ES2270337T3

ES2270337T3 - Tienopirimidindionas y su uso en la modulacion de la enfermedad autoinmunitaria.

Info

Publication number: ES2270337T3
Application number: ES04702477T
Authority: ES
Inventors: Simon David Guile
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2003-01-17
Filing date: 2004-01-15
Publication date: 2007-04-01
Anticipated expiration: 2024-01-15
Also published as: CN100334093C; CA2512441C; PL214682B1; NZ541217A; UA81788C2; IS2376B; KR20110125256A; WO2004065394A1; BRPI0406801B1; RU2331647C2; EG25613A; CN1761672A; US7384951B2; ZA200505364B; EP1587812B1; AU2004206012B2; NO20053826L; HK1081959A1; US20060052400A1; CA2512441A1

Abstract

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (1) *** en la que: R1 y R2 representan cada uno independientemente al-quilo C1- 6, alquenilo C3-6, cicloalquil C3-5-alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6; cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno; R3 es un grupo CO-G o SO2-G, en el que G es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un segundo heteroátomo seleccionado de oxígeno y azufre, adyacente al nitrógeno; estando el anillo sustituido con al menos un grupo seleccionado de halógeno o alquilo C1-4, (el cual puede estar opcio-nalmente sustituido con hasta cinco atomos de haló-geno), y está opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos adicionales, seleccionados indpendientemente de halógeno, hidroxilo y alquilo C1-4, (el cual puede estar ocpionalmente sistituido con hasta cinco áto-mos de halógeno); Q es CR4R5, en el que R4 es hidrógeno, flúor, o al-quilo C1- 6, y R5 es hidrógeno, flúor o hidroxi; Ar es un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miem-bros, en el que hasta 4 átomos anulares pueden ser heteroátomos seleccionados independientemente de ni-trógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4 (sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos hidroxi), alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo, diha-loalquilo, trihaloalquilo, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alquiltio C1-4, alcoxi C1-4- carbonilo, alcanoilo C2-4, oxo, tioxo, nitro, ciano, - N(R6)R7 y -(CH2)pN(R8)R9, hidroxi, alquil C1-4-sulfonilo, alquil C1-4-sulfinilo, carbamoilo, alquil C1-4-carbamoilo, di(alquil C1-4)carbamoilo, carboxi, SO2N(R6)R7, adicionalmente, Ar puede estar opcionalmente susti-tuido con un anillo aromático de 5 a 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados indepen-dientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustitu-yentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4 (sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos hidroxi), alcoxi C1-4, halógeno, haloalquilo, diha-loalquilo, trihaloalquilo, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alquiltio C1-4, alcoxi C1-4- carbonilo, alcanoilo C2-4, oxo, tioxo, nitro, ciano, - N(R6)R7 y -(CH2)pN(R8)R9, hidroxi, alquil C1-4- sulfonilo, alquil C1-4-sulfinilo, carbamoilo, alquil C1-4- carbamoilo, di(alquil C1-4)carbamoilo, carboxi, SO2N(R6)R7, p es 1, 2, 3 ó 4; R6 y R7 representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, alcanoilo C1-4 o alquilo C1-4, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están uni-dos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros; y R8 y R9 representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, alcanoilo C1-4 o alquilo C1-4, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están uni-dos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros; y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mis-mo.

Description

Tienopirimidindionas y su uso en la modulación de la enfermedad autoinmunitaria.

La presente invención se refiere a tienopirimidindionas, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que las contienen, y a su uso en terapia. La invención también se refiere a a su uso en la modulación de la enfermedad autoinmunitaria.

Las células T desempeñan un papel importante en la respuesta inmunitaria; sin embargo, en la enfermedad autoinmunitaria, las células T son activadas inadecuadamente contra tejidos particulares, y proliferan, por ejemplo provocando la inflamación asociada con artritis reumatoide. La inhibición de la proliferación de células T es beneficiosa en la modulación de la enfermedad autoinmunitaria. La presente invención se refiere a compuestos que son beneficiosos en la modulación de la enfermedad autoinmunitaria.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1)

1

en la que:

: R^{1} y R^{2} representan cada uno independientemente alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-5}-alquilo C_{1-3} o cicloalquilo C_{3-6}; cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 3 átomos de halógeno;

: R^{3} es un grupo CO-G o SO_{2}-G, en el que G es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un segundo heteroátomo seleccionado de oxígeno y azufre, adyacente al nitrógeno; estando el anillo sustituido con al menos un grupo seleccionado de halógeno o alquilo C_{1-4}, (el cual puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de halógeno), y está opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos adicionales, seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo y alquilo C_{1-4}, (el cual puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de halógeno);

: Q es CR^{4}R^{5}, en el que R^{4} es hidrógeno, flúor, o alquilo C_{1-6}, y R^{5} es hidrógeno, flúor o hidroxi;

: Ar es un sistema de anillo aromático de 5 a 10 miembros, en el que hasta 4 átomos anulares pueden ser heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4} (sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos hidroxi), alcoxi C_{1-4}, halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alcanoilo C_{2-4}, oxo, tioxo, nitro, ciano, -N(R^{6})R^{7} y -(CH_{2})_{p}N(R^{8})R^{9}, hidroxi, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-sulfinilo, carbamoilo, alquil C_{1-4}-carbamoilo, di(alquil C_{1-4})carbamoilo, carboxi, SO_{2}N(R^{6})R^{7},

: adicionalmente, Ar puede estar opcionalmente sustituido con un anillo aromático de 5 a 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4} (sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos hidroxi), alcoxi C_{1-4}, halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alcanoilo C_{2-4}, oxo, tioxo, nitro, ciano, -N(R^{6})R^{7} y -(CH_{2})_{p}N(R^{8})R^{9}, hidroxi, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-sulfinilo, carbamoilo, alquil C_{1-4}-carbamoilo, di(alquil C_{1-4})carbamoilo, carboxi, SO_{2}N(R^{6})R^{7},

: p es 1, 2, 3 ó 4;

: R^{6} y R^{7} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, alcanoilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros; y

: R^{8} y R^{9} representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno, alcanoilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4}, o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros;

y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo.

Los grupos alquilo, ya sea solos o como parte de otro grupo, pueden ser de cadena lineal o ramificados. Generalmente comprenderán de 1 a 6 y adecuadamente de 1 a 4 átomos de carbono.

Los ejemplos de grupos haloalquilo son grupos haloalquilo C_{1-4} tales como cloro- o fluorometilo. Los ejemplos de grupos dihaloalquilo son grupos dihaloalquilo C_{1-4} tales como difluoro- o diclorometilo. Los ejemplos de grupos trihaloalquilo son grupos trihaloalquilo de C_{1-4} tales como trifluorometilo.

Se entenderá que un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo, puede mostrar el fenómeno de tautomería, y que los dibujos en esta memoria descriptiva representan una sola de las posibles formas tautómeras. También se entiende que la invención engloba cualquier forma tautómera.

Ciertos compuestos de fórmula (1) son capaces de existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención abarca todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (1) y sus mezclas, incluyendo racematos. Estos también forman un aspecto de la presente invención.

Preferiblemente, R^{1} es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6}. Más preferiblemente, R^{1} es etilo, propilo, butilo o ciclopropilo. Lo más preferible, R^{1} es etilo, isobutilo, isopropilo o ciclopropilo.

Preferiblemente, R^{2} es alquilo C_{1-6} tal como etilo o metilo, más preferiblemente metilo.

De forma adecuada, G en el grupo R^{3} es un anillo de 5 miembros que contiene un átomo de oxígeno, tal como un anillo de isoxazolidinilo. Preferiblemente, el anillo G está sustituido con un grupo alquilo C_{1-4}, tal como metilo. En una realización particular, el anillo G está sustituido con un grupo alquilo C_{1-4}, tal como metilo, y con al menos un sustituyente adicional seleccionado de halógeno, hidroxilo y alquilo C_{1-4} (que puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de halógeno). En particular, el anillo G está sustituido con un grupo alquilo C_{1-4} y un grupo hidroxi, y preferiblemente el anillo G está sustituido con metilo y con un sustituyente hidroxi. Un sustituyente hidroxilo puede no estar unido a un átomo de carbono anular que esté enlazado a un heteroátomo anular.

El grupo G está enlazado preferiblemente al grupo CO o SO_{2} a través de su átomo de nitrógeno anular. Ejemplos particulares del grupo G es 4-hidroxi-4-metil-isoxazolidin-2-ilo.

Preferiblemente, R^{3} es un grupo CO-G como se define anteriormente, en el que el anillo G está enlazado vía un átomo de nitrógeno. Más preferiblemente, R^{3} es un grupo CO-G en el que G es un anillo de 5 miembros como se describe anteriormente.

Lo más preferible, R^{3} es 4-hidroxi-4-metil-isoxazolidin-2-ilcarbonilo.

De forma adecuada, Q es CR^{5}R^{6}, en el que R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, y R^{6} es hidrógeno. Preferiblemente, Q es CH_{2}.

Los ejemplos de sistemas de anillos aromáticos mono- o bicíclicos de 5-10 miembros para Ar incluyen tienilo, furanilo, pirrolilo, pirrolopiridino, imidazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo, tiazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo. Los ejemplos particulares son un anillo tienilo, pirazolilo, tiazolilo o triazolilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituidos.

Un ejemplo adicional de Ar es fenilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente.

Cuando Ar es un sistema de anillo aromático bicíclico, los ejemplos particulares son un anillo de benzotriazol, pirrolo[2,3-b]piridina, quinolina o un anillo de imidazopiridinilo, y en particular un anillo de benzotriazol, de pirrolo[2,3-b]piridina o una anillo de quinolina.

De forma adecuada, Ar es un anillo aromático de 5 miembros que contiene dos heteroátomos y que está opcionalmente sustituido como se define anteriormente, o Ar es un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos y que está opcionalmente sustituido como se define anteriormente. Preferiblemente, Ar es un anillo aromático de 5 miembros que contiene dos heteroátomos, opcionalmente sustituido como se define anteriormente.

Los sustituyentes particulares para el grupo Ar son uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4}, halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual puede estar él mismo opcionalmente sustituido como se describe anteriormente, pero en particular puede estar sustituido con oxo.

Por ejemplo, Ar puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de metilo, cloro, bromo, fluoro, trifluorometilo, pirimidinilo (tal como 2-pirimidinilo), piridilo (tal como 2-piridilo o 4-piridilo) o fenilo.

En una realización particular, Ar es un anillo de tienilo, pirazol o tiazol, cada uno sustituido con dos o tres sustituyentes alquilo, halógeno, trifluorometilo, y/o también sustituido con un grupo 2-pirimidinilo o 2-piridilo.

Un ejemplo particular de Ar es un anillo de pirazol opcionalmente sustituido. Preferiblemente, Ar es un anillo de pirazol sustituido.

Por ejemplo, Ar es adecuadamente un grupo de subfórmula (i)

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2

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente de H, alquil C_{1-4} o haloalquilo, y R^{12} se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, o haloalquilo, o un sistema de anillo aromático de 5 a 6 miembros, en el que hasta 3 átomos anulares pueden ser heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, anillo el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4} (sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos hidroxi), alcoxi C_{1-4}, halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alcanoilo C_{2-4}, oxo, tioxo, nitro, ciano, -N(R^{6})R^{7} y -(CH_{2})_{p}N(R^{8})R^{9}, hidroxi, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-sulfinilo, carbamoilo, alquil C_{1-4}-carbamoilo, di(alquil C_{1-4})carbamoilo, carboxi o SO_{2}N(R^{6})R^{7}, en los que R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y p son como se definen anteriormente.

R^{10} y R^{11} se seleccionan de H o alquilo C_{1-3}, tal como metilo. En particular, tanto R^{10} como R^{11} son alquilo C_{1-3}, tal como metilo.

Adecuadamente, R^{12} se selecciona de H, alquilo C_{1-3} (tal como metilo), o un sistema de anillo aromático de 5 a 6 miembros, en el que hasta 3 átomos anulares pueden ser heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, opcionalmente sustituido con oxo. Cuando R^{12} es un sistema de anillo aromático de 5 a 6 miembros, ejemplos particulares de tales sistemas son fenilo, piridilo (tal como 2-piridilo o 4-piridilo), pirimidinilo (tal como 2-pirimidinilo), o tiazolilo (tal como 2-tiazolilo).

Preferentemente, R^{12} es H, piridilo o pirimidinilo, y más preferentemente piridilo o pirimidinilo.

En una realización de la invención, Ar es un anillo de pirazol, sustituido con alquilo, tal como alquilo C_{1-4}, o haloalquilo, tal como o sustituyentes trifluorometílicos, y/o también sustituido con un grupo 2-pirimidinilo o 2-piridilo.

Cuando R^{6} y R^{7} y R^{8} y R^{9} forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros, los ejemplos de anillo adecuados incluyen morfolina, piperidina, piperazina y pirrolidina.

Compuestos preferidos de formula (I) incluyen:

(S)-2[[6-[(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]
pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,

(S)-2-[[6-[(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pi-
rimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,

1-Ciclopropil-6-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-5-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,

(S)-2-[[6-[(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]piri-
midin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,

(S)-2[[6-[(4,5-Dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-etil-3-metil-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pi-
rimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,

5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il-
metil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H-diona,

(4S)-4-Metil-2-[[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2,4-dioxo-1-propil-6-(4-quinolinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-isoxazolidinol,

\newpage

(4S)-2-[[6-[(2,4-Dicloro-5-tiazolil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]piri-
midin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,

(4,S)-2-[[6-[(3-Bromo-2-tienil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimi-
din-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,

5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pi-
razol-4-il]metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,

6[[3,5-Dimetil-1-(2-piridinil)-1H-pirazol-4-il]metil]-5-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-me-
til-1-(1-metiletil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,

5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,

(4S)-2[[6-[[3,5-Dimetil-1-(4-piridinil)-1H-pirazol-4-il]metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,

(4S)-2[[6-[[3,5-Dimetil-1-(2-pirimidinil)-1H-pirazol-4-il]metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,

5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[(1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil]-
tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,

6-[(8-Fluoroquinolin-4-il)metil]-5-{[(4S)-4-hidroxi-4-metilisoxazolidin-2-il]carbonil}-1-isopropil-3-metiltieno[2,
3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,

5-{[(4S)-4-Hidroxi-4-metilisoxazolidin-2-il]carbonil}-1-isopropil-3-metil-6-(4-pirimidin-2-ilbencil)tieno-[2,3-d]
pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,

5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[(5-(2-piridinil)-2-tienil)-metil]-
tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,

6-[(1,3-Dimetil-1H-5-pirazolil)metil]-5-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metile-
til)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,

6-[(3,5-Dimetil-4-isotiozolil)metil]-5-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)
tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,

5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[[1-(2-tiazolil)-1H-pirazol-4-il]metil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,

6-[(4-Fluorofenil)metil]-5-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)tieno-[2,3-d]
pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,

5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)tieno[2,
3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,

6-[(6-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil]-5-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-
metiletil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,

5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metilisoxazolidin-2-il]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[[4-(2-piridinil)fenil]-metil]-tieno
[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,

(4S)-4-Metil-2-[[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[[5-metil-1-(2-pirimidinil)-3-(trifluorometil)-1H-pi-
razol-4-il]metil]-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-isoxazolidinol,

(4S)-2[[6-[[3,5-Dimetil-1-(2-pirimidinil)-1H-pirazol-4-il]metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-etil-4-isoxazolidinol,

(4S)-2-([6-[[1-(2,3-Dihidro-2-oxo-4-pirimidinil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-
(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol,

5-[[(4R)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pi-
razol-4-il]metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Las sales para uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden ser útiles otras sales en la producción de los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención pueden incluir, por ejemplo, sales de adición de ácidos de los compuestos de fórmula I como se definen anteriormente en esta memoria, que son suficientemente básicos para formar sales de este tipo. Dichas sales de adición de ácidos incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos u orgánicos que proporcionan aniones farmacéuticamente aceptables, como sucede con los haluros de hidrógeno (especialmente los ácidos clorhídrico o bromhídrico, de los cuales se prefiere particularmente el ácido clorhídrico) o con los ácidos sulfúrico o fosfórico, o con los ácidos trifluoroacético, cítrico o maleico. Las sales adecuadas incluyen hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, sulfatos, sulfatos ácidos, alquilsulfonatos, arilsulfonatos, acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, fumaratos, succinatos, lactatos y tartratos. Además, cuando los compuestos de la fórmula I son lo suficientemente ácidos, las sales farmacéuticamente aceptables se pueden formar con una base inorgánica u orgánica, que produzca un catión farmacéuticamente aceptable. Tales sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen, por ejemplo, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalino-térreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.

Las sales que se prefieren incluyen una sal de adición de ácidos, tal como hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato, o una sal de metal alcalino, tal como sal de sodio o de potasio.

Los compuestos de la invención se pueden preparar por rutas análogas a aquellas conocidas en la técnica. Más abajo se dan ejemplos particulares.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), que comprende:

a): cuando R^{3} es un grupo COG, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (10):

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3

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con G-H;

b): cuando Q es metileno, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (11):

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4

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con un compuesto de la fórmula Ar-H;

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c): cuando Q es metileno, reducir un compuesto de la fórmula (12):

5

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d): hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (11) o (13) para formar Ar mediante síntesis de un anillo primario:

6

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e): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (14) con R^{1}-L^{2}:

7

o

f): cuando R^{3} es SO_{2}G, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (15)

8

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con un compuesto G-H

en las que L^{a}, L, L^{1} y L^{2} son grupos salientes, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, G, Q y Ar son como se definen anteriormente, o son derivados protegidos de los mismos, y, opcionalmente tras a), b), c), d), e) o f), convertir el compuesto de la fórmula (1) en un compuesto adicional de fórmula (1) y/o formar una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

En particular, en el compuesto de fórmula (15), Q es metileno.

Los grupos salientes adecuados para L^{a}, L, L^{1} y L^{2} serán manifiestos para un técnico experto, dependiendo de la naturaleza de la reacción a realizar. Los ejemplos de grupos salientes pueden incluir halo, tal como cloro, bromo o yodo, grupos anhídrido tal como anhídrido acético, ésteres tales como mesilato o tosilato, e hidroxi.

La reacción entre un compuesto de la fórmula (10) y un compuesto G-H, en el que G tiene un nitrógeno unido al átomo de hidrógeno mostrado, se lleva a cabo en condiciones de reacción de formación de enlaces de amida, en cuyo caso L^{a} es hidroxi. Por ejemplo, en presencia de un agente de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)etilcarbodiimida. Opcionalmente, se puede usar una base, preferiblemente una base orgánica tal como trietilamina. Los disolventes adecuados son disolventes habitualmente apróticos, por ejemplo dimetilformamida o disolventes clorados, por ejemplo diclorometano o triclorometano. Adicionalmente, puede estar presente un compuesto que cataliza este tipo de reacción de formación de enlace de amida, tal como 1-hidroxibenzotriazol. La temperatura está habitualmente en el intervalo de alrededor de -30ºC hasta alrededor de 60ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente o próximo a ella.

La reacción entre un compuesto de la fórmula (11) y Ar se lleva a cabo normalmente en presencia de una base fuerte, tal como hidruro de sodio. Los grupos salientes adecuados incluyen halo, en particular bromo. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano, preferiblemente a la temperatura ambiente o próximo a ella. En algunas circunstancias, por ejemplo cuando Ar contiene átomos de nitrógeno anulares que no necesitan ser desprotonados, se puede usar una fase más suave, tal como bicarbonato de sodio. Esta reacción se usa convenientemente para preparar compuestos en los que Ar está enlazado a través de un átomo de nitrógeno anular. Sin embargo, es posible usar este procedimiento para preparar un compuesto en el que Ar esté enlazado vía un átomo de carbono anular. Esto se puede lograr usando una base fuerte y una sal de cinc, tal como cloruro de cinc, y opcionalmente yoduro de sodio como catalizador.

Un compuesto de fórmula (12) se puede reducir al compuesto metilénico correspondiente usando condiciones de reacción estándares para grupos hidroxi, conocidas de la técnica. Por ejemplo, se puede desprotonar con un ácido tal como ácido trifluoroacético, y se puede reducir con un trialquilsilano. Como alternativa, el grupo hidroxi se podría convertir en un grupo saliente más fuerte, tal como mesilato o tosilato, y el compuesto resultante se podría hidrogenar en un disolvente no hidroxílico, preferiblemente tetrahidrofurano, con un catalizador tal como paladio sobre carbón, en un
intervalo de temperatura de 0ºC hasta 50ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente, y a una presión de 1 a 5 bares.

El grupo -Q-Ar se forma convenientemente en un compuesto de fórmula (11) o (13) mediante síntesis de anillo primario. Aquí, se hace referencia a los compendios "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" E.C. Taylor y A. Weissberger (publicado por John Wiley and Sons) y "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", A.R. Katritzky y C. W. Rees (publicado por Pergamon Press (Elsevier)). Para ejemplos de la preparación de un compuesto de la fórmula (1) en la que Ar es 3,5-dimetilpirazol-4-ilo o 1,3,5-trimetilpirazol-4-ilo, véanse los ejemplos 11 y 12 en los ejemplos específicos.

Un compuesto de la fórmula (14) se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula R^{1}-L^{2} en presencia de una base suave, tal como carbonato de potasio, en un disolvente aprótico dipolar tal como DMF, en un intervalo de temperatura desde la temperatura ambiente hasta 170ºC.

Ejemplos particulares de L^{1} en la fórmula (15) es cloro.

Un compuesto de la fórmula (1) se puede preparar a partir de otro compuesto de la fórmula (1) mediante modificación química. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (1), en la que Q es metileno, se puede oxidar a un compuesto de la fórmula (1) en la que Q es carbonilo. Un agente oxidante preferido es 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) en un disolvente orgánico inerte, tal como tetrahidrofurano. En algunas circunstancias, se puede efectuar la oxidación mediante la exposición del compuesto metilénico al aire.

Como alternativa, o adicionalmente, los compuestos de fórmula (I), en la que Ar es un grupo de subfórmula (i) anterior, en la que R^{12} es hidrógeno, se pueden convertir en compuestos de fórmula (i), en la que R^{12} es distinto de hidrógeno, haciéndolos reaccionar con un compuesto de fórmula (XV)

(XV)R^{12'}-L''

en la que R^{12'} es un grupo R^{12} distinto de hidrógeno, y L'' es un grupo saliente tal como halo, y en particular bromo. Tal reacción se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico tal como acetonitrilo o dioxano. Si es necesario, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base, tal como un carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato de potasio, y en presencia de un catalizador, tal como una sal de cobre como yoduro de cobre. También, si es necesario, la reacción se puede efectuar en una atmósfera inerte tal como nitrógeno.

Los intermedios de las fórmulas (10) se pueden formar a partir de un compuesto de la fórmula (16):

9

en la que R^{20} es alquilo C_{1-6}, por ejemplo metilo o etilo, y R^{21} es -CH_{2}L (en el que L es como se define aquí anteriormente) o -CH(OH)Ar.

Un compuesto de fórmula (16), en la que R^{21} es -CH_{2}L, se puede hacer reaccionar con Ar en condiciones similares a las descritas para el procedimiento b) anterior.

Cuando Ar está enlazado vía un átomo de carbono anular, un compuesto de fórmula (15), en la que R^{21} es -CH(OH)Ar, se puede reducir usando condiciones similares a las descritas para el procedimiento c) anterior.

Un compuesto de la fórmula (12) o (16), en la que R^{21} es -CH(OH)Ar, se puede formar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (17):

10

(en la que R^{22} es R^{3} o -CO_{2}R^{20}, según sea apropiado) con un compuesto de fórmula Ar-CHO en presencia de una base fuerte, tal como dialquilamiduro de litio, por ejemplo diisopropilamiduro de litio, en un disolvente orgánico inerte tal como tetrahidrofurano, e inicialmente a una temperatura baja, tal como -78ºC, y permitiendo que se caliente hasta la temperatura ambiente.

Los intermedios se preparan en general a partir de un compuesto de la fórmula (18):

11

en la que R^{23} es hidrógeno o metilo.

Cuando R^{21} es -CH(OH)Ar, R^{23} es hidrógeno y el compuesto de fórmula (17) se puede hacer reaccionar con Ar-CHO según se describe anteriormente para el compuesto de fórmula (16).

Cuando R^{21} es -CH_{2}L, R^{23} es metilo que se convierte en -CH_{2}L, por ejemplo mediante halogenación. Cuando L es bromo, el grupo metilo se puede bromar usando un agente bromante estándar tal como N-bromosuccinimida, en condiciones estándares.

Un compuesto de fórmula (18), en la que R^{23} es hidrógeno, se puede formar haciendo reaccionar en primer lugar un compuesto de fórmula (19):

12

con un bromopiruvato de alquilo, tal como bromopiruvato de etilo, en presencia de una base suave tal como un carbonato alcalino, por ejemplo carbonato potásico, en un disolvente polar, por ejemplo DMF, a una temperatura entre 5ºC y 50ºC, y después, en segundo lugar, tratando el aducto resultante con un ácido de Lewis, preferiblemente tetracloruro de titanio, en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, a una temperatura entre -20ºC y 50ºC, preferiblemente entre 0ºC y 25ºC.

Un compuesto de fórmula (18), en la que R^{23} es metilo, se puede formar haciendo reaccionar en primer lugar un compuesto de fórmula (19) con un 3-bromo-2-oxobutanoato de alquilo, tal como 3-bromo-2-oxobutanoato de metilo, en presencia de una base suave, tal como un carboxilato alcalino, por ejemplo acetato de sodio, en un disolvente polar tal como DMF, o preferiblemente agua, a una temperatura entre 5ºC y 50ºC, y después tratando, en segundo lugar el aducto resultante con un ácido de Lewis, preferiblemente tetracloruro de titanio, en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, a una temperatura entre -20ºC y 50ºC, preferiblemente entre 0ºC y 25ºC.

Un compuesto de fórmula (18) se puede formar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (20):

13

(en la que R^{24} es alquilo C_{1-4}, por ejemplo etilo)

con un cianato de acetilo en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno, a una temperatura desde 0ºC hasta 50ºC, y después tratando el producto de esta conversión con una disolución de un alcóxido metálico en el alcanol (por ejemplo, metóxido de sodio en metanol), a una temperatura desde 0ºC hasta 30ºC, en presencia de un compuesto de fórmula R^{2}-L^{1} (en la que L^{1} es un grupo saliente, por ejemplo yoduro).

Un compuesto de fórmula (20) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (20): R^{1}-N=C=S con un compuesto de Wittig, por ejemplo un compuesto de la fórmula (22):

14

(en la que R' es fenilo o fenilo sustituido, tal como tolilo)

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en un disolvente inerte, por ejemplo THF, a una temperatura desde 20ºC hasta 80ºC, y tratando el aducto resultante in situ con un compuesto de fórmula (23):

15

a una temperatura desde -78ºC hasta 60ºC.

Un compuesto de fórmula (19) se puede formar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (24):

16

con un tiol de metal alcalino, tal como un tiol sódico, en un disolvente polar, tal como un alcohol, por ejemplo etanol, en un intervalo de temperatura de 10ºC hasta 50ºC.

Un compuesto de fórmula (23) se puede formar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (25):

17

con un compuesto de fórmula R^{1}-L^{2} en condiciones descritas para el procedimiento e) anterior.

Un compuesto de fórmula (15) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (26):

18

en la que L''' es un grupo saliente, y en particular un grupo halo tal como bromo, con un reactivo de Grignard, seguido de la adición de SO_{2}, de la oxidación y de la cloración. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como THF, a una temperatura desde -70ºC hasta 30ºC, preferiblemente a -20ºC hasta 20ºC. El ácido sulfínico resultante se puede oxidar al ácido sulfónico correspondiente, y se puede clorar, por ejemplo, usando PCl_{5}.

Los compuestos de fórmula (26) se preparan tratando el haloderivado correspondiente, tal como el bromoderivado, con una base fuerte, tal como diisopropilamiduro de litio, a temperatura reducida, seguido del tratamiento con un compuesto ArCHO. La reacción se lleva a cabo adecuadamente en THF a una temperatura de -70ºC hasta 30ºC, preferiblemente a -50ºC hasta 0ºC.

Los halocompuestos precursores se preparan halogenando, y en particular bromando, un compuesto de fórmula (27):

19

La reacción se puede llevar a cabo usando, por ejemplo, bromo en cloroformo, a una temperatura desde -10ºC hasta 60ºC, preferiblemente a alrededor de la temperatura ambiente.

Los materiales de partida, como se definen anteriormente están comercialmente disponibles, o se pueden preparar usando una química normal conocida en la técnica.

Los compuestos de fórmula (1) anteriores se pueden convertir en una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.

Ciertos compuestos de la fórmula (1) son capaces de existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención abarca todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de la fórmula (1), y mezclas de los mismos, incluyendo racematos. Estos también forman un aspecto de la presente invención.

Los isómeros se pueden resolver o separar mediante técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden aislar mediante la separación de una mezcla racémica u otra mezcla de los compuestos, usando técnicas convencionales (por ejemplo, cromatografía de líquidos de altas prestaciones (HPLC) quiral). Como alternativa, los isómeros ópticos deseados se pueden obtener haciendo reaccionar los materiales de partida ópticamente activos adecuados, en condiciones que no provocarán la racemización, o mediante derivación, por ejemplo con un ácido homoquiral, seguido de la separación de los derivados diastereoméricos por medios convencionales (por ejemplo, HPLC, cromatografía sobre sílice); o se pueden obtener con materiales de partida aquirales y reactivos quirales. Todos los estereoisómeros están incluidos dentro del alcance de la invención.

Los compuestos de la invención se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción, usando técnicas convencionales.

Los compuestos de la invención son útiles porque poseen actividad farmacológica en animales y seres humanos. Están indicados como fármacos para uso en el tratamiento (profiláctico) de enfermedades autoinmunitarias, inflamatorias, proliferativas e hiperproliferativas, así como de enfermedades mediadas inmunológicamente, incluyendo el rechazo de órganos o tejidos transplantados y Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).

Ejemplos de estas patologías son:

(1): (el aparato respiratorio): enfermedades de las vías respiratorias, que incluyen: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); asma, tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo, asma tardía e hipersensibilidad de las vías respiratorias}; bronquitis; rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica, incluyendo rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluyendo rinitis cruposa, fibrinosa y pseudomembranosa, o rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluyendo rinitis nerviosa (rinitis primaveral) o rinitis vasomotora; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades afines; pulmón fibroide, y neumonía intersticial idiopática;

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(2): (huesos y articulaciones) artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y la enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren y esclerosis sistémica;

(3): (piel) soriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo buloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia areata, o conjuntivitis primaveral;

(4): (aparato gastrointestinal) celiaquía, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos lejos del intestino, por ejemplo migraña, rinitis y eccema;

(5): (otros tejidos y enfermedad sistémica) esclerosis múltiple, ateroesclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), lupus eritematoso, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis por eosinofilia, síndrome de hiper-IgE, lepra lepromatosa, enfermedad peridontal, síndrome de Sézary, y púrpura trombocitopénica idiopática;

(6): (rechazo de aloinjertos) agudo y crónico tras, por ejemplo, un trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; y síndrome crónico de rechazo inverso; y

(7): cáncer.

En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en terapia.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.

En el contexto de la presente descripción, el término "terapia" incluye también "profilaxis", a menos que hayan indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben interpretarse en consecuencia.

Es de esperar que la profilaxis sea particularmente pertinente para el tratamiento de personas que hayan sufrido un episodio previo de, o que de otra manera se considere que estén en riesgo creciente de padecer, la enfermedad o patología en cuestión. Las personas con riesgo de desarrollar una enfermedad o patología particular incluyen generalmente aquellas que tienen un historial familiar de la enfermedad o patología, o aquellas quienes han sido identificadas mediante pruebas o cribados genéticos, particularmente susceptibles de desarrollar la patología o enfermedad.

La invención proporciona además un método para efectuar una inmunosupresión (por ejemplo, en el tratamiento del rechazo de aloinjerto), que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define aquí anteriormente.

La invención proporciona aún más un método para tratar, o reducir el riesgo de, una enfermedad de las vías respiratorias (por ejemplo, asma o COPD) en un paciente que sufre, o tiene riesgo de sufrir, dicha enfermedad, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define aquí anteriormente.

Para los usos terapéuticos arriba mencionados, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno de que se trate. Sin embargo, en general, para efectuar una inmunosupresión, la dosis diaria del compuesto de fórmula (1) estará comprendida en el intervalo de 0,1 mg/kg, particularmente de 0,3 mg/kg, más particularmente de 0,5 mg/kg, y aún más particularmente de 1 mg/kg, hasta e incluyendo 30 mg/kg. Para el tratamiento de las enfermedades respiratorias, la dosis diaria del compuesto de fórmula (1) estará comprendida en el intervalo de 0,001 mg/kg hasta 30 mg/kg.

Los compuestos de la fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar por sí mismos, pero generalmente se administrarán en forma de una composición farmacéutica en la cual el compuesto de fórmula (1)/sal/solvato (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente desde 0,05 hasta 99% p (por ciento en peso), más particularmente menos de 80% en peso, por ejemplo, de 0,10 a 70% en peso, y todavía más preferiblemente menos de 50% en peso, de ingrediente activo, basándose todos los porcentajes en peso en la composición total.

De esta manera, la presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención, que comprende mezclar un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define aquí anteriormente, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

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La composición farmacéutica de la invención se puede administrar tópicamente (por ejemplo, al pulmón y/o vías respiratorias, o a la piel) en forma de disoluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones en polvo seco; o sistémicamente, por ejemplo, mediante administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o mediante administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones, o mediante administración subcutánea o mediante administración rectal en forma de supositorios, o transdérmicamente.

La capacidad de los compuestos que pueden inhibir la proliferación de células mononucleares de sangre periférica estimulada por PMA/ionomicina se puede evaluar, por ejemplo, usando el procedimiento descrito a continuación:

La invención se ilustrará ahora en los siguientes Ejemplos, en los cuales, a menos que se indique lo contrario:

(i): las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de la eliminación de sólidos residuales, tales como agentes de secado, mediante filtración;

(ii): las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25°C y en una atmósfera de gas inerte, tal como argón o nitrógeno;

(iii): los rendimientos se dan con fines ilustrativos únicamente, y no son necesariamente los máximos obtenibles;

(iv): las estructuras de los productos finales de la fórmula (1) se confirmaron mediante resonancia magnética (generalmente de protones) nuclear (RMN) y técnicas espectrales de masas; los valores de desplazamiento químico de la resonancia magnética de protones se midieron en la escala delta, y las multiplicidades pico se muestran a continuación: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, amplio; q, cuartete; quin, quintete;

(v): los intermedios no se caracterizaron generalmente de forma completa, y la pureza se estableció mediante cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía de líquidos de altas prestaciones (HPLC), espectrometría de masas (MS), análisis infrarrojo (IR) o RMN;

Abreviaturas

2,3-Dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona	DDQ
Dimetilformamida	DMF
Tetrahidrofurano	THF

Los siguientes ejemplos ilustran la invención.

Ejemplo 1

(S)-2-[[6-[(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol

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20

a) 2-[[(2,S)-2-Metiloxiranil]metoxi]-1H-isoindol-1,3(2H-diona)

Una mezcla de N-hidroxiftalimida (5,3 g), 3-nitrobencenosulfonato de [(2S)-2-metiloxiran-2-il]metilo (5,9 g) y trietilamina (10,6 ml) en diclorometano (15 ml) se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre una columna de sílice, y se eluyó con diclorometano para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (3,1 g).

MS (APCI) 234 [M+H]^{+}

\delta^{1}H_{CDCl3} 1,63 (3H, s), 2,69 (1H, d), 2,76 (1H, d), 4,17 (1H, d), 4,21 (1H, d), 7,73-7,78 (2H, m), 7,82-7,87 (2H, m)

b) 2-[[(2R)-3-Cloro-2-hidroxi-2-metilpropil]oxi]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona

El producto de la parte a) (3,0 g) se trató con ácido clorhídrico concentrado (12 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se repartió entre agua y diclorometano, los orgánicos se secaron y se purificaron mediante cromatografía (EtOAc) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (3,3 g).

\delta^{1}H_{DMSO} 1,29 (3H, S), 3,67 (1H, d), 3,76 (1H, d), 4,09 (1H, d), 4,15 (1H, d), 7,86 (4H, s), 5,24 (1H, s).

c) Éster metílico del ácido 2-[[(4S)4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-benzoico

Preparado a partir de una disolución del producto de la parte b) (3,3 g) en metanol (25 ml), el cual se trató con trietilamina (3,4 ml) y se calentó en nitrógeno a reflujo durante 1 hora. La mezcla se concentró hasta sequedad, y se purificó mediante cromatografía, eluyendo con un gradiente de diclorometano hasta metanol al 5% en diclorometano. La pureza quiral del producto se potenció recristalizando dos veces en acetonitrilo para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (1,92 g).

HPLC: (9010THIP.M) columna 50 mm chiracel AD, ee >99%

\delta^{1}H_{CDCl3} 1,52 (3H, s), 3,59 (1H, d), 3,81 (1H, d), 3,88 (1H, d), 4,04 (1H, s), 4,34 (1H, d), 3,92 (3H, s), 7,45 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,62 (1H, t), 8,00 (1H, d).

d) Hidrocloruro de (4S)-4-metil-4-isoxazolidinol

Preparado a partir de una disolución del producto de la parte c) (4,9 g) en ácido clorhídrico 2 N (30 ml), el cual se calentó en nitrógeno a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar, el precipitado se eliminó por filtración, y los licores se concentraron hasta sequedad a vacío. El residuo se trituró con acetonitrilo para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (1,79 g).

\delta^{1}H_{DMSO} 1,42 (3H, s), 3,29 (1H, d), 3,41 (1H, dD), 3,87 (1H, d), 4,05 (1H, dd).

e) Éster metílico del ácido 6-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d[pirimidin-5-carboxílico

A una disolución de éster metílico del ácido 6-(bromometil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico (1,0 g) en cloroformo (25 ml) se añadió acetilacetonato de cinc hidratado (0,73 g), y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla se agitó vigorosamente con bicarbonato sódico saturado, los orgánicos se recogieron entonces y se trataron con hidrazina acuosa al 35% (1,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (1,04 g).

\delta^{1}H_{CDC13} 0,93 (6H, d), 2,21-2,26 (1H, m), 2,21 (6H, s), 3,39 (3H, s), 3,68 (2H, d), 3,90 (2H, s), 3,96 (3H, s).

f) Sal monosódica del ácido 6-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparada a partir de una disolución del producto de la etapa e) (19,0 g) e hidróxido sódico (2,52 g) en THF (400 ml), agua (35 ml) y metanol (60 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, el precipitado se separó por filtración y se lavó con THF frío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (17,2 g).

\delta^{1}H_{D2O} 0,90 (6H, d), 2,18 (6H, s), 2,20 (1H, non), 3,34 (3H, s), 3,72-3,77 (2H, d), 3,89 (2H, s).

g) (4S)-2-[[6-[(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)metil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol

Una suspensión del producto de la etapa f) (200 mg), el producto de la etapa d) (81 mg) y Pybrop (332 mg) en diclorometano (10 ml) se trató con trietilamina (0,20 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se purificó entonces tanto mediante cromatografía de fase normal (0% hasta 10% de metanol en diclorometano) como cromatografía de fase inversa (5% hasta 95% de metanol en acetato amónico acuoso al 0,1%) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (90 mg).

\delta^{1}H_{DMSO} 130°C, 0,90 (6H, d), 1,41 (3H, s), 2,08 (6H, s), 2,18 (1H, non), 3,23 (3H, s), 3,67 (2H, d), 3,59-3,72 (3H, m), 3,77-3,82 (1H, m), 3,78 (2H, s), 4,92 (1H, s), 11,67 (1H, s).

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Ejemplo 2

(S)-2-[[6-[(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimi-din-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol

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21

a) Éster metílico del ácido 6-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado como el ejemplo 1, etapa e), usando éster metílico del ácido 6-(bromometil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico.

\delta^{1}H_{CDCl3} 1,53 (6H, d), 2,21 (6H, s), 3,36 (3H, s), 3,89 (2H, s), 3,96 (3H, s), 4,47 (1H, s).

b) Sal monosódica del ácido 6-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparada usando el método del ejemplo 1 etapa f) y el producto de la etapa a).

\delta^{1}H_{DMSO} 1,44 (6H, d), 2,10 (6H, s), 3,17 (3H, s), 3,72 (2H, s), 4,32 (1H, s).

c) (4S)-2-[[6-[(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol

Preparado usando el método del ejemplo 1, etapa g), usando el producto de la etapa b y el ejemplo 1, etapa d).

\delta^{1}H_{DMSO} 130°C, 1,41 (3H, s), 1,46 (6H, d), 2,09 (6H, s), 3,20 (3H, s), 3,60-3,72 (3H, m), 3,78-3,82 (1H, m), 3,77 (2H, s), 4,46 (1H, sep), 4,94 (1H, s), 11,71 (1H, s).

Ejemplo 3

1-Ciclopropil-6-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-5-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

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22

a) Éster 3-etílico 4-metílico del ácido 2-(ciclopropil-amino)-5-metil-3,4-tiofenodicarboxílico

A una disolución de éster etílico del ácido (trifenilfosforaniliden)-acético (15 g) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) se añadió isotiocianato-ciclopropano (4,4 g), y la mezcla se puso a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 20 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió hasta -78ºC y después se añadió una disolución de éster metílico del ácido 3-bromo-2-oxo-butanoico (8,7 g) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml). La mezcla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y después se puso a reflujo durante 20 h, y después a la temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se vertió en agua y se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico recogido se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con i-hexano/acetato de etilo (95:5) y después se trituró con i-hexano/éter dietílico (8:2), para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (7,5 g).

^{1}H_{CDCl3} 0,66 (2H, m), 0,75 (2H, m), 1,26 (3H, t), 2,27 (3H, s), 2,56 (1H, m), 3,83 (3H, s), 4,08 (2H, quartete), 7,55 (1H, bs).

b) Éster metílico del ácido 1-ciclopropil-1,2,3,4-tetrahidro-6-metil-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

A una suspensión de isocianato de plata (4,4 g) en tolueno anhidro (30 ml) se añadió cloruro de acetilo (1,8 ml) gota a gota durante 5 minutos, y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 35 minutos. Después se añadió una disolución del producto de la parte a) (7,5 g) en tolueno anhidro (5 ml), y la mezcla se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con éter dietílico, y se filtró el precipitado. El filtrado resultante se lavó con disolución de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El aceite resultante (9 g) se trató con disolución de metóxido sódico (21 ml de una disolución al 25% en peso en metanol), y la reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el aceite resultante se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se separó y se filtró para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (3,16 g).

MS (ESI) 281 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 0,96 (2H, m), 1,06 (2H, m), 2,38 (3H, s), 3,01 (1H, m), 3,78 (3H, s), 11,26 (1H, bs).

c) Éster metílico del ácido 1-ciclopropil-1,2,3,4-tetrahidro-3,6-dimetil-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

A una disolución del producto de la parte b) (3,15 g) en dimetilformamida anhidra (40 ml) se añadió carbonato potásico (1,9 g) y yoduro de metilo (0,84 ml). La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se vertió en agua y el sólido resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (2,8 g).

MS (ESI) 295 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,01 (2H, m), 1,05 (2H, m), 2,39 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,18 (3H, s), 3,80 (3H, s).

d) Éster metílico del ácido 6-(bromometil)-1-ciclopropil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimi-din-5-carboxílico

A una suspensión del producto de la parte c) (2,8 g) en acetato de etilo (50 ml) se añadió N-bromosuccinimida (1,9 g) y azobisisobutironitrilo (0,1 g). La mezcla resultante se puso a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 2 h, y después se dejó enfriar. Esta mezcla se lavó sucesivamente con disolución fría 0,5 M de hidróxido sódico, después con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El sólido resultante se trituró con éter dietílico frío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (2,8 g).

^{1}H_{CDCl3} 1,10 (2H, m), 1,24 (2H, m), 3,03 (1H, m), 3,37 (3H, s), 3,99 (3H, s), 4,68 (2H, s).

e) Éster metílico del ácido 1-ciclopropil-6-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado a partir del producto de la parte d), siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, parte e), para dar el compuesto del subtítulo como un sólido.

MS (ESI) 389 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 0,93 (2H, m), 1,04 (2H, m), 2,07 (6H, m), 3,02 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,81 (2H, s), 12,12 (1H, bs).

f) Sal monosódica del ácido 1-ciclopropil-6-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparada a partir del producto de la parte e), siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, parte f), para dar el compuesto del subtítulo como un sólido.

MS (ESI) 375 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 0,84 (2H, m), 1,02 (2H, m), 2,06 (6H, s), 2,94 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,75 (2H, s), 11,98 (1H, bs).

g) 1-Ciclopropil-6-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-5-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto de la parte f), siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, parte g), para dar el compuesto del título como un sólido.

MS (ESI) 460 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 0,93 (2H, m), 1,03 (2H, m), 1,37-1,42 (3H, m), 2,08 (6H, bs), 3,02 (1H, m), 3,15 (3H, m), 3,58-3,80 (6H, m), 5,41 (1H, br s).

Ejemplo 4

(S)-2-[[6-[(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]-pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol

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23

Preparado mediante el método del ejemplo 1, parte g), usando ácido 6-[(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]-pirimidin-5-carboxílico (0,15 g) para dar una espuma (0,042 g).

^{1}H_{CDCl3} 1,51 (9H, m inc. H_{2}O), 3,34 (3H, s), 3,47 (1H, d), 3,82 (1H, d), 3,97 (1H, d), 4,52 (1H, bm), 4,54 (1H, d), 5,34 (1H, s) 6,00 (2H, dd), 7,38 (1H, t), 7,49 (1H, t).

Ejemplo 5

(S)-2-[[6-[(4,5-Dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-etil-3-metil-2,4-dioxotieno[2,3-d]-piri-midin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol

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24

Preparado mediante el método del ejemplo 1, parte g, usando ácido 6-[(4,5-dicloro-2-metil-1H-imidazol-1-il)-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-1-etil-3-metil)-2,4-dioxotieno-[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico, para dar el compuesto del título (0,094 g). P.f. 130-133ºC.

^{1}H_{CDCl3} 1,38 (3H, t), 1,52 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,39 (3H, s), 3,43 (1H, d), 3,38 (1H, d), 3,96 (1H, d), 4,00 (2H, m), 4,46 (1H, d), 5,23 (2H, dd), 5,27 (1H, s).

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Ejemplo 6

5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona

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25

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a) Éster metílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

A una disolución de 7-azaindol (0,78 g) en THF anhidro (30 ml) se añadió n-BuLi 2,5 M en hexanos (2,6 ml) gota a gota a 10ºC en nitrógeno. Después de agitar la mezcla durante 15 minutos, se añadió cloruro de cinc 1,0 M en éter (6,61 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se diluyó con tolueno anhidro (20 ml) y después se añadió una disolución de éster metílico del ácido 6-(bromometil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico (2,0 g) en tolueno anhidro (10 ml) y una cantidad catalítica de yoduro potásico, y la mezcla de reacción se agitó en nitrógeno durante 48 h. El disolvente se decantó, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con i-hexano/acetato de etilo (1:1), para dar el compuesto del subtítulo (1,37 g).

MS (ESI) 427 [M+H]^{+}

b) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]-pirimidin-5-carboxílico

A una disolución del producto de la parte a) en THF (15 ml) y metanol (7,5 ml) se añadió hidróxido sódico 1 N (7,5 ml), y la mezcla se agitó en nitrógeno durante 18 h. Se acidificó con ácido clorhídrico 2,5 N y se extrajo con diclorometano, los extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (1,22 g).

MS (ESI) 413 [M+H]^{+}

c) 5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(2-metilpropil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il-metil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto de la parte b), mediante el método del ejemplo 1, parte g), para dar el compuesto del título como un sólido.

MS (APCI) 427 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 0,82-0,85 (6H, m), 1,33-1,45 (3H, m), 2,04-2,12 (1H, m), 3,16-3,20 (3H, m), 3,37-3,99 (6H, m), 4,13-4,23 (2H, m), 5,45-5,48 (1H, m), <6,99-7,02 (1H, m), 7,42-7,43 (1H, m), 7,91-7,96 (1H, m), 8,18-8,19 (1H, m), 11,52-11,55 (1H, m).

\newpage

Ejemplo 7

(4S)-4-metil-2-[[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2,4-dioxo-1-propil-6-(4-quinolinilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-carbonil]-4-isoxazolidinol

26

Preparado usando el método del ejemplo 1, etapa g), usando la sal sódica del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2,4-dioxo-1-propil-6-(4-quinolinilmetil)-tieno[2,3-d]-pirimidin-5-carboxílico y el producto del ejemplo 1, etapa d).

\delta^{1}H_{DMSO} 120°C, 0,85 (3H, t), 1,39 (3H, s), 1,66 (2H, sex), 3,23 (3H, s), 3,63-3,87 (6H, m), 4,59 (2H, s), 5,03 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,61 (1H, t), 7,74 (1H, t), 5,04 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,83 (1H, s).

Ejemplo 8

(4S)-2-[[6-[(2,4-Dicloro-5-tiazolil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimi-din-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol

27

a) Éster metílico del ácido 6-[(2,4-dicloro-5-tiazolil)hidroximetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

A una disolución de 3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo (1,5 g), 2,4-diclorotiazol-5-carboxaldehído (1,75 g) y DMPU (1,2 ml) en THF (25 ml) a -78ºC, se añadió LDA (10 mmoles). Se añadió ácido acético (3 ml), y se dejó que la mezcla se calentara hasta la temperatura ambiente. La mezcla se repartió entonces entre acetato de etilo y agua, se recogieron los orgánicos, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal (3:1 de i-hexano:acetato de etilo) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma amarilla (0,45 g).

^{1}H_{CDCl3} 0,98 (3H, d), 0,99 (3H, d), 1,40 (3H, t), 2,22-2,35 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,76 (1H, d), 3,81 (1H, d), 4,40-4,47 (2H, m), 6,30 (1H, s).

b) Éster metílico del ácido 6-[(2,4-dicloro-5-tiazolil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Una disolución del producto de la etapa a) (0,45 g) en diclorometano (2 ml) se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) y trietilsilano (1,5 ml). La disolución se calentó entonces a reflujo durante 3 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre SiO_{2} (4:1 de i-hexano:acetato de etilo) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo (294 mg).

^{1}H_{CDCl3} 0,98 (6H, d), 1,42 (3H, t), 2,27 (1H, non), 3,39 (3H, s), 3,75 (2H, d), 4,24 (2H, s), 4,46 (2H, q).

c) Sal sódica del ácido 6-[(2,4-dicloro-5-tiazolil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparada mediante el método del ejemplo 1, etapa f), usando el producto de la etapa b).

^{1}H_{DMSO} 0,92 (6H, d), 2,18 (1H, non), 3,27 (3H, s), 3,75 (2H, d), 4,50 (2H, s).

d) (4S)-2-[[6-[(2,4-Dicloro-5-tiazolil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol

Preparado usando el método del ejemplo 1, etapa g), usando el producto de la etapa c) y el producto del ejemplo 1, etapa d).

^{1}H_{DMSO} 120°C, 0,93 (6H, d), 1,40 (3H, s), 2,22 (1H, non), 3,23 (3H, s), 3,65-3,81 (6H, m), 4,25 (2H, s), 5,02 (1H, s).

Ejemplo 9

(4S)-2-[[6-[(3-Bromo-2-tienil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol

28

a) Éster metílico del ácido 6-[(3-bromo-2-tienil)-hidroximetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metil-propil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado según el método del ejemplo 8, etapa a), usando 3-bromo-2-tiofencarboxaldehído.

^{1}H_{CDCl3} 0,96 (3H, d), 0,97 (3H, d), 1,38 (3H, t), 2,27 (1H, non), 3,39 (3H, s), 3,66 (1H, d), 3,71 (1H, dd), 3,79 (1H, dd), 4,38-4,46 (2H, m), 6,38 (1H, d), 6,98 (1H, d), 7,35 (1H, d).

b) Éster metílico del ácido 6-[(3-bromo-2-tienil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado según el método del ejemplo 8, etapa b), usando el producto de la etapa a).

^{1}H_{CDCl3} 0,96 (6H, d), 1,42 (3H, t), 2,25 (1H, non), 3,39 (3H, s), 3,72 (2H, d), 4,32 (2H, s), 4,47 (2H, q), 6,96 (1H, d), 7,23 (1H, d).

c) Sal sódica del ácido 6-[(3-bromo-2-tienil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

^{1}H_{DMSO} 0,87 (6H, d), 2,16 (1H, non), 3,21 (3H, s), 3,66 (2H, d), 4,20 (2H, s), 7,04 (1H, d), 7,53 (1H, d).

d) (4S)-2-[[6-[(3-Bromo-2-tienil))metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(2-metilpropil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]-piri-midin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol

^{1}H_{DMSO} 120°C, 0,91 (6H, d), 1,40 (3H, s), 2,19 (1H, non), 3,23 (3H, s), 3,65-3,81 (6H, m), 4,24 (2H, s), 5,00 (1H, s), 7,01 (1H, d), 7,51 (1H, d).

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Ejemplo 10

5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pira-zol-4-il]metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

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29

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a) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Se añadió acetato de cinc (0,82 g) y 1,1,1-trifluoro-2,4-pentanodiona (0,55 ml) a una suspensión de éster metílico del ácido 6-(bromometil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico (1,4 g) en cloroformo (15 ml). La mezcla se puso a reflujo durante 3 h, después se dejó enfriar, se diluyó con diclorometano y se lavó con disolución de bicarbonato sódico. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en etanol (15 ml) y se trató con monohidrato de hidrazina (0,24 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se evaporó a presión reducida, se disolvió en acetonitrilo (10 ml), se trató con disolución de HCl 2 M (10 ml), y se puso a reflujo durante 20 h. El sólido resultante se recogió por filtración, lavando con agua y después con éter dietílico para dar el compuesto del subtítulo como un sólido
(0,68 g).

MS (ESI) 431 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,44 (6H, d), 2,22 (3H, s), 3,23 (3H, s), 4,20 (2H, s), 4,36 (1H, bs), 13,44 (1H, bs).

b) 5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

A una suspensión del producto de la parte a) (0,2 g) en dimetilformamida anhidra (3 ml), se añadió trietilamina (0,29 ml), 1-hidroxibenzotriazol (0,078 g) seguido de clorofosfato de dietilo (0,075 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 1 h 15 min. Se añadió hidrocloruro de (4S)-4-metil-4-isoxazolidinol (0,07 g), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se concentró a presión reducida, se diluyó con disolución saturada de bicarbonato sódico, y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (98:2) seguido de diclorometano/metanol (96:4), para dar el compuesto del título como un sólido (0,11 g).

MS (ESI) 516 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,24-1,38 (3H, m), 1,44 (6H, s), 2,20 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,62 (2H, m), 3,75 (2H, m), 3,82 (2H, m), 4,37 (1H, bs), 5,23-5,42 (1H, m), 13,38 (1H, bs).

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Ejemplo 11

6-[[3,5-Dimetil-1-(2-piridinil)-1H-pirazol-4-il]metil]-5-1[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona

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30

a) Éster metílico del ácido 6-[[3,5-dimetil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-il]metil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado a partir de éster metílico del ácido 6-(bromometil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico, acetilacetonato de cinc hidratado y 2-hidrazinopiridina, mediante el método del ejemplo 1, parte e), para dar el compuesto del subtítulo.

MS (ESI) 468 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,45 (6H, d), 2,16 (3H, s), 2,56 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,40 (1H, s, br), 7,31-7,34 (1H, m), 7,79-7,82 (1H, m), 7,93-7,97 (1H, m), 8,45-8,47 (1H, m).

b) Ácido 6-[[3,5-dimetil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-il]-metil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado a partir del producto de la parte a) mediante el método del ejemplo 6, parte b), para dar el compuesto del subtítulo como un sólido.

MS (ESI) 454 [M+H]^{+}

c) 6-([3,5-Dimetil-1-(2-piridinil)-1H-pirazol-4-il]metil]-5-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidipil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto de la parte b) mediante el método del ejemplo 1, parte g), para dar el compuesto del título como un sólido.

MS (APCI) 539 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,23-1,46 (9H, m), 2,17-2,18 (3H, m), 2,55-2,58 (3H, m), 3,18-3,19 (3H, m), 3,57-3,94 (6H, m), 4,38 (1H, s, br), 5,42 (1H, d), 7,30-7,34 (1H, m), 7,81 (1H, d), 7,93-7,97 (1H, m), 8,45-8,47 (1H, m).

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Ejemplo 12

5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

31

a) Sal sódica del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-6-(1H-pirrolo[2,3-b[piridin-3-il-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparada a partir del éster metílico del ácido 6-(bromometil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico (0,45 g, 1,20 mmoles) y 7-azaindol (0,17 g, 1,44 mmoles) usando el método del ejemplo 6, parte a). El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente desde 50% de acetato de etilo en isohexano hasta 100% de acetato de etilo, para dar un aceite incoloro (0,27 g). Se disolvieron 0,1 g de este aceite en THF (2 ml), y se trataron con disolución 1 M de hidróxido sódico (0,8 ml) y 0,5 ml de metanol. Después de 5 horas, apareció un precipitado que se separó por filtración, se lavó con THF y después con éter para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo pálido.

MS (ES) 399 [M+H]^{+}

b) 5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metilisoxazolidinil]carbonil]-3-metil-metiletil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto del ejemplo 12 parte a) (0,2 g) y el producto del ejemplo 1 parte d) (0,08 g), usando el método del ejemplo 1 parte g). El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (95% hasta 50% de acetato de amonio acuoso al 0,1% en acetonitrilo) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (0,1 g).

MS (APCI) 484,1642 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,23-1,44 (9H, d+s), 3,18 (3H, s), 3,4-4,4 (7H, intervalo de ppm), 5,45 (1H, bs), 7-7,06 (1H, m), 7,43 (1H, s), 7,93-7,99 (1H, m), 8,18-8,20 (1H, d), 11,53 (1H, s).

Ejemplo 13

(4S)-2-[[6-[[3,5-Dimetil-1-(4-piridinil)-1H-pirazol-4-il]-metil[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol

32

a) Éster metílico del ácido 6-[[3,5-dimetil-1-(4-piridinil)-1H-pirazol-4-il]metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

A una disolución del producto del ejemplo 2 etapa a) (500 mg) en acetonitrilo (5 ml) se añadió hidrocloruro de 4-cloropiridina (550 mg). La mezcla se irradió entonces en el microondas a 100 W y 140ºC durante 20 minutos. La mezcla se concentró hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía sobre SiO_{2} (EtOAc hasta 20% de MeOH en EtOAc) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (200 mg).

^{1}H_{CDCl3} 1,55 (6H, d), 2,27 (3H, s), 2,41 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,96 (2H, s), 4,46 (1H, s), 7,49 (2H, dd), 8,69 (2H, dd).

b) Sal sódica del ácido 6-[[3,5-dimetil-1-(4-piridinil)-1H-pirazol-4-il]metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparada mediante el método del ejemplo 1, etapa f), usando el producto de la etapa a).

^{1}H_{DMSO} 1,45 (6H, d), 2,21 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,85 (2H, s), 4,32 (1H, s), 7,62 (2H, dd), 8,63 (2H, dd).

c) (4S)-2-[[6-[[3,5-Dimetil-1-(4-piridinil)-1H-pirazol-4-il]metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol

Preparado usando el método del ejemplo 1, etapa g), usando el producto de la etapa b) y el producto del ejemplo 1 etapa d).

^{1}H_{DMSO} 120°C, 1,40 (3H, s), 1,48 (6H, d), 2,18 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,65 (1H, S), 3,70 (2H, d), 3,80 (1H, d), 3,89 (2H, s), 4,47 (1H, sep), 7,55 (2H, d), 8,62 (2H, d).

Ejemplo 14

(4S)-2-[[6-[[3,5-Dimetil-1-(2-pirimidinil)-1H-pirazol-4-il]metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol

33

a) Éster metílico del ácido 6-[[3,5-dimetil-1-(2-pirimidinil)-1H-pirazol-4-il]metil-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado según el método del ejemplo 13, etapa a), usando 2-cloropirimidina.

^{1}H_{CDCl3} 1,52 (6H, d), 2,31 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,98 (5H, s), 4,45 (1H, s), 7,19 (1H, t), 8,78 (2H, d).

b) Sal sódica del ácido 6-[[3,5-dimetil-1-(4-pirimidin)-1H-pirazol-4-il]metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

^{1}H_{D2O} 1,49 (6H, s), 2,27 (3H, s), 2,54 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,98 (1H, s), 4,45 (1H, s), 7,51 (1H, s), 8,86 (2H, s).

c) (4S)-2-[[6-[[3,5-Dimetil-1-(4-pirimidinil)-1H-pirazol-4-il]metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol

Preparado mediante el método del ejemplo 1, etapa f), usando el producto de la etapa b).

^{1}H_{DMSO} 120°C 1,40 (3H, s), 1,47 (6H, d), 2,18 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,63-3,72 (3H, m), 3,78-3,83 (1H, m), 4,46 (1H, sep), 4,98 (1H, s), 7,38 (1H, t), 8,81 (2H, d).

Ejemplo 15

5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[(1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil]-tieno(2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona

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34

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a) Éster metílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-6-[hidroxi(1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil]-3-metil]-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

A una disolución de éster etílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]-pirimidin-5-carboxílico (2,0 g), 1-fenil-1H-pirazol-4-carboxaldehído (1,39 g) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (1,63 ml) en THF anhidro (35 ml) se añadió una disolución 2,0 M de LDA (3,72 ml) a -78ºC en nitrógeno, y la mezcla resultante se filtró durante 3 h. Se añadió ácido acético glacial (1,5 ml), se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con i-hexano/acetato de etilo (4:1) seguido de i-hexano/acetato de etilo (1:1), para dar el compuesto del subtítulo (2,32 g).

MS (ESI) 469 [M+H]^{+}

b) Éster metílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-6-[(1-fenil-1H-piranozol-4-il)-metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Una disolución del producto de la parte a) (2,32 g), ácido trifluoroacético (10 ml) y trietilsilano (5 ml) en diclorometano (5 ml) se calentó a 40ºC en nitrógeno durante 24 h. El disolvente se eliminó a vacío, el residuo se diluyó con disolución acuosa de bicarbonato sódico, y se extrajo con diclorometano, los extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con i-hexano/acetato de etilo (9:1) seguido de i-hexano/acetato de etilo (4:1) para dar el compuesto del subtítulo (2,11 g).

MS (ESI) 453 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,26 (3H, t), 1,47 (6H, d), 3,19 (3H, s), 4,04 (2H, s), 4,29 (2H, q), 4,37 (1H, s, br), 7,28-7,32 (1H, m), 7,47-7,51 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,78-7,81 (2H, m), 8,40 (1H, s).

c) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-6-[(1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil]-tieno[2,3-d]-pirimidin-5-carboxílico

Preparado a partir del producto de la parte b) mediante el método del ejemplo 6, parte b), para dar el compuesto del subtítulo como un sólido.

MS (ESI) 425 [M+H]^{+}

d) 5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]- 3-metil-1-(1-metiletil)-6-[(1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona

A una disolución del producto de la parte c) (0,5 g), el producto del ejemplo 1 parte d) (0,18 g), y 1-hidroxibenzotriazol (0,36 g) en diclorometano (10 ml) se añadió trietilamina (0,36 ml) e hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,45 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 18 h. Se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano, los extractos orgánicos se lavaron sucesivamente con hidróxido sódico 1,0 N y con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo/metanol (99:1) seguido de acetato de etilo/metanol (49:1), para dar el compuesto del título como un sólido (0,14 g).

MS (APCI) 496 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,46-1,52 (6H, m), 3,18-3,20 (3H, m), 3,51-4,12 (6H, m), 4,41-4,54 (1H, m), 4,62-4,79 (1H, m), 5,48-5,56 (1H, m), 7,30 (1H, t), 7,49 (2H, t), 7,64-7,68 (1H, m), 7,79 (2H, d), 8,39 (1H, s).

Ejemplo 16

6-[(8-Fluoroquinolin-4-il)metil]-5-{[(4S)-4-hidroxi-4-metilisoxazolidin-2-il]carbonil}-1-isopropil-3-metil-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona

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35

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a) 8-Fluoro-4-metilquinolina

A una disolución de 2-fluoroanilina (25 ml) en etanol (185 ml) se añadió ácido clorhídrico concentrado (21 ml), cloruro de hierro (III) hexahidratado (111 g) y cloruro de cinc (II) (4,1 g), y la mezcla resultante se calentó hasta 60ºC. Se añadió gota a gota metilvinilcetona (25 ml) durante 45 minutos, y después la mezcla se puso a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y luego se evaporó a presión reducida. El aceite resultante se basificó hasta pH 12 con disolución de hidróxido sódico 2 M, se filtró a través de arbocel, y después la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con i-hexano/éter dietílico (3:1) seguido de i-hexano/éter dietílico (2:1), para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (8,25 g).

MS (ESI) 162 [M+H]^{+}

^{1}H_{CDCl3} 2,72 (3H, s), 7,28 (1H, m), 7,39 (1H, m), 7,49 (1H, m), 7,77 (1H, d), 8,83 (1H, d).

b) 8-Fluoro-4-quinolincarboxaldehído

A una disolución del producto de la parte a) (8,25 g) en dioxano (20 ml) a 70ºC se añadió, gota a gota durante 20 minutos, una disolución de dióxido de selenio en dioxano (15 ml) y agua (5 ml). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2,5 h, y después a temperatura ambiente durante 20 h. A la mezcla resultante se añadió acetato de etilo, y la suspensión se decantó del selenio metálico sólido. La capa orgánica se evaporó entonces a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con DCM/éter dietílico (1:1), para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (3,61 g).

MS (ESI) 176 [M+H]^{+}

^{1}HC_{CDCl3} 7,54 (1H, m), 7,67 (1H, m), 7,83 (1H, d), 8,82 (1H, d), 9,26 (1H, d), 10,52 (1H, s).

c) Éster etílico del ácido 6-[(8-fluoro-4-quinolinil)-hidroximetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

A una disolución de éster etílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]-pirimidin-5-carboxílico (1,5 g), el producto de la parte b) (1,2 g) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (1,3 ml) en THF anhidro (20 ml) se añadió una disolución recientemente preparada de LDA (2,4 ml de n-BuLi 2,5 M, 0,92 ml de diisopropilamina en THF anhidro (10 ml)) a -78ºC en nitrógeno, y la mezcla resultante se agitó durante 1,5 h. Se añadió ácido acético glacial (3 ml), la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, se diluyó con disolución saturada de bicarbonato sódico, y se extrajo con DCM (x 2), los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con i-hexano/acetato de etilo (80:20) seguido de i-hexano/acetato de etilo (60:40) y después seguido de i-hexano/acetato de etilo (25:75), para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (0,81 g).

MS (ESI) 472 [M+H]^{+}

^{1}H_{CDCl3} 1,40 (3H, t), 1,46 (6H, d), 3,35 (3H, s), 3,76 (1H, d), 4,36 (1H, bs), 4,48 (2H, cuartete), 6,74 (1H, d), 7,44 (2H, m), 7,72 (1H, d), 7,93 (1H, d), 9,06 (1H, d).

d) Éster etílico del ácido 6-[(8-fluoro-4-quinolinil)-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

A una disolución desgasificada del producto de la parte c) (0,8 g) en THF anhidro (15 ml) en nitrógeno se añadió trietilamina (0,85 ml) y anhídrido trifluoroacético (0,4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió a la mezcla paladio al 10% sobre carbón (0,1 g) en nitrógeno, y después se hidrogenó a 4 bares, a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite en nitrógeno, lavando con acetato de etilo, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El sólido oleoso resultante se trituró con éter dietílico:acetato de etilo 95:5, se filtró en nitrógeno, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (0,42 g).

MS (ESI) 456 [M+H]^{+}

^{1}H_{CDCl3} 1,37 (3H, t), 1,54 (6H, d), 3,37 (3H, s), 4,42 (2H, cuartete), 4,45 (1H, bs), 4,60 (2H, s), 7,38 (1H, d), 7,43 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,92 (1H, d), 8,95 (1H, d).

e) Sal sódica del ácido 6-[(8-fluoro-4-quinolinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

A una disolución desgasificada del producto de la parte d) (0,42 g) en THF (6 ml)/metanol (1 ml) en nitrógeno se añadió disolución de hidróxido sódico 1 N (1,4 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, se destiló azeotrópicamente con éter dietílico (x 2) y después se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó a vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (0,36 g).

MS (ESI) 428 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,38 (6H, d), 4,25 (1H, bs), 4,56 (2H, s), 7,55 (2H, m), 7,63 (1H, d), 8,47 (1H, m), 8,86 (1H, d).

f) 6-[(8-Fluoroquinolin-4-il)metil]-5-{[(4S)-4-hidroxi-4-metilisoxazolidin-2-il]carbonil}-1-isopropil-3-metil-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

A una suspensión del producto de la parte e) (175 mg) en diclorometano (3 ml) se añadió 1-hidroxibenzotriazol (66 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 20 minutos. Se añadió hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (95 mg), y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió el producto del ejemplo 1 parte d) (70 mg) y trietilamina (0,07 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 72 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (x 3), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (98:2), y se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (95% hasta 50% de acetato amónico al 0,1% acuoso en acetonitrilo), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (45 mg).

MS (ESI) 513 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,16-1,35 (3H, m), 1,43 (6H, m), 3,19 (3H, m), 3,57-3,82 (4H, m), 4,37 (1H, bs), 4,60 (2H, m), 5,22-5,48 (1H, m), 7,61 (3H, m), 8,11 (1H, m), 8,91 (1H, d).

\newpage

Ejemplo 17

5-{[(4S)-4-Hidroxi-4-metilisoxazolidin-2-il]carbonil}-1-isopropil-3-metil-6-(4-pirimidin-2-ilbencil)tieno[2,3-d]-pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

36

a) 4-(2-Pirimidinil)-benzaldehído

A una suspensión desgasificada de ácido 4-formilfenilborónico (100 mg), 2-bromopirimidina (107 mg) y carbonato de sodio (212 mg) en acetonitrilo (2 ml)/agua (2 ml) se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (40 mg) recientemente preparado, y la mezcla se puso a reflujo en nitrógeno, durante 20 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con iso-hexano/acetato de etilo (75:25), para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (90 mg).

b) Éster etílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-6-[hidroxi[4-(2-pirimidinil)fenil]metil]-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado a partir del producto de la parte a) mediante el método del ejemplo 16, parte c), para dar el compuesto del subtítulo como una espuma.

MS (ESI) 481 [M+H]^{+}

^{1}H_{CDCl3} 1,36 (3H, t), 1,55 (6H, d), 3,36 (3H, s), 3,50 (1H, d), 4,39 (2H, cuartete), 4,51 (1H, bs), 6,19 (1H, d), 7,21 (1H, t), 7,60 (2H, d), 8,46 (2H, d), 8,82 (2H, d).

c) Éster etílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-6-[[4-(2-pirimidinil)fenil]metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Una disolución del producto de la etapa b) (1,37 g) en diclorometano (10 ml) se trató con ácido trifluoroacético (10 ml) y trietilsilano (10 ml). La disolución se calentó entonces a reflujo durante 48 horas en nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar, se concentró hasta sequedad y se destiló azeotrópicamente con diclorometano. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con disolución saturada de carbonato sódico (x 4) y después con agua (x 1), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se agitó en isohexano durante 24 h, se filtró y se lavó con isohexano para dar un sólido (800 mg).

A una disolución agitada rápidamente del sólido (800 mg) en acetona (15 ml) se añadió, gota a gota, una disolución saturada de permanganato potásico en acetona (1 ml) hasta que se mantuvo una suspensión de color marrón oscuro. La mezcla se agitó en aire a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió más disolución saturada de permanganato potásico en acetona (0,5 ml), y la mezcla se agitó durante 10 minutos (se repitió dos veces más). La mezcla resultante se filtró a través de arbocel, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El arbocel se suspendió en acetona, se filtró y se combinó con el residuo anterior, y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con iso-hexano/acetato de etilo (1:1) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (400 mg).

MS (ESI) 465 [M+H]^{+}

^{1}H_{CDCl3} 1,38 (3H, t), 1,55 (6H, d), 3,37 (3H, s), 4,19 (2H, s), 4,46 (2H, cuartete), 4,50 (1H, bs), 7,18 (1H, t), 7,39 (2H, d), 8,42 (2H, d), 8,78 (2H, d).

d) Monohidrocloruro del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-6-[[4-2-pirimidinil)fenil]metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

A una suspensión del producto de la parte c) (560 mg) en acetonitrilo (5 ml) se añadió disolución de ácido clorhídrico 2 M (5 ml), y la mezcla se puso a reflujo durante 4 h. La mezcla se dejó enfriar, y el sólido se recogió por filtración, lavando con agua, y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 20 h para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (440 mg).

MS (ESI) 437 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,45 (6H, d), 3,23 (3H, s), 4,35 (2H, s), 4,44 (1H, bs), 7,45 (3H, m), 8,36 (2H, d), 8,90 (2H, d).

e) 5{[(4S)-4-Hidroxi-4-metilisoxazolidin-2-il]carbonil}-1-isopropil-3-metil-6-(4-pirimidin-2-ilbencil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto de la parte d) mediante el método del ejemplo 16, parte f), para dar el compuesto del título como un sólido.

MS (ESI) 522 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,33-1,38 (3H, m), 1,46 (6H, m), 3,19 (3H, s), 3,64-4,15 (6H, m), 4,44 (1H, bs), 5,45 (1H, bs), 7,44 (3H, m), 8,33(2H, d), 8,89 (2H, d).

Ejemplo 18

5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinilcarbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[(5-(2-piridinil)-2-tienil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona

37

a) Éster etílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-6-[hidroxi-[(5-(2-piridinil)-2-tienil)metil]-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno(2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado siguiendo el procedimiento del ejemplo 15 a), usando 5-(2-piridinil)-2-tiofenocarboxaldehído.

MS (ESI) 486 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,35 (3H, t), 1,58 (6H, d), 3,37 (3H, s), 3,42 (1H, d), 4,40 (2H, q), 4,55 (1H, b), 6,37 (1H, d), 7,07 (1H, d), 7,15 (1H, m), 7,45 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,69 (1H, td), 8,55 (1H, m).

b) Éster etílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-6-[(5-(2-piridinil)-2-tienil)metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado a partir del producto de la parte a), siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, parte b).

MS (ESI) 470 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,40 (3H, t), 1,55 (6H, d), 3,37 (3H, s), 4,34 (2H, s), 4,4-4,5 (1H, b), 4,45 (2H, s, q), 6,94 (1H, d), 7,14 (1H, m), 7,43 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,67 (1H, td), 8,54 (1H, d)

c) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-6-[(5-(2-piridinil)-2-tienil)metil]-tieno[2,3-d]pirimi-din-5-carboxílico

Preparado a partir del producto de la parte b), mediante el método del ejemplo 6, parte b), para dar el compuesto del subtítulo como un sólido.

MS (ESI) 442 [M+H]^{+}

d) 5[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[(5-(2-piridinil)-2-tienil)metil]-tienol[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto de la parte c), mediante el método del ejemplo 15, parte d).

MS (APCI) 540 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,48 (3H, s), 1,53 (6H, t), 2,32 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,43 (1H, d), 3,86 (1H, d), 3,97 (2H, dd), 4,52 (2H, m), 5,41 (1H, s), 7,19 (1H, t), 8,77 (2H, d).

Ejemplo 19

6-[(1,3-Dimetil-1H-5-pirazolil)metil]-5-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona

\vskip1.000000\baselineskip

38

a) Éster etílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-6-[(1,3-dimetil-1H-5-pirazolilmetil]-3-metil]-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado siguiendo el procedimiento del ejemplo 15 a), usando 1,3-dimetilpirazol-5-carboxaldehído.

MS (ESI) 421 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,33 (3H, t), 1,58 (6H, m), 2,24 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,35 (2H, m), 4,56 (1H, b), 6,06 (1H, s), 6,13 (1H, d).

b) Éster etílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-6-[(1,3-dimetil-1H-5-pirazolil)metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

MS (ESI) 405 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,39 (3H, t), 1,55 (6H, d), 2,24 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,12 (2H, s), 4,43 (2H, q), 4,50 (1H, b), 5,94 (1H, s).

c) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-6-[(1,3-dimetil-1H-5-pirazolil)metil]-tieno[2,3-d]-pirimidin-5-carboxílico

MS (ESI) 377 [M+H]^{+}

d) 5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-[(1,3-dimetil-1H-5-pirazolil)me-til]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona

MS (APCI) 462 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,42 (3H, s), 1,48 (6H, t), 2,08 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,29 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,74 (3H, m), 4,08 (2H, m), 4,44 (1H, bm), 5,42 (1H, s), 5,92 (1H, s).

Ejemplo 20

6-[(3,5-Dimetil-4-isotiozolil)metil]-5-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona

39

a) Éster etílico del ácido 6-[(3,5-dimetil-4-isotiazolil)hidroximetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado mediante el método del ejemplo 15, parte a), usando éster etílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico, y 3,5-dimetil-4-isotiazolcarboxaldehído.

MS (ESI) 438 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,04 (3H, t), 1,51-1,54 (6H, m), 2,25 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,68-3,88 (2H, m), 4,61 (1H, s, br), 6,01 (1H, d), 6,75 (1H, d).

b) Éster etílico del ácido 6-[(3,5-dimetil-4-isotiazolil)-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tien[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado a partir del producto de la parte a), mediante el método del ejemplo 15, parte b).

MS (ESI) 422 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,25 (3H, t), 1,45 (6H, d), 2,29 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,17 (3H, s), 4,07 (2H, s), 4,21 (2H, q), 4,40 (1H, s, br).

c) Ácido 6-[(3,5-dimetil-4-isotiazolil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]-pirimidin-5-carboxílico

Una disolución del producto de la etapa b) (0,26 g) en acetonitrilo (10 ml) y ácido clorhídrico 2,5 N (10 ml) se calentó a reflujo durante 6 h. Se concentró a vacío, se diluyó con agua y se extrajo en diclorometano, los extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo.

MS (ESI) 394 [M+H]^{+}

d) 6-[(3,5-Dimetil-4-isotiozolil)metil]-5-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metile-til)-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto de la parte c), mediante el método del ejemplo 10, parte b).

MS (AFCI) 479 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,31-1,46 (9H, m), 2,30-2,32 (3H, m), 2,47-2,48 (3H, m), 3,17-3,18 (3H, m), 3,42-4,02 (6H, m), 4,36 (1H, s, br), 5,41 (1H, d).

\newpage

Ejemplo 21

5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[[1-(2-tiazolil)-1H-pirazol-4-il]metil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona

40

a) Éster etílico del ácido 1-(difenilmetil)-1H-pirazol-4-carboxílico

Una suspensión de éster etílico del ácido 1H-pirazol-4-carboxílico (1,0 g), cloruro de benzhidrilo (1,9 ml) y carbonato potásico (1,48 g), en 1-metil-2-pirrolidinona anhidra (10 ml), se calentó a 100ºC en nitrógeno durante 6 h. Se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con i-hexano/acetato de etilo (4:1) seguido de i-hexano/acetato de etilo (2:1), para dar el compuesto del subtítulo (2,18 g).

^{1}H_{CDCl3} 1,32 (3H, t), 4,27 (2H, q), 6,77 (1H, s), 7,10-7,12 (4H, m), 7,32-7,40 (10H, m), 7,74 (1H, s), 7,99 (1H, s).

b) 1-(Difenilmetil)-1H-pirazol-4-carboxaldehído

A una disolución del producto de la parte a) (2,18 g) en THF anhidro (40 ml) se añadió disolución 1,1 M de hidruro de aluminio en THF (10 ml) gota a gota a 0ºC en nitrógeno, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se vertió con cuidado en agua, se mezcló con acetato de etilo y se filtró. Se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetona (6 ml), y la disolución enfriada hasta 10ºC se trató entonces con disolución de trióxido de cromo (0,66 g) en agua (4 ml) y ácido sulfúrico (0,53 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con i-hexano/acetato de etilo (9:1) seguido de i-hexano/acetato de etilo (3:1), para dar el compuesto del subtítulo (1,2 g).

^{1}H_{DMSO} 7,05 (1H, s), 7,19-7,22 (4H, m), 7,32-7,42 (6H, m), 8,08 (1H, s), 9,81 (1H, s).

c) Éster etílico del ácido 6-[[1-(difenilmetil)-1H-pirazol-4-il]hidroximetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado a partir del producto de la parte b) y éster etílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico, mediante el método del ejemplo 15, parte a).

MS (ESI) 559 [M+H]^{+}

d) Éster etílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-6-(1H-pirazol-4-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado a partir del producto de la parte c), mediante el método del ejemplo 15, parte b).

MS (ESI) 377 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,28 (3H, t), 1,46 (6H, d), 3,19 (3H, s), 3,96 (2H, s), 4,30 (2H, q), 4,48 (1H, s, br), 7,51 (2H, s).

e) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-6-[[1-(2-tiazolil)-1H-pirazol-4-ilmeti]tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

A una disolución del producto de la etapa d) (500 mg) en acetonitrilo (2 ml) se añadió 2-bromotiazol (0,24 ml). La mezcla se irradió entonces con microondas a 200 W y 140ºC durante 20 minutos. Se enfrió, se diluyó con acetonitrilo (5 ml), se añadió HCl 2,5 N (5 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. Se enfrió, el sólido precipitado se recogió por filtración y se recristalizó en DMF para dar el compuesto del subtítulo (0,1 g).

MS (ESI) 432 [M+H]^{+}

f) 5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-metiletil)-6-[[1-(2-tiazolil)-1H-pirazol-4-il]metil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona

Preparada a partir del producto de la parte e), mediante el método del ejemplo 10, parte b).

MS (APCI) 517 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,31-1,48 (9H, m), 3,19-3,20 (3H, m), 3,36-4,06 (6H, m), 4,48 (1H, s, br), 5,43-5,46 (1H, m), 7,52 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,74-7,80 (1H, m), 8,37-8,44 (1H, m).

Ejemplo 22

6-[(4-Fluorofenil)metil]-5-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)tieno[2,3-d]piri-midin-2,4-(1H,3H)-diona

41

a) Éster etílico del ácido 6-[(4-fluorofenil)hidroximetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tie-no[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado mediante el método del ejemplo 15, parte a), usando éster etílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico y 4-fluorobenzaldehído.

MS (ESI) 421 [M+H]^{+}

b) Éster etílico del ácido 6-[(4-fluorofenil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno-[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

MS (ESI) 405 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,18 (3H, t), 1,45 (6H, d), 3,18 (3H, s), 4,10 (2H, s), 4,28 (2H, q), 4,43 (1H, s, br), 7,15-7,19 (2H, m), 7,29-7,33 (2H, m).

c) Ácido 6-[(4-Fluorofenilmetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado a partir del producto de la parte b), mediante el método del ejemplo 20, parte c).

MS (ESI) 377 [M+H]^{+}

d) 6-[(4-Fluorofenil)metil]-5-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletiltieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona

MS (APCI) 462 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,23-1,26 (9H, m), 3,19-3,24 (3H, m), 3,56-4,10 (6H, m), 4,45 (1H, s, br), 5,43 (1H, s), 7,15 (2H, t), 7,30-7,37 (2H, m).

Ejemplo 23

5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)diona

42

a) Éster metílico del ácido 6-(azidometil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimi-din-5-carboxílico

A una disolución de éster metílico del ácido 6-(bromometil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico (0,5 g) en acetonitrilo (4 ml) se añadió una disolución de azida sódica (0,95 g) en acetonitrilo (1 ml) y agua (0,5 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 18 h. Se diluyó con agua y se extrajo en acetato de etilo, los extractos orgánicos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo como un sólido (0,39 g).

MS (ESI) 338 [M+H]^{+}

^{1}H_{CDCl3} 1,63 (6H, d), 3,38 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,54 (2H, s), 4,68 (1H, s, br).

b) Éster metílico del ácido 6-[(4,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Una mezcla del producto de la parte a) (0,39 g), fenilvinilsulfóxido (1,0 g) y clorobenceno (10 ml) se calentó a 130ºC durante 8 h. Se enfrió y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con i-hexano/acetato de etilo (4:1) seguido de i-hexano/acetato de etilo (1:1), para dar el compuesto del subtítulo (0,39 g).

MS (ESI) 364 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,48 (6H, d), 3,18 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,51 (1H, s, br), 5,82 (2H, s), 7,76 (1H, s), 8,13 (1H, s).

c) Ácido 6-[(4,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno-[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

MS (ESI) 350 [M+H]^{+}

d) 5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)tie-no-[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H-diona)

MS (APCI) 435 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,23-1,49 (9H, m), 3,18-3,19 (3H, m), 3,37-3,99 (4H, m), 4,49 (1H, s, br), 5,43-5,52 (1H, m), 5,70-5,81 (2H, m), 7,76 (1H, s), 8,07-8,18 (1H, m).

Ejemplo 24

6-[(6-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-5-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)

43

a) Éster etílico del ácido 6-[(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)hidroximetil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Preparado a partir de éster etílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]-pirimidin-5-carboxílico y 6-cloroimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-carboxaldehído, mediante el método del ejemplo 15, parte a).

MS (ESI) 477 y 479 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,02 (3H, t), 1,52 (6H, dd), 3,91-3,99 (2H, m), 4,58 (1H, s, br), 6,49 (1H, d), 7,09 (1H, d), 7,36 (1H, dd), 7,48 (1H, s), 7,67 (1H, d), 8,55 (1H, s).

b) Éster etílico del ácido 6-[(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

MS (ESI) 461 y 463 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,18 (3H, t), 1,44 (6H, d), 3,18 (3H, s), 4,26 (2H, q), 4,43 (1H, s, br), 4,54 (3H, s), 7,32 (1H, dd), 7,56 (1H, s), 7,65 (1H, d), 8,57 (1H, s).

c) Ácido 6-[(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]-pirimidin-5-carboxílico

MS (ESI) 433 y 435 [M+H]^{+}

d) 6-[(6-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-5-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona

MS (APCI) 518 y 520 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,32-1,44 (9H, m), 3,18-3,19 (3H, m), 3,64-3,83 (4H, m), 4,35-4,53 (3H, m), 5,45-5,46 (1H, m), 7,30 (1H, dd), 7,59-7,65 (2H, m), 8,64-8,71 (1H, m).

\newpage

Ejemplo 25

5-[[(4S)1-4-Hidroxi-4-metilisoxazolidin-2-il]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[[4-(2-piridinil)fenil]metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

44

a) Éster etílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-6-[hidroxi[4-(2-piridinil)fenil]metil]-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Se añadió diisopropilamiduro de litio, recientemente preparado añadiendo n-butil-litio (1,1 ml, 2,5 M en hexanos) a una disolución de diisopropilamina (0,46 ml) en tetrahidrofurano seco en nitrógeno a 0ºC y agitando durante 20 minutos, a una disolución de éster etílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno-[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico (0,7 g), 4-(2-piridil)-benzaldehído (0,52 g) y DMPU (057 ml) en tetrahidrofurano seco en nitrógeno a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 4 horas, después se paralizó con ácido acético glacial (10 ml) y se dejó alcanzar la temperatura ambiente. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para dar un aceite marrón que se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con isohexano/acetato de etilo (1/1), para dar el compuesto del subtítulo como una espuma amarilla pálida (0,47 g).

MS (ES) 480 [M+H]^{+}

\delta^{1}H_{DMSO} 1,15-1,23 (3H, t), 1,47-1,53 (6H, d), 3,17 (3H, s), 4,16-4,24 (2H, q), 4,55 (1H, bs), 5,97-5,98 (1H, d), 6,82-6,84 (1H, d), 7,32-7,37 (1H, m), 7,47-7,50 (2H, d), 7,84-7,96 (2H, m), 8,05-8,08 (2H, d), 8,64-8,66 (1H,d).

b) Éster etílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-6-[[4-(2-piridinil)fenil]metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

El producto de la parte a) (0,47 g), disuelto en diclorometano (2 ml), se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) y trietilsilano (1 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó el diclorometano y el ácido trifluoroacético. Se añadió agua, y la mezcla de reacción se basificó con carbonato sódico, y después se extrajo con diclorometano (dos veces). Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para dar un sólido blanco que se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con isohexano/acetato de etilo (3/2), para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro que solidificó (0,39 g).

MS (ES) 464 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} 1,23-1,28 (3H, t), 1,44-1,46 (6H, d), 3,18 (3H, s), 4,16 (2H, s), 4,27-4,31 (2H, q), 4,33 (1H, bs), 7,32-7,36 (1H, m), 7,36-7,38 (2H, d), 7,85-7,89 (1H, t), 7,93-7,95 (1H, d), 8,04-8,06 (2H, d), 8,64-8,66 (1H, d).

c) Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-6-[[4-(2-piridinil)fenil]metil]-tieno[2,3-d]-pirimidin-5-carboxílico

Preparado a partir de una disolución del producto de la parte b) (0,39 g) en acetonitrilo (15 ml), que se trató con ácido clorhídrico 2 M (4 ml), y se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla se concentró hasta sequedad. El residuo se trituró con agua, se filtró y se lavó con éter, y después se secó en un horno de vacío a 55ºC para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (0,22 g).

MS (ES) 436 [M+H]^{+}

d) 5-[(4S)-4-Hidroxi-4-metilisoxazolidin-2-il]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[[4-(2-piridinil)fenil]metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

A una disolución del producto de la parte c) (0,22 g), en diclorometano, se añadió cloruro de oxalilo (0,132 ml) seguido de 2 gotas de dimetilformamida en nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y después se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano, y después se añadió a una disolución de hidrocloruro de (4S)-4-hidroxi-4-metil-isoxazolidina (0,14 g) y trietilamina (0,3 ml) en diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua. La mezcla de reacción se repartió, y los orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y después se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con 4% de metanol en diclorometano y después nuevamente con acetato de etilo. Finalmente, se llevó a cabo otra purificación mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo/NH_{3} al 0,2% en agua, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,1 g).

MS (APCI) 521,1860 [M+H]^{+}

\delta^{1}H_{CDCl3} 1,52-1,56 (9H, m), 3,35 (3H, s), 3,42-3,46 (1H, d), 3,86-4,01 (2H, ABq), 4,18 (2H, s), 4,52-4,56 (2H, d+bs), 5,42 (1H, s), 7,21-7,24 (1H, m), 7,34-7,42 (2H, d), 7,69-7,78 (2H, m), 7,78-7,94 (2H, d), 8,67-8,69 (1H, d).

Ejemplo 26

(4S)-4-Metil-2-[[1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metil-etil)-6-[[5-metil-1-(2-pirimidinil)-3-(trifluorometil)-1H-pira-zol-4-il]metil]-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-carbonil]-4-isoxazolidinol

\vskip1.000000\baselineskip

45

\vskip1.000000\baselineskip

Una mezcla del producto del ejemplo 10 parte b) (279 mg), 2-bromopirimidina (300 mg), yoduro de cobre (I) (95 mg), trans-ciclohexanodiamina (55 mg) y carbonato potásico (300 mg) en dioxano (2 ml) se calentó a 100ºC durante 16 horas en nitrógeno.

La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, y se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo hasta metanol al 10%/acetato de etilo, seguido de RPHPLC, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (105 mg).

MS (APCI +ve) 494 [M+H]^{+}

\delta^{1}H_{DMSO}, 120°C 1,40 (3H, s), 1,47 (6H, d), 2,53 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,64-3,72 (3H, m), 3,80 (1H, d), 4,07 (2H, s), 4,46 (sep, 1H), 7,59 (1H, t), 8,94 (2H, d).

\newpage

Ejemplo 27

(4S)-2-[[6-[[3,5-Dimetil-1-(2-pirimidinil)-1H-pirazol-4-il]metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-etil-4-isoxazolidinol

46

a) 3-nitrobencenosulfonato de (S)([2-etiloxiranil]metilo)

Una mezcla de 2-etilprop-2-en-1-ol (1,5 g), tamices moleculares 3 Å en polvo (620 mg) y (-)-D-tartrato de dietilo (177 \mul) se agitó en diclorometano (35 ml) en nitrógeno durante 24 horas. La mezcla se enfrió hasta -20ºC, y se añadió tetraisopropóxido de titanio (265 \mul). Después de agitar durante 2 horas a -20ºC, se añadió hidroperóxido de cumeno (6,4 ml), y, después de otras 2 horas, la reacción se dejó calentar hasta -5ºC antes de paralizarla mediante adición lenta de fosfito de trimetilo (3,4 ml).

Después, se añadieron secuencialmente trietilamina (3,7 ml), DMAP (265 mg) y una disolución de cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (3,95 g) en diclorometano (25 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre sílice y se eluyó con diclorometano para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo (4,8 g).

\delta^{1}H_{CDCl3} 0,91 (3H, t), 1,61 (1H, sex), 1,81 (1H, sex), 2,68 (1H, d), 2,70 (1H, d), 4,09 (1H, d), 4,31 (1H, d), 7,81 (1H, t), 8,25 (1H, ddd), 8,53 (1H, ddd), 8,77 (1H, t).

b) 2-[[(2S)-2-Etiloxiranil]metoxi]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona

El compuesto del subtítulo se preparó usando el método del ejemplo 1, parte a), usando el producto de la parte a).

^{1}H_{CDCl3} 1,04 (3H, t), 1,89 (1H, dq), 2,11 (1H, dq), 2,72 (1H, d), 2,75 (1H, d), 4,22 (1H, d), 4,25 (1H, d), 7,72-7,77 (2H, m), 7,82-7,87 (2H, m).

c) 2-[[(2R)-3-Cloro-2-hidroxi-2-etilpropil]oxi]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona

El compuesto del subtítulo se preparó usando el método del ejemplo 1, parte b), usando el producto de la parte b).

^{1}H_{CDCl3} 1,01 (3H, t), 1,71 (1H, dq), 1,75 (1H, dq), 3,70 (1H, d), 3,75 (1H, d), 4,08 (1H, d), 4,50 (1H, d), 7,75-7,80 (2H, m), 7,84-7,88 (2H, m).

d) Éster metílico del ácido 2-[[(4S)-4-hidroxi-4-etil-2-isoxazolidinil]carbonil]-benzoico

El compuesto del subtítulo se preparó usando el método del ejemplo 1, parte c), usando el producto de la parte c).

^{1}H_{CDCl3} 1,09 (3H, t), 1,82 (2H, q), 2,01 (1H, s), 3,59 (1H, d), 3,84 (1H, d), 3,92 (3H, s), 3,94 (1H, d), 4,32 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,62 (1H, t), 7,99 (1H, d). HPLC: (9010IHIP.M) columna 4,6x250mm kromasil DMB, ee >99%

e) Hidrocloruro de (4S)-4-etil-4-isoxazolidinol

El compuesto del subtítulo se preparó usando el método del ejemplo 1, parte d), usando el producto de la parte d).

^{1}H_{DMSO} 0,94 (3H, t), 1,66-1,79 (2H, M), 3,28 (1H, d), 3,33 (1H, d), 3,90 (1H, d), 4,05 (1H, d).

f) (4S)-2-[[6-[[3,5-Dimetil-1-(2-pirimidinil)-1H-pirazol-4-il]metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil]-4-etil-4-isoxazolidinol

El compuesto del título se preparó a partir del producto del ejemplo 11, parte b), usando el método del ejemplo 15, parte d).

MS (APCI +ve) 554 [M+H]^{+}

\delta^{1}H_{DMSO}, 120°C 0,94 (3H, t), 1,47 (6H, d), 1,71 (2H, q), 2,18 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,64 (1H, m), 3,74-3,8 (3H, m), 3,89 (2H, s), 4,46 (sep, 1H), 7,38 (1H, t), 8,81 (2H, d).

Ejemplo 28

(4s)-2-[[6-[[1-(2,3-dihidro-2-oxo-4-pirimidinil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol

47

a) Ácido 6-[[1-(2,3-dihidro-2-oxo-4-pirimidinil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxo-tieno[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico

Se calentó a reflujo durante 2 horas una mezcla del producto del ejemplo 2 parte b) (400 mg), 2,4-dicloropirimidina (150 mg) y trietilamina (310 \mul) en acetonitrilo (50 ml). La mezcla se lavó con agua, y los orgánicos se concentraron hasta sequedad para dar el compuesto del subtítulo como un aceite marrón (150 mg).

\delta^{1}H_{DMSO}, 1,45 (6H, d), 2,18 (3H, s), 2,57 (3H, s), 3,22 (3H, s), 4,12 (2H, s), 4,35 (s, 1H), 5,44 (1H, d), 7,34-7,41 (1H, m).

b) (4s)-2-[[6-[[1-(2,3-Dihidro-2-oxo-4-pirimidinil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]metil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-1-(1-metiletil)-2,4-dioxotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-carbonil]-4-metil-4-isoxazolidinol

El compuesto del título se preparó a partir del producto de la parte a), usando el método del ejemplo 15, parte d).

MS (APCI +ve) 556 [M+H]^{+}

\delta^{1}H_{DMSO}, 120°C 1,40 (3H, s), 1,47 (6H, d), 2,17 (3H, s), 2,54 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,66-3,80 (4H, m), 3,88 (2H, s), 4,46 (sep, 1H), 6,13 (1H, d), 7,87 (2H, d).

Ejemplo 29

5-[(4R)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pira-zol-4-il]metil]-tieno[2,3]-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

48

5-[[(4R)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1(1-metiletil)-6-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona

A una suspensión del producto del ejemplo 10 parte a) (0,130 mg) e hidrocloruro de (4R)-4-metil-4-isoxazolidinol (42 mg, preparado mediante el método del ejemplo 1 etapas a) a d) usando 3-nitrobencenosulfonato de [(2R)-2-metiloxiran-2-il]metilo), en THF anhidro (6 ml), se añadió trietilamina (120 mg), y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (120 mg), y la mezcla se dejó calentar, después de lo cual se agitó durante 3 h. Todos los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se cromatografió (SiO_{2}/1:1 de CH_{2}Cl_{2}-EtOAc), para efectuar una purificación primaria. Una purificación adicional mediante RPHPLC dio el compuesto del título como un sólido (35 mg).

MS (ESI) 516 [M+H]^{+}

^{1}H_{DMSO} (120°C) 1,40 (3H, s), 1,46 (6H, d), 2,18 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,6-3,75 (3H, br s + d), 3,81 (1H, d), 3,94 (2H, s), 4,5 (1H, m), 4,95-5,05 (1H, br s)

CHN encontrado C 47,98%, H 4,69%, N 13,48%, S 5,98%

C_{21}H_{24}F_{3}N_{5}O_{5}.0,5H_{2}O requiere C 48,09%, H 4,8%, N 13,35%, S 6,11%.

Datos farmacológicos Inhibición de la proliferación de células mononucleares de sangre periférica (PBMC en inglés) estimulada por PMA/ionomicina

El ensayo para determinar la proliferación de PBMC estimulada por FMA/ionomicina se llevó a cabo en placas de microtitulación de fondo plano, de 96 pocillos. Los compuestos se prepararon como disoluciones madre de 10 mM en dimetilsulfóxido. Se preparó una dilución de 50 veces en medio de cultivo RPMI, y se prepararon diluciones en serie a partir de esta disolución. Se añadieron al pocillo 10 \mul de la solución madre diluída 50 veces, o diluciones de ella, para dar concentraciones en el ensayo partiendo de 9,5 \muM y disminuyendo. En cada pocillo se colocó 1 x 10^{5} PBMC, preparada a partir de sangre periférica humana de un solo donante, en medio RPMI1640 suplementado con 10% de suero humano, 2 mM de glutamina y penicilina/estreptomicina. Se añadió a estas células miristato-acetato de forbol (PMA) (concentración final 0,5 ng/ml) e ionomicina (concentración final 500 ng/ml), en medio RPMI1640 suplementado (como se indicó arriba), de tal manera que el volumen final del ensayo fue 0,2 ml. Las células se incubaron a 37°C en una atmósfera humidificada a 5% de dióxido de carbono durante 72 horas. Se añadió ^{3}H-timidina (0,5 \muCi) durante las 6 horas finales de la incubación. Después se determinó el nivel de radioactividad incorporado por las células, y esto es una medida de la proliferación.

Se encontró que los compuestos de los Ejemplos muestran un valor IA_{50} menor que 1 x 10^{-6} M en el ensayo anterior. En los siguientes ejemplos específicos, los Ejemplos 5, 7 y 8, tuvieron una PIA_{50} de 7,4, 8,6 y 9,0, respectivamente, en el ensayo anterior.

Claims

1. Un compuesto de la fórmula (1)

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en la que:

: R^{3} es un grupo CO-G o SO_{2}-G, en el que G es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un segundo heteroátomo seleccionado de oxígeno y azufre, adyacente al nitrógeno; estando el anillo sustituido con al menos un grupo seleccionado de halógeno o alquilo C_{1-4}, (el cual puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco atomos de halógeno), y está opcionalmente sustituido con hasta 4 grupos adicionales, seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo y alquilo C_{1-4}, (el cual puede estar opcionalmente sustituido con hasta cinco átomos de halógeno);

: p es 1, 2, 3 ó 4;

y sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es etilo, propilo, butilo o ciclopropilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{2} es metilo.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{3} es un grupo CO-G.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Q es CH_{2}.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Ar es un anillo aromático de 5 miembros que contiene dos heteroátomos, opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1, o Ar es un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos y que está opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1, o fenilo, opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar es un anillo de tienilo, pirazol o tiazol, cada uno sustituido con dos o tres sustituyentes alquilo, halógeno, trifluorometilo, y/o también sustituido con un grupo 2-pirimidinilo o 2-piridilo.

8. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que Ar es adecuadamente un grupo de subfórmula (i)

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en la que R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente de H, alquil C_{1-4} o haloalquilo, y R^{12} se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, o haloalquilo, o un sistema de anillo aromático de 5 a 6 miembros, en el que hasta 3 átomos anulares pueden ser heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, anillo el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4} (sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos hidroxi), alcoxi C_{1-4}, halógeno, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, alcanoilo C_{2-4}, oxo, tioxo, nitro, ciano, -N(R^{6})R^{7} y -(CH_{2})_{p}N(R^{8})R^{9}, hidroxi, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-4}-sulfinilo, carbamoilo, alquil C_{1-4}-carbamoilo, di(alquil C_{1-4})carbamoilo, carboxi o SO_{2}N(R^{6})R^{7}, en los que R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y p son como se definen en la reivindicación 1.

9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R^{10} y R^{11} son metilo.

10. Un compuesto según la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en el que R^{12} se selecciona de H, alquilo C_{1-3} (tal como metilo), o un sistema de anillo aromático de 5 a 6 miembros en el que hasta 3 átomos anulares pueden ser heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, opcionalmente sustituido con oxo.

11. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado de:

5-[[(4S)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[[1-(2-tiazolil)-1H-pirazol-4-il]
metil]tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,

6-[(6-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil]-5-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-
(1-metiletil)tieno[2,3-d]pirimidin-2,4-(1H,3H)-diona,

5-[[(4R)-4-Hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-3-metil-1-(1-metiletil)-6-[[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-
pirazol-4-il]metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona,

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso en terapia.

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en asociación con un vehículo farmacéutico.

14. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la fabricación de un medicamento para efectuar una inmunosupresión (por ejemplo, en el tratamiento de rechazo de aloinjerto).

15. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la fabricación de un medicamento para tratar, o reducir el riesgo de padecer, una enfermedad de las vías respiratorias (por ejemplo, asma o COPD), en un paciente que sufre, o tiene riesgo de padecer, dicha enfermedad.

16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende una de las siguientes reacciones:

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con G-H;

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con un compuesto de la fórmula Ar-H;

c): cuando Q es metileno, reducir un compuesto de la fórmula (12):

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53

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54

e): hacer reaccionar un compuesto de fórmula (14) con R^{1}-L^{2}:

55

o

f): cuando R^{3} es SO_{2}G, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (15)

56

con un compuesto G-H

en las que L^{a}, L, L^{1} y L^{2} son grupos salientes, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, G, Q y Ar son como se definen en la reivindicación 1, o son derivados protegidos de los mismos, y, opcionalmente tras a), b), c), d), e) o f), convertir el compuesto de la fórmula (I) en un compuesto adicional de fórmula (I) y/o formar una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.