ES2211161T3 - Tieno(2,3-d)pirimidindionas novedosas, procedimiento para su preparacion y uso de las mismas en terapia. - Google Patents
Tieno(2,3-d)pirimidindionas novedosas, procedimiento para su preparacion y uso de las mismas en terapia.Info
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Abstract
Compuesto de fórmula (I): **FORMULA** en la que: R representa un grupo -C(O)Ar1 o -C(R4)(R5)Ar1; Ar1 representa un grupo heterocíclico que comprende un total de desde 5 hasta 10 átomos, que incluyen desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, grupo Ar1 que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxilo, alquilo C1_4, alcoxilo C1, 4, halógeno, trifluorometilo, amino, nitro, ciano, trifluorometoxilo, fenoxilo, -CH2N(R6)2, -NHSO2CF3, alquil C1, 4-sulfonilamino, -NHC(O)R6a, CO2R7 o -C(O)NR8R8a, con la condición de que Ar1 no represente un grupo benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, quinolilo o isoquinolilo, opcionalmente sustituido; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1_4; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; cada R6 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1_4; R6a representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1_6, arilo o aralquilo C1_4, en el que el grupo arilo o el resto arilo en el grupo aralquilo es fenilo o piridinilo, pudiendo estar cada uno de ellos opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1, 4, alcoxilo C1_4, alquil C1_4-carbonilamino, halógeno o trifluorometilo; R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1_4; R8 y R8a representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1_4, fenilo o piridinilo; R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1_6, alquenilo C3_6, CH2-cicloalquilo C3-5, o cicloalquilo C3_66; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo X-R9 o X-Ar2; X representa un átomo de oxígeno, S(O)n, C(O)NR10, C(O)O, NH(CO)NR10, NH(CO)O, o SO2NR10, con la condición de que cuando X representa un átomo de oxígeno y R representa un grupo -C(R4)(R5)Ar1, entonces R4 y R5 representan ambos un átomo de hidrógeno; n es 0, 1 ó 2; R9 representa un grupo metilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, carboxilo, alcoxi C1~5-carbonilo, 55-tetrazolilo o C(O)NR11R12, o R9 representa un grupo alquilo C2-6 o alquenilo C3-6, pudiendo estar cada uno de ellos opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo C1-5, alcoxi C1~5-carbonilo, 5-tetrazolilo, azido, ftalimido, SO2NH2, C(O)NR11R12, NR13R14, NHC(O)R15 o NHSO2R16, donde R11, R12, R13 y R14 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, R15 representa un grupo alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, amino o (di)alquilamino C1-4, o un grupo alcoxialquileno que contiene hasta 6 átomos de carbono y R16 representa un grupo alquilo C1-4 o trifluorometilo; o, adicionalmente, en el caso en el que X represente C(O)NR10, NH(CO)NR10 o SO2NR10, R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anilloheterocíclico saturado de desde 4 hasta 7 miembros que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxilos; R10 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 o está unido a R9 tal como se definió anteriormente; y Ar2 es fenilo, piridinilo, tienilo, N-óxido de piridina o piridona, pudiendo estar cada uno de ellos opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, amino, NHSO2CF3, alquilo C1_4, alcoxilo C1_4, bis-alcano C1_4-sulfonilamino, alquil C1_4-carbonilo o alcoxi C1_4-carbonilamino; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Tieno[2,3-d]pirimidindionas
novedosas, procedimiento para su preparación y uso de las mismas en
terapia.
Esta invención se refiere a compuestos
farmacéuticamente útiles, a los procedimientos para su producción, a
las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en
terapia.
Las células T desempeñan un papel importante en
la respuesta inmune; sin embargo, en la enfermedad autoinmune, las
células T se activan contra tejidos particulares, por ejemplo,
produciendo la inflamación asociada con la artritis reumatoide. La
interleucina-2 (IL-2) es un factor
de crecimiento autocrino esencial para las células T y, por tanto,
la inhibición de la transcripción de la IL-2 es
beneficiosa en la modulación de la enfermedad autoinmune. La
formación de un complejo transcripcional de la proteína factor
nuclear de células T activadas 1 (NFAT-1) en el
promotor de la IL-2 es esencial para la
transcripción de la IL-2. Por tanto, la
transcripción mediada por NFAT-1 se ha propuesto
como diana molecular apropiada para la inmunomodulación, Y. Baine
et al., J. Immunol., 1995, 154,
3667-3677.
W. F. Michne et al., en J. Med.
Chem. (1995) 38, 2557-2569 describe
varias quinazolin-2,4-dionas y
pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4-dionas
que inhiben la transcripción regulada por la región del ADN unida
mediante la proteína
\hbox{NFAT-1.}
Ahora se han encontrado
tieno[2,3-d]pirimidindionas novedosas
que muestran actividad farmacológica, en particular en la actividad
inmunosupresora.
Por tanto, en un primer aspecto, la invención
prevé un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
R representa un grupo -C(O)Ar^{1}
o -C(R^{4})(R^{5})Ar^{1};
Ar^{1} representa un grupo heterocíclico que
comprende un total de desde 5 hasta 10 átomos, que incluyen desde 1
hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno,
oxígeno y azufre, grupo Ar^{1} que puede estar opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de oxo, hidroxilo, alquilo
C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4},
halógeno, trifluorometilo, amino, nitro, ciano, trifluorometoxilo,
fenoxilo, -CH_{2}N(R^{6})_{2},
-NHSO_{2}CF_{3}, alquil
C_{1-4}-sulfonilamino,
-NHC(O)R^{6a}, CO_{2}R^{7} o
-C(O)NR^{8}R^{8a}, con la condición de que
Ar^{1} no represente un grupo benzofuranilo, benzotienilo,
indolilo, quinolilo o isoquinolilo, opcionalmente sustituido;
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-4};
R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo hidroxilo;
cada R^{6} representa independientemente un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}
(por ejemplo, metilo, etilo, propilo o butilo), preferiblemente un
grupo metilo o etilo;
R^{6a} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-6}, arilo o aralquilo
C_{1-4}, en el que el grupo arilo o el resto arilo
en el grupo aralquilo es fenilo o piridinilo, pudiendo estar cada
uno de ellos opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4},
alquil C_{1-4}-carbonilamino,
halógeno o trifluorometilo;
R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo,
etilo, propilo o butilo), preferiblemente un grupo metilo o
etilo;
R^{8} y R^{8a} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo o
butilo, preferiblemente metilo o etilo), fenilo o piridinilo;
R^{1} y R^{2} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{3-6},
CH_{2}-cicloalquilo C_{3-5}, o
cicloalquilo C_{3-6};
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo X-R^{9} o X-Ar^{2};
X representa un átomo de oxígeno,
S(O)_{n}, C(O)NR^{10},
C(O)O, NH(CO)NR^{10},
NH(CO)O, o SO_{2}NR^{10}, con la condición de que
cuando X representa un átomo de oxígeno y R representa un grupo
-C(R^{4})(R^{5})Ar^{1}, entonces R^{4} y
R^{5} representan ambos un átomo de hidrógeno;
n es 0, 1 ó 2;
R^{9} representa un grupo metilo opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de ciano, carboxilo, alcoxi
C_{1-5}-carbonilo,
5-tetrazolilo o C(O)NR^{11}R^{12},
o R^{9} representa un grupo alquilo C_{2-6},
alquenilo C_{3-6}, pudiendo estar cada uno de
ellos opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de hidroxilo, ciano, carboxilo,
alcoxilo C_{1-5}, alcoxi
C_{1-5}-carbonilo,
5-tetrazolilo, azido, ftalimido, SO_{2}NH_{2},
C(O)NR^{11}R^{12}, NR^{13}R^{14},
NHC(O)R^{15} o NHSO_{2}R^{16}, donde R^{11},
R^{12}, R^{13} y R^{14} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4}, R^{15} representa un grupo alquilo
C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4},
amino o (di)alquilamino C_{1-4}, o un grupo
alcoxialquileno que contiene hasta 6 átomos de carbono y R^{16}
representa un grupo alquilo C_{1-4} o
trifluorometilo; o, adicionalmente, en el caso en el que X
represente C(O)NR^{10},
NH(CO)NR^{10} o SO_{2}NR^{10}, R^{9} y
R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
pueden formar un anillo heterocíclico saturado de desde 4 hasta 7
miembros que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más
grupos hidroxilos;
R^{10} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-6} o está unido a R^{9} tal
como se definió anteriormente; y
Ar^{2} es fenilo, piridinilo, tienilo, N-óxido
de piridina o piridona, pudiendo estar cada uno de ellos
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, amino,
NHSO_{2}CF_{3}, alquilo C_{1-4}, alcoxilo
C_{1-4}, bis-alcano
C_{1-4}-sulfonilamino, alquil
C_{1-4}-carbonilamino o alcoxi
C_{1-4}-carbonilamino;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
En la presente memoria descriptiva, a menos que
se indique lo contrario, un grupo alquilo o alquenilo o un resto
alquilo o alquenilo en un grupo sustituyente puede ser lineal o
ramificado. Cuando R^{9} representa un grupo alquilo
C_{2-6} o alquenilo C_{3-6}
opcionalmente sustituidos, debe entenderse que ciertos
sustituyentes opcionales (por ejemplo, hidroxilo, alcoxilo
C_{1-5}, azido, ftalimido, SO_{2}NH_{2},
NR^{13}R^{14}, NHC(O)R^{15} o
NHSO_{2}R^{16}) pueden no estar unidos al átomo de carbono del
grupo alquilo o alquenilo que está unido directamente a X. Además,
cuando el sustituyente en el grupo alquenilo es hidroxilo,
ftalimido, NR^{13}R^{14} o NHC(O)R^{15}, el
sustituyente no estará unido a un átomo de carbono insaturado.
Cuando R^{9} y R^{10} forman un anillo heterocíclico de desde 4
hasta 7 miembros opcionalmente sustituido por hidroxilo,
el(los) grupo(s) hidroxilo(s) no se unirá(s) a
los átomos de carbono directamente unidos al átomo de
nitrógeno.
Los restos alquilo en un grupo
di-alquilamino C_{1-4} pueden ser
iguales o diferentes.
El grupo R representa -C(O)Ar^{1}
o -C(R^{4})(R^{5})Ar^{1}. Debe entenderse que
cuando R representa -C(O)Ar^{1}, el grupo Ar^{1}
está unido a través de un átomo de carbono y no de un heteroátomo
al resto -C(O). Además, en el caso en el que X representa un
átomo de oxígeno y R representa
-C(R^{4})(R^{5})Ar^{1}, el grupo Ar^{1} está
unido a través de un átomo de carbono y no de un heteroátomo al
resto -C(R^{4})(R^{5}) del grupo R.
El grupo R^{4} representa un átomo de hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1-4}, preferiblemente
metilo o etilo, y el grupo R^{5} representa un átomo de hidrógeno
o un grupo hidroxilo (en el caso en el que Ar^{1} está unido a
través de un átomo de carbono al resto
-C(R^{4})(R^{5})).
Preferiblemente, Ar^{1} representa un grupo
heterocíclico que comprende un total de desde 5 hasta 10 átomos,
que incluyen desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados
independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, que puede estar
opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes
seleccionados independientemente de oxo, hidroxilo, alquilo
C_{1-4}(por ejemplo, metilo, etilo,
propilo o butilo), alcoxilo C_{1-4} (por ejemplo,
metoxilo, etoxilo, propoxilo o butoxilo), halógeno (por ejemplo,
flúor, cloro, bromo o yodo), trifluorometilo, amino, nitro, ciano,
trifluorometoxilo, fenoxilo,
-CH_{2}N(R^{6})_{2}, -NHSO_{2}CF_{3}, alquil
C_{1-4}-sulfonilamino,
-NHC(O)R^{6a}, CO_{2}R^{7} o
-C(O)NR^{8}R^{8a}, con la condición de que
Ar^{1} no represente un grupo benzofuranilo, benzotienilo,
indolilo, quinolilo o isoquinolino opcionalmente sustituidos. Los
sustituyentes preferidos para su uso son átomos de halógeno y grupos
alquilo C_{1-4}.
El grupo Ar^{1} puede representar un grupo
heterocíclico saturado opcionalmente sustituido, pero
preferiblemente es un grupo heterocíclico insaturado opcionalmente
sustituido, cuyos ejemplos incluyen pirazolilo, tienilo, oxazolilo,
imidazolilo, piridinilo, piridopirrolilo, benzimidazolilo,
indazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, tiazolilo,
benzotriazolilo,
R^{6a} es preferiblemente un átomo de hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1-6}, particularmente
C_{1-4}, (por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
butilo, pentilo o hexilo), arilo o aralquilo
C_{1-4}, en el que el grupo arilo o el resto
arilo en el grupo aralquilo es fenilo o piridinilo, pudiendo estar
cada uno de ellos opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o
cuatro, especialmente uno o dos, sustituyentes seleccionados
independientemente de alquilo C_{1-4} (por
ejemplo, metilo, etilo, propilo o butilo), alcoxilo
C_{1-4} (por ejemplo, metoxilo, etoxilo,
propoxilo o butoxilo), alquil
C_{1-4}-carbonilamino (por
ejemplo, metil o etilcarbonilamino), halógeno (por ejemplo, flúor,
cloro, bromo o yodo) o trifluorometilo.
Preferiblemente, R^{1} y R^{2} representan
cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo, etilo,
propilo o butilo), alquenilo C_{3-4},
CH_{2}-cicloalquilo C_{3-5} o
cicloalquilo C_{5-6}.
Se prefiere que R^{1} sea un grupo alquilo
C_{3-4} o un grupo
CH_{2}-cicloalquilo C_{3-5}, en
particular 1-metiletilo,
2-metilpropilo o ciclopropilmetilo.
Se prefiere que R^{2} sea un grupo metilo.
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo X-R^{9} o X-Ar^{2}.
X representa más preferiblemente un átomo de
oxígeno o de azufre o un grupo SO_{2}, C(O)NR^{10}
o SO_{2}NR^{10}.
Preferiblemente, R^{9} representa un grupo
metilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente de ciano, carboxilo, alcoxi
C_{1-5}-carbonilo,
5-tetrazolilo o C(O)NR^{11}R^{12},
o R^{9} representa un grupo alquilo C_{2-6} o
alquenilo C_{3-6}, pudiendo estar cada uno de
ellos opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro,
particularmente uno o dos, sustituyentes seleccionados
independientemente de hidroxilo, ciano, carboxilo, alcoxilo
C_{1-5}, alcoxi
C_{1-5}-carbonilo,
5-tetrazolilo, azido, ftalimido, SO_{2}NH_{2},
C(O)NR^{11}R^{12}, NR^{13}R^{14},
NHC(O)R^{15} o NHSO_{2}R^{16}, donde R^{11},
R^{12}, R^{13} y R^{14} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo o
butilo, particularmente metilo o etilo), R^{15} representa un
grupo alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo,
etilo, propilo o butilo, particularmente metilo o etilo), alcoxilo
C_{1-4} (por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo
o butoxilo, particularmente metoxilo o etoxilo), amino o
(di)alquilamino C_{1-4}, particularmente
(di)metilamino o (di)etilamino, o un grupo
alcoxialquileno que contiene desde 2 hasta 4 átomos de carbono y
R^{16} representa un grupo alquilo C_{1-4} (por
ejemplo, metilo, etilo, propilo o butilo, particularmente metilo o
etilo), o trifluorometilo; o, adicionalmente, en el caso en el que X
represente C(O)NR^{10},
NH(CO)NR^{10} o SO_{2}NR^{10}, R^{9} y
R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros
que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos
hidroxilos.
Preferiblemente, R^{10} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} (por
ejemplo, metilo, etilo, propilo o butilo, particularmente metilo o
etilo) o está unido a R^{9} tal como se definió
anteriormente.
Preferiblemente, Ar^{2} es fenilo, piridinilo,
tienilo, N-óxido de piridina o piridona, pudiendo estar cada uno de
ellos opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro,
particularmente uno o dos, sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o
yodo), hidroxilo, nitro, amino, NHSO_{2}CF_{3}, alquilo
C_{1-4} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo o
butilo, particularmente metilo o etilo), alcoxilo
C_{1-4} (por ejemplo, metoxilo, etoxilo,
propoxilo o butoxilo, particularmente metoxilo o etoxilo),
bis-alcano
C_{1-4}-sulfonilamino
(particularmente, bis-alcano
C_{1-2}-sulfonilamino), alquil
C_{1-4}-carbonilamino
(particularmente, alquil
C_{1-2}-carbonilamino) o alcoxi
C_{1-4}-carbonilamino
(particularmente, alcoxi
C_{1-2}-carbonilamino). Ar^{2}
es especialmente un grupo tienilo.
Compuestos particularmente preferidos de la
invención incluyen:
(\pm)-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,
3H)-diona,
3H)-diona,
3-metil-6-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
(\pm)-6-[1-hidroxi-1-(2-piridinil)metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]-pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
(\pm)-6-[1-hidroxi-1-(3-piridinil)metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]-pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
(\pm)-6-[1-hidroxi-1-(4-piridinil)metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]-pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
(\pm)-6-[1-hidroxi-1-(2-tienil)metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]-pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
(\pm)-6-[1-(5-cloro-2-tienil)-1-hidroximetil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
(\pm)-6-[1-hidroxi-1-(3-tienil)metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]-pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
(\pm)-6-[1-hidroxi-1-(2-tiazolil)metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
(\pm)-6-[1-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)-1-hidroximetil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-
2,4(1H,3H)-diona,
2,4(1H,3H)-diona,
3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(2-piridinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(3-piridinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(4-piridinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(2-tienilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6-[5-cloro-2-tienilmetil)-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(2-tiazolilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6-[(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6-[(1H-benzimidazol-1-il)metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6-(2H-benzotriazol-2-ilmetil)-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6-(1H-benzotriazol-1-ilmetil)-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6-(2H-indazol-2-ilmetil)-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6-(1H-indazol-1-ilmetil)-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
(\pm)-6-[1-hidroxi-1-(benzotiazol-2-il)metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6-(benzotiazol-2-il)metil-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-3-metil-1-(1-metiletil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,
3H)-diona,
3H)-diona,
3-metil-6-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-1-(1-metiletil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
(3R)-1-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(3-piridinil)metil-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-
il]sulfonil}pirrolidin-3-ol,
il]sulfonil}pirrolidin-3-ol,
1-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(3-piridinil)metil-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]sulfonil}
pirrolidina,
pirrolidina,
(\pm)-6-[(1H-benzimidazol-2-il)-1-hidroximetil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6-[(1H-benzimidazol-1-il)metil]-3-metil-1-(1-metiletil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6-[(1H-benzimidazol-1-il]metil)-1-(ciclopropilmetil)-3-metil-tieno[2,3-9]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
1-(ciclopropilmetil)-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,
3H)-diona,
3H)-diona,
1-(ciclopropilmetil)-6-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
1-({6-[(1H-benzimidazol-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-
5-il}carbonil)pirrolidina,
5-il}carbonil)pirrolidina,
1-{[1,2,3,4-tetrahidro-6-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-1-(ciclopropilmetil)-3-metil-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil)azetidina,
5-((3-hidroxipropil)tio]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[(piridin-3-il)carbonil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
5-((3-hidroxipropil)tio]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[1-hidroxi-1-(piridin-3-il)metil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,
3H)-diona,
3H)-diona,
5-[(3-hidroxipropil)tio]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[1-(piridin-3-il)metil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
3-metil-1-(2-metilpropil)6-[(piridin-3-il)carbonil]5-[(2-tienil)tio]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
3-metil-1-(2-metilpropil)6-[1-(piridin-3-il)metil]-5-[(2-tienil)tio]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
5-(3-hidroxipropoxi)-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[1-(piridin-3-il)metil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
3-metil-6-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)carbonil]-5-[(1-metiletil)tio]-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-
2,4(1H,3H)-diona,
2,4(1H,3H)-diona,
6-[hidroxi(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-3-metil-5-[1-metiletil)tio]-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimi-
din-2,4(1H,3H)-diona,
din-2,4(1H,3H)-diona,
3-metil-6-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-5-[(1-metiletil)tio]-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4
(1H,3H)-diona,
(1H,3H)-diona,
3-metil-6-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-5-[(1-metiletil)sulfonil]-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
3-metil-5-[(1-metiletil)tio]-1-(2-metilpropil)-6-(3-piridinilcarbonil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6-(hidroxi-3-piridinilmetil)-3-metil-5-[(1-metiletil)tio]-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
3-metil-5-[(1-metiletil)tio]-1-(2-metilpropil)-6-(3-piridinilmetil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6-(1H-benzimidazol-1-ilmetil)-3-metil-1-(2-metilpropil)-5-(2-tieniltio)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6-[(2-cloro-1H-benzimidazol-1-il)metil-3-metil-1-(2-metilpropil)-5-(2-tieniltio)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,
3H)-diona,
3H)-diona,
6-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-5-(2-tieniltio)-tieno[2,3-d]pirimidin-
2,4(1H,3H)-diona,
2,4(1H,3H)-diona,
6-[hidroxi[6-(trifluorometil)-2-piridinil]metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-5-(2-tieniltio)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4
(1H,3H)-diona,
(1H,3H)-diona,
6-(1H-benzimidazol-1-ilmetil)-3-metil-5-[(1-metiletil)tio]-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-
diona,
diona,
S,S-dióxido de
3-metil-5-[(1-metiletil)tio]-1-(2-metilpropil)-6-[(3-oxo,1,2-benzisotiazol-2(3H)-il]metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
2,3-dihidro-2-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-5-[(1-metilpropil)tio]-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]metil}-1,4-ftalazindiona,
y sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
Según la invención, también se prevé un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I),
que comprende:
(a) cuando R^{3} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo X-R^{9} o
X-Ar^{2}, donde X representa
C(O)NR^{10}, C(O)O,
NH(CO)NR^{10} o NH(CO)O y R
representa -C(R^{4})(R^{5})Ar^{1} donde R^{4}
es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4}, R^{5} es un grupo hidroxilo y Ar^{1}
está unido a través de un átomo de carbono a
-C(R^{4})(R^{5}), hacer reaccionar un compuesto de
fórmula general
en la que R^{3'} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo X-R^{9} o
X-Ar^{2} en el que X representa
C(O)NR^{10}, C(O)O,
NH(CO)NR^{10}, NH(CO)O, y R^{1},
R^{2}, R^{9}, R^{10} y Ar^{2} son tal como se definieron
anteriormente en el presente documento, con un compuesto de fórmula
general (III), Ar^{1}-C(O)R^{4},
en la que R^{4} y Ar^{1} son tal como se definieron
anteriormente y Ar^{1} está unido a través de un átomo de carbono
a -C(O)R^{4};
o
(b) cuando R representa
-C(R^{4})(R^{5})Ar^{1} donde R^{4} es un átomo
de hidrógeno, R^{5} es un grupo hidroxilo y Ar^{1} está unido a
través de un átomo de carbono a -C(R^{4})(R^{5}), hacer
reaccionar un compuesto de fórmula general
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como
se definieron anteriormente en el presente documento, con un
compuesto de fórmula general (V), Ar^{1}-M, en la
que M representa un ion metálico (por ejemplo, litio) y Ar^{1} es
tal como se definió anteriormente en el presente documento;
o
(c) cuando X representa S(O)_{n}
y R representa -C(R^{4})(R^{5})Ar^{1}, donde
R^{4} es un grupo alquilo C_{1-4}, R^{5} es un
grupo hidroxilo y Ar^{1} está unido a través de un átomo de
carbono a -C(R^{4})(R^{5}), hacer reaccionar un
compuesto de fórmula general
en la que R^{3''} representa
S-R^{9} o S-Ar^{2} y R^{1},
R^{2}, R^{9}, Ar^{1} y Ar^{2} son tal como se definieron
anteriormente en el presente documento, con un compuesto de fórmula
general (VII), R^{4'}-MgHal, en la que R^{4'}
representa un grupo alquilo C_{1-4} y Hal
representa un átomo de halógeno, seguido opcionalmente por una
reacción de oxidación;
o
(d) cuando X representa SO_{2}NR^{10}, hacer
reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, con dióxido de azufre en
presencia de una base, seguido por una etapa de oxidación y luego,
la reacción con un compuesto de fórmula general (VIII),
HNR^{10}R^{17}, donde R^{17} representa un grupo R^{9} o
Ar^{2} y R^{9}, R^{10} y Ar^{2} son tal como se definió
anteriormente en el presente documento; o
(e) cuando R representa
-C(R^{4})(R^{5})Ar^{1} donde R^{5} representa
un átomo de hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto correspondiente
de fórmula (I) en la que R^{5} representa un grupo hidroxilo, con
un agente reductor; o
(f) cuando R representa
-C(R^{4})(R^{5})Ar^{1} donde R^{4} es un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, R^{5}
es un átomo de hidrógeno y Ar^{1} está unido a través de un
heteroátomo de nitrógeno a -C(R^{4})(R^{5}), hacer
reaccionar un compuesto de fórmula general
en la que Hal representa un átomo de halógeno y
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal como se definieron
anteriormente en el presente documento, con un compuesto de fórmula
general (X), Ar^{1}-H, en la que Ar^{1} es tal
como se definió anteriormente, en presencia de una base;
o
(g) cuando R representa un grupo
-C(O)Ar^{1}, oxidar un compuesto correspondiente de
fórmula (I) en la que R^{4} es un átomo de hidrógeno y R^{5} es
un grupo hidroxilo (por ejemplo, usando dióxido de manganeso a
temperatura ambiente); o
(h) cuando R^{3} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo X-R^{9} o
X-Ar^{2} donde X representa
C(O)NR^{10}, C(O)O,
NH(CO)NR^{10} o NH(CO)O y R representa
un grupo -C(O)Ar^{1}, hacer reaccionar un compuesto
de fórmula (II) tal como se definió anteriormente, con un compuesto
de fórmula general (XI),
Ar^{1}CON(CH_{3})OCH_{3}, en la que Ar^{1} es
tal como se definió anteriormente, en presencia de una base; o
(j) cuando X representa un átomo de oxígeno y R
representa un grupo -C(O)Ar^{1}, hacer reaccionar un
compuesto de fórmula general
en la que R^{1}, R^{2} y Ar^{1} son tal
como se definieron anteriormente en el presente documento, con un
compuesto de fórmula general (XIII), R^{17}-L, en
la que L representa un grupo saliente (por ejemplo, un átomo de
halógeno) y R^{17} es tal como se definió en (d) anteriormente;
o
(k) cuando X representa un átomo de oxígeno y R
representa un grupo -CH_{2}Ar^{1}, hacer reaccionar un compuesto
de fórmula general
con un compuesto de fórmula (XIII) tal como se
definió en (j)
anteriormente;
y opcionalmente tras (a), (b), (c), (d), (e),
(f), (g), (h), (j) o (k), convertir el compuesto de fórmula (I) en
otro compuesto de fórmula (I) y, si se desea, formar una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
La etapa (a) del procedimiento puede llevarse a
cabo convenientemente en un disolvente orgánico, por ejemplo
tetrahidrofurano, en presencia de diisopropilamida de litio a una
temperatura en el intervalo de desde -78ºC hasta 50ºC.
La etapa (b) del procedimiento puede llevarse a
cabo convenientemente en un disolvente orgánico, por ejemplo
tetrahidrofurano, a una temperatura en el intervalo de desde -78ºC
hasta condiciones ambientales.
En la etapa (c) del procedimiento, la reacción
entre los compuestos de fórmulas (VI) y (VII) se realiza
preferiblemente en un disolvente orgánico, tal como el
tetrahidrofurano, a una temperatura en el intervalo de desde -78ºC
hasta condiciones ambientales. La reacción de oxidación opcional
adicional para formar compuestos de fórmula (I) en los que X es SO o
SO_{2} puede llevarse a cabo mediante técnicas bien conocidas por
aquellos expertos en la técnica.
En la etapa (d) del procedimiento, la reacción
con dióxido de azufre se lleva a cabo convenientemente en un
disolvente orgánico, tal como el tetrahidrofurano, con
diisopropilamida de litio como la base preferida, a una temperatura
de aproximadamente -78ºC. El compuesto intermedio de ácido sulfínico
así formado se oxida convenientemente usando
N-clorosuccinimida en presencia un ácido antes de la
reacción con el compuesto de fórmula (VIII).
La etapa (e) del procedimiento se lleva a cabo
convenientemente usando trietilsilano/ácido trifluoroacético como
agente reductor en condiciones ambientales (20ºC).
La etapa (f) del procedimiento se lleva a cabo
muy adecuadamente en un disolvente orgánico, tal como
dimetilformamida, a temperatura ambiente. Ejemplos de bases que
pueden usarse incluyen hidruro de sodio y yoduro de
potasio/carbonato de potasio.
La etapa (g) del procedimiento puede llevarse a
cabo convenientemente en un disolvente orgánico tal como
diclorometano.
La etapa (h) del procedimiento puede llevarse a
cabo en un disolvente orgánico, por ejemplo tetrahidrofurano, a una
temperatura en el intervalo de desde -78ºC hasta condiciones
ambientales. Las bases adecuadas que pueden usarse incluyen
diisopropilamida de litio.
La etapa (j) del procedimiento puede llevarse a
cabo en presencia de una base tal como hidruro de sodio en un
disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida a
temperatura ambiente.
La etapa (k) del procedimiento puede llevarse a
cabo en un disolvente orgánico tal como dimetilformamida y en
presencia de fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF).
Los compuestos de fórmula (II) en la que R^{3'}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo
X-R^{9} o X-Ar^{2} donde X es
C(O)O, pueden prepararse haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula general
en la que R^{3'''} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo CO_{2}R^{9} o CO_{2}Ar^{2}, R^{18}
representa un grupo alquilo (por ejemplo, etilo) o arilo, y
R^{1}, R^{9} y Ar^{2} son tal como se definió anteriormente en
el presente documento, con un compuesto de
fórmula
en presencia de un disolvente tal como tolueno,
seguido por el tratamiento con una base, tal como el etóxido de
sodio en etanol, y después por la reacción adicional con un agente
alquilante de fórmula general (XVII),
R^{2}-L^{1}, en la que L^{1} representa un
grupo saliente tal como un átomo de halógeno y R^{2} es tal como
se definió
anteriormente.
Los compuestos de fórmula (XV) en la que R^{1}
es un átomo de hidrógeno pueden prepararse haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula general (XVIII),
CH_{3}C(O)R^{3'''}, en la que R^{3'''} es tal
como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula
general
en la que R^{18} es tal como se definió
anteriormente, y con azufre elemental, en un disolvente adecuado,
por ejemplo,
dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (XV) en la que R^{1}
es CH_{2}-alquilo C_{1-5},
CH_{2}-alquenilo C_{2-5} o
CH_{2}-cicloalquilo C_{3-5}
puede prepararse adecuadamente haciendo reaccionar un compuesto
correspondiente de fórmula (XV) en la que R^{1} es H, con un
compuesto de fórmula general (XX), R^{19}CO_{2}H, en la que
R^{19} representa alquilo C_{1-5}, alquenilo
C_{2-5} o cicloalquilo C_{3-5},
y con un agente reductor tal como borohidruro de sodio, en ausencia
de disolvente.
Los compuestos de fórmula (XV) en la que R^{1}
es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-6}, pueden prepararse convenientemente
haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula (XV) en
la que R^{1} es H, en presencia de un disolvente tal como tolueno
y ácido toluenosulfónico en cantidades catalíticas en condiciones
de reflujo, con un compuesto de fórmula general
en la que los grupos R^{20} son ambos grupos
metilo o etilo, y R^{21} y R^{22} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, o
juntos forman un anillo de hidrocarbilo, no sobrepasando el número
total de átomos de carbono en R^{21} y R^{22} tomados juntos de
cinco, seguido por la reacción con un agente reductor, tal como
borohidruro de
sodio.
Los compuestos de fórmula (II) en la que R^{3'}
representa un grupo X-R^{9} o
X-Ar^{2} donde X es C(O)NR^{10}
pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
general
en la que R^{1} y R^{2} son tal como se
definió anteriormente en el presente documento, con un compuesto de
fórmula (VIII) tal como se definió anteriormente, en presencia de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol.
Los compuestos de fórmula (XXII) pueden
prepararse fácilmente hidrolizando un compuesto correspondiente de
fórmula (II) en la que R^{3'} representa un grupo
CO_{2}R^{9}, en presencia de una base, en un disolvente tal como
etanol acuoso.
Los compuestos de fórmula (II) en la que R^{3'}
representa un grupo X-R^{9} o
X-Ar^{2} donde X es NH(CO)NR^{10}
pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
general
en la que R^{1} y R^{2} son tal como se
definió anteriormente en el presente documento, con un compuesto de
fórmula (VIII) tal como se definió anteriormente, en presencia de
un disolvente tal como
tolueno.
Los compuestos de fórmula (XXIII) pueden
prepararse fácilmente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(XXII) tal como se describió anteriormente, con difenilfosforil
azida, (C_{6}H_{5}O)_{2} P(O)N_{3}, en
presencia de un disolvente, por ejemplo, una mezcla de trietilamina
y tolueno.
Los compuestos de fórmula (II) en la que R^{3'}
representa un grupo X-R^{9} o
X-Ar^{2} donde X es NH(CO)O, pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXIII) tal
como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula general
(XXIV), R^{17}OH, en la que R^{17} es tal como se definió
anteriormente en el presente documento, en presencia de un
disolvente tal como tolueno.
Los compuestos anteriores de fórmula (II) pueden
convertirse en compuestos adicionales de fórmula (II) usando
técnicas convencionales.
Los compuestos de fórmula (IV) en la que R^{3}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo
X-R^{9} o X-Ar^{2} donde X
representa C(O)NR^{10}, C(O)O,
NH(CO)NR^{10} o NH(CO)O, pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) anterior
con dimetilformamida, en presencia de oxicloruro de fósforo
(POCl_{3}).
Los compuestos de fórmula (IV) en la que R^{3}
representa un grupo X-R^{9} o
X-Ar^{2} donde X es S, pueden prepararse haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula general
en la que R^{1} y R^{2} son tal como se
definieron anteriormente en el presente documento, con un compuesto
de fórmula general (XXVI), R^{17}-L^{2}, en la
que L^{2} representa un grupo saliente tal como un átomo de
halógeno y R^{17} es tal como se definió
anteriormente.
Los compuestos de fórmula (XXV) se preparan
adecuadamente mediante la reacción de un compuesto de fórmula
general
en la que L^{3} representa un grupo saliente
tal como un átomo de halógeno y R^{1} y R^{2} son tal como se
definieron anteriormente en el presente documento, con NaSH en
tetrahidrofurano
acuoso.
Los compuestos de fórmula (XXVII) pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general
en la que R^{1}, R^{2} y L^{3} son tal como
se definieron anteriormente en el presente documento, con
dimetilformamida, en presencia de oxicloruro de fósforo
(POCl_{3}).
Los compuestos de fórmula (XXVIII) en la que
L^{3} representa un átomo de bromo pueden prepararse
convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
general
en la que R^{1} y R^{2} son tal como se
definieron anteriormente en el presente documento, con una base tal
como diisopropilamida de litio, seguido por la protonación del anión
resultante con
agua.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (IV)
en la que R^{3} representa un grupo X-R^{9} o
X-Ar^{2} donde X es S, pueden prepararse haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (XXVII) tal como se definió
anteriormente, con un compuesto de fórmula general (XXX),
R^{17}-SH, en la que R^{17} es tal como se
definió anteriormente, en presencia de una base, por ejemplo,
hidruro de sodio.
Los compuestos de fórmula (IV) en la que R^{3}
representa un grupo X-R^{9} o
X-Ar^{2} donde X es SO_{2}, pueden prepararse
mediante la oxidación de un compuesto correspondiente de fórmula
(IV) donde X es S(O)_{n} y n es 0 ó 1, en presencia
de un agente oxidante apropiado (por ejemplo, ácido
3-cloroperoxibenzoico) y un disolvente apropiado
(por ejemplo, diclorometano), por ejemplo, a desde 0ºC hasta
temperatura ambiente (20ºC).
Los compuestos de fórmula (IV) en la que R^{3}
representa un grupo X-R^{9} o
X-Ar^{2} donde X es SO, pueden prepararse mediante
la oxidación de un compuesto correspondiente de fórmula (IV) donde X
es S, en presencia de una cantidad apropiada de un agente oxidante
adecuado (por ejemplo, peroximonosulfato de potasio, vendido
comercialmente con la marca comercial "OXONE") en un disolvente
adecuado (por ejemplo, metanol acuoso), por ejemplo, a temperatura
ambiente.
Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXIX) con un compuesto
de fórmula (III) en la que R^{4} es un átomo de hidrógeno, en
presencia de diisopropilamida de litio, seguido por la oxidación con
perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP) y N-óxido de
N-metilmorfolina (NMMO) en un disolvente tal como
diclorometano y luego la reacción con un compuesto de fórmula (XXX)
en presencia de una base tal como el hidruro de sodio.
Los compuestos de fórmula (IX) en la que R^{3}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo
X-R^{9} o X-Ar^{2} donde X
representa C(O)NR^{10}, C(O)O,
NH(CO)NR^{10} o NH(CO)O y R^{4} es
un átomo de hidrógeno, pueden prepararse haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (II) anterior con formaldehído en presencia de
ácido clorhídrico.
Los compuestos de fórmula (IX) en la que R^{3}
representa un átomo de hidrógeno y R^{4} es un grupo alquilo
C_{1-4}, pueden prepararse haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (II) en la que R^{3'} representa un átomo de
hidrógeno, con un compuesto de fórmula general (XXXI), R^{4'}CHO,
en la que R^{4'} es tal como se definió anteriormente, en
presencia de diisopropilamida de litio a -78ºC, seguido por la
reacción con un agente halogenante, por ejemplo, un agente de
cloración tal como SOCl_{2}.
Los compuestos de fórmula (IX) en la que R^{3}
representa un grupo X-R^{9} o
X-Ar^{2} donde X es S(O)_{n},
pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(XXVIII) con un compuesto de fórmula (XXX), seguido por la reacción
secuencial en primer lugar con dimetilformamida, en segundo lugar
con borohidruro de sodio o un compuesto de fórmula (VII) y en tercer
lugar con un agente halogenante, por ejemplo, cloruro de tionilo,
opcionalmente seguido por una reacción de oxidación.
Los compuestos de fórmula (XII) pueden prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general
en la que R^{1} y R^{2} son tal como se
definieron anteriormente, con un compuesto de fórmula general
(XXXIII), L^{4}-C(O)Ar^{1}, en la
que L^{4} representa un grupo saliente tal como un átomo de
halógeno, por ejemplo cloro, y Ar^{1} es tal como se definió
anteriormente, en presencia de un ácido de Lewis, por ejemplo,
cloruro de aluminio
(III).
Los compuestos de fórmula (XIV) pueden prepararse
convenientemente a partir de compuestos de fórmula (XXXII) tal como
se describe en el siguiente esquema de reacción:
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse
en compuestos adicionales de fórmula (I) usando procedimientos
estándar. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) donde Ar^{2}
es nitrofenilo, pueden convertirse en compuestos de fórmula (I)
donde Ar^{2} es aminofenilo mediante reducción usando polvo de
hierro y cloruro de amonio en etanol en condiciones de reflujo.
Los compuestos de fórmula (III), (V), (VII),
(VIII), (X), (XI), (XIII), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX),
(XXI), (XXIV), (XXVI), (XXIX), (XXX), (XXXI), (XXXII) y (XXXIII)
están comercialmente disponibles, son bien conocidos en la
bibliografía o pueden prepararse fácilmente usando técnicas
conocidas.
Los expertos en la técnica apreciarán que en los
procedimientos de la presente invención puede necesitarse proteger
ciertos grupos funcionales, tal como los grupos hidroxilo o amino,
en los reactivos de partida o en los compuestos intermedios,
mediante grupos protectores. Por tanto, la preparación de los
compuestos de fórmula (I) puede suponer, en una fase apropiada, la
eliminación de uno o más grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos
funcionales se describe completamente en "Protective Groups in
Organic Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press
(1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición,
T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience
(1991).
Los compuestos de fórmula (I) anteriores pueden
convertirse en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los
mismos, preferiblemente una sal de adición de ácidos, tal como
clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato,
tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o
p-toluenosulfonato, o una sal de metal alcalino tal como una
sal de sodio o potasio.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir
en formas estereoisoméricas. Se entenderá que la invención engloba
todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de
fórmula (I) y las mezclas de los mismos, incluyendo los racematos.
Los tautómeros y las mezclas de los mismos también forman un aspecto
de la presente invención.
Los isómeros pueden resolverse o separarse
mediante técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía o
cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden aislarse
mediante separación de una mezcla racémica u otra de los compuestos,
usando técnicas convencionales (por ejemplo, HPCL quiral).
Alternativamente, los isómeros ópticos deseados pueden obtenerse
mediante la reacción de los materiales de partida ópticamente
activos apropiados en condiciones que no produzcan racemización, o
mediante derivatización, por ejemplo, con un ácido homoquiral,
seguido por la separación de los derivados diastereoméricos mediante
medios convencionales (por ejemplo, HPLC, cromatografía sobre
sílice) o pueden obtenerse con materiales de partida aquirales y
reactivos quirales. Todos los estereoisómeros están incluidos dentro
del alcance de la invención.
Los compuestos de la invención pueden aislarse a
partir de sus mezclas de reacción usando técnicas
convencionales.
Los compuestos de la invención son útiles porque
poseen actividad farmacológica en humanos y animales. Por tanto,
están indicados como productos farmacéuticos para su uso en el
tratamiento (profiláctico) de enfermedades autoinmunes,
inflamatorias, proliferativas e hiperproliferativas y de
enfermedades mediadas inmunológicamente, incluyendo el rechazo de
los órganos o tejidos transplantados y el Síndrome de
Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).
Ejemplos de estos estados son:
(1) (el aparato respiratorio) enfermedades
obstructivas reversibles de las vías respiratorias, incluyendo asma,
tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y del
polvo, particularmente el asma crónica o inveterada (por ejemplo, el
asma tardía y la hiperreactividad de las vías respiratorias);
bronquitis; rinitis aguda, alérgica, atrófica y rinitis crónica,
incluyendo rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta,
rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluyendo
rinitis cruposa, fibrinosa y seudomembranosa y rinitis escrofulosa,
rinitis estacional, incluyendo rinitis nerviosa (fiebre del heno) y
rinitis vasomotora; sarcoidosis, pulmón de los granjeros y
enfermedades relacionadas, pulmón fibroide y neumonía intersticial
idiopática;
(2) (huesos y articulaciones) artritis
reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (incluyendo,
espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y enfermedad de
Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren y esclerosis
sistémica;
(3) (piel) psoriasis, dermatitis atópica,
dermatitis de contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis
seborréica, liquen plano, pénfigo, epidermólisis ampollosa,
urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas,
uveitis, alopecia circunscrita y conjuntivitis primaveral;
(4) (tracto gastrointestinal) celiaquía,
rectitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de
Crohn, colitis ulcerosa, alergias relacionadas con los alimentos que
afectan a zonas alejadas del intestino, por ejemplo, jaqueca,
rinitis y eccema;
(5) (otros tejidos y enfermedad sistémica)
esclerosis múltiple, ateroesclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia
Adquirida (SIDA), lupus eritematoso, lupus eritematoso sistémico,
tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I,
síndrome nefrótico, fascitis con eosinofilia, síndrome de
hiperinmunoglobulina E, lepra lepromatosa, síndrome de Sézary y
trombocitopenia púrpura idiopática;
(6) (rechazo del aloinjerto) agudo y
crónico tras, por ejemplo, transplante de riñón, corazón, hígado,
pulmón, médula ósea, piel y córnea; e injerto crónico frente a
enfermedad del huésped.
De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió
anteriormente en el presente documento para su uso en terapia.
En otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, para su uso en el logro de la
inmunosupresión.
Todavía en otro aspecto, la invención proporciona
un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la reducción
del riesgo de una enfermedad obstructiva reversible de las vías
respiratorias en un paciente que padece o está en riesgo de padecer
dicha enfermedad.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I), o de una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió
anteriormente en el presente documento, en la fabricación de un
medicamento para su uso en terapia.
La invención proporciona además el uso de un
compuesto de fórmula (I), o de una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente en el
presente documento, en la fabricación de un medicamento para su uso
en el logro de la inmunosupresión.
La invención proporciona todavía adicionalmente
el uso de un compuesto de fórmula (I), o de una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió
anteriormente en el presente documento, en la fabricación de un
medicamento para tratar o reducir el riesgo de una enfermedad
obstructiva reversible de las vías respiratorias en un paciente que
padece o está en riesgo de padecer dicha enfermedad.
Para los usos terapéuticos mencionados
anteriormente, la dosis administrada variará, naturalmente, con el
compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento
deseado y el trastorno indicado. Sin embargo, en general, para el
logro de la inmunosupresión, la dosis diaria del compuesto de
fórmula (I) estará en el intervalo de desde 0,1 mg/kg,
preferiblemente desde 0,3 mg/kg, más preferiblemente desde 0,5 mg/kg
y todavía más preferiblemente desde 1 mg/kg, hasta e incluyendo 30
mg/kg. Para el tratamiento de la enfermedad obstructiva de las vías
respiratorias, la dosis diaria del compuesto de fórmula (I) estará
normalmente en el intervalo de desde 0,001 mg/kg hasta 30 mg/kg.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden usarse
por sí mismos, pero generalmente se administrarán en la forma de una
composición farmacéutica en la que el compuesto de fórmula
(I)/sal/solvato (principio activo) esté en asociación con un
adyuvante, diluyente o vehículo, farmacéuticamente aceptable.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica
comprenderá preferiblemente desde el 0,05 hasta el 99%p (porcentaje
en peso), más preferiblemente menos del 80%p, por ejemplo desde el
0,10 hasta el 70%p, e incluso más preferiblemente menos del 50%p, de
principio activo, basándose todos los porcentajes en peso en la
composición total.
Por tanto, la presente invención también
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, tal como se definió anteriormente en el presente documento,
en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptables.
La invención proporciona además un procedimiento
para la preparación de una composición farmacéutica de la invención
que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió
anteriormente en el presente documento, con un adyuvante, diluyente
o vehículo farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica de la invención puede
administrarse tópicamente (por ejemplo, al pulmón y/o a las vías
respiratorias o a la piel) en forma de soluciones, suspensiones,
aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones en polvo seco; o
sistémicamente, por ejemplo, mediante administración oral en la
forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o
mediante administración parenteral en forma de soluciones o
suspensiones, o mediante administración subcutánea o mediante
administración rectal en forma de supositorios o
transdérmicamente.
La invención se ilustrará mediante los ejemplos
siguientes en los que se usan las abreviaturas siguientes: p.f. =
punto de fusión, RMN = resonancia magnética nuclear, EM =
espectrometría de masas y h = hora(s).
Se agitó una mezcla de
6-cloro-3-metil-1H-pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(J. Amer. Chem. Soc., 1980, 102, 5036) (27,85 g),
1-yodo-2-metilpropano
(21,9 ml) y carbonato de potasio (26,36 g) en dimetilformamida
anhidra (110 ml) a 90ºC, bajo nitrógeno, durante 40 horas. La mezcla
de reacción se enfrío hasta temperatura ambiente y se diluyó con
agua (800 ml). Se añadió salmuera (100 ml) y la mezcla se extrajo
con éter (2 x 500 ml).
Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato
de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión
reducida. El aceite residual se trituró con éter y los cristales
resultantes se filtraron, se lavaron con éter y se secaron a vacío
para dar el compuesto del subtítulo (7,38 g). Las aguas madre se
evaporaron a presión reducida y se purificaron mediante
cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con isohexano : éter
(1:1) para dar más compuesto del subtítulo (6,90 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,96 (6H, d),
2,10-2,24 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,90 (2H, d), 5,92
(1H, s).
A una solución agitada de
6-cloro-3-metil-1-(2-metilpropil)-1H-pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(31,5 g) en etanol (120 ml) se añadió hidrato de
hidrógeno-sulfuro de sodio (11,83 g). Tras 16 horas,
se añadió más hidrato de hidrógeno-sulfuro de sodio
(5,92 g) y se continuó con la agitación durante 5 horas. La mezcla
de reacción se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de
etilo (2 x 200 ml). La capa acuosa se acidificó mediante la adición
de ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo
(3 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión
reducida para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (25,44
g).
EM (+ve APCI) 215 ((M+H)^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,94 (6H, d),
2,23-2,38 (1H, m), 3,32 (3H, s), 4,16 (2H, s), 4,30
(2H, d).
Se añadió acetato de sodio (38,9 g) a una
suspensión agitada de
3-metil-1-(2-metilpropil)-6-tioxo-pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(25,42 g) en agua (11). Tras 5 horas, la mezcla se filtró. Se
añadió solución acuosa de cloroacetaldehído (50%p, 142 ml) al
filtrado y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla se
acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato
de etilo (3 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con solución saturada de hidrógeno-carbonato de
sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y
se evaporaron a presión reducida. El aceite residual se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con
isohexano : éter (1:1) para dar el compuesto del subtítulo (26,78 g)
como un sólido.
EM (+ve APCI) 239 ((M+H)^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,00 (6H, d),
2,26-2,42 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,81 (2H, d), 6,84
(1H, d), 7,36 (1H, d).
Una solución de diisopropilamida de litio (3,15
mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se añadió a una solución
de
3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(500 mg) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) a -78ºC. Tras 10
minutos, se añadió
1-metilbenzimidazol-2-carboxaldehído
(600 mg) y la solución resultante se mantuvo a -78ºC durante 1
hora. Se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta
temperatura ambiente y se extinguió con solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio. La mezcla se extrajo
con acetato de etilo y se lavó con
hidrógeno-carbonato de sodio saturado y luego con
salmuera, después se secó sobre una mezcla de sulfato de magnesio y
sílice, se filtró y se evaporó. La purificación mediante HPLC sobre
sílice eluyendo con un gradiente de isohexano : acetato de etilo
(desde 4:1 hasta 0:1) dio el compuesto del título (0,13 g).
EM (APCI) ((M+H)^{+}) 399
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,94 (6H, dd);
2,25-2,35 (1H, m); 3,39 (3H, s);
3,60-3,90 (2H, m); 3,70 (3H, s); 6,19 (1H, s); 7,18
(1H, s); 7,30-7,33 (3H, m); 7,77 (1H, dd).
El
(\pm)-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4
(1H,3H)-diona (100 mg) se disolvió en ácido trifluoroacético (4 ml) y se añadió trietilsilano (3 ml). Tras 6 días, la mezcla de reacción se extinguió con hidróxido de sodio 2M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con hidróxido de sodio 2M y luego con salmuera, después se secó sobre una mezcla de sulfato de magnesio y sílice, se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo seguido por la recristalización en isohexano : acetato de etilo (4:1) dio el compuesto del título (35 mg).
(1H,3H)-diona (100 mg) se disolvió en ácido trifluoroacético (4 ml) y se añadió trietilsilano (3 ml). Tras 6 días, la mezcla de reacción se extinguió con hidróxido de sodio 2M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con hidróxido de sodio 2M y luego con salmuera, después se secó sobre una mezcla de sulfato de magnesio y sílice, se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo seguido por la recristalización en isohexano : acetato de etilo (4:1) dio el compuesto del título (35 mg).
p.f. 167-169ºC
EM (+ve APCI) ((M+H)^{+}) 383
RMN H^{1} (DMSO d6) \delta 0,89 (6H, d),
2,10-2,20 (1H, m), 3,23 (3H, s), 3,70 (2H, d), 3,78
(3H, s), 4,53 (2H, s), 7,15-7,25 (3H, m), 7,50 (1H,
d), 7,60 (1H, d).
Los compuestos de los ejemplos del 3 al 10 se
prepararon a partir de
3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(ejemplo 1, etapa c) y el aldehído apropiado, siguiendo el método
del ejemplo 1. Los compuestos de los ejemplos del 11 al 17 se
prepararon a partir del alcohol correspondiente, siguiendo el método
del
\hbox{ejemplo 2:}
Una solución de formaldehído al 37% (0,5 ml) se
añadió gota a gota a una suspensión de
3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(ejemplo 1, etapa c; 1,0 g) en ácido clorhídrico concentrado (1 ml)
a 0ºC. Tras 1,5 h, la mezcla de reacción se calentó hasta
temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de
reacción se diluyó con solución de hidróxido de sodio 2M y se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución
de hidróxido de sodio 2M y salmuera, después de secó sobre sulfato
de magnesio y se evaporó a vacío. La purificación mediante
cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con isohexano :
acetato de etilo (desde 7:3 hasta 1:1) dio el compuesto del
subtítulo (740 mg).
EM (EI) 286/288 (M^{+})
RMN H^{1} (DMSO d6) \delta 0,93 (6H, d),
2,15-2,25 (1H, m), 3,23 (3H, s), 3,74 (2H, d), 5,06
(2H, s), 7,38 (1H, s).
Se añadió yoduro de potasio (algunos cristales),
carbonato de potasio (140 mg) y benzimidazol (100 mg) a una solución
de
6-clorometil-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(170 mg) en dimetilformamida (5 ml). Tras 2 h, la mezcla de
reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución
saturada de hidrógeno-carbonato de sodio tres veces
y con salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó. La cromatografía en columna del residuo eluyendo con
isohexano : acetato de etilo (desde 1:1 hasta 0:1) que contiene
Et_{3}N al 1% dio el compuesto del título (130 mg).
p.f. 198-199ºC
EM (+ve APCI) ((M+H)^{+}) 369
RMN H^{1} (DMSO d6) \delta 0,86 (6H, d),
2,07-2,19 (1H, m), 3,21 (3H, s), 3,64 (2H, d), 5,71
(2H, s), 7,18-7,30 (2H, m), 7,49 (1H, s), 7,64 (1H,
d), 7,66 (1H, d), 8,41 (1H,s).
Los compuestos siguientes se prepararon a partir
de
6-clorometil-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(ejemplo 18, etapa a) y el heterociclo apropiado, siguiendo el
método del ejemplo 18, etapa b:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se disolvió
1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxaldehído
(300 mg) en oxicloruro de fósforo (4 ml) y se añadió
dimetilformamida (2 ml). La mezcla se calentó entonces hasta 100ºC
con agitación bajo nitrógeno durante 1 hora. La mezcla se dejó
enfriar a temperatura ambiente y después se añadió gota a gota a
agua caliente (-50ºC), que contenía una pequeña cantidad de ácido
clorhídrico 2M con fuerte agitación. La mezcla formada se dejó
enfriar a temperatura ambiente y se filtró para dar el compuesto del
título como un sólido marrón (210 mg).
EM (+ve APCI) ((M+H)^{+}) (APCI) 266
RMN H^{1} (CDCl_{3})\delta 1,01
(6H,d); 2,34 (1H, m); 3,44 (3H, s); 3,84 (2H, d); 8,04 (1H,s); 9,85
(1H, s).
Se añadió diisopropilamida de litio (2,25 mmoles)
a una solución de benzotiazol (230 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) a
-78ºC. Tras 5 minutos se añadió
1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxaldehído
(300 mg) y la mezcla de reacción se mantuvo a -78ºC. Tras 30
minutos adicionales se añadió solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio y la mezcla de reacción
se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se extrajo
con acetato de etilo, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó.
La purificación mediante cromatografía eluyendo con isohexano :
acetato de etilo (2:1 a 1:2) dio el compuesto del título como un
aceite (150 mg).
EM (+ve APCI)
((M+H-H2O)^{+})384
RMN H^{1} (CDCl_{3})\delta 0,96 (6H,
dd), 2,27-2,34 (1H m), 3,41 (3H s), 3,75 (2H, dq),
4,08 (1H d), 6,32 (1H, d), 7,41 (1H, s), 7,43 (1H, t), 7,52 (1H, t)
7,89 (1H, d), 8,05 (1H, d).
Preparado a partir de
(+)-6-[1-hidroxi-1-(benzotiazol-2-il)metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
siguiendo el método del ejemplo 2.
p.f. 104-107ºC
EM (+ve APCI) ((M+H)^{+}) 386
RMN H^{1} (DMSO d6) \delta 0,90 (6H, d),
2,15-2,20 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,70 (2H, d), 4,73
(2H, s), 7,30 (1H, s), 7,43 (1H, t), 7,51 (1H, t), 7,97 (1 H, d),
8,06 (1 H, d).
Se añadió ácido
p-toluenosulfónico (1g) a una solución agitada de
2-amino-3-etoxicarboniltiofeno
(Chem. Bet. 1965, 98, 3571; aproximadamente 98g) y
2,2-dimetoxipropano (158 ml) en tolueno anhidro (650
ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5h. Se enfrió la
solución hasta temperatura ambiente y después se añadió a una
solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio
(11) y se extrajo con éter (11). Se secaron los extractos orgánicos
sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron. El
aceite residual se disolvió en etanol (250 ml) y se añadió
borohidruro sódico (8 g). Se agitó la mezcla durante 3 días y
después se añadió más borohidruro sódico (8 g), después se agitó
durante 1 día adicional y después se añadió otra parte de
borohidruro sódico (4g). Después de dos días adicionales, se añadió
agua (100 ml) seguido de solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio (750 ml) se añadió y la
mezcla se extrajo con éter (2 x 750 ml). Se secaron los extractos
orgánicos sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se
evaporaron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
sobre sílice, eluyendo con hexano/diclorometano (1:1) para dar el
compuesto del subtítulo (24,65g) como un aceite.
EM (+ve APCI) 214 ((M+H)^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,31 (6H,
d),1,33 (3H, t), 3,47-3,53 (1 H, m), 4,25 (2H, q),
6,15 (1 H, d), 7,02 (1 H, d), 7,36 (1 H, s, a).
Se añadió cloruro de acetilo (9,84 ml) a una
suspensión agitada de cianato de plata (21,6g) en tolueno anhidro
(100 ml) bajo nitrógeno. Después de 30 minutos, se añadió una
solución de
2-(1-metiletil)amino-3-etoxicarboniltiofeno
(24,6g) en tolueno anhidro (20 ml). Después de 2 horas adicionales,
se añadió éter (500 ml) y la mezcla se filtró y después se lavó con
solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio
(200 ml). Se extrajo la capa acuosa con éter (200 ml). Se secaron
los extractos orgánicos combinados sobre sulfato magnésico anhidro,
se filtraron y se evaporaron. El aceite residual se disolvió en
etanol (150 ml) y se añadió etóxido sódico (23,6 g). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 3 días y después se añadió
yodometano (21,5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3
horas. Se añadió yodometano adicional (10 ml) y se continuó el
calentamiento durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta
temperatura ambiente y después se añadió a una solución saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio (11) y se extrajo con
éter (2 x 500 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados
sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se evaporaron. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre sílice,
eluyendo con isohexano : éter (1:1) para dar el compuesto del
subtítulo (15,8 g).
EM (+ve APCI) 225 ((M+H)^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,61 (6H, d),
3,41 (3H, s), 4,65-4,80 (1H, m), 6,85 (1H, d), 7,37
(1H, d).
Preparado a partir de
3-metil-1-(1-metiletil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
y
2-formil-1-metil-benzimidazol
siguiendo el método del ejemplo 1 etapa d.
EM (+ve APCI) 385 ((M+H)^{+})
Preparado a partir de
6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-3-metil-1-(1-metiletil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
siguiendo el método del ejemplo 2.
p.f. 142-143ºC
EM (+ve APCI) 369 ((M+H)^{+})
\newpage
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,56 (6H, d),
3,38 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,44 (2H, d),4,50-4,65
(1H, m), 7,19 (1H, t), 7,26-7,36 (3H, m),
7,75-7,79 (1H, m).
Una solución de diisopropilamida de litio (2,74
mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (11,3 ml) se añadiógota a gota a
una solución de
3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(3-piridinil)metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona
(ejemplo 12,750 mg) en tetrahidrofurano anhidro (25 ml) a -78ºC bajo
nitrógeno. Después de 10 minutos, se pasó a través de la solución
una corriente constante de dióxido de azufre durante 10 minutos. La
mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, se diluyó con éter y
se agitó durante 16 horas. El sólido precipitado se filtró para dar
el compuesto del subtítulo en bruto (525 mg). Los líquidos
industriales se evaporaron y el residuo se trituró con éter. Un
sólido se filtró para dar material en bruto adicional (444 mg).
EM (+ve APCI) 394
((M-Li+2H)^{+}).
Una solución de ácido
1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(3-piridinil)metil-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-sulfínico,
sal de litio (en bruto, 960 mg) en agua (100 ml) se filtró a través
de un filtro de fibra de vidrio y después se lavó con éter (50 ml).
Se añadieron diclorometano (60 ml) y
N-clorosuccinimida (200 mg) a la capa acuosa y la
mezcla se agitó con fuerza durante 2 horas. Se separó la capa
orgánica para dar una solución del compuesto del subtítulo en
diclorometano (60 ml).
(R)-3-Hidroxipirrolidina
(50 mg) se añadió a la solución de cloruro de
1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(3-piridinil)metil-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-sulfonilo
(20 ml). Después de 1 hora, la solución se secó sobre sulfato
magnésico anhidro y se filtró a través de una almohadilla pequeña de
sílice, lavando con acetato de etilo/metanol (19: 1). Se evaporó el
filtrado y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa con un
gradiente de elusión de diclorometano : etanol, seguido por
cristalización a partir de acetato de etilo/isohexano para dar el
compuesto del título (11 mg).
p.f. 161-162ºC
EM (+ve APCI) 479 ((M+H)^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,96 (6H, d),
1,98-2,07 (1 H, m), 2,17-2,08 (2H,
m), 2,39 (1 H, d), 3,39 (3H, s), 3,42-3,47 (2H, m),
3,56 (1 H, dd), 3,73 (2H, dd), 3,91 (1H, d),
4,40-4,48 (1H, m), 4,59 (2H, s), 7,29 (1 H, dd),
7,65 (1H, dt), 8,54-8,58 (2H, m).
Preparado a partir de pirrolidina (50 mg) y la
solución en diclorometano de cloruro de
1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(3-piridinil)metil-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-sulfonilo
(ejemplo 28, etapa b, 20 ml) siguiendo el procedimiento del ejemplo
28 etapa c para dar el compuesto del título (12 mg).
p.f. 133-135ºC
EM (+ve APCI) 463 ((M+H)^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,95 (6H, d),
1,85-1,90 (4H, m), 2,16-2,28 (1H,
m), 3,40 (3H, s), 3,45-3,49 (4H, m), 3,72 (2H, d),
4,58 (2H, s), 7,28 (1H, dd), 7,66 (1H, dt),
8,53-8,57 (2H, m).
Se disolvió
1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidina
(300 mg; WO98/54190) en oxicloruro de fósforo (4 ml) y se añadió
dimetilformamida (2 ml). La mezcla después se calentó a 100ºC con
agitación bajo nitrógeno durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar
hasta temperatura ambiente y después se añadió gota a gota a agua
caliente agitada con fuerza (\sim50ºC), que contiene una pequeña
cantidad de ácido clorhídrico 2M. La mezcla formada se dejó enfriar
hasta temperatura ambiente y se filtró para dar el compuesto del
título como un sólido marrón (210 mg).
EM (APCI) 266 (M^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,01 (6H, d);
2,34 (1H, m); 3,44 (3H, s); 3,84 (2H, d); 8,04 (1H, s); 9,85 (1H,
s)
Se mezclaron juntos paraformaldehído (101 mg) y
benzimidazol (133 mg) en tetrahidrofurano (8 ml). Después de 24 h la
mezcla se enfrió a -20ºC y se añadió n-butil litio
(2M en hexanos, 1,8 ml). Después de 30 min., se enfrió la mezcla de
reacción a -78ºC y se añadió una solución de
3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxaldehído
(300 mg) en tetrahidrofurano (8 ml). Después de 2 h se dejó calentar
la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y después se diluyó
con dietil éter. Se extrajo la solución orgánica tres veces con
ácido clorhídrico diluido. Se combinaron las fases ácidas, se
basificaron con hidróxido potásico y se extrajeron con acetato de
etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se
evaporó. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice
(eluyendo con acetato de etilo/metanol/trietilamina 100:0:1 a
100:5:1) dio el compuesto del título (30 mg).
Punto de fusión 230-235ºC
EM (APCI) (M+H)^{+} 385
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 0,90 (6H, d), 2,15-2,25 (1H, m), 3,23 (3H,
s), 3,65-3,80 (2H, m), 6,17 (1 H, d), 7,06 (1H, d),
7,10-7,20 (3H, m), 7,46 (1 H, dd), 7,57 (1 H, dd),
12,50 (1 H, sa).
Una solución de ácido
2-aminotiofeno-3-carboxílico
de etilo (Chem.Ber.; 1965; 98; 357-377, 98,8 g),
ácido 4-toluenosulfónico (1 g) y
2,2-dimetoxipropano (158 ml) en tolueno anhidro (650
ml) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 5 horas. La solución
se dejó enfriar y después se añadió a la solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (500 ml) y se extrajo con éter (500 ml). Se
secaron los extractos orgánicos sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtraron y se evaporaron. El aceite residual se disolvió en etanol
(250 ml) que contenía borohidruro sódico (8 g). Se agitó la mezcla
durante 3 días y después se añadió borohidruro sódico adicional (8
g). Se agitó la mezcla durante 1 día adicional, después se añadió
borohidruro sódico (4 g). Después de 2 días adicionales de
agitación, se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico
(750 ml) y la mezcla se extrajo con éter (2 x 750 ml). Se secaron
los extractos orgánicos sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtraron y se evaporaron. El aceite residual se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con
diclorometano/isohexano (1:1) para dar el compuesto del título
(24,65g) como un aceite.
EM (+ve APCI) 214 ((M+H)^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,31 (6H, d),
1,33 (3H, t), 3,46-3,54 (1H, m), 4,25 (2H, q), 6,15
(1H, d), 7,02 (1H, d), 7,36 (1 H, d, a).
Se añadió cloruro de acetilo (9,84 ml) a una
suspensión agitada de cianato de plata (21,6 g) en tolueno anhidro
(100 ml) bajo nitrógeno. Después de 30 minutos, se añadió una
solución de
2-[(1-metiletil)amino]tiofeno-3-carboxilato
de etilo (24,6 g) en tolueno anhidro (20 ml). Después de 3 horas
adicionales, se añadió éter (500 ml) y la mezcla se filtró. El
filtrado se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico
(200 ml) y la capa acuosa se extrajo con éter (200 ml). Se secaron
los extractos orgánicos combinados sobre sulfato magnésico anhidro,
se filtraron y se evaporaron. El aceite residual se disolvió en
etanol (150 ml), se añadió etóxido sódico (23,6 g), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió yodometano
(21,5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Se
añadió yodometano adicional (10 ml) y se continuó el reflujo durante
1 hora. La mezcla se dejó enfriar, y después se añadió a solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 L) y se extrajo con éter (2
x 500 ml). Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtraron y se evaporaron. El aceite residual
se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo
con éter/isohexano (1:1) para dar el compuesto del subtítulo (15,8
g) como un sólido.
EM (+ve APCI) 225 ((M+H)^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,61 (6H, d),
3,41 (3H, s), 4,72 (1H, a), 6,85 (1H, d), 7,37 (1H, d).
Se añadió formaldehído acuoso (37%, 2,5 ml) a una
solución agitada de
3-metil-1-(1-metiletil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(1,0 g) en ácido clorhídrico concentrado (5 ml) a 0ºC. La mezcla se
saturó con cloruro de hidrógeno gas y se agitó a 0ºC durante 3 horas
y después a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió acetato
de etilo (100 ml), la mezcla se lavó con agua (100 ml) y después con
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml), después se
secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó para
dar el compuesto del título
\hbox{(1,1 g).}
LCMS (+ve APCI) 255 ((M+H)^{+}), para el
producto de hidrólisis).
Se añadió benzimidazol (0,395 g) y carbonato
potásico (1 g) a una solución agitada de
6-(clorometil)3-metil-1-(1-metiletil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(0,55g) en dimetilformamida anhidro (5 ml) a temperatura ambiente.
Después de 2 días, se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo (2 x 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos
sobre sulfato magnésico anhidro y se filtraron a través de una
almohadilla de sílice que se lavó con acetato de etilo. Se evaporó
el filtrado y se purificó el residuo dos veces mediante HPLC
preparativa de fase normal con elusión con gradiente de
diclorometano/etanol para dar el compuesto del título (0,394 g) como
una espuma.
EM (+ve APCI) 355 ((M+H)^{+})
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 1,43 (6H, d), 3,19 (3H, s), 4,44 (1 H, a), 5,72 (2H, s),
7,21 (1H, t), 7,28 (1H, t), 7,48 (1H, s), 7,66 (1H, d), 7,73 (1H,
d), 8,41 (1H, s).
Se añadió carbonato potásico (1,0 g) a una mezcla
de
3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(400 mg; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 1980; 1853) y bromuro de
ciclopropilmetilo (1,0 ml) en dimetilformamida seca (15 ml). La
solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y después
se diluyó con agua y se extrajeron tres veces con dietil éter. Los
extractos combinados orgánicos se lavaron con salmuera, después se
secaron, se filtraron y se evaporaron. Se purificó el residuo
mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con acetato
de etilo: isohexano (1:4) para dar el compuesto del subtítulo (180
mg).
p.f. 75-7ºC
EM (APCI) 237 ((M+H)^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
0,49-0,54 (2H, m); 0,56-0,64 (2H,
m); 1,30-1,39 (1H, m); 3:44 (3H, s); 3,90 (2H, d);
6,86 (1H, d); 7,37 (1H, d)
Preparado a partir de
3-metil-1-(ciclopropilmetil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
siguiendo el método del ejemplo 31 etapa c para dar el compuesto
del subtítulo.
EM (+ve APCI) 267 ((M+H)^{+}) (alcohol
derivado de hidrólisis de cloro)
Preparado a partir de
6-(clorometil)-1-(ciclopropilmetil)-3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
benzimidazol e hidruro sódico siguiendo el método de ejemplo 31
etapa d para dar el compuesto del título.
p.f. 175-176ºC
EM (+ve APCI) 367 ((M+H)^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
0,42-0,46 (2H, m), 0,53-0,56 (2H,
m), 1,20-1,26 (1H, m), 3,41 (3H, s),
3,76-3,79 (2H, m), 5,48 (2H, s),
7,30-7,33 (2H, m), 7,38-7,40 (2H,
m), 7,82-7,86 (1H, m), 7,98 (1H, s)
El compuesto del título se preparó a partir de
3-metil-1-(ciclopropilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(lH,3H)diona
(ejemplo 32 etapa a) y
1-metilbenzimidazol-2-carboxaldehído
siguiendo el método de ejemplo 1 etapa d.
EM (+ve APCI) 397 ((M+H)^{+})
Preparado a partir de
1-(ciclopropilmetil)-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-lH-benzimidazol-2-il)metil]-3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H
3H)-diona siguiendo el método del ejemplo 2.
p.f. 174-175ºC
EM (+ve APCI) 381 ((M+H)^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
0,42-0,48 (2H, m), 0,50-0,58 (2H,
m), 1,23-1,32 (1H, m), 3,41 (3H, s), 3,75 (3H, s),
3,79-3,81 (2H, m), 4,447-4,451 (2H,
m), 7,26-7,31 (2H, m), 7,31-7,34
(2H, m), 7,75-7,80 (1H, m)
Se añadió trietilamina (32,65 ml) gota a gota
durante 15 minutos a una suspensión agitada de azufre (7,50 g),
pirúbato de etilo (27,7 g) y cianoacetato de etilo (24,9 ml) en
dimetilformamida anhidro (130 ml) a temperatura ambiente. La mezcla
se agitó a 50ºC durante 2 horas, después se enfrió hasta temperatura
ambiente y se diluyó con agua (1 l). Se añadió salmuera (50 ml) y la
mezcla se extrajo con éter (3 x 250 ml). Se secaron los extractos
orgánicos combinados sobre sulfato magnésico anhidro y se filtraron
a través de una almohadilla de sílice grande, lavando con éter. Se
evaporó el filtrado para dar el compuesto del título (33 g) como un
sólido.
EM (+ve APCI) 244 ((M+H)^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
1,28-1,37 (6H, m),
4,11-4,33(4H, m), 5,97 (2H, s, a), 6,60 (1H,
s).
Se añadió borohidruro sódico (18 g) porción a
porción durante 5 horas a una suspensión agitada de
2-aminotiofeno-3,4-dicarboxilato
de dietilo (33 g) en ácido isobutírico (300 ml) a temperatura
ambiente. Se agitó la mezcla durante 16 horas después se añadió
borohidruro sódico adicional (4 g) y se continuó la agitación
durante 5 horas. Se añadió agua (1,5 l), la mezcla se neutralizó por
la adición de bicarbonato sódico sólido y después y se extrajo con
éter (3 x 500 ml). Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el
compuesto del título (35g) como un sólido.
EM (+ve APCI) 300 ((M+H)^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,00 (6H, d),
1,25-1-35 (6H, m),
1,91-2,05 (1H, m), 3,04 (2H, t),
4,20-4,33 (4H, m), 6,50 (1H, s), 7,40 (1 H, s,
a).
Se añadió cloruro de acetilo (16,6 ml) gota a
gota a una suspensión agitada de cianato de plata (36,83 g) en
tolueno anhidro (250 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno.
Después de 30 minutos se añadió una solución de
2-[(2-metilpropil)amino]tiofeno-3,4-dicarboxilato
de dietilo (35 g) en tolueno anhidro (50 ml). Se agitó la mezcla
durante 16 horas, después se diluyó con éter (1 l) y se filtró. El
filtrado se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico
(200 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y
evaporó. El aceite residual se disolvió en etanol (300 ml), se
añadió etóxido sódico (47,7 g) y se agitó la mezcla durante 3 días.
Se añadió yodometano (43,7 ml) y la mezcla se calentó a reflujo
durante 4 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente, y se
añadió a agua (1,2 l). La suspensión resultante se acidificó con
ácido clorhídrico 2M y después y se extrajo con éter (3 x 600 ml).
Se lavaron los extractos orgánicos con solución de hidróxido sódico
0,2M (500 ml) y se secó la capa acuosa y se extrajo con éter (2 x
500 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtraron y se evaporaron. Se purificó el
residuo mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con
éter/isohexano (1:1) para dar el compuesto del subtítulo (11,34 g)
como un sólido.
EM (+ve APCI) 311 ((M+H)^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,00 (6H, d),
1,40 (3H, t), 2,24-2,40 (1H, m), 3,42 (3H, s), 3,82
(2H, d), 4,42 (2H, q), 7,29 (1H, s).
Se añadió solución de hidróxido sódico 2M (30 ml)
a una solución de
1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato
de etilo (16,13 g) en metanol (25 ml) y tetrahidrofurano(50
ml). Después de 6 horas, se añadió solución de hidróxido sódico 2M
(30 ml). Después de 2 horas adicionales, se añadió agua (500 m1) y
la mezcla se extrajo con éter (250 ml). Los extractos de la capa
acuosa se acidificaron con ácido clorhídrico concentrado y se
extrajeron con acetato de etilo (3 x 250 ml). Se secaron los
extractos orgánicos combinados sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtraron y se evaporaron. El residuo se volvió a disolver en
tetrahidrofurano (100 ml) y se evaporó para dar el compuesto del
título (13,58 g) como un sólido.
EM (+ve APCI) 283 ((M+H)^{+})
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 0,95 (6H, d), 2,18-2,29 (1H, m), 3,33 (3H,
s), 3,83 (2H, d), 8,08 (1H, s), 14,84 (1H, s, a).
Se añadió cloruro de oxalilo (1,40 ml) a una
solución agitada de ácido
1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico
(1,51 g) y dimetilformamida (0,075 ml) en diclorometano anhidro (45
ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de 2 horas, la
solución se evaporó. El residuo se volvió a disolver en
diclorometano anhidro y se añadió a una solución de irrolidina (2,28
ml) en diclorometano anhidro (30 ml). Después de 30 minutos, la
mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo para dar el
compuesto del título (1,76 g) como un sólido.
EM (+ve APCI) 336 ((M+H)^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,00 (6H, d),
1,85-2,03 (4H, m), 2,27-2,38 (1H,
m), 3,24 (2H, t), 3,40 (3H, s), 3,69 (2H, t), 3,80 (2H, d), 6,88
(1H, s).
Una solución de diisopropilamida de litio (2,50
mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se añadió gota a gota a
una solución agitada de
1-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}pirrolidina
(0,42 g) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) a -78ºC bajo nitrógeno.
Después de 10 minutos, se añadió dimetilformamida anhidra (0,29 ml).
Después de 2 horas adicionales a -78ºC, se añadió solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se calentó hasta
temperatura ambiente y después se extrajo con acetato de etilo (3 x
20 ml). Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se volvió a
disolver en metanol/ácido acético (10:1, 11 ml) y se añadió porción
a porción borohidruro sódico (1 g) durante 1 hora con agitación.
Después de 1 hora adicional, se añadió agua (50 ml), la mezcla se
neutralizó con bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo
(4 x 25 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre
sulfato magnésico anhidro y se filtraron a través de una almohadilla
de sílice que se lavó con acetato de etilo/metanol (19:1). Se
evaporó el filtrado y se purificó el residuo mediante HPLC
preparativa de fase normal con elución con un gradiente de
diclorometano/etanol para dar el compuesto del título (0,22 g) como
un sólido.
EM (+ve APCI) 348
((M+H-H_{2}O)^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,99 (3H, d),
1,01 (3H, d), 1,82-2,05 (4H, m),
2,24-2,41 (1H, m), 3,04 (1H, dd),
3,12-3,20 (1H, m), 3,29-3,34 (1H,
m), 3,39 (3H, s), 3,59-3,69 (1H, m),
3,71-3,79 (2H, m), 3,86 (1H, dd), 4,55 (1H, dd),
4,81 (1H, dd).
Se añadió cloruro de tionilo (0,046 ml) a una
solución de
1-{[1,2,3,4-tetrahidro-6-(hidroximetil)-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}pirrolidina
(0,115 g) en diclorometano anhidro (5 ml) bajo nitrógeno. Después
de 1 hora, la mezcla se evaporó. El residuo se volvió a disolver en
acetato de etilo (25 ml), se lavó con solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtró y evaporó para dar el compuesto del título (0,11 g) como un
aceite.
EM (+ve APCI) 348
((M+H-Cl)^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,00 (6H, d),
1,85-2,05 (4H, m), 2,27-2,36 (1H,
m), 3,22-3,33 (2H, m), 3,39 (3H, s),
3,62-3,72 (2H, m), 3,75-3,82 (1 H,
m), 3,89 (1H, dd), 4,61 (1H, d), 4,83 (1H, d).
Una mezcla de
1-{[6-(clorometil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}pirrolidina
(0,068 g), carbonato potásico (0,10 g) y benzimidazol (0,031 g) en
dimetilformamida anhidro (3 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas. Se añadió agua (30 ml), después la mezcla se
extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Se secaron los extractos
orgánicos combinados sobre sulfato magnésico anhidro y se filtró a
través de una almohadilla de sílice que se lavó con acetato de
etilo. Se evaporó el filtrado y se purificó el residuo mediante HPLC
preparativa de fase normal con elución con un gradiente de acetato
de etilo/isohexano. El producto se purificó de forma adicional por
recristalización en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto
del título (0,032 g).
P.F. 159-161ºC
EM (+ve APCI) 466 ((M+H)^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,98 (6H, d),
1,35-1,44 (1H, m), 1,66-1,73 (1H,
m), 1,75-1,81 (1H, m), 1,81-1,90
(1H, m), 2,26-2,33 (2H, m),
2,98-3,04(1H, m), 3,36 (3H, s),
3,45-3,52 (1H, m), 3,62-3,72 (2H,
m), 3,84 (1H, dd), 5,27 (1H, d), 5,65 (1H, d),
7,27-7,33 (2H, m), 7,44-7,47 (1H,
m), 7,80-7,82 (1H, m), 8,00 (1H, s).
Se añadió borohidruro sódico (12,5 g) porción a
porción durante 3 horas a una solución agitada de
2-aminotiofeno-3,4-dicarboxilato
de dietilo (ejemplo 36a, 25 g) en ácido
ciclopropano-carboxílico (125 ml). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después seañadió
borohidruro sódico adicional (5 g) y se continuó la agitación a
50ºC durante 16 horas. Se añadió borohidruro sódico (5 g) adicional,
otra vez, y se continuó la agitación a 50ºC durante 16 horas y
después a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió agua (500
ml), la mezcla se neutralizó con bicarbonato sódico y se extrajo con
éter (2 x 250 ml). Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtraron y se evaporaron. Se purificó el
residuo mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con
éter/isohexano (2:3) para dar el compuesto del título (12,10 g) como
un aceite.
EM (+ve APCI) 298 ((M+H)^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
0,27-0,31 (2H, m), 0,56-0,62 (2H,
m),1,11-1,21 (1H, m), 1,30 (3H, s), 1,36 (3H, s),
3,07 (2H, dd), 4,24 (2H, q), 4,30 (2H, q), 6,51 (1H, s), 7,64 (1 H,
t, a).
Preparado a partir de
2-[(ciclopropilmetil)amino]tiofeno-3,4-dicarboxilato
de dietilo (12,1 g) siguiendo el procedimiento del ejemplo 35 etapa
c para dar el compuesto del subtítulo (11,8 g) como un aceite.
EM (+ve APCI) 309 ((M+H)^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
0,49-0,53 (2H, m), 0,59-0,63 (2H,
m), 1,28-1,38 (1H, m), 1,40 (3H, t), 3,43 (3H, s),
3,91 (2H, d), 4,41 (2H, q), 7,30 (1 H, s).
Se añadió solución de hidróxido sódico 2M (6 ml)
a una solución agitada de
1,2,3,4-tetrahidro-1-(ciclopropilmetil)-3-metil-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato
de etilo (3,00 g) en metanol/tetrahidrofurano (1:2, 15 ml). Después
de 1 hora, se añadió agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con éter
(50 ml). La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico
concentrado y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml).
Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato magnésico anhidro,
se filtraron y se evaporaron. El sólido resultante se disolvió en
diclorometano anhidro (60 ml). Se añadió dimetilformamida (0,1 ml)
seguido por cloruro de oxalilo (1,70 m1). Se agitó la mezcla durante
2 horas a temperatura ambiente y después se evaporó. El aceite
residual se volvió a disolver en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) y
se añadió a una solución agitada de clorhidrato de azetidina (2 g)
en solución de hidróxido sódico 1 M (32 ml). Después de 1 hora, se
añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (60 ml) y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo (5 x 60 ml). Se secaron los
extractos orgánicos combinados sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtraron y se evaporaron. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con metanol/acetato
de etilo (1:49) para dar el compuesto del subtítulo (1,67 g) como un
sólido.
EM (+ve APCI) 320 ((M+H)^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
0,48-0,53 (2H, m), 0,56-0,64 (2H,
m), 1,25-1,36 (1H, m), 2,20-2,30
(2H, m), 3,43 (3H, s), 3,89 (2H, d), 4,14 (2H, t), 4,25 (2H, t),
6,92 (1H, s).
Una solución de diisopropilamida de litio (3,13
mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se añadió gota a gota a
una solución agitada de
1-{[1-(ciclopropilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}azetidina
(0,50g) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) a -78ºC bajo nitrógeno.
Después de 10 minutos, se añadió
2-formil-1-metilbenzimidazol
(0,501 g). Se agitó la mezcla durante 10 minutos después se calentó
hasta temperatura ambiente. La reacción se extinguió con solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 ml) y después se extrajo
con acetato de etilo (3 x 30 ml). Se secaron los extractos orgánicos
sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se evaporaron. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre sílice,
eluyendo con acetato de etilo/metanol (99:1) para dar el compuesto
del título (0,395 g) como un sólido.
EM (+ve APCI) 480 ((M+H)^{+})
Se añadió anhídrido acético (0,115 ml) a una
solución de
1-({1,2,3,4-tetrahidro-6-[hidroxi(1-metil-1H-benzimida-
zol-2-il)metil]-1-(ciclopropilmetil)-3-metil-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5- il}carbonil)azetidina (295 mg), trietilamina (0,171 ml) y 4-dimetilaminopiridina (6 mg) en diclorometano anhidro (10 ml). Después de 1 hora, la mezcla se añadió a solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (25 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (25 ml). Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se volvió a disolver en metanol (10 ml) y se añadió paladio sobre carbón activado (10%, 70 mg). La mezcla se agitó bajo 6 atmósferas de hidrógeno durante 48 horas, se filtró a través de una almohadilla kieselguhr y se evaporó. El residuo se volvió a disolver en acetato de etilo (5 ml) y se filtró a través de una almohadilla pequeña de sílice, lavando con acetato de etilo/metanol (49 : 1). Se evaporó el filtrado y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de fase normal con elución con un gradiente de diclorometano/etanol. El producto se purificó de forma adicional mediante HPLC preparativa en fase inversa para dar el compuesto del título (27 mg) como un sólido.
zol-2-il)metil]-1-(ciclopropilmetil)-3-metil-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5- il}carbonil)azetidina (295 mg), trietilamina (0,171 ml) y 4-dimetilaminopiridina (6 mg) en diclorometano anhidro (10 ml). Después de 1 hora, la mezcla se añadió a solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (25 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (25 ml). Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se volvió a disolver en metanol (10 ml) y se añadió paladio sobre carbón activado (10%, 70 mg). La mezcla se agitó bajo 6 atmósferas de hidrógeno durante 48 horas, se filtró a través de una almohadilla kieselguhr y se evaporó. El residuo se volvió a disolver en acetato de etilo (5 ml) y se filtró a través de una almohadilla pequeña de sílice, lavando con acetato de etilo/metanol (49 : 1). Se evaporó el filtrado y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa de fase normal con elución con un gradiente de diclorometano/etanol. El producto se purificó de forma adicional mediante HPLC preparativa en fase inversa para dar el compuesto del título (27 mg) como un sólido.
EM (+ve APCI) 464 ((M+H)^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
0,42-0,50 (2H, m), 0,52-0,59 (2H,
m), 1,20-1,32 (1H, m), 2,10-2,37
(2H, m), 3,41 (3H, s); 3,75-3,87 (6H, m),
3,95-4,06 (2H, m), 4,25-4,38 (1H,
m), 4,45 (2H, s), 7,27-7,36 (3H, m),
7,75-7,78 (1H, m).
A una solución de
3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(0,56 g, WO98/54190) en diclorometano seco (20 ml) se añadió bromo
(0,13 ml) en diclorometano seco (5 ml) gota a gota. Se agitó la
reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solución se
concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de
etilo y se lavó con solución de metabisulfito sódico. La capa
orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se
concentró a presión reducida para dar el compuesto del título como
un sólido crema. (0,75 g).
EM (+ve APCI) 318[M+H]^{+}
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,99(6H,
d); 2,26-2,36(1 H, m); 3,41(3H, s);
3,72(2H, d); 7,34(1H, s).
A una solución de
6-bromo-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(0,75 g) en tetrahidrofurano seco (20 ml) a -78ºC se añadió
diisopropilamida de litio (2M en tetrahidrofurano, 1,3 ml). Después
de 15 minutos, se añadió una solución de
3-piridinacarboxaldehído (0,27 g) en
tetrahidrofurano seco (10 ml) y se agitó la reacción durante 3 horas
a -78ºC. Se vertió la mezcla de reacción en solución saturada de
cloruro amónico y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La
mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se
lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtraron y concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo
mediante cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato
de etilo: isohexano (1:1) para dar el compuesto del título como un
sólido crema (0,5 g).
p.f. 132ºC
EM(+ve APCI) 424/426 [M+H]^{+}
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,96 (6H, d);
2,09 (1 H, sa); 2,22-2,34 (1H, m); 3,40 (3H, s);
3,68-3,85 (2H, m); 6,29 (1H, s); 7,32 (1 H, dd);
7,81 (1H, d); 8,52 (1H, da); 8,69 (1H, s).
Se agitó una solución de
5-bromo-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[1-hidroxi-1-(piridin-3-il)metil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(0,50 g, ejemplo 39 etapa b)), N-óxido de
4-metilmorfolina (0,21 g), pulverizado por tamices
de 4\ring{A} (0,58 g) y perrutenato de
tetra-n-propilamonio (0,02 g) en
diclorometano seco (40 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. La
suspensión se filtró a través de celita y el filtrado se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre sílice eluyendo con diclorometano para dar el
compuesto del subtítulo como un sólido crema (0,47 g).
p.f. 205ºC
EM(+ve APCI) 463 [M+CH_{3}CN]^{+}
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,03 (6H, d);
2,31-2,40 (1H, m); 3,44 (3H, s); 3,87 (2H, d); 7,46
(1H, dd); 8,04-8,07 (1H, m); 8,83 (1H, da); 8,98 (1
H; sa).
A una suspensión de hidruro sódico (0,068 g) en
tetrahidrofurano seco (25 ml) se añadió gota a gota una solución de
3-mercaptopropanol (0,14 g) en tetrahidrofurano seco
(5 ml). Tras 15 minutos, se añadió una solución de
5-bromo-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[(piridin-3-il)carbonil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(0,60 g, ejemplo 39 etapa c) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml)
gota a gota y la reacción se agitó durante 3 horas a temperatura
ambiente. La solución se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida. Se purificó
el residuo mediante HPLC en fase normal eluyendo con un gradiente de
0-5% etanol en diclorometano para dar el compuesto
del título como un sólido crema (0,35g).
p.f. 152-155ºC
EM(ES) 434[M+H]^{+}
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,03 (6H, d);
1,72-1,64 (2H, m); 2,30-2,42 (1H,
m); 2,79 (1 H, t); 3,09 (2H, t); 3,44 (3H, s); 3,60 (2H, q), 3,86
(2H, d); 7,49-7,45 (1H, m);
8,10-8,07 (1H, m); 8,80 (1H, dd); 8,96 (1 H; d).
A una solución de
5-[(3-hidroxipropil)tio]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[(piridin-3-il)carbonil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(0,35 g, ejemplo 37) en etanol seco (40 ml) a 0ºC se añadió
borohidruro sódico (0,03g). La reacción se dejó calentar hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La solución se
concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato
de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el
residuo mediante HPLC en fase normal eluyendo con un gradiente de
0-5% etanol en diclorometano para dar el compuesto
del título como una espuma blanca. (0,27 g).
EM(ES) 436[M+H]^{+}
\newpage
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,96(6H,
dd); 1,84-1,76 (2H, m); 2,21-2,33
(1H, m); 2,93 (1H, quint); 2,97 (1H, sa); 3,12 (1H, quint); 3,40
(3H, s); 3,73-3,68 (2H, m);
3,85-3,80 (2H, m); 4,25 (1H, sa); 6,61 (1H, s); 7,31
(1H, dd); 7,80-7,77 (1H, m);
8,52-8,50 (1H, m); 8,70 (1H, d).
A una solución de
5-[(3-hidroxipropil)tio]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[1-hidroxi-1-(piridin-3-il)metil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(0,13 g, ejemplo 38) en ácido trifluoroacético (4 ml) se añadió
trietilsilano (2 ml) y la reacción se agitó durante 4 horas a
temperatura ambiente. La solución se concentró a presión reducida.
El residuo se basificó con solución de bicarbonato sódico saturada y
se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron
sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se concentraron a
presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (20 ml) y se
agitó a temperatura ambiente con hidrógeno-carbonato
de sodio (0,07 g) durante 1 hora. La solución se concentró a presión
reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La
capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y
se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante
HPLC en fase normal eluyendo con un gradiente de
0-5% etanol en diclorometano para dar el compuesto
del título como un sólido blanco (0,074 g).
p.f. 119-121ºC
EM (ES) 420[M+H]^{+}
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,95 (6H, d);
1,83 (2H, quint); 2,19-2,31 (1H, m); 2,81 (1H, t);
3,05 (2H, t); 3,42 (3H, s); 3,74 (2H, d); 3,83 (2H, q), 4,33 (2H,
s); 7,26-7,23 (1H, m); 7,53-7,51
(1H, m); 8,51-8,50 (1H, m); 8,54 (1H, d).
Preparado según el método descrito en el ejemplo
38 a partir de hidruro sódico (0,068 g),
2-mercaptotiofeno (0,15 ml), tetrahidrofurano seco
(60 ml) y
5-bromo-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[(piridin-3-il)carbonil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(0,60 g, ejemplo 39) con agitación a temperatura ambiente durante
18 horas. Después de esta preparación, se purificó el residuo
mediante cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato
de etilo: isohexano (1:1) para dar el compuesto del título como un
sólido amarillo (0,46 g).
p.f. 111-115ºC
EM (ES) 458[M+H]^{+}
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,02 (6H, d);
2,29-2,41 (1H, m); 3,45 (3H, s); 3,84 (2H, d); 6,50
(1H, dd); 6,68-6,65 (1H; m); 7,19 (1 H, d);
7,36-7,32 (1H, m); 7,91-7,87 (1H,
m); 8,75 (1H, dd); 8,81 (1H, d).
A una solución de tetracloruro de titanio (1,0
ml) y
3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[(piridin-3-il)carbonil]-5-[(2-tienil)tio]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(0,46 g, ejemplo 40) en diclorometano seco (30 ml) a 0ºC, se añadió
complejo borano dimetilamina (0,118 g) en diclorometano seco (10
ml). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se
agitó durante 4 horas. Se añadió clorhidrato ácido (2M, 40 ml) con
cuidado y la solución resultante se extrajo con diclorometano. Los
extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión
reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
sobre sílice eluyendo con un gradiente de 0-10%
etanol en diclorometano para dar el compuesto del título como un
sólido blanco (0,10 g).
p.f. 95-97ºC
EM (ES) 444[M+H]^{+}
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,93 (6H, d);
2,15-2,27 (1H, m); 3,41 (3H, s); 3,70 (2H, d); 4,44
(2H, s); 6,95-6,92 (1H; m);
7,30-7,22 (2H, m); 7,35-7,33 (1H,
m); 7,52-7,49 (1H; m); 8,54-8,52
(2H, m).
Se disolvió
6-cloro-3-metil-1-(2-metilpropil)-1H-pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(WO 98/514190) (3,37 g) en dimetilformamida (21 ml) y se añadió
hidruro sódico (60% dispersión en aceite, 621 mg). Se añadió
tioglicolato de metilo (1,45 ml) gota a gota y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente. Después de 30 minutos se añadió cloruro
amónico acuoso y la mezcla se extrajo dos veces con aproximadamente
1:1 éter: acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se
lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron. El
residuo se trituró con isohexano para dar el compuesto del título
(2,43 g).
p.f. 96-97,5ºC
EM (+ve APCI) 287 ((M+H)^{+})
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 0,88 (6H, d), 2,08-2,16 (1H, m), 3,14 (3H,
s), 3,69 (3H, s), 3,76 (2H, d), 4,20 (2H, s), 5,60 (1H, s).
Se disolvieron
2-[(1,2,3,6-tetrahidro-1,3-dimetil-2,6-dioxo-4-pirimidinil)tio]acetato
de metilo (2,83g) y
piridina-3-carboxaldehído (2,9 ml)
en ácido metanosulfónico (28 ml) y la mezcla se calentó a 110ºC
durante 18 h. La reacción se dejó enfriar y después se extrajo tres
veces con diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con
bicarbonato sódico (acuoso) y salmuera, se secaron, se filtraron y
se evaporaron para dar un residuo marrón. La fase acuosa se
alcalinizó por la adición de hidróxido sódico y después se extrajo
tres veces con diclorometano, los extractos se secaron, se filtraron
y se evaporaron para dar una segunda producción. La cromatografía de
los dos lotes de producto impuro (acetato de etilo como eluyente)
dio el compuesto del título (2,00 g).
p.f. 215-216ºC
EM (+ve APCI) 344 ((M+H)^{+})
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 0,97 (6H, d), 2,15-2,29 (1H, m), 3,20 (3H,
s), 3,82 (2H, d), 7,61 (1H, dd), 7,96 (1H, s), 8,18 (1H, dt), 8,68
(1H, dd), y 8,99 (1H, d).
Se suspendieron
3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(3-piridinilmetilideno)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4,5(1H,3H,6H)-triona
(0,85 g), trietilsilano (2 ml) y
clorotris(trifenilfosfina)-rodio(I)
(34 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) que contiene dimetilformamida (5
ml) y la mezcla se calentó a 85ºC durante 18 h, después se dejó
enfriar. El tetrahidrofurano se eliminó por evaporación y se añadió
isohexano. Se separó la capa inferior oscura y se lavó la capa de
isohexano con 2 porciones pequeñas de dimetilformamida. Las capas de
dimetilformamida contenían
3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[(3-piridinil)metil]-5-trietilsililoxitieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(EM (+ve APCI) 460 ((M+H)^{+}). Se añadió
1-bromo-3-(2-tetrahidropiranil)oxipropano
(750 mg) a la solución de dimetilformamida seguido por fluoruro de
tetrabutil amonio (940 mg) y se agitó la mezcla durante 1 h. Se
añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo.
Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con agua y después con
salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron. Se purificó el
residuo mediante cromatografía (isohexano : acetato de etilo 1:2)
para dar el compuesto del título (230 mg).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,95 (6H, d),
1,46-1,55 (1H, m), 1,68-1,72 (1H,
m), 1,76-1,83 (1H, m), 2,12 (2H, quint),
2,20-2,31 (1H, m), 3,41 (3H, s),
3,45-3,51 (1H, m), 3,61-3,67 (1H,
m), 3,70 (2H, d), 3,79-3,87 (1H, m),
3,94-4,00 (1H, m), 4,07 (2H, s),
4,19-4,26 (2H, m), 4,59 (1H, t),
7,22-7,27 (1H, m), 7,56 (1H, dt), 8,50 (1H, dd),
8,53 (1H, d).
Se disolvió
5-(3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]propoxi)-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[(3-piridinil)metil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(230 mg) en metanol (3 ml). Se añadió ácido toluenosulfónico (190
mg) y se agitó la mezcla durante 5 h. El metanol se evaporó, se
añadieron bicarbonato sódico (acuoso) y acetato de etilo y se
separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato
de etilo, las capas de acetato de etilo se combinaron, se lavaron
con salmuera, se secaron, se filtraron y se evaporaron. Se purificó
el residuo mediante cromatografía (acetato de etilo) y HPLC
(diclorometano : etanol 100-90:
0-10) después se disolvió en etanol acuoso y se
precipitó por la adición de agua para dar el compuesto del título
(41 mg).
p.f. 111-112,5ºC
EM (+ve APCI) 404 ((M+H)^{+})
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 0,88 (6H, d), 1,86 (2H, quint), 2,10-2,20
(1H, m), 3,23 (3H, s), 3,59 (2H, q), 3,63 (2H, d), 4,08 (2H, t),
4,08 (2H, s), 4,51 (1H, t), 7,35 (1H, dd), 7,66 (1H, d), 8,44 (1H,
dd), 8,51 (1 H, d).
Preparado según el método descrito en ejemplo 37
etapa b a partir de
6-bromo-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(5,86 g, ejemplo 37 etapa a), tetrahidrofurano seco (150 ml),
diisopropilamida de litio (2M, 16 ml) y
1-metil-1H-benzimidazol-2-carboxaldehído
(3,26 g) a -78ºC durante 3 horas. Después de la preparación, se
purificó el residuo por trituración con acetato de etilo caliente
para dar el compuesto del título como un sólido beige (6,9 g).
EM (+ve APCI) 477 [M+H]^{+}
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
0,82-0,93 (6H, m); 2,15-2,27 (1H,
m); 3,40 (3H, s); 3,60 (1 H, dd); 3,68 (3H, s); 3,82 (1H, dd); 6,46
(1H, s); 7,26-7,32 (3H, m);
7,74-7,77 (1H, m)
Preparado según el método descrito en ejemplo 37
etapa c a partir de
5-bromo-6-[hidroxi(1-metil-1Hbenzimidazol-2-il)metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(5,0 g), N-óxido de 4-metilmorfolina (1,84g),
pulverizado por tamices de 4\ring{A} (5,0 g) y perrutenato de
tetra-n-propilamonio (0,18 g) en
diclorometano seco (170 ml) con agitación a temperatura ambiente
durante 24 horas. Después de la preparación, se purificó el residuo
mediante cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un
gradiente de 0-2% etanol en diclorometano para dar
el compuesto del subtítulo como un polvo amarillo (2,93 g).
p.f. 258-258,5ºC
EM (+ve APCI) 475 [M+H]^{+}
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,04 (6H, d);
2,35-2,47 (1H, m); 3,44 (3H, s); 3,95 (2H, d); 4,23
(3H, s); 7,40-7,46 (1H, m);
7,49-7,50 (2H, m); 7,92-7,95 (1H,
m).
Preparado según el método descrito en ejemplo 37
etapa d a partir de
5-bromo-3-metil-6-[(1-metil-1Hbenzimidazol-2-il)carbonil]-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(1,2g), hidruro sódico (0,12 g) y 2-propanotiol
(0,26 ml) en tetrahidrofurano seco (150 ml) con agitación a
temperatura ambiente durante 19 horas. Se purificó el residuo
mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo con un
gradiente de 20-50% acetato de etilo en isohexano
para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,92
g).
p.f. 166,5-169ºC
EM (+ve APCI) 471 [M+H]^{+}
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,02 (6H, d);
1,25 (6H, d); 2,34-2,46 (1H, m); 3,45 (3H, s); 3,92
(2H, d); 3,97 (1H, q); 4,21 (3H, s); 7,38-7,46 (1H,
m); 7,48-7,52 (2H, m); 7,93 (1H, d)
Preparado según el método descrito en el ejemplo
38 a partir de
3-metil-6-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)carbonil]-5-[(1-metiletil)tio]-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(0,75 g, ejemplo 43), borohidruro sódico (0,063 g) y etanol (150
ml) con agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de
la preparación, se purificó el residuo cromatografía ultrarrápida
sobre sílice eluyendo con acetato de etilo : isohexano (3:7) para
dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,56 g).
p.f. 164-166ºC
EM (+ve APCI) 473 [M+H]^{+}
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
0,82-0,94 (6H, m); 1,28 (6H, dd);
2,18-2,30 (1H, m); 3,42 (3H, s); 3,61 (1H, dd);
3,69 (3H, s); 3,75 (1H, quint); 3,85 (1H, dd); 4,70 (1H, d); 6,82
(1H, d); 7,31-7,33 (3H, m);
7,77-7,81 (1H, m)
Preparado según el método descrito en el ejemplo
39 a partir de
6-[hidroxi(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)
metil]-3-metil-5-[(1-metiletil)tio]-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(lH,3H)-diona
(0,48 g, ejemplo 44), ácido trifluoroacético (6 ml) y trietilsilano
(3 ml) con agitación a temperatura ambiente durante 24 horas.
Después de la preparación, el residuo se absorbió sobre sílice y se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluyendo
con acetona : isohexano (1 : 5) para dar el compuesto del título
como una espuma blanca (0,135 g).
EM (+ve APCI) 457 [M+H]^{+}
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,93 (6H, d);
1,29 (6H, d); 2,19-2,31 (1H, m); 3,42 (3H, s);
3,64-3,67 (1H, m); 3,70 (2H, dd); 3,76 (3H, s); 4,71
(2H, s); 7,26-7,33 (3H, m);
7,74-7,78 (1H, m)
Se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (0,13 g, 70%) a una solución
de
3-metil-6-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-5-[(1-metiletil)tio]-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(lH,3H)-diona
(0,09 g, ejemplo 45) en diclorometano seco (30 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se diluyó con
acetato de etilo y después se lavó con solución de metabisulfito
sódico, después con solución saturada de bicarbonato sódico y
después con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y evaporó. El residuo se absorbió sobre
sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo
con acetona : isohexano (1:3) para dar el compuesto del título como
una espuma (0,041 g).
EM (+ve APCI) 489 [M+H]^{+}
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,95 (6H, d);
1,33 (6H, d); 2,17-2,29 (1H, m); 3,42 (3H, s); 3,76
(2H, d); 3,85 (3H, s); 4,46 (1H, quint); 5,04 (2H, s);
7,26-7,38 (3H, m); 7,73-7,76 (1H,
m).
Preparado a partir de
5-bromo-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[(piridin-3-il)carbonil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,
3H)-diona (ejemplo 37 etapa c) y 1-metiletanotiol siguiendo el método de ejemplo 37 etapa d.
3H)-diona (ejemplo 37 etapa c) y 1-metiletanotiol siguiendo el método de ejemplo 37 etapa d.
p.f. 173-175ºC
EM (+ve APCI) 418 [M+H]^{+}
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,02 (6H, d),
1,07 (6H, d), 2,30-2,42 (1H, m), 3,44 (3H, s), 3,54
(1H, quint), 3,85 (2H, d), 7,44 (1H, dd), 8,01-8,05
(1H, m), 8,79-8,82 (1H, m),
8,94-8,95 (1H, m).
Preparado a partir de
3-metil-5-[(1-metiletil)tio]-1-(2-metilpropil)-6-(3-piridinilcarbonil)-tieno[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona
siguiendo el método de ejemplo 38.
p.f. 170-172ºC
EM(+ve APCI) 420 [M+H]^{+}
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
0,82-0,97 (6H, m); 1,21 (3H, d); 1,27 (3H, d);
2,21-2,33 (1H, m); 3,29 (1H, d); 3,66 (3H, s);
3,68-3,83 (3H, m); 6,59 (1H, d);
7,28-7,32 (1H, m); 7,77-7,81 (1H,
m); 8,52-8,54 (1H, m); 8,72 (1H, d)
Preparado a partir de
6-(hidroxi-3-piridinilmetil)-3-metil-5-[(1-metiletil)tio]-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
siguiendo el método de ejemplo 39.
EM(+ve APCI) 404 [M+H]
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,96 (6H, d);
1,27 (6H, d); 2,20-2,32 (1H, m); 3,43 (3H, s);
3,67-3,71 (1H, m); 3,71-3,76 (2H,
m); 4,40 (2H, s); 7,44-7,48 (1H, m); 7,77 (1H, d);
8,60 (1H, d); 8,63 (1H, sa)
A una solución de
6-bromo-3-metil-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(ejemplo 39 etapa a; 5,30 g) en tetrahidrofurano seco (100 ml) a
-78ºC se añadió diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano (2M,
16,8 ml) gota a gota durante 10 minutos. Después de 90 minutos la
mezcla de reacción se añadió a una solución saturada de cloruro
amónico (100 ml) y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La
solución se extrajo tres veces con acetato de etilo, los extractos
orgánicos resultantes se lavaron una vez con salmuera y después se
secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron
dejando el compuesto del título como un aceite marrón (4,00 g).
EM (+ve APCI) 317/319 ((M+H)^{+})
A una solución de
5-bromo-3-metil-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(4,00 g) en tricloruro fosforoso (80 ml) se añadió dimetilformamida
(1,5 ml) gota a gota con agitación. La solución se calentó durante
18 horas a 100ºC bajo nitrógeno. Una vez que se enfrió la solución a
temperatura ambiente se añadió gota a gota a agua templada
acidificada (1 ml de ácido clorhídrico 2M en 500 ml de agua a 50ºC)
y después se dejó enfriar. La solución se extrajo con acetato de
etilo (3 x 200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y después
se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y evaporó dejando un
aceite marrón oscuro. La cromatografía, eluyendo con diclorometano,
dio un sólido que se trituró con dietil éter para dar el compuesto
del subtítulo como un sólido amarillo claro (1,76 g).
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,00 (6H, d);
2,28-2,35 (1H, m); 3,42 (3H, s); 3,83 (2H,d);
10,10(1H, s)
A una solución de
5-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxaldehído
en acetona (30 ml) se añadió carbonato potásico (0,402 g) seguido
por 2-tiofeno tiol (0,337 g). La reacción se agitó
durante 24 horas bajo nitrógeno. La acetona se evaporó y el residuo
resultante se repartió entre acetato de etilo y agua (1:1, 50 ml en
total). La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (25
ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, después se
secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron
dejando un aceite marrón. Este aceite se trituró con dietil éter
para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (0,528
g).
EM (+ve APCI) 381 ((M+H)^{+})
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 0,92 (6H, d); 2,15-2,22 (1H, m); 3,24 (3H,
s); 3,75 (2H, d); 7,19 (1H, dd); 7,61 (1H, dd) 7,89 (1H, dd); 8,98
(1H, s)
Se añadió borohidruro sódico (0,06 g) a
1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-5-(2-tieniltio)-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxaldehído
(0,25 g) en metanol (25 ml) y se agitó la mezcla durante 24 horas.
La reacción se diluyó con agua (30 ml) y después se extrajo con
acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se lavaron con
salmuera y se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se
evaporaron dejando un aceite verde. La purificación mediante
cromatografía (1:4 acetato de etilo: isohexano) dio el compuesto
del título como una espuma amarilla
\hbox{(0,125 g).}
EM (+ve APCI) 383((M+H)^{+})
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 0,91 (6H, d); 2,15-2,22 (1H, m); 3,24 (3H,
s); 3,73 (2H, d); 4,77 (2H, d); 5,98 (1H, t); 7,00 (1H, dd); 7,31
(1H, dd); 7,57 (1H, dd)
Se añadió cloruro de tionilo (170 \mul) a
6-(hidroximetil)-3-metil-1-(2-metilpropil)-5-(2-tienil-metil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(0,45 g) en diclorometano seco (20 ml) y se agitó la mezcla durante
45 minutos. El disolvente se evaporó para dar el compuesto del
título como un aceite naranja.
EM (+ve APCI) 411
[M+CH_{3}CH_{2}OH]^{+}
Se añadieron benzimidazol (0,088 g) e hidruro
sódico (0,025 g de dispersión al 60%) a
6-(clorometil)3-metil-1-(2-metilpropil)-5-(2-tieniltio)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(0,20 g) en dimetilformamida seca (20 ml) y la reacción se agitó
durante 24 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla
de reacción, que después se extrajo con acetato de etilo (3 x 50
ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se
secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron para
dar un sólido marrón. La purificación mediante cromatografía (1 : 3
acetato de etilo : isohexano) dio el compuesto del título como un
sólido blanco (0,104 g).
Punto de fusión 198ºC
EM (+ve APCI) 483 ((M+H)^{+})
H RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 0,86 (6H, d); 2,06-2,15 (1H, m); 3,27 (3H,
s); 3,64 (2H, d); 5,93 (2H s); 6,99 (1H, m): 7,22 (2H, m); 7,38 (1H,
d); 7,45 (1H, m); 7,53 (1H, d); 6,67 (1H, m); 8,28 (1H, s).
Los siguientes compuestos se prepararon a partir
de
6-(clorometil)-3-metil-1-(2-etilpropil)-5-(2-tieniltio)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
y el heterociclo apropiado siguiendo el método del ejemplo 50 etapa
f.
Se añadió n-butil litio en hexano
(2,5M, 369 \mul) gota a gota a una solución de
2-bromo-6-trifluorometilpiridina
en tetrahidrofurano (8 ml) a -78ºC y la solución resultante se
agitó durante 1 h. Se añadió
1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-5-(2-tieniltio)-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxaldehído
(0,25 g) (ejemplo 50, etapa c) en tetrahidrofurano (2 ml) gota a
gota a la solución de litio piridina. La reacción se agitó durante 3
horas a -78ºC después se añadió solución saturada de cloruro amónico
(20 ml) y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente.
La reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo (50 ml),
después las fases orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron
sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron dejando un
aceite marrón. Se purificó el residuo mediante cromatografía (1:4,
acetato de etilo : isohexano) para dar el compuesto del título como
un aceite marrón claro
\hbox{(0,03 g).}
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta
0,90-0,99 (6H, m); 2,18-2,25 (1H,
m); 3,58 (1H, dd); 3,80 (1H, dd); 4,55 (1H, d);
6,94-9,97 (1H; m); 7,10 (1H, d);
7,30-7,31 (1H, m); 7,43-7,45 (1H,
m); 7,50-7,53 (1H, m); 8,06 (1H, d); 8,88 (1H,
d)
A una solución de
5-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxaldehído
(ejemplo 50 etapa b; 2 g) en dimetilformamida (20 ml) se añadió
hidruro sódico (0,3 g de dispersión al 60%) seguido por la adición
de 2-propanotiol (0,6 g). Se agitó la mezcla durante
24 horas a temperatura ambiente después la reacción se diluyó con
agua (100 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (3 x 100
ml). La fase orgánica se lavó con agua (100 ml), después con
salmuera (100 ml) y después se secó, se filtró y evaporó dejando el
compuesto del subtítulo como un sólido amarillo claro (2,24 g).
EM (+ve APCI) 341 ((M+H)^{+})).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta 0,92 (6H, d); 1,23 (6H, d); 2,17-2,24 (1H,
m); 3,26 (3H, s); 3,80 (2H, d); 3,83-3,88 (1H, m),
10,17 (1H, s).
Se añadió borohidruro sódico (0,11 g) a
1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-5-[(1-metiletil)tio]-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-6-carboxaldehído
(0,50 g) en etanol (20 ml) y la mezcla se agitó durante 24 horas. La
reacción se diluyó con agua (50 ml) y después se extrajo con acetato
de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se lavaron con salmuera y
después se secaron, se filtraron y se evaporaron para dar el
compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (0,45 g).
EM (+ve APCI)
325[M-H_{2}O]^{+}
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,00 (6H, d);
1,25 (6H, d); 2,11 (1H, t); 2,30-2,37 (1H, m); 3,41
(3H, s); 3,65-3,68 (1H, m); 3,81 (2H, d); 4,95 (2H,
d)
Se añadió cloruro de tionilo (145 \mul) a
6-(hidroximetil)-3-metil-5-[(1-metiletil)tio]-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(0,45 g) en diclorometano seco (20 ml) y se agitó la mezcla durante
24 horas. El disolvente se evaporó para dar el compuesto del
subtítulo como un aceite.
Se añadieron benzimidazol (0,083 g) e hidruro
sódico (dispersión al 60%, 0,031 g) a
6-(clorometil)-3-metil-5-[(1-metiletil)tio]-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
(0,21 g) en dimetilformamida seca (10 ml) y la reacción se agitó
durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla
de reacción que después se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml).
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron,
se filtraron y se evaporaron. El residuo se trituró con dietil éter
para dar el compuesto del título (0,163 g).
p.f. 195ºC
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,92 (6H, d);
1,31 (6H,d); 2,17-2,23 (1H, m); 3,42 (3H, s); 3,69
(2H, d); 3,76-3,83 (1H, m); 5,71 (2H, s);
7,27-7,34 (2H, m); 7,45-7,47 (1H,
m); 7,82-7,84 (1H, m); 8,01 (1H, s).
Se han preparado los siguientes compuestos a
partir de
6-(clorometil)-3-metil-5-[(1-metiletil)tio]-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
y el heterociclo apropiado siguiendo el método del ejemplo 54 etapa
d.
El ensayo de la proliferación de PBMC estimulada
por PMA/ionomicina se realizó en placas de microtítulo con fondo
plano de 96 pocillos. Los compuestos se prepararon como soluciones
madre 10 mM en dimetilsulfóxido. Se preparó una dilución 50 veces de
esto en RPMI y se prepararon diluciones seriadas a partir de esta
solución. Se añadieron 10 \mul de la solución madre diluida 50
veces, o diluciones de ella, al pocillo para dar concentraciones en
el ensayo comenzando en 9,5 \muM y en disminución. En cada pocillo
se colocó 1 x 10^{5} PBMC, preparadas a partir de sangre
periférica humana de un donante único, en medio de cultivo RPMI1640
enriquecido con suero humano al 10%, glutamina 2 mM y
penicilina/estreptomicina. Se añadió forbol miristato acetato (PMA)
(concentración final de 0,5 ng/ml) e ionomicina (concentración final
de 500 ng/ml) a estas células en medio de cultivo RPMI1640
enriquecido (igual que anteriormente), de manera que el volumen
final del ensayo fuera de 0,2 ml. Las células se incubaron a 37ºC en
una atmósfera humidificada con dióxido de carbono al 5% durante 72
horas. Se añadió ^{3}H-timidina (0,5 \muCi)
durante las 6 horas finales de la incubación. Entonces se determinó
el nivel de radiactividad incorporada por las células y esto es una
medida de la proliferación.
Se encontró que los compuestos del título de los
ejemplos del 1 al 56 mostraban un valor de IA_{50} inferior a 1 x
10^{-6} M en la prueba anterior.
Claims (15)
1. Compuesto de fórmula (I):
en la
que:
R representa un grupo -C(O)Ar^{1}
o -C(R^{4})(R^{5})Ar^{1};
Ar^{1} representa un grupo heterocíclico que
comprende un total de desde 5 hasta 10 átomos, que incluyen desde 1
hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno,
oxígeno y azufre, grupo Ar^{1} que puede estar opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de oxo, hidroxilo, alquilo
C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4},
halógeno, trifluorometilo, amino, nitro, ciano, trifluorometoxilo,
fenoxilo, -CH_{2}N(R^{6})_{2},
-NHSO_{2}CF_{3}, alquil
C_{1-4}-sulfonilamino,
-NHC(O)R^{6a}, CO_{2}R^{7} o
-C(O)NR^{8}R^{8a}, con la condición de que
Ar^{1} no represente un grupo benzofuranilo, benzotienilo,
indolilo, quinolilo o isoquinolilo,opcionalmente sustituido;
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-4};
R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo hidroxilo;
cada R^{6} representa independientemente un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4};
R^{6a} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-6}, arilo o aralquilo
C_{1-4}, en el que el grupo arilo o el resto arilo
en el grupo aralquilo es fenilo o piridinilo, pudiendo estar cada
uno de ellos opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de alquilo
C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4},
alquil C_{1-4}-carbonilamino,
halógeno o trifluorometilo;
R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-4};
R^{8} y R^{8a} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4}, fenilo o piridinilo;
R^{1} y R^{2} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{3-6},
CH_{2}-cicloalquilo C_{3-5}, o
cicloalquilo C_{3-6};
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo X-R^{9} o X-Ar^{2};
X representa un átomo de oxígeno,
S(O)_{n}, C(O)NR^{10},
C(O)O, NH(CO)NR^{10},
NH(CO)O, o SO_{2}NR^{10}, con la condición de que
cuando X representa un átomo de oxígeno y R representa un grupo
-C(R^{4})(R^{5})Ar^{1}, entonces R^{4} y
R^{5} representan ambos un átomo de hidrógeno;
n es 0, 1 ó 2;
R^{9} representa un grupo metilo opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de ciano, carboxilo, alcoxi
C_{1-5}-carbonilo,
5-tetrazolilo o C(O)NR^{11}R^{12},
o R^{9} representa un grupo alquilo C_{2-6} o
alquenilo C_{3-6}, pudiendo estar cada uno de
ellos opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de hidroxilo, ciano, carboxilo,
alcoxilo C_{1-5}, alcoxi
C_{1-5}-carbonilo,
5-tetrazolilo, azido, ftalimido, SO_{2}NH_{2},
C(O)NR^{11}R^{12}, NR^{13}R^{14},
NHC(O)R^{15} o NHSO_{2}R^{16}, donde R^{11},
R^{12}, R^{13} y R^{14} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4}, R^{15} representa un grupo alquilo
C_{1-4}, alcoxilo C_{1-4}, amino
o (di)alquilamino C_{1-4}, o un grupo
alcoxialquileno que contiene hasta 6 átomos de carbono y R^{16}
representa un grupo alquilo C_{1-4} o
trifluorometilo; o, adicionalmente, en el caso en el que X
represente C(O)NR^{10},
NH(CO)NR^{10} o SO_{2}NR^{10}, R^{9} y
R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
pueden formar un anillo heterocíclico saturado de desde 4 hasta 7
miembros que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más
grupos hidroxilos;
R^{10} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-6} o está unido a R^{9} tal
como se definió anteriormente; y
Ar^{2} es fenilo, piridinilo, tienilo, N-óxido
de piridina o piridona, pudiendo estar cada uno de ellos
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, amino,
NHSO_{2}CF_{3}, alquilo C_{1-4}, alcoxilo
C_{1-4}, bis-alcano
C_{1-4}-sulfonilamino, alquil
C_{1-4}-carbonilo o alcoxi
C_{1-4}-carbonilamino;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
del mismo.
Compuesto según la reivindicación 1, en el que R
representa un grupo -C(R^{4})(R^{5})Ar^{1}.
2. Compuesto según la reivindicación 2, en el que
R^{4} representa un átomo de hidrógeno.
3. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que Ar^{1} representa un grupo
benzimidazolilo, piridinilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo,
benzotriazolilo, indazolilo, piridopirrolilo o benzotiazolilo,
opcionalmente sustituidos, tal como se define en la reivindicación
1.
4. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{1} y R^{2}
representan cada uno independientemente un grupo alquilo
C_{1-6}.
5. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} representa un átomo
de hidrógeno.
6. Compuesto según la reivindicación 1
seleccionado de:
(\pm)-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,
3H)-diona,
3H)-diona,
3-metil-6-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
(\pm)-6-[1-hidroxi-1-(2-piridinil)metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]-pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
(\pm)-6-[1-hidroxi-1-(3-piridinil)metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]-pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
(\pm)-6-[1-hidroxi-1-(4-piridinil)metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]-pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
(\pm)-6-[1-hidroxi-1-(2-tienil)metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]-pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
(\pm)-6-[1-(5-cloro-2-tienil)-1-hidroximetil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
(\pm)-6-[1-hidroxi-1-(3-tienil)metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]-pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
(\pm)-6-[1-hidroxi-1-(2-tiazolil)metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
(\pm)-6-[1-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)-1-hidroximetil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,
3H)-diona,
3H)-diona,
3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(2-piridinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(3-piridinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(4-piridinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(2-tienilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6-[5-cloro-2-tienilmetil)-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(2-tiazolilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6-[(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6-[(1H-benzimidazol-1-il)metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6-(2H-benzotriazol-2-ilmetil)-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6-(1H-benzotriazol-1-ilmetil)-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6-(2H-indazol-2-ilmetil)-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6-(1H-indazol-1-ilmetil)-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
(\pm)-6-[1-hidroxi-1-(benzotiazol-2-il)metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6-(benzotiazol-2-il)metil-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-3-metil-1-(1-metiletil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
3-metil-6-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-1-(1-metiletil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
(3R)-1-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(3-piridinil)metil-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]sulfonil}pirrolidin-3-ol,
1-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(3-piridinil)metil-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]sulfonil}
pirrolidina,
pirrolidina,
(\pm)-6-[(1H-benzimidazol-2-il)-1-hidroximetil]-3-metil-1-(2-metilpropil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6-[(1H-benzimidazol-1-il)metil]-3-metil-1-(1-metiletil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6-[(1H-benzimidazol-1-il]metil)-1-(ciclopropilmetil)-3-metil-tieno[2,3-9]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
1-(ciclopropilmetil)-6-[1-hidroxi-1-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,
3H)-diona,
3H)-diona,
1-(ciclopropilmetil)-6-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
1-({6-[(1H-benzimidazol-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-
5-il}carbonil)pirrolidina,
5-il}carbonil)pirrolidina,
1-{[1,2,3,4-tetrahidro-6-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-1-(ciclopropilmetil)-3-metil-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil)azetidina,
5-((3-hidroxipropil)tio]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[(piridin-3-il)carbonil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
5-((3-hidroxipropil)tio]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[1-hidroxi-1-(piridin-3-il)metil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,
3H)-diona,
3H)-diona,
5-[(3-hidroxipropil)tio]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[1-(piridin-3-il)metil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dio-
na,
na,
3-metil-1-(2-metilpropil)6-[(piridin-3-il)carbonil]5-[(2-tienil)tio]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
3-metil-1-(2-metilpropil)6-[1-(piridin-3-il)metil]-5-[(2-tienil)tio]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
5-(3-hidroxipropoxi)-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-[1-(piridin-3-il)metil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
3-metil-6-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)carbonil]-5-[(1-metiletil)tio]-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-
2,4(1H,3H)-diona,
2,4(1H,3H)-diona,
6-[hidroxi(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-3-metil-5-[1-metiletil)tio]-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimi-
din-2,4(1H,3H)-diona,
din-2,4(1H,3H)-diona,
3-metil-6-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-5-[(1-metiletil)tio]-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4
(1H,3H)-diona,
(1H,3H)-diona,
3-metil-6-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]-5-[(1-metiletil)sulfonil]-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
3-metil-5-[(1-metiletil)tio]-1-(2-metilpropil)-6-(3-piridinilcarbonil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6-(hidroxi-3-piridinilmetil)-3-metil-5-[(1-metiletil)tio]-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
3-metil-5-[(1-metiletil)tio]-1-(2-metilpropil)-6-(3-piridinilmetil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6-(1H-benzimidazol-1-ilmetil)-3-metil-1-(2-metilpropil)-5-(2-tieniltio)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
6-[(2-cloro-1H-benzimidazol-1-il)metil-3-metil-1-(2-metilpropil)-5-(2-tieniltio)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,
3H)-diona,
3H)-diona,
6-[(1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-5-(2-tieniltio)-tieno[2,3-d]pirimidin-
2,4(1H,3H)-diona,
2,4(1H,3H)-diona,
6-[hidroxi[6-(trifluorometil)-2-piridinil]metil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-5-(2-tieniltio)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4
(1H,3H)-diona,
(1H,3H)-diona,
6-(1H-benzimidazol-1-ilmetil)-3-metil-5-[(1-metiletil)tio]-1-(2-metilpropil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-
diona,
diona,
S,S-dióxido de
3-metil-5-[(1-metiletil)tio]-1-(2-metilpropil)-6-[(3-oxo,1,2-benzisotiazol-2(3H)-il]metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,
2,3-dihidro-2-{[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-5-[(1-metilpropil)tio]-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-6-il]metil}-1,4-ftalazindiona,
y sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
7. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I), tal como se definió en la reivindicación
1, que comprende:
(a) cuando R^{3} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo X-R^{9} o
X-Ar^{2}, donde X representa
C(O)NR^{10}, C(O)O,
NH(CO)NR^{10} o NH(CO)O y R
representa -C(R^{4})(R^{5})Ar^{1} donde R^{4}
es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4}, R^{5} es un grupo hidroxilo y Ar^{1}
está unido a través de un átomo de carbono a
-C(R^{4})(R^{5}), hacer reaccionar un compuesto de
fórmula general
en la que R^{3'} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo X-R^{9} o
X-Ar^{2} en los que X representa
C(O)NR^{10},
\hbox{C(O)O,}
NH(CO)NR^{10}, NH(CO)O, y R^{1},
R^{2}, R^{9}, R^{10} y Ar^{2} son tal como se definieron en
la fórmula (I), con un compuesto de fórmula general (III),
Ar^{1}-C(O)R^{4}, en la que
R^{4} y Ar^{1} son tal como se definieron en la fórmula (I) y
Ar^{1} está unido a través de un átomo de carbono a
-C(O)R^{4};
o(b) cuando R representa
-C(R^{4})(R^{5})Ar^{1} donde R^{4} es un
átomo de hidrógeno, R^{5} es un grupo hidroxilo y Ar^{1} está
unido a través de un átomo de carbono a -C(R^{4})(R^{5}),
hacer reaccionar un compuesto de fórmula general
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como
se definieron en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula
general (V), Ar^{1}-M, en la que M representa un
ion metálico (por ejemplo, litio) y Ar^{1} es tal como se definió
en la fórmula (I);
o
(c) cuando X representa S(O)_{n}
y R representa -C(R^{4})(R^{5})Ar^{1}, donde
R^{4} es un grupo alquilo C_{1-4}, R^{5} es
un grupo hidroxilo y Ar^{1} está unido a través de un átomo de
carbono a -C(R^{4})(R^{5}), hacer reaccionar un compuesto
de fórmula general
en la que R^{3''} representa
S-R^{9} o S-Ar^{2} y R^{1},
R^{2}, R^{9}, Ar^{1} y Ar^{2} son tal como se definieron en
la fórmula (I), con un compuesto de fórmula general (VII),
R^{4'}-MgHal, en la que R^{4'} representa un
grupo alquilo C_{1-4} y Hal representa un átomo de
halógeno, seguido opcionalmente por una reacción de oxidación;
o
(d) cuando X representa SO_{2}NR^{10}, hacer
reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, con dióxido de azufre en
presencia de una base, seguido por una etapa de oxidación y luego,
la reacción con un compuesto de fórmula general (VIII),
HNR^{10}R^{17}, donde R^{17} representa un grupo R^{9} o
Ar^{2} y R^{9}, R^{10} y Ar^{2} es tal como se definió en
la fórmula (I); o
(e) cuando R representa
-C(R^{4})(R^{5})Ar^{1} donde R^{5} representa
un átomo de hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto correspondiente
de fórmula (I) en la que R^{5} representa un grupo hidroxilo, con
un agente reductor; o
(f) cuando R representa
-C(R^{4})(R^{5})Ar^{1} donde R^{4} es un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
R^{5} es un átomo de hidrógeno y Ar^{1} está unido a través de
un heteroátomo de nitrógeno a -C(R^{4})(R^{5}), hacer
reaccionar un compuesto de fórmula general
en la que Hal representa un átomo de halógeno y
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son tal como se definieron en la
fórmula (I), con un compuesto de fórmula general (X),
Ar^{1}-H, en la que Ar^{1} es tal como se
definió en la fórmula (I), en presencia de una base;
o
(g) cuando R representa un grupo
-C(O)Ar^{1}, oxidar un compuesto correspondiente de
fórmula (I) en la que R^{4} es un átomo de hidrógeno y R^{5} es
un grupo hidroxilo; o
(h) cuando R^{3} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo X-R^{9} o
X-Ar^{2} donde X representa
C(O)NR^{10},
\hbox{C(O)O,}
NH(CO)NR^{10} o NH(CO)O y R representa
un grupo -C(O)Ar^{1}, hacer reaccionar un compuesto
de fórmula (II) tal como se definió anteriormente, con un compuesto
de fórmula general (XI),
Ar^{1}CON(CH_{3})OCH_{3}, en la que Ar^{1} es
tal como se definió en la fórmula (I), en presencia de una base;
o(j) cuando X representa un átomo de oxígeno y R
representa un grupo -C(O)Ar^{1}, hacer reaccionar un
compuesto de fórmula general
en la que R^{1}, R^{2} y Ar^{1} son tal
como se definieron en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula
general (XIII),
\hbox{R ^{17} -L,} en la
que L representa un grupo saliente y R^{17} es tal como se
definió en (d) anteriormente;
o(k) cuando X representa un átomo de oxígeno y R
representa un grupo -CH_{2}Ar^{1}, hacer reaccionar un compuesto
de fórmula general
con un compuesto de fórmula (XIII) tal como se
definió en (j)
anteriormente;
y opcionalmente tras (a), (b), (c), (d), (e),
(f), (g), (h), (j) o (k), convertir el compuesto de fórmula (I) en
otro compuesto de fórmula (I) y, si se desea, formar una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 7, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
9. Procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica tal como se reivindica en la reivindicación
9, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7, con un adyuvante, diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, para su uso en terapia.
11. Compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el logro de la
inmunosupresión.
12. Compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento o la reducción
del riesgo de una enfermedad obstructiva reversible de las vías
respiratorias en un paciente que padece o está en riesgo de padecer
dicha enfermedad.
13. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un
medicamento para su uso en terapia.
14. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un
medicamento para su uso en el logro de la inmunosupresión.
15. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un
medicamento para tratar o reducir el riesgo de una enfermedad
obstructiva reversible de las vías respiratorias en un paciente que
padece o está en riesgo de padecer dicha enfermedad.
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