ES2268059T3 - Tieno (2,3-d) pirimidindionas como inhibidores de la proliferacion de celulas t. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de formula (1) en la que: R1 y R2 representan cada uno independientemente al- quilo C1-6, alquenilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6; cada uno de los cuales puede es- tar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno; R3 es un grupo ¿CON(R10)YR11; [en el que Y es O, S o NR12 (en el que R12 es hidróge- no o alquilo C1-6); y R10 y R11 son independientemente alquilo C1-6 susti- tuido opcionalmente con halo, hidroxi, amino, alquil C1-6-amino o di(alquil C1-6)amino]; Q es -CO- o -C(R4)(R5)- (en el que R4 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4, y R5 es un átomo de hidróge- no o un grupo hidroxi); Ar es un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miem- bros, en el que hasta 4 átomos anulares pueden ser heteroátomos seleccionados independientemente de ni- trógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4 (sus- tituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos hidroxi), alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alquiltio C1- 4, alcoxi C1-4-carbonilo, alcanoilo C2-4, oxo, tioxo, nitro, ciano, -N(R6)R7 y -(CH2)pN(R8)R9, hidroxi, al- quil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfinilo, carbamoilo, alquil C1-4-carbamoilo, di(alquil C1-4)carbamoilo, car- boxi, o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados indepen- dientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; p es 1 a 4; R6 y R7 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alcanoilo C1-4 o alquilo C1-4, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros; R8 y R9 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, alcanoilo C1-4 o alquilo C1-4, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros; o una sal o farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Tieno[2,3-d]pirimidindionas
como inhibidores de la proliferación de células T.
La presente invención se refiere a
tieno[2,3-d]-pirimidindionas,
a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas
que las contienen, y a su uso en terapia. En particular, a su uso en
la modulación de enfermedades autoinmunitarias.
Las células T desempeñan un papel importante en
la respuesta inmunitaria; sin embargo, en la enfermedad
autoinmunitaria, las células T son activadas inadecuadamente contra
tejidos particulares, y proliferan, por ejemplo causando la
inflamación asociada con artritis reumatoide. La inhibición de la
proliferación de células T es beneficiosa en la modulación de la
enfermedad autoinmunitaria. La presente invención se refiere a
compuestos que son beneficiosos en la modulación de la enfermedad
autoinmunitaria.
Se sabe que los compuestos de los documentos WO
2000/12514 y W02001/038489 son útiles para modular la respuesta
inmunitaria. Estas Solicitudes abarcan compuestos que tienen un
enlace amídico -C-N- en la
posición 5 del sistema anular de tienopirimidina. Estos compuestos
existen como rotámeros de interconversión lenta, debido a la
combinación de rotaciones lentas alrededor del enlace
C-N amídico, y alrededor del enlace desde el
carbonilo amídico al núcleo de tienopirimidina; la velocidad de
interconversión es tal que los isómeros se pueden separar mediante
HPLC. Esta rotación impedida presenta problemas significativos para
el desarrollo de un compuesto farmacéutico: tiempos de equilibrio
prolongados implica que es de esperar que surjan diferentes mezclas
rotámeras iniciales si varían las condiciones de la etapa final de
la síntesis, llevando a problemas en el ensayo de la pureza y a la
hora de reproducir la forma sólida a partir del fármaco bruto. Más
aún, cabe esperar que las formas rotámeras que tienen tiempos de
vida comparables con las vidas medias biológicas sean manejadas por
procesos metabólicos de diferentes formas, dando origen
potencialmente a metabolitos estructuralmente no similares, cuya
actividad biológica y seguridad de todos ellos se debe estudiar y
documentar completamente. Se ha encontrado ahora una nueva clase de
compuestos que tienen un grupo -C-N-
amídico o un grupo -S-N-
sulfonamídico en la posición 5 del sistema anular de
tienopirimidina, tienen una potencia interesante y además no tienen
los problemas asociados con los compuestos que existen como
rotámeros separados en condiciones ambientales.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un compuesto de la fórmula (1)
en la
que:
R^{1} y R^{2} representan cada uno
independientemente un grupo alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{3-6}, cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-3} o cicloalquilo C_{3-6};
cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 1 a
3 átomos de halógeno;
R^{3} es un grupo
-CON(R^{10})YR^{11};
[en el que Y es O, S o NR_{12} (en el que
R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-6});
y R^{10} y R^{11} son independientemente
alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con halo,
hidroxi, amino, alquil
C_{1-6}-amino o di(alquil
C_{1-6})amino];
Q es -CO- o
-C(R^{4})(R^{5})- (en el que R^{4} es un átomo de
hidrógeno o alquilo C_{1-4}, y R^{5} es un
átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi);
Ar es un sistema de anillo aromático de 5 a 10
miembros, en el que hasta 4 átomos anulares pueden ser heteroátomos
seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre,
estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-4} (sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3
grupos hidroxi), alcoxi C_{1-4}, halógeno,
haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}-carbonilo,
alcanoilo C_{2-4}, oxo, tioxo, nitro, ciano,
-N(R^{6})R^{7} y
-(CH_{2})_{p}N(R^{8})R^{9}, hidroxi,
alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil
C_{1-4}-sulfinilo, carbamoilo,
alquil C_{1-4}-carbamoilo,
di(alquil C_{1-4})carbamoilo,
carboxi, o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta
4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno,
oxígeno y azufre;
p es 1 a 4;
R^{6} y R^{7} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, alcanoilo
C_{1-4} o alquilo C_{1-4}, o,
junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un
anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros;
R^{8} y R^{9} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, alcanoilo
C_{1-4} o alquilo C_{1-4}, o,
junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un
anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros;
o una sal o farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
compuesto de la fórmula (1) como se define aquí anteriormente, o a
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Dentro de la presente invención se debe de
entender que un compuesto de la fórmula 1, o una sal del mismo,
puede mostrar el fenómeno de tautomería, y que los dibujos de las
fórmulas en esta memoria descriptiva pueden representar sólo una de
las formas tautómeras posibles. Se debe de entender que la invención
abarca cualquier forma tautómera, y no se debe de limitar
simplemente a una forma tautómera cualquiera utilizada en los
dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas en esta
descripción pueden representar sólo una de las formas tautómeras
posibles, y se entenderá que la memoria descriptiva abarca todas las
formas tautómeras posibles de los compuestos dibujados, no sólo
aquellas formas que han sido posible mostrar gráficamente en este
documento.
La presente invención se refiere a los
compuestos de fórmula 1 como se definen aquí anteriormente, así como
a las sales de los mismos. Las sales para uso en composiciones
farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden
ser útiles otras sales en la producción de los compuestos de fórmula
1 y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales
farmacéuticamente aceptables de la invención pueden incluir, por
ejemplo, sales de adición de ácidos de los compuestos de fórmula 1
como se definen aquí anteriormente, que son suficientemente básicos
para formar tales sales. Tales sales de adición de ácidos incluyen,
por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos u orgánicos, que dan
aniones farmacéuticamente aceptables, tales como con haluros de
hidrógeno (especialmente ácido clorhídrico o bromhídrico, de los
cuales se prefiere particularmente el ácido clorhídrico), o con
ácido sulfúrico o fosfórico, o con ácido trifluoroacético, cítrico o
maleico. Las sales adecuadas incluyen hidrocloruros, hidrobromuros,
fosfatos, sulfatos, sulfatos ácidos, alquilsulfonatos,
arilsulfonatos, acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, fumaratos,
succinatos, lactatos y tartratos. Además, cuando los compuestos de
la fórmula 1 son lo suficientemente ácidos, las sales
farmacéuticamente aceptables se pueden formar con una base
inorgánica u orgánica, que produzca un catión farmacéuticamente
aceptable. Tales sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen,
por ejemplo, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o
de potasio, una sal de metal alcalino-térreo, tal
como una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o, por
ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina,
piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)-
amina.
amina.
Las sales que se prefieren incluyen las sales de
adición de ácidos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato,
acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato,
metanosulfonato o p-toluenosulfonato, o una sal de
metal alcalino, tal como sal de sodio o de potasio.
Se debe de entender también que ciertos
compuestos de la fórmula (1) pueden existir en formas solvatadas así
como en formas no solvatadas, por ejemplo, formas hidratadas. Se
debe de entender que la invención abarca todas estas formas
solvatadas, las cuales son útiles en terapia, en particular para los
fines terapéuticos particulares mencionados aquí después.
En la presente descripción, a menos que se
indique lo contrario, un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, o un
resto alquilo, alquenilo o alquinilo en un grupo sustituyente, puede
ser lineal o ramificado.
Ar puede estar enlazado al grupo
-C(R^{4})(R^{5})- mediante un carbono anular
o un nitrógeno anular, siempre y cuando esto no lleve a la
cuaternización.
Se apreciará que, en un grupo
-C(R^{4})(R^{S})Ar, R^{5} puede representar un
grupo hidroxi sólo cuando Ar esté enlazado a
-C(R^{4})(R^{5}) a través de un átomo de carbono y no un
heteroátomo. Además, debe entenderse que, en
-C(O)Ar, Ar está enlazado a través de un átomo de
carbono, y no un heteroátomo, al resto-C(O).
Un hidroxialquilo puede contener más de un grupo hidroxi, pero se
prefiere un solo grupo hidroxi.
Para evitar dudas, cuando Ar está sustituido con
un grupo oxo o tioxo, se pretende que Ar incluya las versiones
dihidro de sistemas anulares aromáticos. Por ejemplo, abarca
tiazolilo y 2,3-dihidrotiazolilo (cuando el último
está sustituido con un grupo oxo o tioxo). De forma similar, Ar
abarca, por ejemplo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo,
2,3-dihidrobenzotiazolilo,
2,3-dihidropirazinilo y
2,3-dihidrobencimidazolilo (cuando estos están
sustituidos con un grupo oxo o tioxo).
Ar es un sistema anular aromático de 5 a 10
miembros, en el que hasta 4 átomos anulares pueden ser heteroátomos
seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre,
estando el sistema anular sustituido opcionalmente con uno, dos,
tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de
alquilo C_{1-4} (sustituido opcionalmente con 1,
2 ó 3 grupos hidroxi) (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo, hidroximetilo,
2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo o
3-hidroxipropilo), alcoxi C_{1-4}
(por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o
n-butoxi), halógeno (por ejemplo, flúor, cloro,
bromo o yodo), haloalquilo (por ejemplo, fluorometilo, clorometilo,
bromometilo, 2-fluoroetilo,
2-fluoropropilo o 3-fluoropropilo),
dihaloalquilo (por ejemplo, difluorometilo, diclorometilo,
clorofluorometilo, dibromometilo, 2,2-difluoroetilo,
2,2-difluoropropilo o
2,3-difluoropropilo), trihaloalquilo (por ejemplo,
trifluorometilo, triclorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
2,2,2-trifluoropropilo o
2,2,3-trifluoropropilo), alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, (por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo,
2-metoxietilo, 2-metoxipropilo o
3-metoxipropilo), alquiltio
C_{1-4} (por ejemplo, metiltio, etiltio,
n-propiltio o n-butiltio),
alcoxicarbonilo C_{1-4} (por ejemplo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo o n-butoxicarbonilo), alcanoilo
C_{2-4} (por ejemplo, acetilo o propionilo), oxo,
tioxo, nitro, ciano, -N(R^{6})R^{7} (por ejemplo,
amino, N-metilamino, N-etilamino,
di-N,N-metilamino o N-etil-N-metilamino),
-(CH_{2})_{p}N(R^{8})R^{9} [por
ejemplo, -CH_{2}N(R^{8})R^{9},
-CH_{2}CH_{2}N(R^{8})R^{9} o
CH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{8})R^{9}], hidroxi,
alquilsulfonilo C_{1-4} (por ejemplo,
metilsulfonilo, etilsulfonilo o propilsulfonilo), alquilsulfinilo
C_{1-4} (metilsulfinilo, etilsulfinilo o
propilsulfinilo), carbamoilo, alquil
C_{1-4}-carbamoilo (por ejemplo,
metilcarbamoilo, etilcarbamoilo y propilcarbamoilo), dialquil
C_{1-4}-carbamoilo (por ejemplo,
di-N,N-metilcarbamoilo,
N-etil-N-metilcarbamoilo
o di-N,N-etilcarbamoilo), carboxi
y/o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 4
heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno
y azufre (por ejemplo, fenilo, pirimidilo, tienilo y furanilo).
El sistema anular aromático puede ser
monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico), ejemplos de los
cuales incluyen fenilo, naftilo, quinolilo, pirazolilo, tienilo,
oxazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirrolo[2,3-b]-piridilo,
bencimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo,
2,3-dihidrobenzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo,
2,3-dihidrotiazolilo,
2,3-dihidrobencimidazolilo,
2,3-dihidrobenzoxazolilo,
tiazolo[5,4-b]piridilo y
benzotriazolilo.
Más adelante se definen valores adicionales de
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, p, Q y Ar, y
sustituyentes en Ar. Estos valores se pueden usar, cuando sea
adecuado, con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o
realizaciones definidas aquí anteriormente o más adelante.
En un aspecto, Ar es un anillo monocíclico de 5
ó 6 miembros;
En otro aspecto, Ar es un anillo bicíclico de 8,
9 ó 10 miembros.
En otro aspecto, Ar es un anillo bicíclico de 9
ó 10 miembros.
En un aspecto, la invención se refiere a
compuestos de la fórmula 1 en la que Ar es un sistema anular
aromático de 5 a 10 miembros, que contiene hasta 4 heteroátomos
anulares, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, siempre y
cuando haya por lo menos un nitrógeno anular, estando el anillo
opcionalmente sustituido como se definió anteriormente. Se ha
encontrado que estos compuestos son ventajosos.
En otro aspecto, Ar es un sistema anular
aromático de 5 a 10 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno
anulares, y opcionalmente un átomo de azufre u oxígeno anular, o
que contiene 3 átomos de nitrógeno anulares, estando el anillo
opcionalmente sustituido como se definió anteriormente.
En otro aspecto, Ar es un sistema anular
aromático de 5 a 10 miembros, que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno
anulares, y opcionalmente un átomo de azufre anular, estando el
anillo opcionalmente sustituido como se definió anteriormente.
En otro aspecto, Ar es un sistema anular
aromático de 5 a 10 miembros, que contiene dos átomos de nitrógeno
anulares, estando el anillo opcionalmente sustituido como se definió
anteriormente.
En otro aspecto adicional, Ar se selecciona de
imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, fenilo, quinolilo,
indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benztriazolilo,
2,3-dihidrotiazolilo,
2,3-dihidrobenzoxazolilo,
pirrolo[2,3-b]piridilo,
imidazo[1,2-a]piridilo,
imidazo[4,5-b]-piridilo,
2,3-dihidrotiazolo[5,4-b]piridilo,
2,3-dihidropirazinilo,
2,3-dihidrobenzotiazolilo y
2,3-dihidrobencimidazolilo.
En otro aspecto adicional, Ar se selecciona de
imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, quinolilo,
indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benztriazolilo,
2,3-dihidrotiazolilo,
2,3-dihidrobenzoxazolilo,
pirrolo[2,3-b]piridilo,
imidazo[1,2-a]piridilo,
imidazo[4,5-b]piridilo,
2,3-dihidrotiazolo[5,4-b]piridilo,
2,3-dihidropirazinilo,
2,3-dihidrobenzotiazolilo y
2,3-dihidrobencimidazolilo.
En otro aspecto adicional, Ar se selecciona de
imidazolilo, pirazolilo, bencimidazolilo, indazolilo,
benztriazolilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo,
pirrolo[2,3-b]piridilo,
imidazo[1,2-a]piridilo,
imidazo[4,5-b]piridilo,
2,3-dihidrotiazolo[5,4-b]piridilo,
2,3-dihidropirazinilo y
2,3-dihidrobencimidazolilo.
En otro aspecto adicional, Ar se selecciona de
imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, fenilo y
2,3-dihidropirazinilo.
En otro aspecto adicional, Ar se selecciona de
quinolilo, indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benztriazolilo,
2,3-dihidrotiazolilo,
2,3-dihidrobenzoxazolilo,
pirrolo[2,3-b]piridilo,
imidazo[1,2-a]piridilo,
imidazo[4,5-b]piridilo,
2,3-dihidrotiazolo[5,4-b]piridilo,
2,3-dihidro-benzotiazolilo y
2,3-dihidrobencimidazolilo.
En otro aspecto adicional, Ar se selecciona de
imidazolilo, quinolilo, indolilo, bencimidazolilo, indazolilo,
piridopirrolilo, 2,3-dihidrobenzotiazolilo, o
2,3-dihidrobencimidazolilo.
R^{1} y R^{2} representan cada uno
independientemente alquilo C_{1-6},
particularmente alquilo C_{1-5} (por ejemplo,
metilo, etilo, n-propilo,
1-metiletilo, n-butilo,
2-metilpropilo, 2,2-dimetilpropilo,
n-pentilo o n-hexilo), alquenilo
C_{3-6}, particularmente alquenilo
C_{3-4} (por ejemplo, 1-propenilo,
1-butenilo, 1-pentenilo o
1-hexenilo), cicloalquil
C_{3-5}-alquilo
C_{1-3} (ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo,
ciclopentilmetilo, 2-(ciclopropil)etilo,
2-(ciclobutil)etilo o 2-(ciclopentil)etilo) o
cicloalquilo C_{3-6}, particularmente
cicloalquilo C_{5-6} (ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo o ciclohexilo), cada uno de los cuales puede estar
sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo,
trifluorometilo
2,2,2-trifluoro-etilo,
2-cloroetilo, 2-cloropropilo o
3,3,3-trifluoro-propilo).
En otro aspecto, R^{1} y R^{2} representan
cada uno independientemente alquilo C_{1-5} o
cicloalquil C_{3-6}-metilo, cada
uno sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno.
En otro aspecto adicional, R^{1} es etilo,
n-propilo, 1-metiletilo,
1,2-metilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, ciclopropilmetilo,
trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
2-cloroetilo, 2-cloropropilo o
3,3,3-trifluoropropilo.
En otro aspecto adicional, R^{1} es etilo,
n-propilo, 1-metiletilo,
2-metilpropilo, 2,2-dimetilpropilo o
ciclopropilmetilo.
En aún otro aspecto, R^{1} es
2-metilpropilo.
En un aspecto, R^{2} es metilo o
trifluorometilo.
En otro aspecto adicional, R^{2} es
metilo.
En otro aspecto adicional, R^{10} y R^{11}
son alquilo C_{1-4}, el cual está sustituido o no
sustituido con 1 ó 2 sustituyentes.
En otro aspecto adicional, R^{10} es alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi.
En otro aspecto adicional, R^{10} es metilo,
etilo, hidroximetilo o 2-hidroxietilo.
En otro aspecto adicional, R^{10} es metilo,
etilo o 2-hidroxietilo.
En otro aspecto adicional, R^{10} es metilo o
2-hidroxietilo.
En otro aspecto adicional, R^{10} es
metilo.
En otro aspecto adicional, R^{11} es alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi.
En otro aspecto adicional, R^{11} es metilo,
etilo, hidroximetilo o 2-hidroxietilo.
En otro aspecto adicional, R^{11} es metilo, o
2-hidroxietilo.
En otro aspecto adicional, R^{11} es alquilo
C_{1-4}. En otro aspecto adicional, R^{11} es
metilo.
En otro aspecto adicional, R^{12} es metilo o
etilo.
En otro aspecto adicional, R^{12} es
metilo.
En otro aspecto adicional, R^{3} tiene la
fórmula -CON(R^{10})YR^{11}.
En otro aspecto, Y es O.
En otro aspecto, R^{3} es
-CON(Me)OMe, -CON(Et)OMe,
-CON(OEt)Me, -CON(Et)OEt,
-CON(CH_{2}CH_{2}OH)OEt,
-CON(CH_{2}CH_{2}OH)Me,
-CON(OCH_{2}CH_{2}OH)Me o
-CON(OCH_{2}CH_{2}OH)Et.
En aún otro aspecto, R^{3} es
-CON(Me)OMe,
-CON(CH_{2}CH_{2}OH)OMe,
-CON(OCH_{2}CH_{2}OH)Me o
-CON(Et)OMe.
En aún otro aspecto, R^{3} es
-CON(Me)OMe o
-CON(CH_{2}CH_{2}OH)OMe.
En aún otro aspecto, R^{3} es
-CON(Me)OMe.
En otro aspecto, R^{4} y R^{5} son
independientemente hidrógeno o metilo.
En aún otro aspecto, Q es -CO-
o -CH_{2}-.
En un aspecto, Q es -CO-.
En otro aspecto, Q es
-CH_{2}-.
En otro aspecto, Ar está no sustituido o está
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes.
En otro aspecto más, Ar está no sustituido o
está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes.
En otro aspecto, cuando el sustituyente en Ar es
un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, este sustituyente en Ar
contiene hasta 2 heteroátomos seleccionados independientemente de
nitrógeno, oxígeno y azufre. En un aspecto, se selecciona de
furanilo, tienilo, fenilo y pirimidinilo. En otro aspecto, se
selecciona de pirimidilo y fenilo. En aún otro aspecto, es
fenilo.
Ejemplos del tipo de anillo formado por R^{6}
y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos
incluyen pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, azepano,
1,4-oxepano y 1,4-diazepano. En otro
aspecto, el anillo se selecciona de pirrolidino, piperidino o
morfolino.
Ejemplos del tipo de anillo formado por R^{8}
y R^{9} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos
incluyen pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, azepano,
1,4-oxepano y 1,4-diazepano. En otro
aspecto, el anillo se selecciona de pirrolidino, piperidino o
morfolino.
R^{6} y R^{7} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, alcanoilo
C_{1-4} (por ejemplo, formilo, acetilo o
propionilo) o alquilo C_{1-4} (por ejemplo,
metilo, etilo, n-propilo o
n-butilo), o, junto con el átomo de nitrógeno al
cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7
miembros.
En otro aspecto adicional, R^{6} y R^{7}
representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o
alquilo C_{1-4}.
R^{8} y R^{9} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, alcanoilo
C_{1-4} (por ejemplo, formilo, acetilo o
propionilo) o alquilo C_{1-4} (por ejemplo,
metilo, etilo, n-propilo o
n-butilo), o, junto con el átomo de nitrógeno al
cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7
miembros.
En aún otro aspecto, R^{8} y R^{9}
representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o
alquilo C_{1-4}.
En aún otro aspecto, los sustituyentes para Ar
incluyen alquilo C_{1-4} (sustituido opcionalmente
con 1 ó 2 grupos hidroxi), alcoxi C_{1-4},
halógeno, trihaloalquilo, alquiltio C_{1-4},
alcanoilo C_{2-4}, oxo, tioxo, ciano, -NHR^{7}
y
-(CH_{2})_{p}N(R^{8})R^{9} (en el que p
es 1 ó 2), hidroxi, alquilsulfonilo C_{1-4},
carbamoilo, alquilcarbamoilo C_{1-4},
di(alquil C_{1-4})carbamoilo,
carboxi, o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta
4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno,
oxígeno y azufre.
En aún un aspecto, los sustituyentes para Ar
incluyen metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, terc-butilo,
hidroximetilo, trifluorometilo, cloro, fluoro, bromo, hidroximetilo,
acetilo, metiltio, metoxicarbonilo, amino, metilamino, furanilo,
tienilo, pirimidilo, fenilo, ciano, tioxo y oxo.
En aún un aspecto, los sustituyentes para Ar
incluyen metilo, etilo, propilo, iso-propilo,
terc-butilo, hidroximetilo, trifluorometilo, cloro,
fluoro, bromo, acetilo, metiltio, metoxicarbonilo, amino,
metilamino, fenilo, pirimidilo, ciano, tioxo y oxo.
En un aspecto, los sustituyentes son alquilo
C_{1-4}, halógeno y, especialmente,
trifluorometilo, oxo y alquiltio.
En otro aspecto, los sustituyentes incluyen
metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, cloro, fluoro,
bromo, acetilo, metiltio, amino, metilamino y oxo.
En aún otro aspecto, los sustituyentes incluyen
metilo, propilo, 1-metiletilo, cloro, acetilo,
metiltio, metilamino y oxo.
En aún otro aspecto, los sustituyentes son
metilo, cloro, oxo y metiltio.
Los valores particulares para Ar incluyen
2,4,5-tricloroimidazol-1-ilo,
2-(1-metiletil)imidazol-1-ilo,
2-cloroimidazol-1-ilo,
4,5-dicloro-2-metilimidazol-1-ilo,
4,5-dicloro-2-hidroximetilimidazol-1-ilo,
2,4,5-tricloro-2-metilimidazol-1-ilo,
4,5-dicloroimidazol-2-ilo,
2-bromo-4,5-dicloroimidazol-2-ilo,
2-metiltio-imidazol-1-ilo,
3,5-dimetilpirazol-4-ilo,
1,3,5-trimetilpirazol-4-ilo,
3,5-dimetilpirazol-4-ilo,
3-terc-butil-5-metilpirazol-4-ilo,
3,5-dimetilpirazol-1-ilo,
5-metil-3-fenilpirazol-4-ilo,
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-4-ilo,
5-metil-3-(prop-2-il)pirazol-4-ilo,
3,5-metil-1-fenilpirazol-4-ilo,
5-dicloro-2,3-dihidro-2-oxotiazol-3-ilo,
4-cloro-2,3-dihidro-2-oxotiazol-3-ilo,
3,5-dimetilisoxazol-4-ilo,
2,4-dimetil-1-(prop-2-il)pirrol-3-ilo,
2-metoxicarbonil-4-metilpirrol-3-ilo,
3-metoxicarbonil-2,5-dimetilpirrol-3-ilo,
fenilo, 2-(trifluorometil)fenilo,
2,3-dihidro-6-metil-3-oxopirazinilo,
quinol-4-ilo,
quinol-5-ilo,
6-fluoroquinol-4-ilo,
8-fluoroquinol-4-ilo,
2-metilquinol-4-ilo,
3-cloroquinol-4-ilo,
2-metilindol-3-ilo,
7-metilindol-3-ilo,
5-cianoindol-1-ilo,
1-acetilindol-3-ilo,
indazol-3-ilo,
2-metilbencimidazol-1-ilo,
2-etilbencimidazol-1-ilo,
2-propilbencimidazol-1-ilo,
2-metiltiobencimidazol-1-ilo,
2-hidroximetilbencimidazol-1-ilo,
2-metilaminobencimidazol-1-ilo,
2-aminobencimidazol-1-ilo,
2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazol-3-ilo,
pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo,
2-metilpirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo,
2-metilpirrolo[2,3-b]-piridin-3-ilo,
imidazo[1,2-a]pirid-3-ilo,
2-(metiltio)-imidazo[4,5-b]pirid-1-ilo,
2-(metiltio)imidazo[4,5-b]-pirid-3-ilo,1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo,
1-metil-2-oxo-2,3-dihidrobencimidazol-1-ilo,
2-oxo-2,3-dihidrobenzotiazol-3-ilo,
2-tioxo-2,3-dihidrobenzotiazol-3-ilo,
2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazol-1-ilo,
2-oxo-2,3-dihidrobencimidazol-3-ilo,
2-oxo-2,3-dihidrobencimidazol-1-ilo,
5,6-difluoro-2-oxo-2,3-dihidrobencimidazol-1-ilo
y
2-oxo-1,3-tiazolo[5,4-b]piridin-3-ilo.
Los valores particulares para Ar incluyen
quinol-4-ilo,
2-(1-metiletil)imidazol-1-ilo,
2-cloroimidazol-1-ilo,
2-(metiltio)imidazol-1-ilo,
3-cloroquinol-4-ilo,
1-acetilindol-3-ilo,
2-metiltiobencimidazol-1-ilo,
2-metilaminobencimidazol-1-ilo,
2-propilbencimidazol-1-ilo,
indazol-3-ilo,
2-metilpirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo,
2-oxo-2,3-dihidrobenzotiazol-3-ilo
y
1-metil-2-oxo-2,3-dihidrobencimidazol-1-ilo.
Una clase particular de compuesto es de la
fórmula (1), en la que:
R^{1} es alquilo C_{1-5} o
cicloalquil C_{3-6}-metilo;
R^{2} es alquilo
C_{1-5};
R^{3} es un grupo
-CON(R^{10})YR^{11} [en el que Y es O, S o
NR_{12} (en el que R^{12} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}), y R^{10} y R^{11} son
independientemente alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con halo, hidroxi, amino, alquil
C_{1-6}-amino o di-(alquil
C_{1-6})amino];
Q es -CO- o
-CH_{2}-;
Ar es un sistema de anillo aromático de 5 a 10
miembros en el que hasta 4 átomos anulares pueden ser heteroátomos,
seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre,
estando el sistema anular sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-4} (sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3
grupos hidroxi), alcoxi C_{1-4}, halógeno,
haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}-carbonilo,
alcanoilo C_{2-4}, oxo, tioxo, nitro, ciano,
-N(R^{6})R^{7} y
-(CH_{2})_{p}N(R^{8})R^{9}, hidroxi,
alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil
C_{1-4}-sulfinilo, carbamoilo,
alquil C_{1-4}-carbamoilo,
di-(alquil C_{1-4})carbamoilo, carboxi, o
un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 4
heteroátomos, seleccionados independientemente de nitrógeno,
oxígeno y azufre;
R^{6} y R^{7} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al
cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7
miembros;
R^{8} y R^{9} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al
cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7
miembros;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Otra clase particular de compuesto es de la
fórmula (1), en la que:
R^{1} es alquilo C_{1-5} o
cicloalquil C_{3-6}-metilo;
R^{2} es metilo;
R^{3} es un grupo
-CON(R^{10})YR^{11} [en el que Y es O, S o
NR_{12} (en el que R^{12} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}), y R^{10} y R^{11} son
independientemente alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con halo, hidroxi, amino, alquil
C_{1-6}-amino o di-(alquil
C_{1-6})amino];
Q es -CO- o
-CH_{2}-;
Ar es un sistema de anillo aromático de 5 a 10
miembros en el que hasta 4 átomos anulares pueden ser heteroátomos,
seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre,
estando el sistema anular sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-4} (sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3
grupos hidroxi), alcoxi C_{1-4}, halógeno,
haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}-carbonilo,
alcanoilo C_{2-4}, oxo, tioxo, nitro, ciano,
-N(R^{6})R^{7} y
-(CH_{2})_{p}N(R^{8})R^{9}, hidroxi,
alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil
C_{1-4}-sulfinilo, carbamoilo,
alquil C_{1-4}-carbamoilo,
di-(alquil C_{1-4})carbamoilo, carboxi, o
un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 4
heteroátomos, seleccionados independientemente de nitrógeno,
oxígeno y azufre;
R^{6} y R^{7} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al
cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7
miembros;
R^{8} y R^{9} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al
cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7
miembros;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Otra clase particular de compuesto es de la
fórmula (1), en la que:
R^{1} es etilo, n-propilo,
1-metiletilo, 2-metilpropilo,
2,2-dimetilpropilo o ciclopropilmetilo;
R^{2} es metilo;
R^{3} es un grupo
-CON(R^{10})YR^{11} [en el que R^{10} y R^{11}
son independientemente alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, amino, alquil
C_{1-6}-amino o di-(alquil
C_{1-6})amino];
Q es -CO- o
-CH_{2}-;
Ar es un sistema de anillo aromático de 5 a 10
miembros que contiene hasta 4 heteroátomos anulares, seleccionados
de nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que al menos
haya 1 nitrógeno anular, estando el anillo sustituido opcionalmente
con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
alquilo C_{1-4} (sustituido opcionalmente con 1,
2 ó 3 grupos hidroxi), alcoxi C_{1-4}, halógeno,
haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}-carbonilo,
alcanoilo C_{2-4}, oxo, tioxo, nitro, ciano,
-N(R^{6})R^{7} y
-(CH_{2})_{p}N(R^{8})R^{9}, hidroxi,
alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil
C_{1-4}-sulfinilo, carbamoilo,
alquil C_{1-4}-carbamoilo,
di-(alquil C_{1-4})carbamoilo, carboxi, o
un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 4
heteroátomos, seleccionados independientemente de nitrógeno,
oxígeno y azufre;
R^{6} y R^{7} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al
cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7
miembros;
R^{8} y R^{9} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al
cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7
miembros;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Otra clase particular de compuesto tiene la
fórmula (1), en la que:
R^{1} es etilo, n-propilo,
1-metiletilo, 2-metilpropilo,
2,2-dimetilpropilo o ciclopropilmetilo;
R^{2} es metilo;
R^{3} es un grupo
-CON(R^{10})OR^{11} [en el que R^{10} y R^{11}
son independientemente alquilo C_{1-4}
opcionalmente sustituido con hidroxi];
Q es -CO- o
-CH_{2}-;
Ar se selecciona de imidazolilo, pirazolilo,
pirrolilo, isoxazolilo, fenilo, quinolilo, indolilo,
bencimidazolilo, indazolilo, benztriazolilo,
2,3-dihidrotiazolilo,
2,3-dihidrobenzoxazolilo,
pirrolo[2,3-b]piridilo,
imidazo[1,2-a]piridilo,
imidazo[4,5-b]piridilo,
2,3-dihidrotiazolo[5,4-b]piridilo,
2,3-dihidropirazinilo,
2,3-dihidrobenzotiazolilo y
2,3-dihidrobencimidazolilo, estando el anillo
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de alquilo C_{1-4} (sustituido
opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos hidroxi), alcoxi
C_{1-4}, halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo,
trihaloalquilo, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}-carbonilo,
alcanoilo C_{2-4}, oxo, tioxo, nitro, ciano,
-N(R^{6})R^{7} y
-(CH_{2})_{p}N(R^{8})R^{9}, hidroxi,
alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil
C_{1-4}-sulfinilo, carbamoilo,
alquil C_{1-4}-carbamoilo,
di-(alquil C_{1-4})carbamoilo, carboxi, o
un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 4
heteroátomos, seleccionados independientemente de nitrógeno,
oxígeno y azufre;
R^{6} y R^{7} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al
cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7
miembros;
R^{8} y R^{9} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al
cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7
miembros;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Otra clase particular de compuesto tiene la
fórmula (1), en la que:
R^{1} es etilo, n-propilo,
1-metiletilo, 2-metilpropilo,
2,2-dimetilpropilo o ciclopropilmetilo;
R^{2} es metilo;
R^{3} es un grupo
-CON(R^{10})OR^{11} [en el que R^{10} y R^{11}
son independientemente alquilo C_{1-4}
opcionalmente sustituido con hidroxi];
Q es -CO- o
-CH_{2}-;
Ar se selecciona de imidazolilo, pirazolilo,
pirrolilo, isoxazolilo, fenilo, quinolilo, indolilo,
bencimidazolilo, indazolilo, benztriazolilo,
2,3-dihidrotiazolilo,
2,3-dihidrobenzoxazolilo,
pirrolo[2,3-b]piridilo,
imidazo[1,2-a]piridilo,
imidazo[4,5-b]piridilo,
2,3-dihidrotiazolo[5,4-b]piridilo,
2,3-dihidropirazinilo,
2,3-dihidrobenzotiazolilo y
2,3-dihidrobencimidazolilo, estando el anillo
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, terc-butilo, hidroximetilo,
trifluorometilo, cloro, fluoro, bromo, hidroximetilo, acetilo,
metiltio, metoxicarbonilo, amino, metilamino, furanilo, tienilo,
pirimidilo, fenilo, ciano, tioxo y oxo;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Otra clase particular de compuesto tiene la
fórmula (1), en la que:
R^{1} es etilo, n-propilo,
1-metiletilo, 2-metilpropilo,
2,2-dimetilpropilo o ciclopropilmetilo;
R^{2} es metilo;
R^{3} es un grupo
-CON(R^{10})OR^{11} [en el que R^{10} y R^{11}
son independientemente alquilo C_{1-4}
opcionalmente sustituido con hidroxi];
Q es -CO- o
-CH_{2}-;
Ar es
2,4,5-tricloroimidazol-1-ilo,
2-(1-metiletil)-imidazol-1-ilo,
2-cloroimidazol-1-ilo,
4,5-dicloro-2-metilimidazol-1-ilo,
4,5-dicloro-2-hidroximetil-imidazol-1-ilo,
2,4,5-tricloro-2-metilimidazol-1-ilo,
4,5-dicloroimidazol-2-ilo,
2-bromo-4,5-dicloroimidazol-2-ilo,
2-metiltio-imidazol-1-ilo,
3,5-dimetilpirazol-4-ilo,
1,3,5-trimetilpirazol-4-ilo,
3,5-dimetilpirazol-4-ilo,
3-terc-butil-5-metilpirazol-4-ilo,
3,5-dimetil-pirazol-1-ilo,
5-metil-3-fenilpirazol-4-ilo,
5-metil-3-(trifluorometil)pirazol-4-ilo,
5-metil-3-(prop-2-il)pirazol-4-ilo,
3,5-metil-1-fenilpirazol-4-ilo,
5-dicloro-2,3-dihidro-2-oxotiazol-3-ilo,
4-cloro-2,3-dihidro-2-oxotiazol-3-ilo,
3,5-dimetilisoxazol-4-ilo,
2,4-dimetil-1-(prop-2-il)pirrol-3-ilo,
2-metoxicarbonil-4-metilpirrol-3-ilo,
3-metoxicarbonil-2,5-dimetilpirrol-3-ilo,
fenilo, 2-(trifluorometil)-fenilo,
2,3-dihidro-6-metil-3-oxopirazinilo,
quinol-4-ilo,
quinol-5-ilo,
6-fluoroquinol-4-ilo,
8-fluoroquinol-4-ilo,
2-metilquinol-4-ilo,
3-cloroquinol-4-ilo,
2-metilindol-3-ilo,
7-metilindol-3-ilo,
5-cianoindol-1-ilo,
1-acetilindol-3-ilo,
indazol-3-ilo,
2-metilbencimidazol-1-ilo,
2-etilbencimidazol-1-ilo,
2-propilbencimidazol-1-ilo,
2-metiltiobencimidazol-1-ilo,
2-hidroximetilbencimidazol-1-ilo,
2-metilamino-bencimidazol-1-ilo,
2-aminobencimidazol-1-ilo,
2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazol-3-ilo,
pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo,
2-metilpirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo,
2-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo,
imidazo[1,2-a]pirid-3-ilo,
2-(metiltio)imidazo[4,5-b]pirid-1-ilo,
2-(metiltio)-imidazo[4,5-b]pirid-3-ilo,
1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo,
1-metil-2-oxo-2,3-dihidrobencimidazol-1-ilo,
2-oxo-2,3-dihidrobenzotiazol-3-ilo,
2-tioxo-2,3-dihidro-benzotiazol-3-ilo,
2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazol-1-ilo,
2-oxo-2,3-dihidrobencimidazol-3-ilo,
2-oxo-2,3-dihidrobencimidazol-1-ilo,
5,6-difluoro-2-oxo-2,3-dihidrobencimidazol-1-ilo
o
2-oxo-1,3-tiazolo[5,4-b]piridin-3-ilo;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
En otro aspecto de la invención, se proporciona
un compuesto de fórmula (1), en la que:
R^{1} y R^{2} representan cada uno
independientemente alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{3-6}, cicloalquil
C_{3-5}-(C_{1-3})metilo o
cicloalquilo C_{3-6}; cada uno de los cuales puede
estar opcionalmente sustituido con 1 hasta 3 átomos de
halógeno;
R^{3} es un grupo
-CON(R^{10})YR^{11};
[en el que Y es O, S o NR_{12} (en el que
R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-6});
y R^{10} y R^{11} son independientemente
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con halo,
hidroxi, amino, alquil
C_{1-6}-amino o di-(alquil
C_{1-6})amino];
Q es -CO- o
-C(R^{4})(R^{5})- (en el que R^{4} es un átomo de
hidrógeno o alquilo C_{1-4}, y R^{5} es un
átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi);
Ar es un sistema de anillo aromático de 5 a 10
miembros en el que hasta 4 átomos anulares pueden ser heteroátomos
seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre,
estando el sistema anular sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo,
hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}-carbonilo,
alcanoilo C_{2-4}, oxo, nitro, ciano,
-N(R^{6})R^{7} y
-(CH_{2})_{p}N(R^{8})R^{9}, hidroxi,
alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil
C_{1-4}-sulfinilo, carbamoilo,
alquil C_{1-4}-carbamoilo,
di-(alquil C_{1-4})carbamoilo, carboxi;
p es 1 a 4;
R^{6} y R^{7} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno, alcanoilo
C_{1-4} o alquilo C_{1-4}, o,
junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un
anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros;
R^{8} y R^{9} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno, alcanoilo
C_{1-4} o alquilo C_{1-4}, o,
junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un
anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Otra clase particular de compuesto tiene la
fórmula (1), en la que:
R^{1} es alquilo C_{1-5} o
cicloalquil C_{3-6}-metilo;
R^{2} es alquilo
C_{1-5};
R^{3} es un grupo
-CON(R^{10})YR^{11} [en el que Y es O, S o
NR_{12} (en el que R^{12} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}), y R^{10} y R^{11} son
independientemente alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con halo, hidroxi, amino, alquil
C_{1-6}-amino o di-(alquil
C_{1-6})amino];
Q es -CO- o
-CH_{2}-;
Ar es un sistema de anillo aromático de 5 a 10
miembros en el que hasta 4 átomos anulares pueden ser heteroátomos
seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre,
estando el sistema anular sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo,
hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-tio, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, alcanoilo
C_{2-4}, oxo, nitro, ciano, NR^{6}R^{7} y
-CH_{2}NR^{8}R^{9};
R^{6} y R^{7} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al
cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7
miembros;
R^{8} y R^{9} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al
cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7
miembros;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Otra clase particular de compuesto tiene la
fórmula (1), en la que:
R^{1} es alquilo C_{1-5} o
cicloalquil C_{3-6}-metilo;
R^{2} es metilo;
R^{3} es un grupo
-CON(R^{10})YR^{11} [en el que Y es O, S o
NR_{12} (en el que R^{12} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6}), y R^{10} y R^{11} son
independientemente alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con halo, hidroxi, amino, alquil
C_{1-6}-amino o di-(alquil
C_{1-6})amino];
Q es -CO- o
-CH_{2}-;
Ar es un sistema de anillo aromático de 5 a 10
miembros en el que hasta 4 átomos anulares pueden ser heteroátomos
seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre,
estando el sistema anular sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo,
hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-tio, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, alcanoilo
C_{2-4}, oxo, nitro, ciano, NR^{6}R^{7} y
-CH_{2}NR^{8}R^{9};
R^{6} y R^{7} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al
cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7
miembros;
R^{8} y R^{9} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al
cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7
miembros;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Otra clase particular de compuesto tiene la
fórmula (1), en la que:
R^{1} es etilo, n-propilo,
1-metiletilo, 2-metilpropilo,
2,2-dimetilpropilo o ciclopropilmetilo;
R^{2} es metilo;
R^{3} es un grupo
-CON(R^{10})OR^{11} [en el que R^{10} y R^{11}
son independientemente alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, amino, alquil
C_{1-6}-amino o di-(alquil
C_{1-6})amino];
Q es -CO- o
-CH_{2}-;
Ar es un sistema de anillo aromático de 5 a 10
miembros en el que hasta 4 átomos anulares pueden ser heteroátomos
seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre,
estando el sistema anular sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo,
hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-tio, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, alcanoilo
C_{2-4}, oxo, nitro, ciano, NR^{6}R^{7} y
-CH_{2}NR^{8}R^{9};
R^{6} y R^{7} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al
cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7
miembros;
R^{8} y R^{9} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al
cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7
miembros;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Otra clase particular de compuesto tiene la
fórmula (1), en la que:
R^{1} es etilo, n-propilo,
1-metiletilo, 2-metilpropilo,
2,2-dimetilpropilo o ciclopropilmetilo;
R^{2} es metilo;
R^{3} es un grupo
-CON(R^{10})OR^{11} [en el que R^{10} es alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi, y
R^{11} es metilo];
Q es -CO- o
-CH_{2}-;
Ar es un sistema de anillo aromático de 5 a 10
miembros en el que hasta 4 átomos anulares pueden ser heteroátomos
seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre,
estando el sistema anular sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo,
hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-tio, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, alcanoilo
C_{2-4}, oxo, nitro, ciano, NR^{6}R^{7} y
-CH_{2}NR^{8}R^{9};
R^{6} y R^{7} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al
cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7
miembros;
R^{8} y R^{9} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al
cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7
miembros;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Otra clase particular de compuesto tiene la
fórmula (1), en la que:
R^{1} es etilo, n-propilo,
1-metiletilo, 2-metilpropilo,
2,2-dimetilpropilo o ciclopropilmetilo;
R^{2} es metilo;
R^{3} es un grupo
-CON(R^{10})OR^{11} [en el que R^{10} es alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi, y
R^{11} es metilo];
Q es -CO- o
-CH_{2}-;
Ar se selecciona de imidazolilo, quinolilo,
indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, piridopirrolilo,
2,3-dihidrobenzotiazolilo y
2,3-dihidrobencimidazolilo, estando el sistema
anular sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo,
hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-tio, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, alcanoilo
C_{2-4}, oxo, nitro, ciano, NR^{6}R^{7} y
-CH_{2}NR^{8}R^{9};
R^{6} y R^{7} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al
cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7
miembros;
R^{8} y R^{9} representan, cada uno
independientemente, un átomo de hidrógeno o alquilo
C_{1-4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al
cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7
miembros;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Otra clase particular de compuesto tiene la
fórmula (1), en la que:
R^{1} es etilo, n-propilo,
1-metiletilo, 2-metilpropilo,
2,2-dimetilpropilo o ciclopropilmetilo;
R^{2} es metilo;
R^{3} es un grupo
-CON(R^{10})OR^{11} [en el que R^{10} es alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi, y
R^{11} es metilo];
Q es -CO- o
-CH_{2}-;
Ar se selecciona de imidazolilo, quinolilo,
indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, piridopirrolilo,
2,3-dihidrobenzotiazolilo y
2,3-dihidrobencimidazolilo, estando el sistema
anular sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados independientemente de metilo, etilo, propilo,
1-metiletilo, cloro, fluoro, bromo, acetilo,
metiltio, amino, metilamino y oxo;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Compuestos particulares de la presente invención
incluyen:
6-[(4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-6-(4-quinolinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-6-(1H-indol-3-ilmetil)-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-6-(1H-indol-3-ilcarbonil)-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
6-[(4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(1-metitetil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-6-(1H-indazol-3-ilmetil)-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
6-[(4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-2,4-dioxo-1-propiltieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1-(2,2-dimetilpropil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-2,4-dioxo-6-(quinolin-4-ilmetil)-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-6-[[2-(1-metiletil)-1H-imidazol-1-il]metil]-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-6-[[2-(metiltio)-1H-imidazol-1-il]metil]-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
6-[(2-cloro-1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-6-[2-(metiltio)-1H-bencimidazol-1-il]-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-(2-hidroxietil)-N-metoxi-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[[2-(metiltio)-1H-imidazol-1-il]metil]-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-6-[[2-(metilamino)-1H-bencimidazol-1-il]metil]-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-6-[(2-propil-1H-bencimidazol-1-il)metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-6-[(2,3-dihidro-3-metil-2-oxo-1H-bencimidazol-1-il)metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
\newpage
6-[(2,3-dihidro-2-oxo-benzotiazol-3-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
6-[(1-acetil-1H-indol-3-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-6-[(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
6-[(3-cloroquinolin-4-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
N-metoxi-N,3-dimetil-2,4-dioxo-1-propil-6-(quinolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1-etil-N-metoxi-N,3-dimetil-2,4-dioxo-6-(quinolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidine-5-carboxamida;
1-(ciclopropilmetil)-N-metoxi-N,3-dimetil-2,4-dioxo-6-(quinolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-6-[(2-metil-1H-indol-3-il)metil]-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-6-[2-metil-1H-indol-3-ilmetil]-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
N-metoxi-N,3-dimetil-2,4-dioxo-1-propil-6-(quinolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1-etil-N-metoxi-N,3-dimetil-2,4-dioxo-6-(quinolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1-(ciclopropilmetil)-N-metoxi-N,3-dimetil-2,4-dioxo-6-(quinolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
6-[4,5-dicloro-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-6-[2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-2,4-dioxo-1-propiltieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(1-metiletil)-6-[2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-6-[2-(trifluorometil)fenil-metil]tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metil-propil)-2,4-dioxo-6-(bencil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
4-[1,2,3,4-tetrahidro-5-[(N-metoxi-N-metilamino)-carbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-6-il](hidroxi)metil]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato
de metilo;
1-metil-4-[1,2,3,4-tetrahidro-5-[(metoximetilamino)-carbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-6-ilmetil]-1H-pirrol-2-carboxilato
de metilo;
2,5-dimetil-4-[1,2,3,4-tetrahidro-5-[(N-metoxi-N-metil-amino)carbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-6-ilmetil]-1H-pirrol-3-carboxilato
de metilo;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metil-propil)-2,4-dioxo-6-[2-oxo-3(2H-benzoxazolilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-6-[(2,4,5-tricloro-1H-imidazol-1-il)metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
6-[4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-ilmetil]-N-(2-hidroxietil)-1-isobutil-N-metoxi-3-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
6-[4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-ilmetil]-N-(2-hidroxietoxi)-1-isobutil-N,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
y
6-[4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-ilmetil]-N-etil-1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Los compuestos de la fórmula 1 se pueden
preparar mediante un número de procedimientos como los descritos
generalmente aquí abajo, y muy específicamente en los Ejemplos aquí
más adelante. Los procedimientos para la preparación de compuestos
nuevos de la fórmula (1) se proporcionan como una característica más
de la invención, y son como se describen en lo sucesivo. Los
materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante
procedimientos estándares de química orgánica. La preparación de
tales materiales de partida se describe en los Ejemplos no
limitantes anexos. Como alternativa, los materiales de partida
necesarios se pueden obtener mediante procedimientos análogos a
aquellos ilustrados, los cuales están dentro de la capacidad normal
de un químico orgánico.
De esta manera, de acuerdo con otro aspecto de
la invención, un compuesto de la fórmula (1) se puede formar
desprotegiendo un compuesto de la fórmula (1), en el que se protege
al menos un grupo funcional. Por ejemplo, los grupos amino o
hidroxi se pueden proteger durante la secuencia de reacción usada
para preparar un compuesto de la fórmula (1).
Los grupos protectores se pueden escoger en
general de cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía o
conocidos por el químico capacitado, según sea adecuado para la
protección del grupo en cuestión, y se pueden introducir mediante
métodos convencionales.
Los grupos protectores se pueden eliminar
mediante cualquier método conveniente, como el descrito en la
bibliografía o conocido por el químico capacitado, según sea
adecuado para la eliminación del grupo protector en cuestión,
escogiéndose estos métodos para llevar a cabo la eliminación del
grupo protector con una alteración mínima de los grupos en
cualquier otro lugar en la molécula.
Un grupo protector adecuado para un grupo
hidroxi es, por ejemplo, un grupo arilmetilo (especialmente
bencilo), un grupo trialquil
C_{1-4}-sililo (especialmente
trimetilsililo o terc-butildimetilsililo), un grupo
arildialquil C_{1-4}-sililo
(especialmente dimetilfenilsililo), un grupo diarilalquil
C_{1-4}-sililo (especialmente
terc-butildifenilsililo), un grupo alquilo
C_{1-4} (especialmente metilo), un grupo alquenilo
C_{2-4} (especialmente alilo), un grupo alcoxi
C_{1-4}-metilo (especialmente
metoximetilo), o un grupo tetrahidropiranilo (especialmente
tetrahidropiran-2-ilo). Las
condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores
variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De esta
manera, por ejemplo, un grupo arilmetilo, tal como un grupo
bencilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación
sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbón. Como
alternativa, un grupo trialquilsililo o un grupo arildialquilsililo,
tal como un grupo terc-butildimetilsililo o
dimetilfenilsililo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante
tratamiento con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico,
sulfúrico, fosfórico o trifluoroacético, o con un fluoruro de
amonio o de metal alcalino, tal como fluoruro de sodio, o,
particularmente, fluoruro de tetrabutilamonio. Como alternativa, un
grupo alquilo se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento
con un alquil (C_{1-4})sulfuro de metal
alcalino, tal como tioetóxido de sodio, o, por ejemplo, mediante
tratamiento con un diarilfosfuro de metal alcalino, tal como
difenilfosfuro de litio, o, por ejemplo, mediante tratamiento con un
trihaluro de boro o de aluminio, tal como tribromuro de boro. Como
alternativa, un grupo alcoxi
(C_{1-4})-metilo o un grupo
tetrahidropiranilo se puede eliminar, por ejemplo, mediante
tratamiento con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico o
trifluoroacético.
Como alternativa, un grupo protector adecuado
para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo
un grupo alcanoilo C_{2-4} (especialmente acetilo)
o un grupo aroilo (especialmente benzoilo). Las condiciones de
desprotección para los grupos protectores anteriores variarán
necesariamente con la elección del grupo protector. De esta manera,
por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo, o un grupo
aroilo se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una
base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo
hidróxido de litio o sodio.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino,
imino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un
grupo alcanoilo C_{2-4} (especialmente acetilo),
un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonilo
(especialmente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o
terc-butoxicarbonilo), un grupo arilmetoxicarbonilo
(especialmente benciloxicarbonilo), o un grupo aroilo
(esencialmente benzoilo). Las condiciones de desprotección para los
grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la
elección del grupo protector. De esta manera, por ejemplo, un grupo
acilo, tal como un grupo alcanoilo, alcoxicarbonilo o aroilo, se
puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base
adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo
hidróxido de litio o sodio. Como alternativa, un grupo acilo, tal
como un grupo ter-butoxicarbonilo, se puede
eliminar, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido
adecuado, tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido
trifluoroacético, y un grupo arilmetixocarbonilo, tal como un grupo
benciloxicarbaonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante
hidrogenación sobre un catalizador, tal como paladio sobre
carbón.
La protección y desprotección de grupos
funcionales se describe completamente en "Protective Groups in
Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press
(1973) y en "Protective Groups in Organic Síntesis", 2ª
edición; T:W. Greene y P.G.M. Wuts,
Wiley-Interscience (1991).
Un compuesto de la fórmula (1), o un compuesto
de la fórmula (1) en el que al menos un grupo funcional está
protegido, se puede preparar usando uno de los siguientes
procedimientos:
a) cuando R^{3} tenga la fórmula
-CON(R^{10})Y(R^{11}), haciendo reaccionar
un compuesto de la fórmula (10):
con un compuesto de fórmula
HN(R^{10})Y(R^{11});
b) cuando Q es metileno, haciendo reaccionar un
compuesto de la fórmula (12):
con un compuesto de la fórmula
Ar;
c) cuando Q es metileno, reducir un compuesto de
la fórmula (13):
d) hacer reaccionar un compuesto de
la fórmula
(14):
con un compuesto de la fórmula
L’-R^{10};
o
e) convertir un compuesto de la fórmula (1) en
otro compuesto de la fórmula (1);
en las que L y L’ son grupos salientes, X es
-CO-, y R1, R2, R3, R^{10}, Q y Ar son como se definen
aquí anteriormente, y cualquiera de los grupos funcionales está
protegido opcionalmente;
y opcionalmente después de a), b),
c), d) o e), convertir el compuesto de la fórmula (1) en otro
compuesto de la fórmula (1), y/o formar una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
La reacción entre un compuesto de la fórmula
(10) y HN(R^{10})Y(R^{11}) se lleva a cabo
de manera conveniente en condiciones de reacción de formación de
enlaces de amida. Por ejemplo, en presencia de un agente de
acoplamiento, tal como diciclohexilcarbodiimida o
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)etilcarbodiimida.
Opcionalmente se puede usar una base, preferiblemente una base
orgánica tal como trietilamina. Los disolventes adecuados son
normalmente disolventes apróticos, por ejemplo, dimetilformamida, o
disolventes clorados, por ejemplo diclorometano o triclorometano.
Además, puede estar presente un compuesto que catalice este tipo de
reacción de formación de enlaces de amida, tal como
1-hidroxibenzotriazol. La temperatura está
normalmente en el intervalo de aproximadamente -30°C
hasta aproximadamente 60°C, particularmente a o cerca de la
temperatura ambiente.
La reacción entre un compuesto de la fórmula
(12) y Ar normalmente se lleva a cabo en presencia de una base
fuerte, tal como hidruro de sodio. Los grupos salientes adecuados
incluyen halo, en particular bromo. La reacción se lleva a cabo de
manera conveniente en un disolvente inerte, tal como
tetrahidrofurano, particularmente a o alrededor de la temperatura
ambiente. En algunas circunstancias, por ejemplo cuando Ar contiene
átomos de nitrógeno anulares, los cuales no tienen que ser
desprotonados, se puede usar una base más suave, tal como
bicarbonato de sodio. Esta reacción se usa convenientemente para
preparar compuestos en los cuales Ar está enlazado a través de un
átomo de nitrógeno anular. Sin embargo, es posible usar este
procedimiento para preparar un compuesto en el cual Ar esté
enlazado por medio de un átomo de carbono anular. Esto se puede
lograr mediante el uso de una base fuerte y una sal de zinc, tal
como cloruro de zinc, y opcionalmente yoduro de sodio como
catalizador.
Un compuesto de la fórmula (13) se puede reducir
al compuesto metilénico correspondiente usando condiciones de
reducción estándares para grupos hidroxi conocidos en la técnica.
Por ejemplo, se puede protonar con un ácido, tal como un ácido
trifluoroacético, y reducir con un trialquilsilano. Como
alternativa, el grupo hidroxi se puede converter en un grupo
saliente más fuerte, tal como mesilato o tosilato, y el compuesto
resultante se puede hidrogenar en un disolvente no hidroxílico,
preferiblemente tetrahidrofurano, con un catalizador tal como
paladio sobre carbón, en un intervalo de temperaturas de 0°C a 50°C,
particularmente a la temperatura ambiente, y a una presión de 1 a 5
bares.
La reacción entre un compuesto de fórmula (14) y
un compuesto de fórmula L’-R^{10} se lleva a cabo convenientemente
en un disolvente orgánico, tal como acetona o THF, en presencia de
una base suave, por ejemplo un base inorgánica tal como carbonato
de potasio. La reacción se puede llevar a cabo en el intervalo de
temperatura de 0ºC hasta la de reflujo. En particular, el grupo
saliente L’ es halo, por ejemplo yodo.
Un compuesto de la fórmula (1) se puede preparar
a partir de otro compuesto de la fórmula (1) mediante modificación
química. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (1), en el que Q
sea metileno, se puede oxidar a un compuesto de la fórmula (1) en
el que Q sea carbonilo. Un agente oxidante que se prefiere es
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(DDQ) en un disolvente orgánico inerte, tal como tetrahidrofurano.
En algunas circunstancias, la oxidación se puede llevar a cabo
mediante la exposición del compuesto metilénico a aire.
Los intermedios de la fórmula (10) y (12) se
pueden formar a partir de un compuesto de la fórmula (15):
en la que R^{20} es alquilo
C_{1-6}, por ejemplo metilo o etilo, y R^{21} es
-CH_{2}L (en el que L es como se define
anteriormente) o
-CH(OH)Ar.
Un compuesto de la fórmula (15), en la que
R^{21} es -CH_{2}L, se puede hacer reaccionar con
Ar en condiciones similares a las descritas para el procedimiento
b) anterior.
Cuando Ar está enlazado por medio de un átomo de
carbono anular en un compuesto de fórmula (10) ó (12), un compuesto
de la fórmula (15), en la que R^{21} es
-CH(OH)Ar, se puede reducir usando condiciones
similares a las descritas para el procedimiento c) arriba. Para
formar un compuesto de la fórmula (12), -XOR^{20} se convierte
entonces en R^{3} eliminando R^{20} y usando el procedimiento a)
descrito anteriormente, según sea apropiado.
Un compuesto de la fórmula (13) ó (15), en la
que R^{21} es -CH(OH)Ar, se puede formar
haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (16):
(en la que R^{22} es R^{3} o
-CO_{2}R^{20}, según sea adecuado) con un compuesto
de la fórmula Ar-CHO, en presencia de una base
fuerte, tal como dialquilamiduro de litio, por ejemplo,
diisopropilamiduro de litio, en un disolvente orgánico inerte, tal
como tetrahidrofurano, e inicialmente a una temperatura baja, tal
como -78°C, y posteriormente dejando que éste se
caliente hasta la temperatura
ambiente.
Un compuesto de la fórmula (14) se puede formar
haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (10) o (12) con un
compuesto de fórmula H_{2}N(YR^{11}) en condiciones de
reacción descritas en a), según sea apropiado.
Los intermedios (15) se preparan en general a
partir de un compuesto de la fórmula (17):
en la que R^{23} es hidrógeno o
metilo.
Un compuesto de la fórmula (15), en la que
R^{21} es -CH(OH)Ar, se puede
preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (17), en la
que R^{23} es hidrógeno, con Ar-CHO, usando las
condiciones como se describieron anteriormente para la reacción de
un compuesto de la fórmula (16) con un compuesto de fórmula
Ar-CHO.
Un compuesto de la fórmula (15), en la que
R^{21} es -CH_{2}L, se puede preparar a partir de
un compuesto de fórmula (17), en la que R^{23} es metilo,
mediante por ejemplo halogenación. Cuando L es bromo, el grupo
metilo se puede bromar usando un agente bromante estándar, tal como
N-bromosuccinimida en condiciones estándares
conocidas en la técnica.
Un compuesto de la fórmula (17), en la que
R^{23} es hidrógeno, se puede formar haciendo reaccionar primero
un compuesto de la fórmula (18):
\vskip1.000000\baselineskip
con un bromopiruvato de alquilo,
tal como bromopiruvato de etilo, en presencia de una base suave, tal
como un carbonato alcalino, por ejemplo carbonato de potasio en un
disolvente polar, por ejemplo DMF, a una temperatura entre 5°C y
50°C, y después, en segundo lugar, tratando el aducto resultante con
un ácido de Lewis, preferiblemente tetracloruro de titanio, en un
disolvente inerte, por ejemplo, diclorometano, a una temperatura de
entre -20°C y 50°C, particularmente entre 0°C y
25°C.
Un compuesto de la fórmula (17), en la que X es
-CO- y R^{23} es metilo, se puede formar
al hacer reaccionar primero un compuesto de la fórmula (18) con un
3-bromo-2-oxobutanoato
de alquilo, tal como
3-bromo-2-oxobutanoato
de metilo, en presencia de una base suave, tal como un carboxilato
alcalino, por ejemplo acetato de sodio, en un disolvente polar tal
como DMF, o preferiblemente agua, a una temperatura entre 5°C y
50°C, y después, en segundo lugar, tratando el aducto resultante
con un ácido de Lewis, preferiblemente tetracloruro de titanio, en
un disolvente inerte, por ejemplo, diclorometano, a una temperatura
entre -20°C y 50°C, preferiblemente entre 0°C y
25°C.
Un compuesto de la fórmula (17), en la que X es
-CO-, se puede formar igualmente haciendo reaccionar un
compuesto de la fórmula (19):
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que R^{24} es alquilo de
C_{1-4}, por ejemplo
etilo)
con cianato de acetilo en un
disolvente inerte, por ejemplo tolueno, a una temperatura desde 0°C
hasta 50°C, y luego tratando el producto de esa conversión con una
disolución de un alcóxido de metal en el alcanol (por ejemplo,
metóxido de sodio en metanol), a una temperatura desde 0°C hasta
30°C, en presencia de un compuesto de la fórmula
R^{2}-L^{1} (en la que L^{1} es un grupo
saliente, por ejemplo,
yoduro).
Un compuesto de la fórmula (19) se puede
preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (20):
R^{1}-N=S con un compuesto de
Wittig, por ejemplo un compuesto de la fórmula (21):
(en la que R’ es fenilo o fenilo
sustituido, tal como
tolilo)
en un disolvente inerte, por ejemplo THF, a una
temperatura desde 20°C hasta 80°C, y mediante tratamiento del
aducto resultante in situ con un compuesto de la fórmula
(22):
\vskip1.000000\baselineskip
a una temperatura de
-78°C a
60°C.
Los compuestos de la fórmula (1) anteriores se
pueden convertir en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
de los mismos.
La persona experta apreciará que, algunas veces,
puede ser necesario proteger grupos funcionales en los intermedios,
durante la reacción, para evitar reacciones secundarias. Los textos
citados previamente en la exposición sobre protección de grupo dan
una guía sobre grupos protectores adecuados, y su introducción y
eliminación.
Ciertos compuestos de la fórmula (1) son capaces
de existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención
abarca todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de
la fórmula (1), y mezclas de los mismos, incluyendo racematos. Los
tautómeros y sus mezclas forman también un aspecto de la presente
invención.
Los isómeros se pueden resolver o separar
mediante técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía o
cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden aislar
mediante la separación de una mezcla racémica u otra mezcla de los
compuestos, usando técnicas convencionales (por ejemplo,
cromatografía de líquidos de altas prestaciones (HPLC) quiral).
Como alternativa, los isómeros ópticos deseados se pueden obtener
haciendo reaccionar los materiales de partida ópticamente activos
adecuados, en condiciones que no provocarán la racemización, o
mediante derivación, por ejemplo con un ácido homoquiral, seguido
de la separación de los derivados diastereoméricos por medios
convencionales (por ejemplo, HPLC, cromatografía sobre sílice); o se
pueden obtener con materiales de partida aquirales y reactivos
quirales. Todos los estereoisómeros están incluidos dentro del
alcance de la invención.
Los compuestos de la invención se pueden aislar
a partir de sus mezclas de reacción, usando técnicas
convencionales.
Los compuestos de la invención son útiles porque
poseen actividad farmacológica en animales y seres humanos. Están
indicados como fármacos para uso en el tratamiento (profiláctico) de
enfermedades autoinmunitarias, inflamatorias, proliferativas e
hiperproliferativas, así como de enfermedades mediadas
inmunológicamente, incluyendo el rechazo de órganos o tejidos
transplantados y Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).
Ejemplos de estas patologías son:
- (1)
- (el aparato respiratorio): enfermedades de las vías respiratorias, que incluyen: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); asma, tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo, asma tardía e hipersensibilidad de las vías respiratorias)}; bronquitis; rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica, incluyendo rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluyendo rinitis cruposa, fibrinosa y pseudomembranosa, o rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluyendo rinitis nerviosa (rinitis primaveral) o rinitis vasomotora; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades afines; pulmón fibroide, y neumonía intersticial idiopática;
- (2)
- (huesos y articulaciones) artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y la enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren y esclerosis sistémica;
- (3)
- (piel) soriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo buloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia areata, o conjuntivitis primaveral;
- (4)
- (aparato gastrointestinal) celiaquía, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos lejos del intestino, por ejemplo migraña, rinitis y eccema;
- (5)
- (otros tejidos y enfermedad sistémica) esclerosis múltiple, ateroesclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), lupus eritematoso, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis por eosinofilia, síndrome de hiper-IgE, lepra lepromatosa, enfermedad peridontal, síndrome de Sézary, y púrpura trombocitopénica idiopática;
- (6)
- (rechazo de aloinjertos) agudo y crónico tras, por ejemplo, un trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; y síndrome crónico de rechazo inverso; y
- (7)
- cáncer.
En consecuencia, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula (1), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente, para uso en terapia.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula (1), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente, para uso en la inhibición de la proliferación de
células T.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en
la fabricación de un medicamento para uso en la inhibición de la
proliferación de células T.
En el contexto de la presente descripción, el
término "terapia" incluye también "profilaxis", a menos
que hayan indicaciones específicas de lo contrario. Los términos
"terapéutico" y "terapéuticamente" deben interpretarse en
consecuencia.
Es de esperar que la profilaxis sea
particularmente pertinente para el tratamiento de personas que hayan
sufrido un episodio previo de, o que de otra manera se considere
que estén en riesgo creciente de padecer, la enfermedad o patología
en cuestión. Las personas con riesgo de desarrollar una enfermedad o
patología particular incluyen generalmente aquellas que tienen un
historial familiar de la enfermedad o patología, o aquellas quienes
han sido identificadas mediante pruebas o cribados genéticos,
particularmente susceptibles de desarrollar la patología o
enfermedad.
Para los usos terapéuticos arriba mencionados,
la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto
empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el
trastorno de que se trate. Sin embargo, en general, para efectuar
una inmunosupresión, la dosis diaria del compuesto de fórmula (1)
estará comprendida en el intervalo de 0,1 mg/kg, particularmente de
0,3 mg/kg, más particularmente de 0,5 mg/kg, y aún más
particularmente de 1 mg/kg, hasta e incluyendo 30 mg/kg. Para el
tratamiento de las enfermedades respiratorias, la dosis diaria del
compuesto de fórmula (1) estará comprendida en el intervalo de 0,001
mg/kg hasta 30 mg/kg.
Los compuestos de la fórmula (1) y sus sales
farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar por sí mismos, pero
generalmente se administrarán en forma de una composición
farmacéutica en la cual el compuesto de fórmula (1)/sal/solvato
(ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente
o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de
administración, la composición farmacéutica comprenderá
particularmente desde 0,05 hasta 99% p (por ciento en peso), más
particularmente menos de 80% en peso, por ejemplo, de 0,10 a 70% en
peso, y todavía más particularmente menos de 50% en peso, de
ingrediente activo, basándose todos los porcentajes en peso en la
composición total.
De esta manera, la presente invención
proporciona también una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un procedimiento
para la preparación de una composición farmacéutica de la
invención, que comprende mezclar un compuesto de la fórmula (1), o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí
anteriormente, con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica de la invención se
puede administrar tópicamente (por ejemplo, al pulmón y/o vías
respiratorias, o a la piel) en forma de disoluciones, suspensiones,
aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones en polvo seco; o
sistémicamente, por ejemplo, mediante administración oral en forma
de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o mediante
administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones,
o mediante administración subcutánea o mediante administración
rectal en forma de supositorios, o transdérmicamente.
La capacidad de los compuestos que pueden
inhibir la proliferación de células mononucleares en sangre
periférica estimulada por PMA/ionomicina se puede evaluar, por
ejemplo, usando el procedimiento descrito a continuación:
El ensayo para determinar la proliferación de
células mononucleares en sangre periférica estimulada por
12-miristato 13-acetato de forbol
(PMA)/ionomicina (PBMC) se llevó a cabo en placas de microtitulación
de fondo plano, de 96 pocillos. Los compuestos se prepararon como
disoluciones madre de 10 mM en dimetilsulfóxido. Se preparó una
dilución de 50 veces en medio de cultivo RPMI, y se prepararon
diluciones en serie a partir de esta disolución. Se añadieron al
pocillo 10 \mul de la solución madre diluída 50 veces, o
diluciones de ella, para dar concentraciones en el ensayo partiendo
de 9,5 \muM y disminuyendo. En cada pocillo se colocó 1 x
10^{5} PBMC, preparado a partir de sangre periférica humana de un
solo donante, en medio RPMI1640 suplementado con 10% de suero
humano, 2 mM de glutamina y penicilina/estreptomicina. Se añadió a
estas células PMA (concentración final 0,5 ng/ml) e ionomicina
(concentración final 500 ng/ml), en medio RPMI1640 suplementado
(como se indicó arriba), de tal manera que el volumen final del
ensayo fue 0,2 ml. Las células se incubaron a 37°C en una atmósfera
humidificada a 5% de dióxido de carbono durante 72 horas. Se añadió
^{3}H-timidina (0,5 \muCi) durante las seis
horas finales de la incubación. Después se determinó el nivel de
radioactividad incorporado por las células, y esto es una medida de
la
proliferación.
proliferación.
Se encontró que los compuestos de los Ejemplos
mostraban un valor IA_{50} menor que 1 x 10^{-6} M en el ensayo
anterior. En los siguientes ejemplos específicos, el Ejemplo 2 tuvo
una IA_{50} de 5,88 x 10^{-9} M, y el Ejemplo 7 tuvo una
IA_{50} de 3,46 x 10^{-8} M en el ensayo anterior.
La invención se ilustrará ahora en los
siguientes Ejemplos, en los cuales, a menos que se indique lo
contrario:
- (i)
- las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de la eliminación de sólidos residuales, tales como agentes de secado, mediante filtración;
- (ii)
- las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25°C y en una atmósfera de gas inerte, tal como argón o nitrógeno;
- (iii)
- los rendimientos se dan con fines ilustrativos únicamente, y no son necesariamente los máximos obteni- bles;
- (iv)
- las estructuras de los productos finales de la fórmula (1) se confirmaron mediante resonancia magnética (generalmente de protones) nuclear (RMN) y técnicas espectrales de masas; los valores de desplazamiento químico de la resonancia magnética de protones se midieron en la escala delta, y las multiplicidades pico se muestran a continuación: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, amplio; q, cuartete; quin, quintete;
- (v)
- los intermedios no se caracterizaron generalmente de forma completa, y la pureza se estableció mediante cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía de líquidos de altas prestaciones (HPLC), espectrometría de masas (MS), análisis infrarrojo (IR) o RMN;
2,3-Dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona | DDQ |
Dimetilformamida | DMF |
Ácido m-cloroperoxibenzoico | mCPBA |
Tetrahidrofurano | THF |
Se disolvió
6-mercapto-3-metil-1-(2-metilpropil)-pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(50 g) en una disolución de acetato de sodio (95,6 g) en agua (1,5
l), y se añadió gota a gota
3-bromo-2-oxobutanoato
de metilo (44,6 g) con agitación. Después de agitar 1 h a
temperatura ambiente, la mezcla se extrajo a conciencia en acetato
de etilo. La disolución orgánica se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó para dejar un aceite. El aceite (75,1 g)
se disolvió en cloruro de metileno (800 ml) y se enfrió en un baño
de hielo en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente, gota
a gota, tetracloruro de titanio (43,3 ml) con agitación eficiente.
La mezcla de reacción se agitó 1 h en el baño de hielo, y después 3
h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió
lentamente en agua con hielo (2 l) agitada vigorosamente, y después
la suspensión resultante se extrajo en cloruro de metileno. Tras
secar, el disolvente orgánico se eliminó a vacío, y el
residuo se cromatografió (SiO_{2}/1:1 de acetato de
etilo-isohexano) para dar el compuesto del subtítulo
(42 g). La trituración con isohexano dio un polvo blanco.
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,98 (6H, d),
2,23-2,41 (1H, m), 2,46 (3H, s), 3,4 (3H, s), 3,75
(2H, d), 3,96 (3H, s).
Se puso a reflujo una disolución del producto de
la etapa a) (10 g) y N-bromosuccinimida (5,74 g) en
cloroformo (350 ml), bajo luz de una lámpara de volframio durante 4
h. La disolución se lavó con agua, con disolución saturada de
bicarbonato sódico, y después con salmuera. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío.
El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en
sílice, eluyendo con isohexano:éter (1:1), para dar el compuesto
del subtítulo como un polvo blanco (8,29 g).
MS (APCI) 390/391 [M+H]+
\delta^{1}H CDCl_{3} 1,00 (6H, d), 2,31
(1H, septete), 3,39 (3H, s), 3,76 (2H, dd), 3,99 (3H, s), 4,66 (2H,
s).
Se añadió gota a gota
4,5-dicloro-2-metilimidazol
(1,3 g) en tetrahidrofurano seco (20 ml) a una suspensión de
hidruro de sodio (0,34 g, 60%) en tetrahidrofurano seco (20 ml) a
temperatura ambiente en nitrógeno. Después de 15 minutos, se añadió
gota a gota una disolución del producto de la etapa b) (3,35 g) en
tetrahidrofurano seco (20 ml), y la reacción se agitó durante 3 h a
temperatura ambiente. La disolución se vertió en agua y se extrajo
con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío.
El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en
sílice, eluyendo con un gradiente de 50-100% de
acetato de etilo en isohexano, para dar el compuesto del subtítulo
como un sólido blanco (2,28 g).
MS (APCI) 459/460 [M+H]+
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,97 (6H, d), 2,26
(1H, septete), 2,38 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,73 (2H, d), 3,99 (3H,
s), 5,26 (2H, s).
Se añadió hidróxido sódico (7,3 ml de una
disolución acuosa 1 M), seguido de metanol (4 ml), a una disolución
del producto de la etapa c) (2,28 g) en tetrahidrofurano (50 ml), y
se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La disolución se
concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se
extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío.
El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre
sílice, eluyendo con un gradiente de 2-5% de etanol
en diclorometano, para dar el compuesto del subtítulo como un sólido
blanco (1,68 g).
MS (APCI) 445/447 [M+H]+
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,96 (6H, d), 2,22
(1H, septete), 2,37 (3H, s), 3,51 (3H, s), 3,78 (2H, d), 5,78 (2H,
s), 15,51 (1H, br s).
Se añadió 1-hidroxibenzotriazol
(0,077 g) a una disolución del producto de la etapa d) (0,128 g) en
diclorometano (20 ml). Tras agitar durante 10 minutos, se añadió
hidrocloruro de
1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(0,11 g). Después de agitar durante 30 minutos, se añadieron
hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (0,056 g)
y trietilamina (0,08 ml), y se continuó la agitación durante 20 h.
La disolución se concentró a vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con un
gradiente de 0-10% de etanol en diclorometano, para
dar el compuesto del título como una espuma blanca (0,095 g).
MS (ESI) 488,09 [M+H]+
\delta^{1}H CDCl_{3}
0,97-0,99 (6H, m), 2,26 (1H, septete), 2,40+2,43
(2xs relación 3:1, 3H), 3,39 (3H, s), 3,11+3,43 (2xs relación 1:3,
3H), 3,49+3,97 (2xs, relación 3:1, 3H), 3,65 (1H, dd), 3,84 (1H, d),
5,10-5,23 (2H, m).
Se disolvió
6-mercapto-3-metil-1-(2-metilpropil)-pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(49,5 g) en DMF seca (900 ml), y se añadió bromopiruvato de etilo
(30 ml), y después también se añadió, con agitación, carbonato
potásico anhidro (15,954 g). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 5 h, y después se vertió en agua (5 l). La
disolución acuosa se acidificó con ácido clorhídrico diluido, y
después se extrajo a conciencia con acetato de etilo. El extracto
orgánico se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a alto vacío para dejar
una masa semisólida. Una porción de esta masa semisólida (24 g) se
disolvió en cloruro de metileno (500 ml) y se enfrió en un baño de
hielo en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente
tetracloruro de titanio (13,5 ml) con agitación eficiente. La
mezcla de reacción se agitó 1 h en el baño de hielo, y después 3 h a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió lentamente en
agua con hielo agitada vigorosamente (1,5 l), y después la
suspensión resultante se extrajo en cloruro de metileno. Tras secar
el disolvente orgánico se concentró a vacío, y el residuo se
cromatografió (SiO_{2}/acetato de etilo-isohexano
1:1) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo
pálido (15 g).
\delta^{1}H CDCl_{3} 1,0 (6H, d), 1,4
(3H, t), 2,31-2,45 (1H,m), 3,4 (3H, s), 3,8 (2H, d),
4,4 (2H, q), 7,28 (1H, s).
Se añadió gota a gota, durante 1 h, una
disolución de diisopropilamiduro de litio (5,52 g) en THF anhidro
(80 ml) a una disolución agitada del producto de la etapa a) (8,02
g) y 4-quinolincarboxaldehído (8,12 g) en THF
anhidro (80 ml), a -78ºC en nitrógeno. La mezcla se
agitó durante 1 h adicional a -78ºC, después se
paralizó con ácido acético glacial (10 ml), se dejó calentar hasta
la temperatura ambiente, se diluyó con disolución saturada de
bicarbonato sódico (100 ml), y se extrajo en acetato de etilo (2 x
100 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato
de etilo/i-hexano 3:2, para dar el compuesto del
subtítulo como un sólido blanco (7,35 g).
MS (ESI) 468 [M+H]+
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,85 (3H, d), 0,88
(3H, d), 1,43 (3H, t), 2,10-2,16 (1H, m), 3,38 (3H,
s), 3,49 (1H, dd), 3,61 (1H, s, br), 3,71 (1H, dd), 4,48 (2H,
quartete), 6,78 (1H, s), 7,52 (1H, t), 7,72 (1H, t), 7,83 (1H, d),
7,90 (1H, d), 8,17 (1H, d), 9,02 (1H, d)
Se añadió anhídrido trifluoroacético (3,33 ml) a
una disolución del producto de la etapa b) (7,34 g) y trietilamina
(6,56 ml) en THF anhidro (150 ml) a temperatura ambiente en
nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió
paladio al 10% sobre carbón (500 mg), y la mezcla se hidrogenó a 1
bar durante 20 h. Se filtró a través de Celite, lavando con
disolución saturada de bicarbonato sódico (150 ml) y después con
acetato de etilo (300 ml). El material orgánico se extrajo en
acetato de etilo (150 ml), los extractos combinados se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna, eluyendo con acetato de etilo/i-hexano 1:1,
para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (5,90 g).
MS (ESI) 452[M+H]+
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,90 (6H, d), 1,37
(3H, t), 2,10-2,16 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,64 (2H,
d), 4,45 (2H, q), 4,61 (2H, s), 7,29 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,75
(1H, t), 8,11 (1H, d), 8,16 (1H, d), 8,89 (1H, d)
Se desgasificó una disolución del producto de la
etapa c) (5,89 g) en THF (150 ml) y metanol (23 ml) en nitrógeno
mediante evacuación repetida e inundando con nitrógeno. Se añadió
hidróxido sódico 1 M (18 ml), y la mezcla se agitó durante 18 h. El
sólido precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con
THF y se concentró a vacío para dar el compuesto del
subtítulo como un sólido (5,06 g).
MS (ESI) 424[M+H]+
\delta^{1}H DMSO 0,81 (6H, d),
2,10-2,15 (1H, m), 3,20 (3H, s), 3,56 (2H, d), 4,56
(2H, s), 7,52 (1H, dd), 7,57 (1H, td), 7,74 (1H, td), 8,00 (1H,
dd), 8,83 (1H, d)
A una suspensión del producto de la etapa d)
(157 mg) en diclorometano (5 ml) se añadió
1-hidroxibenzotriazol hidratado (108 mg), y la
mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió hidrocloruro de
1-etil-3-(3’-dimetilamino-propil)carbodiimida
(135 mg), y la agitación se continuó durante 1 h. Se añadieron
hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (69
mg) y trietilamina (147 \mul), y la mezcla de reacción se agitó
durante 18 h y después se concentró a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con
i-hexano/acetato de etilo (gradiente de
10-100%), para dar el compuesto del título como un
sólido (136 mg).
MS (APCI) 467 [M+H]+
\delta^{1}H DMSO 0,83 (6H, m),
2,04-2,08 (1H, m), 2,98 (1H, s), 3,21 (3H, s),
3,22-3,27 (2H, m), 3,43 (2H, s), 3,61 (2H, d), 3,72
(1H, s), 4,60 (2H, s), 7,43-7,48 (1H, m),
7,61-7,68 (1H, m), 7,78 (1H, t), 8,04 (1H, d),
8,22-8,31 (1H, m), 8,67 (1H, d)
A una disolución de 7-azaindol
(0,78 g) en THF seco (30 ml) se añadió
n-butil-litio 2,5 M (2,6 ml) gota a
gota a 10ºC en nitrógeno, y la mezcla resultante se agitó durante 15
minutos. Se añadió cloruro de cinc etéreo 1,0 M (6,61 ml), la
mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó
durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el
residuo se diluyó con tolueno seco (20 ml). Se añadió una disolución
del producto del ejemplo 1, parte a) (3,14 g) en tolueno seco (10
ml), seguido de una cantidad catalítica de yoduro de sodio, y la
mezcla se agitó en nitrógeno durante 72 h. El disolvente se decantó
y el residuo sólido se repartió entre ácido clorhídrico 2 N y
acetato de etilo; la fase acuosa se basificó con bicarbonato sódico
y se extrajo en acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos
combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía, eluyendo con i-hexano/acetato
de etilo (gradiente de 20-75%), para dar el
compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (1,37 g).
MS (APCI) 427[M+H]+
\delta^{1}H DMSO 0,83 (6H, d), 2,09 (1H,
heptete), 3,20 (3H, s), 3,61 (2H, d), 3,86 (3H, s), 4,22 (2H, s),
7,02-7,05 (1H, m), 7,43 (1H, m), 7,88 (1H, d), 8,20
(1H, d), 11,56 (1H, s, br)
El compuesto del subtítulo (1,22 g) se preparó a
partir del producto de la parte a) (1,37 g) mediante el método del
ejemplo 1, etapa c.
MS (ESI) 413[M+H]+
El compuesto del título (100 mg) se preparó a
partir del producto de la parte b) (145 mg) mediante el método del
ejemplo 1, etapa d.
MS (APCI) 456[M+H]+
\delta^{1}H DMSO 0,82-0,84
(6H, m), 2,07-2,10 (1H, m), 3,02 (1H, s),
3,20-3,22 (3H, m), 3,30-3,32 (2H,
m), 3,44 (2H, s), 3,57-3,68 (2H, m), 3,78 (1H, s),
4,14-4,16 (2H, m), 7,01-7,04 (1H,
m), 7,43 (1H, d), 7,95-7,97 (1H, m), 8,20 (1H, dd),
11,55 (1H, s, br)
El producto del ejemplo 1, parte b) (2,5 g), se
disolvió en cloroformo (20 ml), después se añadieron indol (1,08
g), hidrogenocarbonato de sodio (1,4 g) y agua (20 ml), y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Las dos
capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano.
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo
se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice,
eluyendo con 50% de acetato de etilo en isohexano, para dar el
compuesto del subtítulo como un sólido blanco (1,8 g).
MS (APCI) 426 [M+H]+
Preparado usando el procedimiento descrito en el
ejemplo 1 parte d) a partir del producto de la parte a), para dar
el compuesto del subtítulo como un sólido rosa pálido.
MS (APCI) 412 [M+H]+
Preparada usando el procedimiento descrito en el
ejemplo 1 parte e) a partir del producto de la parte b) para dar el
compuesto del título como un sólido rosa pálido.
MS (APCI) 454 [M+H] +
Se añadió DDQ (0,25 g) a una disolución agitada
del producto del ejemplo 4 (0,25 g) en THF (9 ml) y agua (1 ml). La
disolución se agitó durante otras 2 h, y se concentró a
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo:isohexano
(7:3), para dar el compuesto del título como un sólido rosa pálido
(0,1 g).
MS (APCI) 469 [M+H]+
\delta^{1}H DMSO 0,95-1,07
(6H, m), 2,21-2,38 (1H, m), 3,2 (3H, s), 3,29 (3H,
s), 3,46 (3H, s), 3,75-3,93 (2H, m),
7,21-7,32 (2H, m), 7,55 (1H, d), 8,13 (1H, d),
8,27-8,31 (1H, m), 12,17 (1H, s).
Se trató etoxicarbonilmetilentrifenilfosforano
(33,8 g) en THF seco (200 ml) con isotiocianato de isopropilo (10,1
g) a 65ºC durante 16 h en nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta
-78ºC, y se añadió
3-bromo-2-oxo-butanoato
de metilo (19,5 g). La reacción se dejó calentar lentamente hasta
la temperatura ambiente. Después de 24 h a temperatura ambiente, se
añadió más
3-bromo-2-oxo-butanoato
de metilo (2,8 g), y la mezcla se calentó hasta 60ºC durante 16 h.
La reacción enfriada se vertió en agua (1,5 l), y se extrajo en
éter. El secado y la evaporación dieron un aceite que se
cromatografió (SiO_{2}/isohexano-acetato de etilo
10:1 y después isohexano-acetato de etilo 5:1) para
dar el compuesto del subtítulo (23,5 g).
\delta^{1}H CDCl_{3}
1,23-1,35 (9H, m), 2,26 (3H, s), 3,46 (1H, m), 3,82
(3H, s), 4,2 (2H, q), 7,42 (1H, br s)
Se trató gota a gota cianato de plata (13,5 g),
suspendido en tolueno anhidro (90 ml) en nitrógeno, con cloruro de
acetilo (5,34 ml), y se agitó vigorosamente durante 30 minutos. Se
añadió el producto de la etapa a) (23 g), disuelto en tolueno
anhidro (15 ml), y la mezcla se agitó durante 72 h. Se añadió éter
(360 ml), y el material insoluble se separó por filtración y se
lavó con un pequeño volumen de éter. Las disoluciones orgánicas
combinadas se lavaron con disolución saturada de bicarbonato sódico,
se secaron y se evaporaron. El residuo se trató con una disolución
de metóxido sódico en metanol (25% en peso, 64 ml) a temperatura
ambiente durante 72 h. La reacción se enfrió en hielo y se trató
con cloruro de trimetilsililo (50,8 ml), y se agitó a temperatura
ambiente toda la noche. Todos los volátiles se eliminaron a
vacío, y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo.
El secado y la evaporación de la disolución orgánica dejó un
residuo, que se cromatografió
(SiO_{2}/isohexano-acetato de etilo 2:1, después
isohexano-acetato de etilo 3:2) para aislar el
componente principal (12,2 g). Éste se recogió en DMF seca (150 ml)
con carbonato potásico (6,95 g) y yoduro de metilo (7,1 g) durante
72 h a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua (2 l), se
acidificó y se extrajo en éter. El lavado con salmuera, el secado y
la evaporación dieron un sólido que se puso a hervir en isohexano
(200 ml) que contiene acetato de etilo (3 ml). Al enfriar, se
recogió el sólido amarillo pálido precipitado, y se secó para dar el
compuesto del subtítulo (10,5 g).
\delta^{1}H CDCl_{3} 1,6 (6H, d), 2,44
(3H, s), 3,37 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,66 (1H, br)
MS (APCI) (M^{+} + H)
Preparado usando el procedimiento descrito en el
ejemplo 1 parte b) a partir del producto del ejemplo 6 parte b)
para dar el compuesto del subtítulo.
\delta^{1}H CDCl_{3}
1,62-1,64 (6H,m), 3,37 (3H, s), 3,99 (3H, s),
4,60-4,70 (3H,m)
Preparado usando el procedimiento descrito en el
ejemplo parte c), a partir del producto del ejemplo 6 parte c),
para dar el compuesto del subtítulo.
MS (APCI) 445/446 [M+H]+
\delta^{1}H CDCl_{3}
1,56-1,61 (6H, m), 2,37-2,38 (3H,
m), 3,37 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,40-4,50 (1H, br
s), 5,25 (2H, s).
Preparado usando el procedimiento descrito en el
ejemplo 2 parte d) a partir del producto del ejemplo 6 parte d)
para dar el compuesto del subtítulo.
MS (APCI) 431/433 [M+H]+
\delta^{1}H D_{2}O 1,53 (6H, d), 2,39
(3H, s), 3,31 (3H, s), 3,54-3,69 (1H, m), 5,32 (2H,
s).
Preparada usando el procedimiento descrito en el
ejemplo 1 parte e) a partir del producto del ejemplo 6 parte e)
para dar el compuesto del título.
MS (APCI) 474/475 [M+H]+
\delta^{1}H CDCl_{3}
1,54-1,61 (6H, m), 2,40,2,44 (3H, m), 3,36 (3H, s),
3,11 y 3,43 (3H, 2xs relación 1:5), 3,49+3,97 (3H, 2xs relación
5:1), 4,47 (1H, br s), 5,15-5,24 (2H, m).
Una mezcla de
6-cloro-3-metil-1-propil-pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(3,76 g), hidrosulfuro de sodio hidratado (6,0 g) y etanol (100 ml)
se agitó a temperatura ambiente durante 48 h, y después se concentró
a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (500 ml), y se
lavó con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase acuosa se acidificó
con ácido clorhídrico diluido, después se extrajo con acetato de
etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó (MgSO_{4})
y se concentró a vacío para dar un sólido amarillo pálido que
se usó directamente en la siguiente etapa.
Preparado a partir del producto de la etapa a)
siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, etapa a).
\delta^{1}H CDCl_{3} 1,00 (3H, t), 1,81
(2H, sextete), 2,46 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,87-3,90
(2H, m), 3,96 (3H, s).
Preparado usando el procedimiento descrito en el
ejemplo 1 parte b) a partir del producto de la parte b) para dar el
compuesto del subtítulo.
\delta^{1}H CDCl_{3} 1,02 (3H, t), 1,82
(2H, sextete), 3,39 (3H, s), 3,91 (2H, t), 4,00 (3H, s), 4,68 (2H,
s)
Preparado usando el procedimiento descrito en el
ejemplo 1, parte c) a partir del producto de la parte c) para dar
el compuesto del subtítulo.
MS (APCI) 445/447 [M+H]+
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,99 (3H, t), 1,76
(2H, sextete), 2,38 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,85 (2H, td), 3,99 (3H,
s), 5,26 (2H, s).
Mpt. 155-156°C
Preparado usando el procedimiento descrito en el
ejemplo 1, parte d) a partir del producto de la parte d) para dar
el compuesto del subtítulo.
MS (APCI) 431/433[M+H]^{+}
\delta^{1}H DMSO 0,87 (3H, t), 1,67 (2H,
sextete), 2,38 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,78 (2H, t), 5,23 (2H,
s).
Preparada usando el procedimiento descrito en el
ejemplo 1, parte e) a partir del producto de la parte e) para dar
el compuesto del título.
MS (APCI) 474/475/476 [M+H]^{+}
\delta^{1}H CDCl_{3} 1,00 (3H, t), 1,80
(2H, sextete), 2,40 (3H, s), 3,11+3,43 (3H, 2xs relación 1:3), 3,38
(3H, s), 3,49+3,99 (3H, 2xs relación 3:1), 3,75-3,82
(1H, m), 3,86-3,99 (1H, m),
5,09-5,24 (2H, m).
Se añadió trimetilaluminio (disolución 2 M en
tolueno, 7,5 ml) gota a gota a hidrocloruro de metoxilamina (1,5 g)
en tolueno seco (10 ml) y THF anhidro (5 ml) a 0ºC en una atmósfera
de nitrógeno. La disolución se agitó durante 1 h a 0ºC, y después
se dejó alcanzar la temperatura ambiente. Se añadió en porciones el
producto del ejemplo 2, parte a) (3 g, 9,7 mmoles), y se agitó
durante 1 h. La disolución resultante se vertió en hielo/HCl
diluido, y después se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se
concentraron a vacío, para dar el compuesto del subtítulo
como una goma (3 g), que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
Preparado mediante el método del ejemplo 2 parte
a) usando el producto de parte a) y éster fenilmetílico del ácido
3-formil-1H-indazol-1-carboxílico.
LCMS (ESI) 606 (M^{+}+H)
Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) al
producto bruto de la parte b) (1,7 g) en diclorometano (5 ml) y
trietilsilano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, y
después se vertió en disolución de bicarbonato sólido y se extrajo
con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y después se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}), eluyendo con
acetato de etilo:iso-hexano (2:3), para dar el
compuesto del subtítulo como una espuma incolora.
LCMS (ESI) 460 (M^{+}+H)
El producto de la etapa c) (0,5 g) se disolvió
en etanol, se trató con paladio al 10% sobre carbón (0,1 g), y se
agitó en una atmósfera de nitrógeno (4 bares) durante 1,5 h. La
mezcla de reacción se filtró (celite) y se concentró a
vacío. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}), eluyendo con acetato de etilo:hexano (3:1), para dar
el compuesto del título como una goma clara (0,3 g).
LCMS (ESI) 456 (M^{+}+H)
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,92 (6H, d), 2,23
(1H, m), 3,08-3,43 (3H, m), 3,46 y 3,99 (3H, m,
rotámeros), 4,49 (2H, s), 7,17 (1H, t), 7,4 (1H, t), 7,46 (1H, d),
7,81 (1H, d).
Se trató
6-cloro-3-metiluracilo
(10,0 g) y carbonato potásico (10,34 g) en DMF (70 ml), en
nitrógeno, con yoduro de neopentilo (9,9 ml), y se agitó durante 48
h. Se añadió yoduro de neopentilo (7,4 ml), y la reacción se agitó
a reflujo durante otras 37 h. La reacción se vertió en agua (700 ml)
y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se
secaron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del
subtítulo como un aceite naranja, 8,1 g.
\delta^{1}H CDCl_{3} 1,00 (9H, s), 3,34
(3H, s), 4,01 (2H, d), 8,02 (1H, s).
El producto de la etapa a) (8,1 g), en etanol
(300 ml), se trató con NaSH (3,9 g) en nitrógeno. Después de 48 h a
temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y el residuo se
diluyó con agua. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo, y
después se acidificó con HCl 2 M. Después, se extrajo con acetato de
etilo, y los orgánicos combinados se secaron y se concentraron a
vacío para dar el compuesto del subtítulo como un aceite
naranja, 6,5 g.
\delta^{1}H CDCl_{3} 1,09 (9H, s), 3,27
(3H, s), 3,78 (0,5H, s), 4,18 (2H, s), 4,49 (1H, s), 5,79 (0,5H,
s).
Se añadió carbonato potásico (1,9 g) al producto
de la etapa b) (6,3 g) en dimetilformamida seca (100 ml), y se
agitó durante 10 minutos. Se añadió bromopiruvato de etilo (4 ml), y
se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 h. La
reacción se vertió en agua (1 l), y se acidificó (HCl 2 M) y se
extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron
con salmuera (100 ml). El secado y la evaporación dieron un aceite.
El aceite se disolvió en diclorometano (100 ml) y se enfrió en hielo
mientras se agitaba. Se añadió tetracloruro de titanio (6 ml), y la
agitación se continuó en nitrógeno durante 2 horas. La reacción se
vertió en agua (1 l) y se extrajo con diclorometano (x 2). Los
orgánicos combinados se secaron y se concentraron a vacío.
El residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}/acetato de
etilo-diclorometano 0-8%) para dar
el compuesto del subtítulo como un aceite naranja, 6,2 g.
\delta^{1}H CDCl_{3} 1,05 (9H, s), 1,40
(3H, t), 3,42 (3H, s), 3,85 (2H, s), 4,42 (2H, q), 7,25 (1H,
s).
MS (APCI) 325,1 (M^{+}+H)
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 2, parte b) usando el producto de parte c) y
4-quinolincarboxaldehido.
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,91 (9H, s), 1,40
(3H, t), 3,38 (3H, s), 3,53 (1H, s), 3,70 (1H, s), 4,47 (2H, q),
6,76 (1H, s), 7,51 (1H, m), 7,71 (1H, m), 7,81 (1H, m) 7,88 (1H, m),
8,16 (1H, m), 9,01 (1H, d).
El compuesto del subtítulo se preparó usando el
método del Ejemplo 2, parte c), usando el producto de parte d).
MS (ESI) 466 (M^{+}+H)
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 2, parte d) usando el producto de la parte
e).
MS (ESI) 438,0 (M^{+}+H)
Preparada siguiendo el método del ejemplo 2
parte e) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (61
mg).
MS (APCI)481,1 (M^{+}+H)
\delta^{1}H DMSO 0,91 (9H, d), 2,97 (1H,
s), 3,21 (3H, d), 3,29 (2H, d), 3,42 (2H, s), 3,65 (2H, s), 3,71
(1H, s), 4,59 (2H, s), 7,43 (1H, m), 7,63 (1H, t) 7,77 (1H, m), 8,05
(1H, d), 8,29 (1H, m), 8,50 (1H, m), 8,87 (1H, d).
Ejemplo 10
i)
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 1 etapa c).
MS (APCI) 419 [M+H]^{+}
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,94 (6H, d); 1,31
(6H, d); 2,22 (1H, septete); 3,0 (1H, quintete); 3,39 (3H, s); 3,70
(2H, d); 4,0 (3H, s); 5,25 (2H, s); 6,86 (1H, m); 7,02 (1H, m).
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 2 etapa d).
MS (APCI) 405 [M+H]^{+}
\delta^{1}H DMSO 0,93 (6H, d); 1,33 (6H,
d); 2,17 (1H, septete); 3,26 (3H, s); 3,53 (1H, septete); 3,74 (2H,
d); 3,80-4,0 (1H, br s); 6,0 (2H, s);
7,50-7,58 (1H, m); 7,64-7,69 (1H,
m); 14,83 (1H, br s).
El compuesto del título se preparó mediante el
método del ejemplo 1, etapa e).
MS (APCI) 448 [M+H]^{+}
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,96 (6H, d);
1,23-1,42 (6H, m); 2,23 (1H, septete);
2,98-3,08 (1H, m); 3,39 (3H, s); 3,43+3,98 (6H, 2xs
relación 5:1); 3,62 (1H, dd); 3,83 (1H, dd):
5,09-5,24 (2H, m); 6,87-6,89 (1H,
m); 6,99-7,01 (1H, m).
Ejemplo 10
ii)
Se añadió yodometano (0,55 ml) a una disolución
de 2-mercaptoimidazol (0,89 g) en disolución de
hidróxido de potasio (8,90 ml, 1 M), y se agitó a temperatura
ambiente durante 3h. La disolución se repartió entre agua y acetato
de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para
dar el compuesto del subtítulo como un sólido crema (0,87 g).
\delta^{1}H CDCl_{3} 2,60 (3H, s); 5,30
(1H, s); 7,07 (2H, s).
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del ejemplo 1, etapa c).
MS (APCI) 423 [M+H]^{+}
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,96 (6H, dd); 2,24
(1H, septete); 2,62 (3H, s); 3,39 (3H, s); 3,72 (2H, d); 4,01 (3H,
s); 5,26 (2H, s); 7,06 (1H, m); 7,10 (1H, m).
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 2, parte d).
MS (APCI) 409/410 [M+H]^{+}
\delta^{1}H DMSO 0,87 (6H, d); 2,16 (1H,
septete); 3,19 (3H, s); 3,29 (3H, s); 3,66 (2H, d); 5,14 (2H, s);
6,88 (1H, s); 7,47 (1H, s).
El compuesto del título se preparó mediante el
método del ejemplo 1, etapa e).
MS (APCI) 452 [M+H]^{+}
\delta^{1}H CDCl_{3}
0,96-0,98 (6H, m); 2,27 (1H, septete); 2,63 (3H, s);
3,38 (3H, s); 3,44+3,99 (3H, 2xs, relación 5:1); 3,44+3,08 (3H, 2xs
relación 5:1); 3,63 (1H, m); 3,84 (1H, m); 5,12 (1H, d); 5,28 (1H,
d); 7,08 (1H, s); 7,10 (1H, s).
Ejemplo 10
iii)
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 1 etapa c) usando
2-cloroimidazol.
MS (APCI) 411 [M+H]^{+}
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,96 (6H, d); 2,25
(1H, septete); 3,39 (3H, s); 3,73 (2H, d); 4,01 (3H, s); 5,25 (2H,
s); 6,98 (1H, s); 7,06 (1H, s).
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 1, etapa d).
MS (APCI) 397 [M+H]^{+}
\delta^{1}H DMSO 0,88 (6H, d); 2,17 (1H,
septete); 3,20 (3H, s); 3,67 (2H, d); 5,18 (2H, s); 6,83 (1H, d);
7,53 (1H, d).
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 1, etapa e).
MS (APCI) 440 [M+H]^{+}
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,97 (6H, dd); 2,27
(1H, septete); 3,39 (3H, s); 3,44+3,08+3,99 (3xs, relación 1:4:1,
6H); 3,65 (1H, dd); 3,85 (1H, dd); 5,09 (1H, d); 5,29 (1H, d); 6,96
(1H, s); 7,10 (1H, s).
Ejemplo 10
iv)
Preparado usando el procedimiento descrito en el
ejemplo 1, parte c), a partir del producto del ejemplo 1 etapa b) y
2-metiltiobencimidazol, para dar el compuesto del
subtítulo.
MS (APCI) 474 [M+H]^{+}
Preparado usando el procedimiento descrito en el
ejemplo 1, parte d) a partir del producto de la etapa a), para dar
el compuesto del subtítulo as como un sólido blanco.
MS (APCI) 459 [M+H]^{+}
Preparada usando el procedimiento descrito en el
ejemplo 1, parte e), a partir del producto de la etapa b) para dar
el compuesto del título.
MS (APCI) 502 [M+H]^{+}
\delta^{1}H DMSO 0,87 (3H, s), 0,84 (3H,
s), 2,07-2,2 (1H, m), 2,76 (3H, s), 2,99 (3H, s),
3,17 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,62-3,7 (2H, m), 5,43
(2H, d), 7,13-7,2 (2H, m), 7,5-7,6
(2H, m).
Ejemplo 10
v)
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 1, parte e) usando el producto de ejemplo 10
ii), parte b) y hidrocloruro de metoxilamina.
MS (APCI) 499 [M+H]^{+}
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,92 (3H, s), 0,95
(3H, s), 2,04-2,26 (1H, m), 2,61 (3H, s), 3,46 (3H,
s), 3,74 (2H, d), 3,9 (3H, s), 5,8 (2H, s), 7,12 (2H, t) y 7,17
(2H, t).
El producto de la parte a) (180 mg),
2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano
(0,28 g), carbonato potásico (0,17 g), acetona (3 ml) y DMF (0,5
ml) se calentó a 60ºC durante 24 h. La reacción se paralizó con
agua, y después se extrajo con acetato de etilo (x 2). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron (salmuera), se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para dar el compuesto
del subtítulo como un aceite (130 mg).
MS (APCI) 566/494 [M+H]^{+}
El producto de la parte b) se trató con ácido
p-toluenosulfónico y metanol durante 24 h. Se
añadió agua a la mezcla de reacción, y después se extrajo con
diclorometano (x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para dar un aceite
viscoso. El aceite se trituró con éter dietílico para dar el
compuesto del título (15 mg).
MS (APCI) 482 [M+H]^{+}
\delta^{1}H DMSO 0,85 (3H, s), 0,91 (3H,
s), 2,06-2,2 (1H, m), 3,2 (3H, s),
3,27-3,32 (7H, m), 3,61-3,84 (4H,
m), 3,84-3,95 (1H, m), 4,82-4,9 (1H,
m (br)), 5,2-5,3 (2H, m), 6,97 (1H, d) y 7,24 (1H,
d).
Ejemplo 10
vi)
Preparado mediante el método del ejemplo 1 parte
c) y 2-(metilamino)bencimidazol para dar el compuesto del
título como un sólido blanco (0,85 g).
MS (APCI) 456 [M+H]^{+}
\delta^{1}H DMSO 0,83-0,85
(6H, d), 2,05 (1H, m), 2,94-2,95 (3H, d), 3,19 (3H,
s), 3,60-3,63 (2H, d), 3,84 (3H, s), 5,39 (2H, s),
6,83-6,87 (2H, m), 6,90-6,99 (1H,
t), 7,08-7,11 (1H, d), 7,20-7,22
(1H, d).
Preparado mediante el método del ejemplo 1 parte
d) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido beige (0,54
g).
MS (APCI) 442 [M+H]^{+}
Se añadieron hidrocloruro de
N,O-dimetilhidroxilamina (0,09 g) y
trietilamina (0,12 ml) a una disolución del producto de la etapa c)
(0,2 g) en diclorometano (5 ml). Se añadió
1-hidroxibenzotriazol (0,12 g), así como
hidrocloruro de
1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida
(0,17 g). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a temperatura
ambiente. La disolución se concentró a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, eluyendo
con un gradiente de 0-3% de metanol en
diclorometano. El producto obtenido se recristalizó en
diclorometano/isohexano para dar el compuesto del título como un
sólido blanco (0,024 g).
MS (ES+) 485.1967 [M+H]^{+}
\delta^{1}H DMSO 0,82-0,86
(6H, m), 2-2,1 (1H, m), 2,93 (3H, d), 3 (1H, s), 3,2
(3H, s), 3,34 (2H, s), 3,43 (2H, s), 3,61-3,64 (2H,
d), 3,82 (1H, s), 5,12-5,53 (2H, ABq),
6,83-6,99 (3H, m), 7,19-7,28 (2H,
m).
Ejemplo 10
vii)
Preparado usando el procedimiento descrito en el
ejemplo 1, parte c), a partir del producto del ejemplo 1, parte b),
y 2-n-propilbencimidazol, para dar
el compuesto del subtítulo tras la purificación mediante
cromatografía ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con
isohexano:acetato de etilo (1:1).
MS (APCI) 469 [M+H]
\delta^{1}H DMSO 0,81-0,83
(6H, d), 0,94-0,99 (3H, t),
1,72-1,82 (2H, sextete), 2,01-2,08
(1H, m), 2,80-2,85 (2H, t), 3,19 (3H, s),
3,59-3,61 (2H, d), 3,78 (3H, s), 5,65 (2H,
s),7,15-7,23 (2H, m), 7,53-7,59
(2H, m).
Preparado usando el procedimiento descrito en el
ejemplo I parte d) a partir del producto de la parte a) para dar el
compuesto del subtítulo.
MS (APCI) 455 [M+H]
\delta^{1}H DMSO 0,78-0,85
(6H, d), 0,94-1 (3H, t), 1,74-1,86
(2H, sextete), 2-2,07 (1H, m),
2,87-2,92 (2H, t), 3,25 (3H, s),
3,58-3,6 (2H, d), 5,82 (2H, s),
7,21-7,27 (2H, m), 7,58-7,65 (2H,
m).
Se añadió 1-hidroxibenzotriazol
(0,14 g) a una disolución del producto de la etapa b) (0,25 g) en
diclorometano (5 ml). Tras agitar durante 5 minutos, se añadió
hidrocloruro de
1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(0,21 g). Tras agitar durante 10 minutos, se añadieron hidrocloruro
de N,O-dimetilhidroxilamina (0,1 g) y
trietilamina (0,15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h
a temperatura ambiente. La disolución se concentró a vacío.
El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre
sílice, eluyendo con un gradiente de 0-3% de
metanol en diclorometano, para dar el compuesto del título como un
sólido amarillo (0,118 g).
MS (APCI) 498,2 [M+H]
\delta^{1}H DMSO 0,80-0,84
(6H, m), 0,95-1 (3H, t), 1,76-1,85
(2H, sextete), 2-2,1 (1H, m),
2,84-2,93 (2H, t), 2,96 (1H, s), 3,2 (3H, s), 3,27
(2H, s), 3,41 (2H, s), 3,62-3,64 (2H, d), 3,76 (1H,
s), 5,41-5,68 (2H, m), 7,14-7,21
(2H, m), 7,55-7,66 (2H, m).
Ejemplo 10
viii)
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 1 etapa c) usando el producto de ejemplo 1
etapa b) y N-metilbencimidazolona.
MS (APCI) 457 [M+H]^{+}
\delta^{1}H DMSO 0,88 (6H, d), 2,13 (1H,
non), 3,19 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,67 (2H, d), 3,85
(2H, s), 6,95-7,20 (4H, m).
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 1 etapa d), usando el producto de la etapa
a).
MS (APCI) 443 [M+H]^{+}
\delta^{1}H DMSO 0,85 (6H, d), 2,10 (1H,
non), 3,25 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,67 (2H, d), 5,34 (2H, s),
6,95-7,21 (4H,m), 10,80 (1H, s).
El compuesto del título se preparó mediante el
método del ejemplo I etapa e) usando el producto de la etapa
b).
MS (ES+) 486[M+H]^{+}
\delta^{1}H DMSO (90°C) 0,88 (6H, d), 2,16
(1H, non), 3,00 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,41 (3H, s),
3,67 (2H, d), 4,97 (1H, d), 5,18 (1H, d), 7,01-7,23
(4H, m).
Ejemplo 10
ix)
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 1 etapa c) usando el producto de ejemplo 1
etapa b) y benzotiazolona.
MS (APCI) 460 [M+H]^{+}
\delta^{1}H DMSO 0,88 (6H, d), 2,13 (1H,
non), 3,19 (3H, s), 3,67 (2H, d), 3,84 (3H, s), 5,32 (2H, s),
7,23-7,70 (4H, m).
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 1 etapa d) usando el producto de la etapa
a).
MS (APCI) 468 [M+H]^{+}
\delta^{1}H DMSO 0,86 (6H, d), 2,13 (1H,
non), 3,19 (3H, s), 3,64 (2H, d), 5,20 (2H, s), 7,18 (1H, dt), 7,28
(1H, dt), 7,63 (1H, dt), 8,18 (1H, d).
El compuesto del título se preparó mediante el
método del ejemplo 1 etapa e) usando el producto de la etapa
b).
MS (ES+) 489[M+H]^{+}
\delta^{1}H DMSO (90°C) 0,89 (6H, d), 2,16
(1H, non), 3,00 (3H, s), 3,09 (1H, d), 3,32 (1H, d), 3,21 (3H, s),
3,41 (3H, s), 3,67-3,70 (2H, m), 4,97 (1H, d), 5,18
(1H, d), 7,20 (1H, t), 7,33-7,43 (2H, m), 7,63 (1H,
d).
Ejemplo 11
i)
Se añadió anhídrido acético (134 \mul) a una
disolución del ejemplo 5, parte b) (0,45 g),
4-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica), y
trietilamina (183 \mul), en diclorometano (2 ml) a temperatura
ambiente con agitación en nitrógeno. Tras agitar durante 48 h, la
mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/ácido
acético (1%), para dar el compuesto del subtítulo como un sólido
(0,18 g).
MS (ES+) 454[M+H]^{+}
Preparada mediante el método del ejemplo 1,
parte e), usando el producto de la etapa a). El material bruto se
purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa
(50-95% de acetonitrilo), para dar el compuesto del
título (23 mg).
MS (APCI) 497[M+H]^{+}
\delta^{1}H DMSO 0,90-0,92
(6H, m), 2,15-2,19 (1H, m), 2,70 (3H, s), 3,05 (1H,
s), 3,27 (3H, s), 3,52 (2H, s), 3,62-3,69 (3H, m),
3,83 (1H, s), 4,17-4,19 (3H, m),
7,28-7,42 (2H, m), 7,68-7,75 (1H,
m), 7,87-7,89 (1H, m), 8,36 (1H, d).
Ejemplo 11
ii)
El compuesto del subtítulo (0,7 g) se preparó a
partir del producto del ejemplo 1 parte b) y
2-metil-7-azaindol
(0,68 g) mediante el método del ejemplo 3, parte a).
MS (ES^{+}) 441 [M+H]^{+}
El compuesto del subtítulo (0,66g) se preparó a
partir del producto de la parte a) (0,7g) mediante el método del
ejemplo 1, parte b).
MS (ES^{+}) 427[M+H]^{+}
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del ejemplo etapa b), mediante el método del ejemplo 1,
parte d).
MS (APCI) 470[M+H]^{+}
\newpage
\delta^{1}H DMSO 0,81-0,83
(6H, m), 2,07 (1H, heptete), 2,39 (3H, s), 2,98 (1H, s),
3,2-3,21 (3H, m), 3,43 (2H, s),
3,54-3,66 (3H, m), 3,78 (1H, m),
4,06-4,16 (2H, m), 6,95-6,98 (1H,
m), 7,77-7,83 (1H, m), 8,08 (1H, d), 11,45 (1H,
s)
Una disolución de
1,2,3,4-tetrahidro-3,6-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato
de metilo (ejemplo 1 etapa a), 7,00 g) y
N-bromosuccinimida (4,42 g) en cloroformo
(140 ml) se puso a reflujo bajo iluminación de una lámpara de
volframio durante 2 horas. La disolución se enfrió hasta la
temperatura ambiente, se añadieron disolución saturada acuosa de
bicarbonato sódico (140 ml) y 2-metilindol (5,92 g),
y la mezcla se agitó rápidamente durante 48 horas. Las fases se
separaron, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml).
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre
sílice, eluyendo con acetato de etilo/i-hexano
(1:3), para dar el compuesto del subtítulo como un sólido marrón
pálido (6,68 g).
MS (ES^{+}) 440 [M+H]^{+}
RMN \delta ^{1}H CDCl_{3} 0,87 (6H, d),
2,11-2,21 (1H, m), 2,42 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,61
(2H, d), 3,99 (3H, s), 4,22 (2H, s), 7,08 (1H, t), 7,15 (1H, t),
7,31 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,91 (1H, s, br).
Se añadieron una disolución de hidróxido sódico
(1 M, 13,6 ml) y metanol (25 ml) a una disolución agitada del
producto de la etapa a) (4,00 g) en tetrahidrofurano (100 ml).
Después de 28 horas, la disolución se concentró a presión reducida
hasta un volumen de 20 ml, se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo
con éter (2 x 100 ml). La fase acuosa se acidificó hasta pH 2
mediante adición de ácido clorhídrico concentrado, y se extrajo con
acetato de etilo/metanol (19:1, 2 x 200 ml). Los extractos orgánicos
se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se
evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo
como un sólido blanco (4,00 g).
MS (ES^{+}) 426 [M+H]^{+}
RMN \delta ^{1}H DMSO 0,80 (6H, d),
1,99-2,09 (1H, m), 2,37 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,59
(2H, d), 4,32 (2H, s), 6,91 (1H, t), 7,00 (1H, t), 7,26 (1H, d),
10,96 (1H, s), 14,05 (1H, s, br).
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la parte b) mediante el método del ejemplo 1, parte
e).
MS (APCI) 469 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (DMSO) \delta
0,81-0,83 (6H, m), 2,04-2,08 (1H,
m), 2,37 (3H, s), 2,99 (1H, s), 3,20 (3H, s),
3,25-3,40 (2H, m), 3,53-3,66 (2H,
m), 3,79 (1H, m), 4,03-4,13 (2H, m), 6,91 (1H, t),
7,00 (1H, t),7,24 (1H, d),7,37-7,44 (1H, m)
Se añadió gota a gota, durante 15 minutos, una
disolución de dióxido de selenio (1,90 g) en
1,4-dioxano (5 ml) y agua (1,2 ml) a una disolución
agitada de
3-cloro-4-metilquinolina
(2,91 g) en 1,4-dioxano (10 ml) a
60-70ºC. La mezcla se calentó a reflujo durante 6 h,
se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y después se
concentró a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna (SiO_{2}), eluyendo con diclorometano
hasta 5% de metanol en diclorometano mediante un gradiente por
etapas, para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo
(1,19 g).
MS (ES^{+}) 192/194 [M+H]^{+}
\delta^{1}H CDCl_{3} 7,73 (1H, ddd), 7,79
(1H, ddd), 8,15 (1H, dd), 8,89 (1H, dd), 8,98 (1H, s), 10,88 (1H,
s).
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 2, parte b) usando el producto de parte a) y
del ejemplo 2, parte a)
MS (ES^{+}) 502/504 [M+H]^{+}
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,91 (3H, d), 1,22
(3H, t), 2,19 (1H, sextete), 3,36 (3H, s), 3,60-3,73
(2H, m), 3,89 (1H, d), 4,03-4,27 (2H, m), 7,04 (1H,
s), 7,37 (1H, t), 7,57 (1H, t), 8,14 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,56
(1H, d).
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,07 ml) a
una disolución del producto de la parte b) (0,42 g) y trietilamina
(0,23 ml) en THF anhidro (10 ml) a temperatura ambiente en
nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió
paladio al 10% sobre carbón (30 mg), y la mezcla se hidrogenó a 5
bares durante 2 h. Se filtró a través de celite, lavando con
metanol (100 ml). El material orgánico se concentró a vacío,
y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
(SiO_{2}), eluyendo con 1:1 de acetato de
etilo/i-hexano, para dar el compuesto del
subtítulo como un sólido (0,31 g).
MS (ES^{+}) 486/488 [M+H]^{+}
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,86 (6H, d), 1,47
(3H, t), 2,12 (1H, non), 3,38 (3H, s), 3,59 (2H, d), 4,53 (2H, q),
4,80 (2H, s), 7,63 (1H, ddd), 7,74 (1H, ddd),
8,12-8,17 (2H, m), 8,91 (1H, s)
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 2, etapa d) usando el producto de la etapa
c).
MS (ES^{+}) 458/460 [M+H]^{+}
\delta^{1}H DMSO 0,77 (6H, d), 2,03 (1H,
non), 3,18 (3H, s), 3,52 (2H, d), 4,70 (2H, s), 7,61 (1H, ddd),
7,76 (1H, ddd), 8,02 (1H, d), 8,85 (1H, d), 8,95 (1H, s)
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 1 etapa e) usando el producto de la etapa
d).
MS (APCI) 501/503 [M+H]^{+}
\delta^{1}H DMSO (130°C) 0,82 (6H,m), 2,09
(1H, non), 3,17 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,59 (2H, d),
4,70 (2H, s), 7,66 (1H, t), 7,77 (1H, t), 8,07 (1H, d), 8,23 (1H,
d), 8,89 (1H, s)
\newpage
Ejemplo 14
i)
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método de 9, parte a) usando
6-cloro-3-metiluracilo
y yoduro de propilo.
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,98 (3H, t), 1,74
(2H, sextete), 3,33 (3H, s), 4,02 (2H, t), 8,02 (1H, s).
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 9, parte b) usando el producto de la etapa
a).
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,97 (3H, t), 1,72
(2H, m), 3,31 (3H, s), 4,29 (2H, s).
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 9, parte c) usando el producto de la etapa
b).
\delta^{1}H CDCl_{3} 1,02 (3H, t), 1,83
(2H, sextete), 3,42 (3H, s), 3,95 (2H, t), 4,41 (2H, q), 7,30 (1H,
s).
MS (APCI +ve) 297,1 (M^{+}+H)
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 9, parte d) usando el producto de la etapa
c).
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,89 (3H, t), 1,41
(3H, t), 1,65 (2H, sextete), 3,38 (3H, s), 3,75 (1H, d), 3,64 (1H,
m), 3,80 (1H, m), 4,48 (2H, q), 6,78 (1H, d), 7,52 (1H, m), 7,72
(1H, m) 7,84 (1H, m), 7,90 (1H, d), 8,16 (1H, m), 9,02 (1H, d).
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 9, parte e) usando el producto de la etapa
d).
MS (ESn 437,9 (M^{+}+H)
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 9, parte f) usando el producto de la etapa
e).
\delta^{1}H DMSO 0,80 (3H, t), 1,57 (2H,
sextete), 3,68 (2H, t), 4,55 (2H, s), 3,19 (3H, s), 7,53 (2H, d),
7,57 (1H, m) 7,74 (1H, m), 8,01 (1H, d), 8,61 (1H, d), 8,83 (1H,
d).
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 9, parte g) usando el producto de la etapa
f).
\delta^{1}H DMSO 0,83 (3H, m), 1,61 (2H,
q), 2,98 (1H, s), 3,21 (3H, d), 3,30 (2H, m), 3,43 (2H, s), 3,74
(3H, d), 4,60 (2H, s), 7,46 (1H, m), 7,63 (1H, m), 7,78 (1H, m) 8,05
(1H, d), 8,27 (1H, m), 8,88 (1H, d).
MS (APCI) 453,1 (M^{+}+H)
\newpage
Ejemplo 14
ii)
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 9, parte a) usando
6-cloro-3-metiluracilo
y yoduro de etilo.
\delta^{1}H CDCl_{3} 1,32 (3H, d), 3,33
(3H, s), 4,15 (2H, q), 5,92 (1H, s).
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 9, parte b) usando el producto de la etapa
c).
\delta^{1}H CDCl_{3} 1,26 (3H, t), 3,31
(3H, s), 4,15 (0,5H, s), 4,49 (2H, q), 5,57 (0,5H, s).
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 9, parte c) usando el producto de la etapa
b).
MS (APCI) 283,1 (M^{+}+H)
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 9, parte d) usando el producto de la etapa
c).
\delta^{1}H CDCl_{3} 1,21 (3H, t), 1,43
(3H, t), 3,38 (3H, s), 3,53 (1H, d), 3,75 (2H, m), 4,50 (2H, q),
6,79 (1H, d), 7,53 (2H, m), 7,85 (2H, m), 7,89 (2H, d), 9,03 (1H,
d).
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 9, parte e) usando el producto de la etapa
d).
MS (ESI) 424,0 (M^{+}+H)
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 9, parte f) usando el producto de la etapa
e).
MS (ESI) 396,0 (M^{+}+H)
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 9, parte g) usando el producto de la etapa
f).
\delta^{1}H DMSO 1,15 (3H, t), 2,99 (1H,
s), 3,21 (3H, d), 3,31 (2H, d), 3,44 (2H, s), 3,73 (1H, s), 3,81
(2H, q), 4,60 (2H, s), 7,47 (1H, m), 7,78 (1H, m), 8,05 (1H, d),
8,28 (1H, m), 8,88 (1H, d).
MS (APCI) 453,1 (M^{+}+H)
Ejemplo 14
iii)
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 9, parte a) usando
6-cloro-3-metiluracilo
y bromuro de ciclopropilmetilo.
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,48 (4H, m), 1,24
(1H, m), 3,33 (3H, s), 3,85 (1H, s), 5,93 (1H, s).
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 9, parte c) usando el producto de la etapa
a).
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,47 (4H, m), 1,31
(1H, m), 3,33 (3H, s), 4,18 (0,5H, s), 4,36 (2H, d), 5,77 (1,5H,
s).
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 9, parte c) usando el producto de la etapa
b).
MS (APCI) 309,1 (M^{+}+H)
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 9, parte d) usando el producto de la etapa
c).
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,35 (2H, m), 0,49
(2H, m), 1,11 (1H, m), 1,41 (3H, t), 3,38 (3H, d), 3,60 (1H, m),
3,77 (1H, m), 3,80 (1H, d), 4,48 (2H, q), 6,79 (1H, d), 7,52 (1H,
m), 7,71 (1H, m), 7,83 (1H, m), 7,91 (1H, m), 8,16 (1H, m), 9,01
(1H, d).
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 9, parte e) usando el producto de la etapa
d).
MS (ESI) 450,0 (M^{+}+H)
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 9, parte f) usando el producto de la etapa
e).
MS (ESI) 422,1 (M^{+}+H)
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 9, parte g) usando el producto de la etapa
f).
\delta^{1}H DMSO 1,15 (1H, m), 2,99 (1H,
s), 3,22 (3H, d), 3,30 (2H, m), 3,45 (2H, s), 3,70 (3H, m), 4,60
(2H, s), 7,47 (1H, m), 7,64 (1H, t), 7,78 (1H, m) 8,05 (1H, d), 8,28
(1H, m), 8,88 (1H, d). MS (APCI) 465,1 (M^{+}+H)
Se añadió hidróxido potásico (0,12 g, 2,14
mmoles) en agua (4 ml) a 4,5-dicloroimidazol, y la
suspensión se agitó durante 35 minutos. Se añadió en porciones
paraformaldehído (0,11 g, 3,66 mmoles), y la mezcla de reacción se
agitó toda la noche, después se acidificó con HCl diluido hasta pH
1, y después se concentró a vacío para dar un sólido blanco,
0,6 g (98%).
\delta^{1}H CDCl_{3} 4,36 (2H, s)
Se añadieron carbonato potásico (0,14 g, 3,1
mmoles) y el producto de la parte a) (0,51 g, 3,09 mmoles) a una
disolución del producto del ejemplo 1 parte b) en DMF, y la mezcla
de reacción se agitó durante 16 h. El precipitado sólido formado se
filtró, y el filtrado se concentró a vacío para dar un sólido
naranja, 0,6 g, que contiene DMF.
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,99 (6H, m),
2,19-2,31 (1H, m), 3,4 (3H, s), 3,72 (2H, d), 4,0
(3H, s), 4,68 (2H, s), 5,45 (2H, s).
Preparado a partir del producto de la etapa b)
siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, etapa d).
MS (ESI) 484 [M+H]^{+}
Preparada a partir del producto de la etapa c),
usando el procedimiento del ejemplo 1 parte e). El producto se
purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa, eluyendo con
acetato de amonio:acetonitrilo (70:30), para dar el compuesto del
título como un sólido blanco.
\delta^{1}H DMSO 0,91 (6H, m),
2,16-2,22 (1H, m), 3,2-3,6 (3H, br,
s), 3,23 (3H, s), 3,68-3,73 (2H, m), 4,52 (2H, s),
5,378-5,39 (3H,m). MS (APCI) 505
[M+H]^{+}
El compuesto del subtítulo se preparó partir del
producto del ejemplo 7 parte c) y
2-metil-1H-pirrolo[2,3-d]piridina
usando el método del ejemplo 3 parte a).
MS (ESI) 427 [M+H]^{+}
\delta^{1}H D_{6}-DMSO
0,82 (6H, t), 1,59 (2H, sextete), 2,38 (3H, s), 3,19 (3H, s), 3,72
(2H, t), 3,83 (3H, s), 4,17 (2H, s), 6,98 (1H, dd), 7,75 (1H, d),
8,10 (1H, dd), 11,48 (1H, s).
El compuesto del subtítulo se preparó a partir
del producto de la etapa a) usando el método del ejemplo 1 parte
d.
MS (ESI) 413 [M+H]^{+}
\delta^{1}H D_{2}O 0,77 (3H, t), 1,55
(1H, sextete), 2,43 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,63 (2H, t), 4,16 (2H,
s), 7,08 (1H, dd), 7,89 (1H, d), 8,06 (1H, d).
El compuesto del subtítulo se preparó mediante
el método del Ejemplo 1 parte e) usando el producto de parte
b).
\delta^{1}H DMSO 0,77 (3H, t), 1,55 (1H,
sextete), 2,43 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,63 (2H, t), 4,16 (2H, s),
7,08 (1H, dd), 7,89 (1H, d), 8,06 (1H, d).
Preparado a partir del producto del ejemplo 6
parte c) siguiendo el procedimiento del ejemplo 3 parte a) para dar
el compuesto del subtítulo como un sólido.
MS (ESI) 427 [M+H]^{+}
\delta^{1}H DMSO 1,48 (6H, d), 2,49 (3H,
s), 3,36 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,20 (1H, s, br),
7,03-7,06 (1H, m), 7,79 (1H, d), 8,23 (1H, d), 9,10
(1H, s)
Preparado a partir del producto de la parte a)
siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 parte d) para dar el
compuesto del subtítulo como un sólido.
MS (ESI) 413 [M+H]^{+}
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la parte b) siguiendo el procedimiento del ejemplo 1
parte e).
MS (APCI) 456 [M+H]^{+}
\delta^{1}H DMSO 1,38-1,42
(6H, m), 2,40 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,17-3,18 (3H,
m), 3,30 (2H, s), 3,45 (2H, s), 3,79 (1H, s),
4,00-4,15 (2H, m), 4,30 (1H, s, br),
6,96-6,99 (1H, s), 7,80-7,86 (1H,
m), 8,09-8,10 (1H, m), 11,46 (1H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de isopropilmagnesio
(disolución 2 M en THF, 3,35 ml) gota a gota a 0ºC en nitrógeno a
una disolución de
5-bromo-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(documento WO 0183489) en THF (60 ml). Después de 5 minutos, la
mezcla se trató con una corriente de dióxido de carbono durante 10
minutos. La mezcla de reacción se paralizó con agua, se acidificó
con HCl 2 N y se extrajo en acetato de etilo (x 3). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con HCl diluido, con salmuera, se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío para dar el
compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (2,48 g).
MS (ESI) 427 [M+H]^{+}
El compuesto del título se preparó a partir del
producto de la parte a) siguiendo el procedimiento del ejemplo 1
parte e).
MS (APCI) 456 [M+H]^{+}
\delta^{1}H DMSO 0,86-0,88
(6H, m), 2,12 (1H, heptete), 3,00 (1H, s), 3,21 (3H, s), 3,26 (2H,
s), 3,43 (2H, s), 3,59-3,73 (3H, m), 4,22 (2H, s),
7,48-7,54 (2H, m), 7,64-7,70 (1H,
m), 7,75 (1H, d)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepraró a partir de
ácido
1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-6-(fenilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico
(documento WO 9854190), siguiendo el procedimiento del ejemplo 1
parte e).
MS (APCI) 456 [M+H]^{+}
\delta^{1}H DMSO 0,87-0,90
(6H, m), 2,10-2,17 (1H, m), 3,21 (1H, s),
3,21-3,22 (3H, m), 3,28-3,32 (2H,
m), 3,39 (2H, m), 3,59-3,76 (3H, m),
4,02-4,05 (2H, m), 7,23-7,35 (5H,
m)
Ejemplo 20
(i)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trimetilaluminio (7,55 ml de una
disolución 2 M en tolueno) a hidrocloruro de
N,O-dimetilhidroxilamina (1,415 g) en
tolueno seco (60 ml) a 0ºC en nitrógeno. Después de agitar a 0ºC
durante 1 h, la temperatura se elevó hasta la temperatura ambiente,
y la mezcla se agitó durante otra hora. Se añadió en porciones el
producto del ejemplo 2 parte a) (1,5 g). Después de 2 h, la reacción
se vertió en HCl 2 M enfriado con hielo, y se agitó mientras se
calentaba hasta la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo en
acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron y se evaporaron para dar el compuesto del
subtítulo (1,359 g).
MS (APCI) 326 [M+H]^{+}
\delta^{1}H DMSO 0,93 (6H, d), 2,22 (1H,
septete), 3,22 (5H, s), 3,31 (2H, s), 3,42 (2H, br s), 4,03 (2H,
d), 7,35 (1H, s)
El producto de la parte a) (240 mg) y
4-formil-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato
de metilo (250 mg), en THF seco (40 ml), a -78ºC, se
trataron con diisopropilamiduro de litio (0,74 ml de 2 M), durante 5
h. La reacción se vertió en exceso de disolución acuosa saturada de
cloruro de amonio, y se extrajo en acetato de etilo. Los extractos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron para
dar un residuo sólido que se purificó mediante cromatografía
(SiO2/50-100% de acetato de etilo en isohexano) para
dar el compuesto del título (56 mg).
MS (APCI) 475
[M-OH]^{+}
\delta^{1}H CDCl_{3}
0,95-0,98 (6H, d), 2,29 (1H, septete), 2,88 y 3,32
(1H, 2xd), 3,32-3,92 (17H, m),
5,30-6,01 (1H, m), 6,86-6,88 (1H,
m), 6,91-6,95 (1H, m).
\newpage
Ejemplo 20
(ii)
El producto del Ejemplo 20 (i) parte b) (95 mg)
se trató con ácido trifluoroacético (3 ml) y trietilsilano (1,5 ml)
a temperatura ambiente durante 5 h. La evaporación a vacío
dio un residuo que se purificó mediante HPLC de fase inversa
(25%-95% de acetonitrilo-1% de acetato de amonio
acuoso como eluyente), para dar el compuesto del título (63
mg).
MS (APCI) 477 [M+H]^{+}
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,96 (6H, d), 2,27
(1H, septete), 3,10 y 3,40 (3H, 2xs), 3,38 (3H, s), 3,49 y 3,97
(3H, 2xs), 3,55-3,60 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,88
(3H, s), 3,97-4,01 (3H, m), 6,72 (1H, s),
6,82-6,89 (1H, m).
Se añadió
2,5-dimetil-4-formil-pirrol-3-carboxilato
de metilo (500 mg) en THF (5 ml) en nitrógeno a una suspensión de
hidruro de sodio (120 mg de una dispersión en aceite al 60%) en THF
seco (10 ml). Cuando cesó la efervescencia, la suspensión se enfrió
hasta 10ºC, y se añadió cloroformiato de bencilo (0,437 ml). Tras
agitar a temperatura ambiente durante 4 h, se añadió etanol (0,5
ml), y después la reacción se vertió en agua. La extracción en
acetato de etilo, el lavado de los extractos con salmuera, el secado
y la evaporación dieron el producto bruto. La purificación mediante
cromatografía (SiO_{2}/30%-50% de acetato de etilo en isohexano)
dio el compuesto del subtítulo (0,6 g).
MS (APCI) 316 [M+H]^{+}
\delta^{1}H CDCl_{3} 2,60 (3H, s), 2,62
(3H, s), 3,86 (3H, s), 5,43 (2H, s), 7,26-7,45 (5H,
m), 10,31 (1H, s)
El producto de la etapa a) (0,6 g) y el producto
del Ejemplo 20 (i), etapa a) se hicieron reaccionar juntos usando
el método del Ejemplo 2 parte b), para dar el compuesto del
subtítulo tras la purificación mediante cromatografía
(SiO2/50%-100% de acetato de etilo en isohexano) (195 mg).
MS (APCI) 623
[M-OH]^{+}
El producto de la etapa b) se convirtió en el
compuesto del subtítulo mediante el método del Ejemplo 20 (ii),
parte a), y se purificó mediante cromatografía (SiO2/50%-100% de
acetato de etilo en isohexano) (125 mg).
MS (APCI) 625 [M+H]^{+}
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,93 (6H, d), 2,21
(1H, septete), 2,29 (3H, s), 2,67 (3H, s), 3,19 y 3,36 (3H, 2xs),
3,41 (3H, s), 3,47 y 3,95 (3H, 2xs), 3,58 (1H, dd), 3,79 (1H, dd),
3,79 (3H, s), 4,09-4,19 (2H, m), 5,38 (2H, s),
7,38-7,42 (5H, m)
El producto de la etapa c) (189 mg), en etanol
seco (18 ml), se trató con una suspensión de Pd al 10%/C (20 mg) en
etanol seco (2 ml), y se hidrogenó a 4 bares durante 75 min. La
filtración del catalizador y la evaporación dieron un residuo que
se purificó mediante cromatografía en dos etapas: en primer lugar
(SiO2/acetato de etilo-isohexano 3:1) y en segundo
lugar (SiO2/isohexano-acetona 2:1), para dar el
compuesto del título (85 mg).
MS (APCI) 491 [M+H]^{+}
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,94 (6H, d), 2,15 y
2,17 (3H, 2xs), 2,24 (1H, septete), 2,48 (3H, s), 3,10 y 3,41 (3H,
2xs), 3,37 (3H, s), 3,51 y 3,96 (3H, 2xs), 3,58-3,63
(1H, m), 3,75-3,8 (1H, m), 3,77 (3H, s),
4,01-4,07 (1H, m), 4,18-4,29 (1H,
m)
El compuesto del subtítulo se sintetizó mediante
el método del Ejemplo 1 c), usando el producto del Ejemplo 1, parte
b), y benzoxazolona. El producto se aisló mediante cromatografía
sobre SiO2, eluyendo con acetato de etilo/i-hexano
(3:2), seguido de recristalización con éter dietílico para dar el
compuesto del subtítulo.
MS (ESI) 444 [M+H]^{+}
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,95 (6H, d), 2,25
(1H, septete), 3,39 (3H, d), 3,73 (2H, d), 4,04 (3H, s), 5,18 (2H,
s), 7,18 (4H, m)
Preparado mediante el método del ejemplo 1 parte
d) usando el producto de la parte a).
MS (ESI) 430 [M+H]^{+}
Preparada mediante el método del ejemplo 1 parte
e) usando el producto de la parte b).
MS (ESI) 473 [M+H]^{+}
\delta^{1}H DMSO 0,91 (6H, d), 2,20 (1H,
septete), 3,16 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,49 (3H, s), 3,71 (2H, d),
5,1 (2H, s),7,15 (2H, m) y 7,27 (2H, d)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del subtítulo se obtuvo mediante el
método del Ejemplo 1, parte c), usando
2,4,5-tricloroimidazol, y el producto del Ejemplo
1, parte b), y se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}/20%-50%
de acetato de etilo-isohexano).
MS (APCI) 479/481/483 [M+H]^{+}
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,97 (6H, d), 2,25
(1H, septete), 3,39 (3H, s), 3,74 (2H, d), 3,99 (3H, s), 5,37 (2H,
s).
El producto de la parte a) (170 mg) se trató con
hidróxido de litio monohidratado (31 mg) en agua (0,75 ml), metanol
(0,75 ml) y THF (2,25 ml) durante 4 h a temperatura ambiente. La
reacción se acidificó con ácido acético glacial, y se evaporó hasta
sequedad. El residuo se disolvió en agua y se extrajo en
diclorometano. El secado y la evaporación dieron el compuesto del
subtítulo (110 mg).
MS (APCI) 46S/467/469 [M+H]^{+}
El compuesto del título se preparó mediante el
método del ejemplo 1, parte e), usando el producto de la etapa b)
anterior, y se purificó mediante cromatografía (SiO_{2}/50%-66% de
acetato de etilo-isohexano).
MS (APCI) 508/510/512 [M+H]^{+}
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,98 (6H, d), 2,28
(1H, septete), 3,39 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,46 (3H, s), 3,64 (1H,
dd), 3,86 (1H, dd), 5,18 (1H, d), 5,37 (1H, d)
\newpage
Ejemplo 24
i)
Preparada a partir del producto del ejemplo 1
parte d) y hidrocloruro de metoxilamina siguiendo el procedimiento
del ejemplo 1 parte e).
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,87 (6H, d), 2,21
(1H, n), 2,37 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,75 (2H, d), 3,91 (3H, s),
5,80 (2H, s), 13,45 (1H, s).
Se añadieron carbonato potásico (72 mg) y
2-yodoetanol (0,072 ml) a una disolución del
producto de la parte a) (72 mg) en acetona (3 ml). La mezcla se
agitó a reflujo durante 10 h, se enfrió hasta la temperatura
ambiente, después se diluyó con agua (10 ml), y se extrajo con
acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos se secaron
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a
presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de fase
normal, con un gradiente de elución de diclorometano/etanol, para
dar el compuesto del título (43 mg) como una espuma.
MS (APCI) 516/518/520
[M-H]^{-}
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,87 0,98 (6H, d),
2,27 (1H, n), 2,43 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,58 (1H,
dt), 3,67 (1H, dd), 3,83 (1H, dd), 3,94-3,99 (2H,
m), 4,03-4,07 (1H, m), 4,36 (1H, dt), 5,25 (2H,
ABq)
Ejemplo 24
ii)
Se añadió cloruro de oxalilo (0,162 ml) a una
disolución agitada del producto del Ejemplo 1, parte d) (415 mg), y
dimetilformamida (0,01 ml) en diclorometano (4 ml). Después de 1 h,
la disolución se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió
en tetrahidrofurano anhidro (3 ml), y se añadió 1 ml de la
disolución a una disolución agitada de hidrocloruro de
N-metilhidroxilamina (129 mg) en disolución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio (2 ml). Después de 1 h, la mezcla
se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x
10 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar
el compuesto del subtítulo (129 mg).
MS (ESI) 474/476/478 [M+H]^{+}
\delta^{1}H DMSO 0,88-0,93
(6H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 2,32 (2,25H, s), 2,36
(0,75H, s), 2,98 (0,75H, s), 3,22 (3H, s), 3,26 (0,75H, s),
3,63-3,78 (1H, m), 5,22 (1,5H, s), 5,26 (0,5H, s),
9,80 (0,75H, s), 10,00 (0,25H, s)
Se añadieron carbonato potásico (125 mg) y
2-yodoetanol (0,125 ml) a una disolución del
producto de la parte a) (125 mg) en acetona (5 ml). La mezcla se
agitó durante 16 h, se diluyó con agua (10 ml), y se extrajo con
acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos se secaron
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a
presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de fase
inversa, con un gradiente de elución de acetato amónico acuoso al
0,1%/acetonitrilo, y el aceite resultante se trituró con éter para
dar el compuesto del título (75 mg) como un sólido.
MS (APCI) 517/519/521 [M+H]^{+}
\delta^{1}H DMSO 0,89-0,91
(6H, m), 2,10-2,21 (1H, m), 2,33 (2H, s), 2,36 (1H,
s), 3,02 (1H, s), 3,21 (2H, s), 3,22 (1H, s), 3,27 (1H, s),
3,20-3,34 (1,33H, m), 3,57-3,78 (4H,
m), 4,03-4,13 (0,67H, m), 4,50 (0,67H, t), 4,79
(0,33H, t), 5,20-5,32 (2H, m)
Ejemplo 24
iii)
Preparada mediante el método del ejemplo 1 parte
e) usando hidrocloruro de metoxilamina y el producto del ejemplo 1
parte d). El compuesto del subtítulo se obtuvo como un sólido blanco
tras la cromatografía sobre SiO_{2}, eluyendo con
(1-5% de metanol en DCM).
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,5 (6H, d), 2,21
(1H, m), 2,37 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,75 (2H, d), 3,91 (3H, s),
5,8 (2H, s) y 13,45 (1H, s).
El producto de la parte a) (100 mg) se añadió a
una disolución agitada de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral,
8,4 mg) en THF (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó en nitrógeno
durante 30 min. Se añadió yoduro de etilo (0,2 ml), y la mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se
paralizó con etanol y se concentró a vacío. La mezcla de
reacción se disolvió en agua, y se extrajo con acetato de etilo.
Los orgánicos se lavaron con salmuera, y se concentraron a
vacío. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco
después de la cromatografía sobre SiO_{2}, eluyendo con (20% de
etanol en DCM).
MS (ESI) 503 [M+H]^{+}
\delta^{1}H CDCl_{3} 0,98 (6H, d), 1,39
(3H, t), 2,26 (1H, m), 2,4 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,49 (3H, s),
3,63 (1H, m), 3,82 (2H, m), 3,99 (1H, m) y 5,17 (2H, m).
Claims (17)
1. Un compuesto de formula (1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} y R^{2} representan cada uno
independientemente alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{3-6}, cicloalquil
C_{3-6}-alquilo
C_{1-3} o cicloalquilo C_{3-6};
cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 1 a
3 átomos de halógeno;
R^{3} es un grupo
-CON(R^{10})YR^{11};
[en el que Y es O, S o NR_{12} (en el que
R^{12} es hidrógeno o alquilo C_{1-6});
y R^{10} y R^{11} son independientemente
alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente con halo,
hidroxi, amino, alquil
C_{1-6}-amino o di(alquil
C_{1-6})amino];
Q es -CO- o
-C(R^{4})(R^{5})- (en el que R^{4} es un átomo de
hidrógeno o alquilo C_{1-4}, y R^{5} es un
átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi);
Ar es un sistema de anillo aromático de 5 a 10
miembros, en el que hasta 4 átomos anulares pueden ser heteroátomos
seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre,
estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-4} (sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3
grupos hidroxi), alcoxi C_{1-4}, halógeno,
haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alquiltio C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}-carbonilo,
alcanoilo C_{2-4}, oxo, tioxo, nitro, ciano,
-N(R^{6})R^{7} y
-(CH_{2})_{p}N(R^{8})R^{9}, hidroxi,
alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil
C_{1-4}-sulfinilo, carbamoilo,
alquil C_{1-4}-carbamoilo,
di(alquil C_{1-4})carbamoilo,
carboxi, o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta
4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno,
oxígeno y azufre;
p es 1 a 4;
R^{6} y R^{7} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, alcanoilo
C_{1-4} o alquilo C_{1-4}, o,
junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un
anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros;
R^{8} y R^{9} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, alcanoilo
C_{1-4} o alquilo C_{1-4}, o,
junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un
anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros;
o una sal o farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{2} es metilo o etilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que R^{1} es etilo,
n-propilo, 1-metiletilo,
2-metilpropilo, 2,2-dimetilpropilo,
ciclopropilmetilo,
trifluorometil-2,2,2-trifluoroetilo,
2-cloroetilo, 2-cloropropilo o
3,3,3-trifluoropropilo.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que Q es -CO-
o -CH_{2}-.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{10} es alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi.
\newpage
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{11} es alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que Y es O.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{3} es
-CON(Me)OMe, -CON(Et)OMe,
-CON(OEt)Me, -CON(Et)OEt,
-CON(CH_{2}CH_{2}OH)OEt,
-CON(CH_{2}CH_{2}OH)Me,
-CON(OCH_{2}CH_{2}OH)Me o
-CON(OCH_{2}CH_{2}OH)Et.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que Ar contiene al menos 1 nitrógeno
anular.
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que Ar contiene al menos 2 nitrógenos
anulares.
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que Ar se selecciona de se selecciona
de imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, fenilo,
quinolilo, indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benztriazolilo,
2,3-dihidrotiazolilo,
2,3-dihidrobenzoxazolilo,
pirrolo[2,3-b]piridilo,
imidazo[1,2-a]piridilo,
imidazo[4,5-b]-piridilo,
2,3-dihidrotiazolo[5,4-b]piridilo,
2,3-dihidropirazinilo,
2,3-dihidrobenzotiazolilo y
2,3-dihidrobencimidazolilo, estando cada sistema de
anillo opcionalmente sustituido según la reivindicación 1.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que Ar está sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-4} (opcionalmente sustituido con 1 ó 2
grupos hidroxi) alcoxi C_{1-4}, halógeno,
trihaloalquilo, alquiltio C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, alcanoilo
C_{2-4}, oxo, tioxo, nitro, ciano, -NHR^{7} y
-(CH_{2})_{p}N(R^{8})R^{9}
(en el que p es 1 ó 2), hidroxi, alquil
C_{1-4}-sulfonilo, carbamoilo,
alquil C_{1-4}-carbamoilo,
di(alquil C_{1-4})carbamoilo,
carboxi, y un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta
4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno,
oxígeno y azufre.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es:
6-[(4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-6-(4-quinolinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-6-(1H-indol-3-ilmetil)-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-6-(1H-indol-3-ilcarbonil)-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
6-[(4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(1-metitetil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-6-(1H-indazol-3-ilmetil)-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
6-[(4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-2,4-dioxo-1-propiltieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1-(2,2-dimetilpropil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-2,4-dioxo-6-(quinolin-4-ilmetil)-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-6-[[2-(1-metiletil)-1H-imidazol-1-il]metil]-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-6-[[2-(metiltio)-1H-imidazol-1-il]metil]-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
6-[(2-cloro-1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-6-[2-(metiltio)-1H-bencimidazol-1-il]-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-(2-hidroxietil)-N-metoxi-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[[2-(metiltio)-1H-imidazol-1-il]metil]-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-6-[[2-(metilamino)-1H-bencimidazol-1-il]metil]-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-6-[(2-propil-1H-bencimidazol-1-il)metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-6-[(2,3-dihidro-3-metil-2-oxo-1H-bencimidazol-1-il)metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
6-[(2,3-dihidro-2-oxo-benzotiazol-3-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
6-[(1-acetil-1H-indol-3-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-6-[(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
6-[(3-cloroquinolin-4-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
N-metoxi-N,3-dimetil-2,4-dioxo-1-propil-6-(quinolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1-etil-N-metoxi-N,3-dimetil-2,4-dioxo-6-(quinolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidine-5-carboxamida;
1-(ciclopropilmetil)-N-metoxi-N,3-dimetil-2,4-dioxo-6-(quinolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-6-[(2-metil-1H-indol-3-il)metil]-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-6-[2-metil-1H-indol-3-ilmetil]-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
N-metoxi-N,3-dimetil-2,4-dioxo-1-propil-6-(quinolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1-etil-N-metoxi-N,3-dimetil-2,4-dioxo-6-(quinolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1-(ciclopropilmetil)-N-metoxi-N,3-dimetil-2,4-dioxo-6-(quinolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
6-[4,5-dicloro-2-(hidroximetil)-1H-imidazol-1-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-6-[2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-2,4-dioxo-1-propiltieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(1-metiletil)-6-[2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil]-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-6-[2-(trifluorometil)fenil-metil]tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metil-propil)-2,4-dioxo-6-(bencil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
4-[1,2,3,4-tetrahidro-5-[(N-metoxi-N-metilamino)-carbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-6-il](hidroxi)metil]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato
de metilo;
1-metil-4-[1,2,3,4-tetrahidro-5-[(metoximetilamino)-carbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-6-ilmetil]-1H-pirrol-2-carboxilato
de metilo;
2,5-dimetil-4-[1,2,3,4-tetrahidro-5-[(N-metoxi-N-metil-amino)carbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-6-ilmetil]-1H-pirrol-3-carboxilato
de metilo;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metil-propil)-2,4-dioxo-6-[2-oxo-3(2H-benzoxazolilmetil]-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-N,3-dimetil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-6-[(2,4,5-tricloro-1H-imidazol-1-il)metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
6-[4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-ilmetil]-N-(2-hidroxietil)-1-isobutil-N-metoxi-3-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
6-[4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-ilmetil]-N-(2-hidroxietoxi)-1-isobutil-N,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
y
6-[4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-ilmetil]-N-etil-1,2,3,4-tetrahidro-N-metoxi-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxamida;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
14. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (1) como se define en la reivindicación 1, o
de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en la
reivindicación 1, en el que al menos un grupo funcional está
protegido, usando uno de los siguientes procedimientos:
a) cuando R^{3} tenga la fórmula
-CON(R^{10})Y(R^{11}), haciendo reaccionar
un compuesto de la fórmula (10):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
HN(R^{10})Y(R^{11});
b) cuando Q es metileno, haciendo reaccionar un
compuesto de la fórmula (12):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
Ar;
\newpage
c) cuando Q es metileno, reducir un compuesto de
la fórmula (13):
d) hacer reaccionar un compuesto de
la fórmula
(14):
con un compuesto de la fórmula
L’-R^{10};
o
e) convertir un compuesto de la fórmula (1) en
otro compuesto de la fórmula (1);
en las que L y L’ son grupos salientes, X es
-CO-, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{10}, Q y Ar son
como se definen aquí anteriormente, y cualquiera de los grupos
funcionales está protegido opcionalmente;
y opcionalmente después de a), b),
c), d) o e), convertir el compuesto de la fórmula (1) en otro
compuesto de la fórmula (1), y/o formar una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
15. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y
un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, para uso en terapia.
17. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 13, en la fabricación de un medicamento
para uso en la inhibición de la proliferación de las células T.
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