ES2675583T3 - Bencimidazoles moduladores de TNF-alfa - Google Patents

Bencimidazoles moduladores de TNF-alfa Download PDF

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ES2675583T3
ES2675583T3 ES13727932.9T ES13727932T ES2675583T3 ES 2675583 T3 ES2675583 T3 ES 2675583T3 ES 13727932 T ES13727932 T ES 13727932T ES 2675583 T3 ES2675583 T3 ES 2675583T3
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Daniel Christopher Brookings
Mark Daniel CALMIANO
Ellen Olivia GALLIMORE
Helen Tracey Horsley
Martin Clive Hutchings
James Andrew Johnson
Boris KROEPLIEN
Fabien Claude LECOMTE
Martin Alexander Lowe
Timothy John Norman
John Robert Porter
Joanna Rachel Quincey
James Thomas Reuberson
Matthew Duncan Selby
Michael Alan SHAW
Zhaoning Zhu
Anne Marie Foley
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Abstract

Un compuesto de fórmula (IIB) o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un derivado de glucuronida del mismo o un cocristal del mismo: **Fórmula** en la que E representa -N(R4)-, -CH2-, -CH(CH3)- o -CH(CH2CH3)-; Q representa -CH2-, -CH2O-, -CH2S- o -CH2OCH2-; Z representa hidrógeno, flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxociclohexilo, fenilo, bromofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, difluorometoxifenilo, trifluorometoxifenilo, metilendioxifenilo, metilsulfonilfenilo, dimetilaminofenilo, acetilaminofenilo, metilsulfonilaminofenilo, carboxifenilo, aminocarbonilfenilo, metilaminocarbonilfenilo, dimetilaminocarbonilfenilo, aminocarbonilaminofenilo, tetrahidrofuranilo, oxopirrolidinilo, dimetilaminopirrolidinilo, terc-butoxicarbonilpirrolidinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, etilpiperidinilo, terc-butoxicarbonilpiperidinilo, aminocarbonilpiperidinilo, 2-oxo-3,4-dihidroquinolinilo, morfolinilo, azocanilo, oxotiazolinilo, furilo, hidroximetilfurilo, tienilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, benzoxazolilo, metilisoxazolilo, dimetilisoxazolilo, metiltiazolilo, aminotiazolilo, benzotiazolilo, metilbenzotiazolilo, aminobenzotiazolilo, imidazolilo, metilimidazolilo, metilbenzoimidazolilo, dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo, dimetilaminoetiltetrazolilo, piridinilo, fluoropiridinilo, cloropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, (ciano)- (metil)piridinilo, trifluorometilpiridinilo, oxopiridinilo, metoxipiridinilo, dimetilaminometilpiridinilo, acetilaminopiridinilo, carboxipiridinilo, metoxicarbonilpiridinilo, aminocarbonilpiridinilo, (aminocarbonil)(fluoro)piridinilo, metilaminocarbonilpiridinilo, dimetilaminocarbonilpiridinilo, hidrazinocarbonilpiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, (metil)(oxo)ftalazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxopirrolidinilfenilo, dioxopirrolidinilfenilo, (hidroxi)(oxo)pirrolidinilfenilo, (amino)(oxo)pirrolidinilfenilo, (oxo)oxazolidinilfenilo, oxoimidazolidinilfenilo, imidazolinilfenilo, metiltiazolilfenilo, formiltiazolilfenilo, imidazolilfenilo, tetrazolilfenilo, fenilpirrolidinilo, hidroxifenilpiperazinilo, (metil)(fenil)-pirazolilo, oxoimidazolidiniltiazolilo, hidroxifeniltriazolilo, morfoliniltetrazolilo, oxopirrolidinilpiridinilo, (oxo)oxazolidinilpiridinilo, oxoimidazolidinilpiridinilo, piridiniltiazolilo, piridiniltetrazolilo, morfolinilcarbonilfenilo, difluorometilo, aminocarbonilaminometilo, difluorofenilo, clorofenilo, metilfenilo, dimetilfenilo, dimetoxifenilo, (metiltio)fenilo, metilsulfinilfenilo, (bromo)(metilsulfonil)fenilo, (metil)(metilsulfonil)fenilo, cianometilaminocarbonilfenilo, trioxodihidrobenzotienilo, pirrolidinilo, metilpirrolidinilo, oxodihidroisoindolinilo, oxopiperidinilo, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinilo, aminosulfonilpirazolilo, ciclopropilureidotiazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo, hidroxipiridinilo, dimetilaminopiridinilo, N-acetil-N-metilaminopiridinilo, N-metil-N-(metilsulfonil)aminopiridinilo, piridazinilo, oxopirimidinilo, (amino)(dimetil)pirimidinilo, (oxo)(tioxo)-triazinilo, piridinilpiperazinilo, pirimidinilpiperazinilo, oxopirrolidiniltiazolilo, oxoazetidinilpiridinilo, (metil)(oxo)pirrolidinilpiridinilo, (hidroxi)(oxo)pirrolidinilpiridinilo, (hidroximetil)(oxo)pirrolidinilpiridinilo, (amino)(oxo)pirrolidinilpiridinilo, dioxoisotiazolidinilpiridinilo, oxopiperidinilpiridinilo, (metil)(oxo)piperazinilpiridinilo, oxomorfolinilpiridinilo, oxo-6-azabiciclo[3,2,0]heptanilpiridinilo, oxo-2-oxa-6-azaespiro[3,4]octanilpiridinilo o etoxitriazolilpiridinilo; V representa C-R22 o N; R4 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R12 representa hidrógeno, flúor, cloro, trifluorometilo o metilo; R15 y R16 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), arilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, heterocicloalquilcarbonilo C3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 o dialquilaminosulfonilo (C1-6); R21 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, alcoxi C1-6alquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), hidroxialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), [alcoxi (C1-6)](hidroxi)alquilamino (C1-6), N-[alquil (C1-6)]-N-[hidroxi-alquil (C1-6)]amino, [alquiltio (C1- 6)](hidroxi)alquilamino (C1-6), dialquilamino (C1-6)alquilamino (C1-6), N-[dialquilamino (C1-6)alquil (C1-6)]-N- [hidroxialquil (C1-6)]amino, hidroxi-alquil (C1-6)cicloalquilamino (C3-7), (hidroxi)[cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)]amino, heterocicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), oxoheterocicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), alquilheteroarilamino (C1- 6), heteroaril-alquilamino (C1-6), alquilheteroaril (C1-6)-alquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, N-[alquil (C1-6)]- N-[alquilcarbonil (C2-6)]amino, bis[alquenilcarbonil (C 3-6)]amino, N-[carboxialquil (C1-6)]-N-[alquil (C1-6)]amino, 5 alcoxicarbonilamino C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilamino (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, N-[alquil (C1-6)]-N- [alquilsulfonil (C1-6)]amino, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, hidroxialquilaminocarbonilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminocarbonilalquilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 o dialquilaminosulfonilo (C1-6); o R21 representa cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C4-7), bicicloalquilo (C4-9), heterocicloalquilo (C3-7), heterocicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), heterocicloalquenilo (C3-7), heterobicicloalquilo (C4-9) o espiroheterocicloalquilo (C4-9), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cianoalquilo (C1-6), trifluoroetilo, hidroxi, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (C1-6), oxo, alquilcarbonilo C2-6, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), halógeno, alquilo C1-6, difluoroetilo, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo (C1-6), amino, dialquilamino (C1-6), carboxi y aminocarbonilo; R22 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; y R23 representa hidrógeno o alquilo C1-6.

Description

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DESCRIPCION
Bencimidazoles moduladores de TNF-alfa
La presente invención se refiere a una clase de derivados de bencimidazol y a su uso en terapia. Estos compuestos son moduladores de la señalización del TNFa y por consiguiente, son beneficiosos como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios adversos, trastornos neurológicos y neurodegenerativos, trastornos del dolor y nociceptivos, trastornos cardiovasculares, trastornos metabólicos, trastornos oculares y trastornos oncológicos.
El TNFa es el miembro prototípico de la superfamilia de proteínas del factor de necrosis tumoral (TNF) que comparten una función principal de regulación de la supervivencia celular y la muerte celular. Una característica estructural común para todos los miembros conocidos de la superfamilia de TNF es la formación de complejos triméricos que se unen y activan a receptores específicos de la superfamilia de TNF. A modo de ejemplo, el TNFa existe en las formas transmembrana y soluble y señaliza a través de dos receptores, conocidos como TNFR1 y TNFR2, con distintos puntos finales funcionales.
En la actualidad se encuentran disponibles comercialmente varios productos capaces de modular la actividad del TNFa. Todos están aprobados para el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios, tales como artritis reumatoide y enfermedad de Crohn. Todos los productos aprobados en la actualidad son macromoleculares y actúan inhibiendo la unión del TNFa humano a su receptor. Los inhibidores macromoleculares del TNFa típicos incluyen anticuerpos anti-TNFa; y proteínas de fusión de receptor de TNFa soluble. Algunos ejemplos de anticuerpos anti-TNFa disponibles comercialmente incluyen anticuerpos completamente humanos, tales como adalimumab (Humira®) y golimumab (Simponi®), anticuerpos quiméricos, tales como infliximab (Remicade®) y fragmentos Fab' pegilados, tales como certulizumab pegol (Cimzia®). Un ejemplo de una proteína de fusión de receptor de TNFa soluble es etanercept (Enbrel®).
El artículo "Characterization of a new class of selective nonsteroidal progesterone receptor agonists" de Dong et al, Steroids, vol. 69, 2004, págs. 201-217 describe estudios de relación estructura-actividad llevados a cabo en una serie de análogos de bencimidazol-2-tiona y su unión al receptor de progesterona.
El artículo "Synthesis of a group of 1H-benzimidazoles and their screening for anti-inflammatory activity" de Evans et al., Eur. J. Med. Chem., vol 31,1996, págs. 635-642 describe la síntesis y ensayo en una exploración de artritis por adyuvante en ratas de una serie de bencimidazoles sustituidos.
El documento US 7 074 801 B1 describe compuestos y composiciones de la siguiente fórmula:
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que tienen actividad sobre la activación de STAT6, en la que X representa quinolina, isoquinolina, quinazolina o imidazopiridina; Y representa fenilo, piperazina, piridina, tiofeno, tiazol, oxatiozol u oxatiadioazol; y las variables Z, n, R1, R2 y R3 se seleccionan entre una diversidad de sustituyentes.
El documento US 2010/0069381 A1 describe un inhibidor de GSK-3p que contiene un compuesto representado por la siguiente fórmula:
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en la que R1 y W se seleccionan entre una diversidad de sustituyentes.
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El documento WO 2007/112093 A2 se refiere a compuestos de la siguiente fórmula:
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o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato o profármaco de los mismo, en la que Y2, Z, L1, R9 y R10 se seleccionan entre una variedad de sustituyentes. Se dice que estos compuestos son útiles como agentes inmunosupresores y para tratar y prevenir afecciones inflamatorias, trastornos inmunitarios y trastornos alérgicos.
Los miembros de la superfamilia de TNF, incluyendo el propio TNFa, están implicados en una serie de funciones fisiológicas y patológicas que se cree que desempeñan un papel en una serie de afecciones con una importancia médica significativa (véase, por ejemplo, M.G. Tansey y D.E. Szymkowski, Drug Discovery Today, 2009, 14, 10821088; y F.S. Carneiro et al., J. Sexual Medicine, 2010, 7, 3823-3834).
Los compuestos de acuerdo con la presente invención, que son moduladores potentes de la actividad de TNFa humano, son por lo tanto beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades en seres humanos. Estas incluyen trastornos autoinmunitarios e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; trastornos del dolor y nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos.
Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser beneficiosos como patrones farmacológicos para su uso en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. Por lo tanto, en una realización, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como radioligandos en ensayos para detectar compuestos farmacológicamente activos. En una realización alternativa, pueden ser útiles ciertos compuestos de la invención para acoplarles un fluoróforo para proporcionar conjugados fluorescentes que pueden utilizarse en ensayos (por ejemplo, un ensayo de polarización de fluorescencia) para detectar compuestos farmacológicamente activos.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención potencialmente neutralizan la actividad de TNFa en una línea celular indicadora derivada de HEK-293 comercialmente disponible, denominada HEK-Blue™ CD40L. Esta línea celular es un transfectante estable que expresa SEAP (fosfatasa alcalina secretada) bajo el control del promotor mínimo de IFNp fusionado a cinco sitios de unión a NF-kB. La secreción de SEAP por parte de estas células se estimula de una manera dependiente de la concentración mediante TNFa. Cuando se ensayan en el bioensayo de HEK-293, los compuestos de la presente invención muestran un valor de CI50 de 50 pM o menor, generalmente de 20 pM o menor, normalmente de 5 pM o menor, típicamente de 1 pM o menor, de manera adecuada de 500 nM o menor, de manera ideal de 100 nM o menor y preferentemente, de 20 nM o menor (el experto en la materia apreciará que un valor menor de CI50 indica un compuesto más activo).
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IIB) o un W-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un derivado de glucuronida del mismo o un cocristal del mismo:
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en la que
E representa -N(R4)-, -CH2-, -CH(CH3)- o -CH(CH2CH3)-;
Q representa -CH2-, -CH2O-, -CH2S- o -CH2OCH2-;
Z representa hidrógeno, flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxociclohexilo, fenilo, bromofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, difluorometoxifenilo, trifluorometoxifenilo, metilendioxifenilo, metilsulfonilfenilo, dimetilaminofenilo, acetilaminofenilo, metilsulfonilaminofenilo, carboxifenilo, aminocarbonilfenilo, metilaminocarbonilfenilo,
dimetilaminocarbonilfenilo, aminocarbonilaminofenilo, tetrahidrofuranilo, oxopirrolidinilo, dimetilaminopirrolidinilo, terc-butoxicarbonilpirrolidinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, etilpiperidinilo, terc-
butoxicarbonilpiperidinilo, aminocarbonilpiperidinilo, 2-oxo-3,4-dihidroquinolinilo, morfolinilo, azocanilo,
oxotiazolinilo, furilo, hidroximetilfurilo, tienilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, benzoxazolilo, metilisoxazolilo, dimetilisoxazolilo, metiltiazolilo, aminotiazolilo, benzotiazolilo, metilbenzotiazolilo, aminobenzotiazolilo, imidazolilo, metilimidazolilo, metil-benzoimidazolilo, dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo, dimetilaminoetiltetrazolilo, piridinilo, fluoropiridinilo, cloropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, (ciano)- (metil)piridinilo, trifluorometilpiridinilo, oxopiridinilo, metoxipiridinilo, dimetilaminometilpiridinilo, acetilaminopiridinilo, carboxipiridinilo, metoxicarbonilpiridinilo, aminocarbonilpiridinilo,
(aminocarbonil)(fluoro)piridinilo, metilaminocarbonilpiridinilo, dimetilaminocarbonilpiridinilo,
hidrazinocarbonilpiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, (metil)(oxo)ftalazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxopirrolidinilfenilo, dioxopirrolidinilfenilo, (hidroxi)(oxo)pirrolidinilfenilo, (amino)(oxo)pirrolidinilfenilo, (oxo)oxazolidinilfenilo, oxoimidazolidinilfenilo, imidazolinilfenilo, metiltiazolilfenilo, formiltiazolilfenilo, imidazolilfenilo, tetrazolilfenilo, fenilpirrolidinilo, hidroxifenilpiperazinilo, (metil)(fenil)-pirazolilo, oxoimidazolidiniltiazolilo, hidroxifeniltriazolilo, morfoliniltetrazolilo, oxopirrolidinilpiridinilo, (oxo)oxazolidinilpiridinilo, oxoimidazolidinilpiridinilo, piridiniltiazolilo, piridiniltetrazolilo, morfolinilcarbonilfenilo, difluorometilo, aminocarbonilaminometilo, difluorofenilo, clorofenilo, metilfenilo, dimetilfenilo, dimetoxifenilo, (metiltio)fenilo, metilsulfinilfenilo, (bromo)(metilsulfonil)fenilo, (metil)(metilsulfonil)fenilo, cianometilaminocarbonilfenilo,
trioxodihidrobenzotienilo, pirrolidinilo, metilpirrolidinilo, oxodihidroisoindolinilo, oxopiperidinilo, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinilo, aminosulfonilpirazolilo, ciclopropilureidotiazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo,
hidroxipiridinilo, dimetilaminopiridinilo, W-acetil-W-metilaminopiridinilo, W-metil-W-(metilsulfonil)aminopiridinilo, piridazinilo, oxopirimidinilo, (amino)(dimetil)pirimidinilo, (oxo)(tioxo)-triazinilo, piridinilpiperazinilo, pirimidinilpiperazinilo, oxopirrolidiniltiazolilo, oxoazetidinilpiridinilo, (metil)(oxo)pirrolidinilpiridinilo,
(hidroxi)(oxo)pirrolidinilpiridinilo, (hidroximetil)(oxo)pirrolidinilpiridinilo, (amino)(oxo)pirrolidinilpiridinilo, dioxoisotiazolidinilpiridinilo, oxopiperidinilpiridinilo, (metil)(oxo)piperazinilpiridinilo, oxomorfolinilpiridinilo, oxo-6- azabiciclo[3,2,0]heptanilpiridinilo, oxo-2-oxa-6-azaespiro[3,4]octanilpiridinilo o etoxitriazolilpiridinilo;
V representa C-R22 o N;
R4 representa hidrógeno o alquilo C1-6;
R12 representa hidrógeno, flúor, cloro, trifluorometilo o metilo;
R15 y R16 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), arilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, heterocicloalquilcarbonilo C3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 o dialquilaminosulfonilo (C1-6);
R21 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, alcoxi C1-6alquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), hidroxialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), [alcoxi (C1-6)](hidroxi)alquilamino (C1-6), W-[alquil (C1-6)]-W-[hidroxi-alquil (C1-6)]amino, [alquiltio (C1- 6)](hidroxi)alquilamino (C1-6), dialquilamino (C1-6)alquilamino (C1-6), W-[dialquilamino (C1-6)alquil (C1-6)]-W- [hidroxialquil (C1-6)]amino, hidroxi-alquil (C1-6)cicloalquilamino (C3-7), (hidroxi) [cicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)]amino, heterocicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), oxoheterocicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), alquilheteroarilamino (C1- 6), heteroaril-alquilamino (C1-6), alquilheteroaril (C1-6)-alquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, W-[alquil (C1-6)]- W-[alquilcarbonil (C2-6)]amino, bis[alquenilcarbonil (C3-6)]amino, W-[carboxialquil (C1-6)]-W-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilamino C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilamino (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, W-[alquil (C1-6)]-W- [alquilsulfonil (C1-6)]amino, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo C1-6, hidroxialquilaminocarbonilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminocarbonilalquilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 o dialquilaminosulfonilo (C1-6); o R21 representa cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C4-7), bicicloalquilo (C4-9), heterocicloalquilo (C3-7), heterocicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), heterocicloalquenilo (C3-7), heterobicicloalquilo (C4-9) o espiroheterocicloalquilo (C4-9), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cianoalquilo (C1-6), trifluoroetilo, hidroxi, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (C1-6), oxo, alquilcarbonilo C2-6, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), halógeno, alquilo C1-6, difluoroetilo, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo (C1-6), amino, dialquilamino (C1-6), carboxi y aminocarbonilo;
R22 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; y R23 representa hidrógeno o alquilo C1-6.
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Los compuestos de la invención son un subconjunto de los compuestos de fórmula (I)
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en la que:
E representa un enlace covalente; o E representa -S(O)2- o -N(R4)-; o E representa una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada;
Q representa un enlace covalente; o Q representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, - S(O)2N(R5)- o -N(R5)S(O)2-; o Q representa una cadena de alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada que comprende opcionalmente uno, dos o tres engarces que contienen heteroátomo seleccionados independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)- y - N(R5)S(O)2-;
Y representa cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
Z representa hidrógeno, halógeno o trifluorometilo; o Z representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z1-Z2 o -Z1-C(O)-Z2, cualquiera de tales restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
Z1 representa un radical divalente obtenido a partir de un grupo arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo;
Z2 representa arilo, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, heterobicicloalquilo (C4-9),
espiroheterocicloalquilo (C4-9) o heteroarilo;
R1, R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -OSO2Ra, -SF5, -NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NHCONRbRc, -
NRcSO2Re, -N(SO2Re)2, -NHSO2NRbRc, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc, -CON(ORa)Rb o -SO2NRbRc; o alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C4-7, cicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), arilo, aril-alquilo (C1- 6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), heterocicloalquenilo C3-7, heterobicicloalquilo C4-9, heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-6), heterocicloalquil (C3-7)-aril-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-aril-, heteroaril- heterocicloalquil (C3-7)-, cicloalquil (C3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C3-7)-alquilheteroaril (C1-6)-, cicloalquenil (C4-7)- heteroaril-, bicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)- heteroaril-, heterocicloalquenil (C3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C4-9)-heteroaril-, espiroheterocicloalquil (C4-9)- heteroaril- o heterocicloalquil (C3-7)-heteroaril-alquil (C1-6)-, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R4 y R5 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6;
Ra representa trifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), arilo, aril-alquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
Rb y Rc representan independientemente hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3- 7-alquilo (C1-6), arilo, aril-alquilo (C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo (C1-6), heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o
Rb y Rc, cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, representan azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo u homopiperazin-1-ilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
Rd representa hidrógeno; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterocicloalquilo C3-7 o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y
Re representa alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los compuestos de fórmula (IIB) son útiles en el tratamiento y/o la prevención de trastornos para los que está indicada la administración de un modulador de la función de TNFa.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IIB) como se ha definido anteriormente o un W-óxido del mismo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado de glucurónido del mismo o un co-cristal del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevención de un trastorno inflamatorio o
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autoinmunitario, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, un trastorno del dolor y nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un trastorno metabólico, un trastorno ocular o un trastorno oncológico.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IIB), tal como se ha definido anteriormente o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado de glucurónido del mismo o un co-cristal del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Donde se indica que cualquiera de los grupos en los compuestos de la fórmula (IIB) anterior está opcionalmente sustituido, este grupo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes. Típicamente, tales grupos estarán sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes.
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (IIB) serán sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos para el uso en la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de uso en esta invención incluyen sales de adición de ácidos que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto de uso en la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido fosfórico. Además, donde los compuestos de uso en la invención portan un resto ácido, por ejemplo carboxi, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metal alcalino, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de calcio o magnesio; sales de amonio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo sales de amonio cuaternario.
La presente invención incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos de la fórmula (IIB) anterior. Tales solvatos pueden formarse con disolventes orgánicos comunes, por ejemplo disolventes de hidrocarburo, tales como benceno o tolueno; disolventes clorados, tales como cloroformo o diclorometano; disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol o isopropanol; disolventes etéreos, tales como éter dietílico o tetrahidrofurano; o disolventes de éster, tales como acetato de etilo. Como alternativa, los solvatos de los compuestos de fórmula (IIB) pueden formarse con agua, en cuyo caso, serán hidratos.
La presente invención también incluye cocristales dentro de su ámbito. El término técnico "cocristal" se usa para describir la situación donde están presentes componentes moleculares neutros dentro de un compuesto cristalino en una proporción estequiométrica definida. La preparación de cocristales farmacéuticos hace posible que se hagan modificaciones en la forma cristalina de un ingrediente farmacéutico activo, que a su vez puede alterar sus propiedades fisicoquímicas sin comprometer su actividad biológica pretendida (véase Pharmaceutical Salts y Co- crystals., ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012). Los ejemplos típicos de formadores de cocristales, que pueden estar presentes en el cocristal junto al ingrediente farmacéutico activo, incluyen ácido L-ascórbico, ácido cítrico, ácido glutárico, urea y nicotinamida.
Los grupos alquilo adecuados que pueden estar presentes en los compuestos de uso en la invención incluyen grupos alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificados, por ejemplo grupos alquilo C1-4. Los ejemplos típicos incluyen grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo y pentilo de cadena lineal o ramificados. Los grupos alquilo particulares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo, 2,2-dimetilpropilo y 3-metilbutilo. Expresiones derivadas, tales como "alcoxi C1-6", "alquiltio C1-6", "alquilsulfonilo C1-6" y "alquilamino C1-6" deben interpretarse en consecuencia.
La expresión "cadena de alquileno C1-4" se refiere a una cadena de alquileno divalente lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos típicos incluyen metileno, etileno, metilmetileno, etilmetileno y dimetilmetileno.
Los grupos alquenilo C2-6 adecuados incluyen vinilo y alilo.
Los grupos alquinilo C2-6 adecuados incluyen etinilo y propargilo.
Los grupos cicloalquilo C3-7 adecuados, que pueden comprender análogos benzocondensados de los mismos, incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, benzociclobutenilo, ciclopentilo, indanilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Los grupos cicloalquenilo C4-7 adecuados incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
Los grupos bicicloalquilo típicos incluyen biciclo[3,1,0]hexanilo.
Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo, preferiblemente fenilo.
Los grupos arilalquilo (C1-6) adecuados incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.
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La expresión "heterocicloalquilo C3-7", como se usa en el presente documento, se refiere a anillos monocíclicos saturados que contienen de 3 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y puede comprender análogos benzo-condensados de los mismos. Los grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, pirrolidinilo, indolinilo, isoindolinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, cromanilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo, 1,2,3,4- tetrahidroquinoxalinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, benzoxazinilo, tiomorfolinilo, diazepanilo y azocanilo.
La expresión "heterocicloalquenilo C3-7", como se usa en el presente documento, se refiere a anillos monocíclicos monoinsaturados o poliinsaturados que contienen de 3 a7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y puede comprender análogos benzo-condensados de los mismos. Los grupos heterocicloalquenilo adecuados incluyen tiazolinilo, imidazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotiopiranilo y 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo.
Los grupos heterobicicloalquilo típicos incluyen quinuclidinilo, 3-azabiciclo[3,1,0]-hexanilo, 5-aza-2- oxabiciclo[2,2,1 ]heptanilo, 6-azabiciclo[3,2,0]heptanilo, 3-azabiciclo-[4,1,0]heptanilo, 5-aza-2-
oxabiciclo[2,2,2]octanilo, 3-azabiciclo[3,2,1]octanilo, 8-azabiciclo[3,2,1]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3,2,1]octanilo y 3,9- diazabiciclo[4,2,1]-nonanilo.
Los grupos espiroheterocicloalquilo adecuados incluyen 5-azaespiro[2,4]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3,4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3,5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3,5]nonanilo y 7-oxa-2- azaespiro[3,5]nonanilo.
Los grupos heteroarilo adecuados incluyen grupos furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, tieno[2,3-c]pirazolilo, tieno[3,4-b] [1,4]dioxinilo, benzotienilo, dibenzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,4-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c] piridinilo, pirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, indazolilo, 4,5,6,7-
tetrahidroindazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, imidazo[2,1 -b ]tiazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, purinilo, imidazo[1,2- a]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo,
benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, triazinilo y cromenilo.
El término "halógeno" como se usa en el presente documento pretende incluir átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, típicamente flúor, cloro o bromo.
Donde los compuestos de fórmula (I), incluyendo la fórmula (IIB), tienen uno o más centros asimétricos, estos pueden existir en consecuencia como enantiómeros. Donde los compuestos de uso en la invención poseen dos o más centros asimétricos, estos pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Debe entenderse que la invención se extiende al uso de todos estos enantiómeros y diastereómeros, y a mezclas de los mismos en cualquier proporción, incluyendo racematos. La fórmula (I), la fórmula (IIB) y las fórmulas representadas más adelante en el presente documento están destinadas a representar todos los estereoisómeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que se indique o se muestre otra cosa. Además, los compuestos de fórmula (I), incluyendo la fórmula (IIB), pueden existir en forma de tautómeros, por ejemplo tautómeros ceto (CH2C=O)^-enol (CH=CHOH) o tautómeros amida (NHC=O)^-hidroxiimina (N=COH). La fórmula (I), la fórmula (IIB) y las fórmulas representadas más adelante en el presente documento están destinadas a representar todos los tautómeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que se indique o se muestre otra cosa.
Debe apreciarse que cada átomo individual presente en la fórmula (I), la fórmula (IIB) o en las fórmulas representadas más adelante en el presente documento, pueden de hecho estar presentes en forma de cualquiera de sus isótopos de origen natural, prefiriéndose el isótopo o isótopos más abundantes. Por lo tanto, a modo de ejemplo, cada átomo de hidrógeno individual presente en la fórmula (I), la fórmula (IIB) o en las fórmulas representadas más adelante en el presente documento, puede estar presente como un átomo de 1H, 2H (deuterio) o 3H (tritio), preferiblemente 1H. De manera similar, a modo de ejemplo, cada átomo de carbono individual presente en la fórmula (I), la fórmula (IIB) o en las fórmulas representadas más adelante en el presente documento, puede estar presente como un átomo de 12C, 13C o 14C, preferiblemente 12C.
Donde los compuestos de acuerdo con la invención comprenden una cadena de alquileno opcionalmente sustituido lineal o ramificada, los valores típicos de los mismos incluyen metileno (-CH2-), (metil)metileno, etileno (-CH2CH2-), (etil)metileno, (dimetil)-metileno, (metil)etileno, propileno (-CH2CH2CH2-), (propil)metileno y (dimetil)etileno, cualquiera de tales cadenas puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes. De manera adecuada, tales cadenas están sin sustituir, monosustituidas o disustituidas. Típicamente, tales cadenas están sin sustituir o monosustituidas. En una realización, tales cadenas están sin sustituir. En otra realización, tales cadenas están monosustituidas. En una realización adicional, tales cadenas están disustituidas.
Los ejemplos de sustituyentes típicos en la cadena de alquileno que puede estar presente en un compuesto de acuerdo con la invención incluyen halógeno, trifluorometilo, oxo, hidroxi, alcoxi C1-6, trifluorometoxi, amino,
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alquilamino Ci-6, dialquilamino (Ci-6), aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci-6 y dialquilaminocarbonilo (Ci-6).
Los ejemplos de sustituyentes adecuados en la cadena de alquileno que pueden estar presentes en un compuesto de acuerdo con la invención incluyen halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6 y amino.
Los ejemplos específicos de sustituyentes adecuados en la cadena de alquileno que pueden estar presentes en un compuesto de acuerdo con la invención incluyen flúor, trifluorometilo, hidroxi, metoxi y amino.
Los valores típicos de E incluyen -N(R4)-, -CH2-, -CH(CH3)- y -CH(CH2CH3)-;
En una primera realización, E representa -N(R4)-.
En una segunda realización, E representa -CH2-.
En una tercera realización, E representa -CH(CH3)-. En un aspecto particular de esa realización, el engarce - CH(CH3)- representado por E está en la configuración estereoquímica (S).
En una cuarta realización, E representa -CH(CH2CH3)-.
Los valores particulares de Q incluyen -CH2-, -CH2O-, -CH2S- y -CH2OCH2-. En una primera realización, Q representa -CH2-. En una segunda realización, Q representa -CH2O-. En una tercera realización, Q representa - CH2S-. En una cuarta realización, Q representa -CH2OCH2-.
En una realización, Z representa hidrógeno.
En otra realización, Z es distinto de hidrógeno.
Los valores típicos de Z incluyen hidrógeno, flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, tere- butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxociclohexilo, fenilo, bromofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, difluorometoxifenilo, trifluorometoxifenilo, metilendioxifenilo, metilsulfonilfenilo, dimetilaminofenilo, acetilaminofenilo, metilsulfonilaminofenilo, carboxifenilo, aminocarbonilfenilo, metilaminocarbonilfenilo, dimetilaminocarbonilfenilo, aminocarbonilaminofenilo, tetrahidrofuranilo, oxopirrolidinilo, dimetilaminopirrolidinilo, tere-butoxicarbonilpirrolidinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, etilpiperidinilo, tere-butoxicarbonilpiperidinilo, aminocarbonilpiperidinilo, 2- oxo-3,4-dihidroquinolinilo, morfolinilo, azocanilo, oxotiazolinilo, furilo, hidroximetilfurilo, tienilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, benzoxazolilo, metilisoxazolilo, dimetil-isoxazolilo, metiltiazolilo, aminotiazolilo, benzotiazolilo, metilbenzotiazolilo, aminobenzotiazolilo, imidazolilo, metilimidazolilo, metilbenzoimidazolilo, dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo, dimetilaminoetiltetrazolilo, piridinilo, fluoropiridinilo, cloropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, (ciano)-(metil)piridinilo, trifluorometilpiridinilo, oxopiridinilo, metoxipiridinilo, dimetilaminometilpiridinilo, acetilaminopiridinilo, carboxipiridinilo, metoxicarbonilpiridinilo, aminocarbonilpiridinilo, (aminocarbonil)(fluoro)piridinilo, metilaminocarbonilpiridinilo, dimetilaminocarbonilpiridinilo, hidrazinocarbonilpiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, (metil)(oxo)ftalazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxopirrolidinilfenilo, dioxopirrolidinilfenilo, (hidroxi)(oxo)pirrolidinilfenilo, (amino)(oxo)pirrolidinilfenilo, (oxo)oxazolidinilfenilo, oxoimidazolidinilfenilo, imidazolinilfenilo, metiltiazolilfenilo, formiltiazolilfenilo, imidazolilfenilo, tetrazolilfenilo, fenilpirrolidinilo, hidroxifenilpiperazinilo, (metil)(fenil)-pirazolilo, oxoimidazolidiniltiazolilo, hidroxifeniltriazolilo, morfoliniltetrazolilo, oxopirrolidinilpiridinilo, (oxo)oxazolidinilpiridinilo, oxoimidazolidinilpiridinilo, piridiniltiazolilo, piridiniltetrazolilo y morfolinilcarbonilfenilo. Los valores adicionales incluyen difluorometilo, aminocarbonilaminometilo, difluorofenilo, clorofenilo, metilfenilo, dimetilfenilo, dimetoxifenilo, (metiltio)fenilo, metilsulfinilfenilo, (bromo)(metilsulfonil)fenilo, (metil)(metilsulfonil)fenilo, cianometilaminocarbonilfenilo, trioxodihidrobenzotienilo, pirrolidinilo, metilpirrolidinilo, oxodihidroisoindolinilo, oxopiperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, aminosulfonilpirazolilo, ciclopropilureidotiazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo, hidroxipiridinilo,
dimetilaminopiridinilo, W-acetil-W-metilaminopiridinilo, W-metil-W-(metilsulfonil)aminopiridinilo, piridazinilo,
oxopirimidinilo, (amino)(dimetil)-pirimidinilo, (oxo)(tioxo)triazinilo, piridinilpiperazinilo, pirimidinilpiperazinilo, oxopirrolidiniltiazolilo, oxoazetidinilpiridinilo, (metil)(oxo)pirrolidinilpiridinilo, (hidroxi)(oxo)pirrolidinilpiridinilo, (hidroximetil)(oxo)pirrolidinilpiridinilo, (amino)(oxo)pirrolidinilpiridinilo, dioxoisotiazolidinilpiridinilo,
oxopiperidinilpiridinilo, (metil)(oxo)piperazinilpiridinilo, oxomorfolinilpiridinilo, oxo-6-azabiciclo[3,2,0]heptanilpiridinilo, oxo-2-oxa-6-azaespiro[3,4]octanilpiridinilo y etoxitriazolilpiridinilo.
Los valores particulares de Z incluyen hidrógeno, metilo, metilsulfonilfenilo, piridinilo, oxopirrolidinilfenilo, (hidroxi)(oxo)pirrolidinilfenilo y (oxo)oxazolidinilfenilo. En una primera realización, Z representa hidrógeno. En una segunda realización, Z representa metilo. En una tercera realización, Z representa metilsulfonilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 3-(metilsulfonil)fenilo. En una cuarta realización, Z representa piridinilo. En un aspecto de esa realización, Z representa piridin-4-ilo. En una quinta realización, Z representa oxopirrolidinilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenilo. En una sexta realización, Z representa (hidroxi)(oxo)pirrolidinilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 3-(3-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)fenilo. En otro aspecto de esa realización, Z representa 3-(4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)fenilo. En una séptima realización, Z representa (oxo)oxazolidinilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 3-(2-oxo-oxazolidinil-3-il)fenilo.
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De manera adecuada, R4 representa hidrógeno o metilo.
En una primera realización, R4 representa hidrógeno. En una segunda realización, R4 representa alquilo C1-6, especialmente metilo.
R12 representa hidrógeno, flúor, cloro, trifluorometilo o metilo;
R15 y R16 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), arilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, heterocicloalquilcarbonilo C3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 o
dialquilaminosulfonilo (C1-6).
En una primera realización, R12 representa hidrógeno. En una segunda realización, R12 representa flúor o cloro. En un aspecto de esa realización, R12 representa flúor. En otro aspecto de esa realización, R12 representa cloro. En una tercera realización, R12 representa trifluorometilo. En una cuarta realización, R12 representa metilo sin sustituir. Los valores adecuados de R12 incluyen hidrógeno, flúor, cloro, trifluorometilo y metilo.
Típicamente, R15 y R16 pueden representar independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, metilamino, ferc-butilamino, dimetilamino, fenilamino, acetilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo,
ciclopropilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo,
aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.
Los valores típicos de R15 incluyen hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo, alcoxi C1-6, difluorometoxi y trifluorometoxi.
En una primera realización, R15 representa hidrógeno. En una segunda realización, R15 representa halógeno. En un primer aspecto de esa realización, R15 representa flúor. En un segundo aspecto de esa realización, R15 representa
cloro. En una tercera realización, R15 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R15 representa
metilo. En una cuarta realización, R15 representa trifluorometilo. En una quinta realización, R15 representa alcoxi C1-6. En un aspecto de esa realización, R15 representa metoxi. En una sexta realización, R15 representa difluorometoxi. En una séptima realización, R15 representa trifluorometoxi.
Los valores seleccionados de R15 incluyen hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi.
Los valores típicos de R16 incluyen hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo, difluorometoxi y amino.
En una primera realización, R16 representa hidrógeno. En una segunda realización, R16 representa halógeno. En un primer aspecto de esa realización, R16 representa flúor. En un segundo aspecto de esa realización, R16 representa
cloro. En una tercera realización, R16 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R16 representa
metilo. En una cuarta realización, R16 representa trifluorometilo. En una quinta realización, R16 representa difluorometoxi. En una séptima realización, R16 representa amino.
Los valores seleccionados de R16 incluyen hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, difluorometoxi y amino.
En una realización particular, R16 está unido en la posición para del anillo fenilo en relación al número entero R15.
Los compuestos de la invención se representan mediante la fórmula (IIB) y W-óxidos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y derivados de glucuronida de los mismos, y cocristales de los mismos:
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en la que
V representa C-R22 o N;
R21 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, alcoxi C1-6alquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), hidroxialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), [alcoxi (C1-6)](hidroxi)alquilamino (C1-6), N-[alquil (C1-6)]-N-[hidroxi-alquil (C1-6)]amino, [alquiltio (C1- 6)](hidroxi)alquilamino (C1-6), dialquilamino (C1-6)alquilamino (C1-6), N-[dialquilamino (C1-e)alquil (C1-6)]-N- [hidroxialquil (C1-6)]amino, hidroxi-alquil (C1-6)cicloalquilamino (C3-7), (hidroxi) [cicloalquil (C3-7)alquil (C1-6)]amino, heterocicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), oxoheterocicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), alquilheteroarilamino (C1- 6), heteroaril-alquilamino (C1-6), alquilheteroaril (C1-6)-alquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, N-[alquil (C1-6)]- N-[alquilcarbonil (C2-6)]amino, bis[alquenilcarbonil (C3-6)]amino, N-[carboxialquil (C1-6)]-N-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonilamino C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilamino (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, N-[alquil (C1-6)]-N- [alquilsulfonil (C1-6)]amino, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, hidroxialquilaminocarbonilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminocarbonilalquilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 o dialquilaminosulfonilo (C1-6); o R21 representa cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C4-7), bicicloalquilo (C4-9), heterocicloalquilo (C3-7), heterocicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), heterocicloalquenilo (C3-7), heterobicicloalquilo (C4-9) o espiroheterocicloalquilo (C4-9), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cianoalquilo (C1-6), trifluoroetilo, hidroxi, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (C1-6), oxo, alquilcarbonilo C2-6, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), halógeno, alquilo C1-6, difluoroetilo, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo (C1-6), amino, dialquilamino (C1-6), carboxi y aminocarbonilo;
R22 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;
R23 representa hidrógeno o alquilo C1-6; y
E, Q, Z, R12, R15 y R16 son como se han definido anteriormente.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (IIB) como se ha representado anteriormente o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un cocristal del mismo, en la que
R21 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), N-[alquil (C1-6)]-N-[hidroxialquil (C1-6)]-amino, alquilcarbonilamino C2-6, alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminocarbonilalquilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 o dialquilaminosulfonilo (C1-6); o R21 representa cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C4-7), heterocicloalquilo (C3-7), heterocicloalquenilo (C3-7),
heterobicicloalquilo (C4-9) o espiroheterocicloalquilo (C4-9), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
R12 representa hidrógeno; y
E, Q, Z, V, R15, R16 y R23 son como se han definido anteriormente.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (IIB) como se ha representado anteriormente o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que V representa CH o N;
R21 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, alcoxi C1- 6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), N-[alquil (C1-6)]-N-[hidroxialquil (C1-6)]amino, alquilcarbonilamino C2-6, alcoxicarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 o dialquilaminosulfonilo (C1-6); o R21 representa cicloalquenilo (C4-7), heterocicloalquilo (C3-7), heterocicloalquenilo (C3- 7), heterobicicloalquilo (C4-9) o espiroheterocicloalquilo (C4-9), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente
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sustituido con uno o más sustituyentes;
cada uno de R12 y R23 representa hidrógeno; y
E, Q, Z, R15 y R16 son como se han definido anteriormente.
En una realización, V representa C-R22 En otra realización, V representa N.
De manera adecuada, R21 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo,
alquenilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, trifluoroetoxi, amino, dialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)- alquilamino (C1-6), N-[alquil (C1-6)]-N-[hidroxialquil (C1-6)]-amino, carboxi o aminocarbonilalquilo (C1-6); o R21 representa cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), heterocicloalquilo (C3-7) o espiroheterocicloalquilo (C4-9), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Adicionalmente, R21 puede representar alcoxi C1-6-alquilo (C1-6), alquilsulfonilo C1-6, alquilamino C1-6, hidroxi-alquilamino (C1-6), [alcoxi (C1- 6)](hidroxi)alquilamino (C1-6), [alquiltio (C1-6)](hidroxi)alquilamino (C1-6), dialquilamino (C1-6)alquilamino (C1-6), N- [dialquilamino (C1-e)alquil (C1-e)]-N-[hidroxialquil (C1-6)]amino, hidroxialquil (C1-6)-cicloalquilamino (C3-7),
(hidroxi)[cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)]amino, heterocicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), oxoheterocicloalquil (C3-7)- alquilamino (C1-6), alquilheteroarilamino (C1-6), heteroaril-alquilamino (C1-6), alquilheteroaril (C1-6)-alquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, N-[alquil (C1-6)]-N-[alquilcarbonil (C2-6)]amino, bis[alquenilcarbonil (C3-6)]amino, N- [carboxialquil (C1-6)]-N-[alquil (C1-6)]amino, alcoxicarbonil C2-6-alquilamino (C1-6), N-[alquil (C1-6)]-N-[alquilsulfonil (C1- 6)]amino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, hidroxialquilaminocarbonilo (C1-6) o dialquilaminocarbonilo (C1-6); o R21 puede representar cicloalquenilo (C4-7), bicicloalquilo (C4-9), heterobicicloalquilo (C4-9) o heterocicloalquil (C3-7)- alquilo (C1-6), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Típicamente, R21 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, alquenilo C2-6, hidroxi, alcoxi C1- 6, trifluoroetoxi, amino, dialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), N-[alquil (C1-6)]-N-[hidroxialquil (C1- 6)]amino o carboxi; o R21 representa heterocicloalquilo (C3-7) o espiroheterocicloalquilo (C4-9), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Donde R21 representa un grupo cicloalquilo (C3-7) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Donde R21 representa un grupo cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Donde R21 representa un grupo cicloalquenilo (C4-7) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Donde R21 representa un grupo bicicloalquilo (C4-9) opcionalmente sustituido, un valor típico es biciclo[3,1,0]hexanilo, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Donde R21 representa un grupo heterocicloalquilo (C3-7) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, isotiazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y diazepanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Donde R21 representa un grupo heterocicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen azetidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo y tiomorfolinilmetilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Donde R21 representa un grupo heterocicloalquenilo (C3-7) opcionalmente sustituido, un valor típico es 1,2,3,6- tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido.
Donde R21 representa un grupo heterobicicloalquilo (C4-9) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen quinuclidinilo, 5-aza-2-oxabiciclo[2,2,1]heptanilo, 3-azabiciclo-[3,1,0]hexanilo, 3-azabiciclo[4,1,0]heptanilo, 5-aza-2- oxabiciclo[2,2,2]octanilo, 3-azabiciclo[3,2,1]octanilo, 8-azabiciclo[3,2,1]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3,2,1]octanilo y 3,9- diazabiciclo[4,2,1]nonanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Donde R21 representa un grupo espiroheterocicloalquilo (C4-9) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen 5-azaespiro[2,4]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3,4]octanilo, 2-oxa-6- azaespiro[3,5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3,5]nonanilo y 7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonanilo, cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.
Los ejemplos seleccionados de sustituyentes opcionales en R21 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
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independientemente entre cianoalquilo (Ci-6), trifluoroetilo, hidroxi, alquilsulfonilo Ci-6, alquilsulfonil (Ci-6)-alquilo (Ci- 6), oxo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi-alquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6 y alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6). Los ejemplos adicionales incluyen halógeno, alquilo C1-6, difluoroetilo, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo (C1-6), amino, dialquilamino (C1-6), carboxi y aminocarbonilo.
Los ejemplos de sustituyentes particulares en R21 incluyen cianoetilo, trifluoroetilo, hidroxi, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, acetilo, carboximetilo, carboxietilo, terc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilo y etoxicarboniletilo. Los ejemplos adicionales incluyen flúor, metilo, difluoroetilo, hidroximetilo, hidroxietilo, metoxi, metoximetilo, amino, dimetilamino, carboxi, metoxicarbonilo y aminocarbonilo.
De manera adecuada, R21 representa hidrógeno, flúor, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, etenilo, hidroxi, hidroxietilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, amino, dimetilamino, metoxietilamino, N-(hidroxietil)-N- (metil)amino, carboxi, aminocarbonilmetilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, pirrolidinilo, hidroxipirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, acetilpiperidinilo, metilsulfonilpiperidinilo, piperazinilo, cianoetilpiperazinilo,
trifluoroetilpiperazinilo, metilsulfonilpiperazinilo, metilsulfoniletilpiperazinilo, oxopiperazinilo, acetilpiperazinilo, terc- butoxicarbonilpiperazinilo, carboximetilpiperazinilo, carboxietilpiperazinilo, etoxicarbonilmetilpiperazinilo, etoxicarboniletilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxotiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo, oxodiazepanilo, 2-oxa-6- azaespiro[3,3]-heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3,4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3,5]nonanilo o 2-oxa-7- azaespiro[3,5]nonanilo. Adicionalmente, R21 puede representar isopropilo, isobutilo, metoximetilo, metoxietilo, metilsulfonilo, etilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, (hidroxi)(metil)propilamino,
(hidroxi)(metoxi)(metil)propilamino, (hidroxi)(metiltio)butilamino, dimetilaminoetilamino, (dimetilamino)(metil)- propilamino, N-(dimetilaminoetil)-N-(hidroxietil)amino, hidroximetilciclopentilamino, hidroxiciclobutilmetilamino, (ciclopropil)(hidroxi)propilamino, morfoliniletilamino, oxopirrolidinilmetilamino, etiloxadiazolilamino, metiltiadiazolilamino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetilamino, metilpirazolilmetilamino, acetilamino, N-acetil-N-metilamino, bis(etenilcarbonil)amino, N-(carboximetil)-N-metilamino, N-(carboxietil)-N-metilamino,
metoxicarboniletilamino, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo,
hidroxietilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, ciclopropilo, hidroxiciclobutilo, ciclopentilo, carboxiciclohexilo, carboxiciclohexenilo, carboxibiciclo[3,1,0]hexanilo, hidroxioxetanilo, hidroxiazetidinilo, hidroximetilazetidinilo, (terc- butoxicarbonil)(hidroxi)azetidinilo, tetrahidrofuranilo, hidroximetilpirrolidinilo, metoximetilpirrolidinilo, oxopirrolidinilo, (metil)(oxo)pirrolidinilo, dimetilaminopirrolidinilo, dioxoisotiazolidinilo, oxoimidazolidinilo, hidroxitetrahidropiranilo, hidroxipiperidinilo, hidroximetilpiperidinilo, metoxipiperidinilo, oxopiperidinilo, carboxipiperidinilo, (carboxi)(metil)piperidinilo, (amino)(carboxi)piperidinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilo, aminocarbonilpiperidinilo, difluoroetilpiperazinilo, hidroxietilpiperazinilo, (metil)(oxo)piperazinilo, metilmorfolinilo, oxomorfolinilo, hidroximetilazetidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, metilpiperazinilcarbonilo, morfolinilmetilo, morfolinilcarbonilo, tiomorfolinilcarbonilo, dioxotiomorfolinilcarbonilo, carboxi-3-azabiciclo[3,1,0]hexanilo, metoxicarbonil-3- azabiciclo[3,1,0]hexanilo, carboxi-3-azabiciclo[4,1,0]heptanilo, carboxi-3-azabiciclo-[3,2,1 ]octanilo, difluoro-5- azaespiro[2,4]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3,4]octanilo o 7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonanilo.
Típicamente, R21 representa hidrógeno, flúor, ciano, metilo, trifluorometilo, etenilo, hidroxi, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, amino, dimetilamino, metoxietilamino, N-(hidroxietil)-N-(metil)amino, carboxi, pirrolidinilo,
hidroxipirrolidinilo, piperidinilo, acetilpiperidinilo, piperazinilo, cianoetilpiperazinilo, trifluoroetilpiperazinilo, metilsulfonilpiperazinilo, metilsulfoniletilpiperazinilo, oxopiperazinilo, acetilpiperazinilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilo, carboximetilpiperazinilo, carboxietilpiperazinilo, etoxicarbonilmetilpiperazinilo, etoxicarboniletilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxotiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo, oxodiazepanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptanilo, 2-oxa-6- azaespiro[3,4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3,5]nonanilo o 2-oxa-7-azaespiro[3,5]nonanilo.
En una realización particular, R21 representa hidroxialquilo (C1-6). En un aspecto de esa realización, R21 representa hidroxiisopropilo, especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo.
En general, R22 representa hidrógeno o alquilo C1-6.
De manera adecuada, R22 representa hidrógeno, cloro o metilo.
Típicamente, R22 representa hidrógeno o metilo.
En una realización, R22 representa hidrógeno. En otra realización, R22 representa alquilo C1-6, especialmente metilo. En una realización adicional, R22 representa halógeno, especialmente cloro.
Típicamente, R23 representa hidrógeno o metilo.
En una realización, R23 representa hidrógeno. En otra realización, R23 representa alquilo C1-6, especialmente metilo.
Algunos subgrupos particulares de los compuestos de la fórmula (IIB) anterior se representan mediante los compuestos de fórmula (IIC), (IID) y (IIE) y N-óxidos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y derivados de glucuronida de los mismos y cocristales de los mismos:
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en la que
T representa -CH2- o -CH2CH2-;
W representa O, S, S(O), S(O)2, N(R31) o C(R32)(R33);
R31 representa hidrógeno, hidroxialquilo (C1-6), cianoalquilo (C1-6), difluoroetilo, trifluoroetilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (C1-6), alquilcarbonilo C2-6, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarboniloC2-6 o alcoxicarbonil C2- 6-alquilo (C1-6);
R32 representa alcoxi C1-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6 o aminocarbonilo;
R33 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o amino; y
V, E, Q, Z, R12, R15, R16, y R23 son como se han definido anteriormente.
En una primera realización, T representa -CH2-. En una segunda realización, T representa -CH2CH2-.
Típicamente, W representa O, S, S(O), S(O)2, N(R31) o CF2;
De manera adecuada, W representa O, S, S(O), S(O)2 o N(R31).
En una primera realización, W representa O. En una segunda realización, W representa S. En una tercera realización, W representa S(O). En una cuarta realización, W representa S(O)2. En una quinta realización, W representa N(R31). En una sexta realización, W representa C(R32)(R33). En un aspecto de la sexta realización, W representa CF2.
De manera adecuada, R31 representa hidrógeno, cianoalquilo (C1-6), trifluoroetilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (C1-6)-alquilo (C1-6), alquilcarbonilo C2-6, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6 o alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6). Adicionalmente, R31 puede representar hidroxialquilo (C1-6) o difluoroetilo.
Los valores particulares de R31 incluyen hidrógeno, cianoetilo, trifluoroetilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, acetilo, carboximetilo, carboxietilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxi-carbonilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo. Los valores adicionales incluyen hidroxietilo y difluoroetilo.
Los valores seleccionados de R31 incluyen hidrógeno, cianoetilo, trifluoroetilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, acetilo, carboximetilo, carboxietilo, ferc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilo y etoxicarboniletilo. Los valores adicionales incluyen hidroxietilo y difluoroetilo.
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Típicamente, R32 representa carboxi o alcoxicarbonilo C2-6. Adicionalmente, R32 puede representar alcoxi C1-6 o aminocarbonilo.
Los valores particulares de R32 incluyen carboxi y etoxicarbonilo. Los valores adicionales incluyen metoxi y aminocarbonilo.
En una realización seleccionada, R32 representa carboxi.
En general, R33 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6.
De manera adecuada, R33 representa hidrógeno o alquilo C1-6.
En una primera realización, R33 representa hidrógeno. En una segunda realización, R33 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R33 representa flúor. En una tercera realización, R33 representa alquilo C1-6. En un aspecto de esa realización, R33 representa metilo. En una cuarta realización, R33 representa amino.
Otro subgrupo de los compuestos de fórmula (IIB) anterior se representa mediante los compuestos de fórmula (IIF) y W-óxidos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y derivados de glucuronida de los mismos, y cocristales de los mismos:
imagen7
en la que
R34 representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino o dialquilamino (C1-6); y E, Q, Z, V, W, R12, R15, R16 y R23 son como se han definido anteriormente.
En una primera realización, R34 representa hidrógeno. En una segunda realización, R34 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R34 representa flúor. En una tercera realización, R34 representa hidroxi. En una cuarta realización, R34 representa alcoxi C1-6, especialmente metoxi. En una quinta realización, R34 representa alquilsulfonilo C1-6, especialmente metilsulfonilo. En una sexta realización, R34 representa amino. En una séptima realización, R34 representa dialquilamino (C1-6), especialmente dimetilamino.
Los valores seleccionados de R34 incluyen hidrógeno, flúor, hidroxi, metoxi, metilsulfonilo, amino y dimetilamino.
De manera adecuada, R34 representa hidrógeno o hidroxi.
Algunos subgrupos adicionales de los compuestos de fórmula (IIB) anterior se representan mediante los compuestos de fórmula (IIG), (IIH), (IIJ), (IIK) y (IIL) y W-óxidos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y derivados de glucuronida de los mismos, y cocristales de los mismos:
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en la que
-M- representa -CH2- o -CH2CH2-; y
E, Q, Z, V, W, R12, R15, R16, R23 y R34 son como se han definido anteriormente.
En una realización, -M- representa -CH2-. En otra realización, -M- representa -CH2CH2-.
Los nuevos compuestos específicos de acuerdo con la presente invención incluyen cada uno de los compuestos cuya preparación se describe en los Ejemplos adjuntos 25, 27, 28, 33, 37, 38, 54, 56, 57, 59 a 62, 64 a 72, 74, 78, 81, 83, 85 a 98, 100, 102, 104, 106, 109 a 112, 222, 224 a 226, 228 a 236, 238 a 241, 324, 326, 345, 364, 365, 367, 381, 389, 390, 392, 401, 403 a 405, 412, 414, 415, 417, 418, 420, 424, 432, 437 a 439, 443, 445, 447, 449, 450, 452, 455 a 459, 461, 462, 464, 465, 467, 468, 471, 474, 475, 478, 479, 480, 482 a 485, 490 a 498, 500 a 518, 524, 525, 528, 532 a 557, 561 a 565, 567 a 570, 573 a 576, 580, 582, 589, 591, 592, 595, 596, 599 a 601, 603, 608, 610, 612, 620, 622, 623, 627, 630 a 636, 638, 641, 642, 645, 647, 648, 675, 715 a 741, 758, 779, 780, 783 a 787, 789, 790, 795, 797, 799, 801 a 826, 834 a 840, 843, 845 a 847, 849 a 852, 854 a 856, 858 a 867, 883 a 920, 997, 1007 a 1010, 1028, 1029, 1032, 1033, 1035, 1036, 1051, 1052, 1056, 1059 a 1072, 1074, 1083, 1084, 1100 y 1101, y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, y cocristales de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención son beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de
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diversas afecciones humanas. Estas incluyen trastornos autoinmunitarios e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; trastornos del dolor y nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos.
Los trastornos inflamatorios y autoinmunitarios incluyen trastornos autoinmunitarios sistémicos, trastornos autoinmunitarios endocrinos y trastornos auntoinmunitarios específicos de un órgano. Los trastornos autoinmunitarios sistémicos incluyen lupus eritematoso sistémico (LES), psoriasis, artropatía psoriásica, vasculitis, polimiositis, esclerodermia, esclerosis múltiple, esclerosis sistémica, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, artritis inflamatoria no específica, artritis inflamatoria juvenil, artritis idiopática juvenil (incluyendo las formas oligoarticulares y poliarticulares de la misma), anemia de enfermedad crónica (ACD), enfermedad de Still (de aparición juvenil y/o del adulto), enfermedad de Behget y síndrome de Sjogren. Los trastornos endocrinos autoinmunitarios incluyen tiroiditis. Los trastornos autoinmunitarios específicos de un órgano incluyen enfermedad de Addison, anemia hemolítica o perniciosa, lesión renal aguda (AKI; incluyendo AKI inducida por cisplatino), nefropatía diabética (DN), uropatía obstructiva (incluyendo uropatía obstructiva inducida por cisplatino), glomerulonefritis (incluyendo síndrome de Goodpasture, glomerulonefritis mediada por complejo inmunitario y glomerulonefritis asociada con anticuerpos citoplasmáticos anti-neutrófilos (ANCA)), nefritis lúpica (LN), nefropatía de cambios mínimos, enfermedad de Graves, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis indeterminada y reservoritis), pénfigo, dermatitis atópica, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, neumonitis autoinmunitaria, carditis autoinmunitaria, miastenia grave, infertilidad espontánea, osteoporosis, osteopenia, enfermedad erosiva del hueso, condritis, degeneración y/o destrucción del cartílago, trastornos fibrosantes (incluyendo diversas formas de fibrosis hepática y pulmonar), asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria, septicemia, fiebre, distrofia muscular (incluyendo distrofia muscular de Duchenne) y rechazo de trasplantes de órganos (incluyendo rechazo de aloinjerto de riñón).
Los trastornos neurológicos y neurodegenerativos incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, isquemia, ictus, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, traumatismo encefálico, convulsiones y epilepsia.
Los trastornos cardiovasculares incluyen trombosis, hipertrofia cardiaca, hipertensión, contractilidad irregular del corazón (por ejemplo, durante la insuficiencia cardíaca) y trastornos sexuales (incluyendo disfunción eréctil y disfunción sexual femenina). También pueden ser útiles los moduladores de la función del TNFa en el tratamiento y/o la prevención del infarto de miocardio (véase J.J. Wu et al., JAMA, 2013, 309, 2043-2044).
Los trastornos metabólicos incluyen diabetes (incluyendo diabetes mellitus insulinodependiente y diabetes juvenil), dislipidemia y síndrome metabólico.
Los trastornos oculares incluyen retinopatía (incluyendo retinopatía diabética, retinopatía proliferativa, retinopatía no proliferativa y retinopatía del prematuro), edema macular (incluyendo edema macular diabético), degeneración macular asociada a la edad (ARMD), vascularización (incluyendo vascularización y neovascularización corneal), oclusión de la vena retinal y diversas formas de uveítis y queratitis.
Los trastornos oncológicos, que pueden ser agudos o crónicos, incluyen trastornos proliferativos, especialmente cáncer y complicaciones relacionadas con el cáncer (incluyendo complicaciones esqueléticas, caquexia y anemia). Las categorías particulares de cáncer incluyen neoplasias malignas hematológicas (incluyendo leucemia y linfoma) y neoplasias malignas no hematológicas (incluyendo cáncer de tumor sólido, sarcoma, meningioma, glioblastoma multiforme, neuroblastoma, melanoma, carcinoma gástrico y carcinoma de células renales). La leucemia crónica puede ser mieloide o linfoide. Las variedades de leucemia incluyen leucemia linfoblástica de linfocitos T, leucemia mielógena crónica (CML), leucemia linfocítica/linfoide crónica (CLL), tricoleucemia, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico, leucemia neutrófila crónica, leucemia linfoblástica de linfocitos T aguda, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia de células del manto, mieloma múltiple, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica y eritroleucemia. Las variedades de linfoma incluyen linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma linfoblástico de linfocitos T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, linfoma MALT1 y linfoma de la zona marginal. Las variedades de neoplasias malignas no hematológicas incluyen cáncer de próstata, pulmón, mama, recto, colon, nódulo linfático, vejiga, riñón, páncreas, hígado, ovario, útero, cuello del útero, cerebro, piel, hueso, estómago y músculo. También pueden usarse moduladores de la función de TNFa para aumentar la seguridad del potente efecto anticáncer del TNF (véase F.V. Hauwermeiren et al., J. Clin. Invest., 2013, 123, 2590-2603).
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención como se ha descrito anteriormente o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden adoptar una forma adecuada para administración oral, bucal, parenteral, nasal, tópica, oftálmica o rectal o una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación.
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Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, comprimidos, pastillas para chupar o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metil celulosa); cargas (por ejemplo, celulosa microcristalina, o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos pueden recubrirse por medios bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones o pueden presentarse en forma de un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos o conservantes. Las preparaciones también pueden contener sales tamponadoras, agentes aromatizantes, agentes colorantes o agentes edulcorantes, según sea adecuado.
Las preparaciones para administración oral pueden formularse de manera adecuada para proporcionar una liberación controlada del principio activo.
Para administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de forma convencional.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formularse para administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección embolada o infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampollas de vidrio o recipientes multidosis, por ejemplo, viales de vidrio. Las composiciones para inyección pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden comprender agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes, conservantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede encontrarse en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril despirogenada, antes de su uso.
Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos de fórmula (I) también pueden formularse en forma de una preparación en depósito. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implante o mediante inyección intramuscular.
Para administración nasal o administración por inhalación, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden suministrarse de manera convencional en forma de una presentación en pulverizador de aerosol para envases a presión o un nebulizador, usando un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas o mezcla de gases adecuada.
Si se desea, las composiciones pueden presentarse en un paquete o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas farmacéuticas unitarias que contienen el principio activo. El paquete o dispositivo dispensador puede ir acompañado de instrucciones de administración.
Para administración tópica, los compuestos útiles en la presente invención pueden formularse de manera conveniente en una pomada adecuada que contiene el principio activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Algunos vehículos concretos incluyen, por ejemplo, aceite mineral, vaselina líquida, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, los compuestos útiles en la presente invención pueden formularse en una loción adecuada que contiene el principio activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Algunos vehículos concretos incluyen, por ejemplo, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, ésteres cetílicos de cera, alcohol cetearílico, alcohol bencílico, 2-octildodecanol y agua.
Para administración oftálmica, los compuestos útiles en la presente invención pueden formularse de manera conveniente en forma de suspensiones micronizadas en suero salino isotónico estéril con el pH ajustado, ya sea con o sin un conservante, tal como un agente bactericida o fungicida, por ejemplo, nitrato fenilmercúrico, cloruro de benzalconio o acetato de clorhexidina. Como alternativa, para administración oftálmica, los compuestos pueden formularse en una pomada, tal como vaselina.
Para administración rectal, los compuestos útiles en la presente invención pueden formularse de manera conveniente en forma de supositorios. Estos pueden prepararse mezclando el principio activo con un excipiente no irritante adecuado, que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal, de tal forma que se derretirá en el recto para liberar el principio activo. Dichos materiales incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
La cantidad de un compuesto útil en la invención necesaria para la profilaxis o el tratamiento de una afección concreta variará dependiendo del compuesto elegido y del estado del paciente al que se vaya a tratar. En general, sin embargo, las dosis diarias pueden variar de aproximadamente 10 ng/kg a 1000 mg/kg, típicamente de 100 ng/kg a 100 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal, para administración oral o bucal, de aproximadamente 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para administración parenteral y de
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aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg para administración nasal o administración nasal o administración por inhalación o insuflación.
Si se desea, puede administrarse un compuesto de acuerdo con la presente invención junto con otro agente farmacéuticamente activo, por ejemplo, una molécula antiinflamatoria, tal como metotrexato o prednisolona.
Los compuestos de fórmula (I), incluyendo compuestos de la fórmula (IIB) anterior, pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula Z-Q-CO2H o una sal carboxilato del mismo (por ejemplo, una sal carboxilato con un metal alcalino, tal como litio, sodio o potasio) con un compuesto de fórmula (III):
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en la que E, Q, Y, Z, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente.
La reacción puede realizarse ventajosamente en presencia de un reactivo de acoplamiento de péptidos, tal como hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W'W-tetrametiluronio (HATU), opcionalmente en presencia de una base adecuada, por ejemplo una base orgánica, tal como W,W-diisopropiletilamina. La reacción se efectúa convenientemente a temperatura ambiente o elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo W,W-dimetilformamida o un disolvente clorado, tal como diclorometano. El producto obtenido de este modo se trata adecuadamente con un ácido, idealmente un ácido orgánico, tal como ácido acético, o un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico, típicamente a una temperatura elevada.
Como alternativa, la reacción puede efectuarse convenientemente en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), típicamente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente clorado, tal como diclorometano, en presencia de una base adecuada, por ejemplo una base orgánica, tal como trietilamina.
Como alternativa, la reacción puede efectuarse convenientemente a una temperatura elevada en presencia de un ácido mineral, por ejemplo ácido clorhídrico.
Como alternativa, la reacción puede efectuarse convenientemente a una temperatura elevada en presencia de un alcanol inferior, por ejemplo un alcanol C1-4, tal como metanol.
En un procedimiento alternativo, los compuestos de la fórmula (I) anterior, en la que E representa un enlace covalente o una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada, pueden prepararse por un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula L1-E1-Y con un compuesto de fórmula (IV):
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en la que Q, Y, Z, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente, E1 representa un enlace covalente o una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada, y L1 representa un grupo saliente adecuado.
El grupo saliente L1 es típicamente un átomo de halógeno, por ejemplo cloro o bromo.
La reacción se efectúa convenientemente a temperatura ambiente o elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo W,W-dimetilformamida o un disolvente clorado, tal como diclorometano. La reacción puede realizarse en
presencia de una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica, tal como carbonato potásico, carbonato de cesio o hidruro sódico.
Los intermedios de la fórmula (IV) anterior pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Z-Q- 5 CO2H o una sal carboxilato del mismo (por ejemplo, una sal carboxilato con un metal alcalino, tal como litio, sodio o
potasio) con un compuesto de fórmula (V):
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10 en la que Q, Z, R1, R2 y R3 son como se ha definido anteriormente; en condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción entre el compuesto (III) y un compuesto de fórmula Z-Q-CO2H o una sal carboxilato del mismo.
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Los intermedios de la fórmula (III) anterior pueden prepararse reduciendo un compuesto de fórmula (VI):
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en la que E, Y, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente.
20 La transformación se efectúa convenientemente mediante hidrogenación catalítica del compuesto (VI), que típicamente comprende tratar el compuesto (VI) con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador de hidrogenación, tal como paladio sobre carbono.
Como alternativa, la reducción del compuesto (VI) puede efectuarse por tratamiento con hierro elemental o cinc, 25 típicamente a una temperatura elevada, en presencia de cloruro de amonio.
Como alternativa, la reducción del compuesto (VI) puede efectuarse por tratamiento con cloruro de estaño (II), típicamente a una temperatura elevada, en presencia de un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico.
30 Los intermedios de fórmula (VI), en la que E representa un enlace covalente o una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula L1- E1-Y con un compuesto de fórmula (VII):
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en la que E1, Y, R1, R2, R3 y L1 son como se han definido anteriormente; en condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción entre el compuesto (IV) y un compuesto de fórmula L1-E1-Y.
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Como alternativa, los intermedios de fórmula (VI), en la que E representa un enlace covalente o una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Y-E1-NH2 con un compuesto de fórmula (VIII):
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en la que E1, Y, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente.
La reacción se efectúa convenientemente a temperatura ambiente o elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo 1-metil-2-pirrolidinona (NMP), un éter cíclico, tal como tetrahidrofurano, o un disolvente aprótico dipolar, tal como W,W-dimetilformamida. La reacción puede realizarse en presencia de una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica, tal como carbonato potásico.
En otro procedimiento, los compuestos de la fórmula (I) anterior, en la que Q corresponde a un grupo de fórmula - CH(OH)-Q1-, pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un aldehído de fórmula OHC-Q1-Z con un compuesto de fórmula (IX):
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en la que E, Y, Z, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente.
La reacción se efectúa convenientemente en presencia de una base fuerte, por ejemplo n-butillitio o diisopropilamida de litio (LDA). La reacción se realiza en un disolvente adecuado, por ejemplo un éter cíclico, tal como tetrahidrofurano.
Los intermedios de la fórmula (IX) anterior, en la que E representa un enlace covalente o una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula L1-E1-Y con un compuesto de fórmula (X):
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en la que E1, Y, R1, R2, R3 y L1 son como se han definido anteriormente; en condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción entre el compuesto (IV) y un compuesto de fórmula L1-E1-Y.
Como alternativa, los intermedios de la fórmula (IX) anterior pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III) como se ha definido anteriormente con ácido fórmico, idealmente a temperatura ambiente.
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Los intermedios de la fórmula (IX) anterior, en la que E representa -N(H)- pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula L2-Y con un compuesto de fórmula (XI):
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en la que Y, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente, y L2 representa un grupo saliente adecuado; en presencia de un catalizador de metal de transición.
El grupo saliente L2 es típicamente un átomo de halógeno, por ejemplo bromo.
Un catalizador de metal de transición adecuado para su uso en la reacción anterior es tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), en cuyo caso, la reacción se realiza convenientemente en presencia de 2- diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo. La reacción se realiza convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo W,W-dimetilformamida, típicamente en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica, tal como carbonato de cesio.
En un procedimiento adicional, los compuestos de la fórmula (I) anterior, en la que Z representa un resto 1H[1,2,3]triazol-1-ilo, opcionalmente sustituido en la posición 4, pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula H-CEC-Rz con un compuesto de fórmula (XII):
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en la que E, Q, Y, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente, y Rz representa un sustituyente opcional en Z.
La reacción se realiza convenientemente en presencia de pentahidrato de sulfato de cobre y ascorbato sódico. De manera adecuada, la reacción se realiza a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente de éter cíclico, tal como tetrahidrofurano, típicamente en mezcla con agua.
Los intermedios de la fórmula (XII) anterior, en la que E representa un enlace covalente o una cadena de alquileno C1-4 opcionalmente sustituido, lineal o ramificada, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII):
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en la que Q, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente, y L3 representa un grupo saliente adecuado; con azida sódica; seguido de reacción del compuesto resultante con un compuesto de fórmula L1-E1-Y en condiciones
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análogas a las descritas anteriormente para la reacción entre el compuesto (IV) y un compuesto de fórmula L1-E1-Y. El grupo saliente L3 es típicamente un átomo de halógeno, por ejemplo cloro.
La reacción entre el compuesto (XIII) y azida sódica se efectúa convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, por ejemplo N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de la fórmula (I) anterior, en la que Q representa -S- pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula Z-S-Z con un compuesto de fórmula (IX) como se ha definido anteriormente.
La reacción se efectúa convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, por ejemplo N,N- dimetilformamida. La reacción puede realizarse en presencia de una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica, tal como carbonato potásico.
En un procedimiento adicional, los compuestos de la fórmula (I) anterior pueden prepararse mediante un proceso que comprende ciclar un compuesto de fórmula (XIV):
en la que E, Q, Y, Z, R1, R2 y R3 son
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La reacción de ciclación se efectúa convenientemente calentando el compuesto (XIV) en ácido acético.
Los intermedios de la fórmula (XIV) anterior pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un derivado de aldehído de fórmula Y-E2-CHO con un compuesto de fórmula (XV):
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en la que Q, Y, Z, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente, y -E2-CH2- corresponde a un grupo E como se ha definido anteriormente; en presencia de un agente reductor.
El agente de reducción para su uso en la reacción anterior es adecuadamente triacetoxiborohidruro sódico o borohidruro sódico.
En un procedimiento adicional, los compuestos de la fórmula (I) anterior, en la que -Q-Z representa dimetilamino pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) como se ha definido anteriormente con cloruro de (diclorometileno)dimetilamonio.
La reacción se efectúa convenientemente en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente clorado, tal como diclorometano, típicamente en presencia de una base, por ejemplo una base orgánica, tal como N,N- diisopropiletilamina.
Como se apreciará, los compuestos de la fórmula (IX) anterior corresponden a compuestos de fórmula (I) en la que Q representa un enlace covalente y Z es hidrógeno.
Cuando no están disponibles en el mercado, los materiales de partida de fórmula (V), (VII), (VIII), (X), (XI), (XIII) y
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(XV) pueden prepararse por métodos análogos a los descritos en los Ejemplos adjuntos, o por métodos convencionales bien conocidos de la técnica.
Se entenderá que cualquier compuesto de fórmula (I) obtenido inicialmente a partir de cualquiera de los procesos anteriores puede, cuando resulte adecuado, elaborarse posteriormente en un compuesto adicional de fórmula (I) mediante técnicas conocidas de la técnica. A modo de ejemplo, un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi puede alquilarse por tratamiento con el haluro de alquilo adecuado en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico o carbonato de cesio, u óxido de plata. Un compuesto de fórmula (I) en la que -Q-Z representa - CH2OH puede arilarse en un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con cloruro de tionilo; y (ii) tratamiento del derivado de cloro obtenido de este modo con el hidróxido de heteroarilo o arilo adecuado. Un compuesto de fórmula (I) en la que -Q-Z representa -CH2OH puede convertirse en el compuesto correspondiente de fórmula (I), en la que Q representa -CH2S- mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con cloruro de tionilo; y (ii) tratamiento del derivado de cloro obtenido de este modo con un compuesto de fórmula Z- SH, típicamente en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica, tal como carbonato potásico. Un compuesto de fórmula (I) que contiene hidroxi puede convertirse en el compuesto sustituido con flúor correspondiente por tratamiento con trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST). Un compuesto de fórmula (I) que contiene hidroxi puede convertirse en el compuesto sustituido con diflúor correspondiente mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con un agente de oxidación, por ejemplo dióxido de manganeso; y (ii) tratamiento del compuesto que contiene carbonilo obtenido de este modo con DAST.
Un compuesto de fórmula (I) en la que -Q-Z representa -CH2OH puede convertirse en el compuesto correspondiente, en el que -Q-Z representa -CH(OH)Z en un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) oxidación con un agente de oxidación adecuado, por ejemplo peryodinano de Dess-Martin u óxido de manganeso (IV); y (ii) tratamiento del derivado de aldehído obtenido de este modo con un reactivo de Grignard, por ejemplo un compuesto de fórmula Z-MgBr o Z-MgCl.
Un compuesto de fórmula (I) en la que -Q-Z representa -CH2OH puede convertirse en el compuesto correspondiente, en el que -Q-Z representa -CH(OH)CF3 en un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) oxidación con un agente de oxidación adecuado, por ejemplo peryodinano de Dess-Martin u óxido de manganeso (IV); y (ii) tratamiento del derivado de aldehído obtenido de este modo con (trifluorometil)trimetilsilano y fluoruro de cesio.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H puede alquilarse por tratamiento con el haluro de alquilo adecuado, típicamente a una temperatura elevada en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica, tal como hidruro sódico. Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H puede alquilarse por tratamiento con el tosilato de alquilo adecuado, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo una base inorgánica, tal como hidruro sódico, o una base orgánica, tal como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU).
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H puede convertirse en el compuesto correspondiente, en el que el átomo de nitrógeno está sustituido con alquilsulfonilo C1-6, por ejemplo metilsulfonilo, por tratamiento con el haluro de alquilsulfonilo C1-6 adecuado, por ejemplo un cloruro de alquilsulfonilo C1-6, tal como cloruro de metanosulfonilo, típicamente a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo una base orgánica, tal como trietilamina.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto -OH puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto -OSO2Ra por tratamiento con el haluro de sulfonilo adecuado, por ejemplo un cloruro de sulfonilo de fórmula RaSO2Cl, típicamente en presencia de una base, por ejemplo una base orgánica, tal como trietilamina.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene el resto -S- puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene el resto -S(O)- por tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Asimismo, un compuesto de fórmula (I) que contiene el resto -S(O)- puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene el resto -S(O)2- por tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un átomo de nitrógeno aromático puede convertirse en el derivado de N- óxido correspondiente por tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico.
Un derivado de bromofenilo de fórmula (I) puede convertirse en el derivado de 2-oxopirrolidin-1-ilfenilo o 2- oxooxazolidin-3-ilfenilo opcionalmente sustituido correspondiente por tratamiento con pirrolidin-2-ona u oxazolidin-2- ona, o un análogo adecuadamente sustituido del mismo. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura elevada en presencia de yoduro de cobre (I), trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina y una base inorgánica, tal como carbonato potásico.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa un resto arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por tratamiento con el ácido aril o heteroaril borónico adecuadamente sustituido o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo pinacol, 1,3-propanodiol o neopentil glicol. La reacción se efectúa típicamente en
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presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) o tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), y una base, por ejemplo una base inorgánica, tal como carbonato sódico o carbonato potásico.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente, en el que R1 representa un resto arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) reacción con bis(pinacolato)diboro; y (ii) reacción del compuesto obtenido de este modo con un derivado de bromoarilo o bromoheteroarilo adecuadamente sustituido. La Etapa (i) se efectúa convenientemente en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como [1,1'-bis- (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II). La Etapa (ii) se efectúa convenientemente en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) y una base, por ejemplo una base inorgánica, tal como carbonato sódico.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente, en el que R1 representa un resto imidazol-1-ilo opcionalmente sustituido por tratamiento con el derivado de imidazol adecuadamente sustituido, típicamente en presencia de acetato de cobre (II) y una base orgánica, tal como W,W,W',W-tetrametiletilendiamina (TMEDA).
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente, en el que R1 representa 2-(metoxicarbonil)-etilo mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) reacción con acrilato de metilo; y (ii) hidrogenación catalítica del derivado de alquenilo obtenido de este modo, típicamente por tratamiento con un catalizador de hidrogenación, por ejemplo paladio sobre carbón, en una atmósfera de gas de hidrógeno. La Etapa (i) se efectúa típicamente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo acetato de paladio (II), y un reactivo tal como tri(orfo-tolil)fosfina.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa 6-metoxipiridin-3-ilo puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa 2-oxo-1,2-dihidro-piridin-5-ilo por tratamiento con clorhidrato de piridina.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa 2-oxopiperidin-5-ilo mediante hidrogenación catalítica, típicamente por tratamiento con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador de hidrogenación, tal como óxido de platino (IV).
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto éster, por ejemplo un grupo alcoxicarbonilo C2-6, tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto carboxi (-CO2H) por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico. Como alternativa, la transformación puede efectuarse por tratamiento con una base, típicamente una base inorgánica, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido sódico o hidróxido de litio; o una base orgánica, tal como metóxido sódico.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto W-(ferc-butoxicarbonilo) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto N-H por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico o un ácido orgánico, tal como ácido trifluoroacético.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa un sustituyente que contiene al menos un átomo de nitrógeno, dicho sustituyente está unido al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) en la que R1 representa halógeno, por ejemplo bromo, con el compuesto adecuado de fórmula R1-H [por ejemplo 1 -(piridin-3-il)piperazina]. La reacción se efectúa convenientemente con la ayuda de un catalizador de metal de transición, por ejemplo tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), en presencia de un ligando de aminación, tal como 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (XPhos) y una base, por ejemplo una base inorgánica, tal como ferc-butóxido sódico.
Un compuesto de fórmula (IIA), en la que R11 representa halógeno, por ejemplo bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente de fórmula (IIB), en la que V es N y R23 representa metilo mediante un procedimiento de cuatro etapas que comprende: (i) reacción con acetato de isopropenilo; (ii) tratamiento con fluoruro potásico; (iii) tratamiento del derivado de 2-oxopropilo obtenido de este modo con W,W-dimetilformamida dimetil acetal, idealmente a una temperatura elevada; y (iv) reacción del material obtenido de este modo con el derivado de amidina adecuado de fórmula R21-C(NH)NH2. La Etapa (i) se completa convenientemente con la ayuda de un catalizador de metal de transición, por ejemplo acetato de paladio (II), típicamente en presencia de metóxido de tri-n-butilestaño y un reactivo, tal como tri(orfo-tolil)fosfina. La Etapa (iv) se efectúa típicamente a una temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo un alcanol C1-4, tal como metanol o etanol, en presencia de una base, por ejemplo un alcóxido de metal alcalino, tal como etóxido sódico o ferc-butóxido potásico o un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato potásico.
Un compuesto de fórmula (IIB), en la que R21 representa etenilo pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IIB), en la que R21 representa halógeno, por ejemplo cloro, con vinil trifluoroborato potásico.
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La reacción se efectúa típicamente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) y una base, por ejemplo una base orgánica, tal como trietilamina.
Un compuesto de fórmula (IIB), en la que R21 representa un sustituyente que contiene al menos un átomo de nitrógeno, dicho sustituyente está unido al resto de la molécula mediante un átomo de nitrógeno, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IIB), en la que R21 representa halógeno, por ejemplo cloro, con el compuesto adecuado de fórmula R21-H [por ejemplo 2-metoxietilamina, pirrolidin-3-ol, 1-(metilsulfonil)piperazina, piperazin-2-ona, tiomorfolina, 1,4-diazepan-5-ona o un azaespiroalcano adecuadamente sustituido] en presencia de una base, por ejemplo una base orgánica, tal como trietilamina.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto -A-C(O)- o -A-S(O)2- por tratamiento con el derivado de sulfonamida o amida adecuado que contiene una funcionalidad -NH-C(O)- o -NH-S(O)2- a una temperatura elevada en presencia de una sal de metal de transición, por ejemplo acetato de paladio (II), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'- binaftaleno (BINAP), y una base, típicamente una base inorgánica, por ejemplo una sal carbonato, tal como carbonato de cesio.
Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto carboxi (-CO2H) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto -CONRbRc por tratamiento con la amina adecuada de fórmula H-NRbRc en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametiluronio (HATU), y una base, típicamente una base orgánica, tal como AfN-diisopropiletilamina.
Donde se obtiene una mezcla de productos a partir de cualquiera de los procesos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención, el producto deseado puede separarse del mismo en una etapa adecuada por métodos convencionales, tales como HPLC preparativa; o cromatografía en columna utilizando, por ejemplo, sílice y/o alúmina junto con un sistema de disolventes adecuado.
Donde los procesos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales. En particular, donde se desea obtener un enantiómero particular de un compuesto de fórmula (I), este puede producirse a partir de una mezcla de enantiómeros correspondiente usando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolver enantiómeros. Por lo tanto, por ejemplo, pueden producirse derivados diastereoméricos, por ejemplo sales, por reacción de una mezcla de enantiómeros de fórmula (I), por ejemplo un racemato, y un compuesto quiral adecuado, por ejemplo una base quiral. Después, los diastereómeros pueden separarse por cualquier medio conveniente, por ejemplo por cristalización, y el enantiómero recuperarse, por ejemplo por tratamiento con un ácido en el caso donde el diastereómero es una sal. En otro proceso de resolución, un racemato de fórmula (I) puede separarse usando HPLC quiral. Además, si se desea, un enantiómero particular puede obtenerse usando un intermedio quiral adecuado en uno de los procesos descritos anteriormente. Como alternativa, un enantiómero particular puede obtenerse realizando una biotransformación enzimática específica del enantiómero, por ejemplo una hidrólisis de éster usando una esterasa, y después purificando únicamente el ácido hidrolizado enantioméricamente puro del antípodo de éster sin reaccionar. También pueden usarse cromatografía, recristalización y otros procedimientos de separación convencionales con intermedios o productos finales donde se desee obtener un isómero geométrico particular de la invención.
Durante cualquiera de las secuencias sintéticas anteriores, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Projective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P. G. M. Wuts, Projective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3a edición, 1999. Los grupos protectores pueden retirarse en cualquier etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos de la técnica.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos de acuerdo con la invención.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben de manera potente la activación de NF-kB inducida por TNFa en el ensayo a continuación.
Inhibición de la activación de NF-kB inducida por TNFa
La estimulación de células HEK-293 mediante TNFa da lugar a la activación de la vía de NF-kB. La línea celular indicadora usada para determinar la actividad de TNFa se adquirió de InvivoGen. HEK-Blue™ CD40L es un transfectante estable que expresa SEAP (fosfatasa alcalina secretada) bajo el control del promotor mínimo de IFNp fusionado a cinco sitios de unión a NF-kB. La secreción de SEAP por parte de estas células se estimula de una manera dependiente de la dosis mediante TNFa (0,5 ng/ml). Los compuestos de diluyeron a partir de soluciones madre en DMSO 10 mM (concentración final de ensayo del 0,3%) para generar una curva de dilución seriada de factor 3 de 10 puntos (concentración final de 30.000 nM a 2 nM). Se mezclaron con células y ligando estimulante en una placa de microtitulación de 384 pocillos y se incubaron durante 18 h. La actividad de SEAP se determinó en el
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sobrenadante usando el sustrato colorimétrico QUANTI-Blue™ (InvivoGen). Los porcentajes de inhibición para las diluciones de compuesto se calcularon entre un control de DMSO y la inhibición máxima (mediante un exceso de compuesto de control) y se calculó la CI50 usando XLfit™ (modelo logístico de 4 parámetros) en ActivityBase.
Cuando se ensayaron en el ensayo anterior, se observó que los compuestos de los ejemplos adjuntos y de los ejemplos de referencia mostraban valores de CI50 de 50 pM o mejores.
HPLC: Cromatografía líquida de alto rendimiento
CLEM: Cromatografía líquida Espectrometría de masas
EN+: Ionización positiva con electronebulización
salmuera: solución acuosa de cloruro sódico
EDC: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HATU: hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W',W'-tetrametiluronio
TMEDA: W,W,W',W'-tetrametiletilendiamina
Pd(PPh3)4: tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
Pd(PPh3)2Cl2: bis(trifenilfosfina)dicloropaladio (II)
PdCh(dppf): [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
Pd2(dba)3: tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)
XPhos: 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno
Nomenclatura
Los compuestos se nombraron con la ayuda de ACD/Name Batch (Network) versión 11.01 y/o Accelrys Draw 4.0. Condiciones analíticas
Todas las RMN se obtuvieron tanto a 300 MHz como a 400 MHz.
Todas las reacciones que implican reactivos sensibles al aire o humedad se realizaron en una atmósfera de nitrógeno usando utensilios de vidrio y disolventes secados.
Excepto cuando se indique otra cosa, los datos de CLEM analítica se obtuvieron usando el Método 1 o 2 posterior.
La HPLC preparativa para todos los compuestos de los Intermedios 1-31 y los Ejemplos/Ejemplos de Referencia 155 que lo requirieron, se realizó usando el Método 3 posterior. La HPLC preparativa para todos los compuestos bibliográficos se realizó usando el Método 4 posterior.
La CLEM preparativa para compuestos sintetizados de acuerdo con el Método J se realizó usando el Método 5
Los datos de CLEM analítica para los Ejemplos/Ejemplos de Referencia 56-403, 410-443, 446-488, 500-507, 512, 519-523 y 525-528 se obtuvieron usando el Método 6 posterior. Los datos de CLEM analítica para los Ejemplos/Ejemplos de Referencia 404-409, 444, 445, 489-499, 508-511, 513-518 y 524 se obtuvieron usando el
Ejemplos
Abreviaturas
DCM: diclorometano
DMF: W,W-dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
Et2O: éter dietílico
THF: tetrahidrofurano
DAST: trifluoruro de dietilaminoazufre
mCPBA: ácido 3-cloroperoxibenzoico
NMP: 1-metil-2-pirrolidinona
TFA: ácido trifluoroacético
pTSA: ácido p-toluenosulfónico
SO2: sílice
t.a.: temperatura ambiente a: ancho
EtOAc: acetato de etilo
MeOH: metanol
EtOH: etanol
MeCN: acetonitrilo
DIPEA: W,W-diisopropiletilamina
LDA: diisopropilamida de litio
Pd(OAc)2: acetato de paladio (II)
DBU: 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno DME: 1,2-dimetoxietano TBAF: fluoruro de tetra-n-butilamonio h: hora
TR: tiempo de retención M: masa
posterior.
Método 7 posterior.
Todos los valores de TR de CLEM y TR de QC están en minutos.
Método 1: columna Waters X-Bridge, C18, 2,1 x 20 mm, 2,5 pm.
5 Fase móvil A: formiato amónico 10 mM en agua + 0,1 % de ácido fórmico Fase móvil B: acetonitrilo + 5 % de fase móvil A + 0,1 % de ácido fórmico Programa de gradiente (caudal 1,0 ml/min, temperatura de la columna 40 °C):
Tiempo
% de A % de B
0,00
95,0 5,0
4,00
5,0 95,0
5,00
5,0 95,0
5,10
95,0 5,0
10 Método 2: columna Waters XBridge, C18, 2,1 x 20 mm, 2,5 pm.
Fase móvil A: formiato amónico 10 mM en agua + 0,1 % de solución de amoniaco Fase móvil B: acetonitrilo + 5 % de disolvente A2 + 0,1 % de solución de amoniaco Programa de gradiente (caudal 1,0 ml/min, temperatura de la columna 40 °C):
Tiempo
% de A % de B
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95,0 5,0
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Método 3: columna Luna C18, 21,2 mm, 5 mm, pH 2,5.
Fase móvil A: 99,92 % de agua y 0,08 % de ácido fórmico.
Fase móvil B: 99,92 % de acetonitrilo y 0,08 % de ácido fórmico.
20 Programa de gradiente (caudal 25 ml/min, temperatura de columna ambiente): gradiente variable.
Método 4: columna Waters XBridge Prep MS C18 ODB, 30 x 50 mm, 5 pm.
Fase móvil A: agua.
Fase móvil B: acetonitrilo.
25 Fase móvil C: NH4HCO2 en agua (40 g/5 l).
Programa de gradiente (caudal de 35 ml/min a 60 ml/min):
Tiempo
% de A % de B % de C caudal
0,00
85,0 5,0 10,0 35
1,00
85,0 5,0 10,0 35
7,00
80,0 20,0 0,0 35
7,50
5,0 95,0 0,0 35
9,00
5,0 95,0 0,0 35
9,10
5,0 95,0 0,0 60
12,00
5,0 95,0 0,0 60
12,50
90,0 10,0 0,0 35
13,00
85,0 5,0 10,0 35
16,00
85,0 5,0 10,0 35
Método 5:
30 Columna: Waters X-Select C-18, 150 x 19 mm, 5 pm ODB junto con protector Waters X-Select C-18, 10 x 19
mm, 5 pm
Eluyente A: 99 % de acetonitrilo + 1 % de bicarbonato de amonio 10 mM (pH 9,5) en agua MilliQ Eluyente B: bicarbonato de amonio 10 mM (pH 9,5) en agua MilliQ Caudal: 25 ml/min 35 Recogida: Masa y UV
Gradiente: 0 min 70 % de B, 3,0 min 70 % de B, 10,0 min 30% de B, 10,01 min 0% de B, 17,5 min 0% de B, 17,51 min 70 % de B, 19,5 min 70 % de B
Método 6: Waters Acquity SQD (QC CLEM)
40 El sistema Waters Acquity SQD comprende una PDA Acquity, un controlador de columna Acquity, un controlador de
muestras Acquity y un organizador de muestras Acquity, un controlador de disolvente binario Acquity y un espectrómetro de masas Waters SQD. El sistema de controla mediante MassLynx 4.1.
PDA
Controlador de columna Controlador de muestra Organizador de muestra Controlador de disolvente binario
Espectrómetro de masas SQD
C11UPD846A
C11UPM180G
M10UPA441M
F11UP0132M
E11UPB007A
LBA746
5 Espectrómetro de masas SQD - Fuente de IEN
Tensión capilar
0,56 kV
Tensión de cono
55 V
Tensión de extractor
6 V
Lentes de RF
0,2 V
Temperatura de la fuente Temperatura de desolvatación
150 °C 350 °C
Gas de desolvatación
700 l/hora
Gas de cono
0 l/hora
Intervalo de masas
150-650 uma
Tiempo de exploración
0,1 segundos
Columna
Volumen de inyección Datos de UV Temperatura de la muestra
Temperatura de la
Columna
Caudal
Cromatografía
Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 pm 1-5 pl
210 a 400 nm Ambiente
40 °C 1 ml/min
Disolvente A2 Disolvente B2
10
Método 7:
formiato amónico 10 mM + 0,1 % de amoniaco 95 % de MeCN + 5 % de H2O + 0,1 % de amoniaco
Gradiente:
Tiempo
% de
0,00
95,0
0,50
95,0
1,75
5,0
2,00
5,0
2,25
95,0
% de B
5.0
5.0
95.0
95.0
5.0
Columna: X-Select (50 x 2,1 mm, 3,5 pm)
Caudal: 0,8 ml/min 15 Temp. de columna: 25 °C
Eluyente A: 95 % de acetonitrilo + 5 % de amonio bicarbonato 10 mM Eluyente B: bicarbonato de amonio 10 mM en agua Gradiente Lin.: 0 min 5 % de A, 3,5 min 98% de A, 6 min 98 % de A Detección: DAD (220-320 nm)
20 Detección: Intervalo de masas MSD (IEN pos/neg) 100-800
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(1 H-Benc¡m¡dazol-2-¡l)metanol
A una mezcla de benceno-1,2-diamina (5,0 g, 46,3 mmol) y ácido glicólico (10,5 g, 138,0 mmol) se añadió HCl 4 N (30 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 95 °C durante 2 h, después se enfrió a 0 °C y se neutralizó con NaOH acuoso saturado. El sólido precipitado se aisló por filtración y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (5 g, 73 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 5h (d6-DMSO) 12,20 (s a, 1H), 7,49-7,47 (dd, J 5,8,
3,2 Hz, 2H), 7,13-7,11 (dd, J 5,8, 3,2 Hz, 2H), 4,68 (s, 2H). CLEM (EN+) 149 (M+H)+.
INTERMEDIO 2
1-(2,5-D¡met¡lbenc¡l)-1H-benzo¡m¡dazol
Se añadieron carbonato de cesio (22,0 g, 100,0 mmol) y yoduro de n-butilamonio (12,5 g, 34,0 mmol) a una solución de benzoimidazol (4,0 g, 34,0 mmol) en DMF (60 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 0 °C y después se añadió bromuro de 2,5-dimetilbencilo (6,7 g, 34,0 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 3 h. La mezcla se inactivó con agua enfriada con hielo (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se retiró al vacío para proporcionar el compuesto del título (8,0 g, 75 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 5h (d6-DMSO) 8,23 (s, 1H), 7,68-7,66 (m, 1H), 7,43-7,41 (m, 1H), 7,21-7,19 (m, 2H), 7,10 (d, J 7,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). CLEM (EN+) 237 (M+H)+.
INTERMEDIO 3
2-(Az¡domet¡l)-1-(2,5-d¡met¡lbenc¡l)-1H-benzo¡m¡dazol
Se añadió azida sódica (0,22 g, 3,30 mmol) a una solución de 2-(cloromet¡l)-1H-benzo¡m¡dazol (0,50 g, 3,00 mmol) en DMF (3 ml) y se agitó a t.a. durante 3 h. Se añadió bromuro de 2,5-dimetilbencilo (0,72 g, 3,60 mmol) a la mezcla de reacción, seguido de carbonato potásico (1,04 g, 7,50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se vertió en acetato de etilo/agua. La capa orgánica se separó, se secó (MSO4) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (824 mg, 94 %) en forma de un sólido de color amarillo. 5h (d6-DMSO) 7,73 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,13 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). CLEM (EN+) 292 (M+H)+.
INTERMEDIO 4
2-(P¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-benzo¡m¡dazol
Se agitaron benceno-1,2-diamina (0,67 g, 6,18 mmol) y clorhidrato del ácido piridin-4-ilacético (1,61 g, 9,25 mmol) a 110 °C en HCl 5 M (5 ml) durante 18 h. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa saturada de carbonato sódico y se repartió con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (MSO4) y se concentró al vacío para dar un aceite de color pardo. El aceite se disolvió de nuevo en la cantidad mínima de acetato de etilo caliente y la solución se dejó enfriar para proporcionar el producto deseado en forma de cristales pálidos. El precipitado se retiró por filtración y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (285 mg, 22 %) en forma de cristales de color amarillo pálido. 5h (d6-DMSO) 12,34 (s, 1H), 8,51 (m, 2H), 7,48 (m, 2h), 7,34 (d, J 5,8 Hz, 2H), 7,15 (dd, J 6,0, 2,5 Hz, 2H), 4,22 (s, 2H). CLEM (EN+) 210 (M+H)+.
INTERMEDIO 5
N-^^-DimetilbenciD^-nitroanilina
Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 7,81 g, 195,0 mmol) a una solución agitada de 2- nitroanilina (30,0 g, 217,0 mmol) en DMF (20 ml) a 0 °C. Después de 10 minutos, se añadió bromuro de 2,5- dimetilbencilo (43,28 g, 217,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 h, se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MSO4) y se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 5 %/hexano), produciendo el compuesto del título (30,0 g, 54 %) en forma de un sólido de color amarillo. 5h (d6-DMSO) 8,40 (t, J 5,2 Hz, 1H), 8,09 (dd, J 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,48 (t, J 7,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,99 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J 8,4 Hz, 1H), 6,69 (td, J 7,6, 1,2 Hz, 1H), 4,53 (d, J 5,6 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
INTERMEDIO 6
NV2,5-D¡met¡lbenc¡l)benceno-1,2-d¡am¡na
Se añadió Pd-C (20 % p/p, 0,176 g) a una solución agitada del Intermedio 5 (8,8 g, 34,0 mmol) en acetato de etilo
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(100 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante 18 h en una atmósfera de H2. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se concentró al vacío para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 15 %/hexano), produciendo el compuesto del título (10,8 g, 90 %) en forma de un sólido de color pardo. 5h (d6-DMSO) 7,10 (s, 1H), 7,05 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,55 (dd, J 7,2, 1,6 Hz, 1H), 6,46-6,3 (m, 2H), 6,32 (dd, J 7,2, 1,6 Hz, 1H), 4,77 (d, J 5,2 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,16 (d, J5,6 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). CLEM (EN+) 357 (M+H)+.
INTERMEDIO 7
1-[1-(2,5-Dimetilbencil)-1H-benzoimidazol-2-il1etanol
Al Intermedio 6 (0,25 g, 1,11 mol), disuelto en HCl 5 M (5 ml), se añadió lactato sódico (1,24 g, 11,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 4,5 h. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa saturada de carbonato sódico (10 ml) y se repartió con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, 1:1 de EtOAc/hexano), produciendo el compuesto del título (0,17 g, 55 %) en forma de un sólido de color pardo. 5h (d6-DMSO) 7,66 (d, J 7,1 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,95 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,60 (d, J 6,3 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,91 (quint, J 6,5 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,53 (d, J 6,5 Hz, 3H). CLEM (EN+) 281 (M+H)+.
INTERMEDIO 8
2-Nitro-N-(1-feniletil)anilina
Se añadió trietilamina (20 ml, 141,0 mmol) a una solución agitada de 1-fluoro-2-nitrobenceno (10,0 g, 70 mmol) y a- metilbencilamina (17,1 g, 141,0 mmol) en etanol (50 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 6 h y se concentró al vacío, y el residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (2 x 20 ml), se extrajo, se secó (MSO4) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (12,0 g, 70 %) en forma de un sólido de color amarillo. 5h (CDCla) 8,42 (s a, 1H), 8,17 (dd, J 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,347,23 (m, 6H), 6,64-6,58 (m, 2H), 4,72-4,65 (m, 1H), 1,64 (d, J 6,8 Hz, 3H).
INTERMEDIO 9
^-(1-Feniletil)benceno-1,2-diamina
Se añadieron zinc (61,56 g, 941,0 mmol) y formiato amónico (49,2 g, 780,0 mol) a una solución agitada del Intermedio 8 (38,0 g, 156,0 mmol) en metanol (300 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a t.a y se agitó durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se concentró al vacío para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 10 %/hexano), produciendo el compuesto del título (25 g, 75%) en forma de un sólido de color pardo. 5h (d6-DMSO) 7,35 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,27 (t, J 7,6 Hz, 2H), 7,16 (t, J 7,6 Hz, 2H), 6,50 (d, J 7,2 Hz, 1H), 6,33-6,26 (m, 2H), 6,15 (d, J 8,4 Hz, 1H), 4,83 (d, J 6,4 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,46 (t, J 6,8 Hz, 1H), 1,44 (d, J 7,2 Hz, 3H). CLEM (EN+) 213 (M+H)+.
INTERMEDIO 10 (MÉTODO A)
[1-(1-Feniletil)-1H-benzoimidazol-2-il1metanol
Una mezcla del Intermedio 9 (20,0 g, 94,0 mmol) y ácido glicólico (21,5 g, 282,0 mol) en metanol (20 ml) se calentó a 80 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trituró con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título (15,0 g, 63 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 5h (d6-DMSO) 7,58 (d, J 7,6 Hz, 1H), 7,36-7,28 (m, 4H), 7,11-6,97 (m, 4H), 6,14-6,08 (m, 1H), 5,76 (t, J 5,6 Hz, 1H), 4,82 (d, J 5,6 Hz, 2H), 1,93 (d, J 6,8 Hz, 3H). CLEM (EN+) 253 (M+H)+.
INTERMEDIO 11
1-(1-Feniletil)-1H-benzoimidazol
Se añadió hidruro sódico (4,40 g, 110,0 mmol) a una solución de benzoimidazol (11,8 g, 100,0 mmol) en DMF (20 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 0 °C, después se añadió bromuro de a-metilbencilo (100,0 mmol, 18,5 g) y la mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y se calentó a 60 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 20-100 %/isohexano), produciendo el compuesto del título (0,85 g, 7 %) en forma de un sólido de color blanco. 5h (d6-DMSO) 8,54 (s, 1h), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,33-7,25 (m, 5H), 7,17-7,12 (m, 2H), 5,48 (c, J 7,1 Hz, 1H), 1,96 (d, J 7,1 Hz, 3H).
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5-Bromo-2-n¡tro-N-(1-fen¡let¡l)an¡l¡na
Se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (37,9 ml, 272,0 mmol) a una soluc¡ón ag¡tada de 4-bromo-2-fluoro-1-n¡trobenceno (30,0 g,
136,0 mmol) y a-met¡lbenc¡lam¡na (32,9 g, 272,0 mmol) en etanol (200 ml) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 6 h, después se enfr¡ó y se concentró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en EtOAc (90 ml) y se lavó con salmuera saturada (2 x 30 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se extrajeron y se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentraron al vacío para dar un sól¡do de color amar¡llo. El res¡duo se tr¡turó con ¡sohexano, produc¡endo el compuesto del título (32,0 g, 74 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. 6h (CDCl3) 8,43 (s a, 1H), 8,01 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,48-7,26 (m, 5H), 6,83 (s, 1H), 6,70 (d, J 8,8 Hz, 1H), 4,68-4,61 (m, 1H), 1,64 (d, J 6,8 Hz, 3H).
INTERMEDIO 13
5-Bromo-N1-(1-fen¡let¡l)benceno-1,2-d¡am¡na
Se añad¡eron z¡nc (13,4 g, 205,0 mmol) y form¡ato amón¡co (10,79 g, 171,0 mmol) a una soluc¡ón ag¡tada del Intermedio 12 (11,0 g, 34,2 mol) en MeOH (150 ml) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a t.a. durante 5 h. La mezcla de reacc¡ón se filtró a través de una capa de cel¡te y se concentró al vacío para dar un res¡duo, que se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2, EtOAc al 10 %/¡sohexano), produc¡endo el compuesto del título (9,0 g, 90 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. 6h (d6-DMSO) 7,35-7,16 (m, 5H), 6,42 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 5,13 (d, J 6,4 Hz, 1H), 4,86 (s a, 2H), 4,46-4,43 (m, 1H), 1,43 (d, J 6,4 Hz, 3H). CLEM (EN+) 291 (M+H)+.
INTERMEDIO 14
[6-Bromo-1-(1-fen¡let¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l1metanol
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 13 y ác¡do gl¡cól¡co de acuerdo con el Método A. ÓH(d6- DMSO) 7,69 (m, 1H), 7,53 (dd, J 8,6,1,7 Hz, 1H), 7,41 (m, 6H), 6,18 (c, J 7,1 Hz, 1H), 4,96 (m, 2H), 1,97 (d, J 7,1 Hz, 3H). CLEM (EN+) 333 (M+H)+.
INTERMEDIO 15
5-Bromo-2-n¡troan¡l¡na
Se añad¡ó 2-fluoro-4-bromo-1-n¡trobenceno (0,5 g, 2,2 mmol) a amon¡aco metanól¡co (10 ml) y se ag¡tó a t.a. durante 18 h. Después, la mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se tr¡turó con ¡sohexano, produc¡endo el compuesto del título (0,48 g, 97 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. 6h (d6-DMSO) 7,88 (d, J 8,8 Hz, 1H), 7,53 (s a, 2H), 7,25 (d, J 3,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, J 9,2, 2,0 Hz, 1H).
INTERMEDIO 16
5-Bromo-N-(2,5-d¡met¡lbenc¡l)-2-n¡troan¡l¡na
Se añad¡ó h¡druro sód¡co (d¡spers¡ón al 60 % en ace¡te, 0,82 g, 20,7 mmol) a una soluc¡ón ag¡tada del Intermedio 15 (5,0 g, 23,0 mmol) en DMF (50 ml) a 0 °C. Se añad¡ó bromuro de 2,5-d¡met¡lbenc¡lo (4,56 g, 23,0 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a t.a. y se ag¡tó durante 5 h. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o, se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 50 ml), se lavó con agua (2 x 30 ml), se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2, EtOAc al 5 %/¡sohexano), produc¡endo el compuesto del título(4,89 g, 63 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. 6h (d6-DMSO) 8,42 (s a, 1H), 8,01 (d, J8,8 Hz, 1H), 7,12-6,86 (m, 4H), 6,85 (d, J 7,2, 1,6 Hz, 1H), 4,54 (d, J 5,6 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
INTERMEDIO 17
5-Bromo-M1-(2,5-d¡met¡lbenc¡l)benceno-1,2-d¡am¡na
Se añad¡ó SnCh (20,2 g, 89,4 mmol) a una soluc¡ón ag¡tada del Intermedio 16 (10,0 g, 29,8 mmol) en EtOH (200 ml) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 5 h. Después, la mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se neutral¡zó con una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua (2 x 50 ml), se extrajeron, se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2, MeOH al 5 %/DCM), produc¡endo el compuesto del título (5,4 g, 69 %) en forma de un ace¡te de color pardo oscuro. 6h (d6-DMSO) 7,08 (s, 1H), 7,06 (d, J 7,6 Hz, 2H), 6,97 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,53 (dd, J 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J 8,0 Hz, 1H), 6,45 (d, J
2,0 Hz, 1H), 5,06 (t, J 5,4 Hz, 1H), 4,77 (s a, 2H), 4,15 (d, J 5,2 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). CLEM (EN+) 305
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(M+H)+.
r6-Bromo-1-(2.5-d¡metilbenc¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l1metanol
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 17 y ác¡do gl¡cól¡co de acuerdo con el Método A. 5h (d6- DMSO) 7.60 (m. 2H). 7.33 (dd. J 7.2. 1.2 Hz. 1H). 7.12 (d. J 7.6 Hz. 1H). 6.97 (d. J 7.6 Hz. 1H). 6.09 (s. 1H). 5.66 (t. J 5.6 Hz. 1H). 5.52 (s. 2H). 4.60 (d. J 6.0 Hz. 2H). 2.32 (s. 3H). 2.04 (s. 3H). CLEM (EN+) 347 (M+H)+.
INTERMEDIO 19
2-(Cloromet¡l)-1-(2.5-d¡met¡lbenc¡l)-1H-benzo¡m¡dazol
Se añad¡ó cloruro de t¡on¡lo (33.3 g. 281.0 mmol) a una soluc¡ón ag¡tada del Ejemplo 1 (25.0 g. 93.0 mmol) en DCM (500 ml) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se calentó a t.a. y se ag¡tó durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se tr¡turó con éter. produc¡endo el compuesto del título (16.0 g. 71 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. 5h (d6-DMSO) 7.79 (d. J 7.6 Hz. 1H). 7.42-7.35 (m. 3H). 7.14 (d. J 8.0 Hz. 1H). 7.00 (d. J 7.2 Hz. 1H). 6.30 (s. 1H). 5.64 (s. 2H). 5.15 (s. 2H). 2.33 (s. 3H). 2.06 (s. 3H). CLEM (EN+) 285 (M+H)+.
INTERMEDIO 20 (MÉTODO G)
N-{4-Bromo-2-[(2.5-d¡met¡lbenc¡l)am¡no1fen¡l}-2-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)acetam¡da
Se añad¡ó clorh¡drato del ác¡do 4-p¡r¡d¡lacét¡co (14.8 g. 108.0 mol) a una soluc¡ón ag¡tada del Intermedio 17 (22.0 g.
72.0 mmol) en DCM (400 ml) a 0 °C. segu¡do de la ad¡c¡ón de HATU (41.1 g. 108.0 mmol) y DIPEA (24.8 ml. 144.0 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a t.a. durante 18 h. Se añad¡ó agua (100 ml) y la capa orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co. Los extractos orgán¡cos se extrajeron. se secaron sobre sulfato sód¡co y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2. MeOH al 7%/DCM). produc¡endo el compuesto del título (31.0 g. 85 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. 5h (d6-DMSO) 9.56 (s a. 1H). 8.67 (d. J 6.0 Hz. 2H). 7.68 (d. J 6,0 Hz. 2H). 7.09-7.07 (m. 3H). 6.98 (d. J 7,6 Hz. 1H). 6.71 (dd. J 7.2. 2.0 Hz. 1H). 6.64 (d. J 2.0 Hz. 1H). 5.68 (s a. 1H). 4.22 (s. 2H). 3.90 (s. 2H). 2.26 (s. 3H). 2.20 (s. 3H). CLEM (EN+) 424 (M+H)+.
INTERMEDIO 21 (MÉTODO H)
6-Bromo-1-(2.5-d¡met¡lbenc¡l)-2-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-benzo¡m¡dazol
Se añad¡ó HCl 4 N (45 ml) al Intermedio 20 (30.0 g. 70.0 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 5 h. después se enfr¡ó a 0 °C y se neutral¡zó con una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co. La mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (2 x 200 ml). se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2. MeOH al 4%/DCM). produc¡endo el compuesto del título (22.0 g. 89 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 5h (d6-DMSO) 8.38 (dd. J6.4. 1.2 Hz. 2H). 7.65 (d. J 1.2 Hz. 1H). 7.64 (dd. J 13.6. 3.6 Hz. 1H). 7.34-7.31 (m. 2H). 7.18 (d. J 4.8 Hz. 1H). 7.07 (d. J 7,6 Hz. 1H). 6.90 (d. J 7,6 Hz. 1H). 5.78 (s. 1H). 5.47 (s. 2H). 4.23 (s. 2H). 2.29 (s. 3H). 1.92 (s. 3H). CLEM (EN+) 408 (M+H)+.
INTERMEDIO 22
N-{4-Bromo-2-[(1-fen¡let¡l)am¡no1fen¡l}-2-(p¡r¡d¡n-4-¡l)acetam¡da
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 13 y clorh¡drato del ác¡do 4-p¡r¡d¡lacét¡co de acuerdo con el Método G. 5h (d6-DMSO) 9.60 (s a. 1H). 8.53 (d. J 4.8 Hz. 2H). 7.40-7.19 (m. 7H). 7.07 (d. J 8.8 Hz. 1H). 6.65 (dd. J 8.4. 1.6 Hz. 1H). 6.47 (d. J 1.6 Hz. 1H). 5.38 (d. J 6.4 Hz. 1H). 4.55-4.52 (m. 1H). 3.77 (s. 2H). 1.39 (d. J 6.8 Hz. 3H). CLEM (EN+) 410 (M+H)+.
INTERMEDIO 23
6-Bromo-1-(1-fen¡let¡l)-2-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-benzo¡m¡dazol
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 22 de acuerdo con el Método H. 5h (d6-DMSO) 8.47 (d. J
5.2 Hz. 2H). 7.55 (d. J 8.4 Hz. 2H). 7.34-7.14 (m. 8H). 6.01-5.96 (m. 1H). 4.41 (s. 2H). 1.76 (d. J 6.8 Hz. 3H). CLEM (EN+) 394 (M+H)+.
5
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40
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(Benc¡m¡dazol-1-¡l)(2.5-d¡met¡lfen¡l)am¡na
Se d¡solv¡eron benc¡m¡dazol-1-¡lam¡na (0.55 g. 4.1 mmol). 2-bromo-1,4-d¡met¡lbenceno (0.84 g. 4.5 mmol). carbonato de ces¡o (2.67 g. 8.3 mmol). tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)-d¡palad¡o (0) (0.19 g. 0.21 mmol) y 2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no- 2'.4'.6'-tr¡¡soprop¡l-b¡fen¡lo (0.39 g. 0.83 mmol) en DMF anh¡dra (40 ml). La mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có y después se calentó a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y se repart¡ó entre agua (50 ml) y acetato de et¡lo (50 ml). La capa orgán¡ca se extrajo. se secó con sulfato sód¡co y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2. MeOH al 5 %/DCM). produc¡endo el compuesto del título (0.54 g. 55%) en forma de un sól¡do de color blanco. 6h (d6-DMSO) 8.95 (s. 1H). 8.34 (s. 1H). 7.77-7.70 (m. 1H). 7.29-7.22 (m. 3H). 7.03 (d. J 7.5 Hz. 1H). 6.62-6.58 (m. 1H). 5.67 (s. 1H). 2.28 (s. 3H). 1.99 (s. 3H). CLEM (EN+) 238 (M+H)+.
INTERMEDIO 25
Éster etíl¡co del ác¡do 2-(p¡r¡d¡n-4-¡l)prop¡ón¡co
Se añad¡eron yodometano (0.39 ml. 6.4 mmol) e h¡druro sód¡co (d¡spers¡ón al 60 % en ace¡te m¡neral. 0.23 g. 6.4 mmol) a una soluc¡ón de 4-p¡r¡d¡lacetato de et¡lo (1.0 g. 6.1 mmol) en THF anh¡dro (60 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 48 h y después se concentró al vacío. El ace¡te restante se repart¡ó entre DCM (100 ml) y una soluc¡ón acuosa de NaHCO3 (100 ml). La capa orgán¡ca se separó. se secó con sulfato sód¡co y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2. MeOH al 5 %/DCM). produc¡endo el compuesto del título (0.34 g. 31 %) en forma de un ace¡te transparente. 6h (d6-DMSO) 8.54-8.50 (m. 2H). 7.32-7.29 (m. 2H). 4.08 (cd. J 7.1. 1.2 Hz. 2H). 3.84 (c. J 7.1 Hz. 1H). 1.40 (d. J 7.1 Hz. 3H). 1.14 (t. J 7.1 Hz. 3H). CLEM (EN+) 180 (M+H)+.
INTERMEDIO 26
{1-í2-Met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l1-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l}metanol
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 1 y cloruro de 2-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)benc¡lo en DCM. de acuerdo con el Método B. CLEM (EN+) 321 (M+H)+.
INTERMEDIO 27
í1-(2-Cloro-5-n¡trobenc¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l1metanol
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 1 y cloruro de 2-cloro-5-n¡trobenc¡lo en DCM. de acuerdo con el Método B. CLEM (EN+) 318 (M+H)+.
INTERMEDIO 28
[1-(5-Am¡no-2-clorobenc¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l1metanol
Al Intermedio 27 (0.10 g. 0.32 mmol) d¡suelto en etanol (10 ml) en una atmósfera de gas de h¡drógeno se añad¡ó Pd/C (0.01 g) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a t.a. durante 18 h. El catal¡zador se ret¡ró por f¡ltrac¡ón y la mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa. produc¡endo el compuesto del título (0.04 g. 49 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 6h (d6-DMSO) 7.65 (m. 1H). 7.31 (m. 1H). 7.20 (m. 2H). 7.11 (d. J 8.5 Hz. 1H). 6.46 (dd. J 8.5. 2.3 Hz. 1H). 5.80 (d. J 2.0 Hz. 1H). 5.64 (t. J 4.8 Hz. 1H). 5.50 (s. 2H). 5.13 (s. 2H). 4.68 (d. J 4.6 Hz. 2H). CLEM (EN+) 288 (M+H)+.
INTERMEDIO 29
6-Bromo-1-(2.5-d¡met¡lbenc¡l)-1H-benzo¡m¡dazol
Una mezcla del Intermedio 17 (0.40 g. 1.31 mmol) y ác¡do fórm¡co (10 ml) se ag¡tó a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se repart¡ó entre acetato de et¡lo y una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentró al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2. EtOAc al 20-75 %/¡sohexano). produc¡endo el compuesto del título (0.20 g. 48 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 6h (d6-DMSO) 8.24 (s. 1H). 7.74 (d. J 1.7 Hz. 1H). 7.64 (d. J 8,6 Hz. 1H). 7.34 (dd. J 8.6. 1.9 Hz. 1H). 7.12 (d. J 7.7 Hz. 1H). 7.02 (d. J 7.8 Hz. 1H). 6.61 (s. 1H). 5.47 (s. 2H). 2.24 (s. 3H). 2.15 (s. 3H). CLEM (EN+) 316 (M+H)+.
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r6-Bromo-1-í2.5-d¡met¡lbenc¡h-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l1Íp¡r¡d¡n-4-¡l)metanol
A d¡¡soprop¡lam¡na (2.8 ml) en THF (10 ml). enfr¡ada a 0 °C. se añad¡ó n-BuL¡ (12.5 ml. 1.6 M en hexanos) y la mezcla resultante se ag¡tó a 0 °C durante 10 m¡nutos. Una alícuota de esta LDA rec¡én preparada (1.8 ml. 1.62 mmol) se añad¡ó a una soluc¡ón del Intermedio 29 (0.25 g. 0.81 mmol) en THF (5 ml) a -78 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 2 h a -78 °C. después se añad¡ó p¡r¡d¡n-4-carboxaldehído (0.15 ml. 1.62 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -78 °C durante 10 m¡nutos. La mezcla se ¡nact¡vó con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro sód¡co y se dejó calentar a t.a. La mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 40 ml). Las capas orgán¡cas se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡Ü2. MeOH al 0-10 %/DCM). produc¡endo el compuesto del título (0.18 g. 51 %) en forma de un sól¡do de color blanco. CLEM (EN+) 423 (M+H)+.
INTERMEDIO 31
1-(2.5-D¡met¡lbenc¡l)-2-(fen¡lsulfan¡l)-1H-benzo¡m¡dazol
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 2 y d¡sulfuro de d¡fen¡lo en THF. de acuerdo con el Método B. 6h (d6-DMSO) 7.69-7.65 (m. 1H). 7.46-7.44 (m. 2H). 7.39-7.31 (m. 4H). 7.26-7.20 (m. 2H). 7.10 (d. J 7.6 Hz. 1H). 6.94 (d. J 7.6 Hz. 1H). 6.10 (s. 1H). 5.50 (s. 2H). 2.33 (s. 3H). 1.99 (s. 3H). CLEM (EN+) 345 (M+H)+.
INTERMEDIO 32
5-(3-Fluoro-4-n¡trofen¡l)-2-metox¡p¡r¡d¡na
Se mezclaron ác¡do 6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡lborón¡co (40.0 g. 262 mmol). 4-bromo-2-fluoro-1-n¡trobenceno (52.3 g. 238 mmol) y Na2CO3 (76 g. 713 mmol) en 1.2-d¡metox¡etano (1200 ml) y agua (300 ml). La mezcla de reacc¡ón se purgó con argón. Se añad¡ó Pd(PPh3)2Cl2 (8.34 g. 11.89 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 1.5 h. Se añad¡eron EtOAc y agua. La fase orgán¡ca se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4. después de lo cual el d¡solvente se ret¡ró al vacío. El res¡duo se recr¡stal¡zó en tolueno. proporc¡onando el compuesto del título (42.00 g. 169.2 mmol. 71 %). EM [IEN+] m/z: 249 [M+H]+.
INTERMEDIO 33
M-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-5-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-n¡troan¡l¡na
Se d¡solv¡ó 2-(d¡fluorometox¡)benc¡lam¡na (2.093 g. 12.09 mmol) en NMP (20 ml). Se añad¡eron el Intermedio 32 (2 g.
8.06 mmol) y K2CO3 (1.336 g. 9.67 mmol). Esta mezcla se calentó en ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 150 °C durante 30 m¡nutos. Se añad¡eron EtOAc y agua. La fase orgán¡ca se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron tres veces con agua y dos veces con salmuera. Después de secar sobre Na2SO4. el d¡solvente se ret¡ró al vacío. El res¡duo se recr¡stal¡zó en heptano/EtOAc (100/25 ml). para proporc¡onar el compuesto del título (2.513 g. 6.26 mmol. 78 %). EM [IEN+] m/z: 402 [m+H]+.
INTERMEDIO 34
A/V2-ÍD¡fluorometox¡)benc¡ll-5-í6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)benceno-1.2-d¡am¡na
Se añad¡ó palad¡o sobre carbono (1.10 g. 10 %p) a una soluc¡ón del Intermedio 33 (2.512 g. 6.26 mmol) en EtOAc (150 ml). enjuagado con argón. La atmósfera se reemplazó por una atmósfera de H2 y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó en una atmósfera de 1 bar de H2 durante 1 h. La mezcla se f¡ltró a través de una capa de K¡eselguhr. El f¡ltrado se concentró al vacío. La pur¡f¡cac¡ón usando cromatografía en columna ultrarráp¡da con EtOAc al 7-60 % en heptano proporc¡onó el compuesto del título (2.07 g. 5.57 mmol. 89 %). EM [IEN+] m/z: 372 [M+H]+.
INTERMEDIO 35
5-{4-Am¡no-3-[2-Íd¡fluorometox¡)benc¡lam¡no1fen¡l}p¡r¡d¡n-2Í1H)-ona
Se añad¡ó clorh¡drato de p¡r¡d¡na (10.64 g. 92 mmol) al Intermedio 34 (6.84 g. 18.42 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 165 °C en un rec¡p¡ente ab¡erto durante 3 m¡nutos. Se añad¡ó agua y la mezcla se somet¡ó al ultrason¡dos. El prec¡p¡tado se ret¡ró por f¡ltrac¡ón y después se tr¡turó en aceton¡tr¡lo en ebull¡c¡ón. La f¡ltrac¡ón del prec¡p¡tado proporc¡onó el compuesto del título (3.822 g. 9.95 mmol. 54 %). EM [IEN+] m/z: 358 [M+H]+.
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N-rí5-Cloro-2-met¡lt¡azol-4-¡l)met¡ll-5-í6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-n¡troan¡l¡na
A una mezcla ag¡tada de (5-cloro-2-met¡lt¡azol-4-¡l)metanam¡na (14,2 g, 77 mmol) y K2CO3 (15,93 g, 115 mmol) en NMP (250 ml) se añad¡ó el Intermedio 32 (19,07 g, 77 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua (1,5 l) con ag¡tac¡ón, después se añad¡eron éter ¡sopropíl¡co (200 ml) y EtOAc (20 ml) y se cont¡nuó ag¡tando. Después de 2 h, el prec¡p¡tado resultante se recog¡ó por f¡ltrac¡ón. La tr¡turac¡ón con éter ¡sopropíl¡co (200 ml) proporc¡onó el compuesto del título (31,07 g, 71,5 mmol, 93 %). 6h (DMSO-d6, 300 MHz) 2,62 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 4,71 (d, 2H, J 5,4 Hz); 6,97 (d, 1H, J 8,7 Hz); 7,05 (dd, 1H, J 1,8, 9,0 Hz); 7,32 (d, 1H, J 1,8 Hz); 8,18 (m, 2H); 8,58 (d, 1H, J 2,4 Hz); 8,68 (m, 1H). EM [IEN+] m/z: 392 [M+H]+.
INTERMEDIO 37
Clorh¡drato de Nf-[(5-cloro-2-met¡lt¡azol-4-¡l)met¡n-5-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)benceno-1,2-d¡am¡na
A una soluc¡ón ag¡tada de NH4Cl (16,97 g, 317 mmol) en agua (400 ml) se añad¡ó polvo de h¡erro (17,72 g, 317 mmol). Se añad¡ó una soluc¡ón del Intermedio 36 (31,0 g, 79 mmol) en metanol/THF (1:1,400 ml). La mezcla resultante se ag¡tó a 70 °C. Se añad¡eron agua (1 l), metanol (1 l) y EtOAc (1 l) con ag¡tac¡ón. La mezcla se f¡ltró poster¡ormente sobre K¡eselguhr. Las capas se separaron y la capa de agua se extrajo con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío. El res¡duo se ag¡tó en DCM (100 ml) y después se f¡ltró para ret¡rar sales. Se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co (80 ml, 1 M en Et2O) con ag¡tac¡ón. El prec¡p¡tado se ret¡ró por f¡ltrac¡ón y después se tr¡turó durante una noche con agua (150 ml). La f¡ltrac¡ón del prec¡p¡tado proporc¡onó el compuesto del título (9,85 g, 23,55 mmol, 30 %). 6h (DMSO-d6, 300 MHz) 2,62 (s, 3H); 4,40 (s, 2H); 6,92 (d, 1H, J8,7 Hz); 6,98 (d, 1H, J 1,8 Hz); 7,14 (d, 1H, J 1,8 Hz); 7,30 (d, 1H, J 8,1 Hz); 7,97 (dd, 1H, J 2,4, 8,7 Hz); 8,45 (d, 1H, J 2,3 Hz); 9,71 (s a, 2H). señal de 3H OMe oscurec¡da por DMSO. EM [IEN+] m/z: 362 [M+H]+.
INTERMEDIO 38
5-{4-Am¡no-3-[(5-cloro-2-met¡lt¡azol-4-¡lmet¡l)am¡no]fen¡l}-1H-p¡r¡d¡n-2-ona
El compuesto del título puede s¡ntet¡zarse a part¡r del Intermedio 37 med¡ante el método del Intermedio 35. INTERMEDIO 39
3-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡lam¡nol-4-n¡trobenzon¡tr¡lo
Se añad¡ó 3-fluoro-4-n¡trobenzon¡tr¡lo (19,19 g, 116 mmol) a una mezcla de [2-(d¡fluorometox¡)fen¡l]metanam¡na (20 g, 116 mmol) y K2CO3 (19,16 g, 139 mmol) en THF (200 ml). Después de 16 h, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con DCM a un volumen total de 1 l y después se f¡ltró sobre K¡eselguhr. El f¡ltrado se concentró al vacío y se separó con éter ¡sopropíl¡co para produc¡r el compuesto del título (36,8 g, 115 mmol, 100 %). EM [IEN+] m/z: 320 [M+H]+.
INTERMEDIO 40
4-Am¡no-3-[2-(d¡fluorometox¡)benc¡lam¡nolbenzon¡tr¡lo
Se añad¡ó palad¡o sobre carbono (1 g, 10 %p) a una soluc¡ón del Intermedio 39 (36,8 g, 115 mmol) en EtOAc (800 ml), enjuagado con argón. La atmósfera de argón se reemplazó por una atmósfera de H2 y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó en una atmósfera de 1 bar de H2 durante 16 h. La mezcla se f¡ltró sobre K¡eselguhr y el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se tr¡turó poster¡ormente con éter ¡sopropíl¡co (200 ml). La f¡ltrac¡ón del prec¡p¡tado proporc¡onó el compuesto del título (25,4 g, 88 mmol, 76 %). 6h (DMSO-d6, 300 MHz) 4,33 (d, 2H, J 5,7 Hz); 5,44 (t, 1H, J 5,7 Hz); 5,64 (s, 2H); 6,49 (d, 1H, J 1,5 Hz); 6,60 (d, 1H, J 8,3 Hz); 6,86 (dd, 1H, J 1,8, 8,1 Hz); 7,23 (m, 2H); 7,26 (t, 1H, J 74,3 Hz); 7,35 (m, 2H). EM [IEN+] m/z: 290 [M+H]+.
INTERMEDIO 41
3- (2.5-D¡clorobenc¡lam¡no)-4-n¡trobenzon¡tr¡lo
Se añad¡ó K2CO3 (9,42 g, 68,2 mmol) a una mezcla de (2,5-d¡clorofen¡l)-metanam¡na (10,00 g, 56,8 mmol) y 3-fluoro-
4- n¡trobenzon¡tr¡lo (9,44 g, 56,8 mmol) en THF (200 ml). Después de 16 h, se añad¡eron Et2O y agua. La fase orgán¡ca se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con Et2O. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4, después de lo cual el d¡solvente se ret¡ró al vacío. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4, después de lo cual el d¡solvente se añad¡ó al res¡duo de la pr¡mera evaporac¡ón. Después, el d¡solvente se ret¡ró al vacío, produc¡endo el compuesto del título (17,94 g, 52,3 mmol, 92 %). 6h (DMSO-d6, 300 MHz) 4,72 (d, 2H, J 6,6 Hz); 7,09 (dd, 1H, J 1,8, 8,7 Hz); 7,41 (m, 3H); 7,54
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45
50
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(dd, 1H, J 4,2, 5,1 Hz); 8,24 (d, 1H, J 8,7 Hz); 8,64 (t, 1H, J 6,3 Hz). EM [IEN+] m/z: 323 [M+H]+. INTERMEDIO 42
4-Am¡no-3-(2.5-d¡clorobencilam¡no)benzon¡tr¡lo
Se añad¡ó palad¡o sobre carbono (0,2 g, 10 %p) a una soluc¡ón del Intermedio 41 (10 g, 31,0 mmol) y bromuro de c¡nc (6,88 g, 31,0 mmol) en EtOAc (200 ml), enjuagado con argón. La atmósfera de argón se reemplazó por una atmósfera de H2 y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó en una atmósfera de 1 bar de H2 durante 5 h. Después, la

atmósfera de H2 se reemplazó por una atmósfera de argón, se añad¡ó palad¡o sobre carbono (0,4 g, 10 %p), y la

reacc¡ón se cont¡nuó en una atmósfera de H2 durante 5 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró sobre K¡eselguhr y el

f¡ltrado se lavó poster¡ormente con agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, el d¡solvente se concentró al
vacío. El res¡duo se tr¡turó con éter ¡sopropíl¡co (150 ml). El prec¡p¡tado se recog¡ó por f¡ltrac¡ón, para proporc¡onar el compuesto del título (6,98 g, 23,9 mmol, 77 %). 6h (DMSO-d6, 300 MHz) 4,38 (d, 2H, J 5,7 Hz); 5,56 (t, 1H, J 5,7 Hz); 6,49 (d, 1H, J 1,5 Hz); 6,63 (d, 1H, J 8,1 Hz); 6,89 (dd, 1H, J 1,5, 8,1 Hz); 7,39 (m, 2H); 7,53 (m, 1H). EM [IEN+] m/z: 293 [M+H]+.
INTERMEDIO 43
(TO-4-N¡tro-3-(1-fen¡let¡lam¡no)benzon¡tr¡lo
Se añad¡ó 3-fluoro-4-n¡trobenzon¡tr¡lo (15,00 g, 90 mmol) a una soluc¡ón de (R)-1-fen¡letanam¡na (10,94 g, 90 mmol) en THF (300 ml). Se añad¡ó K2CO3 (14,98 g, 108 mmol). Después de 16 h, se añad¡ó (R)-1-fen¡letanam¡na (2,189 g,
18,06 mmol). Después de 1 h, Se añad¡eron EtOAc y agua. La fase orgán¡ca se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4, después de lo cual el d¡solvente se ret¡ró al vacío. El res¡duo se tr¡turó con Et2O. El prec¡p¡tado se ret¡ró por f¡ltrac¡ón, proporc¡onando el compuesto del título (14,86 g, 55,6 mmol, 62 %).
INTERMEDIO 44
ÍRM-Am¡no-3-(1-fen¡let¡lam¡no)benzon¡tr¡lo
Se añad¡ó palad¡o sobre carbono (8,23 g, 10 %p) a una soluc¡ón del Intermedio 43 (13,78 g, 51,6 mmol) en EtOAc (1000 ml), enjuagado con argón. La atmósfera de argón se reemplazó por una atmósfera de H2 y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó en una atmósfera de 1 bar de H2 durante 3 h. La mezcla se f¡ltró sobre K¡eselguhr y el f¡ltrado se concentró al vacío, proporc¡onando el compuesto del título (11,98 g, 50,5 mmol, 98 %). 6h (CDCb, 300 MHz) 1,55 (d, 3H, J 6,9 Hz); 3,63 (s, 1H); 3,83 (s, 2H); 4,45 (m, 1H); 6,62 (d, 1H, J 1,5 Hz); 6,66 (d, 1H, J 7,8 Hz); 6,94 (dd, 1H, J 1,8, 7,8 Hz); 7,28 (m, 5H). EM [IEN+] m/z: 238 [M+H]+.
INTERMEDIO 45
SM-N¡tro-3-(1-fen¡let¡lam¡no)benzon¡tr¡lo
Se añad¡ó 3-fluoro-4-n¡trobenzon¡tr¡lo (15 g, 90 mmol) a una soluc¡ón de (S)-1-fen¡letanam¡na (11,49 ml, 90 mmol) en THF (150 ml). Se añad¡ó K2CO3 (18,72 g, 135 mmol). Después de 2 h, se añad¡ó (S)-1-fen¡letanam¡na (3 ml, 23,57 mmol). Después de 16 h, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con DCM a un volumen total de 1 l con ag¡tac¡ón. Después de 15 m¡nutos, las sales prec¡p¡tadas se ret¡raron por f¡ltrac¡ón sobre K¡eselguhr. El f¡ltrado se concentró al vacío para proporc¡onar el compuesto del título (24,14 g, 90 mmol, 100 %).
INTERMEDIO 46
SM-Am¡no-3-(1-fen¡let¡lam¡no)benzon¡tr¡lo
Se añad¡ó palad¡o sobre carbono (1 g, 10 %p) a una soluc¡ón del Intermedio 45 (24,06 g, 90 mmol) en EtOAc (500 ml), enjuagado con argón. La atmósfera de argón se reemplazó por una atmósfera de H2 y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó en una atmósfera de 1 bar de H2 durante 5 h. La mezcla se f¡ltró sobre K¡eselguhr y el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se tr¡turó con éter ¡sopropíl¡co (100 ml). La f¡ltrac¡ón del prec¡p¡tado proporc¡onó el compuesto del título (19,2 g, 81 mmol, 90%). 6h (DMSO-d6, 300 MHz) 1,46 (d, 3H, J 6,6 Hz); 4,54 (c, 1H, J 6,6 Hz); 5,32 (d, 1H, J
6,3 Hz); 5,74 (s, 2H); 6,34 (d, 1H, J 1,5 Hz); 6,55 (d, 1H, J 7,8 Hz); 6,76 (dd, 1H, J 1,7, 8,0 Hz); 7,19 (m, 1H); 7,32 (m, 4H). EM [IEN+] m/z: 238 [M+H]+.
INTERMEDIO 47 (MÉTODO K)
6-Bromo-1-(2-d¡fluorometox¡benc¡l)-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol
Etapa 1: A una soluc¡ón de 2-(d¡fluorometox¡)benc¡lam¡na (5,00 g, 28,9 mmol) en DMF (50 ml) se añad¡eron 4-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
bromo-2-fluoronitrobenceno (6,68 g, 30,3 mmol) y carbonato potásico (4,80 g, 34,68 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante una noche. Después de este tiempo, la mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado sólido resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, para dar 5-bromo-N-[2-(difluorometoxi)bencil]-2-nitroanilina (10,00 g, 93 %) en forma de un sólido de color amarillo. 5h (DMSO-d6, 400 MHz) 8,64 (t, J6,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J9,1 Hz, 1H), 7,35-7,41 (m, 2H), 7,32 (t, J 74,0 Hz, 1H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,09 (d, J 1,8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J 9,1, 1,9 Hz, 1H), 4,66 (d, J 6,2 Hz, 2H).
Etapa 2: A una solución del material anterior (3,00 g, 8,04 mmol) en etanol (30 ml) y HCl al 10 % (15 ml) se añadió cloruro de estaño (II) (4,57 g, 24,12 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante una noche. Después de este tiempo, la mezcla se basificó con una solución acuosa al 10 % de NaOH (25 ml) y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Después, la mezcla se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía (SiO2; EtOAc al 5-30 %/hexano) para obtener 5-bromo-N1-[2-(difluoro-metoxi)bencil]benceno-1,2-diamina (1,74 g, 63 %) en forma de un aceite de color amarillo. 5h (DMSO-d6, 400 MHz) 7,32-7,39 (m, 2H), 7,27 (t, J 74,2 Hz, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 6,48-6,56 (m, 2H), 6,34 (d, J 2,0 Hz, 1H), 5,33 (t, J 5,8 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,30 (d, J 5,8 Hz, 2H). CLEM (EN+) 344 (M+H)+, TR 2,44 minutos.
Etapa 3: Una solución del material anterior (545 mg, 1,59 mmol) en ácido acético (10 ml) se calentó a 80 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, los volátiles se retiraron al vacío, y el producto en bruto se purificó por cromatografía (SiO2; EtOAc al 20-60 %/hexano), para obtener el compuesto del título (479 mg, 82 %) en forma de un sólido de color pardo. 5h (DMSO-d6, 400 MHz) 7,68 (d, J 1,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,37-7,47 (m, 1H), 7,32 (t, J 74,2 Hz, 1H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,17 (td, J 7,68, 0,9 Hz, 1H), 6,75 (dd, J 7,6, 1,2 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 2,48 (s, 3H). CLEM (EN+) 368 (M+H)+, TR 2,67 minutos.
INTERMEDIO 48
6-Bromo-1-(2,5-diclorobencil)-2-metil-1H-benzoimidazol A partir de 2,5-diclorobencilamina de acuerdo con el Método K. INTERMEDIO 49
6-Bromo-1-[5-cloro-2-(difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol A partir de 5-cloro-2-(difluorometoxi)-bencilamina de acuerdo con el Método K. INTERMEDIO 50
6-Bromo-1-r2-(difluorometoxi)bencill-5-fluoro-2-metil-1H-benzoimidazol
A partir de 4-bromo-2,5-difluoronitrobenceno y 2-(difluorometoxi)bencilamina de acuerdo con el Método K. INTERMEDIO 51
6-Bromo-1-(2,5-diclorobencil)-5-fluoro-2-metil-1H-benzoimidazol
A partir de 4-bromo-2,5-difluoronitrobenceno y 2,5-diclorobencilamina de acuerdo con el Método K. INTERMEDIO 52
2-(Clorometil)-1-[2-(difluorometoxi)bencil]-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo
El Ejemplo 488 (2,5 g, 7,2 mmol) se trató con cloruro de tionilo (6 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre DCM una solución acuosa saturada de Na2CO3. La fase acuosa se extrajo con más DCM y las fracciones orgánicas combinadas se secaron pasando a través de un cartucho separador de fases, después se evaporaron al vacío, para proporcionar el compuesto del título (2,7 g, 98 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 5h (300 MHz, DMSO) 8,08 (d, 1H, J 0,9 Hz), 7,88 (d, 1H, J 8,4 Hz), 7,65 (dd, 1H, J 8,4, 1,5 Hz), 7,41 (m, 1H), 7,10 (t, 1H, J 73,8 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 5,70 (s, 2H), 5,08 (s, 2H). CLEM (EN+) 348 (M+H)+, TR 3,5 minutos.
INTERMEDIO 53
2-{[(3-Bromofenil)sulfanil]metil}-1-[2-(difluorometoxi)bencil]-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo
Una solución del Intermedio 52 (500 mg, 1,44 mmol) en DMF (10 ml) se trató con K2CO3 (397 mg, 2,88 mmol) y 3- bromobencenotiol (550 mg, 2,88 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. Después de secar pasando a través de
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un cartucho separador de fases, la capa orgánica se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 0-50 % en DCM) para dar el compuesto del título (256 mg, 36 %) en forma de un sólido ceroso. 5h (300 MHz, DMSO) 8,00 (d, 1H, J 0,9 Hz), 7,75 (d, 1H, J 8,4 Hz), 7,60 (m, 2H), 7,30 (m, 6H), 7,12 (m, 1H), 6,70 (dd, 1H, J 7,6, 1,2 Hz), 5,67 (s, 2H), 4,62 (s, 2H). CLEM (EN+) 501 (M+H)+, TR 2,80 minutos.
INTERMEDIO 54
5-Bromo-N-(2,5-diclorobencil)-2-nitroanilina
A partir del 4-bromo-2-fluoronitrobenceno y 2,5-diclorobencilamina de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 47, Etapa 1.
INTERMEDIO 55
N-(2,5-Diclorobencil)-2-nitro-5-(piridin-4-il)anilina
Se disolvieron el Intermedio 54 (12,5 g, 33,6 mmol), ácido piridin-4-ilborónico (5,0 g, 40,3 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,95 g, 1,3 mmol) en una mezcla de una solución acuosa saturada de Na2CO3 (50 ml) y 1,4-dioxano (250 ml). La solución se desgasificó con nitrógeno y después se calentó a 120 °C durante 5 h. El 1,4-dioxano se retiró al vacío y después el aceite resultante se repartió entre EtOAc (200 ml) y agua (200 ml). La capa orgánica se separó, se secó y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (9,95 g) en forma de un aceite en bruto, que se usó sin cromatografía.
INTERMEDIO 56
N2-(2,5-Diclorobencil)-4-(pindin-4-il)benceno-1,2-diamina
El Intermedio 55 (9,95 g, 26,6 mmol) se disolvió en etanol (100 ml). Se añadieron secuencialmente cloruro de estaño (II) (15,1 g, 80 mmol) y HCl (solución al 10 %, 49 ml) a la mezcla de reacción, que después se calentó a 100 °C. Después de 5 horas, se añadió una solución acuosa 2 M de NaOH (50 ml) y la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Esta solución se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml), las capas orgánicas se combinaron y se secaron, y el disolvente se retiró a presión reducida. El aceite resultante se trituró con MeCN para proporcionar el compuesto del título (5,1 g, 55 %) en forma de un sólido pálido. óh (DMSO-d6, 300 MHz) 8,44 (m, 2h), 7,52 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H, J8,5, 2,7 Hz), 6,98 (dd, 1H, J 8,0, 2,0 Hz), 6,68 (m, 2H), 5,44 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,48 (d, 2H, J 5,9 Hz). CLEM (EN+) 346,2 (M+H)+, TR 1,39 minutos (pH 10).
INTERMEDIO 57
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol
Se disolvieron el Intermedio 47 (4,00 g, 10,9 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,87 g, 15,3 mmol), acetato potásico (3,23 g, 32,8 mmol) y PdCb(dppf) (400 mg, 5 %mol) en DmSo (25 ml) y se calentaron a 100 °C durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (250 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (100 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, 50 % de EtOAc, 50 % de isohexano gradiente a 100 % de EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (2,50 g, 55 %) en forma de un sólido de color blanquecino. óh (d6-DMSO) 7,69 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J 8,0 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,34 (t, 1H, Jh-f 73,9 Hz), 7,28 (d, 1H, J 7,6 Hz), 7,13 (dt, 1H, J 7,6, 1,0 Hz), 6,53 (dd, 1H, J 7,7, 1,1 Hz), 5,53 (s, 2H), 2,49 (s, 3H bajo señal de d6-DMSO), 1,28 (s, 12H). CLEM (EN+) 415 (M+H)+.
INTERMEDIO 58
4-(5-f1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il}piridin-2-il)piperazin-1-carbonilato de terc-butilo
El siguiente experimento se realizó tres veces en paralelo y las mezclas de reacción en bruto se combinaron para tratamiento y purificación.
Una mezcla de 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]piperazin-1-ilcarboxilato de terc-butilo (20 g, 54,5 mmol), el Intermedio 47 (24,5 g, 63,14 mmol), PdCb(dppf) (0,8 g, 1,1 mmol) y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (25 ml) en 1,4-dioxano (200 ml) se desgasificó y se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. Las mezclas de reacción enfriadas se combinaron, se diluyeron con EtOAc y se lavaron dos veces con salmuera. La capa orgánica se secó (MSO4) y el disolvente se retiró por evaporación rotatoria. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna usando una columna VersaFlash, eluyendo con EtOAc-hexano (3:2, después 1:1, después 2:1), después 100 % de EtOAc. El material resultante se trituró a partir de éter, se filtró, se lavó con más éter y se secó para dar el compuesto del título (50,5 g, 56 %) en forma de un sólido de color crema. óh (DMSO-d6) 8,44 (d, J 2,3 Hz, 1H), 7,85 (dd, J1 8,9 Hz, J2 2,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J 1,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,35 (t, Jh,f 76 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,52
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(m, 4H), 3,44 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 1,43 (s, 9H). CLEM (EN+) 550 (M+H)+, TR 1,61 minutos. INTERMEDIO 59
6-(6-Clorop¡r¡d¡n-3-¡l)-1-[2-(d¡fluorometox¡)bencil1-2-(metox¡met¡l)-1H-benzo¡m¡dazol
Una suspens¡ón de ác¡do 6-clorop¡r¡d¡n-3-¡lborón¡co (2,3 g, 18 mmol), el Ejemplo 444 (3,5 g, 8,8 mmol) y una soluc¡ón acuosa 2 N de K3PO4 (25 ml) en DMF (5 0 ml) se trató con tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (61 mg, 0,53 mmol) y se calentó a 65 °C en una atmósfera de N2. Se añad¡ó más DMF (20 ml), dando una soluc¡ón de color naranja/amar¡llo. La mezcla se calentó durante 2 h a 65 °C. La mezcla de reacc¡ón se trató con más tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (200 mg, 1,72 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 71 °C durante 1 h, después se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente. La mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo (100 ml) y agua (200 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con más acetato de et¡lo (100 ml) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml) y se secaron sobre MSO4. La ret¡rada del d¡solvente al vacío d¡o un sól¡do de color amar¡llo en bruto, que se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre S¡O2, eluyendo con d¡clorometano:acetato de et¡lo (1:1 en volumen), para dar un sól¡do de color amar¡llo (1 g). La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal por cromatografía en columna sobre S¡O2, eluyendo con d¡clorometano:acetato de et¡lo (1:1 en volumen), d¡o el compuesto del título (0,65 g, 17 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. 6h (300 MHz, DMSO-d6) 8,71 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,56-7,65 (m, 3H), 7,33-7,38 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,25 (s, 3H). CLEM (método 6120B, 3 m¡nutos, pH 10) m/z 430,2, TR 1,15 m¡nutos.
INTERMEDIO 60
5-Bromo-N-(2.5-d¡met¡lbenc¡l)-2-n¡troan¡l¡na
A part¡r del 4-bromo-2-fluoron¡trobenceno y 2,5-d¡met¡lbenc¡lam¡na de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para el Intermedio 47, Etapa 1.
INTERMEDIO 61
4-Bromo-N2-(2.5-d¡met¡lbenc¡l)benceno-1.2-d¡am¡na
Se añad¡ó polvo de z¡nc (5,8 g, 89,2 mmol) a una suspens¡ón ag¡tada del Intermedio 60 (10 g, 29,9 mmol) y una soluc¡ón saturada de cloruro de amon¡o (60 ml) en etanol (180 ml) y la mezcla se ag¡tó a 50 °C. Después de 1,5 h, la CLEM mostró una convers¡ón del 50 %. Por cons¡gu¡ente, se añad¡ó más polvo de z¡nc (5 g) y se cont¡nuó ag¡tando a la m¡sma temperatura hasta que la CLEM ¡nd¡có la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón (1 h más). La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de cel¡te y el sól¡do se lavó conc¡enzudamente con DCM. Después, el f¡ltrado comb¡nado se lavó con una soluc¡ón acuosa 2 M de h¡dróx¡do sód¡co y se secó (MSO4). El d¡solvente se ret¡ró por evaporac¡ón rotator¡a para dar el compuesto del título (5,2 g, 100 %) en forma de un jarabe de color pardo, que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. 6h (CDCla) 7,15 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,62 (d, J 8,0 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,53 (s a, 1H), 3,28 (s a, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). CLEM (EN+) 306 y 307 (M+H)+, TR 162 m¡nutos.
INTERMEDIO 62
N-{4-Bromo-2-[(2,5-dimetilbencil)amino1fenil}-2-(piridin-4-il)acetamida
Una mezcla de sal clorh¡drato del ác¡do 2-(p¡r¡d¡n-4-¡l)acét¡co (4,0 g, 23,1 mmol) y HATU (11,6 g, 30,5 mmol) en DCM (75 ml) se ag¡tó en un baño de h¡elo. Se añad¡ó DIPEA (15,5 ml, 89,9 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 10 m¡nutos, después se añad¡ó gradualmente una soluc¡ón del Intermedio 61 (6,2 g, 20,3 mmol) en DCM (40 ml) y se ag¡tó durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con DCM y se lavó con una soluc¡ón saturada de b¡carbonato sód¡co, después se secó (MSO4) y se concentró por evaporac¡ón rotator¡a. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce, eluyendo con EtOAc-hexano (1:1 después 2:1), segu¡do de cr¡stal¡zac¡ón en éter d¡etíl¡co para dar el compuesto del título(2,64 g, 31 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. 6h (DMSO-d6) 9,51 (s, 1H), 8,48 (m, 2H), 7,33 (d, J 5,9 Hz, 2H), 7,10 (m, 3H), 7,00 (m, 1H), 6,72 (dd, J1
8,3 Hz, J2 2,1 Hz, 1H), 6,69 (m, 1H), 5,56 (t, J 5,4 Hz, 1H), 4,22 (d, J 5,4 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). CLEM (EN+) 424 y 426 (M+H)+, TR 1,51 m¡nutos.
INTERMEDIO 63
6-Bromo-1-(2.5-d¡met¡lbenc¡l)-2-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)benzo¡m¡dazol
Una suspens¡ón del Intermedio 62 (2,64 g, 6,23 mmol) en ác¡do acét¡co glac¡al (50 ml) se ag¡tó a 100 °C durante 1 h hasta que el anál¡s¡s de CLEM mostró la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se d¡solv¡ó en DCM, después se lavó dos veces con una soluc¡ón saturada de b¡carbonato sód¡co. La fase orgán¡ca se secó (MSO4) y se concentró. Se añad¡ó éter d¡etíl¡co y el producto cr¡stal¡no resultante se f¡ltró, se lavó con más éter d¡etíl¡co y se secó, para dar el compuesto del título(2,3 g, 91 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. 6h
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(DMSO-d6) 8,39 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,34 (dd, Ji 8,5 Hz, J2 1,9 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,08 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J 7,6 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,95 (s, 3H). CLEM (EN+) 407 y 408 (M+H)+, Tr 1,49 minutos.
INTERMEDIO 64
4-({4-[1-(2.5-D¡met¡lbenc¡l)-2-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡l1fenil}met¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
Una mezcla del Intermedio 63 (230 mg, 0,57 mmol), 4-{[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-
¡l)fen¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-but¡lo (320 mg, 0,79 mmol), tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (33 mg, 0,028 mmol) y una soluc¡ón acuosa 2 M de carbonato sód¡co (1 ml) en 1,4-d¡oxano (4 ml) se desgas¡f¡có y se calentó a la temperatura de reflujo en una atmósfera de n¡trógeno durante una noche. La CLEM mostró la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón. La mezcla de reacc¡ón enfr¡ada se d¡luyó con EtOAc y se lavó con salmuera. El extracto orgán¡co se secó (MgSO4) y se concentró. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce, eluyendo con EtOAc-MeOH (30:1, después 20:1), para dar el eompuesto del título (300 mg, 88 %) en forma de un jarabe de color amar¡llo pál¡do. 5h (DMSO-d6) 8,39 (m, 2H), 7,72 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J 1,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J 8,2 Hz, 2H), 7,52 (dd, J1 8,4 Hz, J2 1,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J 8,1 Hz, 2H), 7,22 (d, J 5,9 Hz, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,90 (dd, J1 7,4 Hz, J2 0,2 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,53 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,32 (m, 4H), 2,33 (m, 7H), 1,94 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). CLEM (EN+) 602 (M+H)+, TR 1,61 m¡nutos.
INTERMEDIO 65
6-(2-Clorop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1-[2-(d¡fluorometox¡)benc¡l1-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol
Al Intermedio 47(1,0 g, 2,72 mmol) en una atmósfera de n¡trógeno se añad¡eron ác¡do 2-clorop¡r¡m¡d¡n-5-¡lborón¡co (533 mg, 3,27 mmol), Pd(PPh3)4 (158 mg, 0,136 mmol), una soluc¡ón acuosa 2 M de carbonato sód¡co (13 ml) y 1,4- d¡oxano (60 ml). La reacc¡ón se ag¡tó a 105 °C en una atmósfera de n¡trógeno durante 18 h. Después de este t¡empo, se añad¡eron PdCh(dppf) (100 mg, 5 %mol) y una cant¡dad ad¡c¡onal de ác¡do 2-clorop¡r¡m¡d¡n-5-¡lborón¡co (266 mg, 0,5 equ¡v.). El calentam¡ento se cont¡nuó a 105 °C durante 5 h. La reacc¡ón se trató med¡ante la ad¡c¡ón de agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (2 x 100 ml) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se concentraron al vacío a un ace¡te de color negro. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da de síl¡ce (acetato de et¡lo al 10-50 %/DCM) para dar el eompuesto del título (460 mg, 42 %) en forma de un sól¡do de color rosa. 5h (d6-DMSO, 400 MHz) 9,12 (2H, s), 8,01 (1H, d, J 1,3 Hz), 7,72 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,66-7,53 (2H, m), 7,407,35 (1H, m), 7,27 (1H, d, J7,5 Hz), 7,19-7,13 (1H, m), 6,73-6,71 (1H, m), 5,58 (2H, s), 3H no observado (CH3) bajo p¡co de d6-DMSO a 2,50 ppm. CLEM (pH 3) 401,6, MH+, TR 1,67 m¡nutos, 100 % UV. CLEM (pH 10) 401,6, MH+, TR 2,09 m¡nutos, 94,9% UV.
INTERMEDIO 66
[1-(Biciclo[4,2,01octa-1(6),2,4-trien-7-il)-1H-benzoimidazol-2-il1metanol
A part¡r del Intermedio 1 y 1-bromobenzoc¡clobuteno de acuerdo con el Método B para dar el eompuesto del título. 5h (300 MHz, DMSO-d6) 7,60 (d, 1H, J8,0 Hz), 7,47 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,19 (d, 1H, J 7,2 Hz), 7,12 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,58 (d, 1H, J 8,2 Hz), 6,38 (dd, 1H, J 4,8, 2,4 Hz), 5,67 (t, 1H, J 5,8 Hz), 4,82 (m, 2H), 3,89 (dd, 1H, J 14,4, 5,2 Hz), 3,59 (m, 1H). CLEM (EN+) 251 (M+H)+, TR 1,87 m¡nutos (Método 2).
INTERMEDIO 67
1-(Biciclo[4,2,01octa-1(6),2,4-trien-7-il)-1H-benzoimidazol
A part¡r de benzo¡m¡dazol y 1-bromobenzoc¡clobuteno de acuerdo con el Método B para dar el eompuesto del título que poster¡ormente se ut¡l¡zó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
INTERMEDIO 68
1-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)propan-2-ona
El Intermedio 47 (1,1 g, 3,0 mmol), metóx¡do de tr¡-n-but¡lestaño (2,8 g, 8,6 mmol), acetato de ¡sopropen¡lo (0,86 g,
8,6 mmol), acetato de palad¡o (II) (0,065 g, 0,29 mmol) y tr¡-o-tol¡lfosf¡na (0,91 g, 3,0 mmol) en tolueno (7,5 ml) se calentaron en ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 100 °C durante 2 h. Después, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc (10 ml) y se añad¡ó una soluc¡ón acuosa 4 M de fluoruro potás¡co (5 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de cel¡te, después se lavó tres veces con EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se separaron y se secaron (Na2SO4), después se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El ace¡te oscuro resultante se pur¡f¡có por cromatografía (S¡O2; elus¡ón en grad¡ente 50-100 % de EtOAc/hexano) para dar el eompuesto del título (0,60 g, 58 %) en forma de un ace¡te de color pardo. 5h (DMSO-d6, 300 MHz) 7,49 (d, 1H, J 8,2 Hz), 7,34-7,41 (m, 1H), 7,34 (t, 1H, J 73,8 Hz), 7,23-7,29 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J 0,8 Hz), 7,14 (td, 1H, J 7,6, 1,0
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Hz), 6,97 (dd, 1H, J 8,2, 1,5 Hz), 6,65 (dd, 1H, J7.6, 1,2 Hz), 5,44 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,06 (s, 3H). CLEM (EN+) 345 (M+H)+, TR 1,68 minutos (pH 10); y (EN+) 345 (M+H)+, TR 1,32 minutos (pH 3).
INTERMEDIO 69
(Z)-3-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-il)-4-(d¡met¡lam¡no)but-3-en-2-ona
El Intermedio 68 (0,56 g, 1,7 mmol) y W,W-d¡met¡lformam¡da d¡met¡l acetal (3 ml) se calentaron a 60 °C durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente, después se concentró al vacío. El mater¡al resultante se pur¡f¡có tr¡turando con Et2Ü (5 ml), después se f¡ltró y se secó al vacío, para dar el compuesto del título (0,426 g, 62 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do. óh (DMSO-d6, 300 MHz) 7,45 (d, 1H, J 10,3 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,33-7,40 (m, 1H), 7,31 (t, 1H, J98,4 Hz), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,13 (td, 1H, J 10,2, 1,4 Hz), 7,05 (d, 1H, J 1,2 Hz), 6,89 (dd, 1H, J 10,7, 2,0 Hz), 6,72 (dd, 1H, J 10,2, 1,7 Hz), 5,44 (s, 2H), 2,47-2,54 (m, 9H), 1,84 (s, 3H). CLEM (EN+) 400 (M+H)+, TR 1,75 m¡nutos (pH 10); y (EN+) 400 (M+H)+, TR 1,29 m¡nutos (pH 3).
INTERMEDIO 70
4-Carbam¡m¡do¡lp¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
A una soluc¡ón de 4-carbamo¡lp¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (1,0 g, 4,4 mmol) en DCM anh¡dro (10 ml) enfr¡ado a 0 °C se añad¡ó tetrafluoroborato de tr¡met¡loxon¡o (0,65 g, 4,4 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 3 h. Después, se añad¡ó amon¡aco en metanol (7 M; 11 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 h. Después, la mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío para dar el compuesto del título (1,4 g, rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo) en forma de una espuma de color amar¡llo. óh (DMsO-d6, 400 MHz) 8,25-8,56 (m, 3H), 4,02-4,14 (m, 2H), 2,63-2,79 (m, 2H), 2,58 (tt, J 12,4, 3,4 Hz, 1H), 1,73-1,80 (m, 2H), 1,52-1,64 (m, 2H), 1,41 (s, 9H). CLEM (EN+) 228 (M+H)+, TR 1,06 m¡nutos (pH 10); y (EN+) 228 (M+H)+, TR 0,87 m¡nutos (pH 3).
INTERMEDIO 71
4-[5-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)-4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l1p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc- but¡lo
El Intermedio 70 (0,22 g, 0,56 mmol), el Intermedio 69 (0,27 g, 1,2 mmol) y etóx¡do sód¡co (0,058 g, 0,84 mmol) en etanol (4 ml) se calentaron en ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 80 °C durante 6 h, después durante 2 h a 100 °C, después durante 11 h a 130 °C. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. Después, el res¡duo se d¡solv¡ó en DCM (20 ml) y se lavó con agua (20 ml). Las capas se separaron y después la capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron al vacío. Después, el ace¡te de color pardo resultante se pur¡f¡có por cromatografía (SO2; 50-100 % de EtOAc/hexano, después 0-20 % de MeOH/EtOAc, elus¡ón en grad¡ente) para dar el compuesto del título (0,13 g, 43 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. óh (DMSO-d6, 300 MHz) 8,51 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J 8,2 Hz), 7,52 (d 1H, J 1,2 Hz), 7,35-7,41 (m, 1H), 7,31 (t, 1H, J 73,7 Hz), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,14-7,19 (m, 1H), 6,82-6,89 (m, 1H), 5,51 (s, 2H), 2,64-3,06 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,18-2,30 (m, 1H), 1,89-1,98 (m, 2H), 1,60-1,73 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). CLEM (EN+) 564 (M+H)+, TR 2,68 m¡nutos (pH 10); y (EN+) 508 (M+H-tBu)+, TR 2,43 m¡nutos (pH 3).
INTERMEDIO 72
6-(2-Clorop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1-{[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-5-fluoro-2-met¡lbenzo¡m¡dazol
Una mezcla del Intermedio 50 (0,5 g, 1 mmol), ác¡do (2-clorop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)borón¡co (0,3 g, 2 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,03 g, 0,04 mmol) y una soluc¡ón acuosa 2 M de carbonato sód¡co (2 ml) en 1,4-d¡oxano (8 ml) se desgas¡f¡có y se ag¡tó a 110 °C. Después de 6 h, se añad¡eron más ác¡do (2-clorop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)borón¡co (60 mg) y Pd(dppf)Cl2 (10 mg) y la mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có y se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón enfr¡ada se repart¡ó entre EtOAc y salmuera, después la capa orgán¡ca se secó (MSO4) y se concentró. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna (hexanos:EtOAc, 3:2 a 1:1) para proporc¡onar el compuesto del título (200 mg, 40 %) en forma de un sól¡do cr¡stal¡no de color blanco. óh (400 mHz, DMsO-d6) 8,98 (d, J 1,5 Hz, 2H), 7,86 (d, J 6,8 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,34 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 7,26 (d, J 7,7 Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,76 (dd, J7,7, 1,3 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 2,50 (s, 3H). CLEM (pH 10) MH+ 419, TR 1,53 m¡nutos.
INTERMEDIO 73
3-[5-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-5-fluoro-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1b¡c¡clo[3.1.01hex-2-eno-6- carbox¡lato de et¡lo
Una mezcla del Intermedio 72 (0,2 g, 0,5 mmol), el Intermedio 172 (0,2 g, 0,7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 24,5 pM) y una soluc¡ón acuosa 2 M de carbonato sód¡co (2 ml) en 1,4-d¡oxano (8 ml) se desgas¡f¡có y se ag¡tó a 110 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacc¡ón enfr¡ada se d¡luyó con EtOAc y se lavó con salmuera, después la capa orgán¡ca se
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secó (MSO4) y se concentró. El residuo en bruto se purificó usando cromatografía en columna (EtOAc:hexanos, 2:1) para dar el compuesto del título (150 mg, 60 %) en forma de una goma incolora. 5h (400 MHz, DMSO-d6) 8,96 (d, J
1,6 Hz, 2H), 7,83 (d, J 6,8 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,38 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,17 (d, J 1,8 Hz, 1H), 6,89 (dd, J 7,5, 0,9 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 1,33 (m, 1H), 1,26 (m, 4H). CLEM (pH 10) MH+ 535, TR 1,61 minutos.
INTERMEDIO 74
3-[5-(1-f[2-(Difluorometoxi)fenil1metil}-5-fluoro-2-metilbenzoimidazol-6-il)pirimidin-2-il1biciclo[3,1,01hexano-6- carboxilato de etilo
Se añadió paladio al 10 % sobre carbón (20 mg) a una solución/suspensión del Intermedio 73 (150 mg, 0,28 mmol) y trietilamina (40 pl, 0,287 mmol) en etanol (4 ml). La mezcla de reacción se lavó abundantemente con hidrógeno y se hidrogenó a presión normal durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc:hexanos, 3:2) para dar el compuesto del título (0,14 g, 93 %) en forma de una goma transparente. 5h (400 MHz, DMSO-d6) 8,94 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,33 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,42 (m, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,42 (m, 1H), 1,14 (m, 4H). CLEM (pH 10) MH+ 537, TR 1,61 minutos.
INTERMEDIO 75
6-Bromo-1-f[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil1metil}-5-fluoro-2-metilbenzoimidazol
Etapa 1: A una solución agitada de 1-bromo-2,5-difluoro-4-nitrobenceno (9,8 g, 0,04 mol) y clorhidrato de [5- cloro-2-(difluorometoxi) fenil]metanamina (10 g, 0,04 mol) en etanol (100 ml) se añadió trietilamina (12,47 g, 0,123 mol) a 0 °C. La masa de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La masa en bruto se purificó con un lavado de hexano (2 x 100 ml) para obtener 5-bromo-N-[5-cloro-2- (difluorometoxi)bencil]-4-fluoro-2-nitroanilina (15 g, 88 %) en forma de un sólido de color amarillo. óh (400 MHz, CDCla) 8,22 (s a, 1H), 7,99 (d, J 6,4 Hz, 1H), 7,33-7,31 (m, 2H), 7,15 (d, J7,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J 6,0 Hz, 1H), 6,60 (t, J 72,8 Hz, 1H), 4,54 (d, J 6,4 Hz, 2H).
Etapa 2: A una solución agitada del material anterior (15 g, 0,035 mol) en MeOH (100 ml) a 0 °C se añadieron zinc (13,76 g, 0,211 mol) y formiato amónico (13,34 g, 0,211 mol). La mezcla de reacción se agitó a 25-28 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol (200 ml). El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna, usando gel de sílice malla 100-200 y acetato de etilo al 10 % en hexano como eluyente, para proporcionar 5-bromo-N1-[5-cloro-2- (difluorometoxi)bencil]-4-fluorobenceno-1,2-diamina (12,1 g) en forma de una goma de color pardo. óh (400 MHz,CDCla) 7,39 (d, J 2,4 Hz, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,11 (d, J 8,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J 6,4 Hz, 2H), 6,56 (t, J 73,2 Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,55 (s a, 3H). CLEM M+ 397, TR 3,24 minutos.
Etapa 3: Una solución del material anterior (12,10 g, 0,0306 mol) en ácido acético (150 ml) se calentó a reflujo a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se basificó con una solución acuosa de bicarbonato sódico (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna, usando gel de sílice malla 100-200 y acetato de etilo al 60% en hexano como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (6 g, 50 %) en forma de un sólido de color pardo. óh (400 MHz,CDCl3) 7,48 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,16 (d, J 8,4 Hz, 1H), 6,63 (t, J 72,8 Hz, -OCHF2, 1H), 6,53 (d, J 2,8 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,04 (s, 2H). CLEM M+ 421,0, TR 2,73 minutos.
INTERMEDIO 76
4-[5-(1-f[5-Cloro-2-(difluorometoxi)fenil1metil}-5-fluoro-2-metilbenzoimidazol-6-il)pirimidin-2-il1ciclohex-3-eno-1- carboxilato de etilo
Una mezcla del Intermedio 75 (1 g, 2,383 mmol), el Intermedio 178 (1,195 g, 3,336 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,0496 g, 0,0595 mmol) y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (2,5 ml) en 1,4-dioxano (15 ml) se desgasificó y se agitó a 110 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc/salmuera, después la capa acuosa se extrajo usando EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc: hexanos, 1:1 a 3:2) dando un residuo cristalino, que se trituró en éter dietílico, se filtró, se lavó con éter dietílico/hexanos y se secó, para dar el compuesto del título (1,1 g, 81 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. óh (400 MHz, DMSO-d6) 8,95 (d, J
1,6 Hz, 2H), 7,83 (d, J 6,8 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,33 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 6,87 (d, J 2,6 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,55 (m, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,21 (m, 3H). CLEM (pH 10) MH+ 571, TR 1,68 minutos.
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4-r5-í1-(r5-Cloro-2-íd¡fluorometox0fen¡l1met¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡hp¡r¡m¡din-2-¡l1c¡clohex-3-eno-1-carbox¡lato de etilo
Una mezcla del Intermedio 49 (1 g, 2,490 mmol), el Intermedio 178 (1,249 g, 3,487 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,0519 g, 0,0623 mmol) y una soluc¡ón acuosa 2 M de carbonato sód¡co en 1,4-d¡oxano (15 ml) se desgas¡f¡có y se ag¡tó a 110 °C durante 5 h. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc/salmuera, después la capa acuosa se extrajo usando EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se concentraron y se somet¡eron a columna (EtOAc:hexanos, 2:1 a 3:1). El mater¡al resultante se cr¡stal¡zó en éter d¡etíl¡co, se almacenó en un fr¡goríf¡co durante una noche, se f¡ltró, después se lavó con éter d¡etíl¡co/ hexanos y se secó, para dar el compuesto del título (1,16 g, 84 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. 6h (400 MHz, DMSO-d6) 9,09 (s, 2H), 7,96 (d, J 1,1 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,48 (dd, J 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,36 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,83 (d, J 2,5 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,49 (m, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,22 (t, J7,1 Hz, 3H). CLEM (pH 10) MH+ 553, TR 1,63 m¡nutos.
INTERMEDIO 78
4-[5-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡llmet¡l}-5-fluoro-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡llc¡clohex-3-eno-1-carbox¡lato de et¡lo
Una mezcla del Intermedio 50 (0,35 g, 0,91 mmol), El Intermedio 178 (0,46 g, 1,3 mmol), Pd(dppf)Cl2 (19 mg, 0,023 mmol) y una soluc¡ón acuosa 2 M de carbonato sód¡co (4 ml) en 1,4-d¡oxano (10 ml) se desgas¡f¡có y se ag¡tó a 110 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacc¡ón enfr¡ada se d¡luyó con EtOAc y se lavó con salmuera, después la capa orgán¡ca se secó (MgSO4) y se concentró. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna (EtOAc:hexanos, 1:1 a 3:2). El mater¡al resultante se cr¡stal¡zó en éter d¡etíl¡co, se f¡ltró, se lavó con éter d¡etíl¡co/hexanos y se secó, para dar el compuesto del título (0,245 g, 50 %) en forma de un sól¡do de color crema. 6h (400 MHz, DMSO-d6) 8,93 (d, J 1,5 Hz, 2H), 7,79 (d, J 6,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,33 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,50 (m, 3H), 2,49 (m, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,21 (t, J 7,1 Hz, 3H). CLEM (pH 10) MH+ 537, TR 1,62 m¡nutos.
INTERMEDIO 79
4-[5-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡llmet¡l}-5-fluoro-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡llc¡clohexanocarbox¡lato de etilo
El Intermedio 78 (245 mg, 0,47 mmol) y palad¡o al 10 % sobre carbón (50 mg) en MeOH (12 ml) se desgas¡f¡caron e h¡drogenaron a pres¡ón normal durante 40 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de cel¡te y se lavó con MeOH. El f¡ltrado comb¡nado y los lavados se concentraron y se pur¡f¡caron por cromatografía en columna (EtOAc: hexanos, 1:1 a 3:2), para dar el compuesto del título (0,24 g, 98 %) en forma de una goma ¡ncolora. La RMN 1H mostró dos ¡sómeros en una proporc¡ón de 2,5:1. 6h (400 MHz, DMSO-d6) 8,90 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,32 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,09 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,99 (m, 4H), 1,84 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,20 (m, 3H). CLEM (pH 10) MH+ 539, TR 1,62 m¡nutos.
INTERMEDIO 80
4-r5-(1-{r2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1c¡clohex-3-eno-1-carbox¡lato de met¡lo
Una mezcla del Intermedio 65 (0,15 g, 0,37 mmol), el Intermedio 177 (0,15 g, 0,56 mmol), Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0,001 mmol) y una soluc¡ón acuosa 2 M de carbonato sód¡co (2 ml) en 1,4-d¡oxano (8 ml) se desgas¡f¡có y se ag¡tó a 110 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc/salmuera, después el extracto orgán¡co se secó (MgSO4). El mater¡al se ret¡ró por cr¡stal¡zac¡ón durante la evaporac¡ón del d¡solvente y se tr¡turó en éter d¡etíl¡co, se f¡ltró, se lavó con éter d¡etíl¡co y se secó para dar el compuesto del título (0,164 g, 87 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. 6h (400 MHz, DMSO-d6) 9,08 (s, 2H), 7,93 (d, J 1,2 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,27 (d, J 7,6 Hz, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,35 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 6,80 (m, 1H), 5,57 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,49 (m, 3H), 2,11 (m, 1H), 1,73 (m, 1H). CLEM (pH 10) MH+ 505, TR 1,50 m¡nutos.
INTERMEDIO 81
4-[5-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡llmet¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)-p¡r¡m¡d¡n-2-¡llc¡clohexanocarbox¡lato de met¡lo
El Intermedio 80 (0,164 g, 0,325 mmol) y palad¡o al 10 % sobre carbón (20 mg) en MeOH (8 ml) se desgas¡f¡có y se h¡drogenó a pres¡ón normal durante una noche. Se añad¡ó más palad¡o al 10 % sobre carbón (30 mg) y la mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có y se h¡drogenó a 50 °C durante 6 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de cel¡te, se concentró y se somet¡ó a columna, usando en pr¡mer lugar 4:1 de EtOAc-hexano, después EtOAc, para dar el compuesto del título (130 mg, 79 %) en forma de una goma ¡ncolora. 6h (400 MHz, DMSO-d6) 9,03 (m, 2H), 7,90 (d,
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INTERMEDIO 82
3-[5-(1-{[2-(Difluorometoxi)fenil1metil}-2-metilbenzoimidazol-6-il)-pirimidin-2-il1-3-azabiciclo[4.1.01heptano-1- carboxilato de etilo
Una mezcla del Intermedio 47 (0,16 g, 0,44 mmol), ácido [2-(1-etoxicarbonil-3-azabiciclo[4,1,0]heptan-3-il)pirimidin-5- il]borónico (0,19 g, 0,65 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,0091 g, 0,011 mmol) y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (2 ml) en 1,4-dioxano (8 ml) se desgasificó y se agitó a 110 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc/salmuera. La capa orgánica se secó (MgSÜ4) y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc: hexanos, 2:1 a 4:1) y el material se cristalizó en éter dietílico, se filtró, se lavó con éter dietílico/hexanos y se secó, para dar el compuesto del título (0,14 g, 60 %) en forma de un sólido cristalino de color blanco. 5h (400 MHz, DMSO-d6) 8,68 (m, 2H), 7,69 (d, J 1,2 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,43 (dd, J 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,35 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 5,54 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,27 (m, 1H), 1,19 (t, J 7,1 Hz, 3H), 0,83 (dd, J 6,4, 4,5 Hz, 1H). CLEM (pH 10) MH+ 534, TR 1,58 y 1,55 minutos.
INTERMEDIO 83
(1R)-3-[5-(1-{[2-(Difluorometoxi)fenil1metil}-2-metilbenzoimidazol-6-il)-pirimidin-2-il1-3-azabiciclo[3,1,01hexano-1- carboxilato de metilo
Una mezcla del Intermedio 65 (0,2 g, 0,5 mmol), clorhidrato de (1R)-3-azabiciclo[3,1,0]-hexano-1-carboxilato de metilo (0,1 g, 0,6 mmol) y trietilamina (0,1 g, 1 mmol) en etanol (6 ml) se agitó a 80 °C durante 5 h. Se añadió más trietilamina (0,1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 8 h más. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc/salmuera. La capa orgánica se lavó una vez más con salmuera, después se secó (MgSO4), para dar el compuesto del título (0,23 g, 90 %) en forma de una espuma de color blanco. 5h (400 MHz, DMSO-d6) 8,66 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,61 (d, J 8,3 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,35 (t, J 78 Hz, 1H), 7,27 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,80 (d, J 7,6 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,59 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,55 (dd, J 8,3, 4,5 Hz, 1H), 0,96 (t, J 5,0 Hz, 1H). CLEM (pH 10) MH+ 506, TR 1,51 minutos.
INTERMEDIO 84 [retirado]
INTERMEDIO 85
Ácido {2-[(1R,5S,8r)-8-metoxicarbonil-3-azabiciclo[3,2,11octan-3-il1pirimidin-5-il}borónico
Se suspendió (1R,5S,8r)-3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de metilo (9,0 g, 35,3 mmol) en una solución de HCl (2,25 M en MeOH) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y después se concentró al vacío para dar un sólido de color blanco. Se añadió ácido (2-cloropirimidin-5-il)borónico (5,58 g, 35,2 mmol) y la mezcla se suspendió en EtOH (130 ml). Se añadió trietilamina (9,90 ml, 70,5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y después se añadió agua (30 ml). La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente un tercio del volumen, después se añadió más agua (100 ml). Un sólido color blanquecino precipitó, que se filtró y se lavó con agua (2 x 30 ml), para proporcionar el compuesto del título (8,9 g, 86 %) en forma de un polvo blanquecino. 5h (300 MHz, d6-DMSO) 8,59 (2H, s), 8,02 (2H, s), 4,45 (2H, dd, J 13,1,3,4 Hz), 3,62 (3H, s), 2,98 (2H, d a, J 12,4 Hz), 2,77 (1H, s), 2,59 (2H, s a), 1,66-1,63 (2H, m), 1,38-1,33 (2H, m). HPLC-EM (pH10): MH+ m/z 292, TR 0,97 minutos.
INTERMEDIO 86
(1R.5S.8r)-3-[5-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-5-fluoro-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1-3- azab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbox¡lato de metilo
El Intermedio 50 (500 mg, 1,17 mmol), el Intermedio 85 (510 mg, 1,75 mmol) y una solución acuosa 2 M de K3PO4 (2,0 ml) se suspendieron en 1,4-dioxano (12 ml). La mezcla se desgasificó (evacuado y cargado de nuevo con nitrógeno 3 veces). Se añadió complejo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierro dicloropaladio diclorometano (48 mg, 0,06 mmol) y la mezcla se desgasificó de nuevo, después se calentó a 90 °C durante 36 h. La mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 35-100 % en isohexano, para proporcionar el compuesto del título (325 mg, 50 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 5h (400 MHz, d6-DMSO) 8,50 (2H, d, J 1,7 Hz), 7,60 (1H, d, J 7,0 Hz), 7,48 (1H, d, J 11,4 Hz), 7,40-7,34 (1H, m), 7,32 (1H, t, J 73,8 Hz), 7,25 (1H, dd, J 8,2, 0,7 Hz), 7,16 (1H, td, J
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7,6, 1,1 Hz), 6,80 (1 H, dd, J 8,0, 1,9 Hz), 5,51 (2H, s), 4,46-4,40 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,03 (2H, d a, J 12,7 Hz), 2,79 (1H, s a), 2,62 (2H, s a), 1,70-1,65 (2H, m), 1,43-1,38 (2H, m). CLEM (pH 10): MH+ m/z 552, TR 2,35 minutos.
INTERMEDIO 87
4-met¡lp¡per¡d¡n-1,4-d¡carbox¡lato de terc-butil-4-etilo
A p¡per¡d¡n-1,4-d¡carbox¡lato de terc-butil-4-etilo (10,03 g, 39,0 mmol), d¡suelto en THF (50 ml) y enfr¡ado a 0 °C en un baño de h¡elo en una atmósfera de n¡trógeno, se añad¡ó gota a gota LDA (soluc¡ón 2 M en tHF; 25,0 ml, 50 mmol). La mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 40 m¡nutos. Después, se añad¡ó yodometano (3,2 ml, 51 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 3 h antes de calentarse a t.a. La mezcla de reacc¡ón se dejó en reposo a t.a. durante 2 h. Se añad¡ó EtOAc (150 ml) y la mezcla se lavó con salmuera (2 x 100 ml). La capa orgán¡ca se separó, se secó (Na2SÜ4) y se f¡ltró a pres¡ón reduc¡da. El d¡solvente se ret¡ró al vacío para produc¡r un ace¡te de color pardo, que se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce, usando 100 % de ¡sohexano a 100 % de EtOAc, segu¡do de concentrac¡ón al vacío, para proporc¡onar el compuesto del título (7,92 g, 75 %) en forma de un ace¡te de color naranja. 5h (300 MHz, DMSO-d6) 4,10 (c, J 7,1 Hz, 2H), 3,60 (dt, J 13,6, 4,4 Hz, 2H), 2,94 (t a, J 11,7 Hz, 2H), 1,95-1,84 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,30 (ddd, J 14,0, 10,2, 4,1 Hz, 2H), 1,18 (t, J7,1 Hz, 3H), 1,14 (s, 3H).
INTERMEDIO 88
4-Met¡lp¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de etilo
Al Intermedio 87 (7,92 g, 29,2 mmol) disuelto en DCM (50 ml) se añadió HCl 2 M en éter dietílico (31,0 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche. El disolvente se retiró al vacío para proporcionar el compuesto del título (6,16 g, 102 %) en forma de un sólido de color naranja/pardo. 5h (300 MHz, DMsO-d6) 8,70 (s a, 2H), 4,13 (t, J 7,1 Hz, 2H), 3,24-3,11 (m, 2H), 2,93-2,75 (m, 2H), 2,13-2,02 (m, 2H), 1,61 (ddd, J 14,5, 10,6, 4,1,2H), 1,20 (t, J 7,1 Hz, 3H), 1,19 (s, 3H).
INTERMEDIO 89
Ácido í2-(4-etox¡carbon¡l-4-met¡lp¡per¡d¡n-1-¡l)p¡rim¡d¡n-5-¡l1borón¡co
A ácido (2-cloropirimidin-5-il)borónico (4,00 g, 25,3 mmol) se añadieron el Intermedio 88 (4,09 g, 23,9 mmol) y etanol (40 ml). Se añadió trietilamina (9,0 ml, 64 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 3 h antes de concentrar al vacío. La mezcla se repartió entre agua (100 ml) y EtOAc (100 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (100 ml) antes de separar, secar (Na2SO4), filtrar a presión reducida y retirar el disolvente al vacío. La espuma de color pardo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, usando 100 % de DCM a 30 % de MeOH/DCM, para proporcionar el compuesto del título (4,00 g, pureza 74 %) en forma de un aceite de color pardo. CLEM (pH 10): MH+ m/z 294, TR 0,65 minutos (74 %).
INTERMEDIO 90
6-Bromo-1-f[2-cloro-6-(difluorometoxi)fenil1metil}-2-metilbenzoimidazol
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 47 partiendo de 6- cloro-2-(difluorometoxi)bencilamina. CLEM (pH 10): (M+H)+ m/z 403 y 401, TR 3,58 minutos.
INTERMEDIO 91
4-[(6-Bromo-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-1-¡l)met¡l1-2-metil-5-(tr¡fluoromet¡l)t¡azol
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 47 partiendo de [2- met¡l-5-(trifluoromet¡l)t¡azol-4-¡l]-metanam¡na. CLEM (pH 10): (M+H)+ m/z 390 y 391, TR 2,65 minutos.
INTERMEDIO 92
(1S,5R,8r)-3-[5-(1-í[5-Cloro-2-(difluorometoxi)fenil1metil}-5-fluoro-2-metilbenzoimidazol-6-il1pirimidin-2-il1-3- azab¡c¡clo[3,2.11octano-8-carbox¡lato de metilo
El Intermedio 75 (501 mg, 1,19 mmol), el Intermedio 85 (523 mg, 1,80 mmol) y complejo de dicloruro de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) diclorometano (50 mg, 0,061 mmol) se suspendieron en 1,4-dioxano (10 ml) y una solución acuosa 2 M de fosfato potásico tribásico (2 ml). La mezcla de reacción se desgasificó (vacío/nitrógeno) y después se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. durante una noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml). La
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capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para dar una espuma de color pardo. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, 25-75 % de EtOAc en hexanos) y el material resultante se criodesecó en acetonitrilo/agua para dar el compuesto del título (488 mg, 69 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 5h (DMSO-d6) 8,52 (d, 2H, J 1,7 Hz), 7,64 (d, 1H, J 7,0 Hz), 7,44-7,53 (m, 2H), 7,32 (t, 1H, J 73,4 Hz), 7,27-7,32 (m, 1H), 6,83 (d, 1H, J 2,5 Hz), 5,51 (s, 2H), 4,44 (dd, 2H, J 13,0, 3,5 Hz), 3,63 (s, 3H), 3,27-3,33 (m, 3H) (grupo CH3 bajo pico de agua, confirmado por agitado de D2O), 3,00-3,07 (m, 2H), 2,79-2,81 (s, 1H), 2,59-2,66 (m, 2H), 1,631,72 (m, 2H), 1,36-1,46 (m, 2H). CLEM (EN+) 587 (M+H)+, TR 2,81 minutos.
INTERMEDIO 93
6-(6-Cloro-4-metilpiridin-3-il)-1-([2-(difluorometoxi)fenil1metil}-2-metilbenzoimidazol
El Intermedio 47 (2,01 g, 5,47 mmol) y ácido (6-cloro-4-metilpiridin-3-il)borónico (1,12 g, 6,53 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (20 ml). Se añadió fosfato tripotásico (1 ml, 2,0 mmol) y la mezcla se desgasificó con tres ciclos de vacío y nitrógeno. Después de la adición de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (3 %mol), la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 h. Se añadió más ácido (6-cloro-4-metilpiridin-3-il)-borónico (935 mg, 5,45 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, lavando con acetato de etilo. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (Biotage SNAP 100 g, Isolera), eluyendo con 5-10 % de EtOH/DCM, produjo el compuesto del título (1,57 g, 69 %). 5h (300 MHz, d6-DMSO) 8,19 (s, 1H), 7,64 (d, J 8,3 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,45 (d, J 1,1 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (t, J 73,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J 8,1, 0,6 Hz, 1H), 7,17 (dd, J 8,3, 1,6 Hz, 2H), 6,83 (dd, J 7,6, 1,4 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). CL-EM (pH 3) MH+ m/z 414,2, TR 1,40 minutos. CL-EM (pH10) MH+ m/z 414,2, TR 1,52 minutos.
INTERMEDIO 94
Ácido 1-(5-boronop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-(terc-butox¡carbonilam¡no)p¡per¡d¡n-4-carboxíl¡co
El compuesto del título puede prepararse por reacción de ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-piperidin-4-carboxílico con ácido (2-cloropirimidin-5-il)borónico de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 89.
INTERMEDIO 95
1-[(2,5-Dimetilfenil)metil1benzoimidazol-6-carbonitrilo
El compuesto del título puede sintetizarse a partir de 4-ciano-2-fluoronitrobenceno y 2,5-dimetilbencilamina de acuerdo con el procedimiento descrito para los Intermedios 41 y 42, seguido de ciclación con ácido fórmico de acuerdo con el Método J.
INTERMEDIO 96
3-(2.5-D¡met¡lbenc¡lam¡no)-4-n¡trobenzoato de metilo
Se preparó a partir de 3-fluoro-4-nitrobenzoato de metilo y 2,5-dimetilbencilamina mediante el método descrito para el Intermedio 16. El compuesto del título (2 g, 63 %) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo. óh (300 MHz, DMSO-d6) 8,45 (s a, 1H), 8,19 (d, J 8,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J 1,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,09 (d, J 6,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J7,2 Hz, 1H), 4,57 (d, J 6,0 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
INTERMEDIO 97
4-Am¡no-3-(2,5-d¡met¡lbenc¡lam¡no)benzoato de metilo
Se preparó a partir del Intermedio 96 mediante el método descrito para el Intermedio 17, dando el compuesto del título (1 g, 56 %) en forma de un sólido de color blanquecino. óh (300 MHz, DMSO-d6) 7,14 (d, J 8,0 Hz,1H), 7,11 (s, 1H), 7,07 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,55 (d, J 7,6 Hz, 1H), 5,51 (s a, 2H), 5,00 (t, J 5,2 Hz, 1H), 4,19 (d, J 4,8 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). CLEM [M+H]+ m/z 285, TR 3,45 minutos.
INTERMEDIO 98
1-(2,5-Dimetilbencil)-2-(l'iidroximetil)-1H-benzo[d1imidazol-6-carboxilato de metilo
Preparado por ciclación del Intermedio 97 con ácido glicólico de acuerdo con el Método J, dando el compuesto del título (0,7 g, 70 %) en forma de un sólido de color pardo. óh (300 MHz, DMSO-d6) 7,95 (s, 1H), 7,84 (dd, J 8,6, 1,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J 7,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J 6,8 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,68 (s a, 1H), 5,61 (s,
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Ácido 1-[(2.5-d¡met¡lfen¡l)met¡l1-2-(h¡droximet¡l)benzo¡m¡dazol-6-carboxíl¡co
A una soluc¡ón ag¡tada del Intermedio 98 (0,72 g, 0,002 mmol) en THF (10 ml) se añad¡ó L¡OH (0,281 g, 0,007 mmol) en agua (5 ml), segu¡do de ag¡tac¡ón a 25-31 °C durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El res¡duo se recog¡ó en agua (15 ml) y se lavó con acetato de et¡lo (tres porc¡ones de 20 ml). La capa acuosa se ac¡d¡f¡có med¡ante la ad¡c¡ón de una soluc¡ón acuosa de HCl. El prec¡p¡tado sól¡do resultante se recog¡ó por f¡ltrac¡ón y se secó al vacío, para proporc¡onar el compuesto del título (0,51 g, 73 %) en forma de un sól¡do de color rosa. 6h (300 MHz, DMSO-d6) 7,92 (s, 1H), 7,82 (d, J 8,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J 7,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,59 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,02 (s, 3H). CLEM m/z 311, TR 2,39 m¡nutos.
INTERMEDIO 100
Ác¡do 1-[(2.5-d¡clorofen¡l)met¡l1-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-carboxíl¡co
El compuesto del título puede s¡ntet¡zarse por proced¡m¡entos análogos a los descr¡tos para la síntes¡s del Intermedio 99, part¡endo de 2,5-d¡clorobenc¡lam¡na.
INTERMEDIO 101
1-[(2.5-D¡clorofen¡l)met¡l1-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-ol
A una soluc¡ón ag¡tada del Ejemplo 1013 (3 g, 0,009 mol) en DCM (20 ml) enfr¡ada a -78 °C se añad¡ó BBr3 (2,65 ml, 0,028 mol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -78 °C durante 10 m¡nutos, después 25-28 °C durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con una soluc¡ón saturada de b¡carbonato sód¡co y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna, usando gel de síl¡ce malla 100-200 y 3 % de metanol en DCM como eluyente, para obtener el compuesto del título (2,5 g, 87 %) en forma de un sól¡do de color rosa. 6h (DMSO-d6) 10,05 (s a, 1H), 7,66-7,63 (m, 2H), 7,52 (dd, J 6,4, 2,0 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,04 (dd, J 6,8, 2,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J 2,0 Hz, 1H), 5,69 (s, 2H), 2,82 (s, 3H). CLEM m/z 307, TR 2,43 m¡nutos.
INTERMEDIO 102
3-{1-[(2.5-D¡clorofen¡l)met¡l1-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l}ox¡azet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
A una soluc¡ón del Intermedio 101 (0,2 g, 0,65 mmol) en DMF (4 ml) se añad¡ó Cs2CO3 (0,635 g, 1,95 mmol) y la mezcla resultante se ag¡tó durante 10 m¡nutos, segu¡do de la ad¡c¡ón de 3-yodoazet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (0,174 g, 0,781 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 10 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (2 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna, usando gel de síl¡ce de tamaño de malla 100-200 y 5 % de MeOH en DCM como eluyente.
INTERMEDIO 103
1-[(2.5-D¡clorofen¡l)met¡l1-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-5-ol
El compuesto del título se preparó a part¡r de 1-fluoro-4-metox¡-2-n¡trobenceno s¡gu¡endo el método descr¡to para el Intermedio 101. CLEM [M+H]+ m/z 307, TR 1,92 m¡nutos.
INTERMEDIO 104
2-(2-Clorop¡r¡d¡n-4-¡lox¡)acetato de terc-but¡lo
Se d¡solv¡ó 2-clorop¡r¡d¡n-4-ol (12 g, 93 mmol) en DMF (450 ml) y se enfr¡ó a 0 °C. Se añad¡ó NaH (4,45 g, 111 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 30 m¡nutos. Se añad¡ó gota a gota 2-bromoacetato de terc-but¡lo (19,51 g, 100 mmol) y la soluc¡ón resultante se ag¡tó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua y se extrajo con 3 porc¡ones de EtOAc. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (3 veces), se secaron sobre sulfato sód¡co y se concentraron al vacío. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có sobre gel de síl¡ce (MeOH al 0-10 % en DCM) para obtener el compuesto del título (17,1 g, rend¡m¡ento 70 %, pureza 92 %) en forma de un ace¡te amar¡llento. CLEM (ác¡do): [M+H]+ 244, TR 1,97 m¡nutos.
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Sal de ácido trifluoroacético del ácido 2-[(2-cloropiridin-4-il)oxi1acético
El Intermedio 104 (9,6 g, 39,4 mmol) se disolvió en DCM (100 ml). Se añadió TFA (65,1 g, 571 mmol, 44 ml) y la solución se agitó durante 48 h. La mezcla se concentró al vacío y se co-evaporó con tolueno para obtener el compuesto del título (19,0 g, 61 %) en forma de un aceite de color amarillo. cLeM (base): [M+h]+ 188, TR 0,49 minutos. 5h (400 MHz, DMSO-d6) 15,00-12,00 (s a, 4H), 8,22 (d, J 5,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J 2,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J 2,2, 5,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H).
INTERMEDIO 106
2-[(2-Clorop¡rid¡n-4-¡l)ox¡1acetato de metilo
El Intermedio 105 (6,84 g, 22,68 mmol) se disolvió en tolueno anhidro (200 ml), MeCN anhidro (200 ml) y DMF (0,094 mg, 1,286 pmol, 0,1 ml). Se añadió cloruro de tionilo (113 g, 950 mmol) y la solución se calentó a 80 °C durante 18 h. Después de concentración al vacío y coevaporación con tolueno, el material resultante se disolvió en MeCN seco (150 ml). Esta solución se añadió a una solución enfriada con hielo de metanol (158 g, 4931 mmol) y trietilamina (48,0 g, 474 mmol). Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla se concentró al vacío. Se añadió EtOAc (250 ml) y la solución se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (100 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se separó, se recubrió en una hidromatriz y se purificó sobre gel de sílice (80 g, 5-35 % de EtOAc en heptano) para obtener el compuesto del título (3,4 g, rendimiento 74 %, pureza >95 %) en forma de un sólido de color naranja. CLEM (base): [M+H]+ 202, TR 1,84 minutos.
INTERMEDIO 107
2-[(2-Cloropir¡d¡n-4-¡l)ox¡1acetato de litio
El Intermedio 106 (3,40 g, 16,86 mmol) se disolvió en THF (40 ml), agua (20 ml) y metanol (20 ml). Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (0,849 g, 20,24 mmol) y la solución se agitó a t.a. durante 36 h. La mezcla se concentró al vacío y se coevaporó con tolueno para obtener el compuesto del título (3,3 g) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (base): [M+H]+ 188, TR 0,3 minutos.
INTERMEDIO 108
4-[({[(2-Cloropiridin-4-il)oxi1metil}carbonil)amino1-3-[2-(difluorometoxi)-bencilamino1benzonitrilo
El Intermedio 40 (4,60 g, 15,9 mmol) se disolvió en DMF seca (100 ml) y se añadió el Intermedio 107 (3,30 g, 17,05 mmol). Después de la adición de HATU (13,30 g, 35,0 mmol) la mezcla se agitó a t.a. en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La mezcla se concentró, se disolvió en EtOAc (250 ml) y se lavó con agua (100 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se recubrieron en una hidromatriz. El material recubierto se purificó sobre gel de sílice (80 g, 10-60 % de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (6,2 g, rendimiento 85 %, pureza >95 %) en forma de una espuma de color parduzco. CLEM (base): [M+H1+ 459, TR 2,27 minutos.
INTERMEDIO 109
2-{[(2-Cloropiridin-4-il)oxi1metil}-1-[2-(difluorometoxi)bencil1-1H-benzo [d1 ¡midazol-6-carbonitrilo
El Intermedio 108 (0,7 g, 1,21 mmol) se disolvió en ácido acético (20 ml) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc (100 ml). La solución se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml), se diluyó con una solución acuosa de NaHCO3 (1:1 de solución acuosa saturada de NaHCO3/agua, 50 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó sobre gel de sílice (12 g, 10-70 % de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (100 mg, rendimiento 19 %, pureza >95 %) en forma de un sólido de color beige. CLEM (base): [M-Hf 439, TR 2,24 minutos.
INTERMEDIO 110
6-(6-Cloropiridin-3-il)-1-[2-(difluorometoxi)bencil1-2-metil-1H-benzo[d1imidazol
El Intermedio 47 (400 mg, 1,089 mmol) y ácido (6-cloropiridin-3-il)borónico (171 mg, 1,089 mmol) se disolvieron DME (15 ml). Se añadió una solución de carbonato de cesio (1065 mg, 3,27 mmol) en agua (5 ml) y la mezcla se desgasificó con argón antes de añadir dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno1paladio (II) (89 mg, 0,109 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 0,5 h en irradiación de microondas. Después de un periodo de
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refrigeración, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se evaporaron al vacío y se purificaron sobre gel de sílice (100 g, 0-10 % de MeOH en DCM) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. 5h (400 MHz, DMSO-d6) 8,56 (d, J 2,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J 8,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J 8,3 Hz, 1H), 7,43 (dd, J 1,6, 8,3 Hz), 7,36 (d, J 8,4 Hz), 7,37-7,29 (m, 2H), 7,19 (d, J 7,9 Hz, 1H), 7,09 (t, J 7,7 Hz), 6,84-6,48 (t, J 73,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J~6,3 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,61 (s, 3H). CLEM (ácido): [M+H]+ 400, TR 1,85 minutos.
INTERMEDIO 111
5-(2.5-D¡fluoro-4-nitrofen¡l)-2-metox¡p¡r¡d¡na
Una suspensión de 1-bromo-2,5-difluoro-4-nitrobenceno (25 g, 105 mmol), ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico (19,28 g, 126 mmol) y carbonato sódico (33,4 g, 315 mmol) en DME (800 ml) y agua (200 ml) se desgasificó con argón. Se añadió cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (3,69 g, 5,25 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 1 h. Después de un periodo de refrigeración, se añadieron EtOAc y agua, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron al vacío, para obtener el compuesto del título(29,3 g, rendimiento 92 %, pureza 88 %). CLEM (ácido): [M+H]+ 267, TR 2,19 minutos.
INTERMEDIO 112
(S)-4-Fluoro-N-[1-(4-fluorofenil)etil1-5-(6-metoxipiridin-3-il)-2-nitroanilina
El Intermedio 111 (5 g, 18,78 mmol) y (S)-1-(4-fluorofenil)etilamina (4,44 g, 31,9 mmol, 4,3 ml) se disolvieron en THF seco (80 ml). Se añadió carbonato potásico (3,12 g, 22,54 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 8 días. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron al vacío, para obtener el compuesto del título (7,8 g, rendimiento 89 %, pureza 82 %) en forma de un sólido de color naranja. CLEM (base): [M+H]+ 386, TR 2,59 minutos.
INTERMEDIO 113
(S)-4-Fluoro-N1-[1-(4-fluorofen¡l)et¡l1-5-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)benceno-1,2-d¡am¡na
El Intermedio 112 (5 g, 12,97 mmol) se suspendió en metanol (50 ml). Se añadió cloruro de amonio (3,47 g, 64,9 mmol) en agua (150 ml), seguido de la adición de polvo de hierro (3,62 g, 64,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 80 °C durante 16 h, después se filtró sobre Kieselguhr. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en agua (20 ml) y se lavó con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron al vacío. El material en bruto se purificó sobre gel de sílice (120 g, 0-50 % de EtOAc en heptano) para proporcionar el compuesto del título (3,15 g, rendimiento 68 %, pureza 98 %) en forma de un aceite de color pardo. ClEm (base): [M+H]+ 356, TR 2,38 minutos.
INTERMEDIO 114
2-(6-Cloropiridin-3-il)-N-f5-fluoro-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino1-4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil}acetamida
El Intermedio 113 (5 g, 14,07 mmol), ácido 6-cloro-3-piridinaacético (4,83 g, 28,1 mmol) y DIPEA (5,46 g, 42,2 mmol, 7,23 ml) se disolvieron en DME (100 ml). Se añadió cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (3,58 g, 14,07 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se lavó con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron al vacío para proporcionar el compuesto del título (8,7 g) en forma de un aceite de color pardo. CLEM (base): [M+H]+ 509, TR 2,40 minutos.
INTERMEDIO 115
(S)-2-[(6-Cloropiridin-3-il)metil1-5-fluoro-1-[1-(4-fluorofenil)etil1-6-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-benzo[d1imidazol
El Intermedio 114 (8,7 g, 17,09 mmol) se disolvió en ácido acético (200 ml) y se calentó a 110 °C durante 3 h. El ácido acético se evaporó y el material en bruto se recubrió en una hidromatriz, después se purificó sobre gel de sílice (40 g, 0-100 % de EtOAc en heptano), para proporcionar el compuesto del título (4,36 g, rendimiento 52 %, pureza 98 %) en forma de un sólido de color blanco. 5h (400 MHz, DMSO-d6) 8,31 (d, J 2,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J 1,7 Hz, 1H), 7,66-7,63 (dt, J 2,2, 8,6 Hz, 1H), 7,60-7,57 (dd, J 2,5, 5,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J 10,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,08-6,96 (m, 4H), 6,89 (d, J 6,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J 8,6 Hz, 1H), 5,68 (d, J 7,0 Hz, 1H), 4,35-4,25 (dd, J 16,2, 5,2 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,81 (d, J 7,1 Hz, 3H). CLEM (base): [M+H1+ 491, TR 2,40 minutos.
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1-{r2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-6-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)benzo¡m¡dazol-2-carbaldehído
El compuesto del título puede s¡ntet¡zarse a part¡r del Ejemplo 238 por tratam¡ento con peryod¡nano de Dess-Mart¡n en d¡clorometano.
INTERMEDIO 117
Ác¡do {2-[4-(met¡lsulfon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}borón¡co
El compuesto del título se s¡ntet¡zó a part¡r de ác¡do (2-clorop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)borón¡co y 1-(met¡lsulfon¡l)p¡peraz¡na med¡ante el método descr¡to para el Intermedio 89.
INTERMEDIO 118
6-Bromo-1-[(2.5-d¡met¡lfen¡l)met¡l1benzo¡m¡dazol
El compuesto del título puede s¡ntet¡zarse a part¡r del Intermedio 17 y ác¡do fórm¡co de acuerdo con el Método J. INTERMEDIO 119
{1-[(1R)-1-Fen¡let¡l1benzo¡m¡dazol-2-¡l}metanol
El compuesto del título se s¡ntet¡zó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para el Intermedio 10 part¡endo de (R)-
1-fen¡let¡lam¡na.
INTERMEDIO 120
4-r(6-Bromo-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l)metox¡1benzam¡da
Se preparó a part¡r de 4-bromo-1.2-fen¡lenod¡am¡na y ác¡do 2-(4-carbamo¡lfenox¡)acét¡co de acuerdo con el Método J para dar el compuesto del título (2.80 g. 72 %) en forma de un sól¡do de color pardo pál¡do. 6h (d6-DMSO) 7.87-7.76 (m. 4H). 7.53 (d. 1H. J 8.5 Hz). 7.34 (dd. 1H. J 8.5. 1.7 Hz). 7.22-7.13 (m. 3H). 5.39 (s. 2H).
INTERMEDIO 121
4-(1-(r2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-5-¡l)-p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 47 y 4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-3.6- d¡h¡dro-2H-p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo por el Método L, segu¡do de h¡drogenac¡ón catalít¡ca con palad¡o al 5 %mol sobre carbono en etanol.
INTERMEDIO 122
1-(í2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-2-met¡l-6-(p¡per¡d¡n-4-¡l)benzo¡m¡dazol
Puede prepararse a part¡r del Intermedio 121 d¡solv¡endo el compuesto en una mezcla de d¡clorometano y ác¡do tr¡fluoroacét¡co (5:1 v:v) y ag¡tando a temperatura amb¡ente durante 16 h. Los volát¡les pueden ret¡rarse al vacío para produc¡r el compuesto del título en forma de la sal tr¡fluoroacetato.
INTERMEDIO 123
(2S.3S.4S.5R.6S)-3.4.5-Tr¡acetox¡-6-(r5-(1-(r2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1-met¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)p¡r¡d¡n-2- ¡l1ox¡}tetrah¡drop¡ran-2-carbox¡lato de met¡lo
El Ejemplo 405 (100 mg. 0.26 mmol) y carbonato de plata (290 mg. 1.04 mmol) se suspend¡eron en tolueno (10 ml) y se ag¡taron a temperatura amb¡ente durante 15 m¡nutos. t¡empo después del cual se añad¡ó en porc¡ones éster metíl¡co del ác¡do acetobromo-a-D-glucurón¡co (110 mg. 0.28 mmol) en tolueno (5 ml). La mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 4 h. Después. la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La suspens¡ón se f¡ltró al vacío para ret¡rar sól¡dos. y la torta de f¡ltro se lavó con EtOAc (3 x 25 ml). El f¡ltrado se concentró al vacío. después el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va y se cr¡odesecó en aceton¡tr¡lo/agua. para dar el compuesto del título(49 mg. 26 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 6h (DMSO-d6) 8.48-8.51 (m. 1H). 8.07 (dd. 1H. J 8.6. 2.5 Hz). 7.77 (d. 1H. J 1.3 Hz). 7.64 (d. 1H. J 8,4 Hz). 7.48 (dd. 1H. J 8.4. 1.6 Hz). 7.33-7.40 (m. 1H). 7.35 (t. 1H. J 73.8 Hz). 7.23-7.29 (m. 1H). 7.14 (td. 1H. J7.6, 1.1 Hz). 6.96 (d. 1H. J 8.6 Hz). 6.75 (dd. 1H. J 7.7. 1.3 Hz). 6.47 (d. 1H. J 8.2 Hz). 5.61 (t. 1H. J 9,5 Hz). 5.54 (s. 2H). 5.14 (dd. 1H. J 9,5, 8.1 Hz). 5.06 (t. 1H. J 9.7 Hz). 4.71 (d. 1H. J 9.8 Hz).
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3,61 (s, 3H), 2,48-2,52 (m, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). CLEM (EN+) 698 (M+H)+, TR 2,33 minutos. INTERMEDIO 124
Cloruro de [(am¡no)(3-oxop¡perazin-1-¡l)met¡leno1amon¡o
Se d¡solv¡eron p¡peraz¡n-2-ona (200 mg, 2,00 mmol) y clorh¡drato de 1H-p¡razol-1-carboxam¡d¡na (293 mg, 2,00 mmol) en etanol (5 ml) y se calentaron a 80 °C durante 4,5 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a 40 °C y se f¡ltró para dar el compuesto del título (213 mg, 60 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do. 6h (DMSO-d6) 8,31 (s, 1H), 7,56 (s, 4H), 3,94 (s, 2H), 3,53-3,59 (m, 2H), 3,25-3,32 (m, 2H).
INTERMEDIO 125
terc-But¡l-{(R.E)-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1met¡lenoam¡no}-ox¡do-sulfon¡o
Se d¡solv¡eron (R)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da (40,6 g, 335 mmol) y 2-(d¡fluorometox¡)-benzaldehído (160 g, 279 mmol) en tetrah¡drofurano (300 ml) en una atmósfera de n¡trógeno. Se añad¡ó etóx¡do de t¡tan¡o (126 ml, 613 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante una noche. La mezcla se ¡nact¡vó con agua y se f¡ltró sobre K¡eselguhr. El f¡ltrado se d¡luyó con EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa de agua se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgán¡cas se comb¡naron y se lavaron con agua y salmuera, se secaron con Na2SO4, se concentraron al vacío y se coevaporaron con d¡clorometano, para dar el compuesto del título (74,7 g) en forma de un ace¡te de color amar¡llo. CLEM (pH 3): (M+H)+ m/z 276, TR 2,09 m¡nutos.
INTERMEDIO 126
(R)-N-{(R o S)-1-[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1et¡l>-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da (Isómero A)
A una soluc¡ón de bromuro de met¡lmagnes¡o en Et2O (127 ml, 381 mmol) en tetrah¡drofurano anh¡dro (300 ml), en una atmósfera de argón a -30 °C, se añad¡ó gota a gota el Intermedio 125 (35 g, 127 mmol) en tetrah¡drofurano anh¡dro (100 ml) (temperatura manten¡da por debajo de -20 °C). La mezcla se ag¡tó a -30 °C durante 30 m¡nutos. La mezcla se vert¡ó en una soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl. La mezcla se d¡luyó con EtOAc y agua, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc. Las capas orgán¡cas se comb¡naron y se lavaron con agua y salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron, para dar un ace¡te de color amar¡llo (40,13 g). El lote se pur¡f¡có por cromatografía en columna secuenc¡al (50-80 % de EtOAc en heptano, segu¡do de 30-70 % de EtOAc en heptano) para dar el d¡astereómero pr¡nc¡pal (Isómero A) en forma de un ace¡te de color amar¡llo (29 g).
INTERMEDIO 127
Clorh¡drato de (R o S)-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1etanam¡na (Isómero A)
Se preparó HCl 4 N en metanol med¡ante la ad¡c¡ón gota a gota de SOCb (17,60 ml, 241 mmol) en metanol (118 ml) a 0 °C. La soluc¡ón se añad¡ó al Intermedio 126 (17,5 g, 60,3 mmol) en metanol (100 ml) y la mezcla se ag¡tó durante 1 h. La mezcla se concentró, después se co-evaporó 3 veces con etanol y DCM, para dar un ace¡te de color amar¡llo. El lote se cr¡stal¡zó usando éter d¡¡sopropíl¡co y el lote se tr¡turó durante una noche. La mezcla se ret¡ró por f¡ltrac¡ón y se enjuagó con éter d¡¡sopropíl¡co. El res¡duo se secó al a¡re y el compuesto del título (11,8 g) se a¡sló en forma de un sól¡do de color blanco. CLEM: m/z 188 (M+H)+.
INTERMEDIO 128
terc-Butil-{(S,E)-[2-(difluorometoxi)fenil1metilenoamino}-oxido-sulfonio
El compuesto del título se preparó a part¡r de (S)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da de acuerdo con el método descr¡to para el Intermedio 125. CLEM (pH 3) m/z 276 (M+H)+, TR 2,09 m¡nutos.
INTERMEDIO 129
(S)-N-{(R o S)-1-[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1et¡l}-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da (Isómero B).
Se preparó a part¡r del Intermedio 128 de acuerdo con el método descr¡to para el Intermedio 126, para dar el compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo.
INTERMEDIO 130
Clorh¡drato de (R o S)-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1etanam¡na (Isómero B)
Se preparó a part¡r del Intermedio 129 de acuerdo con el método descr¡to para el Intermedio 127, para dar el
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compuesto del título (11 g) en forma de un sólido de color blanco. CLEM: m/z 188 (M+H)+. INTERMEDIO 131
5-Bromo-NM1-r2-íd¡fluorometox¡)fen¡l1pet¡l1-benceno-1.2-diam¡na (Isómero B)
El Intermedio 130 se h¡zo reacc¡onar con 4-bromo-2-fluoro-1-n¡trobenceno de acuerdo con las pr¡meras dos etapas del Método K para dar el compuesto del título. CLEM (pH 10): 357.0 (M+H)+, TR 1.17 m¡nutos.
INTERMEDIO 132
5-Bromo-A/1-{1-[2-(difluorometoxi)fenil1etil}-benceno-1.2-diamina (Isómero A)
El Intermedio 127 se h¡zo reacc¡onar con 4-bromo-2-fluoro-1-n¡trobenceno de acuerdo con las pr¡meras dos etapas del Método K para dar el compuesto del título. CLEM (pH 10): 357,0 (M+H)+, TR 1,17 m¡nutos.
INTERMEDIO 133
6-Bromo-5-cloro-1-{[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol
El compuesto del título se preparó a part¡r de 4-bromo-5-cloro-2-fluoron¡trobenceno y 2-(d¡fluorometox¡)benc¡lam¡na de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para el Intermedio 47. CLEM (pH 10): TR 1,57 m¡nutos, m/z 401,0, 402,0 y 403,0.
INTERMEDIO 134
5-Cloro-6-(2-clorop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1-{[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 133 y ác¡do (2-clorop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)borón¡co de acuerdo con el Método L. CLEM (pH 10): tR 1,51 m¡nutos, ¡on¡zac¡ón pobre.
INTERMEDIO 135
4-(5-Bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-ol
Se ag¡tó 2,5-d¡bromop¡r¡d¡na (2 g, 8,44 mmol) en una atmósfera de n¡trógeno en tolueno (40 ml) a -78 °C y se añad¡ó gota a gota but¡l-l¡t¡o 2,5 M en hexano (3,38 ml) durante 10 m¡nutos. La mezcla se ag¡tó durante 45 m¡nutos a -78 °C, después se añad¡ó gota a gota 1-met¡lp¡per¡d¡n-4-ona (1,46 g, 0,013 mol) durante 10 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 45 m¡nutos a -78 °C después se dejó calentar a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó una soluc¡ón acuosa de cloruro de amon¡o (5 %, 75 ml) a la mezcla de reacc¡ón y el producto se extrajo en acetato de et¡lo (2 x 75 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua (75 ml) y salmuera (75 ml), se secaron sobre sulfato de magnes¡o y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto se pur¡f¡có usando una columna B¡otage ¡solera 4, SNAP HP 50 g, eluyendo con 0-10 % de amon¡aco metanól¡co 7 N en DCM, para produc¡r el compuesto del título (1,24 g, 54 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do. 5h (250 MHz, cDcI3) 8,57 (d, J 2,2 Hz, 1H), 7,83 (dd, J 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J 8,5 Hz, 1H), 4,82 (s, 1H), 2,91-2,73 (m, 2H), 2,54 (td, J 12,2, 2,5 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,11 (td, J 13,0, 4,6 Hz, 2H), 1,64 (dd, J 13,6, 2,3 Hz, 2H).
INTERMEDIO 136
5-Bromo-2-{1-met¡l-4-[(tr¡met¡ls¡l¡l)ox¡1p¡per¡d¡n-4-¡l}p¡r¡d¡na
El Intermedio 135 (0,5 g, 1,84 mmol) e ¡m¡dazol (251 mg, 3,69 mmol) se ag¡taron en DCM (10 ml) y la soluc¡ón de color amar¡llo se enfr¡ó en un baño de salmuera helado. Se añad¡ó en porc¡ones cloruro de tr¡met¡ls¡l¡lo (0,26 ml, 2,03 mmol), el baño de h¡elo se ret¡ró y la mezcla de reacc¡ón se agitó a 20 °C durante 35 m¡nutos. Se añad¡ó más cloruro de tr¡met¡ls¡l¡lo (0,05 ml, 0,37 mmol) a la mezcla de reacc¡ón y se cont¡nuó ag¡tando a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se lavó con agua (2 x 10 ml), se secó sobre sulfato de magnes¡o, se filtró y se concentró a pres¡ón reduc¡da, para proporc¡onar el compuesto del título (644 mg, 101,7 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 5h (250 MHz, CDCI3) 8,59 (d, J 2,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J 8,5 Hz, 1H), 2,67 (d, J 11,1 Hz, 2H), 2,48 (td, J 11,1,2,4 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,17 (td, J 12,5, 11,3, 4,2 Hz, 2H), 1,98 (d, J 12,5 Hz, 2H), -0,08 (s, 9H).
INTERMEDIO 137
2-{1-Met¡l-4-[ítr¡met¡ls¡l¡l)ox¡1p¡per¡d¡n-4-¡l}-5-í4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡na
El Intermedio 136 (594 mg, 1,73 mmol), d¡boro p¡nacol éster (527 mg, 2,1 mmol) y acetato potás¡co (509 mg, 5,2 mmol) se ag¡taron en 1,4-d¡oxano (5 ml) y se desgas¡f¡có con una comente de n¡trógeno durante 10 m¡nutos. Se
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añadió complejo de Pd(dppf)Cl2 con DCM (71 mg, 0,09 mmol) y la mezcla se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 80 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de Celite, lavando con acetato de etilo (10 ml). El residuo se concentró al vacío para dar un aceite de color negro, destilando azeotrópicamente con 2:1 de heptano/terc-butil metil éter. Después, el residuo se sometió a ultrasonidos en 2:1 de heptano/terc-butil metil éter (5 ml) durante 5 minutos. El precipitado de color gris oscuro resultante se filtró y se lavó con heptano (5 ml) para proporcionar el compuesto del título (170 mg, 16,4 %) en forma de un sólido de color gris. 5h (250 MHz, CDCl3) 8,87 (dd, J 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,02 (dd, J 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J 7,9, 0,9 Hz, 1H), 2,67 (d, J 10,8 Hz, 2H), 2,58-2,39 (m, 2H), 2,29 (m, 5H), 1,99 (d, J 12,6 Hz, 2H), 1,34 (s, 12H), -0,10 (s, 9H).
INTERMEDIO 138
(14-[5-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)phenl¡l1met¡l}-5-fluoro-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)-2-p¡rid¡l1-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-
¡l}oxi)(tr¡met¡l)s¡lano
El Intermedio 137 (50,68 mg, 0,13 mmol), el Intermedio 50 (50 mg, 0,13 mmol) y carbonato sódico 2 M en agua (0,2 ml) se agitaron en 1,4-dioxano (1 ml) y se desgasificó en una corriente de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió complejo de Pd(dppf)Cl2 con DCM (6 mg, 6,49 pmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa (método D), para proporcionar el compuesto del título (48 mg, 62 %) en forma de un aceite de color amarillo. 5h (500 MHz, CDCla) 8,64 (s, 1H), 7,85 (dt, J 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,57-7,48 (m, 2H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,18 (d, J 6,4 Hz, 2H), 7,09 (t, J 7,6 Hz, 1H), 6,81-6,47 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 2,68 (d, J 23,3 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,48 (t, J 10,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,27-2,16 (m, 2H), 2,04 (d, J 12,6 Hz, 2H), -0,07 (s, 9H). Método D 7 min uPLC-EM: MH+ m/z 569, TR 2,20 minutos (92%).
INTERMEDIO 139
4-(5-Bromop¡rim¡d¡n-2-¡l)-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-ol
Se disolvió 5-bromo-2-yodopirimidina (2 g, 7,02 mmol) en tolueno seco (30 ml) y se enfrió a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota n-butillitio 2,5 M en hexanos (2,95 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos antes de la adición gota a gota de 1-metilpiperidin-4-ona (0,9 ml, 0,01 mol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con una solución acuosa de cloruro de amonio (5 %, 50 ml), después se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio, después el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo en bruto (1,55 g) se sometió a ultrasonidos en acetato de etilo (10 ml) y DCM (1 ml), después se añadió heptano. El sólido resultante se filtró para proporcionar el compuesto del título (580 mg (29,4 %) en forma de un sólido de color pardo. Método de CLEM E: Mh+ m/z 272/274, TR 1,20 minutos (100%).
INTERMEDIO 140
5-Bromo-2-{1-met¡l-4-[(tr¡met¡ls¡l¡l)ox¡1piper¡d¡n-4-¡l}p¡r¡m¡d¡na
El Intermedio 139 (97 %, 570 mg, 2,03 mmol) e imidazol (280 mg, 4,06 mmol) se agitaron en 4:1 de DCM/DMF (12,5 ml) y la solución se enfrió en un baño de hielo/salmuera. Se añadió gota a gota cloruro de trimetilsililo (0,28 ml, 2,23 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3,5 h. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (5 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo pegajoso resultante se sometió a ultrasonidos en acetato de etilo, añadiendo heptano. El sólido resultante se retiró por filtración y se secó al vacío a 40 °C durante una noche para proporcionar el compuesto del título (316 mg, 45,2 %) en forma de un sólido de color pardo. 5h (250 MHz, CDCla) 8,80 (s, 2H), 3,47 (d, J 13,4 Hz, 2H), 3,323,10 (m, 2H), 2,81 (d, J 4,9 Hz, 3H), 2,77-2,63 (m, 2H), 2,45 (d, J 13,7 Hz, 2H), -0,09 (d, J 1,7 Hz, 9H).
INTERMEDIO 141
2-{1-Met¡l-4-[(tr¡met¡ls¡l¡l)ox¡1p¡per¡d¡n-4-¡l}-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)p¡r¡m¡d¡na
El Intermedio 140 (316 mg, 0,92 mmol), diboro pinacol éster (280 mg, 1,1 mmol) y acetato potásico (270 mg, 2,75 mmol) se agitaron en 1,4-dioxano (3 ml) y se desgasificaron durante 5 minutos con nitrógeno. Se añadió complejo de Pd(dppf)Cl2 con DCM (37 mg, 0,05 mmol). El tubo se cerró herméticamente en una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 80 °C durante 5,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, lavando con acetato de etilo (10 ml) y se concentró para dar un aceite de color negro. Después, el residuo se sometió a ultrasonidos en 2:1 de heptano/terc-butil metil éter (5 ml) durante 5 minutos. El precipitado de color gris oscuro resultante se filtró y el filtrado se concentró para dar un producto en bruto. Este proceso se repitió dos veces para proporcionar el compuesto del título (232 mg, 26 %) en forma de un sólido de color gris. 5h (500 MHz, CDCb) 9,00 (s, 2h), 2,60 (s, 4H), 2,35 (m, 5H), 2,13 (d, J 12,2 Hz, 2H), 1,36 (s, 12H), -0,07 (s, 9H).
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1-fr2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-5-fluoro-2-met¡l-6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo¡m¡dazol
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón del Intermedio 50 (86 %. 760 mg. 1.7 mmol) en 1.4-d¡oxano (35 ml) se añad¡eron b¡s(p¡nacolato)d¡boro (1.21 g. 4.75 mmol) y acetato potás¡co (500 mg. 5.01 mmol). La mezcla en ag¡tac¡ón se desgas¡f¡có con n¡trógeno durante 10 m¡nutos. después se añad¡ó complejo de Pd(dppf)Cl2 con DCM (70 mg. 0.086 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 110 °C durante 5 h. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente. después se d¡luyó con d¡clorometano (50 ml) y se f¡ltró a través de cel¡te. lavando a su través con más d¡clorometano (30 ml). El f¡ltrado se concentró al vacío para dar un sól¡do oleoso oscuro (2.47 g). que se suspend¡ó en una mezcla 1:2 de éter d¡etíl¡co/heptano (15 ml) y se somet¡ó a ultrason¡dos durante 5 m¡nutos. La suspens¡ón f¡na resultante se recog¡ó por f¡ltrac¡ón y se secó med¡ante un horno de vacío para proporc¡onar el compuesto del título (573 mg. 70 %) en forma de un sól¡do de color pardo oscuro. 6h (500 MHz. CdCI3) 7.58 (d. J4.5 Hz. 1H). 7.39 (d. J 9.8 Hz. 1H). 7.347.29 (m. 1H). 7.19 (d. J 8.0 Hz. 1H). 7.07 (t. J 7.5 Hz. 1H). 6.67 (t. J 73.2 Hz. 1H). 6.55 (d. J7.6 Hz. 1H). 5.39 (s. 2H). 2.52 (s. 3H). 1.35 (s. 12H).
INTERMEDIO 143
3-(5-Bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)oxetan-3-ol
Se d¡solv¡ó 5-bromo-2-yodop¡r¡m¡d¡na (2 g. 7.02 mmol) en tolueno seco (30 ml) y se enfr¡ó a -78 °C en una atmósfera de N2. Se añad¡ó gota a gota n-but¡ll¡t¡o en hexanos (2.5M. 2.95 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡nutos. antes de la ad¡c¡ón gota a gota de oxetan-3-ona (0.452 ml. 7.72 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a - 78 °C durante 30 m¡nutos. después se dejó calentar a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 100 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron sucesivamente con agua y salmuera. después se secaron sobre sulfato de magnes¡o. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar un sól¡do oleoso de color pardo. El mater¡al en bruto se absorb¡ó sobre una columna de 25 g KP-S¡l B¡otage con DCM mín¡mo. y el producto se eluyó usando un B¡otage Isolera 4 con 10-100 % de acetato de et¡lo en heptanos. para proporc¡onar el compuesto del título (687 mg. 42 %) en forma de un sól¡do cr¡stal¡no de color amar¡llo. 6h (500 MHz. DMSO-d6) 9.07 (s. 2H). 6.43 (s. 1H). 4.94 (d. J 6.5 Hz. 2H). 4.67 (d. J 6.5 Hz. 2H).
INTERMEDIO 144
1-(5-Bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)c¡clobutan-1-ol
Se suspend¡ó 5-bromo-2-yodop¡r¡m¡d¡na (1 g. 3.51 mmol) en tolueno seco (15 ml) y se enfr¡ó a -78 °C en una atmósfera de n¡trógeno. Se añad¡ó m-X¡leno (6 ml) hasta que la mezcla de reacc¡ón estuvo en soluc¡ón. Se añad¡ó gota a gota n-but¡ll¡t¡o en hexanos (2.5 M. 1.5 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 20 m¡nutos. antes de la ad¡c¡ón gota a gota de c¡clobutanona (300 mg. 4.28 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -78 °C durante 45 m¡nutos y después se dejó calentar a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 40 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre sulfato de magnes¡o y el d¡solvente se ret¡ró al vacío. El ace¡te de color pardo resultante se d¡solv¡ó en una cant¡dad mín¡ma de DCM y se cargó en un cartucho de gel de síl¡ce de 25 g. Esto se eluyó en una B¡otage Isolera 4. con un grad¡ente de 0-100 % de acetato de et¡lo en heptanos. para proporc¡onar el compuesto del título (396 mg. 49 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo br¡llante. 6h (500 MHz. CD3OD) 8.90 (s. 2H). 2.71-2.63 (m. 2H). 2.37 (ddd. J 12.7. 9.8. 8.2 Hz. 2H). 2.04-1.86 (m. 2H).
INTERMEDIO 145
2-(5-Bromop¡r¡d¡n-2-¡l)propan-2-ol
Se d¡solv¡ó 2.5-d¡bromop¡r¡d¡na (5 g. 0.021 mol) en tolueno (100 ml). La mezcla se enfr¡ó a -78 °C. Se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón 2.5 M de n-but¡ll¡t¡o en hexano (8.44 ml. 0.021 mol). La mezcla se ag¡tó 30 m¡nutos. segu¡do de la ad¡c¡ón de acetona anh¡dra (10 ml). La mezcla se ag¡tó 45 m¡nutos y después se dejó calentar a temperatura amb¡ente durante 1 h. La mezcla se lavó con una soluc¡ón acuosa de cloruro de amon¡o (5 %. 100 ml) y agua (100 ml). después salmuera (100 ml). La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato sód¡co. se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (eluyendo con 0 a 10 % de acetato de et¡lo en heptanos) para proporc¡onar el compuesto del título (2.21 g. 48 %) en forma de un ace¡te de color amar¡llo. 6h (500 MHz. CDCI3) 8.57 (d. J 2.1 Hz. 1H). 7.81 (dd. J 8.4. 2.3 Hz. 1H). 7.31 (d. J 8.4 Hz. 1H). 4.41 (s. 1H). 1.53 (s. 6H).
INTERMEDIO 146
5-Bromo-2-{2-í(tr¡met¡ls¡l¡l)ox¡1propan-2-¡l}p¡r¡d¡na
El Intermedio 145 (1 g. 4.63 mmol) e ¡m¡dazol (630 mg. 9.26 mmol) se d¡solv¡eron en DCM (20 ml) y la soluc¡ón se
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enfrió en un baño de hielo antes de la adición de cloruro de trimetilsililo (553 mg, 5,09 mmol). El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,75 h. Se añadió más cloruro de trimetilsililo (1,65 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 20 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,142 g, 82 %) en forma de un aceite incoloro. 5h (500 MHz, CDCb) 8,54 (d, J2,3 Hz, 1H), 7,76 (dd, J 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J8,5 Hz, 1H), 1,58 (s, 6H), 0,15 (s, 9H).
INTERMEDIO 147
5-(4.4.5.5-Tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-{2-[(tr¡met¡ls¡lil)ox¡1propan-2-¡l}p¡r¡d¡na
En un tubo de presión, una solución en agitación del Intermedio 146 (200 mg, 0,69 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se trató con bis(pinacolato)diboro (211 mg, 0,83 mmol) y acetato potásico (205 mg, 2,09 mmol). La mezcla en agitación se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos, después se añadió complejo de Pd(dppf)Cl2 con DCM (29 mg, 0,04 mmol). El tubo de presión se cerró herméticamente y los contenidos se agitaron a 80 °C durante 1 h, después a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se filtró a través de celite, lavando con acetato de etilo (30 ml). El filtrado se concentró al vacío para dar un aceite de color pardo oscuro, que se trituró en 2:1 de éter:heptano (10 ml). La suspensión se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar un aceite de color pardo, que se cargó sobre un cartucho de sílice HP de 10 g y se eluyó en una Biotage Isolera 4, en un gradiente de 0-100 % de acetato de etilo en heptanos, para proporcionar el compuesto del título (185 mg, 80 %) en forma de un sólido de color pardo claro. 5h (500 MHz, CDCls) 8,85 (s, 1H), 8,03 (d, J 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J 7,9 Hz, 1H), 1,61 (s, 6H), 1,34 (s, 12H), 0,14 (s, 9H).
INTERMEDIO 148
{1-[5-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-5-fluoro-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)-p¡r¡d¡n-2-il1-1-met¡letox¡}(tr¡met¡l)s¡lano
El Intermedio 147 (185 mg, 0,55 mmol) y el Intermedio 50 (175 mg, 0,45 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano anhidro (8 ml) y se añadió una solución acuosa 2 M de carbonato potásico (0,7 ml). La mezcla se desgasificó en una atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió complejo de Pd(dppf)Cl2 con DCM (20 mg, 0,024 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 7 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para dar el producto en bruto en forma de un aceite oscuro (318 mg). Este material se cargó sobre un cartucho de sílice HP de 10 g y se eluyó en una Biotage Isolera 4, en un gradiente de 0-70 % de acetato de etilo en heptano, para proporcionar el compuesto del título (166 mg, 71 %) en forma de un aceite incoloro. 5h (500 MHz, CDCla) 8,61 (s, 1H), 7,85 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J 10,8 Hz, 1H), 7,37-7,29 (m, 1H), 7,21-7,14 (m, 2H), 7,13-7,06 (m, 1H), 6,80-6,45 (m, 2H), 5,43-5,37 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,65 (s, 6H), 0,17 (s, 9H).
INTERMEDIO 149
3-(5-Bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3-hidrox¡azet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo
Una solución de 5-bromo-2-yodopirimidina (2 g, 7,02 mmol) en tolueno anhidro (25 ml) se enfrió a -78 °C con agitación en una atmósfera de nitrógeno, formando una pasta espesa. Después, se añadió gota a gota una solución de n-butillitio en hexanos (2,5 M, 2,83 ml) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos, después se añadió en porciones 3-oxoazetidin-1-carboxilato de terc-butilo sólido (1,33 g, 7,74 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y se diluyó adicionalmente con agua (20 ml). El material en bruto se extrajo en acetato de etilo (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para dar un aceite de color pardo (2,66 g), que se cargó sobre un cartucho de sílice KP de 50 g y se eluyó en un gradiente de 0-90 % de acetato de etilo en heptano, usando la biotage isolera 4, para proporcionar el compuesto del título (1,083 g, 46,7 %) en forma de un sólido de color amarillo. 5h (500 MHz, CDCla) 8,84 (s, 2H), 4,91 (s, 1H), 4,35 (d, J9.0 Hz, 2H), 4,22 (d, J9.1 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H).
INTERMEDIO 150
3-(5-Bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3-[(tr¡met¡ls¡lil)ox¡1azet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo
Una solución del Intermedio 149 (1,07 g, 3,24 mmol) e imidazol (265 mg, 3,89 mmol) en diclorometano (20 ml) se trató con cloruro de trimetilsililo (0,44 ml, 3,41 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron más imidazol (100 mg) y cloruro de trimetilsililo (0,15 ml) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante otra hora. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 20 ml). Los lavados acuosos se extrajeron con diclorometano (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El aceite de color pardo en bruto resultante (1,19 g) se cargó sobre un cartucho de sílice KP de 25 g y se eluyó en un gradiente de 0-30 % de acetato de etilo en heptano, usando la biotage isolera 4, para proporcionar el compuesto del título (814 mg, 62 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 5h (500
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3- [5-(4.4.5.5-Tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1-3-[(tr¡met¡ls¡lil)ox¡1azet¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón del Intermedio 150 (810 mg, 2,01 mmol) en 1,4-d¡oxano (20 ml) se añad¡eron b¡s(p¡nacolato)d¡boro (610 mg, 2,40 mmol) y acetato potás¡co (600 mg, 6,11 mmol). La mezcla en ag¡tac¡ón se desgas¡f¡có con n¡trógeno durante 5 m¡nutos, después se añad¡ó complejo de Pd(dppf)Cl2 con DCM (80 mg, 0,098 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar y después se f¡ltró a través de cel¡te, lavando a su través con acetato de et¡lo (30 ml). El f¡ltrado se concentró al vacío para dar un ace¡te oscuro, que se cargó sobre un cartucho de síl¡ce KP de 25 g y se eluyó en un grad¡ente de 0-80 % de acetato de et¡lo en heptano, usando el s¡stema b¡otage ¡solera 4, para proporc¡onar el eompuesto del título (578 mg, 64 %) en forma de un sól¡do de color pardo. 6h (500 MHz, CDCb) 9,04 (s, 2H), 4,52 (d, J 9,2 Hz, 2H), 4,17 (d, J 9,2 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,36 (s, 12H), 0,02 (s, 9H).
INTERMEDIO 152
4- (5-Bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)oxan-4-ol
Se d¡solv¡ó 5-bromo-2-yodop¡r¡m¡d¡na (2 g, 7,02 mmol) en tolueno seco (30 ml) y se enfr¡ó a -78 °C en atmósfera de N2. Se añad¡ó gota a gota n-but¡ll¡t¡o en hexanos (2,5 M, 2,95 ml) y la reacc¡ón se ag¡tó durante 15 m¡nutos, antes de la ad¡c¡ón gota a gota de tetrah¡dro-4H-p¡ran-4-ona (0,77 g, 7,72 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -78 °C durante 30 m¡nutos y después se dejó calentar a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (2 x 50 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre sulfato de magnes¡o y se f¡ltraron, después el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El ace¡te de color naranja resultante (1,91 g) se absorb¡ó sobre una columna KP-S¡l de 50 g y los productos se eluyeron con 10-100 % de acetato de et¡lo en heptanos, en un B¡otage Isolera 4, para proporc¡onar el eompuesto del título (762 mg, 42%) en forma de un ace¡te de color amar¡llo. 6h (500 MHz, CDCla) 8,79 (s, 2H), 4,24 (s, 1H), 3,99-3,89 (m, 4H), 2,37 (td, J 12,3, 11,6, 6,3 Hz, 2H), 1,54 (dd, J 13,6, 2,0 Hz, 2H).
INTERMEDIO 153
5-Bromo-2-{4-[(tr¡met¡ls¡l¡l)ox¡1oxan-4-¡l}p¡r¡m¡d¡na
Se añad¡ó cloruro de tr¡met¡ls¡l¡lo (277 mg, 2,55 mmol) a una soluc¡ón ag¡tada del Intermedio 152 (85 %, 740 mg, 2,43 mmol) e ¡m¡dazol (198 mg, 2,91 mmol) en DCM (15 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 1 h. Se añad¡eron más cloruro de tr¡met¡ls¡l¡lo (0,25 equ¡v.) e ¡m¡dazol y se cont¡nuó ag¡tando durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se lavó con agua (2 x 15 ml) y la fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (20 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre sulfato de magnes¡o, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El ace¡te de color amar¡llo resultante se pur¡f¡có en una columna B¡otage Isolera Snap 25 g KP-S¡l, eluyendo con 0-15 % de acetato de et¡lo en heptanos, para proporc¡onar el eompuesto del título (623 mg, 77 %) en forma de un ace¡te de color amar¡llo, que cr¡stal¡zó después de un per¡odo de reposo. 6h (500 MHz, CDCb) 8,80 (s, 2H), 3,90 (td, J 11,0, 2,5 Hz, 2H), 3,74 (dt, J 11,4, 4,1 Hz, 2H), 2,26 (ddd, J 14,1, 10,4, 4,4 Hz, 2H), 1,99 (dt, J 11,6, 2,1 Hz, 2H), -0,05 (s, 9H).
INTERMEDIO 154
5-(4.4.5.5-Tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2-{4-[(tr¡met¡ls¡l¡l)ox¡1oxan-4-¡l}-p¡r¡m¡d¡na
Una soluc¡ón del Intermedio 153 (623 mg, 1,88 mmol) en 1,4-d¡oxano anh¡dro (25 ml) se trató con b¡s(p¡nacolato)d¡boro (573 mg, 2,26 mmol) y acetato potás¡co (0,35 ml, 5,64 mmol). La mezcla se desgas¡f¡có con N2 durante 10 m¡nutos antes de la ad¡c¡ón de complejo de Pd(dppf)Cl2 con DCM (77 mg, 0,09 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y se red¡solv¡ó en acetato de et¡lo (30 ml), después se lavó con una soluc¡ón al 10 % p/v de ác¡do cítr¡co (30 ml). La fase orgán¡ca se secó (sulfato de magnes¡o) y el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El ace¡te de color pardo en bruto resultante se pur¡f¡có en un B¡otage Isolera (Snap 25 g KP-s¡lo), eluyendo con 10-40 % de acetato de et¡lo en heptanos. S¡n embargo, no se observó una buena cromatografía. Las fracc¡ones que contenían el producto se comb¡naron para proporc¡onar el eompuesto del título (228 mg, 25 %) en forma de un ace¡te de color amar¡llo que cr¡stal¡zó después de un per¡odo de reposo. 6h (500 MHz, CDCb) 9,01 (s, 2H), 3,91 (t, J 9,9 Hz, 2H), 3,79-3,69 (m, 2H), 2,38-2,23 (m, 2H), 1,98 (d, J 13,2 Hz, 2H), 1,36 (s, 12H), -0,06 (s, 9H).
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5-Bromo-N-{[2-(d¡fluorometox¡)-5-fluorofen¡llmet¡lM-fluoro-2-n¡troan¡l¡na
Se ag¡taron 1-bromo-2,5-d¡fluoro-4-n¡trobenceno (2,3 g, 9,66 mmol), [2-(d¡fluorometox¡)-5-fluorofen¡l]metanam¡na (2 g, 0,01 mol) y tr¡et¡lam¡na (1,48 ml, 0,01 mol) en DMF (10 ml) a temperatura amb¡ente durante una noche. Se añad¡ó agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (2 x 50 ml). La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato sód¡co y se concentró al vacío. El líqu¡do de color amar¡llo resultante se pur¡f¡có en un B¡otage Isolera 4, eluyendo con 0-50% de acetato de et¡lo en heptanos, para proporc¡onar el compuesto del título (3,96 g, 100 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo-naranja. 6h (500 MHz, CDCb) 8,29-8,13 (m, 1H), 7,99 (d, J 8,6 Hz, 1H), 7,18-7,07 (m, 3H), 7,04 (d, J 5,7 Hz, 1H), 6,45 (t, J 73,3 Hz, 1H), 4,56 (d, J 5,7 Hz, 2H).
INTERMEDIO 156
6-Bromo-1-{[2-(d¡fluorometox¡)-5-fluorofen¡llmet¡l}-5-fluoro-2-met¡lbenzo¡m¡dazol
El Intermedio 155 (3,96 g, 9,68 mmol) se d¡solv¡ó en EtOH (50 ml) y ác¡do acét¡co glac¡al (4 ml). Se añad¡ó polvo de h¡erro (2,69 g, 48,2 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 70 °C durante 45 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente y se f¡ltró a través de K¡eselguhr, lavando a su través con acetato de et¡lo. El f¡ltrado de color pardo se concentró al vacío para dar una goma de color negro. Se añad¡ó ortoacetato de tr¡met¡lo (14 ml, 116,31 mmol), segu¡do de HCl conc. (0,3 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 45 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con DCM (100 ml), después se lavó con agua (50 ml), una soluc¡ón saturada de h¡drogenocarbonato sód¡co (80 ml) y salmuera (10 ml). Cada lavado acuoso se extrajo de nuevo con DCM (20 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre sulfato sód¡co y se concentraron al vacío. El sól¡do de color verde/pardo resultante se tr¡turó con acetato de et¡lo/heptanos. El sól¡do de color verde resultante se d¡solv¡ó en acetato de et¡lo (10 ml) y heptanos (30 ml) y se somet¡ó a ultrason¡dos para proporc¡onar una suspens¡ón f¡na de color pardo, que se recog¡ó por f¡ltrac¡ón, para proporc¡onar el compuesto del título (1,4 g, 36 %) en forma de un sól¡do de color pardo claro. 6h (500 MHz, CDCb) 7,54-7,37 (m, 2H), 7,18-7,08 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,36 (t, J 73,0 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 2,64 (s, 3H).
INTERMEDIO 157
5-Bromo-N-f(1R o 1SÍ-1-r2-(difluorometoxhfenil1etil}-4-fluoro-2-nitroanilina (Isómero B)
Una mezcla de 1-bromo-2,5-d¡fluoro-4-n¡trobenceno (800 mg, 3,36 mmol), el Intermedio 130 (800 mg, 3,58 mmol) y DIPEA (1,2 ml, 7,24 mmol) en DMF (10 ml) se ag¡tó a 55 °C durante 7 h, después se dejó reposar a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo (50 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo ad¡c¡onalmente con acetato de et¡lo (40 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato sód¡co y se concentraron al vacío. El ace¡te de color naranja resultante (2,3 g) se cargó sobre un cartucho de síl¡ce KP de 25 g y se eluyó en un grad¡ente de 0-30 % de acetato de et¡lo en heptanos, usando la b¡otage ¡solera 4, para proporc¡onar el compuesto del título (1,20 g, 86 %) en forma de un ace¡te de color naranja. 6h (500 MHz, CDCb) 8,26 (d, J 6,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,22-7,15 (m, 2H), 6,88 (d, J 5,8 Hz, 1H), 6,69 (t, J 73,3 Hz, 1H), 5,03 (dc, J 6,6 Hz, 1H), 1,63 (d, J 6,7 Hz, 3H).
INTERMEDIO 158
6-Bromo-1-í(1R o 1S)-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡llet¡l}-5-fluoro-2-met¡lbenzo¡m¡dazol (Isómero B)
Una soluc¡ón del Intermedio 157 (1,2 g, 2,90 mmol) en una mezcla de etanol (20 ml) y ác¡do acét¡co glac¡al (2 ml) se trató con polvo de h¡erro (810 mg, 14,5 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 70 °C durante 45 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar y después se f¡ltró a través de cel¡te, lavando a su través con acetato de et¡lo (100 ml). El f¡ltrado se concentró al vacío. El ace¡te oscuro resultante se d¡solv¡ó en ortoacetato de tr¡met¡lo (4,5 ml), se trató con HCl conc. (0,1 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 45 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con DCM (50 ml) y se lavó con una soluc¡ón saturada de b¡carbonato sód¡co (40 ml). La capa/suspens¡ón orgán¡ca se separó y se f¡ltró a través de cel¡te. El f¡ltrado se secó sobre sulfato sód¡co y se concentró al vacío. El ace¡te de color pardo resultante se cargó sobre un cartucho de síl¡ce HP de 10 g y se eluyó en un grad¡ente de 0-90 % de acetato de et¡lo en heptano, usando la b¡otage ¡solera 4, para proporc¡onar el compuesto del título (249 mg, 19 %) en forma de un sól¡do de color pardo. CLEM pH 10: MH+: m/z 399/401, TR 1,93 m¡nutos (89%).
INTERMEDIO 159
5-Bromo-A/-{(1R o 1S)-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡llet¡l}-4-fluoro-2-n¡troan¡l¡na (Isómero A)
Una mezcla de 1-bromo-2,5-d¡fluoro-4-n¡trobenceno (2,0 g, 8,40 mmol), el Intermedio 127 (2 g, 8,94 mmol) y DIPEA (3 ml, 18,11 mmol) en W,W-d¡met¡lformam¡da (25 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 h, segu¡do de ag¡tac¡ón a 50 °C durante 5 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo (80 ml) y se lavó con agua (3 x
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INTERMEDIO 160
6-Bromo-1-{(1R o 1S)-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1et¡l}-5-fluoro-2-metilbenzo¡m¡dazol (Isómero A)
Una solución del Intermedio 159 (3,1 g, 7,65 mmol) en una mezcla de etanol (50 ml) y ácido acético glacial (4 ml) se trató con polvo de hierro (2 g, 35,81 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se filtró a través de celite, lavando a su través con acetato de etilo (100 ml). El filtrado se concentró al vacío para dar un aceite oscuro, que se disolvió en ortoacetato de trimetilo (11 ml), se trató con HCl conc. (0,3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó con agua (50 ml), seguido de una solución saturada de bicarbonato sódico (80 ml). La capa/suspensión orgánica se separó y se filtró a través de celite. El filtrado se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para dar un sólido de color pardo, que se suspendió en acetato de etilo caliente (10 ml). La suspensión se diluyó con heptanos (30 ml) y se dejó enfriar. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó mediante un horno de vacío para proporcionar el compuesto del título (2,26 g, 77,9 %) en forma de un sólido de color beige. Método de CLEM B: Mh+: m/z 399/401, TR 1,83 minutos (99%).
INTERMEDIO 161
3-[5-(4.4.5.5-Tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1oxetan-3-ol
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 143 y bis(pinacolato)diboro de acuerdo con el método descrito para el Intermedio 154.
INTERMEDIO 162
1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-6-(6-metox¡pir¡d¡n-3-¡l)benzo¡m¡dazol-2-carbaldehído
El Ejemplo 238 (2,80 g, 9,25 mmol) se suspendió en 1,4-dioxano (100 ml) y diclorometano (30 ml). La mezcla se desgasificó y se añadió óxido de manganeso (IV) activado (8,05 g, 92,5 mmol). La mezcla se agitó y se calentó a 30 °C durante 6 h en una atmósfera de nitrógeno. Mientras estaba todavía caliente, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó bien con 1,4-dioxano. Las capas orgánicas se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (2,05 g, 74 %) en forma de un sólido de color púrpura pálido. 5h (400 MHz, DMSO-d6) 10,02 (s, 1H), 8,54 (m, 1H), 8,03 (m, 3H), 7,67 (m, 1H), 7,25 (m, 4H), 6,92 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,89 (s, 3H). CLEM (pH10): MH+ 410,6, TR 2,48 minutos, 97 % pureza según UV.
INTERMEDIO 163
1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-2-metilbenzo¡m¡dazol-6-carbox¡lato de metilo
Se preparó por un método análogo al usado para preparar el Intermedio 47, partiendo de 3-fluoro-4-nitrobenzoato de metilo, para dar el compuesto del título (12,7 g, 83 %) en forma de un sólido de color pardo. CLEM (pH 10) m/z 347 [M+H]+, TR 2,32 minutos.
INTERMEDIO 164
(1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)metanol
A una solución agitada de hidruro de litio y aluminio (2,55 g 0,067 mol) en THF (20 ml) a 0 °C se añadió gota a gota el Intermedio 163 (11,7 g, 0,033 mol) disuelto en THF (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y se inactivó mediante la adición de acetato de etilo y agua. El residuo se filtró, después el filtrado se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío, para obtener el compuesto del título (6,8 g, 63 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (pH 10) m/z 319 [M+H1+, TR 1,72 minutos.
INTERMEDIO 165
6-(Cloromet¡l)-1-{[2-(d¡fluorometoxi)fen¡l1met¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol
A una solución agitada del Intermedio 164 (7,5 g, 0,02 mol) en DCM (40 ml), enfriada a 0 °C, se añadió cloruro de tionilo (8,3 g, 0,07 mol) y la masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción
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INTERMEDIO 166
5-(Cloromet¡l)-1-{[2-(d¡fluorometox¡)fenil1met¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol
El compuesto del título se preparó por métodos análogos a los usados para preparar el Intermedio 165, partiendo de
4-fluoro-3-nitrobenzoato de metilo.
INTERMEDIO 167
(terc-But¡l)(c¡clopent-3-en-1-ilox¡)d¡met¡ls¡lano
Se disolvió ciclopent-3-en-1-ol (10 g, 118,9 mmol) en DMF (100 ml) a 0 °C, después se añadió 1H-imidazol (17,29 ml, 261,5 mmol), seguido de (terc-butil)(cloro)-dimetilsilano (21,5 g, 142,7 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar, después se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con una solución acuosa al 5 % de LiCl (2 x 100 ml) y salmuera (50 ml), después se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía, eluyendo con 0-10 % de EtOAc en hexano, para proporcionar el compuesto del título (17,2 g, 73 %) en forma de un líquido incoloro y transparente. 5h (250 MHz, CDCb) 5,66 (s, 2H), 4,53 (tt, J7,0, 3,6 Hz, 1H), 2,57 (dd, J 15,2, 6,8 Hz, 2H), 2,27 (dd, J 15,3, 3,6 Hz, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,06 (s, 6H).
INTERMEDIO 168
3-[(terc-But¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡1b¡c¡clo[3,1.01hexano-6-carbox¡lato de etilo
Se añadió lentamente 1-(2-etoxi-2-oxoetilideno)diazenio (6,07 ml, 48,4 mmol) en DCM (4 ml) mediante una bomba de jeringa durante 6 h a una solución agitada del Intermedio 167 (8 g, 40,3 mmol) y acetato de rodio (II) (178,24 mg, 0,4 mmol) en DCM (150 ml) en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 14 h, después se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida. El aceite en bruto de color pardo claro resultante se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con 5-30 % de acetato de etilo en heptano, para proporcionar el compuesto del título (7,15 g, 59 %) en forma de una mezcla de isómeros (exo:endo; 2,5:1) en forma de un aceite incoloro y transparente. 5h (500 MHz, CDCla) 4,12-4,03 (m, 2H), 2,13 (dd, J 13,0, 7,2 Hz, 1H), 2,05 (ddd, J 13,2, 5,8, 3,4 Hz, 1H), 1,88-1,69 (m, 4H), 1,51 (d, J 14,7 Hz, 1H), 1,28-1,19 (m, 4H), 0,88-0,82 (m, 9H), 0,040,03 (m, 6H).
INTERMEDIO 169
3-H¡drox¡b¡c¡clo[3.1.01hexano-6-carbox¡lato de etilo
Se añadió gota a gota TBAF (1 M, 68,13 ml) a una solución agitada del Intermedio 168 (95 % puro, 10,2 g, 34,06 mmol) en THF (100 ml) a temperatura ambiente, después la mezcla se calentó a 50 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El sólido de color parduzco claro resultante se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con agua (2 x 100 ml) y salmuera (50 ml), después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (9,4 g en bruto, asumida conversión del 100 %) en forma de un aceite de color rojizo claro. 5h (500 MHz, CDCb) 4,15-4,05 (m, 2H),
2,26 (dd, J 13,1,7,1 Hz, 1H), 2,20-2,11 (m, 1H), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,92-1,84 (m, 4H), 1,84-1,75 (m, 1H), 1,64-1,53 (m, 1H), 1,30-1,20 (m, 3H).
INTERMEDIO 170
(1R5S,6S)-3-Oxobiciclo[3,1,01hexano-6-carboxilato de etilo
El Intermedio 169 (60 % puro, 9,4 g, 33,14 mmol) se disolvió en DCM (100 ml), después se añadió en una porción peryodinano de Dess-Martin (28,11 g, 0,07 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 100 ml), agua (100 ml) y salmuera (50 ml), después se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. EL sólido de color blanco pegajoso en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 30-100% de acetato de etilo en heptano, para proporcionar el compuesto del título (3,15 g, 56 %) en forma de un aceite de color pardo claro. 5h (500 MHz, CDCb) 4,15 (c, J7,1 Hz, 2H), 2,66 (ddt, J 18,5, 3,9, 1,6 Hz, 2H), 2,31 (d, J 1,8 Hz, 1H),
2,27 (d, J 1,7 Hz, 2H), 2,18 (td, J 3,4, 1,6 Hz, 2H), 1,31-1,23 (m, 4H).
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(1 S.5S.6R)-3-(T r¡fluorometanosulfon¡lox¡)b¡c¡clo[3.1.01hex-2-eno-6-carbox¡lato de etilo
El Intermedio 170 (3 g. 17.84 mmol) se d¡solv¡ó en tolueno seco (60 ml). se añad¡ó DIPEA (12.5 ml. 71.35 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 45 °C. Se añad¡ó anhídr¡do trífl¡co (12 ml. 71.35 mmol) y la temperatura sub¡ó a 70 °C. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó usando un baño de h¡elo. La mezcla se ag¡tó durante 1.5 h a 45 °C. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo (200 ml) y se lavó con una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co (2 x 100 ml). Los lavados acuosos se extrajeron con acetato de et¡lo (200 ml) y se lavaron con b¡carbonato sód¡co sat. (2 x 100 ml). Los lavados acuosos se extrajeron (100 ml). después los extractos orgán¡cos se comb¡naron. se lavaron con salmuera (50 ml). se secaron sobre sulfato sód¡co y se concentraron. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía. eluyendo con 0-20 % de acetato de et¡lo en heptano para proporc¡onar el compuesto del título (2.73 g. 51 %). 6h (250 MHz. CDCla) 5.87 (d. J 1.9 Hz. 1H). 4.14 (c. J 7.1 Hz. 2H). 3.00 (dd. J 17.2. 6.2 Hz. 1H). 2.75-2.60 (m. 1H). 2.46-2.31 (m. 1H). 2.23-2.11 (m. 1H). 1.39-1.32 (m. 1H). 1.32-1.16 (m. 3H).
INTERMEDIO 172
(1S.5S.6R)-3-(4.4.5.5-Tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)b¡c¡clo[3.1.01hex-2-eno-6-carbox¡lato de etilo
El Intermedio 171 (2.73 g. 9.09 mmol) se d¡solv¡ó en 1.4-d¡oxano (60 ml) y se desgas¡f¡có usando n¡trógeno durante 5 m¡nutos. Se añad¡eron b¡s(p¡nacolato)d¡borano (3.46 g. 13.64 mmol). acetato potás¡co (2.68 g. 27.28 mmol). 1.1'- b¡s(d¡fen¡lfosfan¡l)ferroceno (0.15 g. 0.27 mmol) y Pd(dppf)Cl2 complejo con d¡clorometano (0.22 g. 0.27 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó en una atmósfera de n¡trógeno a 90 °C durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo (200 ml) y se lavó con una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co (2 x 100 ml). Los lavados acuoso se extrajeron de nuevo con acetato de et¡lo (50 ml). Los extractos orgán¡cos se comb¡naron. se lavaron con salmuera. se secaron sobre sulfato sód¡co y se concentraron. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía. eluyendo con 0-40% de acetato de et¡lo en heptano. para proporc¡onar el compuesto del título (2.0 g. 59 %) que contenía una ¡mpureza de b¡s(p¡nacolato)d¡borano. 6h (250 MHz. CDCE) 6.66 (d. J 1,9 Hz. 1H). 4.11 (c. J 7.1 Hz. 2H). 2.88-2.73 (m. 1H). 2.66-2.44 (m. 2H). 2.33-2.22 (m. 1H). 1.34-1.18 (m. 16H).
INTERMEDIO 173
6-Bromo-1-{[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-5-fluoro-2-(metox¡met¡l)-benzo¡m¡dazol
El compuesto del título se preparó por un método análogo al Método K, part¡endo de 1-bromo-2.5-d¡fluoro-4- n¡trobenceno y 2-(d¡fluorometox¡)benc¡lam¡na. y efectuando la formac¡ón de benzo¡m¡dazol usando ác¡do metox¡acét¡co. CLeM (pH 10) m/z 417.6 [M+H]+. TR 2.46 m¡nutos.
INTERMEDIO 174
2-Met¡l-1-( 1 -fen¡let¡l)benzo¡m¡dazol-6-ol
El compuesto del título puede prepararse por un método análogo al usado para preparar el Intermedio 101, part¡endo de 2-fluoro-4-metox¡-1-n¡trobenceno y 1-fen¡l-etanam¡na. de acuerdo con el método del Intermedio 47, segu¡do de desmet¡lac¡ón de acuerdo con el método del Intermedio 101. QC CLEM m/z 253 (M+H)+. TR 1.65 m¡nutos.
INTERMEDIO 175
{6-Bromo-1-[(2.5-d¡met¡lfen¡l)met¡l1benzo¡m¡dazol-2-¡l}(fen¡l)metanol
El compuesto del título se s¡ntet¡zó a part¡r de benzaldehído med¡ante el método descr¡to para el Intermedio 30. INTERMEDIO 176
1-[(2.5-D¡met¡lfen¡l)met¡l1(tr¡fluoromet¡l)benzo¡m¡dazol
El compuesto del título puede s¡ntet¡zarse a part¡r de 1-fluoro-2-n¡tro-4-(tr¡fluoromet¡l)-benceno y (2.5- d¡met¡lfen¡l)metanam¡na de acuerdo con las pr¡meras dos etapas del Método K y c¡clac¡ón poster¡or con ác¡do fórm¡co.
INTERMEDIO 177
4-(4.4.5.5-Tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)c¡clohex-3-eno-1-carbox¡lato de etilo
Se añad¡ó gota a gota hexamet¡ld¡s¡laz¡da de l¡t¡o en THF/et¡lbenceno (1 M. 5.55 ml) a una soluc¡ón ag¡tada de 4- oxoc¡clohexanocarbox¡lato de et¡lo (900 mg. 5.29 mmol) en THF anh¡dro (5 ml) en una atmósfera ¡nerte a -78 °C y la
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INTERMEDIO 178
4-[5-(4.4.5.5-Tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]c¡clohex-3-eno-1-carbox¡lato de etilo
Una mezcla agitada del Intermedio 177 (13,6 g, 48,5 mmol), 5-bromo-2-yodo-pirimidina (13,83 g, 48,5 mmol) y carbonato sódico (15,43 g, 146 mmol) en 1,2-dimetoxietano (300 ml) y agua (100 ml) se lavó abundantemente con argón (tres ciclos de vacío-argón). Se añadió dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) (1,189 g, 1,456 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se interrumpió en agua (500 ml). Se añadieron salmuera (200 ml) y EtOAc (200 ml) con agitación. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío. El sólido oleoso de color pardo resultante (20,8 g) se usó directamente sin purificación adicional. Una mezcla agitada del material anterior (12,9 g, 20,73 mmol, 50 %), bis(pinacolato)diboro (12,9 g, 22,86 mmol, 45 %) y acetato potásico (6,10 g, 62,2 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (120 ml) se lavó abundantemente con argón (tres ciclos de vacío-argón) durante 5 minutos. Se añadió dicloruro de 1,1'- bis-(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) (0,508 g, 0,622 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 1 h para dar una suspensión de color pardo oscuro-negro. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró sobre una capa de Kieselguhr, que se aclaró con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío para producir un sólido en bruto, que se trituró en heptano/éter diisopropílico en ebullición (1:1, 100 ml). El total se filtró sobre kieselguhr y se enjuagó con heptano/éter diisopropílico caliente (3 x 100 ml). El filtrado se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título (11,0 g) en forma de un sólido de color beige. CLEM (pH 10): m/z 277 (masa iónica para el derivado de ácido borónico), TR 1,76 minutos.
Los siguientes Ejemplos son de fórmula (I) y no son todos compuestos de fórmula (IIB). Los compuestos de fórmula (IIB) incluyen los compuestos de los Ejemplos 25, 27, 28, 33, 37, 38, 54, 56, 57, 59 a 62, 64 a 72, 74, 78, 81,83, 85 a 98, 100, 102, 104, 106, 109 a 112, 222, 224 a 226, 228 a 236, 238 a 241, 324, 326, 345, 364, 365, 367, 381, 389, 390, 392, 401, 403 a 405, 412, 414, 415, 417, 418, 420, 424, 432, 437 a 439, 443, 445, 447, 449, 450, 452, 455 a 459, 461, 462, 464, 465, 467, 468, 471, 474, 475, 478, 479, 480, 482 a 485, 490 a 498, 500 a 518, 524, 525, 528, 532 a 557, 561 a 565, 567 a 570, 573 a 576, 580, 582, 589, 591, 592, 595, 596, 599 a 601, 603, 608, 610, 612, 620, 622, 623, 627, 630 a 636, 638, 641, 642, 645, 647, 648, 675, 715 a 741, 758, 779, 780, 783 a 787, 789, 790, 795, 797, 799, 801 a 826, 834 a 840, 843, 845 a 847, 849 a 852, 854 a 856, 858 a 867, 883 a 920, 997, 1007 a 1010, 1028, 1029, 1032, 1033, 1035, 1036, 1051, 1052, 1056, 1059 a 1072, 1074, 1083, 1084, 1100 y 1101. Los Ejemplos restantes son Ejemplos de Referencia.
Ejemplo 1 (MÉTODO B)
[1-(2,5-Dimetilbencil)-1H-benzoimidazol-2-il]metanol
A una solución del Intermedio 1 (20,0 g, 135,0 mmol) en DMF (60 ml) se añadieron cloruro de 2,5-dimetilbencilo (20,9 g, 135,0 mmol) y carbonato potásico (37,3 g, 270,0 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 18 h. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se vertió en acetato de etilo/agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (21,6 g, 60 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 5h (d6-DMSO) 7,64 (d, J 7,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J 7,2 Hz, 1H), 7,20-7,13 (m, 2H), 7,11 (d, J 7,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J 7,2 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,61 (t, J 5,6 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,63 (d, J 6,0 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). CLEM (EN+) 267 (M+H)+.
Ejemplo 2 (MÉTODO C)
[1-(2,5-Dimetilbencil)-1H-benzoimidazol-2-il](piridin-4-il)metanol
A una solución del Intermedio 2 (0,25 g, 1,06 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C se añadió n-butillitio 1,6 M (0,79 ml,
1,27 mmol) lentamente gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. Se añadió lentamente gota
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a gota isonicotinaldehído (0,17 g, 1,59 mmol) en THF (1 ml). Después de 10 minutos más, la mezcla de reacción se inactivó con agua (1 ml) y se dejó calentar a t.a. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo/agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgSÜ4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiÜ2, MeOH al 0-30%/DCM), produciendo el compuesto del título (0,2 g, 55 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 5h (CDCla) 8,31 (d, J 5,9 Hz, 2H), 7,69 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,28-7,16 (m, 4H), 7,00-6,95 (m, 2H), 6,876,85 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,35-5,09 (dd, Jab 17,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,89 (s, 3H). CLEM (EN+) 344 (M+H)+.
Ejemplos 3A y 3B
(R)-[1-(2,5-Dimetilbencil)-1H-benzoimidazol-2-il](fenil)metanol y (S)-[1-(2,5-Dimetilbencil)-1H-benzoimidazol-2-
il1(fenil)metanol
Se preparó a partir del Intermedio 2 y benzaldehído de acuerdo con el Método C. 5h (CDCb) 7,77 (d, J8,1 Hz, 1H), 7,26-7,13 (m, 7H), 6,99-6,95 (m, 2H), 6,86-6,84 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 5,06 (dd, Jab 11,5 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,93 (s, 3H). CLEM (EN+) 342 (M+H)+. Los dos enantiómeros se separaron por cromatografía preparativa quiral (Chiralpak AD, 100 x 500, 300 ml/min, heptano/isopropanol 95:5), TR 7,91 minutos y 10,75 minutos.
Ejemplo de referencia 4
1-[1-(2,5-Dimetilbencil)-1H-benzoimidazol-2-il]propan-1-ol
El compuesto del título se adquirió de Specs & Biospecs BV, Delft, Países Bajos. CLEM (EN+) 295 (M+H)+.
Ejemplos 5 a 10
Los siguientes compuestos se sintetizaron a partir del Intermedio 2 y el aldehído sustituido adecuado de acuerdo con el Método C.
N.° de ejemplo
Nombre del Compuesto CLEM
5
4-{[1-(2,5-Dimetilbencil)-1H-benzoimidazol-2-il](hidroxi)metil} piperidin-1- carboxilato de terc-butilo CLEM (EN+) 450 (M+H)+.
6
[4-(D¡met¡lam¡no)fen¡l][1-(2,5-dimet¡lbenc¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l]metanol CLEM (EN+) 386 (M+H)+.
7
(1,3-Benzodioxol-5-il)[1-(2,5-dimetilbencil)-1H-benzoimidazol-2-il]metanol CLEM (EN+) 387 (M+H)+.
8
[1-(2,5-Dimetilbencil)-1H-benzoimidazol-2-il][6-(trifluorometil)piridin-3- il]metanol CLEM (EN+) 412 (M+H)+.
9
1-[1-(2,5-Dimetilbencil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3-fenilpropan-1-ol CLEM (EN+) 371 (M+H)+.
10
[1-(2,5-Dimetilbencil)-1H-benzoimidazol-2-il]-(furan-2-il)metanol CLEM (EN+) 333 (M+H)+.
Ejemplo 11
3-(1-{[1-(2,5-Dimetilbencil)-1H-benzoimidazol-2-il1metil}-1H-[1,2,31triazol-4-il)fenol
Se añadieron 3-etinilfenol (0,07 ml, 0,7 mmol) y CuSO4.5H2O (0,02 g, 0,7 mmol) a una solución del Intermedio 3 (0,2 g, 0,7 mmol) en THF/agua (1:1,4 ml). Se añadió una cantidad catalítica de ascorbato sódico y la mezcla se agitó a t.a. durante 5 minutos. Después, la mezcla se vertió en DCM/agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 0-40 %/DCM), produciendo el compuesto del título (0,06 g, 21 %) en forma de un sólido de color pardo pálido. 5h (d6-DMSO) 9,47 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,68 (d, J 3,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J 5,5 Hz, 1H), 7,26-7,17 (m, 4H), 7,17 (d, J 7,9 Hz, 1H), 6,88 (d, J 7,3 Hz, 1H), 6,71 (d, J 7,2 Hz, 1H), 5,95 (s, 3H), 5,59 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,94 (s, 3H). CLEM (EN+) 410 (M+H)+.
Ejemplo 12 (MÉTODO D)
1-(2,5-Dimetilbencil)-2-[(piridin-4-ilmetoxi)metil]-1H-benzoimidazol
Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite, 0,022 g, 0,56 mmol) a una solución agitada del Ejemplo 1 (0,05 g, 0,19 mmol) y bromhidrato de 4-(bromometil)piridina (0,06 g, 0,23 mmol) en DMF (1,5 ml) a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo/agua. La capa orgánica se
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separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SÍO2, EtOAc al 0-40 %/DCM), produciendo el compuesto del título (0,05 g, 83 %) en forma de un sólido de color blanco. 5h (d6- DMSO) 8,43 (d, J 5,6 Hz, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,94 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,96 (s, 3H). CLEM (EN+) 358 (M+H)+.
Ejemplo 13
1-(2,5-Dimetilbencil)-2-[(piridin-3-ilmetoxi)metil1-1H-benzoimidazol
Se sintetizó a partir del Ejemplo 1 y bromhidrato de 3-(bromometil)piridina de acuerdo con el Método D. CLEM (EN+) 358 (M+H)+.
Ejemplo 14
1-(2,5-Diclorobencil)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H-benzoimidazol
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 4 y bromuro de 2,5-diclorobencilo de acuerdo con el Método B y se aisló en forma de un sólido de color amarillo. 5h (d6-DMSO) 8,36 (d, J 5,9 Hz, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,50 (d, J 8,5 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,31 (dd, J 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,22 (m, 4H), 6,15 (d, J 2,4 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 4,35 (s, 2H). CLEM (EN+) 368 (M+H)+.
Ejemplo 15
1-(2,5-Dimetilbencil)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H-benzoimidazol
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 4 y bromuro de 2,5-dimetilbencilo de acuerdo con el Método B y se aisló en forma de un sólido de color amarillo. 5h (d6-DMSO) 8,39 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (m, 4H), 7,08 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J 7,6 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,93 (s, 3H). CLEM (EN+) 328 (M+H)+.
Ejemplo 16
1-(2,5-Dimetilbencil)-2-[1-(piridin-4-ilmetoxi)etil1-1H-benzoimidazol
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 7 y bromhidrato de 4-(bromometil)-piridina de acuerdo con el Método D. CLEM (EN+) 372 (M+H)+.
Ejemplo 17 (MÉTODO E)
1-(2,5-Dimetilbencil)-2-f[2-nitrobencil)oxi1metil}-1H-benzoimidazol
Una mezcla del Ejemplo 1 (0,20 g, 0,75 mmol), bromuro de 2-nitrobencilo (0,16 g, 0,75 mmol) y óxido de plata (0,52 g, 2,25 mmol) se agitaron a t.a. en DCM durante 18 h en la oscuridad. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se concentró al vacío para dar un residuo, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título. CLEM (EN+) 402 (M+H)+.
Ejemplo 18
1- (1-Feniletil)-2-[(piridin-4-ilmetoxi)metil1-1H-benzoimidazol
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 10 y bromhidrato de 4-(bromometil)-piridina en DMF, de acuerdo con el Método E. CLEM (EN+) 344 (M+H)+.
Ejemplo 19
2- [(Difluoro)(piridin-4-il)metil1-1-(2,5-dimetilbencil)-1H-benzoimidazol
Se añadió MnO2 (1,3 g, 14,6 mmol) a una solución del Ejemplo 2 (0,25 g, 0,73 mmol) en DCM (10 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante 15 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite, lavando varias veces con DCM, y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (10 ml), se añadió DAST (0,2 ml, 1,46 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa 2 M de NaOH (15 ml)/DCM, después la capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 0-30%/DCM), produciendo el compuesto del título (0,04 g, 14 %) en forma de un sólido de color pardo pálido. 5h (CDCla) 8,64 (d, J 5,6 Hz, 2H), 7,77 (d, J 6,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J 5,9 Hz, 2H), 7,27-7,20 (m, 2H), 7,07 (d, J 6,9 Hz, 1H), 7,02 (d, J 7,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). CLEM (EN+) 364 (M+H)+.
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El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 11 e ¡son¡cot¡naldehído de acuerdo con el Método C. CLEM (EN+) 330 (M+H)+.
Ejemplo 21
(S)-[1-(2.5-D¡met¡lbenc¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡ll(fen¡l)metanam¡na
Se añad¡eron DIPEA (0.20 ml. 1.0 mmol). HATU (0.4 g. 1.0 mmol) y ác¡do (S)-2-(terc-butox¡carbon¡lam¡no)-2- fen¡lacét¡co (0.25 g. 1.0 mmol) a una soluc¡ón del Intermedio 6 (0.22 g. 1.0 mmol) en DCM (5 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a t.a. durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre DCM y una soluc¡ón acuosa al 5 % de HCl y los extractos orgán¡cos se lavaron con una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co. La capa orgán¡ca se extrajo. se secó (MgSÜ4) y se concentró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en ác¡do acét¡co (5 ml) y se calentó a 60 °C durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡Ü2. EtOAc al 0-50 %/¡sohexano). El mater¡al recuperado se d¡solv¡ó en DCM (2 ml) y HCl 4 N en 1.4- d¡oxano (2 ml) y se ag¡tó a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va. produc¡endo el compuesto del título (0.05 g. 7 %) en forma de un sól¡do de color blanco. óh (d6- DMSO) 7.69 (d. J 7.9 Hz. 1H). 7.32 (m. 2H). 7.19 (m. 5H). 7.07 (d. J 7.6 Hz. 1H). 6.89 (d. J 7.6 Hz. 1H). 5.83 (s. 1H). 5.42 (m. 2H). 5.29 (s. 1H). 2.30 (s. 3H). 1.91 (s. 3H). CLEM (EN+) 342 (M+H)+.
Ejemplo 22
6-Bromo-1-(1-fen¡let¡l)-2-[(p¡r¡d¡n-4-¡lmetox¡)met¡ll-1H-benzo¡m¡dazol
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 14 y bromh¡drato de 4-(bromomet¡l)-p¡r¡d¡na en DMF. de acuerdo con el Método E. óh (d6-DMSO) 8.82 (d. J 6.6 Hz. 2H). 7.86 (d. J 6.4 Hz. 2H). 7.66 (d. J 8.5 Hz. 1H). 7.34 (m. 7H). 6.14 (m. 1H). 5.07 (s. 2H). 4.93 (s. 2H). 1.95 (d. J 7.1 Hz. 3H). CLEM (EN+) 424 (M+H)+.
Ejemplo 23 (MÉTODO F)
1-{4-[1-(2.5-d¡met¡lbenc¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡llfen¡l}etanona
Se añad¡eron ác¡do 4-acet¡lfen¡lborón¡co (0.05 g. 0.31 mmol) y una soluc¡ón acuosa 2 M de carbonato sód¡co (1 ml) a una soluc¡ón del Intermedio 18 (0.10 g. 0.29 mmol) en 1.4-d¡oxano:agua (4:1. 5 ml) y la mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có durante 10 m¡nutos. Se añad¡ó PdCb(dppf) (0.01 mg. 0.05 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có durante 10 m¡nutos. después se calentó a 100 °C durante 60 m¡nutos en un reactor de m¡croondas B¡otage. Se añad¡ó acetato de et¡lo y la mezcla se f¡ltró a través de una capa de Cel¡te. La capa orgán¡ca se separó. se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HpLC preparat¡va. produc¡endo el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. CLEM (EN+) 385 (M+H)+.
Ejemplos 24 a 28
Los s¡gu¡entes compuestos se s¡ntet¡zaron a part¡r del Intermedio 18 y el ác¡do borón¡co adecuado de acuerdo con el Método F.
N.° de ejemplo
Nombre del Compuesto CLEM
24
[1-(2.5-D¡met¡lbenc¡l)-6-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l]metanol CLEM (EN+) 344 (M+H)+.
25
[1-(2.5-D¡met¡lbenc¡l)-6-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l] metanol CLEM (EN+) 362 (M+H)+.
26
[1-(2.5-D¡met¡lbenc¡l)-6-(qu¡nol¡n-6-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l]metanol CLEM (EN+) 394 (M+H)+.
27
{6-[6-(D¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l]-1-(2.5-d¡met¡lbenc¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2- ¡l}metanol CLEM (EN+) 387 (M+H)+.
28
[6-(6-Am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(2.5-d¡met¡lbenc¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l] metanol CLEM (EN+) 359 (M+H)+.
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El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 19 y 7-h¡drox¡-¡soqu¡nol¡na de acuerdo con el Método D. CLEM (EN+) 394 (M+H)+.
Ejemplo 30
1- (2.5-D¡met¡lbenc¡l)-2-{[(2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡lmet¡l}-1H-benzo¡m¡dazol
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 19 y 2-met¡lp¡r¡d¡n-3-ol de acuerdo con el Método D. CLEM (EN+) 358 (M+H)+.
Ejemplo 31
2- ({[1-(2.5-D¡met¡lbenc¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l]met¡l}sulfan¡l)benzot¡azol
A una soluc¡ón ag¡tada de 2-mercaptobenzot¡azol (0.12 g. 0.7 mmol) en DMF (6 ml) se añad¡ó carbonato potás¡co (0.19 g. 1.40 mmol) segu¡do del Intermedio 19 (0.20 g. 0.7 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 3-4 h a t.a. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se d¡luyó con acetato de et¡lo (10 ml). La capa orgán¡ca se lavó con agua (10 ml). se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va. produc¡endo el compuesto del título. CLEM (EN+) 416 (M+H)+.
Ejemplo 32
4-{[1-(2.5-D¡met¡lbenc¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡nmet¡l}-N.N-d¡met¡lan¡l¡na
Se añad¡ó ác¡do 2-[4-(d¡met¡lam¡no)fen¡l]acét¡co (0.18 mg. 1.0 mmol) a una soluc¡ón ag¡tada del Intermedio 6 (0.20 g. 0.88 mmol) en DCM (6 ml). EDC (0.19 g. 0.97 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0.37 ml. 2.65 mmol) a 0 °C. y se ag¡tó a t.a. durante 18 h. La reacc¡ón se d¡luyó con agua (60 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 10 ml). La capa orgán¡ca se separó. se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va. produc¡endo el compuesto del título. CLEM (EN+) 370 (M+H)+.
Ejemplos 33 a 35
Los s¡gu¡entes compuestos se s¡ntet¡zaron a part¡r del Intermedio 21 y el ác¡do borón¡co adecuado de acuerdo con el Método F.
N.° de ejemplo
Nombre del Compuesto CLEM
33
1-(2.5-D¡met¡lbenc¡l)-6-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H- benzo¡m¡dazol CLEM (EN+) 423 (M+H)+.
34
1-(2.5-D¡met¡lbenc¡l)-6-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H- benzo¡m¡dazol CLEM (EN+) 405 (M+H)+.
35
1-(2.5-D¡met¡lbenc¡l)-6-(3.5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-2-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H- benzo¡m¡dazol CLEM (EN+) 423 (M+H)+.
Ejemplos 36 a 39
Los s¡gu¡entes compuestos se s¡ntet¡zaron a part¡r del Intermedio 23 y el ác¡do borón¡co adecuado de acuerdo con el Método F.
N.° de ejemplo
Nombre del Compuesto CLEM
36
1-{4-[1-(1-Fen¡let¡l)-2-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡l]fen¡l} etanona CLEM (EN+) 432 (M+H)+.
37
5-[1-(1-Fen¡let¡l)-2-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡l]p¡r¡d¡n-2- am¡na CLEM (EN+) 406 (M+H)+.
38
W.W-D¡met¡l-5-[1-(1-fen¡let¡l)-2-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-6- ¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na CLEM (EN+) 434 (M+H)+.
39
4-[1-(1-Fen¡let¡l)-2-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡l]benzam¡da CLEM (EN+) 433 (M+H)+.
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El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 24 e ¡son¡cot¡naldehído de acuerdo con el Método C. 5h (d6-DMSO) 8.84 (s. 1H). 8.48-8.42 (m. 2H). 7.70-7.66 (m. 1H). 7.40-7.35 (m. 2H). 7.27-7.17 (m. 2H). 7.14-7.08 (m. 1H). 7.01 (d. J 7.6 Hz. 1H). 7.58-7.53 (m. 1H). 6.44 (d. J 6.0 Hz. 1H). 5.97 (d. J 6.0 Hz. 1H). 5.51 (s. 1H). 2.32 (s. 3H). 1.91 (s. 1H). CLEM (EN+) 345 (M+H)+.
Ejemplo 41
1-(2.5-D¡met¡lbenc¡l)-2-[1-(p¡r¡d¡n-4-¡l)et¡ll-1H-benzo¡m¡dazol
El Intermedio 25 (0.34 g. 1.91 mmol) se d¡solv¡ó en THF (5 ml) y se añad¡ó una soluc¡ón de h¡dróx¡do de l¡t¡o (0.09 g.
2.10 mmol) en agua (5 ml). La soluc¡ón resultante se ag¡tó a t.a. durante 18 h y después se concentró al vacío para proporc¡onar la sal carbox¡lato en bruto. Después. este mater¡al se añad¡ó a una soluc¡ón del Intermedio 6 (0.47 g.
2.11 mmol) y HATU (0.88 g. 2.30 mmol) en DMF (20 ml). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 50 °C y se ag¡tó durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se d¡solv¡ó en ác¡do acét¡co glac¡al (20 ml) y se calentó a 90 °C durante 3 h más. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el ace¡te restante se repart¡ó entre DCM (50 ml) y una soluc¡ón acuosa de NaHCO3 (50 ml). La capa orgán¡ca se separó y se secó con sulfato sód¡co. y la soluc¡ón resultante se concentró al vacío para proporc¡onar un ace¡te transparente. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2. MeOH al 5 %/DCM). produc¡endo el compuesto del título (0.08 g. 12%) en forma de un ace¡te transparente. 5h (d6-DMSO) 8.35-8.32 (m. 2H). 7.73 (dd. J 7.0. 1.1 Hz. 1H). 7.30-7.26 (m. 1H). 7.24-7.12 (m. 4H). 7.06-7.00 (m. 1H). 6.88-6.83 (m. 1H). 5.68 (s. 1H). 5.46 (d. J 17.5 Hz. 1H). 5.30 (d. J 17.5 Hz. 1H). 4.48 (c. J 6.9 Hz. 1H). 2.28 (s. 3H). 1.84 (s. 3H). 1.67 (d. J 6.9 Hz. 3H). CLEM (EN+) 342 (M+H)+.
Ejemplo 42
1-[2-Met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)benc¡ll-2-[(p¡r¡d¡n-4-¡lmetox¡)met¡ll-1H-benzo¡m¡dazol
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 26 y bromh¡drato de 4-(bromomet¡l)-p¡r¡d¡na de acuerdo con el Método D. CLEM (EN+) 412 (M+H)+.
Ejemplo 43
4-Cloro-3-({2-[(p¡r¡d¡n-4-¡lmetox¡)met¡ll-1H-benzo¡m¡dazol-1-¡l}met¡l)an¡l¡na
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 28 y bromh¡drato de 4-(bromomet¡l)-p¡r¡d¡na de acuerdo con el Método D. CLEM (EN+) 379 (M+H)+.
Ejemplo 44
[1-(2.5-D¡met¡lbenc¡l)-6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡ll(p¡r¡d¡n-4-¡l)metanol
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 30 y 1-met¡l-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-[1.3.2]d¡oxaborolan-2-¡l)- 1H-p¡razol de acuerdo con el Método F. 5h (d6-DMSO) 8.39 (dd. J 4.5. 1.6 Hz. 2H). 8.03 (s. 1H). 7.76 (s. 1H). 7.64 (d. J 8.8 Hz. 1H). 7.44-7.41 (m. 2H). 7.28 (d. J 5.6 Hz. 2H). 7.06 (d. J 7.7 Hz. 1H). 6.87 (d. J 6.8 Hz. 1H). 6.70 (d. J 5.5 Hz. 1H). 6.01 (d. J 5.5 Hz. 1H). 5.83 (s. 1H). 5.63-5.43 (m. 2H). 3.82 (s. 3H). 2.33 (s. 3H). 1.92 (s. 3H). CLEM (EN+) 424 (M+H)+.
Ejemplo 45
[1-(2.5-D¡met¡lbenc¡l)-6-{1-[2-(morfol¡n-4-¡l)et¡ll-1H-p¡razol-4-¡l}-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡ll(p¡r¡d¡n-4-¡l)metanol
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 30 y 4-{2-[4-(4.4.5.5-tetramet¡l-[1.3.2]d¡oxaborolan-2-¡l)-1H- p¡razol-1-¡l]et¡l}morfol¡na de acuerdo con el Método F. 5h (d6-DMSO) 8.40 (dd. J 4.5. 1.6 Hz. 2h). 8.08 (s. 1H). 7.77 (s. 1H). 7.64 (d. J 8.9 Hz. 1H). 7.43 (m. 2H). 7.28 (d. J 5.8 Hz. 2H). 7.06 (d. J 7.7 Hz. 1H). 6.87 (d. J 7.5 Hz. 1H). 6.70 (d. J 5.5 Hz. 1H). 6.02 (d. J 5.5 Hz. 1H). 5.84 (s. 1H). 5.63-5.43 (m. 2H). 4.20 (t. J 6,6 Hz. 2H). 3.53 (t. J 4.6 Hz. 4H). 2.70 (t. J 6.4 Hz. 2H). 2.39 (t. J 4.6 Hz. 4H). 2.34 (s. 3H). 1.92 (s. 3H). CLEM (EN+) 523 (M+H)+.
Ejemplo 46 (MÉTODO I)
1-(2.5-D¡met¡lbenc¡l)-2-[(met¡lsulfan¡l)met¡ll-1H-benzo¡m¡dazol
Se añad¡ó ác¡do 2-(met¡lsulfan¡l)acét¡co (0.11 g. 1.06 mmol) a una soluc¡ón ag¡tada del Intermedio 6 (0.20 g. 0.88 mmol) en DCM (6 ml). EDC (0.19 g. 0.97 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0.37 ml. 2.65 mmol) a 0 °C y se ag¡tó a t.a. durante 18
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h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío para dar un producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa, produciendo el compuesto del título. CLEM (EN+) 297 (M+H)+.
Ejemplo 47
1-(2,5-D¡metilbenc¡l)-2-[2-(1 H-imidazol-4-il)etil1-1 H-benzoimidazol
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 6 y ácido 3-(1H-imidazol-4-il)propanoico de acuerdo con el Método I. CLEM (EN+) 331 (M+H)+.
Ejemplo 48
1-(2,5-Dimetilbencil)-2-[(fluoro)(piridin-4-il)metil1-1H-benzoimidazol
A una solución del Ejemplo 2 (0,15 g, 0,44 mmol) en cloroformo (10 ml) se añadió DAST (0,11 ml, 0,88 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante 30 minutos y después la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa 2 M de NaOH (15 ml)/DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 0-30 %/DCM), produciendo el compuesto del título (0,05 g, 33 %) en forma de un sólido de color blanco. 5h (CDCla) 8,55 (d, J 5,8 Hz, 2H), 7,90 (d, J 7,9 Hz, 1H), 7,38-7,25 (m, 4H), 7,16 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J 8,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,87 (d, Jhf 46 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,33 (dd, Jab 17,0 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). CLEM (EN+) 346 (M+H)+.
Ejemplo 49
1-(2,5-Dimetilbencil)-2-(fenilsulfinil)-1H-benzoimidazol
A una solución del Intermedio 31 (0,20 g, 0,58 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C se añadió mCPBA (0,210 g, 1,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (10 ml) y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en DCM/una solución acuosa saturada de carbonato sódico. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al
0- 20%/DCM), produciendo el compuesto del título (0,20 g, 96%) en forma de un sólido de color blanco. 5h (d6- DMSO) 7,92 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,37-7,24 (m, 5H), 7,04 (t, J 8,5 Hz, 2H), 6,86 (d, J 7,7 Hz, 1H), 5,70 (d, Jab 16,9 Hz, 2H), 5,65 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,86 (s, 3H). CLEM (EN+) 361 (M+H)+.
Ejemplo 50
1- (2,5-Dimetilbencil)-2-(fenilsulfonil)-1H-benzoimidazol
A una solución del Ejemplo 49 (0,10 g, 0,28 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C se añadió mCPBA (0,50 g, 2,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico (10 ml) y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en DCM/una solución acuosa saturada de carbonato sódico. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (S¡O2, EtOAc al 0-20%/DCM), produciendo el compuesto del título (0,04 g, 38 %) en forma de un sólido de color blanco. 5h (CDCb) 7,98-7,96 (m, 1H), 7,83 (d, J 8,2 Hz, 2H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,40-7,33 (m, 4H), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,12 (d, J 7,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J7,6 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H), 5,72 (s, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,85 (s, 3H). CLEM (EN+) 377 (M+H)+.
Ejemplo 51
3-(2,5-Dimetilbencil)-2-[(hidroxi)(piridin-4-il)metil1-1H-benzoimidazol-6-il}propanoato de metilo
A una solución de 5-bromobenzoimidazol (10,0 g, 50,8 mmol) en DMF (60 ml) se añadieron cloruro de 2,5- dimetilbencilo (7,9 g, 50,8 mmol) y carbonato potásico (14,0 g, 102,0 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 18 h. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se vertió en acetato de etilo/agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (S¡O2, EtOAc al 0-20 %/DCM), produciendo un sólido de color pardo pálido (6,7 g, 42 %). A una solución del material resultante (2,0 g, 6,3 mmol) en THF (20 ml) a -78 °C se añadió LDA recién preparado (0,9 M en THF, 14,0 ml, 12,6 mmol) durante 1 minuto. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y después se añadió una solución de isonicotinaldehído (1,35 g, 12,6 mmol) en THF (2 ml) durante 1 minuto. Después de 10 minutos más, la reacción se interrumpió con agua (1 ml) y se dejó calentar a t.a. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo/agua; y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (S¡O2, MeOH al 0-20%/DCM), produciendo un sólido de color pardo pálido (1,9 g, 70%). A una solución del material resultante (0,20 g, 0,48 mmol) en DMF (5 ml) se añadieron acrilato de metilo (0,08 ml, 0,96 mmol), Pd(OAc)2 (0,006 g, 0,024 mmol), P(o-tolil)3 (0,020 g, 0,048 mmol) y trietilamina (4 ml). La mezcla se desgasificó en una atmósfera de nitrógeno y se
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calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo/agua y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 0-20%/DCM), produciendo un aceite de color amarillo. El material resultante se disolvió en EtOH/EtOAc (10 ml/5 ml) y se añadió Pd/C (Degussa, 5 %p, ~300 mg). La suspensión se desgasificó y se agitó en una atmósfera de H2 (globo) a t.a. durante 18 h. La mezcla se filtró sobre celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa, produciendo el compuesto del título. 5h (CDCb) 8,28 (d, J 4,5 Hz, 2H), 7,59 (d, J 8,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J 6,0 Hz, 2H), 7,05 (dd, J 8,3, 1,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J 7,7 Hz, 1H), 6,79-6,82 (m, 2H), 5,94 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,09 (dd, Jab 17,2 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,91 (t, J 7,6 Hz, 2H), 2,51 (t, J 7,6 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,86 (s, 3H). CLEM (EN+) 430 (M+H)+.
Ejemplo 52
3-(2,5-D¡met¡lbenc¡l)-2-[(h¡drox¡)( pir¡d¡n-4-il)met¡l1-1 H-benzoimidazol-5-il}propanoato de metilo
El compuesto del título se obtuvo en forma de un regioisómero separado de la reacción descrita en el Ejemplo 51. 5h (CDCb) 8,31 (d, J 4,5 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,13 (d, J 5,9 Hz, 2H), 6,81-6,99 (m, 4H), 5,94 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,10 (dd, Jab 17,1 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,99 (t, J 7,6 Hz, 2H), 2,60 (t, J 7,6 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,87 (s, 3H). CLEM (EN+) 430 (M+H)+.
Ejemplo 53
[1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il1(piridin-4-il)metanol
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 30 y ácido 1H-pirazol-4-ilborónico de acuerdo con el Método F. 5h (d6-DMSO) 12,85 (s, NH, 1H), 8,40 (dd, J 4,5, 1,5 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,64 (d, J 8,8 Hz, 1H), 7,47-7,49 (m, 2H), 7,28 (d, J 5,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J 7,7 Hz, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,70 (d, J 5,5 Hz, 1H), 6,01 (d, J 5,4 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,54 (dd, Jab 36,0 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). CLEM (EN+) 410 (M+H)+.
Ejemplo 54
{1-(2,5-Dimetilbencil)-6-[6-(piperazin-1-il)piridin-3-il1-1H-benzoimidazol-2-il}(piridin-4-il)metanol
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 30 y 1-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)pir¡d¡n- 2-¡l]piperazina de acuerdo con el Método F. 5h (CDCb) 8,30 (dd, J 1,5, 4,6 Hz, 2H), 8,23 (d, J 2,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J 1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,19-7,16 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,91 (d, J 7,7 Hz, 1H), 6,80-6,78 (m, 1H), 6,53 (d, J 8,9 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,15 (d, Jab 17,1 Hz, 2H), 3,44-3,40 (m, 4H), 2,90-2,88 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 1,84 (s, 3H). CLEM (EN+) 505 (M+H)+.
Ejemplo 55
{1-(2,5-Dimetilbencil)-5-[4-(piperazin-1-il)fenil1-1H-benzoimidazol-2-il}(piridin-4-il)metanol
A una solución de 5-bromobenzoimidazol (10,0 g, 50,8 mmol) en DMF (60 ml) se añadieron cloruro de 2,5- dimetilbencilo (7,9 g, 50,8 mmol) y carbonato potásico (14,0 g, 102,0 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 18 h. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se vertió en acetato de etilo/agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SO2, EtOAc al 0-20 %/DCM), produciendo un sólido de color pardo pálido (6,7 g, 42 %). A una solución del material resultante (2,0 g, 6,3 mmol) en THF (20 ml) a -78 °C se añadió LdA recién preparado (0,9 M en THF, 14 ml, 12,6 mmol) durante 1 minuto. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y después se añadió una solución de isonicotinaldehído (1,35 g, 12,6 mmol) en THF (2 ml) durante 1 minuto. Después de 10 minutos más, la reacción se interrumpió con agua (1 ml) y se dejó calentar a t.a. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo/agua, y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, MeOH al 0-20%/DCM), produciendo un sólido de color pardo pálido (1,87 g, 70%). A una solución del material resultante (0,20 g, 0,47 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadieron pinacol éster del ácido 4-[4-(terc- butoxicarbonil)piperazinil]fenilborónico (0,36 g, 0,95 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,03 g, 0,026 mmol), seguido de una solución acuosa 2 M de Na2CO3 (2 ml). La mezcla se desgasificó en una atmósfera de nitrógeno y se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo/agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 0-60 %/DCM). El sólido resultante se disolvió en DCM (5 ml) y se añadió una solución 4 N de HCl en 1,4- dioxano (1 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h, después se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa, produciendo el compuesto del título (0,04 g, 15 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 5h (d6-

DMSO) 8,41 (dd, J 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,43 (d, J 8,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J 5,4 Hz, 2H),

7,20 (d, J 8,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J 7,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J 8,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J 5,0 Hz, 1H),

6,11 (d, J 4,3 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,51 (dd, Jab 11,6 Hz, 2H), 3,08-3,03 (m, 4H), 2,86-2,84 (m, 4H), 2,31 (s, 3H),
1,92 (s, 3H). CLEM (EN+) 504 (M+H)+.
El ácido carboxílico adecuado (2 equivalentes) se añade a una solución de HATU (2 equivalentes) en DMF (2 ml). La mezcla se agita durante 30 minutos. Donde se utilizan sales de HCl, se añade DIPEA (3 equivalentes). Se añade 5 una solución del Intermedio adecuado (1 equivalente) en DMF (2 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 h. Después, la temperatura se eleva a 50 °C y se continúa agitando durante 24 h. El disolvente se evapora y el residuo se disuelve en ácido acético (4 ml) y se calienta a 80 °C durante 5 h. El ácido acético se retira por evaporación. El residuo se reparte entre agua/ cloroformo (1:1,6 ml) a 50 °C. Las capas se separan usando un separador de fases. La capa acuosa se lava con cloroformo (4 ml) y la capa orgánica se evapora a sequedad. El 10 residuo se recoge en DMSO (1 ml) y se purifica por CLEM preparativa para producir el producto deseado.
Los siguientes compuestos se sintetizaron a partir del Intermedio 35 y el ácido carboxílico adecuado de acuerdo con el procedimiento anterior.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC Masa iónica
56
5- {1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[(difluorometoxi)-metil]-1H-benzoimidazol- 6- il}piridin-2(1H)-ona 1,33 448
57
5-({1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-6-(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1H- benzoimidazol-2-il}metoxi)-3-metilpiridin-2-carbonitrilo 1,36 514
58
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-(2-metoxipropan-2-il)-1H-benzoimidazol-6- il}piridin-2(1H)-ona 1,38 440
59
5-{2-[(Ciclohexiloxi)metil]-1-[2-(difluorometoxi)-bencil]-1H-benzoimidazol-6- il}piridin-2(1H)-ona 1,51 481
60
5- {1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[(propan-2-iloxi)-metil]-1H-benzoimidazol- 6- il}piridin-2(1H)-ona 1,39 440
61
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetoxi)metil]-1H- benzoimidazol-6-il}piridin-2(1H)-ona 1,29 482
62
5-(1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metil}-1H- benzoimidazol-6-il)piridin-2(1H)-ona 1,17 465
63
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-(2-metoxietil)-1H-benzoimidazol-6-il} piridin-2(1H)-ona 1,28 426
64
5-{2-[(Ciclopentiloxi)metil]-1-[2-(difluorometoxi)-bencil]-1H-benzoimidazol-6- il}piridin-2(1H)-ona 1,46 466
65
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)metil]-1H- benzoimidazol-6-il}piridin-2(1H)-ona 1,31 477
66
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-(pirazin-2-il-metil)-1H-benzoimidazol-6- il}piridin-2(1H)-ona 1,21 460
67
5-(1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-{[(5-metilisoxazol-3-il)oxi]metil}-1H- benzoimidazol-6-il)piridin-2(1H)-ona 1,34 479
68
W-[5-({1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-6-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H- benzoimidazol-2-il}metoxi)-piridin-2-il] acetamida 1,24 533
69
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1H- benzoimidazol-6-il}piridin-2(1H)-ona 1,32 480
70
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-(etoximetil)-1H-benzoimidazol-6-il} piridin- 2(1H)-ona 1,32 426
71
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-(morfolin-4-il-metil)-1H-benzoimidazol-6- il}piridin-2(1H)-ona 1,27 467
72
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-(piperidin-1-il-metil)-1H-benzoimidazol-6- il}piridin-2(1H)-ona 1,48 466
73
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[(1S)-1-metoxietil]-1H-benzoimidazol-6- il}piridin-2(1H)-ona 1,30 426
74
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H- benzoimidazol-6-il}piridin-2(1H)-ona 1,29 466
75
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[(1R)-1-metoxietil]-1H-benzoimidazol-6- il}piridin-2(1H)-ona 1,30 426
76
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-(1-metoxipropil)-1H-benzoimidazol-6- il}piridin-2(1H)-ona 1,36 440
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC Masa iónica
77
5- {1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[(2-metoxi-etoxi)metil]-1H-benzoimidazol- 6- il}piridin-2(1H)-ona 1,26 456
78
5-{2-(ferc-Butoximetil)-1-[2-(difluorometoxi)bencil]-1H-benzoimidazol-6- il}piridin-2(1H)-ona 1,43 454
79
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-(tetrahidrofurano-2-il)-1H-benzoimidazol-6- il}piridin-2(1H)-ona 1,33 438
80
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-benzoimidazol-6- il}piridin-2(1H)-ona 1,25 438
81
5-(1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-{[5-(piridin-4-il)-2H-tetrazol-2-il] metil}-1H- benzoimidazol-6-il)piridin-2(1H)-ona 1,25 527
82
W-(2-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-6-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H- benzoimidazol-2-il}etil)furan-3-carboxamida 1,24 505
83
5-(1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-{[4-(trifluoro-metoxi)fenoxi]metil}-1H- benzoimidazol-6-il)-piridin-2(1H)-ona 1,55 558
84
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-(1-hidroxipropil)-1H-benzoimidazol-6-il} piridin-2(1H)-ona 1,24 426
85
5-(1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-{[4-(1H-tetrazol-1-il)fenoxi]metil}-1H- benzoimidazol-6-il)piridin-2(1H)-ona 1,30 543
86
5- {1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[(2-metilpropoxi)-metil]-1H-benzoimidazol- 6- il}piridin-2(1H)-ona 1,45 454
87
5-(1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-{[5-(morfolin-4-il)-2H-tetrazol-2-il] metil}- 1H-benzoimidazol-6-il)-piridin-2(1H)-ona 1,25 536
88
5-{2-[(Ciclopropilmetoxi)metil]-1-[2-(difluoro-metoxi)bencil]-1H- benzoimidazol-6-il}piridin-2(1H)-ona 1,38 452
89
5-(1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-{[3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenoxi] metil}-1H- benzoimidazol-6-il)-piridin-2(1H)-ona 1,34 558
90
5-(1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-{[3-(metilsulfonil)fenoxi]metil}-1H- benzoimidazol-6-il)piridin-2(1H)-ona 1,30 553
91
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[4-(trifluoro-metoxi)bencil]-1H- benzoimidazol-6-il}piridin-2(1H)-ona 1,53 542
92
5- {1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[4-(metilsulfonil)-bencil]-1H-benzoimidazol- 6- il}piridin-2(1H)-ona 1,26 537
93
5- {1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[3-(metilsulfonil)-bencil]-1H-benzoimidazol- 6- il}piridin-2(1H)-ona 1,27 537
94
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[4-(difluoro-metoxi)bencil]-1H- benzoimidazol-6-il}piridin-2(1H)-ona 1,44 524
95
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[4-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)bencil]-1H- benzoimidazol-6-il}piridin-2(1H)-ona 1,46 556
96
5-(1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-{[(4-oxo-ciclohexil)oxi]metil}-1H- benzoimidazol-6-il)piridin-2(1H)-ona 1,26 495
97
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[(5,7-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirimidin- 2-il)metil]-1H-benzoimidazol-6-il}piridin-2(1H)-ona 1,20 529
98
5-({1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-6-(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1H- benzoimidazol-2-il}metoxi)-3-fluoro-piridin-2-carboxamida 1,18 536
99
5-(1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-{2-[(4-oxo-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-il) amino]etil}-1 H-benzoimidazol-6-il)piridin-2(1 H)-ona 1,14 511
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de CLEM Masa iónica
100
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[(metil-sulfanil)metil]-1H-benzoimidazol-6- il}piridin-2(1H)-ona 1,31 428
101
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-(trifluorometil)-1H-benzoimidazol-6-il} piridin-2(1H)-ona 1,42 436
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC Masa iónica
102
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-(hidroximetil)-1H-benzoimidazol-6-il} piridin-2(1H)-ona 1,14 398
103
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1H- benzoimidazol-6-il}piridin-2(1H)-ona 1,28 466
104
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-(piridin-4-il-metil)-1H-benzoimidazol-6- il}piridin-2(1H)-ona 1,21 459
105
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-(difluorometil)-1H-benzoimidazol-6-il} piridin-2(1H)-ona 1,33 418
106
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-propil-1H-benzoimidazol-6-il}piridin-2 (1H)- ona 1,35 410
Ejemplos 107 y 108
Los siguientes compuestos se sintetizaron a partir del Intermedio 38 y el ácido carboxílico adecuado de acuerdo con 5 el Método J.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de CLEM Masa iónica
107
5-{1-[(5-Cloro-2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-(piridin-4-ilmetil)-1H- benzoimidazol-6-il}-piridin-2(1H)-ona 1,18 448
108
5-{1-[(5-Cloro-2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-(metoximetil)-1H- benzoimidazol-6-il}piridin-2(1H)-ona 1,21 401
Ejemplos 109 a 112
10 Estos compuestos pueden sintetizarse mediante una secuencia de etapas correspondiente a la preparación de los Intermedios 33, 34 y 35, seguido del Método J, utilizando la amida adecuada y ácido carboxílico. Los siguientes compuestos se prepararon.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de CLEM Masa iónica
109
5-{1-[5-Cloro-2-(difluorometoxi)bencil]-2-[(difluorometoxi)metil]-1H- benzoimidazol-6-il}piridin-2(1H)-ona 1,42 482
110
5- {1-[5-Cloro-2-(difluorometoxi)bencil]-2-(metoximetil)-1H-benzoimidazol- 6- il}piridin-2(1H)-ona 1,31 446
111
5-{[1-(2,5-Diclorobencil)-6-(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1H- benzoimidazol-2-il]metoxi}-piridin-2-carboxamida 1,25 521
112
5-[1-(2,5-Diclorobencil)-2-(metoximetil)-1H-benzoimidazol-6-il]piridin- 2(1H)-ona 1,28 415
15 Ejemplos 113 a 221
Estos compuestos pueden sintetizarse a partir del Intermedio 40, 42, 44 o 46 y el ácido carboxílico adecuado de acuerdo con el Método J. Los siguientes compuestos se prepararon.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de CLEM Masa iónica
113
W-[3-({6-Ciano-1-[2-(difluorometoxi)bencil]-1H-benzoimidazol-2-il}metoxi) fenil]metano-sulfonamida 1,40 500
114
W-[3-({6-Ciano-1-[2-(difluorometoxi)bencil]-1H-benzoimidazol-2-il}metoxi) fenil]acetamida 1,45 463
115
1-(2,5-Diclorobencil)-2-[(difluorometoxi)-metil]-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,57 383
116
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,37 408
117
W-[5-({6-Ciano-1-[2-(difluorometoxi)bencil]-1H-benzoimidazol-2-il}metoxi) piridin-2-il]acetamida 1,40 464
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de CLEM Masa iónica
118
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[(tetrahidrofurano-3-ilmetoxi)metil]-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,46 414
119
1-(2,5-Diclorobencil)-2-[(2-metil-1H-benzoimidazol-5-il)metil]-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,38 447
120
2-{[6-Ciano-1-(2,5-diclorobencil)-1H-benzoimidazol-2-il]metoxi}acetamida 1,34 390
121
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[(difluoro-metoxi)metil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,50 380
122
2-[(Ciclopentiloxi)metil]-1-(2,5-diclorobencil)-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,76 401
123
2-{[3-(3-Amino-2-oxopirrolidin-1-il)fenoxi]-metil}-1-[2-(difluorometoxi) bencil]- 1 H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,41 505
124
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-({[3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]amino} metil)-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,49 489
125
4-({6-Ciano-1-[2-(difluorometoxi)bencil]-1H-benzoimidazol-2-il} metoxi)piridin- 2-carboxilato de metilo 1,43 465
126
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-({[2-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-4-il]oxi} metil)-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,49 490
127
2-{[(2-Cloropiridin-4-il)oxi]metil}-1-[2-(difluorometoxi)bencil]-1H-benzoimidazol- 6-carbonitrilo 1,53 442
128
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-{[3-(2-formil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]metil}-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 2,71 518
129
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-({[2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)piridin-4-il]oxi} metil)- 1 H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,42 491
130
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-{[3-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-il)fenoxi]metil}-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,48 503
131
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-({[2-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)piridin-4-il]oxi} metil)-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,47 492
132
2-[4-(2-Metil-1,3-tiazol-4-il)bencil]-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,64 436
133
W-(5-{[6-Ciano-1-(2,5-diclorobencil)-1H-benzoimidazol-2-il]metoxi}piridin-2- il)acetamida 1,43 467
134
2-{[(6-Ciano-5-metilpiridin-3-il)oxi]metil}-1-(2,5-diclorobencil)-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,57 449
135
1-[(1R)-1-Feniletil]-2-{[2-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]metil}-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,47 423
136
2-{[(6-Oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)oxi]metil}-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol- 6-carbonitrilo 1,28 371
137
2-[(Difluorometoxi)metil]-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,49 328
138
2-[(Ciclopentiloxi)metil]-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,68 346
139
5-({6-Ciano-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-2-il}metoxi)-3-fluoropiridin-2- carboxamida 1,33 416
140
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-{[5-(morfolin-4-il)-2H-tetrazol-2-il]metil}-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,43 467
141
2-{[3-(2-Oxopirrolidin-1-il)fenoxi]metil}-1-[(1R)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,52 438
142
2-[(2-Metilpropoxi)metil]-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,65 334
143
2-{[(6-Ciano-5-metilpiridin-3-il)oxi]metil}-1-[2-(difluorometoxi)bencil]-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,51 446
144
1-[(1S)-1-Feniletil]-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,54 320
145
2-[(5,7-Dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)metil]-1-[(1S)-1-feniletil]-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,36 408
146
1-[(1S)-1-Feniletil]-2-[4-(trifluorometoxi)-bencil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,71 422
147
2-[(2-Metoxietoxi)metil]-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,41 336
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de CLEM Masa iónica
148
2-{[(5-Metilisoxazol-3-il)oxi]metil}-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,49 359
149
1-[(1S)-1-Feniletil]-2-{[2-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]metil}-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,47 423
150
2-[(2-Metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,48 359
151
2-[(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)metil]-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,46 357
152
2-(Etoximetil)-1-[(1SJ-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,51 306
153
1-(2,5-Diclorobencil)-2-{[(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)oxi]metil}-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,32 426
154
2-{[2-(2-Oxoimidazolidin-1-il)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-1-[(1S)-1-feniletil]-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,36 430
155
2-{[3-(Metilsulfonil)fenoxi]metil}-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,48 433
156
2-{[3-(2-Oxopirrolidin-1-il)fenoxi]metil}-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,52 438
157
2-(2-Metoxietil)-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,41 306
158
2-[(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,35 356
159
2-{[5-(Morfolin-4-il)-2H-tetrazol-2-il]metil}-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol- 6-carbonitrilo 1,43 415
160
2-[( 1 R)-1-Metoxietil]-1-[(1 S)-1-feniletil]-1 H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,48 306
161
1-(2,5-Diclorobencil)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 2,02 394
162
1-(1-Feniletil)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,89 339
163
1-(2,5-Diclorobencil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-5-ilmetil)-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,47 437
164
5-(1-{6-Ciano-1-[2-(difluorometoxi)bencil]-1H-benzoimidazol-2-il}etoxi) piridin- 2-carboxamida 1,39 464
165
2-[(3-Bromofenoxi)metil]-1-[2-(difluoro-metoxi)bencil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,70 485
166
1-{[6-Ciano-1-(2,5-diclorobencil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil}piperidin-4- carboxamida 2,85 442
167
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1H-benzoimidazol- 6-carbonitrilo 3,02 411
168
1-(2,5-Diclorobencil)-2-[(propan-2-iloxi)metil]-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 3,47 374
169
1-(2,5-Diclorobencil)-2-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 3,12 413
170
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-{[3-(metilsulfonil)fenoxi]metil}-1H-benzoimidazol- 6-carbonitrilo 3,05 484
171
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-{[3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenoxi]metil}-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 3,10 489
172
1-(2,5-Diclorobencil)-2-[(tetrahidrofurano-3-il-metoxi)metil]-1H-benzoimidazol- 6-carbonitrilo 3,16 416
173
1-(4-{[6-Ciano-1-(2,5-diclorobencil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil}fenil) urea 2,88 450
174
1-(2,5-Diclorobencil)-2-[4-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)bencil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 3,54 489
175
1-(2,5-Diclorobencil)-2-(etoximetil)-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 3,33 361
176
1-(2,5-Diclorobencil)-2-{[2-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]metil}-1H-benzoimidazol- 6-carbonitrilo 3,14 477
177
1-[4-({6-Ciano-1-[2-(difluorometoxi)bencil]-1H-benzoimidazol-2-il}metil) fenil]urea 2,78 448
178
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-{[2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-1,3-tiazol-4-il] metil}- 2,80 481
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de CLEM Masa iónica
1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo
179
1-(2,5-Diclorobencil)-2-(pirazin-2-ilmetil)-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 2,94 394
180
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-{[2-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-4-il]metil}-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 3,01 474
181
1-(2,5-Diclorobencil)-2-[4-(difluorometoxi)-bencil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 3,52 458
182
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[(2-metil-1H-benzoimidazol-5-il)metil]-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 2,82 444
183
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[4-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)bencil]-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 3,41 488
184
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[(2-metil-propoxi)metil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 3,42 386
185
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[4-(1H-tetrazol-1-il)bencil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 3,00 458
186
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[4-(trifluoro-metoxi)bencil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 3,58 474
187
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[4-(metil-sulfonil)bencil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 2,96 468
188
2-[(Ciclopropihnetoxi)metil]-1-[2-(difluoro-metoxi)bencil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 3,24 384
189
2-[(Ciclopropihnetoxi)metil]-1-(2,5-diclorobencil)-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 3,49 386
190
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-{[(5-metil-isoxazol-3-il)oxi]metil}-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 3,13 411
191
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 2,73 394
192
1-(2,5-Diclorobencil)-2-{[2-(2-oxoimidazolidin-1-il)-1,3-tiazol-4-il]metil}-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 2,89 483
193
1-(2,5-Diclorobencil)-2-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 2,86 396
194
2-[(Ciclohexiloxi)metil]-1-[2-(difluorometoxi)-bencil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 3,55 412
195
1-(2,5-Diclorobencil)-2-[(2-metoxietoxi)-metil]-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 3,15 390
196
2-[(2-Amino-1,3-benzotiazol-6-il)metil]-1-(2,5-diclorobencil)-1H-benzoimidazol- 6-carbonitrilo 2,99 464
197
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[4-(difluoro-metoxi)bencil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 3,36 456
198
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-(etoximetil)-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 3,09 358
199
1-(2,5-Diclorobencil)-2-[(2-metilpropoxi)-metil]-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 3,69 388
200
2-[(Ciclopentiloxi)metil]-1-[2-(difluorometoxi)-bencil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 3,45 398
201
1-(2,5-Diclorobencil)-2-{[(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)oxi]metil} 1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,46 478
202
1-(2,5-Diclorobencil)-2-{[(5-metilisoxazol-3-il)-oxi]metil}-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,57 414
203
1-(2,5-Diclorobencil)-2-{[4-(trifluorometoxi)-fenoxi]metil}-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,79 493
204
1-(2,5-Diclorobencil)-2-[4-(trifluorometoxi)-bencil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,76 477
205
1-(2,5-Diclorobencil)-2-{[3-(metilsulfonil)-fenoxi]metil}-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,52 487
206
1-(2,5-Diclorobencil)-2-{[3-(2-oxopirrolidm-1-il)-fenoxi]metil}-1H-benzoimidazol- 6-carbonitrilo 1,56 492
5
10
15
20
25
30
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de CLEM Masa iónica
207
2-[(C¡clohex¡lox¡)met¡l1-1-(2,5-d¡clorobenc¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-6-carbon¡tr¡lo 1,81 415
208
5-({6-C¡ano-1-[2-(d¡fluorometox¡)benc¡l1-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l}metox¡) p¡r¡d¡n- 2-carboh¡draz¡da 1,84 465
209
1-(2,5-D¡clorobenc¡l)-2-[1-(p¡r¡d¡n-3-¡lox¡)et¡l1-1H-benzo¡m¡dazol-6-carbon¡tr¡lo 1,51 424
210
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-2-({[3-(2-oxo-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)fen¡l1sulfan¡l} met¡l)-1H benzo¡m¡dazol-6-carbon¡tr¡lo 1,53 506
211
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-2-({3-[(3S-3-h¡drox¡-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l1 fenox¡}met¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-6-carbon¡tr¡lo 1,42 505
212
5-{[6-C¡ano-1-(2,5-d¡clorobenc¡l)-1H benzo¡m¡dazol-2-¡l1metox¡}p¡r¡d¡n-2- carboxam¡da 1,44 453
213
1-(2,5-D¡clorobenc¡l)-2-(metox¡met¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-6-carbon¡tr¡lo 1,49 347
214
- - -
215
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-2-[(p¡r¡d¡n-3-¡lox¡)-met¡l1-1H-benzo¡m¡dazol-6- carbon¡tr¡lo 1,39 407
216
5-({6-C¡ano-1-[2-(d¡fluorometox¡)benc¡l1-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l}metox¡) p¡r¡d¡n- 2-carboxam¡da 1,33 450
217
1-(2,5-D¡clorobenc¡l)-2-(2-metox¡et¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-6-carbon¡tr¡lo 3,77 360
218
2-[(2-Am¡no-1,3-t¡azol-4-¡l)met¡l1-1-(2,5-d¡clorobenc¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-6- carbon¡tr¡lo 3,53 414
219
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-2-({3-[(4S)-4-h¡drox¡-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l1 fenox¡}met¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-6-carbon¡tr¡lo 1,40 505
220
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-2-{[3-(2-oxo-1,3-oxazol¡d¡n-3-¡l)fenox¡1 met¡l}-1 H- benzo¡m¡dazol-6-carbon¡tr¡lo 1,50 491
221
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-2-({3-[(4R)-4-h¡drox¡-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l1 fenox¡}met¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-6-carbon¡tr¡lo 1,39 505
Ejemplo 165: PREPARACION ALTERNATIVA
2-[(3-Bromofenox¡)met¡l1-1-[2-(d¡fluorometox¡)benc¡l1-1H-benzo¡m¡dazol-6-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón del Intermedio 52 (2,5 g, 7,2 mmol) en DMF (50 ml) se trató con K2CO3 (2,7 g, 14,4 mmol) y 3- bromofenol (2,5 g, 14,4 mmol) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 72 h. Después de este t¡empo, la mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se repart¡ó entre DCM y agua. La fase acuosa se extrajo con más cant¡dad de DCM y las fracc¡ones orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con una soluc¡ón al 10 % de h¡dróx¡do sód¡co. Después de secarse (separador de fases), la capa orgán¡ca se evaporó al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (SO2, EtOAc al 0-50 % en DCM) para dar el compuesto del título (2,7 g, 77 %) en forma de un sól¡do ceroso. 5h (300 MHz, DMSO) 8,15 (d, 1H, J 0,9 Hz), 7,89 (d, 1H, J 8,4 Hz), 7,65 (dd, 1H, J 8,4, 1,5 Hz), 7,19 (m, 7H), 6,84 (m, 1H), 6,65 (dd, 1H, J 7,6, 1,2 Hz), 5,67 (s, 2H), 5,46 (s, 2H). CLEM (EN+) 485 (M+H)+, TR 3,00 m¡nutos.
Ejemplo 210: PREPARACIÓN ALTERNATIVA
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-2-({[3-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)fen¡l1sulfan¡l}met¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-6-carbon¡tr¡lo
Se preparó de acuerdo con el Método P para dar el compuesto del título (67 mg, 33 %) en forma de un polvo de color blanco. 5h (400 MHz, DMSO) 8,00 (d, 1H, J 0,9 Hz), 7,79 (d, 1H, J 8,4 Hz), 7,57 (m, 3H), 7,29 (m, 6H), 6,75 (m, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,76 (t, 2H, J7,0 Hz), 2,47 (m, 2H), 2,04 (m, 2H). CLEM (EN+) 505 (M+H)+, TR 2,30 m¡nutos.
Ejemplo 211: PREPARACIÓN ALTERNATIVA (MÉTODO P)
1-[(2-D¡fluorometox¡)benc¡l1-2-({3-[(3S)3-h¡drox¡-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l1fenox¡}-met¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-6-carbon¡tr¡lo
Una mezcla del Ejemplo 165 (100 mg, 0,21 mmol), Cul (8 mg, 0,042 mmol), trans-N,N-d¡met¡lc¡clohexano-1,2- d¡am¡na (6 mg, 0,042 mmol), K2CO3 (55 mg, 0,42 mmol) y (3S)-3-h¡drox¡-2-p¡rrol¡d¡nona (35 mg, 0,35 mmol) en 1,4- d¡oxano (2 ml) se calentó en ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas, con ag¡tac¡ón, durante 2 h a 140 °C. Después de este t¡empo, la mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y H2O. La fase orgán¡ca se secó pasando a través de un cartucho separador de fases y se evaporó al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2, EtOAc
5
10
15
20
25
30
35
40
al 20-100 % en hexano) para dar el compuesto del título (42 mg, 40 %) en forma de un polvo de color blanco. óh (300 MHz, DMSO) 8,14 (d, 1H, J0,9 Hz), 7,89 (m, 1H), 7,65 (dd, 1H, J 8,4, 1,5 Hz), 7,25 (m, 7H), 6,71 (m, 2H), 5,77 (d, 1H, J 5,8 Hz), 5,69 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 1,81 (dd, 1H, J 12,5, 9,2 Hz). CLEM (EN+) 505 (M+H)+, TR 2,10 minutos.
Ejemplo 219: PREPARACIÓN ALTERNATIVA
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-2-({3-[(4S)-4-h¡drox¡-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l1henox¡}-met¡l)-1H-benzoim¡dazol-6-carbon¡tr¡lo
Se preparó de acuerdo con el Método P para dar el compuesto del título (75 mg, 48%) en forma de un polvo de color blanco. 5h (400 MHz, DMSO) 8,13 (d, 1H, J 0,9 Hz), 7,90 (d, 1H, J 8,4 Hz), 7,65 (dd, 1H, J 8,4, 1,5 Hz), 7,38 (m, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,10 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H, J 7,5, 1,1 Hz), 6,68 (m, 1H), 5,69 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 5,33 (d, 1H, J 3,6 Hz), 4,38 (m, 1H), 3,97 (dd, 1H, J 10,6, 5,2 Hz), 3,52 (d, 1H, J 10,4 Hz), 2,82 (dd, 1H, J 17,0, 6,2 Hz), 2,30 (dd, 1H, J 17,0, 1,7 Hz). CLEM (EN+) 505 (M+H)+, TR 2,00 m¡nutos.
Ejemplo 220: PREPARACIÓN ALTERNATIVA
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l-2-{[3-(2-oxo-1,3-oxazol¡d¡n-3-¡l)fenox¡1met¡l}-1H-benzo¡m¡dazol-6-carbon¡tr¡lo
Se preparó de acuerdo con el Método P para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. óh (300 MHz, DMSO) 8,14 (d, 1H, J 0,9 Hz), 7,89 (d, 1H, J 8,4 Hz), 7,65 (dd, 1H, J 8,4, 1,5 Hz), 7,33 (m, 5H), 7,08 (td, 1H, J 7,6, 1,0 Hz), 6,99 (m, 1H), 6,69 (m, 2H), 5,69 (s, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,42 (m, 2H), 3,97 (m, 2H). CLEM (EN+) 491,6 (M+H)+, TR 2,26 m¡nutos (pH 10).
Ejemplo 221: PREPARACIÓN ALTERNATIVA
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-2-({3-[(4R)-4-h¡drox¡-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l1fenox¡}-met¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-5-carbon¡tr¡lo
Se preparó de acuerdo con el Método P para dar el compuesto del título (60 mg, 38%) en forma de un polvo de color blanco. óh (300 MHz, DMSO) 8,13 (d, 1H, J 0,9 Hz), 7,89 (dd, 1H, J 8,4, 0,3 Hz), 7,64 (dd, 1H, J 8,4, 1,5 Hz), 7,41 (m, 1H), 7,24 (m, 4H), 7,10 (m, 2H), 6,70 (m, 2H), 5,69 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 5,33 (d, 1H, J 3,7 Hz), 4,37 (m, 1H), 3,96 (dd, 1H, J 10,6, 5,2 Hz), 3,51 (dd, 1H, J 10,5, 0,6 Hz), 2,81 (dd, 1H, J 17,0, 6,1 Hz), 2,29 (dd, 1H, J 16,8, 1,9 Hz). CLEM (EN+) 505 (M+H)+, TR 2,00 m¡nutos.
Ejemplos 222 a 241
Estos compuestos pueden s¡ntet¡zarse med¡ante una secuenc¡a de etapas correspondente a la preparac¡ón de los Intermedios 33 y 34, segu¡do del Método J, ut¡l¡zando la am¡da adecuada y ác¡do carboxíl¡co. Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC Masa iónica
222
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-2-[(d¡fluorometox¡)-met¡l1-6-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)- 1H-benzo¡m¡dazol 1,59 462
223
1-[(5-Cloro-2-met¡l-1,3-t¡azol-4-¡l)met¡l1-6-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(p¡r¡d¡n-4- ¡lmet¡l)-1 H-benzo¡m¡dazol 1,48 463
224
1-[3-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-2-(metox¡met¡l)-6-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H- benzo¡m¡dazol 1,54 426
225
1-[2-Cloro-6-(d¡fluorometox¡)benc¡l1-2-(metox¡met¡l)-6-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H- benzo¡m¡dazol 1,59 461
226
1-(2,6-D¡fluorobenc¡l)-2-(metox¡met¡l)-6-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol 1,52 396
227
1-[(5-Cloro-2-met¡l-1,3-t¡azol-4-¡l)met¡l1-2-(metox¡met¡l)-6-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)- 1H-benzo¡m¡dazol 1,54 416
228
1-[5-Cloro-2-(d¡fluorometox¡)benc¡l1-6-(6-metox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)- 1H-benzo¡m¡dazol 1,55 508
229
1-(2,6-D¡clorobenc¡l)-2-(metox¡met¡l)-6-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol 1,62 429
230
1-[2-Fluoro-5-(tr¡fluorometox¡)benc¡l1-2-(metox¡met¡l)-6-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)- 1H-benzo¡m¡dazol 1,63 462
231
1-(5-Cloro-2-fluorobenc¡l)-2-(metox¡met¡l)-6-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H- benzo¡m¡dazol 1,59 413
232
2-(Metox¡met¡l)-6-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-[2-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l1-1H- benzo¡m¡dazol 1,64 428
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC Masa iónica
233
1-[5-Cloro-2-(trifluorometil)bencil]-2-(metoximetil)-6-(6-metoxipiridin-3-il)-1H- benzoimidazol 1,69 463
234
1-[2,5-Bis(trifluorometil)bencil]-2-(metoximetil)-6-(6-metoxipiridin-3-il)-1H- benzoimidazol 1,69 496
235
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-(metoximetil)-6-(6-metoxipiridin-3-il)-1H- benzoimidazol 1,55 426
236
1-[5-Cloro-2-(difluorometoxi)bencil]-2-[(difluoro-metoxi)metil]-6-(6- metoxipiridin-3-il)-1H-benzoimidazol 1,64 496
237
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(trifluorometil)-1H- benzoimidazol 1,71 450
238
{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-benzoimidazol-2- il}metanol 1,45 412
239
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H- benzoimidazol 1,50 473
240
1-[5-Cloro-2-(difluorometoxi)bencil]-2-(metoximetil)-6-(6-metoxipiridin-3-il)-1H- benzoimidazol 1,61 460
241
2-(Metoximetil)-6-(6-metoxipiridin-3-il)-1-[2-(trifluorometoxi)bencil]-1H- benzoimidazol 1,66 444
Ejemplos 242 a 280
Estos compuestos pueden sintetizarse mediante una secuencia de etapas correspondiente a la preparación de los 5 Intermedios 32, 33 y 34, seguido del Método J, utilizando ácido piridin-4-il-borónico, la amina adecuada y el ácido carboxílico adecuado. Los siguientes compuestos se prepararon.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC Masa iónica
242
[1-(2,5-Diclorobencil)-6-(piridin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]metanol 1,84 385
243
1-(2,5-Diclorobencil)-6-(piridin-4-il)-2-[1-(piridin-4-il)etil]-1H-benzoimidazol 2,03 460
244
1-(2,5-Diclorobencil)-6-(piridin-4-il)-2-(piridin-4-il-metil)-1H-benzoimidazol 1,99 446
245
1-(2,6-Dimetilbencil)-6-(piridin-4-il)-2-(piridin-4-il-metil)-1H-benzoimidazol 1,95 406
246
1-(2,5-Diclorobencil)-2-{[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]-metil}-6-(piridin-4-il)-1H- benzoimidazol 2,44 492
247
Ácido 5-{[1-(2,5-diclorobencil)-6-(piridin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]metoxi} piridin-2-carboxílico 1,29 506
248
2-{[(5-Cloropiridin-2-il)oxi]metil}-1-(2,5-diclorobencil)-6-(piridin-4-il)-1H- benzoimidazol 2,74 497
249
5-{[1-(2,5-Diclorobencil)-6-(piridin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]metoxi} piridin-2- carbonitrilo 2,31 487
250
5-{[1-(2,5-Diclorobencil)-6-(piridin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]metoxi} piridin-2- carboxamida 1,38 505
251
1-(2,5-Diclorobencil)-6-(piridin-4-il)-2-[2-(piridin-3-il)etil]-1H-benzoimidazol 2,08 460
252
1-(2,5-Diclorobencil)-2-{[(6-fluoropiridin-3-il)oxi]-metil}-6-(piridin-4-il)-1H- benzoimidazol 2,30 480
253
1-(2,5-Diclorobencil)-2-(metoximetil)-6-(piridin-4-il)-1H-benzoimidazol 1,54 399
254
4-{[1-(2,5-Diclorobencil)-6-(piridin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]metoxi}-W,W- dimetilbenzamida 2,21 532
255
Ácido 4-{[1-(2,5-diclorobencil)-6-(piridin-4-il)-1H-benzoimidazol-2- il]metoxi}benzoico 1,46 505
256
1-(2,5-Diclorobencil)-6-(piridin-4-il)-2-{[4-(2H-tetrazol-5-il)fenoxi]metil}-1H- benzoimidazol 1,56 529
257
5-{[1-(2,5-Diclorobencil)-6-(piridin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il] metoxi}-W- metilpiridin-2-carboxamida 2,13 519
258
1-(2,5-Diclorobencil)-6-(piridin-4-il)-2-[(piridin-3-il-oxi)metil]-1H-benzoimidazol 2,16 462
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC Masa iónica
259
5-{[1-(2.5-D¡clorobenc¡l)-6-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l]metox¡}-N,N- d¡met¡lp¡r¡d¡n-2-carboxam¡da 2.06 533
260
4-{[1-(2.5-D¡clorobenc¡l)-6-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l] metox¡}-N- met¡lbenzam¡da 2.14 518
261
4-{[1-(2.5-D¡clorobenc¡l)-6-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l]metox¡} benzam¡da 1.38 504
262
(4-{[1-(2.5-D¡clorobenc¡l)-6-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l]metox¡}fen¡l) (morfol¡n-4-¡l)-metanona 2.16 574
263
1-(2.5-D¡met¡lbenc¡l)-2-(metox¡met¡l)-6-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol 1.41 358
264
1-[(1R)-1-Fen¡let¡l]-6-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-(p¡r¡d¡n-4-¡l-met¡l)-1H-benzo¡m¡dazol 1.88 391
265
1-[(1S)-1-Fen¡let¡l]-6-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-(p¡r¡d¡n-4-¡l-met¡l)-1H-benzo¡m¡dazol 1.87 391
266
1-(2.5-D¡clorobenc¡l)-6-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-(p¡r¡m¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-benzo¡m¡dazol 1.91 447
267
2-C¡cloprop¡l-1-(2.5-d¡clorobenc¡l)-6-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol 2.39 395
268
1-(2.5-D¡clorobenc¡l)-2-[(2-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-met¡l]-6-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H- benzo¡m¡dazol 2.26 476
269
3-{[1-(2.6-D¡met¡lbenc¡l)-6-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l]metox¡} benzon¡tr¡lo 1.59 446
270
Ác¡do 4-{[1-(2.6-d¡met¡lbenc¡l)-6-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2- ¡l]metox¡}benzo¡co 1.44 465
271
2-(4-{[1-(2.6-D¡met¡lbenc¡l)-6-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l]metox¡} fen¡l)acetam¡da 1.39 478
272
1-(2.6-D¡met¡lbenc¡l)-2-{[4-(1H-¡m¡dazol-1-¡l)-fenox¡]met¡l}-6-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H- benzo¡m¡dazol 1.48 487
273
1-(2.6-D¡met¡lbenc¡l)-2-{[(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡]-met¡l}-6-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H- benzo¡m¡dazol 1.48 436
274
4-{[1-(2.6-D¡met¡lbenc¡l)-6-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l]metox¡} benzon¡tr¡lo 1.58 446
275
5-{[1-(2.6-D¡met¡lbenc¡l)-6-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l]metox¡}-2-met¡l-1.3- benzot¡azol 1.63 492
276
7-{[1-(2.6-D¡met¡lbenc¡l)-6-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l]metox¡} ¡soqu¡nol¡na 1.54 472
277
7-{[1-(2.6-D¡met¡lbenc¡l)-6-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l]metox¡} qu¡nol¡na 1.56 472
278
1-(2.6-D¡met¡lbenc¡l)-2-{[(2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡]-met¡l}-6-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H- benzo¡m¡dazol 1.46 436
279
1-(2.6-D¡met¡lbenc¡l)-2-{[(1-ox¡dop¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡]-met¡l}-6-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H- benzo¡m¡dazol 1.28 438
280
4-{2-[1-(2.5-D¡clorobenc¡l)-6-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l]et¡l} benzam¡da 2.16 502
Ejemplo 253: PREPARACION ALTERNATIVA
1-(2.5-D¡clorobenc¡l)-2-(metox¡met¡l)-6-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol
5
El Intermedio 56 (150 mg. 0.43 mmol) se d¡solv¡ó en ác¡do 2-metox¡acét¡co (1 ml) y se calentó a 100 °C durante 5 h. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó med¡ante la ad¡c¡ón de una soluc¡ón acuosa de NaHCÜ3 (25 ml) y el mater¡al orgán¡co se extrajo en DCM (25 ml). La capa orgán¡ca se separó y se secó y el d¡solvente se ret¡ró al vacío para proporc¡onar un ace¡te pál¡do. La pur¡f¡cac¡ón por HPLC de fase ¡nversa de escala preparat¡va proporc¡onó el compuesto del título (40 10 mg. 34 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 5h (DMSO. 300 MHz) 8.61 (d. 2H. J 5.8 Hz). 8.03 (d. 1H. J 1.2 Hz). 7.84 (m. 1H). 7.73 (m. 3H). 7.60 (d. 1H. J 8.6 Hz). 7.41 (dd. 1H. J 8.6. 2.5 Hz). 6.52 (d. 1H. J2.5 Hz). 5.72 (s. 2H). 4.68 (s. 2H). 3.23 (s. 3H). CLEM (EN+) 398.0 (M+H)+. TR 2.28 m¡nutos (pH 10).
Ejemplos 281 a 319
15
Estos compuestos pueden s¡ntet¡zarse med¡ante una secuenc¡a de etapas correspondente a la preparac¡ón de los Intermedios 32, 33 y 34, segu¡do del Método J, ut¡l¡zando ác¡do 1-met¡l-1H-p¡razol-4-borón¡co. la am¡na adecuada y el ác¡do carboxíl¡co adecuado. Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC Masa iónica
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC Masa iónica
281
1-(2,5-Diclorobencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{[(2-metilpiridin-3-il) oxi]metil}-1 H-benzoimidazol 2,07 479
282
7-{[1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2- il]metoxi}quinolina 2,51 475
283
3-(4-{[1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2- il]metil}-piperazin-1-il)fenol 2,42 508
284
1-(2,5-Dimetilbencil)-2-{[4-(1H-imidazol-1-il)-fenoxi]metil}-6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1 H-benzoimidazol 2,31 490
285
2-(2,3-Dihidro-1H-indol-1-ilmetil)-1-(2,5-dimetilbencil)-6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1 H-benzoimidazol 2,91 449
286
7-{[1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2- il]metoxi}isoquinolina 2,46 475
287
5-{[1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2- il]metoxi}-2-metil-1,3-benzotiazol 2,69 495
288
2-[5-({[1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2- il]metil}-sulfanil)-1H-tetrazol-1-il]-W,W-dimetiletanamina 2,19 503
289
2-({[1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2- il]metil}-sulfanil)-1,3-benzoxazol 2,70 481
290
1-(2,5-Dimetilbencil)-2-{[(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)sulfanil]metil}-6-(1- metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-benzoimidazol 2,43 494
291
2-({[1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2- il]metil}-sulfanil)-1,3-benzotiazol 2,80 497
292
6-{[1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2- il]metoxi}quinolina 2,23 475
293
(3S)-1-{[1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol- 2-il]metil}-W,W-dimetilpirrolidin-3-amina 2,11 444
294
2-{[3-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)fenoxi]-metil}-1-(2,5-dimetilbencil)-6- (1metil-1H-pirazol-4-il)-1 H-benzoimidazol 2,13 492
295
2-[(Bencilsulfanil)metil]-1-(2,5-dimetilbencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- benzoimidazol 2,70 454
296
1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[(pirimidin-2- ilsulfanil)metil]-1 H-benzoimidazol 2,13 442
297
1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[(piridin-3-iloxi) metil]-1H- benzoimidazol 2,03 425
298
Ácido 4-{[1-(2,5-dimetilbencil)-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H- benzoimidazol-2-il]metoxi}benzoico 1,58 468
299
1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{[(piridin-4-ilmetil) sulfanil]metil}-1 H-benzoimidazol 2,15 455
300
4-{[1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2- il]metoxi}benzamida 1,93 467
301
1-[1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- W-metil-W-(piridin-3-ilmetil)metanamina 2,13 452
302
1-(2,5-Dimetilbencil)-2-{[(4-metoxibencil)-sulfanil]metil}-6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1 H-benzoimidazol 2,66 484
303
4-{[1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2- il]metoxi}benzonitrilo 2,39 449
304
1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{[(6-metilpiridin-3- il)oxi]metil}-1 H-benzoimidazol 2,12 439
305
1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[(piridin-2-ilsulfanil) metil]- 1 H-benzoimidazol 2,37 441
306
1-(2,5-Diclorobencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H- benzoimidazol 1,91 449
307
4-{[1-(2-Clorobencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il] metoxi}benzamida 1,94 473
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC Masa iónica
308
2-{[(6-Metoxipiridin-3-il)oxi]metil}-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-[(2-metil-1,3- tiazol-4-il)metil]-1 H-benzoimidazol 1,94 448
309
4-{[1-(2,5-Diclorobencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2- il]metoxi}benzamida 2,02 507
310
1-(2,5-Dimetilbencil)-2-(metoximetil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- benzoimidazol 1,43 361
311
1-(2-Clorobencil)-2-{[(6-metoxipiridin-3-il)-oxi]metil}-6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-1H-benzoimidazol 1,50 461
312
1-(2-Cloro-5-fluorobencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[(piridin-3-iloxi) metil]-1 H-benzoimidazol 1,38 449
313
1-(2-Cloro-5-fluorobencil)-2-{[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]metil}-6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1 H-benzoimidazol 2,30 479
314
4-{[1-(2-Cloro-5-fluorobencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol- 2-il]metoxi}-benzamida 1,98 491
315
4-({6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1H- benzoimidazol-2-il}-metoxi)benzamida 1,60 460
316
6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-[(piridin-3- iloxi)metil]-1 H-benzoimidazol 1,68 417
317
1-(2,5-Diclorobencil)-2-[(difluorometoxi)-metil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 1 H-benzoimidazol 1,50 438
318
1-(2-Clorobencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[(piridin-3-iloxi)metil]-1H- benzoimidazol 2,04 431
319
1-(2,5-Diclorobencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[(piridin-3-iloxi) metil]-1H- benzoimidazol 2,13 465
Ejemplos 320 a 403
Estos compuestos pueden sintetizarse mediante una secuencia de etapas correspondiente a la preparación de los 5 Intermedios 32, 33 y 34, seguido del Método J, utilizando el ácido borónico adecuado, la amina adecuada y el ácido carboxílico adecuado. De manera similar, los derivados de 6-bromo pueden sintetizarse mediante una secuencia de etapas correspondiente a la preparación de los Intermedios 33 y 34, seguido del Método J, utilizando la amina adecuada y el ácido carboxílico adecuado. Los Ejemplos 354 y 355 parten de 2-fluoronitrobenceno. Los derivados de W-óxido pueden prepararse mediante oxidación con mCPBA. Los siguientes compuestos se prepararon.
10
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de CLEM Masa iónica
320
1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1H-indol-6-il)-2-(piridin-4-ilmetil)-1 H-benzoimidazol 2,78 444
321
6-[1-(1-Feniletil)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H-benzoimidazol-6-il]quinolina 2,45 442
322
1-(2,5-Dimetilbencil)-2-(piridin-4-ilmetil)-6-(tiofen-3-il)-1 H-benzoimidazol 2,90 411
323
6-Bromo-1-(2,5-dimetilbencil)-2-[(piridin-4-il-metoxi)metil]-1 H-benzoimidazol 2,55 437
324
5-[1-(2,5-Dimetilbencil)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H-benzoimidazol-6-il]-W,W- dimetilpiridin-2-amina 2,38 449
325
2-{[6-Bromo-1-(-feniletil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil}-4-metilftalazin-1(2H)- ona 2,42 474
326
1-(2,5-Dimetilbencil)-2-(piridin-4-ilmetil)-6-(pirimidin-5-il)-1 H-benzoimidazol 1,77 406
327
1-(1-Feniletil)-6-[4-(1H-pirazol-5-il)fenil]-2-(piridin-4-ilmetil)-1H- benzoimidazol 2,00 457
328
1-(1-Feniletil)-2-(piridin-4-ilmetil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]-1H- benzoimidazol 2,41 474
329
1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H- benzoimidazol 1,89 423
330
1-(2,5-Dimetilbencil)-2-(piridin-4-ilmetil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilmetil) fenil]-1H- benzoimidazol 1,73 488
331
1-(2,5-Dimetilbencil)-2-(piridin-4-ilmetil)-6-[3-(pirrolidin-1-ilmetil) fenil]-1H- benzoimidazol 2,49 488
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de CLEM Masa iónica
332
1-(2,5-Diclorobencil)-2-{[(2-metilpiridin-3-il)-oxi]metil}-6-{1-[2-(morfolin-4- il)etil]-1H-pirazol-4-il}-1H-benzoimidazol 2,04 579
333
6-(2-Clorofenil)-1-(2,5-dimetilbencil)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H-benzoimidazol 2,92 439
334
4-[1-(2,5-Dimetilbencil)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H-benzoimidazol-6-il]-2-metil- 2H-indazol 2,30 459
335
6-(1-Benzofuran-5-il)-1-(2,5-dimetilbencil)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H- benzoimidazol 2,86 445
336
4-[1-(2,5-Dimetilbencil)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H-benzoimidazol-6-il]-1-metil- 1H-indazol 2,51 459
337
5-{[6-Bromo-1-(1-feniletil)-1H-benzoimidazol-2-il]metoxi-2-metil-1,3- benzotiazol 3,12 479
338
6-Bromo-2-{[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-fenoxi]metil}-1-(1-feniletil)-1H- benzoimidazol 2,91 476
339
4-{[6-Bromo-1-(1-feniletil)-1H-benzoimidazol-2-il]metoxi} benzonitrilo 2,99 433
340
6-Bromo-2-{[(2-metilpiridin-3-il)oxi]metil}-1-(1-feniletil)-1H-benzoimidazol 2,69 423
341
1-(2,5-Diclorobencil)-6-(2-metilpiridin-4-il)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H- benzoimidazol 2,01 460
342
4-[1-(2,5-Diclorobencil)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H-benzoimidazol-6-il] piridin-2- amina 1,81 461
343
1-(2,5-Diclorobencil)-6-(3-metilpiridin-4-il)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H- benzoimidazol 2,04 460
344
2-[5-({[6-Bromo-1-(1-feniletil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil}sulfanil)-1H- tetrazol-1-il]-W,W-dimetiletanamina 2,50 487
345
1-(2,5-Diclorobencil)-6-(piridin-3-il)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H-benzoimidazol 1,99 446
346
1-(3-{[6-Bromo-1-(1-feniletil)-1H-benzoimidazol-2-il]metoxi}piridin-2-il)-W,W- dimetil-metanamina 2,36 466
347
2-(Azocan-1-ilmetil)-6-bromo-1-(1-feniletil)-1H-benzoimidazol 3,44 427
348
W-{[6-Bromo-1-(1-feniletil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil}-W-(piridin-4- ilmetil)etanamina 2,62 450
349
6-Bromo-1-(1-feniletil)-2-{[(piridin-4-ilmetil)sulfanil]metil}-1H-benzoimidazol 2,52 439
350
1- (4-{[6-Bromo-1-(1-feniletil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil}fenil) imidazolidin- 2- ona 2,38 476
351
6-Bromo-2-[(2-etilpiperidin-1-il)metil]-1-(1-feniletil)-1H-benzoimidazol 3,44 427
352
6-Bromo-1-(1-feniletil)-2-[(3-fenilpirrolidin-1-il)metil]-1H-benzoimidazol 3,31 461
353
1-(2,5-Diclorobencil)-6-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H- benzoimidazol 2,15 474
354
3-{[1-(2,5-Diclorobencil)-1H-benzoimidazol-2-il]metoxi} pirrolidin-1- carboxilato de ferc-butilo 2,81 477
355
2-{[(2-Cloropiridin-4-il)metoxi]metil}-1-(2,5-diclorobencil)-1H-benzoimidazol 2,56 434
356
1-(2,5-Diclorobencil)-2-(piridin-4-ilmetil)-6-(pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol 1,90 447
357
1-(2,5-Diclorobencil)-6-(piridin-2-il)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H-benzoimidazol 2,19 446
358
4-[1-(2,5-Diclorobencil)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H-benzoimidazol-6-il] pirimidin- 2-amina 1,80 462
359
6-Bromo-1-[1-(2-fluorofenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetoxi)metil]-1H- benzoimidazol 2,43 441
360
1-(2,5-Diclorobencil)-6-(1H-pirazol-4-il)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H- benzoimidazol 1,79 435
361
4-[1-(2,5-Diclorobencil)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H-benzoimidazol-6-il] piridin-2- carbonitrilo 2,25 471
362
6-Bromo-1-(2,5-diclorobencil)-2-[(piridin-3-il-oxi)metil]-1H-benzoimidazol 2,67 464
363
4-{1-(2,5-Diclorobencil)-2-[(piridin-3-iloxi)-metil]-1H-benzoimidazol-6-il} piridin-2-amina 2,08 477
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de CLEM Masa iónica
364
5-{1-(2,5-Diclorobencil)-2-[(piridin-3-iloxi)-metil]-1H-benzoimidazol-6-il}-W,W- dimetil-piridin-2-amina 2,64 505
365
4-({1-(2-Clorobencil)-6-[6-(dimetilamino)-piridin-3-il]-1H-benzoimidazol-2- il}metoxi)-benzamida 2,39 513
366
4-{[1-(2-Clorobencil)-6-(1-oxidopiridin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il] metoxi}benzamida 1,62 486
367
4-({1-(2,5-Diclorobencil)-6-[6-(dimetilamino)-piridin-3-il]-1H-benzoimidazol- 2-il}metoxi)-benzamida 2,50 547
368
5-(2-{[(6-Metoxipiridin-3-il)oxi]metil}-1-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il) metil]-1H- benzoimidazol-6-il)-W,W-dimetilpiridin-2-amina 2,38 488
369
6-Bromo-1-[1-(piridin-4-il)etil]-2-[(piridin-4-il-metoxi)metil]-1H-benzoimidazol 1,89 424
370
4-{[1-(2,5-Diclorobencil)-6-(pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]metoxi} benzamida 2,01 505
371
6-Bromo-1-(-fenilpropil)-2-[(piridin-4-il-metoxi)metil]-1H-benzoimidazol 2,59 437
372
6-Bromo-1-[1-(piridin-3-il)etil]-2-[(piridin-4-il-metoxi)metil]-1H-benzoimidazol 1,91 424
373
6-Bromo-1-[1-(2-metoxifenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetoxi)metil]-1H- benzoimidazol 2,55 453
374
6-Bromo-1-[1-(4-fluorofenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetoxi)metil]-1H- benzoimidazol 2,52 441
375
6-Bromo-1-[1-(3-fluorofenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetoxi)metil]-1H- benzoimidazol 2,48 441
376
6-Bromo-1-[1-(4-metilfenil)etil]-2-[(piridin-4-ilmetoxi)metil]-1H-benzoimidazol 2,68 437
377
6-Bromo-1-[2-(difluorometoxi)bencil]-2-[(metil-sulfanil)metil]-1H- benzoimidazol 1,62 414
378
6-Bromo-1-[2-(difluorometoxi)bencil]-2-propil-1H-benzoimidazol 1,65 396
379
6-Bromo-1-[2-(difluorometoxi)bencil]-2-(piridin-4-ilmetil)-1H-benzoimidazol 1,52 445
380
6-Bromo-1-[2-(difluorometoxi)bencil]-2-[(difluorometoxi)metil] 1H- benzoimidazol 1,61 434
381
5-{1-(2-Cloro-5-fluorobencil)-2-[(piridin-3-il-oxi)metil]-1H-benzoimidazol-6-il- W,W-dimetil-piridin-2-amina 1,57 489
382
1-(2-Clorobencil)-2-{[(6-metoxipiridin-3-il)-oxi]metil}-6-(1-oxidopiridin-4-il)- 1H-benzoimidazol 1,35 474
383
4-{[1-(2-Cloro-5-fluorobencil)-6-(pirimidin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il] metoxi}benzamida 1,33 489
384
6-Bromo-1-[(5-cloro-2-metil-1,3-tiazol-4-il)-metil]-2-{[(6-metoxipiridin-3- il)oxi]metil}-1 H-benzoimidazol 1,80 481
385
[6-Bromo-1-(2,6-dimetilbencil)-1H-benzoimidazol-2-il]metanol 1,46 346
386
6-Bromo-1-[(1R)-1-feniletil]-2-[(piridin-4-il-metoxi)metil]-1H-benzoimidazol 1,57 423
387
6-Bromo-1-[(1S)-1-feniletil]-2-[(piridin-4-il-metoxi)metil]-1H-benzoimidazol 1,55 423
388
5-{[1-(2,5-Diclorobencil)-6-(1-oxidopiridin-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il] metoxi}piridin-2-carboxamida 1,19 521
389
4-({1-(2-Cloro-5-fluorobencil)-6-[6-(dimetil-amino)piridin-3-il]-1H- benzoimidazol-2-il}-metoxi)benzamida 2,38 531
390
5-[1-(2-Cloro-5-fluorobencil)-2-{[(6-metoxi-piridin-3-il)oxi]metil}-1H- benzoimidazol-6-il]-W,W-dimetilpiridin-2-amina 2,79 519
391
1-(2-Clorobencil)-2-[(piridin-3-iloxi)metil]-6-(pirimidin-4-il)-1 H-benzoimidazol 2,02 429
392
5-[1-(2-Clorobencil)-2-{[(6-metoxipiridin-3-il)-oxi]metil}-1H-benzoimidazol-6- il]-W,W-dimetil-piridin-2-amina 2,81 501
393
1-(2-Clorobencil)-6-(1-oxidopiridin-4-il)-2-[(piridin-3-iloxi)metil]-1H- benzoimidazol 1,69 444
394
W,W-Dimetil-5-{1-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-metil]-2-[(piridin-3-iloxi) metil]-1H- benzoimidazol-6-il}piridin-2-amina 2,10 458
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de CLEM Masa iónica
395
4-({6-[6-(D¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l]-1-[(2-met¡l-1,3-t¡azol-4-¡l)met¡l]-1H- benzo¡m¡dazol-2-¡l}metox¡)benzam¡da 2,05 500
396
- - -
397
4-{[1-(2-Cloro-5-fluorobenc¡l)-6-(1-ox¡dop¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2- ¡l]metox¡}benzam¡da 1,17 504
398
1-(2-Clorobenc¡l)-2-{[(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-ox¡]met¡l}-6-(p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H- benzo¡m¡dazol 2,05 459
399
1-(2,5-D¡clorobenc¡l)-6-(1-ox¡dop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-[(p¡r¡d¡n-3-¡lox¡)met¡l]-1H- benzo¡m¡dazol 1,78 478
400
4-{[1-(2,5-D¡clorobenc¡l)-6-(1-ox¡dop¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l] metox¡}benzam¡da 1,73 520
401
5-{1-(2-Clorobenc¡l)-2-[(p¡r¡d¡n-3-¡lox¡)met¡l]-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡l}-W,W- d¡met¡lp¡r¡d¡n-2-am¡na 2,52 471
402
[6-Bromo-1-(2,5-d¡met¡lbenc¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l]metanol 1,52 346
403
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-2-[(d¡fluoro-metox¡)met¡l]-6-[6-(p¡peraz¡n-1- ¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-1H-benzo¡m¡dazol 1,47 517
Ejemplo 404 (METODO l)
1-r2-ÍD¡fluorometox0benc¡l1-6-í6-metox¡p¡r¡din-3-¡l)-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazo
Una mezcla del Intermedio 47 (476 mg, 1,30 mmol), ác¡do 6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l-borón¡co (1,56 mmol) y Pd(PPh3)4 (45 mg, 0,039 mmol) en 1,4-d¡oxano (10 ml) y una soluc¡ón acuosa 2 M de Na2CO3 (2 ml) se desgas¡f¡có y se lavó abundantemente tres veces con N2. La mezcla de reacc¡ón se calentó con ag¡tac¡ón a 90 °C hasta que el anál¡s¡s por TLC o CLEM ¡nd¡có que la reacc¡ón estaba completa. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente y se evaporó al vacío. El res¡duo en bruto se suspend¡ó en EtOAc (30 ml) y se lavó con agua. Las fases acuosas se extrajeron con más EtOAc (4 x 30 ml) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía (S¡O2; EtOAc al 2-50 % en DCM) para dar el compuesto del título. 6h (MeOD-d4, 400 MHz) 8,32 (dd, J 2,5, 0,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J
8.4 Hz, 1H), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,47 (dd, J 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,35-7,42 (m, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,17 (td, J 7,6, 1,1 Hz, 1H), 6,97 (t, J 73,6 Hz, 1H), 6,89-6,93 (m, 1H), 6,87 (dd, J 8,7, 0,6 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). CLEM (EN+) 396 (M+H)+, TR 2,28 m¡nutos.
Ejemplo 405 (METODO M)
5-{1-í2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡l}p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
El Ejemplo 404 (11,37 g, 28,8 mmol) y clorh¡drato de p¡r¡d¡na (13,29 g, 115 mmol) se pus¡eron en un matraz de fondo redondo pequeño y se puso en un baño de arena precalentado a 160 °C. Una vez los sól¡dos se habían fund¡do, la mezcla se calentó durante 10 m¡nutos más a 160 °C. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se añad¡ó agua enfr¡ada con h¡elo con ag¡tac¡ón v¡gorosa. El producto sól¡do resultante se recog¡ó por f¡ltrac¡ón. El mater¡al en bruto se tr¡turó con 2-propanol y se secó al vacío para dar el compuesto del título (3,20 g, 29 %) en forma de un sól¡do de color pardo. 6h (DMSO-d6, 400 MHz) 11,22-12,16 (m, 1H), 7,82 (dd, J 9,6, 2,8 Hz, 1H), 7,61-7,66 (m, 2H), 7,57 (d, J
8.4 Hz, 1H), 7,32-7,40 (m, 2H), 7,35 (t, J 73,9 Hz, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,11-7,16 (m, 1H), 6,66-6,70 (m, 1H), 6,41 (d, J 9,5 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 2,46 (s, 3H). CLEM (EN+) 382 (M+H)+, TR 1,55 m¡nutos.
Ejemplo 406 (METODO N)
1-(2.5-D¡clorobenc¡l)-2-met¡l[4-(p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l1-1H-benzo¡m¡dazol
Una mezcla del Intermedio 48 (50 mg, 0,14 mmol), 1-(p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡peraz¡na (44 mg, 0,27 mmol), l¡gando XPhos (12,9 mg, 0,027 mmol), Pd2(dba)3 (12,4 mg, 0,0135 mmol) y terc-butóx¡do sód¡co (26 mg, 0,27 mmol) en tolueno (2,5 ml) se desgas¡f¡có y se lavó abundantemente tres veces con N2. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 110 °C durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente y los volát¡les se ret¡raron al vacío. El res¡duo se d¡luyó con MeOH al 5 %/DCM (2 ml) y se lavó con agua (1 ml). La fase orgán¡ca se pasó a través de un separador de fases y se concentró al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va d¡r¡g¡da por masas para dar el compuesto del título (6,6 mg, 10 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 6h (DMSO-d6, 400 MHz) 8,36 (d, J2,9 Hz, 1H), 8,02 (dd, J 4,6, 1,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J 8,6 Hz, 1H), 7,42-7,48 (m, 2H), 7,36-7,41 (m, 1H), 7,24 (dd, J 8,4, 4,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J 2,1 Hz, 1H), 6,97 (dd, J 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,45 (d, J2,5 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,32-3,37 (m, 4H), 3,22-3,27 (m, 4H), 2,41 (s, 3H). CLEM (EN+) 453 (M+H)+, TR 1,25 m¡nutos.
Los siguientes compuestos se sintetizaron a partir del Intermedio 48 y la amina adecuada de acuerdo con el Método N.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de CLEM Masa iónica
407
1-(2,5-Diclorobencil)-2-metil-6-[4-(piridin-2-il)piperazin-1-il]-1H- benzoimidazol 2,62 453 (M+H)+
408
1-(2,5-Diclorobencil)-2-metil-6-[4-(metil-sulfonil)piperazin-1-il]-1H- benzoimidazol 2,16 454 (M+H)+
409
1-(2,5-Diclorobencil)-2-metil-6-(morfolin-4-il)-1H-benzoimidazol 2,08 377 (M+H)+
Ejemplos 410 a 433
Estos compuestos pueden sintetizarse a partir del Intermedio 48 y el ácido o éster borónico adecuado del mismo 10 (por ejemplo, el éster de pinacol) de acuerdo con el Método L. Si se desea, puede usarse PdCh(dppf) como un catalizador alternativo. Los reactivos que contienen grupos NH pueden protegerse como derivados de N-BOC y efectuarse la desprotección en una etapa conveniente posterior por tratamiento con ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. Los siguientes compuestos se prepararon.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de CLEM Masa iónica
410
6-[1-(2,5-Diclorobencil)-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il]piridazin-3-ol 1,26 386 (M+H)+
411
5-[1-(2,5-Diclorobencil)-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il]pirazin-2-ol 0,97 386 (M+H)+
412
1-(2,5-Diclorobencil)-6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-metil-1H-benzoimidazol 2,58 399 (M+H)+
413
1-(2,5-Diclorobencil)-2-metil-6-(piridin-4-il)-1H-benzoimidazol 2,04 369 (M+H)+
414
5-[1-(2,5-Diclorobencil)-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il]-4-metilpiridin- 2(1H-ona 1,31 399 (M+H)+
415
5-[1-(2,5-Diclorobencil)-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il]-3-metilpiridin-2- carbonitrilo 1,54 408 (M+H)+
416
1-(2,5-Diclorobencil)-6-(5-metoxipiridin-3-il)-2-metil-1H-benzoimidazol 1,49 399 (M+H)+
417
1-(2,5-Diclorobencil)-2-metil-6-[6-(piperazin-1-il)piridin-3-il]-1H- benzoimidazol 2,01 453 (M+H)+
418
1-(2,5-Diclorobencil)-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-2-metil-1H- benzoimidazol 1,27 400 (M+H)+
419
4-[1-(2,5-Diclorobencil)-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il]-3,6- dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de tere-butilo 2,96 473 (M+H)+
420
5-[1-(2,5-Diclorobencil)-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il]pirimidin-2 (1H)- ona 1,12 386 (M+H)+
421
5-[1-(2,5-Diclorobencil)-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il]-1-metilpiridin- 2(1H)-ona 1,39 399 (M+H)+
422
1-(2,5-Diclorobencil)-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H- benzoimidazol 1,58 387 (M+H)+
423
5-[1-(2,5-Diclorobencil)-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il]-6-metilpiridin- 2(1H)-ona 1,27 399 (M+H)+
424
1-(2,5-Diclorobencil)-2-metil-6-(pirimidin-5-il)-1H-benzoimidazol 1,36 370 (M+H)+
425
1-(2,5-Diclorobencil)-2-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H- benzoimidazol 1,41 372 (M+H)+
426
1-(2,5-Diclorobencil)-6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-1H- benzoimidazol 1,34 386 (M+H)+
427
5-[1-(2,5-Diclorobencil)-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il]piridin-3-amina 1,31 384 (M+H)+
428
1-(2,5-Diclorobencil)-2-metil-6-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]-1H- benzoimidazol 1,60 451 (M+H)+
429
1-(2,5-Diclorobencil)-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-metil-1H- benzoimidazol 1,39 386 (M+H)+
430
4-[1-(2,5-Diclorobencil)-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il]piridin-2-amina 1,35 384 (M+H)+
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de CLEM Masa iónica
431
1-(2,5-D¡clorobenc¡l)-6-(1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-met¡l-1H- benzo¡m¡dazol 1,40 386 (M+H)+
432
5-[1-(2,5-D¡clorobenc¡l)-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡l]p¡r¡d¡n-2 (1H)-ona 1,29 385 (M+H)+
433
5-[1-(2,5-D¡clorobenc¡l)-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡ll-4,6- d¡met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona 1,36 413 (M+H)+
Ejemplo 434
1-í2.5-D¡clorobenc¡l)-2-met¡lí1-ox¡dop¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol
A part¡r del Ejemplo 413 med¡ante ox¡dac¡ón con mCPBA en DCM para dar el compuesto del título. CLEM 385 (M+H)+, TR 1.72 m¡nutos.
Ejemplo 435
5-[1-(2,5-D¡clorobenc¡l)-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡llp¡per¡d¡n-2-ona
A part¡r del Ejemplo 432 med¡ante reducc¡ón con h¡drógeno (0,69 MPa (100 ps¡)) y PtÜ2 catalít¡co para dar el compuesto del título. CLEM 389 (M+H)+, TR 1,27 m¡nutos.
Ejemplo 436
1-(2,5-D¡clorobenc¡l)-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol
A part¡r de 2-fluoron¡trobenceno y 2,5-d¡clorobenc¡lam¡na de acuerdo con el Método K. CLEM 292 (M+H)+, TR 2,27 m¡nutos.
Ejemplo 437
1-[5-Cloro-2-(d¡fluorometox¡)benc¡ll-6-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol
A part¡r del Intermedio 49 y ác¡do 6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡lborón¡co de acuerdo con el Método L para dar el compuesto del título. CLEM 430 (M+H)+, TR 1,58 m¡nutos.
Ejemplo 438
5-n-[5-Cloro-2-(d¡fluorometox¡)benc¡ll-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡l}p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
A part¡r del Ejemplo 437 de acuerdo con Método M para dar el compuesto del título. CLEM 416 (M+H)+, TR 1,28 m¡nutos.
Ejemplo 439
5- {1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡ll-5-fluoro-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
A part¡r del Intermedio 50 y p¡nacol éster del ác¡do 6-h¡drox¡p¡r¡d¡n-3-¡lborón¡co de acuerdo con el Método L para dar el compuesto del título. CLEM 400 (M+H)+, TR 1,25 m¡nutos.
Ejemplo 440
6- Bromo-1-[(5-cloro-2-met¡l-1,3-t¡azol-4-¡l)met¡ll-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol
A part¡r de (5-cloro-2-met¡l-1,3-t¡azol-4-¡l)met¡lam¡na de acuerdo con el Método K, para dar el compuesto del título. CLEM 357 (M+H)+, TR 1,54 m¡nutos.
Ejemplo 441
5-{1-[5-Cloro-2-met¡l-1,3-t¡azol-4-¡l)met¡l-2-met¡ll-1 H-benzo¡m¡dazol-6-¡l}-p¡r¡d¡n-2(1 H)-ona
A part¡r del Ejemplo 440 y p¡nacol éster del ác¡do 6-h¡drox¡p¡r¡d¡n-3-¡lborón¡co de acuerdo con el Método L para dar el compuesto del título. ClEM 371 (M+H)+, TR 1,17 m¡nutos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
1-í2.5-D¡clorobenc¡l)-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-carbonitr¡lo
A part¡r de 3-fluoro-4-n¡trobenzon¡tr¡lo y 2,5-d¡clorobenc¡lam¡na de acuerdo con el Método K para dar el compuesto del título. CLEM 317 (M+H)+, TR 1,45 m¡nutos.
Ejemplo 443
5- [1-(2.5-D¡clorobenc¡l)-5-fluoro-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡llp¡r¡d¡n-2(1H)-ona
A part¡r del Intermedio 51 y p¡nacol éster del ác¡do 6-h¡drox¡p¡r¡d¡n-3-¡lborón¡co de acuerdo con el Método L para dar el compuesto del título. CLEM 403 (M+H)+, TR 1,28 m¡nutos.
Ejemplo 444
6- Bromo-1-[2-(d¡fluorometox¡)benc¡ll-2-(metox¡met¡l)-1H-benzo¡m¡dazol
Una soluc¡ón de 5-bromo-N1-[2-(d¡fluorometox¡)benc¡llbenceno-1,2-d¡am¡na (Intermedio 47, Etapa 2) (8,3 g, 24 mmol) en DCM (50 ml) se trató con DlPEA (8,4 ml, 48 mmol) y ác¡do metox¡acét¡co (2,2 ml, 29 mmol), segu¡do de HATU (11 g, 29 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente en atmósfera de N2 durante 1 h. Después, la mezcla se d¡luyó con dCm (100 ml) y se lavó con agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con d¡clorometano (200 ml) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron sobre MgSCM. La ret¡rada del d¡solvente al vacío d¡o una goma en bruto (23 g), que se recog¡ó en ác¡do acét¡co (30 ml) y se calentó a 100 °C en una atmósfera de N2 durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío, y el res¡duo se suspend¡ó en Na2CO3 (soluc¡ón acuosa al 10 %, 200 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (2 x 150 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (150 ml) y se secaron sobre MgSO4. La ret¡rada del d¡solvente al vacío d¡o un sól¡do en bruto, que se pur¡f¡có por cromatografía usando un lecho corto de gel de síl¡ce (cargado en d¡clorometano, eluyendo con acetato de et¡lo:¡sohexano, 2:3 en volumen) para dar el compuesto del título (6,2 g, 65 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 6h 7,69 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,32-7,39 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,23 (s, 3H). CLEM (método 6120B, 3 m¡nutos, pH 10) m/z 397,2, TR 1,04 m¡nutos.
Ejemplo 445 (MÉTODO O)
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡ll-2-(metox¡met¡l)-6-[2-(morfol¡n-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-1H-benzo¡m¡dazol
Al Ejemplo 444 (50 mg, 0,12 mmol) se añad¡eron 4-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2- ¡llmorfol¡na (44 mg, 0,144 mmol), Pd(PPha)4 (7,5 mg, 0,006 mmol), una soluc¡ón acuosa 2 M de Na2CO3 (0,5 ml) y 1,4-d¡oxano (2,5 ml). La mezcla de reacc¡ón se lavó abundantemente con n¡trógeno y se calentó a 105 °C en una atmósfera de n¡trógeno durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente, se añad¡ó res¡na de MP-TMT (B¡otage, 0,76 mmol/g, 300 mg, 0,25 mmol) y la soluc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante una noche. Se añad¡ó acetato de et¡lo (20 ml) y la mezcla se pasó a través de un cartucho de lecho de síl¡ce, eluyendo con más cant¡dad de acetato de et¡lo (2 x 5 ml) y Analmente una soluc¡ón de metanol al 20 % en acetato de et¡lo (2 x 10 ml). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se concentraron al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa para dar el compuesto del título (17 mg, 30 %) en forma de un sól¡do de color blanco. CLEM (pH 3) M+H 483, TR 1,92 m¡nutos, Pureza UV 100 %; CLEM (pH 10) M+H 483, TR 2,23 m¡nutos, Pureza UV 100 %.
Ejemplos 446 a 462
Estos compuestos pueden s¡ntet¡zarse a part¡r del Intermedio 444 y el ác¡do o éster borón¡co adecuado del m¡smo (por ejemplo, el éster de p¡nacol) de acuerdo con el Método O. Los react¡vos que cont¡enen grupos NH pueden protegerse como der¡vados de N-BCC y efectuarse la desprotecc¡ón en una etapa conven¡ente poster¡or por tratam¡ento con ác¡do tr¡fluoroacét¡co o ác¡do clorhídr¡co. Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de CLEM Masa iónica
446
4-{1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡ll-2-(metox¡-met¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-6- ¡l}fenol 2,07 411 (M+H)+
447
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡ll-2-(metox¡met¡l)-6-[2-(p¡peraz¡n-1-¡l) p¡r¡m¡d¡n-5-¡ll-1H-benzo¡m¡dazol 1,40 481 (M+H)+
448
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡ll-2-(metox¡met¡l)-6-[4-(p¡peraz¡n-1- ¡lmet¡l)fen¡ll-1 H-benzo¡m¡dazol 1,49 493 (M+H)+
449
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡ll-2-(metox¡met¡l)-6-[6-(p¡peraz¡n-1-¡l) p¡r¡d¡n- 1,41 480 (M+H)+
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de CLEM Masa iónica
3-¡l]-1 H-benzoimidazol
450
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-2-(metox¡metil)-6-[6-(propan-2-¡lox¡)p¡r¡d¡n- 3-¡l]-1 H-benzoimidazol 1,69 454 (M+H)+
451
1-[2-(D¡fluorometoxi)benc¡l]-2-(metox¡met¡l)-6-[4-(p¡rrol¡d¡n-1- ¡lmetil)fen¡l]-1 H-benzoimidazol 1,70 478 (M+H)+
452
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-2-(metox¡met¡l)-6-[6-(piper¡d¡n-1-¡l) piridin- 3-¡l]-1 H-benzoimidazol 1,71 479 (M+H)+
453
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-2-(metox¡met¡l)-6-{1-[2-(morfolin-4-¡l)et¡l]- 1 H-pirazol-4-il}-1 H-benzoimidazol 1,36 498 (M+H)+
454
1-[2-(D¡fluorometoxi)benc¡l]-2-(metox¡met¡l)-6-[5-(morfol¡n-4- ilmetil)t¡ofen-3-¡l]-1 H-benzoimidazol 1,54 500 (M+H)+
455
1-[2-(D¡fluorometox¡)bencil]-2-(metox¡met¡l)-6-[6-(tr¡fluoromet¡l) piridin- 3-¡l]-1 H-benzoimidazol 1,61 464 (M+H)+
456
4-(5-{1-[2-(D¡fluorometox¡)bencil]-2-(metox¡met¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-6- ¡l}pir¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo 1,70 581 (M+H)+
457
1-[4-(5-{1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-2-(metox¡met¡l)-1H-benzo¡m¡dazol- 6-¡l}p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]etanona 1,40 522 (M+H)+
458
Ácido 5-{1-[2-(difluorometox¡)benc¡l]-2-(metox¡-metil)-1H- benzo¡m¡dazol-6-¡l}p¡rid¡n-2-carboxíl¡co 1,03 440 (M+H)+
459
1-[2-(D¡fluorometox¡)bencil]-2-(metox¡met¡l)-6-[6-(morfol¡n-4-¡l) piridin- 3-¡l]-1 H-benzoimidazol 1,50 481 (M+H)+
460
3-{1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-2-(metox¡-met¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-6- il}quinolina 1,55 446 (M+H)+
461
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-2-(metox¡met¡l)-6-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1H- benzoimidazol 1,46 410 (M+H)+
462
5-{1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-2-(metox¡-met¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-6- ¡l}pirid¡n-2(1H)-ona 1,22 412 (M+H)+
Ejemplo 463
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-carboxilato de metilo 5
A partir de 3-fluoro-4-nitrobenzoato de metilo de acuerdo con el Método K para dar el compuesto del título. Masa iónica de CLEM 347, TR 1,44 minutos.
Ejemplos 464 a 487
10
Estos compuestos pueden sintetizarse mediante una secuencia de etapas correspondiente al Método K, seguido del Método L, utilizando el ácido o éster borónico adecuado del mismo (por ejemplo, el éster de pinacol), la amina adecuada y el ácido carboxílico adecuado. Los reactivos que contienen grupos NH pueden protegerse como derivados de N-BOC y efectuarse la desprotección en una etapa conveniente posterior por tratamiento con ácido 15 trifluoroacético o ácido clorhídrico. Los derivados de N-óxido pueden prepararse mediante oxidación con mCPBA. Los siguientes compuestos se prepararon.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de CLEM Masa iónica
464
1-[1-(4-Clorofen¡l)et¡l]-6-(6-metoxip¡r¡d¡n-3-¡l)-2-met¡l-1 H-benzoimidazol 1,60 378
465
1-(2,6-D¡metilbenc¡l)-6-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-met¡l-1 H-benzoimidazol 1,58 358
466
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-6-(2,6-d¡met¡l-p¡rid¡n-4-¡l)-2-met¡l-1H- benzoimidazol 1,45 394
467
1-(2,6-Diclorobenc¡l)-6-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-metil-1 H-benzoimidazol 1,59 399
468
6-(6-Metoxip¡r¡d¡n-3-¡l)-2-met¡l-1-(1-fen¡l-propil)-1 H-benzoimidazol 1,57 358
469
1-[(5-Cloro-2-met¡l-1,3-t¡azol-4-¡l)met¡l]-2-met¡l-6-[6-(p¡peraz¡n-1-¡l) piridin-3- il]-1 H-benzoimidazol 1,29 439
470
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-6-(2,6-d¡met¡l-1-ox¡dop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-met¡l-1H- benzoimidazol 1,31 410
5
10
15
20
25
30
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de CLEM Masa iónica
471
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡ll-2-met¡l-6-{6-[4-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l) p¡peraz¡n-1- ¡l]p¡r¡d¡n-3-¡l}-1H-benzo¡m¡dazol 1.64 532
472
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡ll-2-met¡l-6-[6-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡d¡n-3-¡ll-1H- benzo¡m¡dazol 1.67 464
473
4-{1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡ll-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡l}-3.6- d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carbox¡lato de terc-but¡lo 1.67 470
474
- - -
475
5-{1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡ll-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡l}-W,W- d¡met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-am¡na 1.50 410
476
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡ll-2-met¡l-6-[4-met¡l-6-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡) p¡r¡d¡n- 3-^-1 H-benzo¡m¡dazol 1.69 478
477
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡ll-6-(6-metox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol 1.48 382
478
4-(5-{1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡ll-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡l}-4- met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo 1.93 564
479
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡ll-2-met¡l-6-[4-met¡l-6-(p¡peraz¡n-1-¡l) p¡r¡d¡n-3-¡ll- 1H-benzo¡m¡dazol 0.96 464
480
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡ll-6-(6-metox¡-4-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-2-met¡l-1H- benzo¡m¡dazol 1.53 410
481
1-(2.5-D¡clorobenc¡l)-2-et¡l-6-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol 2.28 383
482
6-(6-Metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-met¡l-1-[(1S)-1-fen¡let¡ll-1H-benzo¡m¡dazol 1.53 344
483
5-{2-Met¡l-1-[(1 S)-1-fen¡let¡ll-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡l}p¡r¡d¡n-2(1H)-ona 1.20 330
484
1-[(1S)-1-(3-Clorofen¡l)et¡ll-6-(6-metox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol 2.42 378
485
1-Benc¡l-6-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol 2.16 330
486
2-Met¡l-1-[(1R)-1-fen¡let¡ll-6-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol 1.90 314
487
2-Met¡l-1-[(1S)-1-fen¡let¡ll-6-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol 1.90 314
Ejemplo 471: PREPARACION ALTERNATIVA
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡ll-2-met¡l-6-{6-[4-(2.2.2-tr¡fluoroet¡l)p¡peraz¡n-1-¡llp¡r¡d¡n-3-¡l}-1H-benzo¡m¡dazol
El Ejemplo 490 (67 mg. 0.13 mmol). DBU (38 pl. 0.25 mmol) y p-toluenosulfonato de 2,2,2-tr¡fluoroet¡lo (71 mg. 0.28 mmol) se d¡solv¡eron en aceton¡tr¡lo (1 ml) y se calentaron en ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 180 °C durante 2 h. La CLEM mostró un 24 % de producto deseado. Un calentam¡ento de m¡croondas ad¡c¡onal a 200 °C durante 2 h. después 215 °C durante 1 h. mostró una convers¡ón del 40 % según CLEM. El d¡solvente se ret¡ró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía (síl¡ce. grad¡ente de 0 a 7 % de MeOH en d¡clorometano). para dar el compuesto del título (19 mg. 26 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 6h (d6-DMSO) 8.41 (d. 1H. J 2.3 Hz). 7.82 (dd. 1H. J 8.8. 2.4 Hz). 7.64-7.57 (m. 2H). 7.48-7.37 (m. 2H). 7.35 (t. 1H. Jh-f 73.8 Hz). 7.26 (d. 1H. J 8.8 Hz). 7.15 (t. 1H. J 7,5 Hz). 6.90 (d. 1H. J 8.8 Hz). 6.77 (d. 1H. J 6.7 Hz). 5.52 (s. 2H). 3.54-3.51 (m. 4H). 3.23 (c. 2H. Jh-f 10.2 Hz). 2.73-2.69 (m. 4H). 2.49 (s. 3H oculto por señal de DMSO). CLEM (EN+) 532 (M+H)+.
Ejemplo 472: PREPARACIÓN ALTERNATIVA
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡ll-2-met¡l-6-[6-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡d¡n-3-¡ll-1H-benzo¡m¡dazol
El Ejemplo 405 (250 mg. 0.65 mmol) se d¡solv¡ó en THF seco (5 ml) y se añad¡ó NaH (d¡spers¡ón al 60 % en ace¡te. 29 mg. 0.71 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 m¡nutos hasta que el desprend¡m¡ento de gas hubo cesado. Después. se añad¡ó p-toluenosulfonato de 2.2.2-tr¡fluoroet¡lo (182 mg. 0.71 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 18 h. La mezcla se enfr¡ó. se d¡luyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (75 ml). La fase orgán¡ca se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía (síl¡ce. grad¡ente de 0 a 7 % de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título (31 mg. 10 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 6h (d6-DMSO) 8.41 (dd. 1H. J2.5. 0.5 Hz). 8.02 (dd. 1H. J 8.6. 2.5 Hz). 7.70 (d. 1H. 0.5 Hz). 7.56 (d. 1H. J 8.4 Hz). 7.41 (dd. 1H. 8.4. 1.7 Hz). 7.32 (m. 1H). 7.28 (t. 1H. Jh-f 73.8 Hz). 7.19 (d. 1H. J 7.5 Hz). 7.08 (dt. 1H. J 7.5. 1.2 Hz). 6.99 (dd. 1H. J 8.6. 0.5 Hz). 6.68 (dd. 1H. 7.5. 1.4 Hz). 5.48 (s. 2H). 4.96 (c. 2H. Jh-f 9.1 Hz). 2.49 (s. 3H oculto por señal de DMSO). CLEM (EN+) 464 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1-r2-ÍD¡fluorometox0benc¡l1-2-íh¡drox¡met¡l)-1H-benzoim¡dazol-5-carbon¡tr¡lo Se s¡ntet¡zó a part¡r del Intermedio 40 y ác¡do gl¡cól¡co de acuerdo con el Método J.
Ejemplo 489
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡ll-2-met¡l-6-(4-met¡l¡m¡dazol-1-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol
A una mezcla del Intermedio 57 (250 mg, 0,67 mmol), 4-met¡l¡m¡dazol (82 mg, 1,00 mmol) y Cu(OAc)2 (122 mg, 0,67 mmol) en metanol:agua (4:1, 30 ml) se añad¡ó TMEDA (0,20 ml, 1,34 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 24 h. El d¡solvente se ret¡ró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2, grad¡ente de 0 a 10 % de MeOH en d¡clorometano). Las fracc¡ones de producto se concentraron al vacío. El mater¡al resultante se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente por HPLC preparat¡va y se cr¡odesecó para proporc¡onar el compuesto del título (45 mg, 18 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 6h (d6-DMSO) 8,01 (d, 1H, J 1,0 Hz), 7,71 (d, 1H, J 2,0 Hz), 7,64 (d, 1H, J 8,5 Hz), 7,40-7,35 (m, 3H), 7,35 (t, 1H, Jh-f 73,8 Hz), 7,27 (d, 1H, J 8,0 Hz), 7,15 (m, 1H), 6,73 (d, 1H, J 7,2 Hz), 5,53 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). CLEM (EN+) 369 (M+H)+.
Ejemplo 490
1-í2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-2-met¡l-6-í6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1-1H-benzo¡m¡dazol El s¡gu¡ente exper¡mento se real¡zó dos veces en paralelo.
Se añad¡ó en porc¡ones ác¡do tr¡fluoroacét¡co (100 ml) a una soluc¡ón enfr¡ada (0 °C) del Intermedio 58 (25,25 g, 46 mmol) en DCM (50 ml) y se ag¡tó en un baño de h¡elo durante 30 m¡nutos. Cada mezcla de reacc¡ón se evaporó a un jarabe f¡no, se vert¡ó en una mezcla de NaHCO3/h¡elo/agua ag¡tada y se ag¡tó durante 1 h. El sól¡do se f¡ltró, se lavó var¡as veces con agua y se secó por succ¡ón. El sól¡do se recr¡stal¡zó en una mezcla 1:1 de 2-propanol y 1-butanol para dar el compuesto del título (34 g, 82 %) en forma de un sól¡do de color crema. 6h (DMSO-d6) 8,41 (d, J 2,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J1 8,9 Hz, J2 2,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J 1,3 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,35 (t, Jhf 76 Hz, 1H), (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,86 (d, J 8,9 Hz, 1H), 6,78 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,43 (m, 4H), 2,79 (m, 4H), 2,50 (s, 3H). CLEM (EN+) 450 (M+H)+, TR 1,30 m¡nutos.
Ejemplo 491 (MÉTODO Q)
f4-(5-{1-f2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l1acetato de etilo
El Ejemplo 490 (450 mg, 1,00 mmol) y bromoacetato de et¡lo (167 mg, 1,00 mmol) se d¡solv¡eron en aceton¡tr¡lo (15 ml) y se calentaron a 70 °C durante 5 h. El d¡solvente se ret¡ró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía (síl¡ce, grad¡ente de 0 a 6 % de MeOH en DCM) para dar un ace¡te de color amar¡llo pál¡do. La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal se cons¡gu¡ó por HPLC preparat¡va para dar, después de cr¡odesecado, el compuesto del título (143 mg, 26 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 6h (d6-DMSO) 8,44 (d, 1H, J 2,4 Hz), 7,86 (dd, 1H, J 8,7, 2,2 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, 8,1 Hz), 7,47 (d, 1H, J 8,1 Hz), 7,39 (m, 1H), 7,35 (t, 1H, Jh-f 73,8 Hz), 7,27 (d, 1H, J 8,1 Hz), 7,17 (m, 1H), 6,94 (d, 1H, J 8,9 Hz), 6,86 (d, 1H, J 7,6 Hz), 5,57 (s, 2H), 4,14 (c, 2H, J 7,1 Hz), 3,59 (m, 2H), 2,80-2,60 (m a, 8H), 2,54 (s, 3H), 1,24 (t, 3H, J 7,1 Hz). CLEM (EN+) 536 (M+H)+.
Ejemplo 492
Sal de HCl del ác¡do 2-f4-(5-{1-f2-(d¡fluorometox¡)benc¡l1-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-p¡peraz¡n-1- ¡l1acét¡co
El Ejemplo 491 (120 mg, 0,22 mmol) se d¡solv¡ó en THF (3 ml) y agua (4 ml) y se añad¡ó HCl conc. (2 ml). La mezcla se calentó a 60 °C durante 18 h, después se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (pH 3) para dar, después de cr¡odesecado, el compuesto del título (45 mg, 37%) en forma de un sól¡do de color blanco. 6h (d6-DMSO) 8,42 (d, 1H, J 2,4 Hz), 7,82 (dd, 1H, J 8,8, 2,5 Hz), 7,64 (d, 1H, J 1,0 Hz), 7,59 (d, 1H, 8,4 Hz), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, Jh-f 73,8 Hz), 7,26 (d, 1H, J 8,3 Hz), 7,16 (m, 1H), 6,90 (d, 1H, J 9,0 Hz), 6,78 (d, 1H, J 7,3 Hz), 5,53 (s, 2H), 3,22 (s, 2H), 2,70-2,62 (m, 8H), 2,50 (s, 3H, oscurec¡do por señal de DMSO). CLEM (EN+) 508 (M+H)+.
Ejemplo 493 (MÉTODO R)
4-(5-{1-f2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-2-(metox¡met¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-2-ona
Una soluc¡ón del Intermedio 59 (50 mg, 0,12 mmol), tr¡et¡lam¡na (33 pl, 0,23 mmol) y p¡peraz¡n-2-ona (35 mg, 0,35 mmol) en DMSO (0,2 ml) se calentó por ¡rrad¡ac¡ón con m¡croondas, en un rec¡p¡ente cerrado hermét¡camente, a 190 °C durante 10 m¡nutos y después a 220 °C durante 10 m¡nutos. La mezcla en bruto se pur¡f¡có por HPLC
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
preparativa para dar el compuesto del título (7 mg) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (pH 10) m/z 495, TR 1,96 minutos.
Ejemplo 494
4- (5-f1-r2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-2-(metox¡met¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡l}p¡rid¡n-2-¡l)t¡omorfol¡na
Una solución del Intermedio 59 (300 mg, 0,7 mmol), trietilamina (197 pl, 1,40 mmol) y tiomorfolina (211 pl, 2,09 mmol) en DMSO (1,2 ml) se calentó a 190 °C por irradiación con microondas en un tubo cerrado herméticamente durante 10 minutos, seguido de calentamiento a 200 °C durante 15 minutos y calentamiento a 205 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción en bruto se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (80 mg) en forma de un sólido ceroso de color blanco. óh (DMSO-d6, 300 mHz) 8,40 (d, 1H), 8,81 (dd, 1H), 7,59-7,71 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,33-7,38 (t, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,93 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 2,59 (m, 4H). CLEM (pH 10) 498 (M+H)+, TR 2,49 minutos.
Ejemplo 495
1-[2-(Difluorometoxi)bencil1-2-(metoximetil)-6-[6-(1-oxidotiomorfolin-4-il)piridin-3-il-1H-benzoimidazol
Una solución del Ejemplo 494 (70 mg, 0,14 mmol) en diclorometano (20 ml) se enfrió a 0 °C y se trató con mCPBA (75 %, 32 mg, 0,14 mmol), añadido en porciones durante 1 minuto. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 h, después se inactivó con metabisulfito sódico (solución acuosa al 5 %, 50 ml). Las capas se separaron y la fase orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (17 mg) en forma de un sólido de color blanco. óh (DMSO-d6, 300 MHz) 8,45 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,59-7,72 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,03-7,15 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,17 (d, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,87 (t, 2H), 2,68 (t, 2H). CLEM (pH 10) m/z 513,7, TR 1,88 minutos.
Ejemplo 496
1-[2-(Difluorometoxi)bencil1-6-[6-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)piridin-3-il1-2-(metoximetil)-1H-benzoimidazol
Una solución del Ejemplo 494 (70 mg, 0,14 mmol) en diclorometano (20 ml) se enfrió a 0 °C y se trató con mCPBA (75 %, 32 mg, 0,14 mmol), añadido en porciones durante 1 minuto. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 h, después se inactivó con metabisulfito sódico (solución acuosa al 5 %, 50 ml). Las capas se separaron y la fase orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (10 mg) en forma de un sólido de color blanco. óh (DMSO-d6, 300 MHz) 8,45 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,59-7,73 (m, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,24-7,38 (m, 3H), 7,09-7,15 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,09 (s, 4H), 3,25 (s, 3H), 3,11 (s, 4H). CLEM (pH 10) m/z 529,6, TR 2,09 minutos.
Ejemplo 497
5- n-[2-(Difluorometoxi)bencil1-2-(metoximetil)-1H-benzoimidazol-6-il}-N-(2-metoxietil)piridin-2-amina
Una solución del Intermedio 59 (50 mg, 0,12 mmol), trietilamina (33 pl, 0,23 mmol) y 2-metoxietilamina (30 pl, 0,35 mmol) en DMSO (0,2 ml) se calentó por irradiación con microondas, en un recipiente cerrado herméticamente, a 170 °C durante 10 minutos y después a 190 °C durante 10 minutos. La mezcla en bruto se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (3 mg) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (pH 10) 469,8 (M+H)+, TR 2,14 minutos.
Ejemplo 498
1-(5-f1-í2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-2-(metox¡met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-1,4-d¡azepan-5-ona
Una solución del Intermedio 59 (50 mg, 0,12 mmol), trietilamina (49 pl, 0,35 mmol) y 1,4-diazepan-5-ona (40 mg, 0,35 mmol) en DMSO (0,2 ml) se calentó a 205 °C por irradiación con microondas en un tubo cerrado herméticamente durante 25 minutos, después se dejó enfriar. La mezcla de reacción en bruto se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (8 mg) en forma de un sólido de color blanco. óh (DMSO-d6, 300 MHz) 8,41 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,47 (dd, 1H), 7,33-7,38 (m, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,12-7,15 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,76-3,83 (m, 4H), 3,29 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,15-3,20 (m, 2H). CLEM (pH 10) m/z 494,8, TR 1,96 minutos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1-í2.5-D¡met¡lbenc¡l)-6-r4-Íp¡peraz¡n-1-¡lmet¡l)fen¡l1-2-Íp¡rid¡n-4-¡lmet¡l)-1H-benzo¡m¡dazol
Se añad¡ó cloruro de h¡drógeno en 1,4-d¡oxano (4N; 4 ml) a una soluc¡ón ag¡tada del Intermedio 64 (300 mg. 0.5 mmol) en DCM (1 ml) y la mezcla se ag¡tó durante 1 h. La CLEM mostró la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón. Los d¡solventes se ret¡raron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM. se lavó dos veces con una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato sód¡co, se secó (MgSÜ4) y se concentró a sequedad por evaporac¡ón rotator¡a. El mater¡al sól¡do resultante se tr¡turó en éter d¡etíl¡co, se f¡ltró, se lavó con éter d¡etíl¡co y se secó con succ¡ón, para dar el compuesto del título (205 mg, 82 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do. 6h (DMSO-d6) 8,39 (m, 2H), 7,72 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J 1,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J 8,2 Hz, 2H), 7,52 (dd, J1 8,4 Hz, J2 1,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J 8,1 Hz, 2H), 7,22 (d, J 5,9 Hz, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,90 (dd, J1 7,4 Hz, J2 0,2 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 5,53 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,67 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (m, 4H), 1,92 (s, 3H). CLEM (EN+) 503 (M+H)+, TR 1,31 m¡nutos.
Ejemplos 500 a 502
Estos compuestos pueden s¡ntet¡zarse a part¡r del Ejemplo 490 y el agente de alqu¡lac¡ón adecuado de acuerdo con el Método Q. Los s¡gu¡entes compuestos se prepararon (los agentes de alqu¡lac¡ón para los Ejemplos 501 y 502 fueron metanosulfon¡leteno y acr¡lon¡tr¡lo, respect¡vamente).
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de CLEM Masa iónica
500
3-[4-(5-{1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6- ¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l]propanoato de et¡lo 1,54 550 (M+H)+
501
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-2-met¡l-6-(6-{4-[2- (met¡lsulfon¡l)et¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol 1,38 556
502
3-[4-(5-{1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡l} p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]-propanon¡tr¡lo 2,14 503
Ejemplo 503
Ác¡do 3-f4-(5-{1-f2-(d¡fluorometox¡)benc¡l1-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡l>p¡r¡d¡n-2-¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l1prop¡ón¡co H¡dról¡s¡s del Ejemplo 500 de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to en el Ejemplo 495. TR de CLEM 1,40 m¡nutos Ejemplos 504 a 507
Los s¡gu¡entes compuestos se s¡ntet¡zaron a part¡r del Intermedio 59 y la am¡na adecuada de acuerdo con el Método R.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de CLEM Masa iónica
504
(3R)-1-(5-{1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-2-(metox¡met¡l)-1H-benzo¡m¡dazol- 6-¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-ol 1,39 481
505
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-2-(metox¡met¡l)-6-{6-[4-(met¡lsulfon¡l) p¡peraz¡n-1-¡l]p¡r¡d¡n-3-¡l}-1H-benzo¡m¡dazol 1,48 558
506
2-[W-(5-{1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-2-(metox¡met¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-6- ¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)-W-(met¡l)am¡no]etanol 1,43 469
507
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-2-(metox¡met¡l)-6-[6-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l) p¡r¡d¡n-3- ¡l]-1H-benzo¡m¡dazol 1,60 465
Ejemplo 508
1-(5-(1-2-(D¡fluorometox¡)benc¡l-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡l}-3'.4'.5'.6'-tetrah¡dro-2'H-^2.4'1b¡p¡r¡d¡n¡l)etanona
Al Intermedio 57 (458 mg, 1,11 mmol) se añad¡eron 1-(5-bromo-3',4',5',6'-tetrah¡dro-2'H-[2,4']b¡p¡r¡d¡n¡l-1'-¡l)etanona (376 mg, 1,33 mmol), Pd(PPh3)4 (64 mg, 0,055 mmol), una soluc¡ón acuosa 2 M de Na2COa (7 ml) y 1,4-d¡oxano (35 ml). La mezcla de reacc¡ón se agitó en una atmósfera de N2 a 105 °C durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (2 x 100 ml), y las capas orgán¡cas comb¡nadas se concentraron al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía de síl¡ce en columna ultrarráp¡da, eluyendo con MeOH al 0-20 %/acetato de et¡lo, para produc¡r el compuesto del título (348 mg, 64 %). 6h (d6-DMSO, 300 MHz) 8,78 (1H, d, J 2,2 Hz), 7,90 (1H, dd, J 8,2, 2,5 Hz), 7,77 (1H, d, J 1,3 Hz), 7,64 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,49 (1H, dd, J 8,3, 1,6 Hz), 7,40-7,34 (3H, m, ¡ncl. 1H, t, J 73,8 Hz), 7,25 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,15 (1H, dt,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
J 7,5, 1,1 Hz), 6,76 (1H, dd, J 7,6, 1,2 Hz), 5,55 (2H, s), 4,53-4,43 (1H, m), 4,04-3,90 (1H, m), 3,27-3,11 (1H, m), 3,01-2,92 (1H, m), 2,73-2,58 (1H, m), 3H no observado (CH3) bajo un pico de d6-DMSO a 2,50 ppm, 2,03 (3H, s), 1,90-1,81 (2H, m), 1,80-1,46 (2H, m). CLEM (pH 3) 491,8, MH+, TR 1,47 minutos, 100 % UV. CLEM (pH 10) 491,8, MH+, TR 2,05 minutos, 100 % UV.
Ejemplo 509
5-{1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-2-met¡l-1H-benzo¡midazol-6-¡l}-3-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Al Intermedio 57 (140 mg, 0,34 mmol) se añadieron 5-bromo-3-metilpiridin-2-ol (76 mg, 0,41 mmol), Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,016 mmol), una solución acuosa 2 M de Na2CO3 (2 ml) y 1,4-dioxano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 105 °C durante 4 h. Se añadieron más cantidad de Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,016 mmol) y una solución de Na2CO3 (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 105 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (1 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío y el residuo en bruto se purificó por cromatografía de sílice en columna ultrarrápida (MeOH al
0- 10 %/DCM) y después por HPLC preparativa para producir, después de criodesecado, el compuesto del título (3 mg, 2 %) en forma de un sólido de color blanco. 5h (d6-DMSO) 11,59-11,25 (1H, s a), 7,72 (1H, d, J 1,4 Hz), 7,637,49 (3H, m), 7,40-7,33 (3H, m), 7,26 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,16-7,11 (1H, m), 6,68-6,65 (1H, m), 5,52 (2H, s), 2,45 (3H, s), 2,00 (3H, s). CLEM (pH 3) 396,8, MH+, TR 1,33 minutos, 100 % UV. CLEM (pH 10) 396,8, MH+, TR 1,66 minutos, 100 % UV.
Ejemplo 510 (MÉTODO S)
4-(5-{1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-il}p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-p¡peraz¡n-2-ona
A una solución del Intermedio 65 (76 mg, 0,19 mmol) en etanol (2 ml) se añadieron piperazin-2-ona (19 mg, 0,19 mmol) y trietilamina (19 mg, 0,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (2 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice (eluyendo con MeOH al 5-10 % en acetato de etilo) para dar el compuesto del título (30 mg, 34 %) en forma de un sólido de color blanco. 5h (d6-DMSO, 300 MHz) 8,74 (2H, s), 8,13 (1H, s), 7,74 (1H, d, J 1,3 Hz), 7,62 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,47-7,43 (1H, m), 7,37-7,34 (2H, m), 7,25 (1H, d, J 7,5 Hz), 7,18-7,11 (1H, m), 6,78-6,75 (1H, m), 5,53 (2H, s), 4,21 (2H, s), 3,95-3,92 (2H, m), 3,34-3,30 (2H, m), 3H no observado (CH3) bajo pico de d6-DMSO a 2,50 ppm. CLEM (pH 3) 465,8, MH+, TR 1,38 minutos, 100 % UV. CLEM (pH 10) 465,7, MH+, TR 1,69 minutos, 100 % UV.
Ejemplo 511
1- [2-(D¡fluorometox¡)benc¡l-2-met¡l-6-{2-[4-(met¡lsulfon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l1-p¡rim¡d¡n-5-¡l}-1H-benzo¡m¡dazol
A una solución del Intermedio 65 (50 mg, 0,125 mmol) en etanol (2 ml) se añadieron 1-(metilsulfonil)piperazina (22 mg, 0,125 mmol) y trietilamina (17 pl). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 18 h, antes de enfriarse a temperatura ambiente. Se añadió agua (2 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice), eluyendo con 100 % de acetato de etilo a 3 % de metanol en acetato de etilo, para dar el compuesto del título (22 mg, 33 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 5h (d6-DMSO, 300 MHz) 8,72 (2H, s), 7,72 (1H, d, J 1,3 Hz), 7,65-7,51 (2H, m), 7,46-7,35 (2H, m), 7,25 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,18-7,11 (1H, m), 6,78-6,75 (1H, m), 5,53 (2H, s), 3,90 (4H, t, J 5,0 Hz), 3,19 (4H, t, J 5,0 Hz), 2,89 (3H, s), 3H no observado (CH3) bajo pico de d6-DMSO a 2,50 ppm. CLEM (pH 3) 529,8, MH+, TR 1,67 minutos, 100 % UV. CLEM (pH 10) 529,7, MH+, TR 2,15 minutos, 99,4% UV.
Ejemplos 512 a 518
Los siguientes compuestos se sintetizaron a partir del Intermedio 65 y la amina adecuada de acuerdo con el Método S.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de CLEM Masa iónica
512
(3S)-1-(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6- il}pirimidin-2-il)pirrolidin-3-ol 1,30 452
513
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il}-W-(2- metoxietil)pirimidin-2-amina 1,82 440
514
1-[2-(Difluorometox¡)benc¡l]-2-met¡l-6-[2-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]hept-6- il)pirimidin-5-il]-1H-benzoimidazol 1,85 464
515
1-[2-(Difluorometox¡)benc¡l]-2-met¡l-6-[2-(2-oxa-7-azaespiro[3,5]non-7- il)pirimidin-5-il]-1H-benzoimidazol 2,22 492
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de CLEM Masa iónica
516
1-[2-(Difluorometox¡)benc¡l]-2-met¡l-6-[2-(2-oxa-6-azaespiro[3,4]oct-6- il)pirimidin-5-il]-1H-benzoimidazol 1,99 478
517
1-[2-(Difluorometox¡)benc¡l]-2-met¡l-6-[2-(2-oxa-6-azaespiro[3,5]non-6- il)pirimidin-5-il]-1H-benzoimidazol 2,32 492
518
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-2-met¡l-6-[2-(t¡omorfol¡n-4-¡l)p¡rim¡d¡n-5-¡l]-1H- benzoimidazol 2,03 468
Ejemplos 519 a 522
Estos compuestos pueden sintetizarse a partir del Intermedio 2 y el aldehido sustituido adecuado de acuerdo con el Método C. Los reactivos que contienen grupos hidroxi pueden protegerse como derivados de terc- butildimetilsilaniloxi y efectuarse la desprotección en una etapa conveniente posterior por medios convencionales. Los siguientes compuestos se prepararon.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de CLEM Masa iónica
519
[1-(2,5-Dimetilbencil)-1H-benzoimidazol-2-il][5-(hidroximetil)furan-2- il]metanol 2,22 363
520
[1-(2,5-Dimetilbencil)-1H-benzoimidazol-2-il](1-metil-1H-pirazol-4- il)metanol 2,15 347
521
[1-(2,5-Dimetilbencil)-1H-benzoimidazol-2-il]-(tiofen-3-il)metanol 2,70 349
522
[1-(2,5-Dimetilbencil)-1H-benzoimidazol-2-il](3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4- il)metanol 2,80 423
Ejemplo 523
1-[2-(Difluorometoxi)bencil-2-metil(2-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-benzoimidazol
A partir del Intermedio 57 mediante el método del Ejemplo 489 con 2-metilimidazol para dar el compuesto del titulo. CLEM 369 (M+H)+, TR 1,32 minutos.
Ejemplo 524
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-6-(6-eten¡lp¡r¡din-3-¡l)-2-(metox¡met¡l)-1H-benzo¡m¡dazol
A una solución del Intermedio 59 (118 mg, 0,27 mmol) en isopropanol (6 ml) se añadieron vinil trifluoroborato potásico (35 mg, 1,2 equiv.), trietilamina (40 pl, 1,1 equiv.) y PdCb(dppf) (5 %). La mezcla se desgasificó y se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h. Después, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua (5 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos más. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo/agua y las capas se separaron. Después, la capa orgánica se lavó tres veces con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de sílice en gradiente, eluyendo con 0-60 % de acetato de etilo en DCM, seguido de cromatografía preparativa, para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 17%) en forma de un sólido de color blanco. 5h (400 MHz, CDCb) 8,77 (d, J 1,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J 8,3 Hz, 1H), 7,83 (dd, J 8,1,2,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,39-7,42 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,19-7,35 (m, 1H), 7,11 (dt, J 7,7, 1,1 Hz, 1H), 6,76-6,89 (m, 2H), 6,64 (t, J 73,3 Hz, 1H), 6,23 (d, J 17,5 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 5,50 (dd, J 10,8, 1,2 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,40 (s, 3H). CLEM (EN+) (M+H)+ 348, TR 2,06 minutos (Método 1); (M+H)+ 423, TR 2,30 minutos (Método 2).
Ejemplos 525 a 528
Estos compuestos pueden sintetizarse mediante una secuencia de etapas correspondiente a la preparación de los Intermedios 32, 33 y 34, seguido del Método J, utilizando ácido 6-[4-(terc-butiloxicarbonil)piperazin-1-il]piridin-3- ilborónico, la amina adecuada y el ácido carboxilico adecuado. La retirada del grupo protector BOC puede efectuarse a una etapa conveniente posterior por tratamiento con ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. Los siguientes compuestos se prepararon.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de CLEM Masa iónica
525
{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-6-[6-(piperazin-1 -il)piridin-3-il]-1 W- benzoimidazol-2-il}metanol 1,25 466
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de CLEM Masa iónica
526
1-[(5-Cloro-2-met¡l-1.3-t¡azol-4-¡l)met¡ll-2-(metox¡met¡l)-6-[6-(p¡peraz¡n-1- ¡l)p¡r¡d¡n-3-¡ll-1H-benzo¡m¡dazol 1.32 470
527
1-[(5-Cloro-2-met¡l-1.3-t¡azol-4-¡l)met¡ll-2-[(d¡fluorometox¡)met¡ll-6-[6- (p¡peraz¡n-1-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡ll-1H-benzo¡m¡dazol 1.40 506
528
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡ll-6-[6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡ll-2-[(2.2.2- tr¡fluoroetox¡)met¡ll-1H-benzo¡m¡dazol 1.48 548
Ejemplo 529
Diclorhidrato de 1-(b¡c¡clo[4.2.0locta-1(6).2.4-tr¡en-7-¡l)-2-[(p¡r¡d¡n-4-¡lmetox¡)met¡ll-1H-benzo¡m¡dazol
A part¡r del Intermedio 66 y bromh¡drato de 4-(bromomet¡l)p¡r¡d¡na de acuerdo con el Método D para dar el compuesto del título. 6h (300 MHz. DMSO-d6) 8.80 (d. 2H. J 6.1 Hz). 7.81 (d. 2H. J 5.6 Hz). 7.75 (d. 2H. J 8.2 Hz).
7.51 (m. 1H). 7.31 (m. 3H). 7.18 (m. 2H). 6.78 (d. 1H. J 8.0 Hz). 6.42 (m. 1H). 5.15 (m. 2H). 4.91 (m. 2H). 3.90 (m. 1H). 3.60 (m. 1H). CLEM (EN+) 342 (M+H)+. TR 2.29 m¡nutos (Método 2).
Ejemplo 530
[1-(B¡c¡clo[4.2.0locta-1(6).2.4-tr¡en-7-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡ll(p¡r¡d¡n-4-¡l)metanol
A part¡r del Intermedio 67 y 4-p¡r¡d¡ncarboxaldehído de acuerdo con el Método C para dar el compuesto del título. 6h (300 MHz. DMSO-d6) 8.58 (d. 2H. J 6.0 Hz). 7.64 (d. 1H. J 2.9 Hz). 7.45 (m. 4H). 7.16 (m. 2H). 6.91 (m. 2H). 6.62 (m. 1H). 6.41 (m. 1H). 6.26 (m. 2H). 3.75 (m. 1H). 3.21 (m. 1H). CLEM (EN+) 328 (M+H)+. TR 2.09 m¡nutos (Método 2).
Ejemplo 531
1-(1-C¡clopent¡let¡l)-6-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol
Se s¡ntet¡zó med¡ante una secuenc¡a de etapas correspondente a la preparac¡ón de los Intermedios 33 y 34, segu¡do del Método J, ut¡l¡zando 1-c¡clopent¡let¡lam¡na y ác¡do acét¡co. para dar el compuesto del título. CLEM m/z 336 (M+H)+. TR 2.47 m¡nutos (Método 6).
Ejemplo 532
1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡llmet¡l}-2-met¡l-6-[4-met¡l-2-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-p¡r¡m¡d¡n-5-¡llbenzo¡m¡dazol
A una soluc¡ón del Intermedio 71 (0.13 g. 0.24 mmol) en metanol (5 ml) se añad¡ó HCl 4 M en 1.4-d¡oxano (5 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 h. t¡empo después del cual la mezcla de reacc¡ón se bas¡f¡có med¡ante la ad¡c¡ón de una soluc¡ón acuosa al 10 % de NaOH. Se ret¡ró por evaporac¡ón metanol al vacío y la soluc¡ón acuosa restante se extrajo con acetato de et¡lo (4 x 50 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4). se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía (S¡O2; 2 %/18 %/80 %-4 %/36 %/60 % de NH3/MeOH/ DCM) y el mater¡al sól¡do resultante se cr¡odesecó en aceton¡tr¡lo/agua/metanol. para dar el compuesto del título (0.062 g. 56 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 6h (DMSO-d6. 300 MHz) 8.49 (s. 1H). 7.65 (d. 1H. J 8.2 Hz). 7.51 (d. 1H. J 1.1 Hz). 7.34-7.41 (m. 1H). 7.31 (t. 1H. J 73.9 Hz). 7.13-7.27 (m. 3H). 6.83 (dd. 1H. J 7.5. 1.4 Hz). 5.51 (s. 2H). 2.98-3.08 (m. 2H). 2.80-2.92 (m. 1H). 2.552.66 (m. 2H). 2.52 (s. 3H). 2.36 (s. 3H). 1.78-1.89 (m. 2H). 1.64-1.76 (m. 2H). CLEM (EN+) 464 (M+H)+. TR 1.91 m¡nutos (pH 10); y (EN+) 464 (M+H)+. TR 1.11 m¡nutos (pH 3).
Ejemplo 533
1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡llmet¡l}-2-met¡l-6-{4-met¡l-2-[1-(met¡lsulfon¡l)-p¡per¡d¡n-4-¡llp¡r¡m¡d¡n-5-¡l}benzo¡m¡dazol
A una soluc¡ón del Ejemplo 532 (0.048 g. 0.10 mmol) en DCM (2 ml) se añad¡eron tr¡et¡lam¡na (22 pl. 0.16 mmol) y cloruro de metanosulfon¡lo (8.8 pl. 0.11 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1.5 h. La mezcla de reacc¡ón se lavó con salmuera (2 ml). La capa orgán¡ca se separó pasando a través de un separador de fases. después se concentró al vacío. El sól¡do resultante se cr¡odesecó en aceton¡tr¡lo/agua. El sól¡do de color amar¡llo pál¡do resultante se pur¡f¡có por cromatografía (S¡O2; elus¡ón en grad¡ente de 0-18 % de MeOH/DCM). después se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente por HPLC preparat¡va. para proporc¡onar el compuesto del título (0.022 g. 39 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 6h (DMSO-d6. 300 MHz) 8.53 (s. 1H). 7.66 (d. 1H. J 8.3 Hz).
7.52 (d. 1H. J 1.2 Hz). 7.34-7.41 (m. 1H). 7.32 (t. 1H. J 73.8 Hz). 7.20-7.27 (m. 2H). 7.16 (td. 1H. J 7.6. 1.1 Hz). 6.83 (dd. 1H. J 7.6. 1.3 Hz). 5.51 (s. 2H). 3.61-3.70 (m. 2H). 2.82-3.01 (m. 6H). 2.53 (s. 3H). 2.38 (s. 3H). 2.04-2.15 (m. 2H). 1.74-1.90 (m. 2H). CLEM (EN+) 542 (M+H)+. TR 2.07 m¡nutos (pH 10); y (EN+) 542 (M+H)+. TR 1.71 m¡nutos (pH
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2-r5-í1-(r2-ÍD¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)-4-metil-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1acetam¡da
A una soluc¡ón del Intermedio 69 (0,1 g, 0,25 mmol) en EtOH (3 ml) se añad¡ó etóx¡do sód¡co (0,025 g, 0,38 mmol). La mezcla se ag¡tó durante 10 m¡nutos, segu¡do de la ad¡c¡ón de clorh¡drato de 3-am¡no-3-¡m¡nopropanam¡da (0,057 g, 0,53 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío, después el res¡duo se d¡luyó con agua (3 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo. La soluc¡ón resultante se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y se concentró al vacío para dar, después de pur¡f¡cac¡ón por HPLC preparat¡va, el
compuesto del título (20 mg). 6h (400 MHz, CDCb) 7,70 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,31 (t, J 7,8 Hz, 1H), 7,17 (d,
J 8,2 Hz, 1H), 7,14-7,00 (m, 3H), 6,67 (d, J 7,7 Hz, 1H), 6,63 (s, 2H), 6,46 (s, 2H), 5,78 (s a, 1H), 5,37 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). CLEM m/z 438, TR 1,83 m¡nutos.
Ejemplo 535
2-[5-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l>-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)-4-met¡l-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1propan-2-ol
A una soluc¡ón del Intermedio 69 (0,20 g, 0,50 mmol) en MeOH (3 ml) se añad¡ó K2CO3 (0,20 g, 1,51 mmol). La mezcla se ag¡tó durante 10 m¡nutos, segu¡do de la ad¡c¡ón de 2-h¡drox¡-2-met¡lpropanam¡d¡na (0,108 g, 1,1 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 70 °C durante 16 h. Los volát¡les se ret¡raron al vacío, después el res¡duo se d¡luyó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 10 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y se concentró al vacío para dar, después de pur¡f¡cac¡ón por HPLC preparat¡va, el
compuesto del título (48 mg). 6h (400 MHz, CDCla) 8,49 (s, 1H), 7,81 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,38-7,28 (m, 1H), 7,19 (ddd,
J 8,0, 6,3, 1,5 Hz, 2H), 7,14-7,06 (m, 2H), 6,71-6,64 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,91 (s a, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,61 (s, 6H). CLEM m/z 439, TR 2,10 m¡nutos.
Ejemplo 536
1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l>-6-(2-et¡l-4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-met¡lbenzo¡m¡dazol
A una soluc¡ón del Intermedio 69 (0,2 g, 0,50 mmol) en MeOH (3 ml) se añad¡ó K2CO3 (0,21 g, 1,50 mmol). La mezcla se ag¡tó durante 10 m¡nutos, segu¡do de la ad¡c¡ón de clorh¡drato de prop¡onam¡d¡na (0,12 g, 1,06 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío, después el res¡duo se d¡luyó con agua (3 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo. La soluc¡ón resultante se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y se concentró al vacío para dar, después de pur¡f¡cac¡ón por HPLC preparat¡va, el compuesto del título (48 mg). 6h (400 MHz, CDCb) 8,43 (s, 1H), 7,80 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,39-7,29 (m, 1H), 7,24-7,14 (m, 2H), 7,136,99 (m, 2H), 6,68 (d, J 7,7 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,97 (c, J 7,6 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,38 (t, J 7,6 Hz, 3H). CLEM m/z 409, TR 2,14 m¡nutos.
Ejemplo 537
1-{í2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-2-met¡l-6-í4-met¡l-2-(tetrah¡drop¡ran-4-¡l)-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1benzo¡m¡dazol
A una soluc¡ón del Intermedio 69 (0,2 g, 0,50 mmol) en MeOH (3 ml) se añad¡ó K2CO3 (0,21 g, 1,50 mmol). La mezcla se ag¡tó durante 10 m¡nutos, segu¡do de la ad¡c¡ón de clorh¡drato de tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carboxam¡d¡na (0,174 g, 1,063 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío, después el res¡duo se d¡luyó con agua (3 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo. La soluc¡ón resultante se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y se concentró al vacío para dar, después de pur¡f¡cac¡ón por HPLC preparat¡va, el compuesto del título (27 mg). 6h (400 MHz, CDCb) 8,45 (s, 1H), 7,80 (d, J 8,3 Hz, 1H), 7,40-7,28 (m, 1H), 7,247,15 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 2H), 6,71-6,65 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,10 (ddd, J 11,7, 4,3, 2,0 Hz, 2H), 3,57 (td, J 11,6, 2,4 Hz, 2H), 3,11 (tt, J 11,4, 4,1 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,12-1,90 (m, 4H). CLEM m/z 465, TR 2,11 m¡nutos.
Ejemplo 538
6-(2-C¡clobut¡l-4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1-{[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol
A una soluc¡ón del Intermedio 69 (0,2 g, 0,50 mmol) en MeOH (3 ml) se añad¡ó K2CO3 (0,207 g, 1,50 mmol). La mezcla se ag¡tó durante 10 m¡nutos, segu¡do de la ad¡c¡ón de clorh¡drato de c¡clobutanocarboxam¡d¡na (0,14 g, 1,06 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío, después el res¡duo se d¡luyó con agua (3 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo. La soluc¡ón resultante se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y se concentró al vacío para dar, después de pur¡f¡cac¡ón por HPLC preparat¡va, el compuesto del título (67 mg). 6h (400 MHz, CD3OD) 8,45 (s, 1H), 7,70 (d, J 8,3 Hz, 1H), 7,41-7,32 (m, 2H), 7,24 (td, J 5,6, 2,9 Hz, 2H), 7,17 (t, J 7,6 Hz, 1H), 7,00-6,90 (m, 2H), 5,56 (s, 2H), 3,80 (m, J 8,7 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,58-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2,30 (m, 7H), 2,21-1,88 (m, 2H). CLEM m/z 435, TR 2,48 minutos.
Ejemplo 539
6-[2-(C¡cloprop¡lmet¡l)-4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-1-{[2-(d¡fluorometoxi)fen¡l1-met¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol
A una soluc¡ón del Intermedio 69 (0,2 g, 0,50 mmol) en MeOH (3 ml) se añad¡ó K2CO3 (0,21 g, 1,50 mmol). La mezcla se ag¡tó durante 10 m¡nutos, segu¡do de la ad¡c¡ón de clorh¡drato de 2-(c¡cloprop¡l)acetam¡d¡na (0,14 g, 1,06 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío, después el res¡duo se d¡luyó con agua (3 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo. La soluc¡ón resultante se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y se concentró al vacío para dar, después de pur¡f¡cac¡ón por HPLC preparat¡va, el compuesto del título (14 mg). 6h (400 MHz, CD3OD) 8,45 (s, 1H), 7,71 (d, J 8,3 Hz, 1H), 7,37 (c, J 7,4, 5,8 Hz, 2H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,17 (t, J 7,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J 7,7 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 2,80 (d, J 7,0 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,23 (ddt, J 10,4, 7,6, 4,5 Hz, 1H), 0,59-0,45 (m, 2H), 0,30 (m, J 4,6 Hz, 2H). CLEM m/z 435, TR 2,33 m¡nutos.
Ejemplo 540
1-[5-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)-4-met¡l-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1etanol
A una soluc¡ón del Intermedio 69 (0,2 g, 0,50 mmol) en EtOH (3 ml) se añad¡ó terc-butóx¡do potás¡co (0,11 g, 1,00 mmol). La mezcla se agitó durante 10 m¡nutos, segu¡do de la ad¡c¡ón de clorh¡drato de 2-h¡drox¡prop¡onam¡d¡na (0,13 g, 1,06 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío, después el res¡duo se d¡luyó con agua (3 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo. La soluc¡ón resultante se secó sobre Na2SO4 anh¡dro, se f¡ltró y se concentró al vacío para dar, después de pur¡f¡cac¡ón por HPLC preparat¡va, el compuesto del título (5 mg). 6h (400 MHz, CD3OD) 8,51 (d, J 1,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J 8,9 Hz, 2H), 7,30-7,19 (m, 2H), 7,17 (t, J 7,6 Hz, 1H), 6,99-6,90 (m, 2H), 5,56 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 2,64 (d, J 1,7 Hz, 3H), 2,42 (d, J 1,6 Hz, 3H), 1,54 (dd, J 6,6, 1,7 Hz, 3H). CLEM m/z 425, TR 1,90 m¡nutos.
Ejemplos 541 y 542
(1R.5S)-3-[5-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-5-fluoro-2-met¡l-benzo¡m¡dazol-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1b¡c¡clo[3,1.01hexano-6- carbox¡lato sód¡co
Se añad¡ó una soluc¡ón acuosa de h¡dróx¡do sód¡co (equ¡valente a 10,5 mg, 0,26 mmol) a una soluc¡ón del Intermedio 74 (0,14 g, 0,26 mmol) en THF-MeOH-agua (1:1:1; 6 ml) y se ag¡tó durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 4 h, después a 70 °C durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró, se d¡luyó con agua y se f¡ltró a través de cel¡te para ret¡rar la turb¡dez. La soluc¡ón acuosa e ¡ncolora transparente resultante se cr¡odesecó para dar un sól¡do l¡of¡l¡zado de color blanco (90 mg, 70 %) cons¡stente en dos estereo¡sómeros que se separaron por HPLC preparat¡va.
El Isómero A (22 mg, 37 %) se obtuvo en forma de un sól¡do l¡of¡l¡zado de color blanco. 6h (300 MHz, DMSO-d6) 8,88 (d, J 1,7 Hz, 2H), 7,76 (d, J 6,9 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,21 (m, 4H), 1,86 (s, 2H), 1,63 (t, J 2,8 Hz, 1H). CLEM (pH 10) MH+ 509, TR 1,44 m¡nutos.
El Isómero B (17 mg, 28 %) se obtuvo en forma de un sól¡do l¡of¡l¡zado de color blanco 6h (300 MHz, DMSO-d6) 8,88 (d, J 1,5 Hz, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,32 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,80 (dd, J 7,7, 0,8 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,64 (t, J 2,8 Hz, 1H). CLEM (pH 10) MH+ 509, TR 1,84 m¡nutos.
Ejemplo 543
Ác¡do 4-[5-(1-{[5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-5-fluoro-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1c¡clohex-3-eno-1- carboxíl¡co
Se añad¡ó una soluc¡ón 2 M de h¡dróx¡do sód¡co (0,350 ml, 0,70 mmol) a una soluc¡ón del Intermedio 76 (200 mg, 0,35 mmol) en THF-MeOH-agua (1:1:1; 6 ml) y se ag¡tó durante 3 días a t.a. La mezcla de reacc¡ón se concentró, después se añad¡ó agua helada y se neutral¡zó usando ác¡do acét¡co. El sól¡do se f¡ltró, se lavó con agua y se secó med¡ante succ¡ón. Una fracc¡ón se pur¡f¡có por HPLC para dar el compuesto del título(12 mg, 6 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 6h (400 MHz, DMSO-d6) 8,94 (d, J 1,7 Hz, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,47 (dd, J 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,32 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 5,54 (s, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,45 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 1,70 (m, 1H). CLEM (pH 10) MH+ 543, TR 2,19 m¡nutos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ácido_________4-r5-(1-(r5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1c¡clohex-3-eno-1-
carboxílico
Se añad¡ó una soluc¡ón 2 M de h¡dróx¡do sód¡co (0,375 ml, 0,75 mmol) a una soluc¡ón del Intermedio 77 (200 mg, 0,36 mmol) en THF-MeOH-agua (1:1:1; 6 ml) y se ag¡tó durante 3 días a t.a. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, después se añad¡ó agua helada y se neutral¡zó usando ác¡do acét¡co. El sól¡do resultante se f¡ltró, se lavó con agua fría y se secó med¡ante succ¡ón, para dar el compuesto del título (0,2 g, 100 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. 6h (400 MHz, DMSO-d6) 12,2 (a, 1H, COOH), 9,09 (s, 2H), 7,96 (d, J 1,1 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,63 (dd, J 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,35 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,83 (d, J 2,5 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,49 (m, 4H), 2,11 (m, 1H), 1,72 (m, 1H). CLEM (pH 10) MH+ 526, TR 1,32 m¡nutos.
Ejemplo 545
4-[5-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-5-fluoro-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1c¡clohexanocarbox¡lato sód¡co
El Intermedio 79 (0,1 g, 0,186 mmol) se d¡solv¡ó en MeOH (5 ml) y se añad¡ó metóx¡do sód¡co (2 equivalentes) en metanol. La soluc¡ón transparente se ag¡tó a 60 °C durante una noche, después se dejó en ag¡tac¡ón a la m¡sma temperatura durante 24 h más. Se añad¡ó agua (1 ml) y se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró y se cr¡odesecó. El sól¡do l¡of¡l¡zado de color blanco se d¡solv¡ó en agua, después se cargó en una columna C18 y se eluyó con agua, 10 %, 20 % y f¡nalmente 30 % de MeOH. Las fracc¡ones puras se concentraron y se cr¡odesecaron para dar el compuesto del título (61 mg, 60 %) en forma de un sól¡do l¡of¡l¡zado de color blanco. La proporc¡ón de los dos ¡sómeros fue 3:1. 6h (400 MHz, DMSO-d6) 8,88 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 5,55 (s, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 1,94 (m, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,39 (m, 2H). CLEM (pH 10) MH+ 511, TR 1,72 m¡nutos (¡sómero pr¡nc¡pal) y TR 2,01 m¡nutos (¡sómero menor).
Ejemplo 546
4-r5-(1-(r2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1c¡clohexanocarbox¡lato sód¡co
El Intermedio 81 (130 mg, 0,257 mmol) se d¡solv¡ó en MeOH (2 ml) y se añad¡ó metóx¡do sód¡co (2 equ¡valentes) y se ag¡tó a 70 °C durante 44 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró para ret¡rar MeOH, se d¡luyó con agua y se lavó con éter d¡etíl¡co. La capa acuosa se cr¡odesecó. El sól¡do l¡of¡l¡zado se d¡solv¡ó en agua y se apl¡có a cromatografía en columna FI (40 % de MeOH). El mater¡al l¡mp¡o a¡slado se concentró y se cr¡odesecó para dar el compuesto del título (98 mg, 74 %) en forma de un sól¡do l¡of¡l¡zado de color blanco. 6h (400 MHz, DMSO-d6) 8,99 (m, 2H), 7,88 (d, J 0,8 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,35 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,79 (d, J 7,1 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,98 (m, 4H), 1,82 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 1,40 (m, 2H). CLEM (pH 10) MH+ 493, TR 1,58 y 1,94 m¡nutos.
Ejemplo 547
(1S.6R)-3-r5-(1-(r2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1-3-azab¡c¡clor4,1.01heptano-1- carbox¡lato sód¡co
Una mezcla del Intermedio 82 (134 mg, 0,25 mmol) e h¡dróx¡do sód¡co (10 mg, 0,25 mmol) en THF-MeOH-agua (1:1:1; 6 ml) se ag¡tó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró, se d¡luyó con agua y se lavó con éter d¡etíl¡co. La capa acuosa se cr¡odesecó para dar el compuesto del título (0,135 g, 98 %) en forma de un sól¡do l¡of¡l¡zado de color blanco. 6h (400 MHz, DMSO-d6) 8,35 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,10 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 7,01 (d, J 8,1 Hz, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 5,27 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,12 (m, 1H), 0,67 (m, 1H), -0,04 (m, 1H). CLEM (pH 10) MH+ 506, TR 1,17 m¡nutos.
Ejemplo 548
(1R,5R)-3-[5-[1-[[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l1-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1-3-azab¡c¡clo[3,1,01hexano-1- carbox¡lato sód¡co
El Intermedio 83 (0,24 g, 0,47 mmol) se d¡solv¡ó en THF-MeOH-agua (1:1:1; 4 ml), se añad¡ó h¡dróx¡do sód¡co (21 mg, 0,47 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 70 °C durante 2 h. La soluc¡ón transparente se concentró, se d¡luyó con agua y se lavó con EtOAc. La capa acuosa se cr¡odesecó para dar el compuesto del título (0,23 g, 95 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 6h (400 MHz, DMSO-d6) 8,61 (s, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,35 (t, J 74 Hz, 1H), 7,27 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,80 (d, J 7,5 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,52 (dd, J 11,1,4,4 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 0,33 (m, 1H). CLEM (pH 10) MH+ 492, TR 1,53
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
minutos.
Ejemplo 549
Ácido_________________í1R5S.8r)-3-r5-í{2-íd¡fluorometox0fen¡llmet¡l}-5-fluoro-2-met¡l-benzo¡m¡dazol-6-¡hp¡r¡m¡d¡n-2-¡ll-3-
azab¡ciclor3.2.11octano-8-carboxíl¡co
El Intermedio 86 (365 mg. 0.66 mmol) se d¡solv¡ó en THF (10 ml) y agua (5 ml). Se añad¡ó monoh¡drato de h¡dróx¡do de l¡t¡o (111 mg. 2.65 mmol) y la mezcla se ag¡tó a t.a. durante 6 h. La mezcla se repart¡ó entre agua (50 ml) y EtOAc (50 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se ac¡d¡f¡có a pH 3-4 con HCl 2 M. Se formó un prec¡p¡tado y se f¡ltró. para proporc¡onar el compuesto del título (182 mg. 51 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. 6h (300 MHz. d6-DMSO) 12.20 (1H. s). 8.50 (2H. d. J 1.7 Hz). 7.61-7.56 (1H. m). 7.48 (1H. d. J 11.3 Hz). 7.41-7.34 (1H. m). 7.32 (1H. t. J 73.9 Hz). 7.27-7.22 (1H. m). 7.18-7.13 (1H. m). 6.81-8.78 (1H. s). 5.51 (2H. s). 4.45-4.40 (2H. m). 3.28 (3H. s). 3.03-2.99 (2H. m). 2.66 (1H. s). 2.59 (2H. s a). 1.71-1.66 (2H. m). 1.42-1.36 (2H. m). CLEM (pH 10): MH+ m/z 538. TR 1.98 m¡nutos (100%). CLEM (pH 3): MH+ m/z 538. TR 2.14 m¡nutos (100%).
Ejemplo 550
Ác¡do_________1-f5-(1-{f2-cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡llmet¡l>-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)-p¡r¡m¡d¡n-2-¡ll-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-
carboxíl¡co
Al Intermedio 90 (258 mg. 0.642 mmol) se añad¡ó [1,1'-b¡s(d¡fen¡l-fosf¡no)ferroceno]d¡cloropalad¡o (II) (45.5 mg. 0.062 mmol) en un v¡al de m¡croondas y la mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có en tres c¡clos de vacío y n¡trógeno. A los mater¡ales de reacc¡ón seco se añad¡eron una soluc¡ón acuosa 2 M de carbonato potás¡co (0.63 ml. 1.26 mmol) y el Intermedio 89 (269 mg. 0.68 mmol) d¡suelto en THF (4 ml). La mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có en tres c¡clos de vacío y n¡trógeno y se calentó en ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a t.a. y se dejó reposar durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre agua (5 ml) y DCM (5 ml) y se f¡ltró a través de un cartucho de separac¡ón de fases. La soluc¡ón se concentró al vacío. El mater¡al resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce. usando 50 % de EtOAc/¡sohexano a 100 % de EtOAc. Al ace¡te de color pardo resultante (187 mg. 0.328 mmol. 51 %) se añad¡eron THF (4 ml). agua (1 ml) y monoh¡drato de h¡dróx¡do de l¡t¡o (66.5 mg. 1.585 mmol). La mezcla se ag¡tó a t.a. durante 3 días. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 3 h. Se añad¡ó THF (4 ml) y la mezcla se calentó a 70 °C durante una noche. Se añad¡ó MeOH (1 ml) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 70 °C durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a t.a. y después se ac¡d¡f¡có a pH ~3 usando ác¡do clorhídr¡co acuoso 2 M. La mezcla se repart¡ó entre EtOAc (20 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se ret¡ró y la capa orgán¡ca se lavó con agua (20 ml). La capa orgán¡ca se separó. se secó (Na2SO4) y se f¡ltró a pres¡ón reduc¡da. El d¡solvente se ret¡ró al vacío para produc¡r un ace¡te de color pardo. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va para proporc¡onar el compuesto del título (40.9 mg. 23 %) en forma de un sól¡do de color blanco. que se cr¡odesecó en agua/ aceton¡tr¡lo durante una noche. 6h (300 MHz. DMSO-d6) 8.49 (s. 2H). 7.607.01 (m. 7H). 5.58 (s. 2H). 4.26 (d a. J 13.4 Hz. 2H). 3.36-3.22 (m. 2H). 2.59 (s. 3H). 2.01 (d a. J 12.5 Hz. 2H). 1.391.24 (m. 2H). 1.16 (s. 3H). CLEM (pH 3): MH+ m/z 543. TR 1.80 m¡nutos (94%). CLEM (pH 10): MH+ m/z 543. TR 1.99 m¡nutos (97.8%).
Ejemplo 551
Ác¡do 1-r5-(1-{r2-(d¡fluorometox¡)fen¡llmet¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡ll-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-carboxíl¡co
Se preparó a part¡r del Intermedio 47 y el Intermedio 89 de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 550 para proporc¡onar el compuesto del título (57 mg) en forma de un sól¡do de color blanco. 6h (300 MHz. DMSO- d6) 8.64 (s. 2H). 7.67 (s. 1H). 7.59 (s. 1H). 7.41 (dd. J 8.4. 1.2 Hz. 1H). 7.38-7.32 (m. 1H). 7.36 (t. J 82.3 Hz. 1H). 7.26 (d. J 8.0 Hz. 1H). 7.15 (t. J 7,6 Hz. 1H). 6.79 (d. J 7.1 Hz. 1H). 5.52 (s. 2H). 4.24 (dt. J 14.0. 4.3 Hz. 2H). 3.363.24 (m. 2H). 2.49 (s. bajo p¡co de DMSO. 3H). 2.05-1.94 (m. 2H). 1.42-1.29 (m. 2H). 1.16 (s. 3H). CLEM (pH 3): MH+ m/z 509. TR 1.64 m¡nutos (100%). CLEM (pH 10): MH+ m/z 509. TR 1.27 m¡nutos (100%).
Ejemplo 552
Ác¡do 4-met¡l-1-r5-(2-met¡l-1-{r2-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)t¡azol-4-¡llmet¡l}-benzo¡m¡dazol-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡llp¡per¡d¡n-4- carboxíl¡co
Se preparó a part¡r del Intermedio 91 y el Intermedio 89 de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 550 para proporc¡onar el compuesto del título (30 mg) en forma de un sól¡do de color blanco. 6h (300 MHz. DMSO- d6) 12.35 (s a. 1H). 8.58 (s. 2H). 7.56 (d. J 1.3 Hz. 1H). 7.51 (d. J 8.4 Hz. 1H). 7.34 (dd. J 8.2. 1.7 Hz. 1H). 5.58 (s. 2H). 4.25-4.14 (m. 2H). 3.30-3.19 (m. 2H bajo p¡co de agua). 2.51 (d. J 0.7 Hz. 3H). 2.48 (s. 3H). 1.99-1.88 (m. 2H). 1.36-1.24 (m. 2H). 1.11 (s. 3H). CLEM (pH 3): MH+ m/z 532. TR 2.02 m¡nutos (94%). CLEM (pH 10): MH+ m/z 532. TR 2.06 m¡nutos (94%).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ácido_______(1S.5R)-3-r5-(1-(r5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)fen¡llmet¡l}-5-fluoro-2-met¡l-benzo¡m¡dazol-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡ll-3-
azab¡c¡clor3.2.11octano-8-carboxílico
A una soluc¡ón ag¡tada del Intermedio 92 (487 mg. 0.83 mmol) en THF (20 ml) se añad¡ó monoh¡drato de h¡dróx¡do de l¡t¡o (144 mg. 3.4318 mmol) en agua (8 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có con una soluc¡ón acuosa 2 M de HCl. se d¡luyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (7 x 25 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (100 ml). se secó (Na2SO4). se f¡ltró y se concentró al vacío. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2. 0-100 % de MeOH en DCM). y el mater¡al resultante se cr¡odesecó en aceton¡tr¡lo/agua. para dar el compuesto del título (105 mg. 22 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. 6h (DMSO-d6) 12.03-12.61 (m. 1H). 8.51 (d. 2H. J 1.7 Hz). 7.64 (d. 1H. J 7.0 Hz). 7.49 (d. 1H. J 11.2 Hz). 7.47 (dd. 1H. J 8.8. 2.8 Hz). 7.32 (t. 1H. J 73.4 Hz). 7.29 (d. 1H. J 8.8 Hz). 6.83 (d. 1H. J 2.6 Hz). 5.51 (s. 2H). 4.43 (dd. 2H. J 12.9. 3.2 Hz). 3.01 (d. 2H. J 12.1 Hz). 2.56-2.65 (m. 3H). 2.48-2.53 (m. 3H) (grupo CHa bajo p¡co de DMSO). 1.65-1.74 (m. 2H). 1.33-1.43 (m. 2H). CLEM (EN+) 573 (M+H)+. TR 1.80 m¡nutos.
Ejemplo 554
4-[5-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡llmet¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)-4-met¡l-p¡r¡d¡n-2-¡llt¡omorfol¡na
El Intermedio 93 (840 mg. 2.03 mmol). tr¡et¡lam¡na (0.57 ml. 4.06 mmol) y t¡omorfol¡na (0.62 ml. 6.09 mmol) se d¡solv¡eron en NMP (2.5 ml) y se calentaron en ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas durante 3 h a 200 °C. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua y se extrajo con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato sód¡co. se concentró y se redujo al vacío. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da (B¡otage SNAP 50 g). eluyendo con 0-100 % de DCM/MeOH/NH3 (9/1/0.1 v/v/v) en DCM. La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal por HPLC preparat¡va produjo el compuesto del título (205 mg. 21 %). 6h (400 MHz. DMSO-d6) 7.91 (s. 1H). 7.59 (d. J 8.2 Hz. 1H). 7.38 (t. J 7.4 Hz. 1H). 7.32 (t. J 74.0 Hz. 1H). 7.31 (s. 1H). 7.26 (d. J 8.1 Hz. 1H). 7.17 (t. J 7.6 Hz. 1H). 7.11 (dd. J 8.2. 1.1 Hz. 1H). 6.84 (d. J 7.3 Hz. 1H). 6.76 (s. 1H). 5.49 (s. 2H). 3.92 (m. 4H). 2.60 (m. 4H). 2.53 (s. 3H). 2.13 (s. 3H). CLEM (pH 3) MH+ m/z 481.8. TR 1.52 m¡nutos. CLEM (pH 10) MH+ m/z 481.8. TR 2.33 m¡nutos.
Ejemplo 555
1-Óx¡do de 4-[5-(1-{[2-(d¡fluorometox¡)fen¡llmet¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)-4-met¡l-p¡r¡d¡n-2-¡ll-1.4-t¡az¡nano
El Ejemplo 554 (425 mg. 0.88 mmol) se d¡solv¡ó en DCM (10 ml) y se enfr¡ó a 0 °C. Se añad¡ó ác¡do 3- cloroperox¡benzo¡co (228 mg. 1.32 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 90 m¡nutos antes de ¡nact¡var con una soluc¡ón al 5 % de metab¡sulf¡to sód¡co. La capa acuosa se extrajo con DCM. La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con una soluc¡ón acuosa de b¡carbonato sód¡co. se secó sobre sulfato sód¡co. se f¡ltró y se concentró al vacío. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía en columna ultrarráp¡da (B¡otage SNAP 50 g. Isolera). eluyendo con 0-50 % de DCM/MeOH/NH3 (9/1/0.1 v/v/v) en DCM. y poster¡or concentrac¡ón al vacío, produjo el compuesto del título (160 mg. 36 %). 6h (400 MHz. DMSO-d6) 7.95 (s. 1H). 7.59 (d. J 8.3 Hz. 1H). 7.38 (t. J 7.7 Hz. 1H). 7.32 (t. J 73.9 Hz. 1H). 7.31 (s. 1H). 7.26 (d. J 8.1 Hz. 1H). 7.17 (t. J 7.7 Hz. 1H). 7.12 (d. J 8.2 Hz. 1H). 6.91 (s. 1H). 6.85 (d. J 7.5 Hz. 1H). 5.58 (s. 2H). 4.13 (m. 2H). 3.95 (m. 2H). 2.88 (m. 2H). 2.65 (m. 2H). 2.54 (s. 3H). 2.15 (s. 3H). CLEM (pH 3) MH+ m/z 497.6. TR 1.22 m¡nutos. CLEM (pH10) MH+ m/z 497.8. TR 1.88 m¡nutos.
Ejemplo 556
4-[5-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡llmet¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)-4-met¡l-p¡r¡d¡n-2-¡llp¡peraz¡n-2-ona
El Intermedio 93, tr¡et¡lam¡na (0.23 ml. 1.65 mmol) y p¡peraz¡n-2-ona (246 mg. 2.46 mmol) se d¡solv¡eron en NMP (2.5 ml) y se calentaron a 200 °C en ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas durante 5 h. Se añad¡ó un equ¡valente ad¡c¡onal de p¡peraz¡n-2-ona (82 mg. 0.82 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 200 °C durante 3 h más. Después. la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua y se extrajo con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera. se secó sobre sulfato sód¡co. se concentró y se redujo al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da (B¡otage SNAP 50 g). eluyendo con 50-90 % de DCM/MeOH/NH3 (9/1/0.1 v/v/v) en DCM. La concentrac¡ón al vacío produjo un ace¡te de color amar¡llo. al que se añad¡ó agua y aceton¡tr¡lo. La f¡ltrac¡ón produjo el compuesto del título (285 mg. 73 %). 6h (300 MHz. DMSO-d6) 8.07 (s a. 1H). 7.92 (s. 1H). 7.58 (d. J 8.3 Hz. 1H). 7.37 (t. J 7.8 Hz. 1H). 7.32 (t. J 73.9 Hz. 1H). 7.31 (s. 1H). 7.24 (m. 1H). 7.16 (td. J 7.5. 1.0 Hz. 1H). 7.10 (dd. J 8.2. 1.6 Hz. 1H). 6.85 (dd. J 7,6, 1.3 Hz. 1H). 6.76 (s. 1H). 5.49 (s. 2H). 4.00 (s. 2H). 3.73 (m. 2H). 3.28 (m. 2H). 2.52 (s. 3H). 2.13 (s. 3H). CLEM (pH 3) MH+ m/z 478.8. TR 1.14 m¡nutos. CLEM (pH 10) MH+ m/z 478.8. TR 1.67 m¡nutos.
4-r5-í1-(r2-ÍD¡fluorometoxnfen¡l1met¡l)-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-5-¡l)-4-met¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l1morfol¡na
5 El Intermedio 93 (680 mg, 1,64 mmol), tr¡et¡lam¡na (0,46 ml, 3,28 mmol) y morfol¡na (0,43 ml, 4,92 mmol) se
d¡solv¡eron en NMP (2,5 ml) y se calentaron a 200 °C en ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas durante 5 h. Después, la mezcla
de reacc¡ón se d¡luyó con agua y se extrajo con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sód¡co, se concentró y se redujo al vacío. La pur¡f¡cac¡ón por HPLC preparat¡va produjo el compuesto del título (490 mg, 64 %). 6h (300 MHz, DMSO-d6) 7,92 (s, 1H), 7,58 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,31 10 (t, J 74,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J 1,1 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,16 (td, J 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,09 (dd, J 8,2, 1,6 Hz, 1H), 6,84
(dd, J 7,6, 1,3 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,12 (s, 3H). CLEM (pH 3)
MH+ m/z 465,8, TR 1,38 m¡nutos. CLEM (pH 10) MH+ m/z 465,8, TR 1,90 m¡nutos.
Ejemplos 558 a 615
15
Los s¡gu¡entes compuestos pueden s¡ntet¡zarse a part¡r de 2-(d¡fluorometox¡)benc¡lam¡na y 4-bromo-2- fluoron¡trobenceno, s¡gu¡endo la secuenc¡a s¡ntét¡ca descr¡ta en las etapas 1 y 2 del Intermedio 47, segu¡do de c¡clac¡ón con el ác¡do carboxíl¡co adecuado de acuerdo con el Método J y (excepto donde el sust¡tuyente 6 es bromo), reacc¡ón poster¡or con el ác¡do o éster borón¡co adecuado de acuerdo con el Método L.
20
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
558
5-{1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-2-[(met¡lsulfon¡l)met¡l]-1H-benzo¡m¡dazol-6- ¡l}p¡r¡d¡n-2(1H)-ona 1,18 460
559
5-{1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-2-[(met¡lsulf¡n¡l)met¡l]-1H-benzo¡m¡dazol-6- ¡l}p¡r¡d¡n-2(1H)-ona 1,11 444
560
6-Bromo-1-[2-(d¡fluorometox¡)benc¡l]-2-[(1-ox¡dop¡r¡d¡n-4-¡l)met¡l]-1H- benzo¡m¡dazol 1,38 461
561
5-{1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-2-[(2-oxo-p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l]-1H- benzo¡m¡dazol-6-¡l}-p¡r¡d¡n-2(1H)-ona 1,24 479
562
5-{2-(C¡clohex¡lmet¡l)-1-[2-(d¡fluorometox¡)-benc¡l]-1H-benzo¡m¡dazol-6- ¡l}p¡r¡d¡n-2(1H)-ona 1,55 465
563
5-{1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡lmet¡l)-1H- benzo¡m¡dazol-6-¡l}p¡r¡d¡n-2(1H)-ona 1,32 466
564
5-{1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-6- ¡l}p¡r¡d¡n-2(1H-ona 1,34 450
565
5-(2-{[(2-Clorop¡r¡d¡n-4-¡l)ox¡]met¡l}-1-[2-(d¡fluorometox¡)benc¡l]-1H- benzo¡m¡dazol-6-¡l)-p¡r¡d¡n-2(1H)-ona 1,35 509 y 511
566
- - -
567
5-(1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-2-{[2-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-1,3-t¡azol-4-¡l] met¡l}-1H- benzo¡m¡dazol-6-¡l)-p¡r¡d¡n-2(1H)-ona 1,31 542
568
5-(1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-2-{[4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l] met¡l}-1H- benzo¡m¡dazol-6-¡l)-p¡r¡d¡n-2(1H)-ona 1,38 544
569
5-(1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-2-{[4-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)fenox¡] met¡l}-1H- benzo¡m¡dazol-6-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona 1,33 557
570
5-{1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-2-[(tr¡fluoro-metox¡)met¡l]-1H- benzo¡m¡dazol-6-¡l}p¡r¡d¡n-2(1H)-ona 1,39 466
571
1-[3-({6-Bromo-1-[2-(d¡fluorometox¡)benc¡l]-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l} metox¡)fen¡l]p¡rrol¡d¡n-2-ona 1,59 542 y 544
572
1-[3-({1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-6-[4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)fen¡l]-1H- benzo¡m¡dazol-2-¡l}metox¡)fen¡l]p¡rrol¡d¡n-2-ona 1,7 623
573
5-{1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-2-[4-(met¡lsulfon¡l)benc¡l]-1H- benzo¡m¡dazol-6-¡l}p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da 1,89 563
574
1-[3-({1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-6-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H- benzo¡m¡dazol-2-¡l}-metox¡)fen¡l]p¡rrol¡d¡n-2-ona 2,52 571
575
W-(5-{1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l]-2-[4-(met¡lsulfon¡l)benc¡l]-1H- benzo¡m¡dazol-6-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-A/-met¡lmetanosulfonam¡da 2,16 628
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
576
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-6-(6-metoxi-piridin-3-il)-2-[4- (metilsulfonil)bencil]-1H-benzoimidazol 2,35 550
577
1-[3-({1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H- benzoimidazol-2-il}metoxi)-fenil]pirrolidin-2-ona 1,5 618
578
1-[3-({1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- benzoimidazol-2-il}metoxi)-fenil]pirrolidin-2-ona 1,41 544
579
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(piridin-4-ilmetil)- 1H-benzoimidazol 1,31 446
580
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-(piridin-4-ilmetil)-1H-benzoimidazol-6- il}piridin-2-carboxamida 1,28 489
581
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(piridin-4-ilmetil)-1H- benzoimidazol 1,38 520
582
5-(1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-{[3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenoxi] metil}-1H- benzoimidazol-6-il)piridin-2-carboxamida 1,4 584
583
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[4-(metilsulfonil)bencil]-6-[4- (metilsulfonil)fenil]-1H-benzoimidazol 1,43 597
584
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[4- (metilsulfonil)bencil]-1H-benzoimidazol 1,36 523
585
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[4-(metilsulfonil)bencil]-1H- benzoimidazol-6-il}-1-metil-piridin-2(1H)-ona 1,3 550
586
5-(1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-{[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)fenoxi] metil}-1H- benzoimidazol-6-il)-1-(difluorometil)piridin-2(1H)-ona 1,5 607
587
5-(1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-{[3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenoxi] metil}-1H- benzoimidazol-6-il)-1-metoxipiridin-2(1H-ona 1,39
587
588
5-(1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-{[3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenoxi] metil}-1H- benzoimidazol-6-il)-1-metilpiridin-2(1H-ona 1,37 571
589
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[4-(metilsulfonil)bencil]-1H- benzoimidazol-6-il}-W-metilpiridin-2-carboxamida 1,39 577
590
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[4-(metilsulfonil)bencil]-1H- benzoimidazol-6-il}-1-(difluorometil)piridin-2(1H)-ona 1,43 586
591
1-[3-({1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-1H- benzoimidazol-2-il}metoxi)fenil]pirrolidin-2-ona 1,66 609
592
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[4-(metilsulfonil)bencil]-6-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-1H-benzoimidazol 1,59 588
593
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[4-(metilsulfonil)bencil]-6-[3- (metilsulfonil)fenil]-1H-benzoimidazol 1,45 597
594
4-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[4-(metilsulfonil)bencil]-1H- benzoimidazol-6-il}-bencenosulfonamida 1,37 598
595
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[4-(metilsulfonil)bencil]-6-[6- (metilsulfonil)piridin-3-il]-1H-benzoimidazol 1,39 598
596
2-(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[4-(metilsulfonil)bencil]-1H- benzoimidazol-6-il}pirimidin-2-il)propan-2-ol 1,41 579
597
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-6-[4-(metilsulfinil)fenil]-2-[4- (metilsulfonil)bencil]-1H-benzoimidazol 1,36 581
598
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-6-[2-metil-4-(metilsulfonil)fenil]-2-[4- (metilsulfonil)-bencil]-1H-benzoimidazol 1,46 611
599
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[4-(metilsulfonil)bencil]-1H- benzoimidazol-6-il}pirimidin-2(1H)-ona 1,17 537
600
W-(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[4-(metilsulfonil)bencil]-1H- benzoimidazol-6-il}pirimidin-2-il)-W-metilacetamida 1,4 592
601
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[4-(metilsulfonil)bencil]-6-[2- (metilsulfonil)pirimidin-5-il]-1H-benzoimidazol 1,36 599
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
602
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[3-metil-4-(metilsulfonil)bencil]-6-[4- (metilsulfonil)-fenil]-1H-benzoimidazol 1,41 611
603
W-(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-(piridin-4-ilmetil)-1H-benzoimidazol-6- il}pirimidin-2-il)-W-metilmetanosulfonamida 1,35 551
604
2-[3-Bromo-4-(metilsulfonil)bencil]-1-[2-(difluorometoxi)bencil]-6-[4- (metilsulfonil)-fenil]-1H-benzoimidazol 1,44 675 y 677
605
1,1-Dióxido de 5-({1-[2-(difluorometoxi)bencil]-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H- benzoimidazol-2-il}metil)-1-benzotiofen-3(2H)-ona 1,29 623
606
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[4-(metilsulfonil)bencil]-1H- benzoimidazol-6-il}-1-metoxi-piridin-2(1H)-ona 1,29 566
607
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[4-(metilsulfonil)bencil]-6-[2- (metilsulfonil)piridin-4-il]-1H-benzoimidazol 1,39 598
608
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[4-(metilsulfonil)bencil]-1H- benzoimidazol-6-il}-3-metilpiridin-2-carboxamida 1,33 577
609
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[2-metil-4-(metilsulfonil)bencil]-6-[4- (metilsulfonil)-fenil]-1H-benzoimidazol 1,4 611
610
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[4-(metil-sulfonil)bencil]-1H- benzoimidazol-6-il}-W,W-dimetilpiridin-2-carboxamida 1,32 591
611
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-6-[3-metil-4-(metilsulfonil)fenil]-2-[4- (metilsulfonil)-bencil]-1H-benzoimidazol 1,47
611
612
W-[5-(1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-{[3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenoxi] metil}- 1H-benzoimidazol-6-il)pirimidin-2-il]-Ñ-metilmetanosulfonamida 1,46 649
613
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[3-(metilsulfonil)bencil]-6-[4- (metilsulfonil)fenil]-1H-benzoimidazol 1,39 597
614
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-6-[2-metil-3-(metilsulfonil)fenil]-2-[4- (metilsulfonil)-bencil]-1H-benzoimidazol 1,43 611
615
3-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[4-(metilsulfonil)bencil]-1H- benzoimidazol-6-il}-5,6-dihidro-7H-pirrolo[3,4-b]piridin-7-ona 1,26 575
Ejemplos 616 a 625
Los siguientes compuestos pueden sintetizarse a partir de 5-cloro-2-(difluorometoxi)-bencilamina y 4-bromo-2- 5 fluoronitrobenceno siguiendo la secuencia sintética descrita en las etapas 1 y 2 del Intermedio 47, seguido de ciclación con el ácido carboxílico adecuado de acuerdo con el Método J y reacción posterior con el ácido borónico adecuado de acuerdo con el Método L.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
616
1-[5-Cloro-2-(difluorometoxi)bencil]-2-[4-(metilsulfonil)bencil]-6-[4- (metilsulfonil)-fenil]-1H-benzoimidazol 1,41 631 y 633
617
1-[5-Cloro-2-(difluorometoxi)bencil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[4- (metilsulfonil)-bencil]-1H-benzoimidazol 1,35 557 y 559
618
1-[5-Cloro-2-(difluorometoxi)bencil]-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(piridin-4- ilmetil)-1 H-benzoimidazol 1,37 554 y 556
619
1-[3-({1-[5-Cloro-2-(difluorometoxi)bencil]-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H- benzoimidazol-2-il}-metoxi)fenil]pirrolidin-2-ona 1,48 652 y 654
620
5-{1-[5-Cloro-2-(difluorometoxi)bencil]-2-(piridin-4-ilmetil)-1H- benzoimidazol-6-il}piridin-2(1H)-ona 1,19 492 y 494
621
1-[5-Cloro-2-(difluorometoxi)bencil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(piridin- 4-ilmetil)-1 H-benzoimidazol 1,31 480 y 482
622
5-(1-[5-Cloro-2-(difluorometoxi)bencil]-2-{[3-(2-oxopirrolidin-1-il) fenoxi]metil}-1H-benzoimidazol-6-il)piridin-2(1H)-ona 1,32 591 y 593
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
623
5-{1-[5-Cloro-2-(difluorometoxi)bencil]-2-[4-(metilsulfonil)bencil]-1H- benzoimidazol-6-il}-piridin-2(1H)-ona 1,24 570 y 572
624
1-[5-Cloro-2-(difluorometoxi)bencil]-2-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 1H-benzoimidazol 1,35 402 y 404
625
1-[3-({1-[5-Cloro-2-(difluorometoxi)bencil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- benzoimidazol-2-il}-metoxi)fenil]pirrolidin-2-ona 1,43 578 y 580
Ejemplos 626 a 645
Los siguientes compuestos pueden sintetizarse a partir de (S)-1-(4-fluorofenil)etilamina y 4-bromo-2- 5 fluoronitrobenceno o 4-ciano-2-fluoronitrobenceno siguiendo la secuencia sintética descrita en las etapas 1 y 2 del Intermedio 47, seguido de ciclación con el ácido carboxílico adecuado de acuerdo con el Método J y (excepto donde el sustituyente 6 es bromo o ciano), reacción con el ácido o éster borónico adecuado de acuerdo con el Método L.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
626
3-[3-({6-Bromo-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-1H-benzoimidazol-2-il} metoxi)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona 1,6 510 y 512
627
3-[3-({1-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)etil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)-1H- benzoimidazol-2-il}-metoxi)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona 1,57 539
628
6-Bromo-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-2-[4-(metilsulfonil)bencil]-1H- benzoimidazol 1,58 487 y 489
629
1-[3-({6-Bromo-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-1H-benzoimidazol-2-il} metoxi)fenil]pirrolidin-2-ona 1,66 508 y 510
630
W-(5-{1-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)etil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} pirimidin-2-il)-W-metilmetanosulfonamida 2,06 440
631
5-(1-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)etil]-2-{[3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenoxi] metil}- 1H-benzoimidazol-6-il)piridin-2(1H)-ona 1,87 523
632
5-{1-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)etil]-2-[4-(metilsulfonil)bencil]-1H- benzoimidazol-6-il}piridin-2(1H)-ona 1,64 502
633
5-{1-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)etil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} piridin- 2(1H-ona 1,56 348
634
N-[5-(1-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)etil]-2-{[3-(2-oxopirrolidin-1-il) fenoxi]metil}1H-benzoimidazol-6-il)pirimidin-2-il]-W- metilmetanosulfonamida 2,37 615
635
1-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)etil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-[4- (metilsulfinil)bencil]-1H-benzoimidazol 2,27 500
636
3-[4-({1-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)etil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)-1H- benzoimidazol-2-il}-metil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona 2,41 523
637
1-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)etil]-2-[4-(metilsulfonil)bencil]-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,42 434
638
1-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)etil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-[4- (metilsulfonil)bencil]-1H-benzoimidazol 1,52 516
639
1-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)etil]-2-(piridin-4-il-metil)-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,35 357
640
1-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)etil]-2-{[3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenoxi] metil}-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,51 455
641
1-[3-({1-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)etil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)-1H- benzoimidazol-2-il}-metoxi)fenil]pirrolidin-2-ona 1,62 537
642
1-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)etil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(piridin-4-ilmetil)- 1H-benzoimidazol 1,49 439
643
1-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)etil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[4- (metilsulfonil)bencil]-1H-benzoimidazol 1,36 489
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
644
1-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)etil]-2-[4-(metilsulfonil)bencil]-6-[4- (metilsulfonil)fenil]-1H-benzoimidazol 1,38 563
645
5-(1-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)etil]-2-{[3-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il) fenoxi]metil}-1H-benzoimidazol-6-il)piridin-2(1H)-ona 1,28 525
Ejemplos 646 a 648
Los siguientes compuestos pueden sintetizarse a partir de 6-cloro-(2-difluorometoxi)-bencilamina y 4-bromo-2- 5 fluoronitrobenceno siguiendo la secuencia sintética descrita en las etapas 1 y 2 del Intermedio 47, seguido de ciclación con el ácido carboxílico adecuado de acuerdo con el Método J y de reacción con el ácido o éster borónico adecuado de acuerdo con el Método L.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
646
1-[3-({1-[2-Cloro-6-(difluorometoxi)bencil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 1H-benzoimidazol-2-il}-metoxi)fenil]pirrolidin-2-ona 1,46 578 y 580
647
5-{1-[2-Cloro-6-(difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6- il}piridin-2(1H)-ona 1,25 415 y 417
648
5-(1-[2-Cloro-6-(difluorometoxi)bencil]-2-{[3-(2-oxopirrolidin-1-il) fenoxi]metil}-1H-benzoimidazol-6-il)piridin-2(1H)-ona 1,3 591 y 593
10 Ejemplos 649 a 741
Los siguientes compuestos pueden sintetizarse mediante una secuencia de etapas correspondiente a la preparación del Intermedio 34 seguido del Método J, utilizando el ácido borónico adecuado (excepto donde el sustituyente 6 es bromo), la amina adecuada y el ácido carboxílico adecuado. Los Ejemplos 649, 687, 689, 690, 693, 695, 698-700, 15 702, 707 y 712-714 parten de 2-fluoronitrobenceno.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
649
1-Metil-3-({2-[(piridin-4-ilmetoxi)metil]-1H-benzoimidazol-1-il} metil)- 1H-indazol 1,97 384
650-669
- - -
670
[6-Bromo-1-(1-feniletil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metanol 2,15 331 y 333
671
1-(1-Feniletil)-6-(1H-pirazol-4-il)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H- benzoimidazol 1,78 380
672
6-(2-Fluoropiridin-3-il)-1-(1-feniletil)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H- benzoimidazol 2,34 409
673
6-(1H-Indol-6-il)-1-(1-feniletil)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H-benzoimidazol 2,62 429
674
1-(1-Feniletil)-2-(piridin-4-ilmetil)-6-(tiofen-3-il)-1H-benzoimidazol 2,73 396
675
6-(6-Fluoropiridin-3-il)-1-(1-feniletil)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H- benzoimidazol 2,43 409
676
8-[1-(1-Feniletil)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H-benzoimidazol-6-il]quinolina 2,19 441
677
2-Metil-5-[1-(1-feniletil)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H-benzoimidazol-6-il]- 2H-indazol 2,09 444
678
6-(4-Metiltiofen-3-il)-1-(1-feniletil)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H- benzoimidazol 2,56 410
679
6-Bromo-1-(1-feniletil)-2-[2-(pirazin-2-il)-etil]-1H-benzoimidazol 2,52 408
680
2-Metil-6-[1-(1-feniletil)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H-benzoimidazol-6-il]- 2H-indazol 2,15 444
681
6-[3-(Morfolin-4-ilmetil)fenil]-1-(1-feniletil)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H- benzoimidazol 2,45 489
682
6-Bromo-2-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-1-(1-feniletil)-1H-benzoimidazol 2,31 395 y 397
imagen23
105
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
ilmetil)-1 H-benzoimidazol
712
{1-[5-Cloro-2-(difluorometoxi)bencil]-1H-benzoimidazol-2-il}metanol 1,44 338 y 340
713
4-{[1-(2,5-Diclorobencil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metoxi}piridin-2- carboxamida 1,48 427, 429 y 431
714
1-(2,5-Diclorobencil)-2-[(pirimidin-5-iloxi)-metil]-1 H-benzoimidazol 1,43 385, 387 y 389
715
1-[(1H)-1-(4-Clorofenil)etil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)-2-metil-1H- benzoimidazol 1,59 377 y 379
716
2-[(Ciclopropilmetoxi)metil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)-1-[(1H)-1-feniletil]- 1 H-benzoimidazol 1,7 414
717
6-(6-Metoxipiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)-bencil]-1-[(1R)-1-feniletil]- 1 H-benzoimidazol 1,55 498
718
6-(6-Metoxipiridin-3-il)-1-[(1H)-1-feniletil]-2-(pirazin-2-ilmetil)-1H- benzoimidazol 1,5 422
719
2-[(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)-1-[(1H)-1- feniletil]-1 H-benzoimidazol 1,48 438
720
2-(Etoximetil)-6-(6-metoxipiridin-3-il)-1-[(1H)-1-feniletil]-1H- benzoimidazol 1,62 388
721
6-(6-Metoxipiridin-3-il)-2-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1-[(1H)-1- feniletil]-1 H-benzoimidazol 1,62 441
722
6-(6-Metoxipiridin-3-il)-2-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1-[(1H)-1- feniletil]-1 H-benzoimidazol 1,45 424
723
6-(6-Metoxipiridin-3-il)-1-[(1H)-1-feniletil]-2-(piridin-4-ilmetil)-1H- benzoimidazol 1,5 421
724
6-(6-Metoxipiridin-3-il)-2-{[3-(metilsulfonil)-fenoxi]metil}-1-[(1S)-1- feniletil]-1 H-benzoimidazol 1,61 514
725
1-[3-({6-(6-Metoxipiridin-3-il)-1-[(1R)-1-fenil-etil]-1H-benzoimidazol-2- il}metoxi)fenil]-pirrolidin-2-ona 1,64 519
726
6-({6-(6-Metoxipiridin-3-il)-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-2- il}metoxi)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona 1,55 505
727
6-(6-Metoxipiridin-3-il)-2-[4-(metilsulfonil)-bencil]-1-[(1S)-1-feniletil]- 1H-benzoimidazol 1,51 498
728
6-({6-(6-Metoxipiridin-3-il)-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-2- il}metoxi)-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona 1,5 491
729
6-(6-Metoxipiridin-3-il)-1-[(1 S)-1-feniletil]-2-[4-(1 H-tetrazol-1-il) bencil]-1 H-benzoimidazol 1,57 488
730
6-(6-Metoxipiridin-3-il)-1-[(1S)-1-feniletil]-2-(pirazin-2-ilmetil)-1H- benzoimidazol 1,5 422
731
1-[3-({6-(6-Metoxipiridin-3-il)-1-[(1 S)-1-feniletil]-1 H-benzoimidazol-2- il}metoxi)fenil]-pirrolidin-2-ona 1,64 519
732
6-(6-Metoxipiridin-3-il)-2-[3-(metilsulfonil)-bencil]-1-[(1S)-1-feniletil]- 1 H-benzoimidazol 1,56 498
733
2-[(Difluorometoxi)metil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)-1-[(1S)-1-feniletil]- 1 H-benzoimidazol 1,62 410
734
4-({6-(6-Metoxipiridin-3-il)-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-2- il}metil)-1,3-tiazol-2-amina 1,48 442
735
3-Fluoro-5-({6-(6-metoxipiridin-3-il)-1-[(1S)-1-feniletil]-1H- benzoimidazol-2-il}metoxi)-piridin-2-carboxamida 1,46 498
736
6-(6-Metoxipiridin-3-il)-2-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1-[(1S)-1- feniletil]-1 H-benzoimidazol 1,46 424
737
6-(6-Metoxipiridin-3-il)-2-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1-[(1S)-1- feniletil]-1 H-benzoimidazol 1,61 441
738
6-(6-Metoxipiridin-3-il)-2-{[(5-metilisoxazol-3-il)oxi]metil}-1-[(1S)-1- feniletil]-1 H-benzoimidazol 2,51 441
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
739
5-({6-(6-Metoxipiridin-3-il)-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-2- il}metoxi)piridin-2(1 H)-ona 1,42 453
740
2-[(Ciclopropilmetoxi)metil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)-1-[(1S)-1-feniletil]- 1H-benzoimidazol 1,73 414
741
2-(Etoximetil)-6-(6-metoxipiridin-3-il)-1-[(1S)-1-feniletil]-1H- benzoimidazol 1,68 388
Ejemplos 742 a 768
Los Ejemplos 742, 748-750 y 757-768 pueden sintetizarse a partir del Intermedio 17 mediante ciclación con el ácido 5 carboxílico adecuado de acuerdo con el Método J y reacción posterior con el ácido o éster borónico adecuado de acuerdo con el Método L.
Los Ejemplos 743-747 y 751-756 pueden sintetizarse a partir del Intermedio 6 oel Intermedio 9, según sea apropiado, mediante ciclación con el ácido carboxílico adecuado de acuerdo con el Método J.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
742
1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H- benzoimidazol 2,17 408
743
1-(2,5-Dimetilbencil)-2-[(piridin-2-ilsulfanil)-metil]-1H-benzoimidazol 2,61 360
744
3-(4-{[1-(2,5-Dimetilbencil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil}piperazin-1- il)fenol 2,53 427
745
2-{[(2,3-Difluorobencil)oxi]metil}-1-(2,5-dimetilbencil)-1H-benzoimidazol 2,88 393
746
2-[2-(4-Clorofenoxi)etil]-1-(1-feniletil)-1H-benzoimidazol 2,89 377
747
2-({[1-(2,5-Dimetilbencil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metil}sulfanil)-1,3- benzoxazol 2,88 400
748
8-[1-(2,5-Dimetilbencil)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H-benzoimidazol-6-il] quinolina 2,87 455
749
1-{3-[1-(2,5-Dimetilbencil)-2-(piridin-4-il-metil)-1H-benzoimidazol-6- il]fenil}etanona 2,74 446
750
1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(trifluorometil)-1H- benzoimidazol 2,59 385
751
2-[5-({[1-(2,5-Dimetilbencil)-1H-benzoimidazol-2-il]metil}sulfanil)-1H- tetrazol-1-il]-W,W-dimetiletanamina 2,59 422
752
1-(2,5-Dimetilbencil)-2-[(piridin-4-ilsulfanil)-metil]-1H-benzoimidazol 2,52 360
753
2-{[(2,5-Dimetilbencil)oxi]metil}-1-(1-feniletil)-1H-benzoimidazol 3,2 371
754
7-{[1-(1-Feniletil)-1H-benzoimidazol-2-il]-metoxi}quinolina 2,64 380
755
2-Metil-5-{[1-(1-feniletil)-1H-benzoimidazol-2-il]metoxi}-1,3-benzotiazol 2,83 400
756
1-(2,5-Dimetilbencil)-2-[(piridin-3-iloxi)metil]-1H-benzoimidazol 2,45 344
757
1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H- benzoimidazol 2,21 423
758
5-[1-(2,5-Dimetilbencil)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H-benzoimidazol-6-il] piridin- 2-amina 1,95 420
759
5-[1-(2,5-Dimetilbencil)-2-(piridin-4-ilmetil)-1H-benzoimidazol-6-il] pirimidina-2,4(1 H,3H)-diona 1,54 438
760
1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{[(2-metilpiridin-3- il)oxi]metil}-1 H-benzoimidazol 2,23 438
761
1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{[4-(piridin-2-il) piperazin-1-il]metil}-1H-benzoimidazol 2,67 492
762
3-{[1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2- il]metoxi}benzonitrilo 2,58 448
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
763
W-Bencil-1-[1-(2,5-dimetilbencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- benzoimidazol-2-il]-W-metilmetanamina 2,96 450
764
2-{[1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2- il]metil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 2,99 462
765
1-[1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- W-metil-W-(piridin-2-ilmetil)metanamina 2,45 451
766
1-[1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- W-(furan-2-ilmetil)-W-metilmetanamina 2,71 440
767
1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{[(1-oxidopiridin-3- il)oxi]metil}-1 H-benzoimidazol 1,67 440
768
1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{[(tiofen-2- ilmetil)sulfanil]metil}-1H-benzoimidazol 2,66 459
Ejemplos 769 a 773
Los siguientes compuestos pueden sintetizarse a partir del Intermedio 18 y el ácido o éster borónico adecuado de 5 acuerdo con el Método L.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
769
[1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(1H-indol-6-il)-1H-benzoimidazol-2-il] metanol 2,48 382
770
[6-(2-Clorofenil)-1-(2,5-dimetilbencil)-1H-benzoimidazol-2-il] metanol 2,8 376 y 378
771
[1-(2,5-Dimetilbencil)-6-(tiofen-3-il)-1H-benzoimidazol-2-il] metanol 2,58 349
772
4-[1 -(2,5-Dimetilbencil)-2-(hidroximetil)-1H-benzoimidazol-6-il] benzamida 1,75 386
773
1-{3-[1-(2,5-Dimetilbencil)-2-(hidroximetil)-1H-benzoimidazol-6-il] fenil}etanona 2,42 385
Ejemplos 774 y 775
10 El Ejemplo 774 puede sintetizarse a partir del Intermedio 47 por tratamiento con el ácido borónico adecuado de acuerdo con el Método L.
El Ejemplo 775 puede sintetizarse por una secuencia de etapas correspondiente a la preparación del Intermedio 47 partiendo de 3-bromo-2-fluoronitrobenceno y reacción posterior con el ácido o éster borónico adecuado de acuerdo 15 con el Método L.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
774
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-6-[3-(metilsulfonil)fenil]-1H- benzoimidazol 1,43 443
775
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-7-(6-metoxipiridin-2-il)-2-metil-1H- benzoimidazol 1,48 396
Ejemplo 776
20 El siguiente compuesto puede sintetizarse mediante una secuencia de etapas correspondiente a la preparación del Intermedio 47 partiendo de 5-bromo-2-fluoronitrobenceno y reacción posterior con el ácido o éster borónico adecuado de acuerdo con el Método L.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
776
4-(2-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-5-il} pirimidin-5-il)piperazin-2-ona 1,31 465
Ejemplos 777 a 780
5 Los siguientes compuestos pueden sintetizarse a partir del Intermedio 49 y el ácido o éster borónico adecuado de acuerdo con el Método L.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
777
1-[5-Cloro-2-(difluorometoxi)bencil]-2-metil-6-[4-(metilsulfonil) fenil]-1H- benzoimidazol 1,44 476 y 478
778
4-{1-[5-Cloro-2-(difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6- il}bencenosulfonamida 1,37 477 y 479
779
Ácido 1-(5-{1-[5-cloro-2-(difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H- benzoimidazol-6-il}pirimidin-2-il)-piperidin-4-carboxílico 1,18 527 y 529
780
Ácido 1-(5-{1-[5-cloro-2-(difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H- benzoimidazol-6-il}pirimidin-2-il)-4-metilpiperidin-4-carboxílico 1,19 541 y 543
Ejemplos 781 a 784
10
Los siguientes compuestos pueden sintetizarse a partir del Intermedio 75 y el ácido o éster borónico adecuado de acuerdo con el Método L.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
781
1-[5-Cloro-2-(difluorometoxi)bencil]-5-fluoro-2-metil-6-[4- (metilsulfonil)fenil]-1H-benzoimidazol 1,46 494 y 496
782
4-{1-[5-Cloro-2-(difluorometoxi)bencil]-5-fluoro-2-metil-1H- benzoimidazol-6-il}bencenosulfonamida 1,39 495 y 497
783
Ácido 1-(5-{1-[5-cloro-2-(difluorometoxi)bencil]-5-fluoro-2-metil-1H- benzoimidazol-6-il}pirimidin-2-il)piperidin-4-carboxílico 1,2 545 y 547
784
Ácido 1-(5-{1-[5-cloro-2-(difluorometoxi)bencil]-5-fluoro-2-metil-1H- benzoimidazol-6-il}pirimidin-2-il)-4-metilpiperidin-4-carboxílico 1,23 559 y 561
15 Ejemplos 785 a 789
Los siguientes compuestos pueden sintetizarse a partir del Intermedio 50 y el ácido o éster borónico adecuado de acuerdo con el Método L.
Ejemplo
Nombre del Compuesto QC CLEM Masa iónica
TR (min) (M+H)+
785
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-5-fluoro-2-metil-6-[2-(morfolin-4-il) pirimidin-5- il]-1H-benzoimidazol 1,5 470
786
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-5-fluoro-2-metil-6-{2-[4-(metilsulfonil) piperazin-1-il]pirimidin-5-il}-1H-benzoimidazol 1,47 547
787
Ácido 1-(5-{1-[2-(difluorometoxi)bencil]-5-fluoro-2-metil-1H-benzoimidazol- 6-il}pirimidin-2-il)-piperidin-4-carboxílico 1,18 512
788
4-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-5-fluoro-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} bencenosulfonamida 1,37 462
789
4-(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-5-fluoro-2-metil-1H-benzoimidazol-6- il}pirimidin-2-il)-piperazin-2-ona 1,31 483
Ejemplos 790 a 800
Los Ejemplos 790, 791 y 793-800 pueden sintetizarse a partir del Intermedio 47 y el ácido o éster borónico adecuado 5 de acuerdo con el Método L.
El Ejemplo 792 puede prepararse por un procedimiento análogo.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
790
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} piridin-2-carbaldehído 1,44 394
791
W-(4-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} fenil)prop-2-enamida 1,49 434
792
{4-[1-(2,5-Dimetilbencil)-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il] fenil}carbamato de tere-butilo 1,75 442
793
(4-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1 H-benzoimidazol-6- il}fenil)carbamato de tere-butilo 1,63 480
794
(4-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} fenil)(fenil)metanona 1,67 469
795
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} piridin-2-carboxamida 1,3 409
796
4-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} bencenosulfonamida 1,35 444
797
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il}-W- metilpiridin-2-carboxamida 1,37 423
798
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-6-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-metil-1H- benzoimidazol 1,45 384
799
Ácido 1-(5-{1-[2-(difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6- il} pirimidin-2-il)piperidin-4-carboxílico 1,19 494
800
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-6-[4-(metilsulfonil) fenil]-1H- benzoimidazol 1,39 443
10 Ejemplos 801 a 840
Los siguientes compuestos pueden sintetizarse a partir del Intermedio 65 y la amina adecuada de acuerdo con el Método S.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
801
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il}-A/-(2- metoxietil)pirimidin-2-amina 1,38 440
802
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-6-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-1H- benzoimidazol 1,49 452
803
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-6-[2-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il) pirimidin-5- il]-2-metil-1 H-benzoimidazol 1,41 500
804
[1-(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} pirimidin-2-il)piperidin-3-il]-metanol 1,45 480
805
3-[(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} pirimidin-2-il)amino]propan-1-ol 1,28 440
806
{1-[(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} pirimidin-2-il)amino]-ciclopentil}metanol 1,47 480
807
1-(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} pirimidin-2-il)piperidin-3-ol 1,38 466
808
2-[(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} pirimidin-2-il)amino]etanol 1,26 426
809
N'-(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} 1,35 453
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
pirimidin-2-il)-W,W-dimetiletano-1,2-diamina
810
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il}-W-[2- (morfolin-4-il)etil]-pirimidin-2-amina 1,34 495
811
W-(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il}- pirimidin-2-il)-p-alaninato de metilo 1,4 468
812
(3S)-1-(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} pirimidin-2-il)-W,W-dimetilpirrolidin-3-amina 1,35 479
813
2-[4-(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} pirimidin-2-il)piperazin-1-il]etanol 1,32 495
814
(3R)-1-(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} pirimidin-2-il)-W,W-dimetilpirrolidin-3-amina 1,41 478
815
1-[(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} pirimidin-2-il)amino]-3-metoxi-2-metilpropan-2-ol 1,38 484
816
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1 H-benzoimidazol-6-il}-A/- (pirimidin-5-ilmetil)-pirimidin-2-amina 1,33 474
817
(2S)-2-[(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} pirimidin-2-il)-amino]propan-1-ol 1,33 440
818
1-[(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} pirimidin-2-il)amino]-2-metil-propan-2-ol 1,34 454
819
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-6-[2-(4-metoxipiperidin-1-il)pirimidin-5-il]-2- metil-1 H-benzoimidazol 1,54 480
820
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-6-{2-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il] pirimidin-5-il}-2-metil-1 H-benzoimidazol 1,55 480
821
2-Ciclopropil-1-[(5-{1-[2-(difluorometoxi)-bencil]-2-metil-1H- benzoimidazol-6-il}pirimidin-2-il)amino]propan-2-ol 1,41 480
822
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il}-A/-[2-(1,3- tiazol-2-il)etil]-pirimidin-2-amina 1,4 493
823
1-(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} pirimidin-2-il)piperidin-4-carboxamida 1,32 493
824
(2S)-2-[(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} pirimidin-2-il)-amino]-4-(metilsulfanil)butan-1-ol 1,38 500
825
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-6-[2-(2-metilmorfolin-4-il) pirimidin- 5-il]-1 H-benzoimidazol 1,52 466
826
[1-(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} pirimidin-2-il)azetidin-3-il]-metanol 1,25 452
827
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il}-W- etilpirimidin-2-amina 1,41 410
828
5-{1-[2-(Difluoromehoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il}-W-(5- metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirimidin-2-amina 1,37 480
829
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il}-W-(5-etil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)-pirimidin-2-amina 1,3 478
830
4-{[(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} pirimidin-2-il)amino]-metil}pirrolidin-2-ona 1,24 479
831
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il}-W-(1,3- tiazol-2-ilmetil)-pirimidin-2-amina 1,38 479
832
W-(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} pirimidin-2-il)-W-metilalanina 1,13 467
833
[(2S)-1-(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} pirimidin-2-il)-pirrolidin-2-il]metanol 1,4 466
834
W-(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} pirimidin-2-il)-W-metilglicina 1,12 454
835
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-6-[2-(7-oxa-2-azaespiro[3,5]non-2- il)pirimidin-5-il]-1 H-benzoimidazol 1,39 492
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
836
Wí-(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} pirimidin-2-il)-W2W22-trimetilpropano-1,2-diamina 1,43 481
837
6-[2-(1,1-Difluoro-5-azaespiro[2,4]hept-5-il)-pirimidin-5-il]-1-[2- (difluorometoxi)bencil]-2-metil-1 H-benzoimidazol 1,58 498
838
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il}-A/-[(1- metil-1H-pirazol-4-il)-metil]pirimidin-2-amina 1,33 476
839
c/s-3-{[(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} pirimidin-2-il)-amino]metil}ciclobutanol 1,3 466
840
2-{(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} pirimidin-2-il)[2-(dimetilamino)etil] amino} etanol 1,29 497
Ejemplos 841 a 859
Se disolvieron 4-[5-(4-acetamido-3-aminofenil)piridin-2-il]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,486 mmol) 5 y el aldehído adecuado en diclorometano, después se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (155 mg, 0,729 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante varias horas.
Cuando fue necesario, se añadió borohidruro sódico (45 mg, 1,189 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. Después, la reacción se interrumpió con agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró al vacío. El material resultante se 10 disolvió en ácido acético (2 ml) y se calentó a 80 °C durante 6 h, después se evaporó a sequedad. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice. Después, el material resultante se disolvió en diclorometano y se trató con HCl 1 M en éter dietílico (2 ml). Los disolventes se retiraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal clorhidrato.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
841
2- Metil-1-[1-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)etil]-6-[6-(piperazin-1-il) piridin- 3- il]-1 H-benzoimidazol 1,17 419
842
1-[(2,5-Dimetil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-metil-6-[6-(piperazin-1- il)piridin-3-il]-1 H-benzoimidazol 1,51 419
843
1-[2-(Difluorometoxi)-6-fluorobencil]-2-metil-6-[6-(piperazin-1- il)piridin-3-il]-1 H-benzoimidazol 1,83 468
844
1-[(5-Etoxi-2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-metil-6-[6-(piperazin-1- il)piridin-3-il]-1 H-benzoimidazol 1,56 449
845
1-[2-(Difluorometoxi)-3-metoxibencil]-2-metil-6-[6-(piperazin-1- il)piridin-3-il]-1 H-benzoimidazol 1,32 480
846
1-{(1R)-1-[5-Cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-etil}-2-metil-6-[6- (piperazin-1-il)piridin-3-il]-1 H-benzoimidazol 1,36 497 y 499
847
1-[2-(Difluorometoxi)-5-metilbencil]-2-metil-6-[6-(piperazin-1- il)piridin-3-il]-1 H-benzoimidazol 1,35 464
848
1-{[6-(Difluorometoxi)-1,3-benzodioxol-5-il]-metil}-2-metil-6-[6- (piperazin-1-il)piridin-3-il]-1 H-benzoimidazol 1,29 494
849
1-{(1S)-1-[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil]-etil}-2-metil-6-[6- (piperazin-1-il)piridin-3-il]-1 H-benzoimidazol 1,36 497 y 499
850
1-[2-(Difluorometoxi)-5-metoxibencil]-2-metil-6-[6-(piperazin-1- il)piridin-3-il]-1 H-benzoimidazol 1,34 480
851
1-[3-Bromo-2-(difluorometoxi)bencil]-2-metil-6-[6-(piperazin-1- il)piridin-3-il]-1 H-benzoimidazol 1,38 528 y 530
852
1-[2-(Difluorometoxi)-4-metoxibencil]-2-metil-6-[6-(piperazin-1- il)piridin-3-il]-1 H-benzoimidazol 1,31 480
853
1-[3,5-Dicloro-2-(difluorometoxi)bencil]-2-metil-6-[6-(piperazin-1- il)piridin-3-il]-1 H-benzoimidazol 1,43 518.520 y 522
854
1-[2-Cloro-6-(trifluorometoxi)bencil]-2-metil-6-[6-(piperazin-1- il)piridin-3-il]-1 H-benzoimidazol 1,44 501 y 503
855
1 -[2-( D if l u o ro metoxi )-5-f l u o ro be n ci l ]-2-meti l-6-[6-( p i pe raz i n-1 - 1,39 468
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
il)piridin-3-il]-1 H-benzoimidazol
856
1-[2-(Difluorometoxi)-3-fluorobencil]-2-metil-6-[6-(piperazin-1- il)piridin-3-il]-1 H-benzoimidazol 1,4 468
857
1-[2-(Difluorometoxi)-3,5-difluorobencil]-2-metil-6-[6-(piperazin-1- il)piridin-3-il]-1 H-benzoimidazol 1,41 486
858
1-[2-Cloro-5-(difluorometoxi)bencil]-2-metil-6-[6-(piperazin-1- il)piridin-3-il]-1 H-benzoimidazol 1,38 483 y 485
859
1-[2,5-Bis(difluorometoxi)bencil]-2-metil-6-[6-(piperazin-1-il) piridin- 3-¡l]-1 H-benzoimidazol 1,36 516
Ejemplos 860 a 867
Los siguientes compuestos pueden sintetizarse a partir del Intermedio 69 y la amidina adecuada de acuerdo con el 5 protocolo experimental descrito para el Ejemplo 534.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
860
6-(2-Ciclopentil-4-metilpirimidin-5-il)-1-[2-(difluorometoxi) bencil]-2- metil-1 H-benzoimidazol 1,63 449
861
1- [2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-6-[4-metil-2-(tetrahidrofurano- 2- il)pirimidin-5-il]-1 H-benzoimidazol 1,4 451
862
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-6-[4-metil-2-(propan-2-il) pirimidin-5-il]-1 H-benzoimidazol 1,53 423
863
6-(2-Ciclopropil-4-metilpirimidin-5-il)-1-[2-(difluorometoxi) bencil]- 2-metil-1 H-benzoimidazol 1,49 421
864
1- [2-(Difluorometoxi)bencil]-6-[2-(metoximetil)-4-metilpirimidin-5-il]- 2- metil-1 H-benzoimidazol 1,32 425
865
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-6-[4-metil-2-(2- metilpropil)pirimidin-5-il]-1 H-benzoimidazol 1,55 437
866
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-6-[2-(2-metoxietil)-4-metilpirimidin-5- il]-2-metil-1 H-benzoimidazol 1,37 439
867
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-6-[4-metil-2-(morfolin-4- ilmetil)pirimidin-5-il]-1 H-benzoimidazol 1,31 480
Ejemplos 868 a 882
10 Los siguientes compuestos pueden sintetizarse a partir del Intermedio 40 y el ácido carboxílico adecuado de acuerdo con el Método J.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
868
1-({6-Ciano-1-[2-(difluorometoxi)bencil]-1H-benzoimidazol-2-il} metil)piperidin-4-carboxamida 1,32 440
869
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[(2,6-dimetoxifenoxi)metil]-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,60 466
870
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-(pirazin-2-il-metil)-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,36 392
871
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[(propan-2-iloxi)-metil]-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,55 372
872
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[(1S)-1-metoxietil]-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,47 358
873
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-({[6-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-3-il]oxi}metil)-1 H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,4 518
874
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-{[(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il) oxi]metil}-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,29 423
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
875
2-[(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)metil]-1-[2-(trifluorometoxi) bencil]-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,46 430
876
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-{[(4-oxociclohexil)oxi]metil}-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,46 426
877
W-(2-{6-Ciano-1-[2-(difluorometoxi)bencil]-1H-benzoimidazol-2- il}etil)furan-3-carboxamida 1,42 437
878
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[(trifluorometoxi)metil]-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,57 398
879
1-[4-({6-Ciano-1-[2-(difluorometoxi)bencil]-1H-benzoimidazol-2- il}metil)-1,3-tiazol-2-il]-3-ciclopropilurea 1,42 495
880
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-{[2-(2-oxopirrolidin-1-il)-1,3-tiazol-4- il]metil}-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,51 480
881
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,39 314
882
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-(piridin-4-il-metil)-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,32 391
Ejemplos 883 a 896
En una atmósfera de nitrógeno, el Intermedio 115 (0,102 mmol) se disolvió en tolueno desgasificado seco (4 ml). Se 5 añadieron BINAP (0,020 mmol), carbonato de cesio (0,204 mmol), la amida, urea o sulfonamida adecuada (0,122 mmol) y acetato de paladio (0,015 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, se suspendió en agua (2 ml) y se extrajo con DCM (2 x 4 ml). Las capas orgánicas se evaporaron a sequedad, se disolvieron en DMSO (1 ml) y se purificó por HPLC preparativa dirigida a masas, para proporcionar el compuesto del título.
10
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
883
W-[5-({5-Fluoro-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)- 1H-benzoimidazol-2-il}-metil)piridin-2-il]acetamida 1,51 514
884
1-[5-({5-Fluoro-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)- 1H-benzoimidazol-2-il}-metil)piridin-2-il]imidazolidin-2-ona 1,51 540
885
4-[5-({5-Fluoro-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)- 1H-benzoimidazol-2-il}-metil)piridin-2-il]morfolin-3-ona 1,55 556
886
W-[5-({5-Fluoro-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)- 1H-benzoimidazol-2-il}-metil)piridin-2-il]-W-metilmetanosulfonamida 1,60 564
887
3-[5-({5-Fluoro-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)- 1H-benzoimidazol-2-il}-metil)piridin-2-il]-1,3-oxazolidin-2-ona 1,58 542
888
1-[5-({5-Fluoro-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-(6-metoxipiridm-3-il)- 1H-benzoimidazol-2-il}-metil)piridin-2-il]pirrolidin-2-ona 1,6 528
889
W-[5-({5-Fluoro-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)- 1H-benzoimidazol-2-il}-metil)piridin-2-il]-W-metilacetamida 1,51 528
890
2-{[6-(1,1-Dioxidoisotiazolidin-2-il)piridin-3-il]-metil}-5-fluoro-1-[(1 S)- 1-(4-fluorofenil)etil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-benzoimidazol 1,57 576
891
1-[5-({5-Fluoro-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)- 1H-benzoimidazol-2-il}-metil)piridin-2-il]azetidin-2-ona 1,56 526
892
6-[5-({5-Fluoro-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)- 1H-benzoimidazol-2-il}-metil)piridin-2-il]-2-oxa-6- azaespiro[3,4]octan-7-ona 1,54 582
893
1-[5-({5-Fluoro-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)- 1H-benzoimidazol-2-il}-metil)piridin-2-il]-5-(hidroximetil)pirrolidin-2- ona 1,5 570
894
1-[5-({5-Fluoro-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)- 1H-benzoimidazol-2-il}-metil)piridin-2-il]-5-metilpirrolidin-2-ona 1,64 554
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
895
6- [5-({5-Fluoro-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)- 1H-benzoimidazol-2-il}-metil)piridin-2-il]-6-azabiciclo[3,2,0]heptan- 7- ona 1,66 566
896
1-[5-({5-Fluoro-1-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-(6-metoxipiridin-3-il)- 1H-benzoimidazol-2-il}-metil)piridin-2-il]-4-(hidroximetil)pirrolidin-2- ona 1,49 570
Ejemplos 897 a 904 (METODO T)
A una solución agitada de ácido 5-bromopiridin-2-carboxílico (0,2 g, 1,0 mmol) en DCM (5 ml) se añadieron HATU 5 (0,56 g, 1,4 mmol) y DIPEA (0,3 g, 2,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 0 °C, seguido de
la adición de la amina adecuada (1,1 mmol). La masa de reacción se agitó a 25-28 °C durante 18 h, tiempo después del cual la mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con agua (dos porciones de 30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró al vacío. El material resultante se utilizó sin purificación adicional en una reacción de acoplamiento catalizada por paladio con el Intermedio 57 de acuerdo con el Método L.
10
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
897
(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il}piridin-2- il)(tiomorfolin-4-il)metanona 1,43 495
898
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il}-W,W- dimetilpiridin-2-carboxamida 1,33 437
899
(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il}piridin-2- il)(morfolin-4-il)-metanona 1,31 479
900
(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il}piridin-2- il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona 1,29 492
901
(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il}piridin-2- il)(piperazin-1-il)-metanona 1,23 478
902
(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il}piridin-2- il)(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)metanona 1,33 527
903
5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il}-W-(2- hidroxietil)piridin-2-carboxamida 1,3 453
904
(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il}piridin-2- il)[3-(hidroximetil)-azetidin-1-il]metanona 1,29 479
Ejemplos 905 a 920
Una suspensión de la amida, urea o sulfonamida adecuada (0,150 mmol), el Intermedio 65 o 110 (0,125 mmol), 15 BINAP (0,025 mmol) y carbonato de cesio (0,2 mmol) en tolueno (5 ml) se desgasificó con argón mientras se agitaba durante 15 minutos. Se añadió acetato de paladio (II) (0,020 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 2 ml). La capa orgánica se evaporó al vacío. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa dirigida a masas para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
905
1-(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} piridin-2- il)-4-metilpiperazin-2-ona 1,36 478
906
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-6-[6-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)piridin-3-il]-2- metil-1 H-benzoimidazol 1,42 485
907
1-(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} piridin-2- il)pirrolidin-2-ona 1,46 449
908
W-(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} piridin-2- il)-W-metilmetanosulfonamida 1,46 473
909
1- (5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} pirimidin- 2- il)piperidin-2-ona 1,35 464
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
910
1-(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} piridin-2- il)imidazolidin-2-ona 1,35 450
911
1- (5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} pirimidin- 2- il)-5-metilpirrolidin-2-ona 1,39 464
912
W-(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} pirimidin- 2-¡l)-A/-metilacetam¡da 1,39 438
913
W-(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} piridin-2- il)acetamida 1,35 423
914
W-(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} pirimidin- 2-il)-A/-metilmetanosulfonamida 1,38 474
915
W-(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} pirimidin- 2-il)acetamida 1,26 424
916
6-(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} piridin-2- il)-2-oxa-6-azaespiro-[3,4]octan-7-ona 1,36 491
917
4-(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} piridin-2- il)morfoiin-3-ona 1,39 465
918
1- (5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} pirimidin- 2- il)pirrolidin-2-ona 1,34 450
919
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-6-[2-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il) pirimidin-5- il]-2-metil-1 H-benzoimidazol 1,35 486
920
4-(5-{1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il} pirimidin- 2-il)morfolin-3-ona 1,3 466
Ejemplos 921 a 934
Una suspensión de la amida o sulfonamida adecuada (0,250 mmol), el Intermedio 109 (0,227 mmol), BINAP (0,045 5 mmol) y carbonato de cesio (0,340 mmol) en tolueno (5 ml) se desgasificó con argón mientras se agitaba durante 15 minutos. Se añadió acetato de paladio (II) (0,034 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 2 ml). Las capas acuosas se combinaron y se extrajeron con EtOAc (2 x 3 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 ml) y se evaporaron al vacío. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa dirigida a masas para proporcionar el compuesto del título.
10
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
921
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[({2-[(3S)-3-hidroxi-2-oxopirrolidin-1- il]piridin-4-il}oxi)-metil]-1 H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,37 506
922
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-({[2-(2-metil-5-oxopirrolidin-1-il) piridin-4-il]oxi}metil)-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,52 504
923
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-({[2-(4-metil-2-oxopirrolidin-1-il) piridin-4-il]oxi}metil)-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,54 504
924
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-({[2-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il) piridin-4-il]oxi}metil)-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,38 519
925
W-[4-({6-Ciano-1-[2-(difluorometoxi)bencil]-1H-benzoimidazol-2- il}metoxi)piridin-2-il]acetamida 1,39 464
926
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-({[2-(2-oxo-piperidin-1-il)piridin-4- il]oxi}metil)-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,41 504
927
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-[({2-[2-(hidroxi-metil)-5-oxopirrolidin- 1-il]piridin-4-il}oxi)-metil]-1 H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,39 520
928
W-[4-({6-Ciano-1-[2-(difluorometoxi)bencil]-1H-benzoimidazol-2- il}metoxi)piridin-2-il]-W-metil-metanosulfonamida 1,48 514
929
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-({[2-(7-oxo-2-oxa-6-azaespiro[3,4] oct-6-il)piridin-4-il]oxi}metil)-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,42 532
930
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-({[2-(2-oxoazetidin-1-il)piridin-4- il]oxi}metil)-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,44 476
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
931
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-({[2-(7-oxo-6-azabiciclo[3,2,0] hept- 6-il)piridin-4-il]oxi}-metil)-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,55 516
932
2-({[2-(3-Amino-2-oxopirrolidin-1-il)piridin-4-il]-oxi}metil)-1-[2- (difluorometoxi)bencil]-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,35 505
933
1-[2-(Difluorometoxi)bencil]-2-({[2-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il) piridin-4-il]oxi}metil)-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,43 526
934
W-[4-({6-C¡ano-1-[2-(d¡fluorometox¡)bencil]-1H-benzo¡m¡dazol-2- il}metoxi)piridin-2-il]-W-metilacetamida 1,37 478
Ejemplos 935 a 963
Los siguientes compuestos pueden sintetizarse a partir del Intermedio 46 y el ácido carboxílico adecuado de acuerdo 5 con el Método J.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
935
2-[(2,6-Dimetoxifenoxi)metil]-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol- 6-carbonitrilo 1,63 414
936
1-[(1S)-1-Feniletil]-2-{[4-(trifluorometoxi)-fenoxi]metil}-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,74 438
937
1-({6-Ciano-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-2-il}metil)-1H- pirazol-4-sulfonamida 1,3 407
938
2-{[4-(2-Oxopirrolidin-1-il)fenoxi]metil}-1-[(1 S)-1-feniletil]-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,49 437
939
2-[3-(Metilsulfonil)bencil]-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,45 416
940
2-[(Ciclopropilmetoxi)metil]-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,59 332
941
2-[4-(Metilsulfonil)bencil]-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,43 416
942
1-[(1S)-1-Feniletil]-2-[4-(1H-tetrazol-1-il)-bencil]-1H-benzoimidazol- 6-carbonitrilo 1,46 406
943
1-[4-({6-Ciano-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-2-il}metil) fenil]urea 1,35 396
944
1-[(1S)-1-Feniletil]-2-([1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidin-2-ilmetil)-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,3 380
945
1-[(1S)-1-Feniletil]-2-(piperidin-1-ilmetil)-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,71 345
946
2-(Ciclopentilmetil)-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,67 330
947
W-[5-({6-Ciano-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-2-il}metoxi) piridin-2-il]acetamida 1,4 412
948
2-[(2-Metil-1H-benzoimidazol-5-il)metil]-1-[(1S)-1-feniletil]-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,36 392
949
2-{[(6-Ciano-5-metilpiridin-3-il)oxi]metil}-1-[(1S)-1-feniletil]-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,54 394
950
1-[(1S)-1-Feniletil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,46 346
951
2-[(2-Amino-4,6-dimetilpirimidin-5-il)metil]-1-[(1S)-1-feniletil]-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,35 383
952
2-[2-(5-Oxo-3-tioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-il)etil]-1-[(1S)- 1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,18 403
953
2-[4-(Difluorometoxi)bencil]-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,63 404
954
1-(4-{6-Ciano-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-2-il}butil)urea 1,29 362
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
955
W-({6-Ciano-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-2-il}metil)-5- hidroxipiridin-3-carboxamida 1,19 398
956
1-[(1S)-1-Feniletil]-2-(pirazin-2-ilmetil)-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,37 340
957
2-{[(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)oxi]-metil}-1-[(1S)-1- feniletil]-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,43 423
958
W-(2-{6-Ciano-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-2-il}etil)piridin-4- carboxamida 1,34 396
959
1-[(1S)-1-Feniletil]-2-{[4-(pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]metil}-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,55 424
960
2-(1-Metoxipropil)-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,56 320
961
1-[(1S)-1-Feniletil]-2-(tetrahidro-2H-piran-3-il-metil)-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,49 346
962
W-(2-{6-Ciano-1-[(1S)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-2-il}etil)furan-3- carboxamida 1,4 385
963
2-[(2-Amino-1,3-tiazol-4-il)metil]-1-[(1S)-1-feniletil]-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,36 360
Ejemplos 964 a 973
Los siguientes compuestos pueden sintetizarse mediante una secuencia de etapas correspondiente a la preparación 5 del Intermedio 46, partiendo de 4-ciano-2-fluoronitrobenceno y (5-cloro-2-metiltiazol-4-il)metanamina, seguido de ciclación con el ácido carboxílico adecuado de acuerdo con el Método J.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
964
1-[(5-Cloro-2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-[(tetrahidrofurano-3- ilmetoxi)metil]-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,43 402 y 404
965
1-[(5-Cloro-2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-[4-(metilsulfonil) bencil]- 1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,4 456 y 458
966
1-[(5-Cloro-2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)metil]-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,36 396 y 398
967
1-[(5-Cloro-2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-{[2-(piridin-3-il)-1,3-tiazol- 4-il]metil}-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,46 462 y 464
968
1-[(5-Cloro-2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-{[3-(metilsulfonil) fenoxi]metil}-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,46 472 y 474
969
1-[(5-Cloro-2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-{[3-(2-oxopirrolidin-1- il)fenoxi]metil}-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,51 477 y 479
970
1-[(5-Cloro-2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-{[2-(2-oxoimidazolidin-1- il)-1,3-tiazol-4-il]-metil}-1H-enzimidazol-6-carbonitrilo 1,34 469 y 471
971
1-[(5-Cloro-2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-{[(3-oxo-2,3-dihidro-1H- soindol-5-il)oxi]metil} 1 H-enzimidazol-6-carbonitrilo 1,37 449 y 451
972
1-[(5-Cloro-2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-[(ciclopropilmetoxi)mehil]- 1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,57 372 y 374
973
1-[(5-Cloro-2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-(piridin-4-ilmetil)-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,32 379 y 381
Ejemplos 974 a 986
10
Los siguientes compuestos pueden sintetizarse a partir del Intermedio 44 y el ácido carboxílico adecuado de acuerdo con el Método J.
TR de QC CLEM (min) Masa
Ejemplo
Nombre del Compuesto iónica (M+H)+
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
974
2-{[3-(Metilsulfonil)fenoxi]metil}-1-[(1R)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,48 432
975
2-[(2-Metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1-[(1R)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,46 359
976
2-(Etoximetil)-1-[(1R)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,51 306
977
2-[(Ciclopropilmetoxi)metil]-1-[(1R)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,56 332
978
2-{[4-(2-Oxopirrolidin-1-il)fenoxi]metil}-1-[(1R)-1-feniletil]-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,5 437
979
2-{[(5-Metilisoxazol-3-il)oxi]metil}-1-[(1R)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,51 359
980
2-[(2-Metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1-[(1R)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,32 342
981
1-[(1R)-1-Feniletil]-2-(pirazin-2-ilmetil)-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,36 340
982
2-{[(2-Oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)oxi]-metil}-1-[(1R)-1-feniletil]-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,45 423
983
2-[3-(Metilsulfonil)bencil]-1-[(1R)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,44 416
984
2-[4-(Metilsulfonil)bencil]-1-[(1R)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,43 416
985
2-(2-Metoxietil)-1-[(1R)-1-feniletil]-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,42 306
986
1-[(1R)-1-Feniletil]-2-[4-(1H-tetrazol-1-il)-bencil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,46 406
Ejemplos 987 a 995
Los siguientes compuestos pueden sintetizarse a partir del Intermedio 42 y el ácido carboxílico adecuado de acuerdo 5 con el Método J.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
987
2-(Ciclohexilmetil)-1-(2,5-diclorobencil)-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,81 398.400 y 402
988
1-(2,5-Diclorobencil)-2-{[4-(1H-tetrazol-1-il)-fenoxi]metil}-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,52 476, 478 y 480
989
1-(2,5-Diclorobencil)-2-{[4-(2-oxopirrolidin-1-il)-fenoxi] metil}-1H- benzoimidazol-6-carbonitrilo 1,54 491.493 y 495
990
- - -
991
1-(2,5-Diclorobencil)-2-(1-hidroxietil)-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,42 346, 348 y 350
992
1-(2,5-Diclorobencil)-2-(difluorometil)-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,59 352, 354 y 356
993
1-(2,5-Diclorobencil)-2-[(1S)-1-metoxietil]-1H-benzoimidazol-6- carbonitrilo 1,57 360, 362 y 364
994
1-(2,5-Diclorobencil)-2-[(piperidin-4-iloxi)-metil]-1H-benzoimidazol- 6-carbonitrilo 1,33 415, 417 y 419
995
1-(2,5-Diclorobencil)-2-[(piperidin-3-iloxi)-metil]-1H-benzoimidazol- 6-carbonitrilo 1,4 415, 417 y 419
Ejemplos 996 a 1002
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
996
1-(2.5-Diclorobencil)-2-metil-6-(piridin-4-il)-1H-benzoimidazol 2.04 368. 370 y 372
997
1-(2.5-Diclorobencil)-2-metil-6-(piridin-3-il)-1H-benzoimidazol 2.14 368. 370 y 372
998
1-(2.5-Diclorobencil)-2-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- benzoimidazol 2.04 371. 373 y 375
999
1-(2.5-Diclorobencil)-2-metil-6-(1-oxidopiridin-3-il)-1H-benzoimidazol 1.78 384. 386 y 388
1000
4-[1-(2.5-Diclorobencil)-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il1piridin-2 (1H)- ona 1.29 384. 386 y 388
1001
1-(2.5-Diclorobencil)-2-metil-6-(pirazin-2-il)-1H-benzoimidazol 1.42 369. 371 y 373
1002
1-(2.5-Diclorobencil)-2-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H- benzoimidazol 1.42 371. 373 y 375
Ejemplos 1003 a 1006
Los siguientes compuestos pueden sintetizarse a partir del Intermedio 2 y el aldehido adecuado de acuerdo con el Método C.
Ejemplo
Nombre del Compuesto TR de QC CLEM (min) Masa iónica (M+H)+
1003
[1-(2.5-Dimetilbencil)-1H-benzoimidazol-2-il1-(fenil)metanol 2.57 343
1004
[1-(2.5-Dimetilbencil)-1H-benzoimidazol-2-il1(4-metilfenil) metanol 1.67 357
1005
[1-(2.5-Dimetilbencil)-1H-benzoimidazol-2-il1-(tiofen-2-il) metanol 2.5 349
1006
[1-(2.5-Dimetilbencil)-1H-benzoimidazol-2-il1-(piridazin-4-il) metanol 1.87 345
EJEMPLO 1007
(1S.5R.8r)-3-[5-(1-{[5-Cloro-2-(difluorometoxi)fenil1metil}-2-metilbenzoimidazol-6-il)pirimidin-2-il1-3- azabiclo[3.2.11octano-8-carbox¡lato de metilo
Se preparó a partir del Intermedio 49 y el Intermedio 85 de acuerdo con el Método L, dando el compuesto del título (510 mg) en forma de un polvo pálido. 5h (300 MHz, DMSO-d6) 8.66 (s. 2H). 7.72 (m. H). 7.62 (d. H). 7.46 (m. H). 7.48 (t. 1H. J 74 Hz). 7.30 (d. 1H. J 8.8 Hz). 6.79 (d. H. J 3.0 Hz). 5.51 (s. 2H). 4.43 (dd. 2H. J 12.9. 3.4 Hz). 3.63 (s. 3H). 3.33 (s. 3H). 3.02 (d. H. J 12.1 Hz). 2.78 (s. 1H). 2.61 (s. 2H). 1.66 (m. 2H). 1.40 (m. 2H). QC CLEM m/z 569. TR 1.67 minutos.
Ejemplo 1008
(1S.5R.8r)-3-[5-(1-{[5-Cloro-2-(difluorometoxi)fenil1metil}-2-metil-benzoimidazol-6-il)pirimidin-2-il-3- azabiclo[3.2.11octano-8-carbox¡lato sódico
Una solución del Ejemplo 1007 (485 mg. 0.85 mmol) en THF (5 ml) y metanol (5 ml) se trató con una solución acuosa de NaOH (10 % p/v. 3 ml) y se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla se concentró al vacio (a 3 ml) y se acidificó mediante la adición de AcOH (a pH aproximadamente 4.5). después el precipitado sólido de color gris resultante se recogió por filtración. El sólido en bruto se suspendió en agua (50 ml) y se trató con una solución acuosa de NaOH (10 % p/v. 370 pl. 0.85 mmol) y MeCN (20 ml). después se criodesecó. para dar el compuesto del título (429 mg. 87 %) en forma de un sólido de color blanco. QC CLeM m/z 554. TR 1.21 minutos.
Ejemplo 1009
Clorhidrato del ácido 4-amino-1-[5-(1-{[5-cloro-2-(difluorometoxi)fenil1metil}-2-metilbenzoimidazol-6-il)pirimidin-2- ¡l1piper¡d¡n-4-carboxíl¡co
Se preparó a partir del Intermedio 49 y el Intermedio 94 de acuerdo con el Método L, seguido de tratamiento con HCl 6 M en 1.4-dioxano. para dar el compuesto del título(315 mg) en forma de un sólido de color beige. 5h (300 MHz. DMSO-d6) 8.78 (m. 5H). 8.12 (s. 1H). 7.87 (s. 2H). 7.60 (t. 1H. J 74 Hz). 7.50-7.57 (m. 2H). 7.31 (d 1H). 5.75 (s. 2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 1010
Ácido 1-[5-(1-{1R)-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1et¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)-p¡r¡m¡din-2-¡l1p¡per¡d¡n-4-carboxíl¡co
El compuesto del título puede s¡ntet¡zarse a part¡r del Ejemplo 1058 y ác¡do 1-(5-boronop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4- carboxíl¡co de acuerdo con el Método L. QC CLEM m/z 509, TR 1,17 m¡nutos.
Ejemplo 1011
M-(2.3-D¡h¡dro-1H-¡nden-2-¡l)-1-(2.5-d¡met¡lbenc¡l)-2-(h¡drox¡met¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-6-carboxam¡da
A una soluc¡ón ag¡tada del Intermedio 99 (100 mg, 0,32 mmol) en DCM:DMF (1:1; 6 ml) se añad¡ó HATU (135 mg, 0,35 mmol) a 0 °C, segu¡do de la ad¡c¡ón de ¡ndan-2-am¡na (42 mg, 0,32 mmol) y DIPEA (49 pl, 0,48 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 12 h a 25-31 °C. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (60 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (tres porc¡ones de 10 ml). La capa orgán¡ca se concentró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va para dar el compuesto del título. QC CLEM m/z 426, TR 2,34 m¡nutos.
Ejemplo 1012
1-(2,5-Diclorobencil)-2-metil-N-(piridin-4-il)-1H-benzoimidazol-6-carboxamida
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 100 y 4-am¡nop¡r¡d¡na por un método análogo al descr¡to para el Ejemplo 1011. QC ClEM m/z 412, TR 1,34 m¡nutos.
Ejemplo 1013
1- (2,5-Diclorobencil)-6-metoxi-2-metil-1H-benzoimidazol
El compuesto del título puede s¡ntet¡zarse a part¡r de 2-fluoro-4-metox¡n¡trobenceno y 2,5-d¡clorobenc¡lam¡na de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para el Intermedio 47. 6h (DMSO-d6) 7,60 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,47-7,01 (m, 3H), 7,01 (d, J 2 Hz, 1H), 6,40 (d, J 2,4 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). QC CLEM m/z 321 [M+H]+, TR 1,53 m¡nutos.
Ejemplo 1014
2- Met¡lpropano-1-sulfonato de 1-(2,5-diclorobencil)-2-metil-1H-benzoimidazol-6-ilo
A una soluc¡ón del Intermedio 101 (0,1 g, 0,26 mmol) en DCM (4 ml) se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (0,077 g, 0,76 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se ag¡tó durante 10 m¡nutos, después se añad¡ó cloruro de 2-met¡lpropanosulfon¡lo (97 mg, 0,63 mmol). La mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 18 h, t¡empo después del cual la mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua (5 ml) y se extrajo con DCM (10 ml). La capa orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (2 x 20 ml), se secó (Na2SO4), y se concentró. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có usando cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce, eluyendo con metanol en DCM (8 % v/v), para dar el compuesto del título. QC CLEM m/z 427, TR 1,61 m¡nutos.
Ejemplo 1015
Etanosulfonato de 1-(2,5-diclorobencil)-2-metil-1H-benzoimidazol-6-ilo
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 101 y cloruro de etanosulfon¡lo de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 1014. QC CLEM m/z 399, tR 1,49 m¡nutos.
Ejemplo 1016
3.3.3-Tr¡fluoropropano-1-sulfonato de 1-(2,5-diclorobencil)-2-metil-1H-benzoimidazol-6-ilo
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 101 y cloruro de 3,3,3-tr¡fluoropropano-1-sulfon¡lo de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 1014. QC CLEM m/z 467, TR 1,59 m¡nutos.
Ejemplo 1017
Propano-1-sulfonato de 1-(2,5-diclorobencil)-2-metil-1H-benzoimidazol-6-ilo
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 101 y cloruro de propano-1-sulfon¡lo de acuerdo con el
5
10
15
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25
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40
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50
55
60
65
Ejemplo 1018
6-(Azet¡d¡n-3-¡lox¡)-1-(2.5-d¡clorobencil)-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol
Una solución del Intermedio 102 en diclorometano se trató con ácido trifluoroacético (5:1 v:v), agitando a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. Los volátiles se retiraron al vacío. La base libre se aisló disolviendo el residuo en diclorometano y tratando con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Los extractos orgánicos se lavaron adicionalmente con salmuera. se secaron con sulfato sódico anhidro. se filtraron y se concentraron al vacío, para dar el compuesto del título. QC CLEM m/z 362, TR 1,31 minutos.
Ejemplo 1019
3({[(1-(2.5-Diclorobencil)-2-metil-1H-benzoimidazol-6-il1oxi}metil)-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo a partir del Intermedio 101 y 3-(bromometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo por un método análogo al usado para preparar el Intermedio 102. QC CLEM m/z 490, TR 1,66 minutos.
Ejemplo 1020
1-í3-({í1-(2.5-D¡clorobenc¡l)-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡l1ox¡}met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l1etanona
Se preparó a partir del Ejemplo 1019 por tratamiento con ácido trifluoroacético como se describe para el Ejemplo 1018, seguido de tratamiento con 1,5 equivalentes de trietilamina y anhídrido acético en diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó. La mezcla de reacción se inactivó con agua, las capas orgánicas se separaron, se secaron con sulfato sódico anhidro y se filtraron, después los disolventes se retiraron al vacío para proporcionar el compuesto del título. QC CLEM m/z 432, TR 1,39 minutos.
Ejemplo 1021
1-í3-({í1-(2.5-D¡clorobenc¡l)-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5-¡l1ox¡}met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l1etanona
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 103 usando el método descrito para la preparación del Ejemplo 1020. QC CLEM m/z 432, TR 1,45 minutos.
Ejemplo 1022
1-(2.5-D¡clorobenc¡l)-5-[(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)ox¡1-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol
El compuesto del título puede prepararse a partir del Intermedio 103 y 3-bromo-6-metoxipiridina mediante un acoplamiento catalizado por de acuerdo con el Método P. QC CLEM m/z 414, TR 1,59 minutos.
Ejemplo 1023
5-{í1-(2.5-D¡clorobenc¡l)-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5-¡l1ox¡}p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
El compuesto del título puede prepararse a partir del Ejemplo 1022 de acuerdo con el Método M. QC CLEM m/z 400, TR 1,35 minutos.
Ejemplo 1024
5-{í1-(2.5-D¡clorobenc¡l)-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5-¡l1ox¡}-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona
Se preparó por tratamiento del Ejemplo 1023 con hidruro sódico en DMF e inactivando con yoduro de metilo. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron, después los volátiles se retiraron al vacío. El residuo en bruto resultante se purificó por HPLC preparativa. QC CLEM m/z 414, TR 1,41 minutos.
Ejemplo 1025
{6-(6-Metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-í(1S)-1-fen¡let¡l1benzo¡midazol-2-¡l}í4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l1metanol
El Ejemplo 717 (0,5 g, 1,01 mmol), W-bromosuccinimida (18 mg, 1,01 mmol) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (10 mg, 0,06 mmol) se calentaron en tetracloruro de carbono a reflujo (2,5 ml) mientras se abría al aire. Después de 4 h,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna, para proporcionar el compuesto del título (30 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. 5h (300 MHz, DMSO-d6) 8,17 (d, 1H, J 2,5 Hz), 7,97 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,69 (dd, 1H, J 8,5, 2,4 Hz), 7,35 (m, 4H), 7,20 (d, 1H, J 2,0 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,04 (dd, 1H, J 12,3, 1,2 Hz), 6,98 (m, 1H), 6,79 (d, 1H, J 8,6 Hz), 6,41 (d, 1H, J 16,3 Hz), 6,18 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,19 (d, 3H, J 14,7 Hz). CLEM (pH 3) (M+H)+ 514,7, TR 2,13 minutos. CLEM (pH 10) (M+H)+ 514,70, TR 1,50 minutos.
Ejemplo 1026
(1-f[2-(Difluorometoxi)fenil1metil}-6-(6-metoxipiridin-3-il)benzoimidazol-2-il)-[4-(metilsulfanil)fenil1metanol
El Intermedio 116 (0,5 g, 1,2 mmol) se disolvió en tetrahidrafurano (10 ml) y se enfrió a 0 °C, tras lo cual se añadió bromuro de 4-tioanisolmagnesio (2,9 ml, 1,46 mmol, 0,50 mol/l). Después de 2 h, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron, para dar el compuesto del título, una muestra del cual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. óh (300 MHz, DMSO-d6) 8,40 (m, 1H), 7,93 (dd, 1H, J 8,6, 2,6 Hz), 7,74 (d, 1H, J 8,4 Hz), 7,53 (m, 2H), 7,34 (m), 7,24 (m, 4H), 7,11 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,86 (dd, 1H, J 8,6, 0,4 Hz),
6,55 (d, 1H, J 5,2 Hz), 6,30 (dd, 1H, J 7,8, 1,1 Hz), 6,05 (d, 1H, J 5,1 Hz), 5,60 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
CLEM (pH 3) (M+H)+ 517, TR 2,69 minutos. CLEM (pH 10) (M+H)+ 517, TR 2,83 minutos.
Ejemplo 1027
(1-f[2-(Difluorometoxi)fenil1metil}-6-(6-metoxipiridin-3-il)benzoimidazol-2-il)-[4-(metilsulfonil)fenilmetanol
El Ejemplo 1026 (200 mg, 0,375 mmol) se disolvió en diclorometano (10 ml) a 0 °C y se añadió 3-cloroperoxi- benzoico (136 mg, 0,79 mmol). Después de 2 h a 0 °C, la mezcla de reacción se lavó con soluciones de tiosulfato sódico acuoso y carbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó sobre sílice. La purificación por cromatografía en columna dio el compuesto del título (100 mg, 47 %). óh (300 MHz, CDCb) 8,15 (d, 1H, J 2,4 Hz), 7,76 (d, 1H, J 8,4 Hz), 7,65 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,39 (dd, 1H, J 8,4, 1,5 Hz), 7,13 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,71 (m,
2H), 6,59 (t, 1H, J 73,2 Hz), 6,29 (s, 1H), 6,04 (d, 1H, J 7,4 Hz), 5,55 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,93 (s, 3H).
CLEM (pH 3) (M+H)+ 566, TR 2,21 minutos. CLEM (pH 10) (M+H)+ 566, TR 2,25 minutos.
Ejemplo 1028
1-(4-f[6-(6-metoxipiridin-3-il)-1-(1-feniletil)benzoimidazol-2-il1metil}tiazol-2-il)imidazolidin-2-ona
El compuesto del título puede sintetizarse a partir de ácido 6-metoxipiridin-3-ilborónico, (S)-1-feniletilamina y ácido 2- [2-(2-oxoim¡dazol¡d¡n-1-¡l)t¡azol-4-¡l]acét¡co mediante una secuencia de etapas correspondiente a la preparación del Intermedio 34, seguido del Método J. QC CLEM m/z 511 (M+H)+, TR 1,52 minutos.
Ejemplo 1029
5-(2-f[2-(2-oxoimidazolidin-1-il)tiazol-4-il1metil}-1-(1-feniletil)benzoimidazol-6-il)-1H-piridin-2-ona
El Ejemplo 1028 (20 mg, 0,04 mmol) se trató con clorhidrato de piridina (18 mg, 0,16 mmol) de acuerdo con el Método M para dar el compuesto del título (10 mg, 51 %). óh (300 MHz, DMSO-d6) 11,72 (m, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 7,30 (m, 6H), 7,07 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,38 (d, 1H, J 9,4 Hz), 6,14 (m, 1H), 4,37 (d, 2H, J 0,4 Hz), 3,89 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 1,86 (d, 3H, J 7,0 Hz). CLEM (pH 3) (M+H)+ 497,7, TR 1,32 minutos. CLEM (pH 10) (M+H)+ 497,6, TR 1,54 minutos.
Ejemplo 1030
1-f[2-(Difluorometoxi)fenil1metil}-2-f[3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil1sulfonilmetil}benzoimidazol-6-carbonitrilo
El Ejemplo 210 (50 mg, 0,10 mmol) se disolvió en DCM (5 ml) y se enfrió usando un baño de hielo. Se añadió mCPBA (18 mg, 0,10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con una solución acuosa de carbonato sódico, antes de secar sobre sulfato sódico y de evaporar al vacío. El residuo se disolvió en DCM (5 ml), se añadió un equivalente adicional de mCPBA (18 mg, 0,10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con una solución acuosa de carbonato sódico antes de secar sobre sulfato sódico y de evaporar al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, 1-15 % de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título (10 mg, 19 %) en forma de un polvo de color blanco. CLEM (EN+) 537 (M+H)+, TR 2,10 minutos.
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4-Met¡l-1-[5-(2-met¡l-1-f[2-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)t¡azol-4-¡l1met¡l}-benzo¡m¡dazol-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de etilo
Al Intermedio 91 (250 mg, 0,64 mmol) se añad¡ó [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]d¡cloropalad¡o (II) (47,1 mg, 0,063 mmol) en un v¡al de m¡croondas y la mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có en tres c¡clos de vacío y n¡trógeno. A los mater¡ales de reacc¡ón secos se añad¡eron carbonato potás¡co (0,63 ml, soluc¡ón 2 M, 1,26 mmol) y el Intermedio 89 (269 mg, 0,68 mmol) d¡suelto en tetrah¡drofurano (4 ml). La mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có en tres c¡clos de vacío y n¡trógeno y se calentó en ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se dejó reposar durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre agua (5 ml) y d¡clorometano (5 ml) y se f¡ltró a través de un cartucho de separac¡ón de fases, después la capa orgán¡ca se concentró al vacío. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da sobre síl¡ce. La elus¡ón en grad¡ente con 50 % de acetato de et¡lo/¡sohexano a 100 % de acetato de et¡lo proporc¡onó el compuesto del título (154 mg, 43 %). CLEM (pH 3): MH+ m/z 560, TR 2,51 m¡nutos (100%). CLEM (pH 10): MH+ m/z 560, TR 2,84 m¡nutos (98%).
Ejemplo 1032
[5-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de et¡lo
El compuesto del título se s¡ntet¡zó a part¡r del Intermedio 47 y el Intermedio 89 med¡ante el método descr¡to para el Ejemplo 1031. CLEM (pH 3): MH+ m/z 537, TR 2,39 m¡nutos (100%). CLEM (pH 10): MH+ m/z no se observó masa ¡ón¡ca, TR 2,77 m¡nutos (98%).
Ejemplo 1033
1- [5-(1-{[2-cloro-6-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de et¡lo
El compuesto del título se s¡ntet¡zó a part¡r del Intermedio 89 y el Intermedio 90 med¡ante el método descr¡to para el Ejemplo 1031. CLEM (pH 3): MH+ m/z 571, TR 2,34 m¡nutos (93%). CLEM (pH 10): MH+ m/z 571, TR 2,57 m¡nutos (93%).
Ejemplo 1034
2- Met¡l-4-[(2-met¡l-6-{2-[4-(met¡lsulfon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-benzo¡m¡dazol-1-¡l)met¡l1-5-(tr¡fluoromet¡l)t¡azol
Al Intermedio 117 (105 mg, 0,37 mmol) se añad¡eron [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno1d¡cloropalad¡o (II) (11,6 mg, 0,016 mmol) y el Intermedio 91 (118,0 mg, 0,30 mmol). Los sól¡dos se cerraron hermét¡camente en un v¡al de m¡croondas y se desgas¡f¡có en tres c¡clos de vacío y n¡trógeno. A esto se le añad¡ó 1,2-d¡metox¡etano (3 ml) y la mezcla se desgas¡f¡có en tres c¡clos de vacío y n¡trógeno. A esto se le añad¡ó una soluc¡ón acuosa 2 M de carbonato potás¡co (0,3 ml, 0,6 mmol), y la mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có en tres c¡clos de vacío y n¡trógeno antes de calentar durante 3 h a 100 °C. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre agua (5 ml) y d¡clorometano (5 ml), la capa orgán¡ca se f¡ltró a través de un cartucho de separac¡ón de fases y el d¡solvente se ret¡ró al vacío. El mater¡al de reacc¡ón en bruto se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va para proporc¡onar el compuesto del título (10 mg). 6h (400 MHz, DMSO-d6) 8,72 (s, 2H), 8,46 (s, 4,06H, form¡ato), 7,67 (d, J 1,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J 8,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J 8,3, 1,6 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 5,59 (s, J 0,4 Hz, 0,17H), 3,89-3,95 (m, 4H), 3,19-3,24 (m, 4H), 2,91 (m, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). CLEM (pH 3): MH+ m/z 553, TR 2,14 m¡nutos (100%). CLEM (pH 10): MH+ m/z 553, TR 1,90 m¡nutos (100%).
Ejemplo 1035
1-{[2-Cloro-6-(d¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-2-met¡l-6-{2-[4-(met¡lsulfon¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}benzo¡m¡dazol
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 117 y el Intermedio 90 med¡ante el método descr¡to para el Ejemplo 1034. 6h (400 MHz, DMSO-d6) 8,58 (s, 2H), 8,39 (s, form¡ato, 0,55H), 7,57 (d, J 8,3 Hz, 1H), 7,47-7,53 (m, 2H), 7,36-7,40 (m, 2H), 7,30 (t, J 72,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, J 6,5, 2,4 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,88-3,94 (m, 4H), 3,19-3,24 (m, 4H), 2,91 (s, 3H), 2,59 (s, 3H). CLEM (pH 3): MH+ m/z 564, TR 1,90 m¡nutos (100%). CLEM (pH 10): MH+ m/z 564, TR 2,11 m¡nutos (100%).
Ejemplo 1036
1-{[2-Cloro-5-(d¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-2-met¡l-6-{2-[4-(met¡lsulfon¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}benzo¡m¡dazol El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 117 y el Intermedio 49 med¡ante el método descr¡to para el
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Ejemplo 1034. Sh (400 MHz, DMSO-d6) 8,75 (s, 2H), 8,53 (s, formiato, 0,09H), 7,78 (s, 1H), 7,62-7,68 (m, 2H), 7,49 (dd, J 8,3, 1,2Hz, 1H), 7,19 (dd, J 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,10 (t, J 73,5 Hz, 1H), 6,29 (d, J 2,6 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,883,94 (m, 4H), 3,17-3,24 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). CLEM (pH 3): MH+ m/z 564, TR 2,01 minutos (100%). CLEM (pH 10): TR 2,24 minutos (100%).
Ejemplo 1037
4-(1-{6-[5-Cloro-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1-2-met¡lbenzoim¡dazol-1-¡l}et¡l)-2-met¡lt¡azol
Se hizo reaccionar 4-bromo-2-fluoronitrobenceno con ácido [5-cloro-6-(p¡peraz¡n-1-¡l)-p¡rid¡n-3-¡l]borón¡co de acuerdo con el Método L. El material resultante se disolvió en DMF y se trató con 1-(2-metiltiazol-4-il)etanamina (1,2 equivalentes) y carbonato potásico (1,5 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C hasta que la CLEM confirmó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se secaron con sulfato sódico y se filtraron, y los volátiles se retiraron al vacío. El material resultante se disolvió en etanol y se trató con cinc (5 equivalentes) y cloruro de amonio (10 equivalentes). La mezcla se agitó a temperatura ambiente o 60 °C hasta que la CLEM confirmó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se filtró a través de celite. La fase orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. Los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se disolvió en ácido acético glacial y se calentó a 100 °C hasta que la CLEM confirmó que la reacción estaba completa. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa dirigida a masas, para dar el compuesto del título (19 mg, 61 %) en forma de un sólido de color blanco. Sh (400 MHz, DMSO-d6) 8,47 (d, J 2,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J 2,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J 0,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J 1,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J 8,3, 1,6 Hz, 1H), 5,98 (c, J 6,8 Hz, 1H), 3,18-3,25 (m, 4H), 2,83-2,90 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,96 (d, J 7,2 Hz, 3H). CLEM (pH 10): MH+ m/z 454, TR 1,80 minutos (100%). CLEM (pH 3): MH+ m/z 454, TR 1,07 minutos (100%).
Ejemplo 1038
6-Cloro-5-{[2-(metoximetil)-6-(6-metoxipiridin-3-il)benzoimidazol-1-il1metil}-imidazo[2,1-b1tiazol
Puede sintetizarse a partir del Intermedio 32 y (6-cloroimidazo[2,1-d]tiazol-5-il)metanamina de acuerdo con el método descrito para el Intermedio 33, seguido de reacción con ácido 2-metoxiacético de acuerdo con el Método J, para dar el compuesto del título. CLEM (pH 3): MH+ m/z 440,6, TR 1,94 minutos (100%). CLEM (pH 10): MH+ m/z 440,6, TR 2,00 minutos (100%).
Ejemplo 1039
1-(1-Benc¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-6-(6-metox¡p¡r¡din-3-¡l)-2-met¡lbenzo¡m¡dazol
El compuesto del título se sintetizó por el procedimiento descrito para el Ejemplo 1037 utilizando ácido 6- metoxipiridin-3-ilborónico y 1-bencilpirrolidin-3-amina. CLEM (pH 3): MH+ m/z 400, tR 1,25 minutos (100%). CLEM (pH 10): MH+ m/z 400, TR 2,58 minutos (100%).
Ejemplo 1040
{6-Bromo-1-[(2.5-d¡met¡lfen¡l)met¡l1benzo¡midazol-2-¡l}(p¡r¡d¡n-4-¡l)metanol
Se añadió gota a gota diisopropilamina de litio (10 ml, 7,77 mmol) a una solución agitada del Intermedio 118 (2,00 g, 6,37 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 2 h antes de la adición gota a gota de 4-piridina carboxaldehído (1,3 ml, 1,46 g, 13,61 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos antes de inactivar con salmuera (20 ml) y de calentar a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (4 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se filtraron, y el disolvente se retiró al vacío. El aceite de color pardo oscuro resultante se trituró con isohexano/acetato de etilo para producir un sólido, que se filtró a presión reducida y se lavó con isohexano, para proporcionar el compuesto del título (1,61 g, 60 %) en forma de un sólido de color pardo. CLEM (pH 3): MH+ m/z 424, TR 1,82 minutos (93%). CLEM (pH 10): MH+ m/z 424, TR 2,32 minutos (92%).
Ejemplos 1041 y 1042
(R)- y (S)-{1-[(2.5-D¡met¡lfen¡l)met¡l1-6-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benzo¡m¡dazol-2-¡l}(p¡r¡d¡n-4-¡l)metanol
Al Ejemplo 1040 (1,71 g, 3,73 mmol) en 1,2-dimetoxietano (100 ml) se añadió agua (10 ml) y la mezcla de reacción se desgasificó en tres ciclos de vacío y nitrógeno. Se añadió éster de 1-metilpirazol-4-ilboronato (1,26 g, 6,06 mmol) y la mezcla se desgasificó. Se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (480 mg, 0,42 mmol) y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (4,1 ml, 8,2 mmol) y la mezcla se desgasificó. La mezcla se calentó a 80 °C durante 2 h antes de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua
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(100 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó de nuevo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se filtraron a presión reducida para proporcionar un aceite de color pardo, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice (20 % de acetato de etilo/isohexano a 100 % de acetato de etilo, 100 % de diclorometano a 20 % de etanol/diclorometano), para proporcionar una mezcla racémica. Una porción se purificó por HPLC preparativa quiral para proporcionar los enantiómeros separados del compuesto del título en forma de sólidos de color blanquecino.
Enantiómero A: CLEM (pH 3): MH+ m/z 424, TR 1,40 minutos (94%). CLEM (pH 10): MH+ m/z 424, TR 1,84 minutos (100%).
Enantiómero B: CLEM (pH 3): MH+ mlz424, TR 1,39 minutos (100%). CLEM (pH 10): MH+ m/z 424, TR 1,84 minutos (94%).
Ejemplo 1043
1-[(2.5-D¡met¡lfen¡l)met¡l1-2-[(h¡drox¡)(p¡r¡d¡n-4-¡l)met¡l1benzo¡m¡dazol-6-carbon¡trilo
El compuesto del título puede prepararse a partir del Intermedio 95 por el procedimiento descrito para el Ejemplo 1040. 5h (300 MHz, DMSO-d6) 8,41 (d, 2H, J 6,1 Hz), 7,85-7,91 (m, 1H), 7,61 (d, 1H, J 9,9 Hz) 7,30 (d, 2H, J 5,8 Hz), 6,98 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,62 (c, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,91 (s, 3H). QC CLEM m/z 370, TR 1,39 minutos.
Ejemplo 1044
1-[(1R)-1-Fen¡let¡l1-2-(p¡r¡d¡n-4-¡lmetox¡met¡l)benzo¡midazol
Al Intermedio 119 (100 mg, 0,40 mmol) y bromuro de 4-(bromometil)piridina hidrógeno (96 mg, 0,38 mmol) disuelto en DMF (1,5 ml) se añadió hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 46 mg, 1,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y la mezcla se repartió entre una solución acuosa de bicarbonato sódico (20 ml) y diclorometano (20 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se filtraron a presión reducida, después el disolvente se retiró al vacío. El aceite de color pardo oscuro resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice NH (100 % de isohexano a 100 % de acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (52 mg, 51 %) en forma de una goma de color pajizo. CLEM (pH 3): MH+ m/z 344, TR 1,17 minutos (100%). CLEM (pH 10): MH+ m/z 344, TR 2,08 minutos (100%).
Ejemplo 1045
1-r(1S)-1-Fen¡let¡l1-2-(p¡r¡din-4-¡lmetox¡met¡l)benzo¡m¡dazol
Se preparó por un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 1044 partiendo de (S)-1-feniletilamina. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título(159 mg, 28 %) en forma de una goma incolora. CLEM (pH 3): MH+ m/z 344, TR 1,22 minutos (100%). CLEM (pH10): MH+ m/z 344, TR 2,08 minutos (100%).
Ejemplo 1046
6-Bromo-1-H-(2-fluorofenil)etil1-2-metilbenzoimidazol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1037, omitiendo la etapa de acoplamiento de Suzuki y partiendo de 1-(2-fluorofenil)etilamina. La etapa de ciclación de ácido acético requirió calentamiento posterior a 100 °C en tolueno con pTSA (1,0 equivalente). Tras la retirada del disolvente, la sal tosilato se obtuvo en forma de un sólido de color blanquecino. óh (d6-DMSO) 7,94 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J 8,6 Hz), 7,62 (d, 1H, J 8,6 Hz), 7,53-7,47 (m, 3H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 7,11 (d, 2H, J 7,8 Hz), 6,39 (c, 1H, J 7,1 Hz), 2,83 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,02 (d, 3H, J 7,1 Hz). CLEM (pH10), MH+ (333/335), TR 2,31 minutos.
Ejemplo 1047
4-({6-[6-(Dimetilamino)piridin-3-il1-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil1benzoimidazol-2-il}metoxi)benzamida
Se preparó en dos etapas a partir del Intermedio 120 por el Método B usando 3-(clorometil)-5-metilisoxazol, seguido de acoplamiento de Suzuki con ácido 2-(dimetilamino)piridin-5-il-borónico de acuerdo con el Método L, y purificación posterior por HPLC dirigida a masas, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color rosa pálido. CLEM (pH 10), MH+ m/z 483, TR 2,14 minutos.
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(C¡clobut¡l)(4-n-r2-(d¡fluorometox¡)benc¡l1-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡l}-p¡per¡d¡n-1-¡l)metanona
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 122 y ác¡do c¡clobutanocarboxíl¡co de acuerdo con el Método G. QC CLEM m/z 545, TR 1,52 m¡nutos.
Ejemplo 1049
1-(4-{1-f2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡l>p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-met¡lpropan-1-ona
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 122 y ác¡do 2-met¡lpropano¡co de acuerdo con el Método G. QC CLEM m/z 442, TR 1,45 m¡nutos.
Ejemplo 1050
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-6-[1-(et¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol
El compuesto del título se preparó usando un método análogo al usado para preparar el Ejemplo 533, usando el Intermedio 122 y cloruro de etanosulfon¡lo. QC CLEM m/z 464, TR 1,46 m¡nutos.
Ejemplo 1051
Ác¡do_______(2S,3S,4S,5R,6S)-6-{[5-(1-{[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l1ox¡}-3,4,5-
tr¡h¡drox¡tetrah¡drop¡ran-2-carboxíl¡co
A una soluc¡ón ag¡tada del Intermedio 123 (43 mg, 0,062 mmol) en acetona (2 ml) se añad¡eron una soluc¡ón acuosa 1 N de h¡dróx¡do sód¡co (0,5 ml) y agua (0,75 ml). La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h, t¡empo después del cual la mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va y se cr¡odesecó en aceton¡tr¡lo/agua, para dar el compuesto del título (23 mg, 68 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 5h (CD3OD) 8,24 (d, 1H, J 2,3 Hz), 7,86 (dd, 1H, J 8,6, 2,5 Hz), 7,57 (d, 1H, J 8,4 Hz), 7,47 (d, 1H, J 1,2 Hz), 7,40 (dd, 1H, J 8,4, 1,6 Hz), 7,24-7,31 (m, 1H), 7,12-7,17 (m, 1H), 7,07 (td, 1H, J 7,5, 1,0 Hz), 6,88 (d, 1H, J 8,7 Hz), 6,86 (t, 1H, J 73,6 Hz), 6,84 (dd, 1H, J 7,9, 1,4 Hz), 5,66-5,71 (m, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,79-3,85 (m, 1H), 3,42-3,50 (m, 3H), 2,52 (s, 3H). CLEM (EN+) 558 (M+H)+, TR 0,82 m¡nutos.
Ejemplo 1052
4-(5-(1-r2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡l}-4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-2-ona
A una soluc¡ón ag¡tada del Intermedio 69 (200 mg, 0,50 mmol) y el Intermedio 124 (179 mg, 1,25 mmol) en etanol se añad¡ó etóx¡do sód¡co (68 mg, 1,25 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C durante 48 h. Después de este t¡empo, la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se concentró al vacío y se repart¡ó entre DCM (25 ml) y agua (25 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con 10 % de MeOH/DCM (3 x 25 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se pasaron a través de un separador de fase y se concentraron al vacío. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna (S¡O2, 2,5-5 % de MeOH en DCM) y se cr¡odesecó en aceton¡tr¡lo/agua, para dar el compuesto del título (67 mg, 30 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 5h (DMSO- d6) 8,13 (s, 1H), 8,03-8,06 (m, 1H), 7,54 (d, 1H, J 8,3 Hz), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,26 (t, 1H, J 73,9 Hz), 7,18 (dd, 1H, J 8,0, 0,6 Hz), 7,04-7,13 (m, 2H), 6,79 (dd, 1H, J 7,7, 1,3 Hz), 5,43 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,86 (t, 2H, J 5,2 Hz), 3,183,24 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). CLEM (EN+) 479 (M+H)+, TR 1,82 m¡nutos.
Ejemplo 1053
1-r2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-2-(d¡met¡lam¡no)-1H-benzo¡m¡dazol-6-carbon¡tr¡lo
El Intermedio 40 (200 mg, 0,69 mmol) se d¡solv¡ó en DCM (7 ml), después se añad¡eron secuenc¡almente base de Hün¡g (0,13 ml, 0,76 mmol) y cloruro de (d¡cloromet¡leno)d¡met¡lamon¡o (112 mg, 0,69 mmol). Después, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó en una atmósfera de N2 durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre DCM (10 ml) y una soluc¡ón acuosa al 10 % de NaHCO3 (10 ml). La capa orgán¡ca se separó y se secó con Na2SO4, después el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da. El ace¡te resultante se pur¡f¡có usando cromatografía de gel de síl¡ce para proporc¡onar el compuesto del título (61 mg, 26 %). CLEM (pH 10) 344 (M+H)+, TR 2,34 m¡nutos.
Ejemplo 1054
1-(2.5-D¡clorobenc¡l)-2-r(4-oxoc¡clohex¡)met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-carbon¡tr¡lo
El Intermedio 42 (1 g, 3,4 mmol) se comb¡nó con ác¡do 2-(4-oxoc¡clohex¡l)acét¡co (1,06 g, 6,8 mmol) de acuerdo con
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el Método J para producir el compuesto del título (142 mg, 10 %). CLEM (pH 10) 412 (M+H)+, TR 2,23 minutos. Ejemplo 1055
1-{3-[(6-Bromo-1-{1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1et¡l}-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l)-metox¡1fenil}p¡rrol¡d¡n-2-ona (Isómero B)
Se h¡zo reacc¡onar ác¡do 2-[3-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)fenox¡]acét¡co (0,36 g, 1,54 mmol) con el Intermedio 131 de acuerdo con el Método J para proporc¡onar el compuesto del título (0,19 g, 24 %) en forma de un sól¡do pál¡do. CLEM (pH 10) 557 (M+H)+, TR 2,66 m¡nutos.
Ejemplo 1056
1-{3-[(1-{1-[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1et¡l}-6-(6-oxop¡r¡d¡n-3-¡l)benzo¡m¡dazol-2-¡l)metox¡1fen¡l}p¡rrol¡d¡n-2-ona (Isómero B)
El Ejemplo 1055 se acopló con ác¡do 2-metox¡p¡r¡d¡n-5-¡lborón¡co (0,14 g, 0,91 mmol) de acuerdo con el Método L. Después, el mater¡al resultante se desmet¡ló de acuerdo con el Método M para proporc¡onar el compuesto del título (37 mg, 16 %). CLEM (pH 10) 572 (M+H)+, TR 1,93 m¡nutos.
Ejemplo 1057
1- {3-[(6-Bromo-1-{(1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1et¡l}-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l)-metox¡1fen¡l}p¡rrol¡d¡n-2-ona (Isómero A)
Se h¡zo reacc¡onar ác¡do 2-[3-(2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)fenox¡]acét¡co (0,36 g, 1,54 mmol) con el Intermedio 132 de acuerdo con el Método J para proporc¡onar el compuesto del título (0,45 g, 58 %) en forma de un sól¡do pál¡do. CLEM (pH 10) 557 (M+H)+, TR 2,67 m¡nutos.
Ejemplo 1058
6-Bromo-1-{(1R o 1S)-1-[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1et¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol (Isómero B)
Se preparó a part¡r del Intermedio 130 y 4-bromo-2-fluoron¡trobenceno de acuerdo con el Método K para proporc¡onar el compuesto del título (101 mg) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. 6h (400 MHz, DMSO-d6) 7,88 (1H, dd, J 7,7, 1,4 Hz), 7,50-7,45 (1H, m), 7,45-7,37 (2H, m), 7,28 (1H, d, J 1,8 Hz), 7,19 (1H, dd, J 8,5, 1,8 Hz), 7,15 (1H, d a, J 8,0 Hz), 7,12 (1H, t, J 73,8 Hz), 5,98 (1H, c, J 7,2 Hz), 2,58 (3H, s), 1,88 (3H, d, J 7,2 Hz). CLEM (pH 3): MH+ m/z 212, TR 1,79 m¡nutos (100%). CLEM (pH 10): MH+ m/z 214, TR 2,33 m¡nutos (100%).
Ejemplo 1059
4-[5-(5-Cloro-1-{[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1p¡peraz¡n-2-ona
El compuesto del título puede prepararse a part¡r del Intermedio 134 y p¡peraz¡n-2-ona de acuerdo con el Método S. CLEM (pH=10): m/z 499,2 35Cl (M+H)+, 502,2 37Cl (M+H)+, TR 1,30 m¡nutos.
Ejemplo 1060
2- [5-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-5-fluoro-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1propan-2-ol
Una mezcla del Intermedio 50 (0,5 g, 1,543 mmol), 2-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2- ¡l1propan-2-ol (0,57 g, 2,16 mmol), Pd(dppf)Cl2 (32 mg, 0,039 mmol) y una soluc¡ón acuosa 2 M de carbonato sód¡co (3 ml) en 1,4-d¡oxano (12 ml) se desgas¡f¡có y se ag¡tó a 110 °C. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc/salmuera, y la capa orgán¡ca se secó (MgSO4). El d¡solvente se evaporó y el mater¡al en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna (EtOAc:hexanos, 3:2 a 2:1). El mater¡al resultante se cr¡stal¡zó en éter d¡etíl¡co/hexanos, se f¡ltró, se lavó con éter d¡etíl¡co/hexanos y se secó, para dar el compuesto del título (0,32 g, 50 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 6h (400 MHz, DMSO-d6) 8,97 (d, J 1,6 Hz, 2H), 7,81 (d, J 6,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J 11,4 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,33 (t, J 72, 76 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 5,56 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,54 (s, 6H). CLEM (pH 10) MH+ 443, TR 2,09 m¡nutos.
Ejemplo 1061
4-[5-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-5-fluoro-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)-p¡r¡d¡n-2-¡l1-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-ol
Se añad¡ó TBAF en THF (1 M, 0,82 ml) a una soluc¡ón del Intermedio 138 (60 %, 128 mg, 0,14 mmol) en THF (1 ml) y se ag¡tó a 20 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío, se d¡luyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con agua (3 x 2 ml) y salmuera (2 ml), después se secó sobre sulfato de magnes¡o, se f¡ltró y se concentró al vacío. El producto en bruto resultante se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (Método D) para proporc¡onar el compuesto del título (16 mg, 25 %) en forma de un sól¡do de color pardo pál¡do. 6h (500 MHz, CDCb) 8,62 (s, 1H), 7,88 (dt, J 8,2,
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1,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J 10,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,17 (dd, J 15,2, 7,2 Hz, 2H), 7,10 (t, J 7,6 Hz, 1H), 6,81-6,48 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 5,23 (s, 1H), 2,82 (d, J 11,0 Hz, 2H), 2,61-2,51 (m, 5H), 2,39 (s, 3H), 2,14 (td, J 13,0, 4,4 Hz, 2H), 1,68 (d, J 11,6 Hz, 2H). Método de CLEM D: MH+ m/z 497,1, TR 1,41 minutos (100%).
Ejemplo 1062
4-[5-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-5-fluoro-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)-p¡r¡mid¡n-2-¡l1-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-ol
El Intermedio 141 (232 mg, 0,59 mmol) y el Intermedio 50 (150 mg, 0,39 mmol) se ag¡taron en 1,4-d¡oxano (3 ml) y se añad¡ó una soluc¡ón acuosa 2 M de carbonato sód¡co (0,61 ml). La mezcla se desgas¡f¡có con n¡trógeno durante 5 m¡nutos, después se añad¡ó Pd(dppf)Cl2 complejo con DCM (0,02 g, 0,02 mmol). El tubo se cerró hermét¡camente y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 85 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó y se añad¡ó TBAF en THF (1 M, 2,34 ml), y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 19 h. La mezcla se d¡luyó con agua (1 ml) y se extrajo en EtOAc (3 x 10 ml), después se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre sulfato de magnes¡o, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có en un B¡otage ¡solera 4 usando una columna SNAP HP de 10 g, eluyendo con 0-10 % de amon¡aco metanól¡co 7 N en DCM. El mater¡al resultante se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente por HPLC preparat¡va (método D) para proporc¡onar el compuesto del título (28,7 mg, 14,8 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 6h (250 MHz, CDCls) 8,85 (d, J 1,6 Hz, 2H), 7,56 (d, J 10,8 Hz, 1H), 7,41-7,29 (m, 1H), 7,23-7,06 (m, 3H), 6,65 (t, J 73,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J 5,5 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,51 (s, 1H), 2,83 (d, J 10,3 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,602,42 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,67 (d, J 11,6 Hz, 2H). Método de CLEM D: MH+ m/z 498,1, TR 1,38 m¡nutos (100%).
Ejemplo 1063
3-[5-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-5-fluoro-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1oxetan-3-ol
El Intermedio 142 (146 mg, 0,63 mmol) y el Intermedio 143 (385 mg, 0,76 mmol) se d¡solv¡eron en 1,4-d¡oxano anh¡dro (8 ml) y se añad¡ó una soluc¡ón acuosa 2 M de carbonato potás¡co (0,96 ml). La mezcla se desgas¡f¡có en una atmósfera de n¡trógeno durante 5 m¡nutos. Se añad¡ó complejo de Pd(dppf)Cl2 con DCM (23 mg, 0,032 mmol). La mezcla se calentó a 105 °C en un tubo cerrado hermét¡camente durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó, se añad¡ó acetato de et¡lo (10 ml) y la mezcla se f¡ltró a través de un lecho de Cel¡te, lavando con EtOAc (30 ml). La soluc¡ón orgán¡ca se lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre sulfato sód¡co y se filtró, después el d¡solvente se ret¡ró al vacío. El ace¡te de color pardo en bruto resultante se pur¡f¡có usando HPLC preparat¡va (método C) para proporc¡onar el compuesto del título (39 mg, 14 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. 6h (500 MHz, DMSO- d6) 9,05 (d, J 1,5 Hz, 2H), 7,82 (d, J 6,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,38 (td, J 8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J 73,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 6,81 (d, J 6,7 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 5,02 (d, J 6,6 Hz, 2H), 4,71 (d, J 6,5 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H). Método de CLEM D: MH+ m/z 457,1, TR 1,99 m¡nutos (100%).
Ejemplo 1064
1- [5-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-5-fluoro-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1c¡clobutanol
El Intermedio 142 (150 mg, 0,655 mmol) y el Intermedio 144 (598 mg, 1,18 mmol) se d¡solv¡eron en 1,4-d¡oxano anh¡dro (8 ml) y se añad¡ó una soluc¡ón acuosa 2 M de carbonato potás¡co (1,0 ml). La mezcla se desgas¡f¡có en una atmósfera de n¡trógeno durante 5 m¡nutos. Se añad¡ó complejo de Pd(dppf)Cl2 con DCM (24 mg, 0,033 mmol). La mezcla se calentó a 105 °C en un tubo cerrado hermét¡camente durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó, se añad¡ó acetato de et¡lo (10 ml) y la mezcla se filtró a través de un lecho de Cel¡te, lavando con EtOAc (30 ml). La soluc¡ón orgán¡ca se lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre sulfato sód¡co y se filtró, después el d¡solvente se ret¡ró al vacío. El ace¡te de color pardo oscuro en bruto resultante se pur¡f¡có usando un B¡otage Isolera 4, eluyendo con 5 % a 10 % de MeOH en DCM. El mater¡al resultante se pur¡f¡có usando HPLC preparativa (método D) para proporc¡onar el compuesto del título (27,8 mg, 9 %) en forma de un sól¡do cr¡stal¡no de color blanco. 6h (500 MHz, CDCla) 8,89 (s, 2H), 7,59 (d, J 10,8 Hz, 1H), 7,41-7,32 (m, 1H), 7,22 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J 6,3 Hz, 1H), 7,14 (t, J 7,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,67 (t, J 73,2 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,03 (s, 1H), 2,76-2,66 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,55 (c, J 9,9 Hz, 2H), 2,21-2,11 (m, 1H), 2,07 (ddt, J 15,7, 10,4, 4,8 Hz, 1H). Método de CLEM D: MH+ m/z 456,1, TR 2,54 m¡nutos (100%).
Ejemplo 1065
2- [5-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-5-fluoro-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)-p¡r¡d¡n-2-¡l1propan-2-ol
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón del Intermedio 148 (161 mg, 0,31 mmol) en aceton¡tr¡lo (5 ml) se añad¡ó TBAF en THF (1 M, 1 ml) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente en una atmósfera de n¡trógeno durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo (20 ml) y se lavó con agua (20 ml). La capa orgán¡ca se separó, se secó sobre sulfato sód¡co y se concentró al vacío. El ace¡te ¡ncoloro resultante (138 mg) se pur¡f¡có por HPLC preparativa (método C) para proporc¡onar el compuesto del título (45 mg, 32 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. 6h (500 MHz, CDCb) 8,61 (s, 1H), 7,88 (dt, J 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J 10,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J 8,2 Hz, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 2H), 7,11 (t, J 7,6 Hz, 1H), 6,68-6,65 (m, 1H), 6,65 (t, J 73,2 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 2,62 (s,
5
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45
50
55
60
65
3H), 1,58 (s, 6H). Método de CLEM D: MH+ m/z 442, TR 1,98 minutos (98%).
Ejemplo 1066
3-[5-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-5-fluoro-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1-3-hidrox¡azet¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
El Intermedio 151 (570 mg, 1,27 mmol) y el Intermedio 50 (94 %, 420 mg, 1,03 mmol) se d¡solv¡eron en 1,4-d¡oxano (20 ml) y se añad¡ó una soluc¡ón acuosa 2 M de carbonato potás¡co (1,7 ml). La mezcla se desgas¡f¡có con n¡trógeno durante 5 m¡nutos. Se añad¡ó complejo de Pd(dppf)Cl2 con DCM (45 mg, 0,055 mmol). La mezcla se ag¡tó a 100 °C en una atmósfera de n¡trógeno durante 17 h. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar, se f¡ltró a través de sulfato sód¡co y se concentró al vacío. El ace¡te oscuro resultante (810 mg) se cargó sobre un cartucho de síl¡ce KP de 25 g y se eluyó en un B¡otage Isolera 4, en un grad¡ente de 0-100 % de acetato de et¡lo en heptanos, para proporc¡onar el eompuesto del título (269 mg, 44,4 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do. 6h (500 MHz, CdCe) 8,91 (s, 2H), 7,59 (d, J 10,7 Hz, 1H), 7,36 (t, J 7,8 Hz, 1H), 7,23-7,16 (m, 2H), 7,13 (t, J 7,5 Hz, 1H), 6,71 (d, J 7,5 Hz, 1H), 6,65 (t, J 73,2 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,25 (s, 1H), 4,41 (d, J 8,4 Hz, 2H), 4,25 (d, J 8,9 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,48 (s, 9H). Método de CLEM D: MH+ m/z 556, TR 2,92 m¡nutos (94%).
Ejemplo 1067
Sal de ác¡do fórm¡co de 3-[5-(1-{[2-(d¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-5-fluoro-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)-p¡r¡m¡d¡n-2- ¡l1azet¡d¡n-3-ol
Una soluc¡ón del Ejemplo 1066 (240 mg, 0,43 mmol) en 1,4-d¡oxano (2 ml) se trató con cloruro de h¡drógeno 4 M en 1,4-d¡oxano (2 ml). La goma pegajosa resultante se puso en un baño de ultrason¡dos durante 15 m¡nutos, después se agitó a temperatura amb¡ente durante 1 h. La suspens¡ón fina resultante se concentró al vacío y el res¡duo se trituró en 1:1 de acetato de et¡lo en heptanos. El sól¡do resultante se ret¡ró por f¡ltrac¡ón y se secó en un horno de vacío. El sól¡do de color blanquec¡no en bruto resultante se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (método A) para proporc¡onar el eompuesto del título (30 mg, 13 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. 6h (500 MHz, CD3OD) 9,06 (d, J 1,5 Hz, 2H), 8,40 (s, 1H), 7,61 (d, J 6,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J 11,0 Hz, 1H), 7,38 (td, J 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J 7,8 Hz, 1H), 7,17 (td, J 7,6, 0,9 Hz, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,97 (t, J 73,6 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,63 (d, J 11,8 Hz, 2H), 4,32 (d, J 11,7 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H). Método de CLEM D: MH+ m/z 456, TR 1,26 m¡nutos (95%).
Ejemplo 1068
4-[5-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-5-fluoro-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1tetrah¡drop¡ran-4-ol
El Intermedio 154 (57 mg, 0,15 mmol) y el Intermedio 50 (52 mg, 0,14 mmol) se d¡solv¡eron en una mezcla de una soluc¡ón acuosa 2 M de carbonato potás¡co (0,23 ml) y 1,4-d¡oxano (1 ml). La soluc¡ón se desgas¡f¡có durante 10 m¡nutos en una comente de n¡trógeno, después se añad¡ó PdCb(dppf) complejo con DCM (12 mg, 15 pmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó en ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 110 °C durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se trató con TBAF en THF (1 M, 0,9 ml) durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y se ¡nyectó en un B¡otage ¡solera 4 (Snap HP-s¡l 10 g), eluyendo con 40-100 % de EtOAc en heptanos. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (método A) para proporc¡onar el eompuesto del título (18,6 mg, 24 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 6h (500 MHz, CDCla) 8,87 (d, J 1,2 Hz, 2H), 7,58 (d, J 10,7 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,19 (dd, J 10,6, 7,3 Hz, 2H), 7,12 (t, J 7,6 Hz, 1H), 6,68 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,02-3,92 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,44 (td, J 12,8, 6,1 Hz, 2H), 1,57 (d, J 11,9 Hz, 2H). Método de CLEM D: MH+ m/z 485, TR 2,22 m¡nutos (95%).
Ejemplo 1069
2-[5-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)-5-fluorofen¡l1met¡l}-5-fluoro-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1propan-2-ol
El Intermedio 156 (95%, 200 mg, 0,47 mmol), 2-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol (137 mg, 0,52 mmol) y una soluc¡ón acuosa 2 M de carbonato sód¡co (0,71 ml) se d¡solv¡eron en 1,4-d¡oxano (10 ml) y la mezcla se desgas¡f¡có con n¡trógeno durante 15 m¡nutos. Se añad¡ó complejo de Pd(dppf)Cl2 con DCM (19 mg, 0,02 mmol). La mezcla se desgas¡f¡có ad¡c¡onalmente con n¡trógeno durante 5 m¡nutos antes de calentarse a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se d¡luyó con acetato de et¡lo (10 ml), después se filtró y se evaporó a pres¡ón reduc¡da. La mezcla se d¡luyó con agua y se extrajo con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca se repart¡ó y se secó sobre sulfato de magnes¡o, después se filtró y el filtrado se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto resultante se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (método C) y el mater¡al resultante se recr¡stal¡zó en acetato de et¡lo/heptanos, para proporc¡onar el eompuesto del título (107 mg, 49 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 6h 500 MHz, DMSO-d6) 8,98 (s, 2H), 7,89 (d, J 6,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J 11,2 Hz, 1H), 7,34 (t, J 9,3 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,10 (t, J 72,5 Hz, 1H), 6,86 (dd, J 5,9, 2,9 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 5,13 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,54 (s, 6H). Método de CLEM D: MH+ m/z 461, TR 2,51 m¡nutos (100%).
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2- [5-(14(1R o 1S)-1-[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1et¡l}-5-fluoro-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1propan-2-ol (Isómero B)
Una soluc¡ón de 2-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol (88 mg, 0,33 mmol) y el Intermedio 158 (124 mg, 0,38 mmol) en 1,4-d¡oxano (6 ml) y una soluc¡ón acuosa 2 M de carbonato potás¡co (0,45 ml) se desgas¡f¡có con n¡trógeno durante 10 m¡nutos. Se añad¡ó Pd(dppf)Cl2 complejo con DCM (12 mg, 0,015 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 100 °C en una atmósfera de n¡trógeno durante 1,5 h. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente y se f¡ltró a través de sulfato sód¡co. El f¡ltrado se concentró al vacío para dar un ace¡te oscuro que se cargó sobre un cartucho de síl¡ce HP de 10 g y se eluyó usando B¡otage Isolera 4 (del 0 % al 85 % de acetato de et¡lo en heptanos). El sól¡do ¡ncoloro en bruto resultante (66 mg) se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente por HPLC preparat¡va (método D) para proporc¡onar el compuesto del título (43 mg, 32 %) en forma de un sól¡do ¡ncoloro. 6h (500 MHz, CDCla) 8,73 (d, J 1,4 Hz, 2H), 7,73-7,67 (m, 1H), 7,54 (d, J 10,7 Hz, 1H), 7,47 (td, J 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,43-7,36 (m, 1H), 7,11 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J 6,5 Hz, 1H), 6,32 (dd, J 74,5, 72,3 Hz, 1H), 5,99 (c, J 7,2 Hz, 1H), 4,66 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,01 (d, J 7,2 Hz, 3H), 1,67 (s, 6H). Método de CLEM D: MH+ m/z 457, TR 2,26 m¡nutos (94%).
Ejemplo 1071
245414(1 R o 1S)-1-[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1et¡l}-5-fluoro-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1propan-2-ol (Isómero A)
Una soluc¡ón de 2-[5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]propan-2-ol (143 mg, 0,54 mmol) y el Intermedio 160 (180 mg, 0,45 mmol) en 1,4-d¡oxano (8 ml) y una soluc¡ón acuosa 2 M de carbonato potás¡co (0,7 ml) se desgas¡f¡có con n¡trógeno durante 10 m¡nutos. Se añad¡ó Pd(dppf)Cl2 complejo con DCM (20 mg, 0,024 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 100 °C en una atmósfera de n¡trógeno durante 1,5 h. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente y se f¡ltró a través de sulfato sód¡co. El f¡ltrado se concentró al vacío para dar un ace¡te oscuro (361 mg), que se cargó sobre un cartucho de síl¡ce HP de 10 g y se eluyó usando B¡otage Isolera 4 (del 0 % al 85 % de acetato de et¡lo en heptanos). Las fracc¡ones de producto se comb¡naron y se concentraron al vacío. El sól¡do ¡ncoloro en bruto resultante (110 mg) se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente por HPLC preparativa (método D) para proporc¡onar el compuesto del título (71 mg, 34,5 %) en forma de un sól¡do ¡ncoloro. 6h (500 MHz, CDCb) 8,70 (d, J 1,4 Hz, 2H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,50 (d, J 10,8 Hz, 1H), 7,45 (td, J 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,09 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J 6,5 Hz, 1H), 6,29 (dd, J 74,6, 72,3 Hz, 1H), 5,96 (c, J 7,2 Hz, 1H), 4,65 (s, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,98 (d, J 7,2 Hz, 3H), 1,64 (s, 6H). Método de CLEM D: MH+ m/z 457, TR 2,25 m¡nutos (100%).
Ejemplo 1072
3- [5-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)-5-fluorofen¡l1met¡l}-5-fluoro-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l1oxetan-3-ol
El Intermedio 156 (200 mg, 0,5 mmol), el Intermedio 161 (50%, 382 mg, 0,55 mmol) y una soluc¡ón 2 M de carbonato sód¡co (0,74 ml) se d¡solv¡eron en 1,4-d¡oxano (10 ml) y la mezcla se desgas¡f¡có con n¡trógeno durante 15 m¡nutos. Se añad¡ó complejo de Pd(dppf)Cl2 con DCM (20 mg, 0,02 mmol). La mezcla se desgas¡f¡có ad¡c¡onalmente con n¡trógeno durante 5 m¡nutos antes de calentarse a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se d¡luyó con acetato de et¡lo (10 ml), después se f¡ltró y se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto se d¡solv¡ó en acetato de et¡lo (10 ml), después se añad¡ó TBAF (1,24 ml) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 1 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se lavó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (2 x 10 ml), después se secó sobre sulfato de magnes¡o y se f¡ltró. El f¡ltrado se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El mater¡al en bruto resultante (100 mg) se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va (método C) para proporc¡onar el compuesto del título (46 mg, 19 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 6h (500 MHz, DMSO-d6) 9,04 (d, J 1,4 Hz, 2H), 7,89 (d, J 6,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J 11,3 Hz, 1H), 7,31 (t, J 9,3 Hz, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,08 (t, J 74 Hz, 1H), 6,84 (dd, J 6,0, 3,0 Hz, 1H), 6,38 (s a, 1H), 5,59 (s, 2H), 5,00 (d, J 6,6 Hz, 2H), 4,70 (d, J 6,6 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H). Método A de CLEM: MH+ m/z 475, TR 3,21 m¡nutos (99%).
Ejemplo 1073
5-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)-1-(2.2,2-tr¡fluoroet¡l)p¡r¡d¡n-2-ona
Se preparó por el método descr¡to anter¡ormente como el Ejemplo 472: Preparación alternativa. El compuesto del título (56 mg, 18 %) se obtuvo en forma de un sól¡do de color blanco. 6h (400 MHz, DMSO-d6) 8,02 (d, 1H, J 2,3 Hz), 7,89 (dd, 1H, J 2,7, 9,6 Hz), 7,64-7,60 (m, 2H), 7,40-7,25 (m, 3H), 7,36 (t, 1H, Jh-f 73,9 Hz), 7,17-7,12 (m, 1H), 6,69 (dd, 1H, J 1,4, 7,7 Hz), 6,58 (d, 1H, J 9,6 Hz), 5,52 (s, 2H), 4,90 (c, 2H, Jh-f 9,2 Hz), 2,48 (s, 3H). CLEM (pH 10): MH+ (464), TR 2,05 m¡nutos, 98% pureza según Uv.
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1-f[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-2-met¡l-6-[4-(2.2-d¡fluoroet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l1p¡r¡d¡n-3-¡l}benzo¡m¡dazol
El Ejemplo 490 y tos¡lato de 2,2-d¡fluoroet¡lo (125 mg. 0.53 mmol) se d¡solv¡eron en aceton¡tr¡lo (2 ml) y se calentó en ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas a 210 °C (pres¡ón de 18 bar) durante 30 m¡nutos. La mezcla se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (eluyendo con un grad¡ente de 0 a 5 % de metanol en d¡clorometano), después HPLC preparativa, para dar el compuesto del título (63 mg. 22 %) en forma de un sól¡do de color blanco después de cr¡odesecar. 5h (400 MHz, DMSO-d6) 8.42 (d. 1H. J 2.3 Hz). 7,82 (dd. 1H. J 2.5. 8.9 Hz). 7,64 (d. 1H. J 1.3 Hz). 7,59 (d. 1H. J 8.3 Hz). 7,43-7,36 (m. 2H). 7,35 (t. 1H. Jh-f 73.8 Hz). 7,26 (d. 1H. J 8.3 Hz). 7,18-7,14 (m. 2H). 6,91 (d. 1H. J 8.9 Hz). 6,78 (dd. 1H. J 1.3. 8.3 Hz). 6,19 (tt, 1H. J 4.3. 55,7 Hz). 3,55-3,51 (m. 4H). 2,79 (dt. 2H. J 4.3. 15,7 Hz). 2,65-2,60 (m. 4H). 2,48 (s. 3H). CLEM (pH 10): MH+ (514,8), TR 2,42 m¡nutos, 96% pureza según UV.
Ejemplo 1075
1-[1-f[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-6-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)benzo¡m¡dazol-2-¡l1-2.2.2-tr¡fluoroetanol
El Intermedio 162 (1,00 g. 2,44 mmol) se d¡solv¡ó en THF seco (30 ml) y se añad¡ó tr¡fluoromet¡l tr¡met¡ls¡lano (416 mg. 2,93 mmol). segu¡do de fluoruro de ces¡o (445 mg. 2,93 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente en una atmósfera de n¡trógeno durante 1 h. La mezcla se ¡nact¡vó con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de amon¡o (100 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (100 ml). La capa orgán¡ca se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. Un cuarto del mater¡al resultante se d¡solv¡ó en metanol (20 ml) y se añad¡ó una soluc¡ón acuosa 2 M de carbonato sód¡co (20 ml). Después de ag¡tar durante 1 h. la mezcla se extrajo en acetato de et¡lo y se lavó con agua. La capa orgán¡ca se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (eluyendo con un grad¡ente del 0 al 6 % de metanol en d¡clorometano) para dar el compuesto del título (300 mg. 26 %) en forma de un sól¡do de color púrpura pál¡do. 5h (400 MHz. DMSO-d6) 8.43 (d. 1H. J 2.2 Hz). 7,97 (dd. 1H. J 8,6, 2.6 Hz). 7,82 (d. 1H. J 8.4 Hz). 7,60 (m. 2H). 7,34 (m. 4H). 7,10 (m. 1H). 6,89 (d. 1H. J 8.6 Hz). 6,62 (m. 1H). 5,73 (s. 2H). 5,64 (m. 1H). 3,87 (s. 3H). CLEM (pH 10): MH+ (480,6), TR 2,47 m¡nutos, 98% pureza según UV.
Ejemplo 1076
1-[1-f[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-6-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)benzo¡m¡dazol-2-¡l1-2-met¡lpropan-1-ol
El Intermedio 162 (112 mg. 0,27 mmol) se d¡solv¡ó en THF seco. se enfr¡ó a -15 °C con un baño de h¡elo/CaCh y se añad¡ó cloruro de ¡soprop¡lmagnes¡o (2 M en éter d¡etíl¡co, 160 pl. 0,32 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a temperatura amb¡ente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua. se extrajo con acetato de et¡lo y se concentró al vacío. La pur¡f¡cac¡ón por HPLC preparativa d¡o del compuesto del título (14 mg. 11 %) en forma de un sól¡do de color blanco. 5h (400 MHz. DMSO-d6) 8.43 (dd. 1H. J2.5, 0.5 Hz). 7,97 (dd. 1H. J 8,6, 2.6 Hz). 7,73 (d. 1H. J 8.4 Hz). 7,63 (s. 1H). 7,49 (dd. 1H. J 8.4. 1.7 Hz). 7,32 (m. 4H). 7,10 (m. 1H). 6,88 (dd. 1H. J 8.6. 0.5 Hz). 6,55 (dd. 1H. J 7.8. 1.1 Hz). 5,71 (m. 3H). 4,38 (dd. 1H. J 8.6. 6.0 Hz). 3,87 (s. 3H). 2,16 (m. 1H). 1,01 (d. 3H. J 6.6 Hz). 0,70 (d. 3H. J 6.7 Hz). CLEM (pH 10): MH+ (454,7), TR 2,48 m¡nutos, 95% pureza según UV.
Ejemplo 1077
1-f[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-6-[(6-metox¡p¡r¡d¡n-2-l)met¡l1-2-met¡l benzo¡m¡dazol
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 165 y el ác¡do borón¡co adecuado de acuerdo con el Método L QC CLEM m/z 410 [M+H1+, TR 1,56 m¡nutos.
Ejemplo 1078
1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l1met¡l}-2-met¡l-6-[(2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)met¡l1-benzo¡m¡dazol
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 165 y el ác¡do borón¡co adecuado usando un método análogo al Método L. QC CLEM m/z 394 [M+H1+, TR 1,41 m¡nutos.
Ejemplo 1079
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-2-met¡l-5-[(2-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)met¡l1-1H-benzo¡m¡dazol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-5-[(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l1-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 166 y el ác¡do borón¡co adecuado usando un método análogo al Método L. QC CLEM m/z 410 [M+H]+, TR 1,51 m¡nutos.
Ejemplo 1081
1- [2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-2-met¡l-5-í[6-(morfol¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1met¡l}-1H-benzo¡m¡dazol
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 166 y el ác¡do borón¡co adecuado usando un método análogo al Método L. QC CLEM m/z 465 [M+H]+, TR 1,53 m¡nutos.
Ejemplo 1082
6-Bromo-1-(2,5-d¡clorobenc¡l)-5-fluoro-2-(metox¡met¡l)-1H-benzo¡m¡dazol
El compuesto del título se preparó usando un método análogo al Método K, part¡endo de 1-bromo-2,5-d¡fluoro-4- n¡trobenceno y 2,5-d¡clorobenc¡lam¡na, y efectuando la formac¡ón de benzo¡m¡dazol con ác¡do metox¡acét¡co. CLEM (pH 10): m/z 419,5, TR 2,85 m¡nutos.
Ejemplo 1083
5-{1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-5-fluoro-2-(metox¡met¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡l>-p¡r¡d¡n-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 173 y 5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H- p¡r¡d¡n-2-ona de acuerdo con el Método L. CLEM (pH 10): m/z 430,6, tR 1,70 m¡nutos.
Ejemplo 1084
5-[1-(2.5-D¡clorobenc¡l)-5-fluoro-2-(metox¡met¡l)-1 H-benzo¡m¡dazol-6-¡l1p¡r¡d¡n-2(1 H)-ona
El compuesto del título se preparó a part¡r del Ejemplo 1082 y 5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡r¡d¡n-
2- ona de acuerdo con el Método L. CLEM (pH 10): m/z 432,6 [M+H1+, TR 1,88 m¡nutos.
Ejemplo 1085
4-{1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡l}p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de met¡lo
El compuesto del título se preparó usando un método análogo al usado para preparar el Ejemplo 533 a part¡r del Intermedio 122 y cloroform¡ato de met¡lo. QC CLEM m/z 430 [M+H1+, TR 1,46 m¡nutos.
Ejemplo 1086
1-(2.5-D¡clorobenc¡l)-2-met¡l-6-(1H-1.2.3-tr¡azol-1-¡lmet¡l)-1H-benzo¡m¡dazol
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 165 y 1,2,3-tr¡azol usando un método análogo al Método B. QC CLEM m/z 372 [M+H1+, TR 1,35 m¡nutos.
Ejemplo 1087
N-{[1-(2,5-D¡clorobenc¡l)-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡l1met¡l}-N,2-d¡met¡l-propanam¡da
El compuesto del título puede prepararse a part¡r del Intermedio 165 por tratam¡ento con met¡lam¡na segu¡do de concentrac¡ón al vacío y poster¡or ac¡lac¡ón con ác¡do 2-met¡lpropano¡co usando un método análogo al Método G. QC CLEM m/z 404 [M+H1+, TR 1,47 m¡nutos.
Ejemplo 1088
1-(2.5-D¡clorobenc¡l)-2-met¡l-5-[(2-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-¡l)met¡l1-1H-benzo¡m¡dazol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 166 y 1,2,3-tr¡azol usando un método análogo al Método B. QC CLEM m/z 372 [M+H]+, TR 1,39 m¡nutos.
Ejemplo 1090
N-{[1-(2.5-D¡clorobenc¡l)-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5-¡l]met¡l}-N-met¡l c¡clopropanocarboxam¡da
El compuesto del título puede prepararse a part¡r del Intermedio 166 por tratam¡ento con met¡lam¡na, segu¡do de concentrac¡ón al vacío y poster¡or ac¡lac¡ón con ác¡do c¡clopropanocarboxíl¡co usando un método análogo al Método G. QC CLEM m/z 402 [M+H]+, TR 1,48 m¡nutos.
Ejemplo 1091
Metanosulfonato de 1-(2.5-d¡clorobenc¡l)-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡lo
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 101 y cloruro de metanosulfon¡lo de acuerdo con la preparac¡ón del Ejemplo 1014. Qc CLeM m/z 385 [M+H]+, TR 1,46 m¡nutos.
Ejemplo 1092
4-Met¡lbencenosulfonato de 1-(2.5-d¡clorobenc¡l)-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡lo
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 101 y cloruro de toluenosulfon¡lo de acuerdo con la preparac¡ón del Ejemplo 1014. Qc m/z 461 [M+H]+, TR de CLEM 1,66 m¡nutos.
Ejemplo 1093
Tr¡fluorometanosulfonato de 2-met¡l-1-í1-fen¡let¡l)-1H-benzo¡m¡dazo1-6-¡lo
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 174 y cloruro de tr¡fluorometanosulfon¡lo de acuerdo con la preparac¡ón del Ejemplo 1014. QC cLeM m/z 385 [M+H]+, TR 1,62 m¡nutos.
Ejemplo 1094
1-(2.5-D¡clorobenc¡l)-N.N.2-tr¡met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-carboxam¡da
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 100 y d¡met¡lam¡na por un método análogo al descr¡to para el Ejemplo 1011. QC CLEM m/z 362 [M+H]+, TR 1,35 m¡nutos.
Ejemplo 1095
1- í2.5-D¡clorobenc¡l)-2-met¡l-5-íoxetan-3-¡lox¡)-1H-benzo¡m¡dazol
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 103 usando un método análogo al usado para preparar el Intermedio 102. QC CLEM m/z 363 [M+H]+, TR 1,47 m¡nutos.
Ejemplo 1096
2- f[1-í2.5-D¡clorobenc¡l)-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5-¡l]ox¡}-MN-d¡met¡l-etanam¡na
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 103 usando un método análogo al usado para preparar el Intermedio 102. QC CLEM m/z 378 [M+H]+, TR 1,45 m¡nutos.
Ejemplo 1097
Metanosulfonato de 1-(2.5-d¡clorobenc¡l)-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5-¡lo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5-ÍAzet¡d¡n-3-¡loxO-1-í2.5-d¡clorobenc¡h-2-met¡l-1H-benzo¡midazol
El compuesto del título se preparó a part¡r del Intermedio 103 por un método análogo al usado para preparar el Intermedio 102 y el Ejemplo 1018. QC CLEM m/z 362 [M+H]+, TR 1.37 m¡nutos.
Ejemplo 1099
1-(3-([1-(2.5-D¡clorobenc¡l)-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5-¡l1ox¡}azet¡d¡n-1-¡l)etanona
El compuesto del título puede prepararse a part¡r del Ejemplo 1098 usando el método del Ejemplo 1020. QC CLEM m/z 404 [M+H]+, TR 1,41 m¡nutos.
Ejemplo 1100
5-{1-[2-(D¡fluorometox¡)benc¡l1-2-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-6-¡l}p¡r¡d¡n-2-am¡na
El compuesto del título puede prepararse a part¡r del Intermedio 47 y el ác¡do borón¡co adecuado usando un método análogo al Método L. CLEM (pH 10): m/z 381 [M+H]+, TR 1,79 m¡nutos.
Ejemplo 1101
N-[5-(1-{[2-(D¡fluorometox¡)fen¡l]met¡l}-2-met¡lbenzo¡m¡dazol-6-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-N-(prop-2-eno¡l)prop-2-enam¡da
El compuesto del título puede prepararse a part¡r del Ejemplo 1100 por desprotonac¡ón de la an¡l¡na con 2 equ¡valentes de h¡druro sód¡co y tratam¡ento con 2 equ¡valentes de cloruro de acr¡loílo en tetrah¡drofurano. CLEM (pH 10): m/z 489 [M+H]+, TR 2,25 m¡nutos.
Ejemplo 1102
(1-[(2.5-D¡met¡lfen¡l)met¡l1-6-[4-(p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l1benzo¡m¡dazol-2-¡l}-(fen¡l)metanol
Una mezcla del Intermedio 175 (200 mg, 0,47 mmol), p¡nacol éster del ác¡do 4-[4-(terc-butox¡carbon¡l)- p¡peraz¡n¡l]fen¡lborón¡co (364 mg, 0,95 mmol) y Pd(PPh3)4 (30 mg, 0,026 mmol) en 1,4-d¡oxano (10 ml) y una soluc¡ón acuosa 2 M de Na2CÜ3 (2 ml) se desgas¡f¡có y se lavó abundantemente con N2 tres veces. La mezcla de reacc¡ón se calentó con ag¡tac¡ón a 90 °C hasta que el anál¡s¡s por TLC o CLEM ¡nd¡có que la reacc¡ón estaba completa. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente y se evaporó al vacío. El res¡duo en bruto se suspend¡ó en EtOAc (30 ml) y se lavó con agua. Las fases acuosas se extrajeron con más EtOAc (4 x 30 ml) y las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía (S¡O2; 2-50 % de EtOAc en DCM). El sól¡do de color amar¡llo resultante (160 mg) se d¡solv¡ó en DCM (5 ml) y se añad¡ó una soluc¡ón 4 N de HCl en 1,4-d¡oxano (1 ml). La mezcla se ag¡tó a t.a. durante 2 h, después se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía preparativa para proporc¡onar el compuesto del título (70 mg, 27 %o) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. 5h (CD3OD, 400 MHz) 7,75 (d, J 8,46 Hz, 1H), 7,52 (d, J 6,94 Hz, 1H), 7,39-7,50 (m, 4H), 7,15-7,25 (m, 4H), 7,03 (d, J 6,96 Hz, 3H), 6,86 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,50 (dd, J 17,0 Hz, 2H), 3,32-3,43 (m, 8H), 2,27 (s, 3H), 1,94 (s, 3H). CLEM (EN+) (M+H)+ 502, TR 2,43 m¡nutos.
Ejemplo 1103
{1-[(2.5-D¡met¡lfen¡l)met¡l]benzo¡m¡dazol-2-¡l}(3-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)metanol
El compuesto del título (162 mg, 19 %o) se s¡ntet¡zó a part¡r del Intermedio 2 y 3-fluorop¡r¡d¡n-4-carbaldehído de acuerdo con el Método C. 5h (400 MHz, DMSO-d6) 8,46 (d, J 4,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J 1,2 Hz, 1H), 7,76 (t, J 5,6 Hz, 1H), 7,62-7,68 (m, 1H), 7,34-7,40 (m, 1H), 7,20-7,29 (m, 2H), 7,10-7,12 (m, 1H), 6,95 (d, J 7,5 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,64 (d, J 18,2 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,02 (s, 3H). CLEM (pH 10): (EN+) (M+H)+ 362, TR 1,98 m¡nutos.
Ejemplo 1104
{1-[(2.5-D¡met¡lfen¡l)met¡l1-6-[4-(p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l1benzo¡m¡dazol-2-¡l>-(p¡r¡d¡n-4-¡l)metanol
(1-r(2.5-D¡met¡lfen¡l)met¡l1-5-(tr¡fluoromet¡l)benzo¡m¡dazol-2-¡l}-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-metanol
5 El compuesto del título se s¡ntet¡zó a part¡r del Intermedio 176 y p¡r¡d¡n-4-carbaldehído de acuerdo con el Método C. QC CLEM: m/z 412 (M+H)+, TR 2.38 m¡nutos.

Claims (4)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    1. Un compuesto de fórmula (IIB) o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un derivado de glucuronida del mismo o un cocristal del mismo:
    imagen1
    en la que
    E representa -N(R4)-, -CH2-, -CH(CH3)- o -CH(CH2CH3)-;
    Q representa -CH2-, -CH2O-, -CH2S- o -CH2OCH2-;
    Z representa hidrógeno, flúor, trifluorometilo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxociclohexilo, fenilo, bromofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, difluorometoxifenilo, trifluorometoxifenilo, metilendioxifenilo, metilsulfonilfenilo, dimetilaminofenilo, acetilaminofenilo, metilsulfonilaminofenilo, carboxifenilo, aminocarbonilfenilo, metilaminocarbonilfenilo,
    dimetilaminocarbonilfenilo, aminocarbonilaminofenilo, tetrahidrofuranilo, oxopirrolidinilo, dimetilaminopirrolidinilo, terc-butoxicarbonilpirrolidinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, etilpiperidinilo, terc-
    butoxicarbonilpiperidinilo, aminocarbonilpiperidinilo, 2-oxo-3,4-dihidroquinolinilo, morfolinilo, azocanilo,
    oxotiazolinilo, furilo, hidroximetilfurilo, tienilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, benzoxazolilo, metilisoxazolilo, dimetilisoxazolilo, metiltiazolilo, aminotiazolilo, benzotiazolilo, metilbenzotiazolilo, aminobenzotiazolilo, imidazolilo, metilimidazolilo, metilbenzoimidazolilo, dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo, dimetilaminoetiltetrazolilo, piridinilo, fluoropiridinilo, cloropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, (ciano)- (metil)piridinilo, trifluorometilpiridinilo, oxopiridinilo, metoxipiridinilo, dimetilaminometilpiridinilo, acetilaminopiridinilo, carboxipiridinilo, metoxicarbonilpiridinilo, aminocarbonilpiridinilo,
    (aminocarbonil)(fluoro)piridinilo, metilaminocarbonilpiridinilo, dimetilaminocarbonilpiridinilo,
    hidrazinocarbonilpiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, (metil)(oxo)ftalazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxopirrolidinilfenilo, dioxopirrolidinilfenilo, (hidroxi)(oxo)pirrolidinilfenilo, (amino)(oxo)pirrolidinilfenilo, (oxo)oxazolidinilfenilo, oxoimidazolidinilfenilo, imidazolinilfenilo, metiltiazolilfenilo, formiltiazolilfenilo, imidazolilfenilo, tetrazolilfenilo, fenilpirrolidinilo, hidroxifenilpiperazinilo, (metil)(fenil)-pirazolilo, oxoimidazolidiniltiazolilo, hidroxifeniltriazolilo, morfoliniltetrazolilo, oxopirrolidinilpiridinilo, (oxo)oxazolidinilpiridinilo, oxoimidazolidinilpiridinilo, piridiniltiazolilo, piridiniltetrazolilo, morfolinilcarbonilfenilo, difluorometilo, aminocarbonilaminometilo, difluorofenilo, clorofenilo, metilfenilo, dimetilfenilo, dimetoxifenilo, (metiltio)fenilo, metilsulfinilfenilo, (bromo)(metilsulfonil)fenilo, (metil)(metilsulfonil)fenilo, cianometilaminocarbonilfenilo,
    trioxodihidrobenzotienilo, pirrolidinilo, metilpirrolidinilo, oxodihidroisoindolinilo, oxopiperidinilo, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinilo, aminosulfonilpirazolilo, ciclopropilureidotiazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo, hidroxipiridinilo, dimetilaminopiridinilo, N-acetil-N-metilaminopiridinilo, N-metil-N-(metilsulfonil)aminopiridinilo, piridazinilo, oxopirimidinilo, (amino)(dimetil)pirimidinilo, (oxo)(tioxo)-triazinilo, piridinilpiperazinilo, pirimidinilpiperazinilo, oxopirrolidiniltiazolilo, oxoazetidinilpiridinilo, (metil)(oxo)pirrolidinilpiridinilo,
    (hidroxi)(oxo)pirrolidinilpiridinilo, (hidroximetil)(oxo)pirrolidinilpiridinilo, (amino)(oxo)pirrolidinilpiridinilo, dioxoisotiazolidinilpiridinilo, oxopiperidinilpiridinilo, (metil)(oxo)piperazinilpiridinilo, oxomorfolinilpiridinilo, oxo-6- azabiciclo[3,2,0]heptanilpiridinilo, oxo-2-oxa-6-azaespiro[3,4]octanilpiridinilo o etoxitriazolilpiridinilo;
    V representa C-R22 o N;
    R4 representa hidrógeno o alquilo C1-6;
    R12 representa hidrógeno, flúor, cloro, trifluorometilo o metilo;
    R15 y R16 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), arilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, formilo, alquilcarbonilo C2-6, cicloalquilcarbonilo C3-6, heterocicloalquilcarbonilo C3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 o dialquilaminosulfonilo (C1-6);
    R21 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, alcoxi C1-6alquilo (C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, dialquilamino (C1-6), hidroxialquilamino (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilamino (C1-6), [alcoxi (C1-6)](hidroxi)alquilamino (C1-6), N-[alquil (C1-6)]-N-[hidroxi-alquil (C1-6)]amino, [alquiltio (C1-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    6)](hidroxi)alquilamino (Ci-6), dialquilamino (Ci-6)alquilamino (Ci-6), N-[dialquilamino (Ci-6)alquil (Ci-6)]-N- [hidroxialquil (Ci-6)]amino, hidroxi-alquil (Ci-6)cicloalquilamino (C3-7), (hidroxi)[cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)]amino, heterocicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), oxoheterocicloalquil (C3-7)-alquilamino (C1-6), alquilheteroarilamino (Ci- 6), heteroaril-alquilamino (C1-6), alquilheteroaril (Ci-6)-alquilamino (C1-6), alquilcarbonilamino C2-6, N-[alquil (C1-6)]- N-[alquilcarbonil (C2-6)]amino, bis[alquenilcarbonil (C3-6)]amino, N-[carboxialquil (Ci-6)]-N-[alquil (Ci-6)]amino, alcoxicarbonilamino C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilamino (C1-6), alquilsulfonilamino C1-6, N-[alquil (Ci-6)]-N- [alquilsulfonil (Ci-6)]amino, formilo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, hidroxialquilaminocarbonilo (C1-6), dialquilaminocarbonilo (C1-6), aminocarbonilalquilo (C1-6), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-6 o dialquilaminosulfonilo (C1-6); o R21 representa cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), cicloalquenilo (C4-7), bicicloalquilo (C4-9), heterocicloalquilo (C3-7), heterocicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), heterocicloalquenilo (C3-7), heterobicicloalquilo (C4-9) o espiroheterocicloalquilo (C4-9), cualquiera de tales grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cianoalquilo (C1-6), trifluoroetilo, hidroxi, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil (Ci-6)-alquilo (C1-6), oxo, alquilcarbonilo C2-6, carboxialquilo (C1-6), alcoxicarbonilo C2-6, alcoxicarbonil C2-6-alquilo (C1-6), halógeno, alquilo C1-6, difluoroetilo, hidroxialquilo (C1-6), alcoxi C1-6, alcoxi Ci-6-alquilo (C1-6), amino, dialquilamino (C1-6), carboxi y aminocarbonilo;
    R22 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; y R23 representa hidrógeno o alquilo C1-6.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R21 representa hidroxialquilo (C1-6).
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R21 representa 2-hidroxiprop-2-ilo.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la fórmula (IIC), (IID), (IIE), (IIF), (IIG), (IIH), (IIJ), (IIK) o (IIL) o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un derivado de glucuronida del mismo, o un cocristal del mismo:
    imagen2
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