehmbare Metallsalze, insbesondere Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze, liefern. Beispiele schließen die Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze ein.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind potente und selektive Inhibitoren von cGMP-spezifischer PDE5. Somit sind Verbindungen von Formel (I) von Interesse zur Verwendung in der Therapie, insbesondere für die Behandlung einer Vielzahl von Zuständen, bei denen selektive Hemmung von PDE5 als günstig angesehen wird.
Phosphodiesterasen (PDEs) katalysieren die Hydrolyse von cyclischen Nucleotiden, wie etwa cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) und cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP). Die PDEs sind in wenigstens sieben Isoenzym-Familien einklassifiziert worden und sind in vielen Geweben vorhanden (J.A. Beavo, Physiol. Rev., 75, S. 725 (1995)).
PDES-Inhibition ist ein besonders attraktives Ziel. Ein potenter und selektiver Inhibitor von PDE5 liefert gefäßerweiternde, entspannende und diuretische Wirkungen, die alle bei der Behandlung verschiedene Erkrankungszustände günstig sind. Forschung in diesem Bereich hat zu mehreren Klassen von Inhibitoren geführt, die auf der cGMP-Basisstruktur beruhen (E. Sybertz et al., Expert. Opin. Ther. Pat., 7, S. 631 (1997)).
Die biochemischen, physiologischen und klinischen Wirkungen von PDE5-Inhibitoren legen daher deren Nützlichkeit bei einer Vielzahl von Erkrankungszuständen nahe, bei denen die Modulation von Glattmuskel-, Nieren-, Hämostase-, Entzündungs- und/oder endokriner Funktion wünschenswert ist. Die Verbindungen von Formel (I) haben daher Nützlichkeit bei der Behandlung einer Reihe von Erkrankungen, einschließlich stabiler, instabiler und varianter (Prinzmetal) Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, malignem Bluthochdruck, Phäochromacytom, kongestivem Herzversagen, akutem Atemnotsyndrom, akutem und chronischem Nierenversagen, Atherosklerose, Zuständen verringerter Blutgefäßdurchlässigkeit (z.B. postperkutane transluminale Koronar- oder Karotidenangioplastik oder Transplantatstenose nach Bypass-Operation), peripherer Gefäßerkrankung, Gefäßstörungen, wie etwa Raynaud-Krankheit, Thrombocythämie, entzündlichen Erkrankungen, Schlaganfall, Bronchitis, chronischem Asthma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Osteoporose, vorzeitigen Wehen, benigner Prostatahypertrophie, peptischem Ulcus, männlicher erektiler Dysfunktion, weiblicher sexueller Dysfunktion und Erkrankungen, die durch Störungen der Darmbeweglichkeit gekennzeichnet sind (z.B. Reizdarmsyndrom).
Eine besonders wichtige Verwendung ist die Behandlung männlicher erektiler Dysfunktion, die eine Form von Impotenz ist und ein häufiges medizinisches Problem ist. Impotenz kann definiert werden als das Fehlen der Kraft, beim Mann, zu kopulieren und kann eine Unfähigkeit umfassen, Peniserektion oder Ejakulation oder beides zu erreichen. Das Auftreten erektiler Dysfunktion steigt im Alter an, wobei etwa 50% der Männer über 40 an einem bestimmten Grad an erektiler Dysfunktion leiden.
Zusätzlich ist eine weitere wichtige Verwendung die Behandlung weiblicher Erregungsstörung. Weibliche Erregungsstörungen sind definiert als eine wiederkehrende Unfähigkeit, eine angemessene Gleit-/Anschwellreaktion sexueller Erregung bis zum Abschluß der sexuellen Aktivität zu erreichen oder zu halten. Die Erregungsreaktion besteht aus Vasokongestion im Becken, Gleitfähigkeit der Vagina und Expansion und Anschwellen äußerer Genitalien.
Man stellt sich daher vor, daß Verbindungen von Formel (I) nützlich sind bei der Behandlung männlicher erektiler Dysfunktion und weiblicher Erregungsstörung. Somit betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen von Formel (I), oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine der beiden Einheiten enthält, zur Herstellung eines Arzneimittels zur kurativen oder prophylaktischen Behandlung erektiler Dysfunktion in einem männlichen Tier und Erregungsstörung in einem weiblichen Tier, einschließlich Menschen.
Der Begriff „Behandlung" schließt Verhindern, Vermindern, Anhalten oder Umkehren des Fortschreitens oder der Schwere des Zustands oder der Symptome, der/die behandelt werden soll/sollen, ein. Als solcher schließt der Begriff „Behandlung" sowohl medizinische therapeutische und/oder prophylaktische Verabreichung, wie geeignet, ein.
Man sollte auch verstehen, daß „eine Verbindung von Formel (I)", oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon, als die reine Verbindung oder als eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der Einheiten enthält, verabreicht werden kann.
Obgleich die Verbindungen der Erfindung primär für die Behandlung sexueller Dysfunktion bei Menschen in Betracht gezogen werden, wie etwa männlicher erektiler Dysfunktion und weiblicher Erregungsstörung, können sie auch zur Behandlung anderer Erkrankungszustände verwendet werden.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung einer Verbindung von Formel (I) zur Verwendung bei der Behandlung von stabiler, instabiler und varianter (Prinzmetal) Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, malignem Bluthochdruck, Phäochromacytom, kongestivem Herzversagen, akutem Atemnotsyndrom, akutem und chronischem Nierenversagen, Atherosklerose, Zuständen verringerter Blutgefäßdurchlässigkeit (z.B. post-PTCA oder Transplantatstenose nach Bypass-Operation), peripherer Gefäßerkrankung, Gefäßstörungen, wie etwa Raynaud-Krankheit, Thrombocythämie, entzündlichen Erkrankungen, Prophylaxe von Myocardinfarkt, Prophylaxe von Schlaganfall, Schlaganfall, Bronchitis, chronischem Asthma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Osteoporose, vorzeitigen Wehen, benigner Prostatahypertrophie, männlicher und weiblicher erektiler Dysfunktion oder Erkrankungen, die durch Störungen der Darmbeweglichkeit gekennzeichnet sind (z.B. IBS).
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung von Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der obengenannten Zustände und Störungen bereitgestellt.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der obengenannten Zustände und Störungen in einem menschlichen oder nicht-menschlichen tierischen Körper bereit, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung von Formel (I) an besagten Körper umfaßt.
Verbindungen der Erfindung können über jeden geeigneten Weg verabreicht werden, zum Beispiel durch orale, bukkale, Inhalations-, sublinguale, rektale, vaginale, transurethrale, nasale, topische, perkutane, d.h. transdermale, oder parenterale (einschließlich intravenöser, intramuskulärer, subkutaner und intrakoronarer) Verabreichung. Parenterale Verabreichung kann unter Verwendung einer Nadel und Spritze oder unter Verwendung einer Hochdrucktechnik, wie POWDERJECT^®, durchgeführt werden.
Orale Verabreichung einer Verbindung der Erfindung ist der bevorzugte Weg. Orale Verabreichung ist am bequemsten und vermeidet die Nachteile, die mit anderen Verabreichungswegen verbunden sind. Für Patienten, die an einer Schluckstörung oder an Beeinträchtigung der Wirkstoffabsorption nach oraler Verabreichung leiden, kann der Wirkstoff parenteral, z.B. sublingual oder bukkal, verabreicht werden.
Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen diejenigen ein, bei denen der aktive Inhaltsstoff in einer wirksamen Menge verabreicht wird, um seinen beabsichtigten Zweck zu erreichen. Genauer gesagt bedeutet eine „therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die darin wirksam ist, die Entwicklung der existierenden Symptome der zu behandelnden Person zu verhindern oder diese Symptome zu lindern. Die Bestimmung der wirksamen Mengen liegt innerhalb der Fähigkeiten der Fachleute, insbesondere im Lichte der hierin bereitgestellten detaillierten Offenbarung.
Eine „therapeutisch wirksame Dosis" bezieht sich auf diejenige Menge der Verbindung, die dazu führt, die gewünschte Wirkung zu erzielen. Toxizität und therapeutische Wirksamkeit solcher Verbindungen können mit pharmazeutischen Standardverfahren in Zellkulturen oder Versuchstieren bestimmt werden, z.B. zur Bestimmung der LD₅₀ (der Dosis, die für 50% der Population letal ist) und der ED₅₀ (der Dosis, die bei 50% der Population therapeutisch wirksam ist). Das Dosisverhältnis zwischen toxischen und therapeutischen Wirkungen ist der therapeutische Index, der als das Verhältnis zwischen LD₅₀ und ED₅₀ ausgedrückt wird. Verbindungen, die hohe therapeutische Indizes zeigen, sind bevorzugt. Die aus solchen Daten erhaltenen Daten können verwendet werden bei der Formulierung eines Dosierungsbereichs zur Verwendung beim Menschen. Die Dosierung solcher Verbindungen liegt vorzugsweise innerhalb eines Bereiches von zirkulierenden Konzentrationen, die die ED₅₀ mit wenig oder keiner Toxizität einschließen. Die Dosierung kann innerhalb dieses Bereichs in Abhängigkeit von der eingesetzten Dosierungsform und dem verwendeten Verabreichungsweg variieren.
Die exakte Formulierung, der Verabreichungsweg und die Dosierung können vom individuellen Arzt angesichts des Zustandes des Patienten ausgewählt werden. Dosierungsmenge und -intervall können individuell eingestellt werden, um Plasmaspiegel der aktiven Einheit zu liefern, die ausreichend sind, um die therapeutischen Wirkungen aufrechtzuerhalten.
Die verabreichte Menge an Zusammensetzung hängt ab von der zu behandelnden Person, vom Gewicht der Person, von der Schwere des Leidens, der Art der Verabreichung und der Beurteilung des verschreibenden Arztes.
Genauer liegen orale Dosierungen einer Verbindung von Formel (I), zur Verabreichung an einen Menschen bei der kurativen und prophylaktischen Behandlung der oben identifizierten Zustände und Störungen, bei etwa 0,5 bis etwa 1000 mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg). Somit enthalten einzelne Tabletten oder Kapseln, für einen typischen erwachsenen Patienten, 0,2 bis 500 mg aktive Verbindung, in einem geeigneten pharmazeutischen annehmbaren Vehikel oder Trägerstoff zur Verabreichung in einzelnen oder mehreren Dosen, einmal oder mehrmals pro Tag. Dosierungen für intravenöse, bukkale oder sublinguale Verabreichung liegen typischerweise bei 0,1 bis 500 mg pro Einzeldosis, nach Erfordernis. In der Praxis bestimmt der Arzt das aktuelle Dosierungsregime, das für einen individuellen Patienten am geeignetsten ist, und die Dosierung variiert mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des bestimmten Patienten. Die obigen Dosierungen sind beispielhaft für den durchschnittlichen Fall, es kann aber individuelle Fälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosierungen angebracht sind, und solche liegen innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung.
Für die menschliche Verwendung kann eine Verbindung der Formel (I) allein verabreicht werden, wird aber im allgemeinen in Vermischung mit einem pharmazeutischen Trägerstoff verabreicht, der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung können somit in einer herkömmlichen Art und Weise unter Verwendung eines oder mehrerer physiologisch annehmbarer Trägerstoffe formuliert werden, die Füllstoffe und Hilfsstoffe umfassen, die die Verarbeitung von Verbindungen von Formel (I) zu Zubereitungen erleichtern, die pharmazeutisch verwendet werden können.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf eine herkömmliche Art und Weise hergestellt werden, z.B. mit herkömmlichen Misch-, Lösungs-, Granulier-, Drageeherstellungs-, Zerreib-, Emulgier-, Einkapselungs-, Einschließungs- oder Lyophilisierungsverfahren. Die richtige Formulierung hängt vom ausgewählten Verabreichungsweg ab. Wenn eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oral verabreicht wird, liegt die Zusammensetzung typischerweise in Form einer/eines Tablette, Kapsel, Pulvers, Lösung oder Elixiers vor. Wenn sie in Tablettenform verabreicht wird, kann die Zusammensetzung zusätzlich einen festen Trägerstoff enthalten, wie etwa eine Gelatine oder ein Adjuvans. Die Tablette, die Kapsel und das Pulver enthalten etwa 5% bis etwa 95% Verbindung der vorliegenden Erfindung und vorzugsweise von etwa 25% bis etwa 90% Verbindung der vorliegenden Erfindung. Wenn sie in flüssiger Form verabreicht wird, kann ein flüssiger Trägerstoff zugesetzt werden, wie etwa Wasser, Petroleum oder Öle tierischen oder pflanzlichen Ursprungs. Die flüssige Form der Zusammensetzung kann weiter physiologische Kochsalzlösung, Dextrose- oder andere Saccharidlösungen oder Glykole enthalten. Wenn sie in flüssiger Form verabreicht wird, enthält die Zusammensetzung etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und vorzugsweise etwa 1% bis etwa 50% einer Verbindung der vorliegenden Erfindung.
Wenn eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung durch intravenöse, kutane oder subkutane Injektion verabreicht wird, liegt die Zusammensetzung in Form einer pyrogenfreien, parenteral annehmbaren wäßrigen Lösung vor. Die Herstellung solcher parenteral annehmbaren Lösungen, die pH, Isotonizität, Stabilität und dergleichen angemessen berücksichtigt, liegt innerhalb des Fachwissens. Eine bevorzugte Zusammensetzung zur intravenösen, kutanen oder subkutanen Injektion enthält typischerweise, zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, ein isotonisches Vehikel.
Für orale Verabreichung können die Verbindungen leicht formuliert werden, indem eine Verbindung von Formel (I) mit aus dem Stand der Technik gut bekannten pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen zusammengebracht wird. Solche Trägerstoffe ermöglichen, die vorliegenden Verbindungen als Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Flüssigkeiten, Gels, Sirupe, Aufschlämmungen, Suspensionen and dergleichen zur oralen Aufnahme durch einen zu behandelnden Patienten zu formulieren. Pharmazeutische Zubereitungen für orale Verwendung können erhalten werden, indem eine Verbindung von Formel (I) mit einem festen Füllstoff zugegeben wird, fakultativ eine resultierende Mischung vermahlen wird und die Mischung von Granülen, nach Zugabe geeigneter Hilfsstoffe, falls gewünscht, verarbeitet wird, um Tabletten oder Drageekerne zu erhalten. Geeignete Füllstoffe schließen zum Beispiel Füller und Cellulosezubereitungen ein. Falls gewünscht können Desintegrationsmittel zugesetzt werden.
Für Verabreichung durch Inhalation werden Verbindungen der vorliegenden Verbindung geeigneterweise in Form einer Aerosolspraypräsentation aus unter Druck stehenden Packungen oder einem Vernebelungsgerät unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels zugeführt. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils, um eine abgemessene Menge zuzuführen, bestimmt werden. Kapseln und Patronen aus, z.B. Gelatine, zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, die ein Pulvergemisch aus der Verbindung und einer geeigneten Pulverbasis, wie etwa Lactose oder Stärke, enthalten.
Die Verbindungen können für parenterale Verabreichung durch Injektion, z.B. durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion, formuliert werden. Formulierungen für Injektion können in Dosiseinheitsform, z.B. in Ampullen, oder in Mehrfachdosisbehältern, mit einem zusätzlichen Konservierungsstoff, präsentiert werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Vehikeln annehmen und können Formulationshilfsstoffe, wie etwa Suspensions-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel enthalten.
Pharmazeutische Formulierungen für parenterale Verabreichung schließen wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in wasserlöslicher Form ein. Zusätzlich können Suspensionen der aktiven Verbindung als geeignete ölige Injektionssuspensionen hergestellt werden. Geeignete lipophile Lösemittel oder Vehikel schließen Fettöle oder synthetische Fettsäureester ein. Wäßrige Injektionssuspensionen können Substanzen enthalten, die die Viskosität der Suspension erhöhen. Fakultativ kann die Suspension auch geeignete Stabilisatoren oder Mittel, die die Löslichkeit der Verbindungen erhöhen und die Herstellung hochkonzentrierter Lösungen ermöglichen, enthalten. Alternativ kann eine vorliegende Zusammensetzung in Pulverform für Konstitution mit einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem pyrogenfreien Wasser, vor Gebrauch vorliegen.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in rektalen Zusammensetzungen formuliert werden, wie etwa Suppositorien oder Retentionseinläufe, die z.B. herkömmliche Suppositoriengrundstoffe enthalten. Zusätzlich zu den zuvor beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen auch als eine Depotzubereitung formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (zum Beispiel subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können die Verbindungen zum Beispiel mit geeigneten Polymeren oder hydrophoben Materialien (zum Beispiel als eine Emulsion in einem annehmbaren Öl) oder Ionenaustauschharzen oder als kaum lösliche Derivate, zum Beispiel als ein kaum lösliches Salz, formuliert werden.
Viele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Salze mit pharmazeutisch kompatiblen Gegenionen bereitgestellt werden. Solche pharmazeutisch annehmbaren Basenadditionssalze sind diejenigen Salze, die die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der freien Säuren beibehalten und die durch Reaktion mit geeigneten anorganischen oder organischen Basen erhalten werden.
Insbesondere kann eine Verbindung von Formel (I) oral, bukkal oder sublingual in Form von Tabletten, die Füllstoffe, wie etwa Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln oder Ovuli, entweder allein oder in Vermischung mit Füllstoffen, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacksstoffe oder Färbemittel enthalten, verabreicht werden. Solche flüssigen Zubereitungen können mit pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen, wie etwa Suspensionsmitteln, hergestellt werden. Eine Verbindung kann auch parenteral injiziert werden, zum Beispiel intravenös, intramuskulär, subkutan oder intrakoronar. Für parenterale Verabreichung wird die Verbindung am besten in Form einer sterilen wäßrigen Form verwendet, die weitere Substanzen enthalten kann, zum Beispiel Salze oder Monosaccharide, wie etwa Mannitol oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen.
Für Veterinärgebrauch wird eine Verbindung von Formel (I) oder ein ungiftiges Salz davon als eine geeignet annehmbare Formulierung gemäß normaler tierärztlicher Praxis verabreicht. Der Tierarzt kann das Dosierungsregime und den Verabreichungsweg, das/der für ein bestimmtes Tier am geeignetsten ist, leicht bestimmen.
So stellt die Erfindung in einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsstoff oder Trägerstoff dafür umfaßt. Durch die vorliegende Erfindung wird weiter ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung von Formel (I) umfaßt, wobei das Verfahren umfaßt, daß eine Verbindung von Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsstoff oder Trägerstoff dafür vermischt wird.
In einer besonderen Ausführungsform schließt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur kurativen oder prophylaktischen Behandlung erektiler Dysfunktion in einem männlichem Tier oder Erregungsstörung in einem weiblichem Tier, einschließlich Menschen, ein, die eine Verbindung von Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsstoff oder Trägerstoff umfaßt.
Verbindungen von Formel (I) können mit jeder geeigneten Methode, die im Stand der Technik bekannt ist, oder mit den folgenden Verfahren, die Teil der vorliegenden Erfindung bilden, hergestellt werden. In den Methoden unten sind R⁰, R¹, R² und R³ definiert wie in Strukturformel (I) oben. Insbesondere offenbart U.S.-Patent Nr. 5,859,006 (Daugan) die Herstellung einer Verbindung von Strukturformel (III)
worin R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, Halo-C_1-6-alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-alkyl, Aryl-C_1-3-alkyl und Heteroaryl-C_1-3-alkyl.
U.S.-Patent Nr. 5,859,006 (Daugan) lehrt die Herstellung der Verbindung von Strukturformel (III) aus einer Verbindung mit der Strukturformel (IV):
Die Verbindungen von Strukturformel (I) können in einer analogen Art und Weise hergestellt werden wie eine Verbindung von Strukturformel (III) unter Verwendung einer in geeigneter Weise R⁰- und R²-substituierten Verbindung von Strukturformel (IV), mit der folgenden beispielhaften Synthesesequenz, worin R²
ist.
Verbindung VI wird durch Zyklisierung der bekannten Chlorverbindung (V) mit einem substituierten Amin in einem geeigneten Lösemittel synthetisiert, um die Diketopiperazinverbindung (VI) bereitzustellen.
Imid- und N-Acylsulfonamidverbindungen werden durch Behandlung eines Amids (VII), offenbart in U.S.-Patent Nr. 5,859,006 als Beispiel 4, mit einem geeignet substituierten Acylchlorid (VII → VIII) oder Sulfonylchlorid (VII → IX) in Methylenchlorid und Triethylamin-Katalysator synthetisiert:
Viele substituierte Acylchloride und substituierte Sulfurylchloride sind kommerziell erhältlich und können, falls erforderlich, nach Bildung von Verbindung (VIII) oder (IX) in andere Substituenten umgewandelt werden.
Man sollte verstehen, daß Schutzgruppen gemäß allgemeine Prinzipien organischer Synthesechemie eingesetzt werden können, um Verbindungen von Strukturformel (I) bereitzustellen. Schutzverbindungen und Schutzgruppen, wie Benzylchlorformiat und Trichlorethylchlorformiat, sind den Fachleuten gut bekannt, siehe zum Beispiel T.W. Greene et al., „Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition", John Wiley and Sons, Inc., NY, NY (1999). Diese Schutzgruppen werden, wenn erforderlich, durch geeignete basische, saure oder hydrogenolytische Bedingungen, die den Fachleuten bekannt sind, abgespalten. Demgemäß können Verbindungen von Strukturformel (I), die nicht spezifisch hierin exemplifiziert sind, von Fachleuten hergestellt werden.
Zusätzlich können Verbindungen von Formel (I) in andere Verbindungen von Formel (I) umgewandelt werden. So kann zum Beispiel ein bestimmter R¹-Substituent umgewandelt werden, um eine andere geeignet substituierte Verbindung von Formel (I) herzustellen.
Beispiele für geeignete Interkonversionen schließen OR^a zu Hydroxy mit geeigneten Mitteln (z.B. durch Verwendung eines Agens, wie etwa SnCl₂ oder eines Palladium-Katalysators, wie etwa Palladium-auf-Kohlenstoff) oder Amino zu substituiertem Amino, wie etwa Acylamino oder Sulfonylamino, durch Verwendung von standardmäßigen Acylierungs- oder Sulfonierungsbedingungen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.
Verbindungen von Formel (I) können mit der obigen Methode als individuelle Stereoisomere oder als eine razemische Mischung hergestellt werden. Individuelle Stereoisomere der Verbindungen der Erfindung können aus Razematen durch Auflösung unter Verwendung von im Stand der Technik für die Trennung razemischer Mischungen in deren konstituierende Stereoisomere hergestellt werden, zum Beispiel durch Verwendung von HPLC auf einer chiralen Säure, wie etwa Hypersil-Naphthylharnstoff oder durch Verwendung der Trennung von Salzen von Stereoisomeren. Verbindungen der Erfindung können in Assoziation mit Lösemittelmolekülen durch Kristallisation aus, oder Verdampfung von, einem geeigneten Lösemittel isoliert werden.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionsalze der Verbindungen von Formel (I), die ein basisches Zentrum enthalten, können auf eine herkömmliche Art und Weise hergestellt werden. Zum Beispiel kann eine Lösung der freien Base mit einer geeigneten Säure, entweder rein oder in einer geeigneten Lösung, behandelt und das resultierende Salz entweder durch Filtration oder durch Verdampfung des Reaktionslösemittels unter Vakuum isoliert werden. Pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze können in einer analogen Art und Weise durch Behandeln einer Lösung einer Verbindung von Formel (I) mit einer geeigneten Base erhalten werden. Beide Arten von Salz können durch Verwendung von Ionenaustauschharztechniken gebildet oder ineinander umgewandelt werden. So wird gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung eine Methode zur Herstellung einer Verbindung von Formel (I) oder eines Salzes oder Solvates (z.B. Hydrates) bereitgestellt, gefolgt von (i) Salzbildung oder (ii) Solvatbildung (z.B. Hydratbildung).
Die folgenden Abkürzungen werden im Folgenden in den beigefügten Beispielen verwendet: rt (Raumtemperatur), min (Minute), h (Stunde), g (Gramm), mmol (Millimol), m.p. (Schmelzpunkt), Äq. (Äquivalente), l (Liter), ml (Milliliter), μl (Mikroliter), DMSO (Dimethylsulfoxid), CH₂Cl₂ (Dichlormethan), IPA (Isopropylalkohol), TFA (Trifluoressigsäure), TEA (Triethylamin), EtOH (Ethanol), MeOH (Methanol), DMF (Dimethylformamid), Et₃N (Triethylamin), MeNH₂ (Methylamin), AcOH (Essigsäure) und THF (Tetrahydrofuran).
Darstellung von Beispiel 1
Beispiel 1
Beispiel 1, und alle anderen Beispiele, wurden unter Verwendung der folgenden allgemeinen Methode hergestellt. Alle nicht-wäßrigen Reaktionen wurden unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Reagentien und wasserfreie Lösemittel wurden von kommerziellen Lieferanten bezogen und verwendet, wie erhalten, sofern nicht anders angegeben. Schmelzpunkte wurden durch Differentialscanningkolorimetrie (DSC) unter Verwendung einer Perkin Elmer Model DSC-4-Einheit erhalten oder wurden unter Verwendung einer elektrothermischen Einheit erhalten und sind unkorrigiert. Dünnschichtchromatographie wurde durchgeführt unter Verwendung von Silicagelplatten Analtech GF 350, 1 Inch × 3 Inch, mit einem Fluoreszenzindikator. TLC-Platten wurden unter einer UV-Lampe, in Ioddämpfen, beobachtet oder durch Eintauchen in kommerzielle Phosphomolybdänsäurelösung, gefolgt von Erwärmen. Infrarot(IR)-Spektren wurden auf einem einstrahligen Spektrometer Perkin-Elmer Spectrum 1000 FT-IR unter Verwendung von 4 Akkumulationen bei einer Auflösung von 4,00 cm^–1 an Proben erhalten, die in einer gepreßten Scheibe aus Kaliumbromid (KBr) oder als ein Film auf Natriumchlorid(NaCl)-Platten hergestellt wurden. Protonen-NMR-Spektren (300 MHz, mit Tetramethylsilan als Referenz) und Kohlenstoff-NMR-Spektren (75 MHz, protonenentkoppelt, mit Signalen des restlichen Lösemittels als Referenz) wurden auf einem Spektrometer Bruker AC 300 erhalten. Protonen-NMR-Spektren (500 MHz, mit Tetramethylsilan als Referenz) wurden auf einem Spektrometer Bruker AMX 500 erhalten. Massenspektren wurden auf einem Massenspektrometer Shimadzu QP-5000 GC/MS (CI-Massenspektrometrie) erhalten. Chirale HPLC-Analysen wurden unter Verwendung einer Säule Chiracel OD (250 × 4,6 mm) bei Umgebungstemperatur mit UV-Nachweis bei 222 nm unter Verwendung eines isokratischen Lösemittelsystems (1:1 Isopropanol/Hexane) erhalten. Elementaranalysen wurden von Quantitative Technologies, Inc., Whitehouse, NJ, durchgeführt.
Beispiel 1 wurde aus Verbindung (V) (R⁰ = H, siehe Zwischenprodukt 2 in Beispiel 2) mit der folgenden Reaktion hergestellt:
Beispiel 1
Darstellung von (6R-trans)-6-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-(2-(4-phenylsulfamoyl)-ethyl]pyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-blindol-1,4-dion
Eine Mischung von Verbindung (V) (4,27 g, 10,0 mmol) und 4-(2-Aminoethyl)benzolsulfonamid (4,0 g, 20 mmol) in Methanol (50 ml) und THF (25 ml) wurde bei 45°C für 22 Stunden erhitzt. Die resultierende klare Lösung wurde bis zur Trockne konzentriert, und der Rückstand wurde in Methanol (40 ml) für 20 Minuten gerührt. Der resultierende weiße Feststoff wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und mit Methanol (5 × 20 ml), gefolgt von Hexanen (3 × 20 ml) gewaschen, und dann in einem Vakuumofen bei 40°C getrocknet, um Beispiel 1 als ein weißes Pulver zu liefern (5,0 g, 89,5%): TLC R_f (3:1 Methylenchlorid/Ethylacetat) = 0,11; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 11,08 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30-6,91 (m, 4H), 6,89 (s, 1H), 6,85-6,70 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 4,41 (dd, J = 11,5, 4,7 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 3,73-3,50 (m, 2H), 3,48 (dd, J = 15,8, 4,4 Hz, 1H), 3,05-2,81 (m, 3H);¹³C-NMR (125 MHz, DMSO-d₆): δ 167,1, 165,6, 147,1, 146,1, 143,0, 142,2, 137,0, 136,2, 133,9, 129,3, 125,8, 121,3, 119,0, 118,1, 111,3, 108,1, 106,9, 104,6, 101,0, 55,4, 55,1, 50,0, 48,5, 32,4, 22,1 ppm; API MS m/z 559 (C₂₉H₂₆N₄O₆S+H)⁺; [α]_D ^27°C=+41,6° (c=1,0, DMSO). Analyse berechnet für C₂₉H₂₆N₄O₆S: C, 62,35; H, 4,69; N, 10,03; S, 5,74. Gefunden: C, 61,99; H, 4,76; N, 10,11; S, 5,81. Mit einem NOE-Differenzexperiment (DMSO-d₆) wurde bestätigt, daß die Stereochemie von Beispiel 1 das gewünschte cis-Isomer war: positive NOE-Verstärkungen vom C12a-Proton bei 4,41 ppm zum C6-Proton bei 6,16 ppm (0,5%) und ein C12-Proton bei 3,48 ppm (3,4%). Darstellung von Beispiel 2
Beispiel 2 wurde aus einem Ausgangs-Tryptophanester-Hydrochlorid hergestellt, das von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, kommerziell erhältlich ist. Die Reaktionssequenz ist offenbart in U.S.-Patent Nr. 5,859,006 (Daugan), das hierin durch Bezugnahme miteinbezogen ist. Die Reaktionssequenz schließt die Schritte ein

Beispiel 2
Darstellung von Zwischenprodukt 1
(1R,3R)-1-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolin-3-carbonsäuremethylester-Hydrochlorid
D-Tryptophanmethylester-Hydrochlorid (50,0 g, 0,196 mol, 0,5 Äq.) wurde in 500 ml Essigsäure suspendiert, Wasser (10 ml), dann Piperonal (88,0 g, 0,586 mol, 1,5 31) wurde zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 50°C für 24 Stunden gerührt. Eine zweite Charge 50,0 g D-Tryptophanmethylester-Hydrochlorid wurde dann zur klaren Lösung zugegeben. Nach 73 Stunden wurde die resultierende Suspension auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in 1,2 1 Ethylacetat verdünnt, gefolgt von 300 ml Methyl-t-butylether. Die Mischung wurde dann in einem Eisbad abgekühlt, der Feststoff durch Filtration gesammelt, mit 2 × 100 ml Methyl-t-butylether gespült und im Vakuum getrocknet, um 90,2 g (59% Ausbeute) Zwischenprodukt 1 als einen weißen Feststoff zu liefern: mp 215-216°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,85 (s, 1H), 10,55 (br s, 1H), 10,12 (br s, 1H), 7,54 (d, J = 7,6, 1H), 7,29 (d, J = 7,9, 1H), 7,14-7,01 (m, 4H), 6,97 (s, 1H), 6,10 (s, 2H), 5,86 (br s, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,37 (d von d, J₁ = 15,9; J₂ = 4,8, 1H), 3,24 (t, J = 13,6, 1H); MS m/z 351 (M+H); [α]_D ^21°C=54,8 (c = 0,5, DMSO); Analyse berechnet für C₂₀H₁₈N₂O₄·HCl: C, 62,10; H, 4,95; N, 7,24. Gefunden: C, 61,33; H, 4,98; N, 7,03.
Darstellung von Zwischenprodukt 2
(1R,3R)-1-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-(2-chlorethanol)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolin-3-carbonsäuremethylester
Zwischenprodukt 1 (60,0 g, 0,155 mol) wurde in 60 ml Aceton suspendiert. Triethylamin (36,0 g, 0,356 mol, 2,3 Äq.) wurde dann zur Suspension zugegeben. Die resultierende Mischung wurde in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt, dann wurde Chloracetylchlorid (22,8 g, 0,202 mol, 1,3 Äq.) über 2 Stunden unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für zusätzliche 1,5 Stunden gerührt, dann wurden 1,2 1 Wasser zugegeben, um langsam einen Feststoff auszufällen. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und für 1 Stunde gehalten. Der Feststoff wurde dann durch Vakuumfiltration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde mit Isopropylalkohol trituriert, durch Filtration gesammelt und mit Portionen von IPA gewaschen. Der resultierende blaßgelbe Feststoff (Zwischenprodukt 2) wurde im Vakuum getrocknet, um 58,1 g zu liefern (88% Ausbeute): mp 207-208°C; ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,89 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,6, 1H), 7,29 (d, J = 7,9, 1H), 7,10 (t, J = 7,1, 1H), 7,03 (t, J = 7,1, 1H), 6,81 (d, J = 8,1, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,45 (d, J = 7,1, 1H), 5,98 (d, J = 6,1, 2H), 5,20 (d, J = 6,5, 1H), 4,85 (d, J = 13,9, 1H), 4,45 (d, J = 13,9, 1H), 3,47 (d, J = 15,9, 1H), 3,08 (d von d, J₁ = 16,3, J₂ = 7,0, 1H), 3,04 (s, 3H); MS m/z 427 (M+H); [α]_D ^23°C = –120,9 (c = 0,5, DMSO); Analyse berechnet für C₂₂H₁₉N₂O₅Cl: C, 61,43; H, 4,49; N, 6,56. Gefunden: C, 61,82; H, 4,45; N, 6,55.
Darstellung von Beispiel 2
(6R,12aR)-6-Benzo[1,3]dioxo-5-yl-2-hydroxy-2,3,6,7,12,12a-Hexahydropyrazino[1',2':1,6]-pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion
Zwischenprodukt 2 (3,45 g, 8,08 mmol) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (1,12 g, 16,2 mmol) wurden in Tetrahydrofuran suspendiert. Während des Rührens wurden 3,5 ml Wasser und dann 2,82 ml (16,2 mmol) Diisopropylethylamin zur Mischung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 45°C in einem Ölbad für 24 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung ließ man auf Raumtemperatur abkühlen, dann wurde sie in Ethylacetat gegossen, mit gesättigtem NaCl gewaschen, über Natriumsulfat (Na₂SO₄) getrocknet, filtriert und das Lösemittel auf einem Rotationsverdampfer abgestrippt. Der resultierende Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 2,09 g (66%) Beispiel 2 als einen schmutzigweißen Feststoff zu liefern: mp 276-283°C (Zers.); ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,99 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,4, 1H), 7,29 (d, J = 7,8, 1H), 7,06 (t, J = 7,3, 1H), 6,99 (t, J = 7,5, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,84-6,77 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 5,93 (d, J = 2,3, 2H), 4,45 (d von d, J₁ = 12,1, J₂ = 4,0, 1H), 4,39 (d, J = 19,9, 1H), 4,10 (d, J = 16,4, 1H), 3,57 (d von d, J₁ = 15,3, J₂ = 11,9, 1H); MS m/z 332 (M+H), 4,14 (M+Na); [α]_D ^27°C = 106,6 (c = 0,05, DMSO); Analyse berechnet für C₂₁H₁₇N₃O₅; C, 64,45; H, 4,38; N, 10,74. Gefunden: C, 64,14; H, 4,55; N, 10,55. Mit NOE-Experimenten wurde die Stereochemie bestätigt: positive NOE-Verstärkungen beobachtet von C12a (4,39 ppm) zu C6 (6,05 ppm) und von C6 zu C12a.
Darstellung von Beispiel 3
(6R,12aR)-6-Benzof[1,3]dioxol-5-yl-2-methoxy-2,3,6,7,12,12a-Hexahydropyrazino[1',2':1,6]pyrido(3,4-b]indol-1,4-dion
Beispiel 3 wurde direkt aus Beispiel 2 wie folgt hergestellt:
Beispiel 2 (0,278 g, 0,710 mmol) wurde zu einem getrockneten Kolben zugegeben und unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten. Beispiel 2 wurde in wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert, dann wurde trockenes K₂CO₃ (0,247 g, 1,79 mmol) zugegeben, gefolgt von 0,049 ml (0,78 mmol) Methyliodid. Die resultierende Mischung wurde unter einer Stickstoffdecke für 24 Stunden magnetisch gerührt. Die Reaktion wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat (NaHCO₃), 1N Salzsäure (HCl) und gesättigtem NaCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösemittel in einem Rotationsverdampfer abgestrippt. Der resultierende Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (CH₂Cl₂/Ethylacetat/Methanol (90:10:1)), gefolgt von Umkristallisation (Methanol), um, nach Trocknung, 79 mg (27% Ausbeute) Beispiel 3 als einen weißen kristallinen Feststoff zu liefern: mp 268-270°C; TLC R_f (CH₂Cl₂/Ethylacetat/Methanol) = 0,24; ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,95 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,3, 1H), 7,28 (d, J = 7,7, 1H), 7,05 (t, J = 7,6, 1H), 6,99 (t, J = 7,6, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,84-6,77 (m, 2H), 6,03 (s, 1H), 5,92 (d, J = 3,9, 2H), 4,43 (d von d, J₁ = 11,7, J₂ = 3,8, 1H), 4,40 (d, J = 14,6, 1H), 4,31 (d, J = 16,1, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,55 (d von d, J₁ = 15,7, J₂ = 4,1, 1H), 3,02 (d von d, J₁ = 15,0, J₂ = 11,8, 1H); MS m/z 406 (M+H), 428 (M+Na); [α]_D ^25°C = 91,7 (c = 0,1, DMSO); Analyse berechnet für C₂₂H₁₉N₃O₅: C, 65,18; H, 4,72; N, 10,36. Gefunden: C, 64,87; H, 4,60; N, 10,27. Mit NOE-Experimenten wurde die Stereochemie bestätigt: positive NOE-Verstärkungen beobachtet von C12a (4,43 ppm) zu C6 (6,03 ppm) und von C6 zu C12a.
Darstellung von Beispiel 4
(6R,12aR)-2-Amino-6-benzo[1,3]dioxo-5-yl-2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1',2':1,6]-pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion
Beispiel 4 wurde in einem Schritt aus Zwischenprodukt 2 wie folgt hergestellt:
Beispiel 4
Eine Mischung von Zwischenprodukt 2 (2,14 g, 5 mmol) und Hydrazin-Hydrat (1,2 ml, 25 mmol) in Methanol (20 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffdecke für 2 Tage gerührt. Um die Löslichkeit zu unterstützen, wurde THF (7 ml) zur Mischung zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für zusätzliche 2,5 Tage gerührt. Der weiße Feststoff wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Methanol (10 × 5 ml) gewaschen, dann in einem Vakuumofen bei 60°C für 2 Tage getrocknet, um Beispiel 4 als ein weißes Pulver zu liefern (1,6 g, 82%), von dem mit NOE-Analyse bestätigt wurde, daß es das gewünschte cis-Isomer ist (2,4% Verstärkung): mp 272-278°C; TLC R_f (4:1:0,5 Methylenchlorid/Ethylacetat/Methanol) = 0,49; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 11,01 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,09-6,98 (m, 2H), 6,89-6,76 (m, 3H), 6,11 (s, 1H), 5,93 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,47-4,42 (m, 1H), 4,27 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 3,61-3,55 (m, 1H), 3,04-2,95 (m, 1H); ¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d₆): δ 166,2, 164,6, 147,0, 146,0, 137,0, 136,2, 133,9, 125,7, 121,2, 119,3, 118,8, 118,0, 111,2, 107,9, 106,9, 104,8, 100,8, 55,5, 55,3, 53,3, 23,3 ppm; CI MS (Methan) m/z 391 [M+H[⁺; [α]_D ^25°C = +75,7 (c = 1,0, DMSO). Analyse berechnet für C₂₁H₂₀N₄O₃: C, 64,61; H, 4,65; N, 14,35. Gefunden: C, 64,41; H, 4,56; N, 14,31.
Die folgenden Beispiele 5 und 7-88 wurden mit zu den Beispielen 1-4 analogen Methoden hergestellt. Der Gegenstand, der keinen Teil der Erfindung, wie beansprucht, bildet, wird in den Beispielen als nur für Vergleichszwecke angegeben.

¹⁾für R² ist die Bezeichnung 1

Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zu Tabletten für orale Verabreichung formuliert werden. Eine Verbindung von Formel (I) kann zum Beispiel mit einem polymeren Trägerstoff mit der Copräzipitationsmethode, die in WO 96/38131, die hierin durch Bezugnahme miteinbezogen ist, dargelegt ist, in die Form einer Dispersion gebracht werden. Die copräzipitierte Dispersion kann mit Füllstoffen vermischt, dann zu Tabletten verpreßt werden, die fakultativ mit Filmüberzug versehen werden.
Die Verbindungen von Strukturformel (I) wurden auf die Fähigkeit, PDE5 zu hemmen, getestet. Die Fähigkeit einer Verbindung, PDE5-Aktivität zu hemmen, steht in Zusammenhang mit den IC₅₀-Werten für die Verbindung, d.h. der Konzentration von Inhibitor, die erforderlich ist für 50%ige Hemmung der Enzymaktivität. Die IC₅₀-Werte für Verbindungen von Strukturformel (I) wurden unter Verwendung von rekombinanter menschlicher PDE5 bestimmt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen typischerweise einen IC₅₀-Wert gegen rekombinante menschliche PDE5 von weniger als etwa 50 μM und vorzugsweise weniger als etwa 25 μM und bevorzugter weniger als etwa 15 μM. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen typischerweise einen IC₅₀-Wert gegen rekombinante menschliche PDE5 von weniger als etwa 1 μM und oft weniger als etwa 0,05 μM. Um den vollen Vorteil der vorliegenden Erfindung zu erreichen, hat ein vorliegender PDE5-Inhibitor eine IC₅₀ von etwa 0,1 nM bis etwa 15 μM.
Die Herstellung von rekombinanten menschlichen PDEs und die IC₅₀-Bestimmungen können mit im Stand der Technik gut bekannten Methoden durchgeführt werden. Beispielhafte Methoden sind wie folgt beschrieben:
EXPRESSION VON MENSCHLICHEN PDEs
Expression in Saccharomyces cerevisae (Hefe)
Rekombinante Produktion von menschlicher PDE1B, PDE2, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5 und PDE7 wurde in ähnlicher Weise zu derjenigen durchgeführt, die in Beispiel 7 von U.S.-Patent Nr. 5,702,936 beschrieben ist, das hierin durch Bezugnahme miteinbezogen wird, mit der Ausnahme, daß der eingesetzte Hefetransformationsvektor, der vom Basis-ADH2-Plasmid abgeleitet ist, beschrieben in Price et al., Methods in Enzymology, 185, S. 308-318 (1990), Hefe-ADH2-Promotor- und -Terminatorsequenzen enthielt und der Saccharomyces cerevisae-Wirt der Protease-defizitäre Stamm BJ2-54 war, hinterlegt am 31. August 1998 bei der American Type Culture Collection, Manassas, Virginia, unter Zugangsnummer ATCC 74465. Transformierte Wirtszellen wurden in 2X SC-leu-Medium, pH 6,2, mit Spurenmetallen und Vitaminen, angezogen. Nach 24 Stunden wurde YEP-Medium enthaltendes Glycerol bis zu einer Endkonzentration von 2X YET/3% Glycerol zugegeben. Ungefähr 24 Std. später wurden Zellen geerntet, gewaschen und bei –70°C aufbewahrt.
ZUBEREITUNGEN MENSCHLICHER PHOSPHODIESTERASE
Bestimmungen der Phosphodiesterase-Aktivität
Phosphodiesterase-Aktivität der Zubereitungen wurde wie folgt bestimmt. PDE-Tests, die eine Kohletrenntechnik einsetzten, wurden durchgeführt, im wesentlichen wie beschrieben in Loughney et al. (1996). In diesem Test wandelt PDE-Aktivität [32P]cAMP oder [32P]cGMP in das entsprechende [32P]5'-AMP oder [32P]5'-GMP im Verhältnis zur vorliegenden Menge der PDE-Aktivität um. Das [32P]5'-AMP oder [32P]5'-GMP wurde dann durch die Wirkung von Schlangengift-5'-Nukleotidase in freies [32P]Phosphat und nicht-markiertes Adenosin oder Guanosin umgewandelt. Daher ist die Menge an freigesetztem [32P]Phosphat proportional zur Enzymaktivität. Der Test wurde bei 30°C in einer 100 μl Reaktionsmischung durchgeführt, die (Endkonzentrationen) 40 mM Tris-HCl (pH 8,0), 1 μM ZnSO₄, 5 mM MgCl₂ und 0,1 mg/ml Rinderserumalbumin (BSA) enthielt. PDE-Enzym war in Mengen vorhanden, die < 30% Gesamthydrolyse des Substrats lieferten (lineare Testbedingungen). Der Test wurde durch Zugabe von Substrat (1 mM [32P]cAMP oder -cGMP) initiiert und die Mischung wurde für 12 Minuten inkubiert. Fünfundsiebzig (75) μg Crotalus atrox-Gift wurde dann zugegeben und die Inkubation wurde für 3 Minuten fortgesetzt (15 Minuten insgesamt). Die Reaktion wurde durch Zugabe von 200 μl Aktivkohle (25 mg/ml Suspension in 0,1 M NaH₂PO₄, pH 4) gestoppt. Nach Zentrifugation (750 X g für 3 Minuten), um die Kohle absetzen zu lassen, wurde eine Probe des Überstandes für Radioaktivitätsbestimmung in einem Szintillationszähler abgenommen und die PDE-Aktivität wurde berechnet.
Reinigung von PDE5 aus S. cerevisiae
Zellpellets (29 g) wurden auf Eis mit einem gleichen Volumen Lysepuffer (25 mM Tris-HCl, pH 8, 5 mM MgCl₂, 0,25 mM DTT, 1 mM Benzamidin und 10 μM ZnSO₄) aufgetaut. Zellen wurden in einem Mikrofluidizer^® (Microfluidics Corp.) unter Verwendung von Stickstoff bei 20.000 psi lysiert. Das Lysat wurde zentrifugiert und durch 0,45 μm-Einwegfilter filtriert. Das Filtrat wurde auf eine 150 ml-Säule aus Q SEPHAROSE^® Fast-Flow (Pharmacia) aufgebracht. Die Säule wurde mit 1,5 Volumenteilen Puffer A (20 mM Bis-Tris-Propan, pH 6,8, 1 mM MgCl₂, 0,25 mM DTT, 10 μM ZnSO₄) gewaschen und mit einem Stufengradienten von 125 mM NaCl in Puffer A, gefolgt von einem linearen Gradienten von 125-1000 mM NaCl in Puffer A eluiert. Aktive Fraktionen aus dem linearen Gradienten wurden auf eine 180 ml-Hydroxyapatitsäule in Puffer B (20 mM Bis-Tris-Propan (pH 6,8), 1 mM MgCl₂, 0,25 mM DTT, 10 μM ZnSO₄ und 250 mM KCl) aufgebracht. Nach dem Beladen wurde die Säule mit 2 Volumenteilen Puffer B gewaschen und mit einem linearen Gradienten von 0-125 mM Kaliumphosphat in Puffer B eluiert. Aktive Fraktionen wurden gepoolt, mit 60% Ammoniumsulfat ausgefällt und in Puffer C (20 mM Bis-Tris-Propan, pH 6,8, 125 mM NaCl, 0,5 mM DTT, und 10 μM ZnSO₄) resuspendiert. Der Pool wurde auf eine 140 ml-Säule SEPHACRYL^® 5-300 HR aufgebracht und mit Puffer C eluiert. Aktive Fraktionen wurden auf 50% Glycerol verdünnt und bei –20°C aufbewahrt.
Die resultierenden Zubereitungen waren nach SDS-PAGE etwa 85% rein. Diese Zubereitungen hatten spezifische Aktivitäten von etwa 3 μmol cGMP hydrolysiert pro Minute pro Milligramm Protein.
Hemmende Wirkung auf cGMP-PDE
cGMP-PDE-Aktivität von Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde unter Verwendung eines einstufigen Tests gemessen, der von Wells et al., Biochim. Biophys. Acta, 384, 430 (1975) adaptiert worden war. Das Reaktionsmedium enthielt 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 5 mM Magnesiumacetat, 250 μg/ml 5'-Nukleotidase, 1 mM EGTA und 0,15 μm 8-[H³]-cGMP. Sofern nicht anders angegeben, war das verwendete Enzym eine menschliche rekombinante PDE5 (ICOS Corp., Bothell, Washington).
Verbindungen der Erfindung wurden in DMSO gelöst, wobei sie letztendlich mit 2% im Test vorlagen. Die Inkubationszeit betrug 30 Minuten, während derer die Gesamtsubstratumwandlung 30% nicht überstieg.
Die IC₅₀-Werte für die untersuchten Verbindungen wurden aus Konzentrations-Reaktions-Kurven bestimmt, die typischerweise Konzentrationen verwenden, die im Bereich von 10 nM bis 10 μM reichten. Tests gegen andere PDE-Enzyme unter Verwendung von Standardmethodik zeigten, daß Verbindungen der Erfindung selektiv auf das cGMP-spezifische PDE-Enzym sind.
Biologische Daten
Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung typischerweise einen IC₅₀-Wert von weniger als 500 nM zeigen (d.h. 0,5 μM). In-vitro-Testdaten für repräsentative Verbindungen der Erfindung sind in der folgenden Tabelle angegeben:

¹⁾IC₅₀-Bestimmung vorgenommen unter Verwendung von PDE5, die aus Rinderaorta erhalten wurde.

Claims

Verbindung mit einer Formel
worin R⁰, unabhängig, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen und C_1-6-Alkyl; R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus NR^aR^c, NR^aC(=O)R^b, NR^aC(=O)R^c, C(=O)R^a, C(=O)OR^a, C(=O)NR^aR^b, C(=O)NR^aR^c, C(=O)SR^a, C(=S)NR^aR^c, SO₂NR^aR^c, S(=O)NR^aR^c, C(=O)NR^aC_1-4-AlkylenOR^a, C(=O)NR^aC_1-4-AlkylenHet, worin Het für eine heterozyklische Gruppe steht, gesättigt oder teilweise ungesättigt, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und fakultativ mit C_1-4-Alkyl oder C(=O)OR^b substituiert ist, C(=O)C_1-4-Alkylenaryl, C(=O)C_1-4-Alkylenheteroaryl, C_1-4-Alkylenaryl, substituiert mit einem oder mehreren von C(=O)OR^a und C(=O)R^a, C_1-4-AlkylenHet, worin Het für eine heterozyklische Gruppe steht, gesättigt oder teilweise ungesättigt, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und mit C(=O)OR^b substituiert ist, C_1-4-AlkylenC(=O)C_1-4-alkylenaryl, C_1-4-AlkylenC(=O)C_1-4-alkylenheteroaryl, C_1-4-AlkylenC(=O)Het, worin Het für eine heterozyklische Gruppe steht, gesättigt oder teilweise ungesättigt, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und fakultativ mit C_1-4-Alkyl oder C(=O)OR^b substituiert ist, C_1-4-AlkylenC(=O)NR^aR^b, C_1-4-AlkylenC(=O)NR^aR^c, C_1-4-AlkylenNR^aC(=O)R^a, C_1-4-AlkylenNR^aR^c, C_1-4-AlkylenC(=O)OR^a und C_1-4-AlkylenOC_1-4-alkylenC(=O)OR^a; R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem fakultativ substituierten monozyklischen aromatischen Ring, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Benzol, Thiophen, Furan und Pyridin, und einem fakultativ substituierten bizyklischen Ring
worin der kondensierte Ring A ein 5- oder 6-gliedriger Ring ist, gesättigt oder teilweise oder vollständig ungesättigt, und Kohlenstoffatome und fakultativ ein oder zwei Heteroatome umfasst, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl; R^a und R^b, unabhängig, ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C_1-3-alkyl, Heteroaryl-C_1-3-alkyl, C_1-3-Alkylenaryl, C_1-3-Alkylenheteroaryl und Het, worin Het für eine heterozyklische Gruppe steht, gesättigt oder teilweise ungesättigt, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und fakultativ mit C_1-4-Alkyl oder C(=O)OR^b substituiert ist; R^c Phenyl oder C_4-6-Cycloalkyl ist, jeweils substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C(=O)OR^a; q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Hydrate derselben.
Verbindung nach Anspruch 1, dargestellt durch die Formel
und pharmazeutisch annehmbare Salze und Hydrate derselben.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus NR^aR^c, C_1-4-AlkylenHet, C_1-4-Alkylenaryl, substituiert mit einem oder mehreren von C(=O)OR^a oder C(=O)R^a, C_1-4-AlkylenC(=O)-C_1-4-alkylenaryl, C_1-4-AlkylenC(=O)OR^a, C_1-4-AlkylenC(=O)NR^aR^b, C_1-4-AlkylenC(=O)NR^aR^c, C_1-4-AlkylenC(=O)Het, C_1-4-AlkylenNR^aR^C und C_1-4-AlkylenNR^aC(=O)R^a.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R' ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-AlkylenHet, worin Het ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Piperazin, Morpholin, Pyrrolidin, Pyrrolidon, Tetrahydrofuran, Piperidin,
C_1-4-AlkylenC₆H₅, substituiert mit einer bis drei Gruppen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C(=O)OR^a und C(=O)R^a; C_1-4-AlkylenC(=O)-benzyl; C_1-4-AlkylenC(=O)OR^a; C_1-4-AlkylenC(=O)NR^aR^b; C_1-4-AlkylenC(=O)NR^aR^c; und C_1-4-AlkylenNHC(=O)R^a.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R² der fakultativ substituierte bizyklische Ring
ist.
Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R²
ist und daß n eine ganze Zahl 1 oder 2 ist und X, unabhängig, C(R^a)₂, O, S oder NR^a sind.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die R²-Gruppe mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C_1-3-Alkyl, OR^a, CO₂R^a, Halomethyl, Halomethoxy, Cyano, Nitro und NR^aR^b.
Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (+–,cis)-6-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahydro-1H-pyrazino-[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-essigsäuremethylester; 2-((+–,cis)-6-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahydro-1H-pyrazino-[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-acetamid; 3-((6R,12aR)-6-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahydro-1H-pyrazino-[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-propionsäureethylester; N-[2-((6R,12aR)-6-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahydro-1H-pyrazino-[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-ethyl]-acetamid; 2-((6R,12aR)-6-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahydro-1H-pyrazino-[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-N-phenylacetamid; (6R,12aR)-6-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-(2-methoxyethyl)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-pyrazino-[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion; 2-((6R,12aR)-6-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahydro-1H-pyrazino-[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-N-benzylacetamid; 3-((6R,12aR)-6-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahydro-1H-pyrazino-[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-N-cyclohexylpropionamid; 3-((6R,12aR)-6-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahydro-1H-pyrazino-[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-N-butyl-N-methylbutyramid; 4-((6R,12aR)-6-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahydro-1H-pyrazino-[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-N-cyclohexylbutyramid; 3-((6R,12aS)-6-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahydro-1H-pyrazino-[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-propionsäure; 2-((6R,12aR)-6-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahydro-1H-pyrazino-[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-N-pyridin-4-ylacetamid; (6R,12aR)-6-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-[2-oxo-2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethyl]-2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino-[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion; 2-((6R,12aR)-6-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahydro-1H-pyrazino-[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-N-methyl-N-phenylacetamid; ((6R,12aR)-6-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahydro-1H-pyrazino-[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-essigsäurebenzylester; ((6R,12aR)-6-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahydro-1H-pyrazino-[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-essigsäure; 3-((6R,12aR)-6-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahydro-1H-pyrazino-[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-propionsäure-tert-butylester; 3-((6R,12aR)-6-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahydro-1H-pyrazino-[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-propionsäure; 2-((6R,12aR)-6-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahydro-1H-pyrazino-[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-N-(4-methyl-piperazin-1-yl)-acetamid; ((6R,12aR)-6-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahydro-1H-pyrazino-[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-essigsäure-tert-butylester; ((6R,12aR)-6-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahydro-1H-pyrazino-[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-essigsäuremethylester; ((6R,12aR)-6-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-1,4-dioxo-3,4,6,7,12,12a-hexahydro-1H-pyrazino-[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-essigsäureoctylester; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate derselben.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trägerstoff umfasst.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, zur Verwendung in der Therapie.
Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 11, zur Verwendung bei der Behandlung eines Zustandes, bei dem die Hemmung einer cGMP-spezifischen PDE von therapeutischem Nutzen ist.
Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 11, zur Verwendung bei der Behandlung eines menschlichen oder nicht-menschlichen Tieres mit einem Zustand, bei dem die Hemmung einer cGMP-spezifischen PDE von therapeutischem Nutzen ist.
Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Zustand in einem männlichen oder weiblichen Tier vorliegt.
Verbindung oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung kurative oder prophylaktische Behandlung ist.
Verbindung oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Zustand männliche erektile Dysfunktion ist.
Verbindung oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Zustand weibliche Erregungsstörung ist.
Verbindung oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Zustand ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus stabiler Angina, instabiler Angina, varianter Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Bluthochdruck, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, malignem Bluthochdruck, Phächromocytom, posttraumatischer Lungeninsuffizienz, kongestivem Herzversagen, akutem Nierenversagen, chronischem Nierenversagen, Atherosklerose, einem Zustand verringerter Blutgefäßdurchlässigkeit, einer peripheren Gefäßerkrankung, einer Gefäßstörung, Thrombocythämie, einer entzündlichen Erkrankung, Myocardinfarkt, Schlaganfall, Bronchitis, chronischem Asthma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaukom, peptischem Ulcus, einer Darmmotilitätsstörung, postperkutaner transluminaler Koronarangioplastik, Carotidangioplastik, Transplantatstenose nach chirurgischem Bypasseingriff Osteoporose, Frühgeburt, gutartiger Prostatahypertrophie und Reizdarmsyndrom.
Verbindung oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung eine orale Behandlung ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 10, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustandes, bei dem die Hemmung einer cGMP-spezifischen PDE von therapeutischem Nutzen ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 10, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines menschlichen oder nicht-menschlichen Tieres mit einem Zustand, bei dem die Hemmung einer cGMP-spezifischen PDE von therapeutischem Nutzen ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 21, dadurch gekennzeichnet, daß der Zustand in einem männlichen oder weiblichen Tier vorliegt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 20 oder 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung kurative oder prophylaktische Behandlung ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß der Zustand männliche erektile Dysfunktion ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß der Zustand weibliche Erregungsstörung ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß der Zustand ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus stabiler Angina, instabiler Angina, varianter Angina, Bluthochdruck, pulmonalem Bluthochdruck, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, malignem Bluthochdruck, Phäochromocytom, posttraumatischer Lungeninsuffizienz, kongestivem Herzversagen, akutem Nierenversagen, chronischem Nierenversagen, Atherosklerose, einem Zustand verringerter Blutgefäßdurchlässigkeit, einer peripheren Gefäßerkrankung, einer Gefäßstörung, Thrombocythämie, einer entzündlichen Erkrankung, Myocardinfarkt, Schlaganfall, Bronchitis, chronischem Asthma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaukom, peptischem Ulcus, einer Darmmotilitätsstörung, postperkutaner transluminaler Koronarangioplastik, Carotidangioplastik, Transplantatstenose nach chirurgischem Bypasseingriff Osteoporose, Frühgeburt, gutartiger Prostatahypertrophie und Reizdarmsyndrom.
Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung eine orale Behandlung ist.