ES2267591T3 - Combinaciones farmaceuticas que comprenden un antagonista del receptor p2t y melagatran. - Google Patents
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Abstract
Un estuche de partes que comprende: (a) un antagonista del receptor P2T de fórmula (I): donde: R1 es 3, 3, 3-trifluoropropilo y R2 es 2- (metiltio)etilo, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) otro agente anti-trombótico seleccionado entre el melagatran o un profármaco del mismo; donde los componentes (a) y (b) son proporcionados cada uno en una forma (que puede ser igual o diferente) que sea adecuada para la administración conjunta del uno con el otro.
Description
Combinaciones farmacéuticas que comprenden un
antagonista del receptor P_{2T} y melagatran.
La presente invención se refiere a combinaciones
farmacéuticas que comprenden un antagonista del receptor P_{2T} y
otro agente anti-trombótico y a su uso en el
tratamiento y la prevención de la trombosis.
El incremento de la comprensión del mecanismo
subyacente a la trombosis y de las presentes intervenciones ha
conducido a un enfoque anti-trombótico
polifarmacológico utilizando combinaciones apropiadas de agentes
anti-plaquetarios, anti-coagulantes
y fibrinolíticos. Entre los ejemplos de los compuestos
anti-trombóticos utilizados se incluyen agentes
antiplaquetarios tales como la aspirina, el clopidogrel, la
ticlopidina, los antagonistas de GPIIb/IIIa; agentes
anticoagulantes tales como los inhibidores de trombina, la
warfarina, la heparina y las heparinas de bajo peso molecular; y
agentes fibrinolíticos incluyendo pero no limitados a, la
estreptoquinasa, el activador del plasminógeno tisular (tPA) y la
tenecteplasa.
La mayoría de los pacientes con infarto de
miocardio agudo son tratados actualmente utilizando un agente
trombolítico o un tratamiento de intervención con angioplastia
coronaria percutánea (PTCA). Se ha demostrado que el uso de estos
dos métodos produce un incremento del número de pacientes que
alcanzan una permeabilidad de la arteria coronaria aceptable al
cabo de 90 minutos, y que a mayor flujo en la arteria coronaria
afectada, mayor supervivencia.
No obstante, incluso los agentes trombolíticos
más eficaces con tratamiento conjunto con aspirina y heparina son
sólo moderadamente eficaces para lograr la permeabilidad de la
arteria coronaria con flujo sanguíneo normal (evaluado mediante
TIMI grado 3) en aproximadamente el 50% de los casos. Por añadidura,
en el marco agudo en el que el efecto inmediato es de primordial
importancia, los agentes de acción lenta dejan una ventana en la
que el paciente no es protegido de la trombosis. Por ejemplo, el
clopidogrel inhibe la agregación de plaquetas inducida por ADP y,
como el primer análogo, la ticlopidina, ha mostrado eficacia clínica
en la trombosis arterial. No obstante, ambos agentes producen una
inhibición incompleta, lenta en desarrollarse de la respuesta al
ADP, propiedades que están lejos de las ideales en la terapia aguda,
tales como la prevención de la oclusión del "stent", si bien
el uso creciente de una dosis de carga ha sido un avance
reciente.
Otro defecto de los agentes
anti-trombóticos existentes, y combinaciones de los
mismos, es que la relación riesgo:beneficio
(anti-trombótica:anti-hemostática)
farmacodimámica óptima todavía no ha sido lograda.
Así, existe la necesidad de una terapia
anti-trombótica más eficaz.
Recientemente se ha demostrado que los
antagonistas del receptor P_{2T} (también conocido como
P2Y_{ADP} o P2T_{AC}) ofrecen mejoras significativas sobre
otros agentes anti-trombóticos. El receptor P_{2T}
está implicado principalmente en la mediación de la
agregación/activación de las plaquetas y es un receptor acoplado a
la proteína G. Las características farmacológicas de este receptor
han sido descritas, por ejemplo, en las referencias por Humphries
et al., Br. J. Pharmacology (1994), 113,
1057-1063, y Fagura et al., Br. J.
Pharmacology (1998) 124, 157-164.
En las Solicitudes de las Patentes
Internacionales WO 92/17488 y WO 94/18216 se describen antagonistas
del receptor P_{2T} novedosos y de los mismos, incluyendo los
compuestos de fórmula (I) (ver más abajo). El compuesto A (un
compuesto de fórmula (I) donde R_{1} es
3,3,3-trifluoropropilo y R_{2} es
2-(metiltio)etilo) es descrito en WO 94/18216. El compuesto
B (un compuesto de fórmula (I) donde R_{1} es propilo y R_{2}
es hidrógeno) es descrito en WO 92/17488.
Tanto el compuesto A como el compuesto B pueden
ser utilizados en cualquier condición en la que esté implicada la
activación o la agregación de las plaquetas. Los compuestos pueden
actuar en ese caso como agentes anti-trombóticos y
son útiles en el tratamiento o la profilaxis de la angina inestable,
la apoplejía tromboembólica y las enfermedades vasculares
periféricas. También pueden ser utilizados en el tratamiento y la
profilaxis de las secuelas de las complicaciones trombóticas de la
angioplastia, la trombolisis, la endarterectomía, la cirugía de
injerto coronaria y vascular, la diálisis renal y el
by-pass cardiopulmonar. Por añadidura, pueden ser
utilizados en el tratamiento y la profilaxis de la coagulación
intravascular diseminada, la trombosis venosa profunda, la
pre-eclampsia, la recuperación de tejido posterior a
trauma quirúrgico o accidental, la vasculitis, la arteritis, la
trombocitemia, la isquemia y la migraña.
Los autores de la presente invención han
encontrado sorprendentemente que la administración de una
combinación de antagonistas del receptor P_{2T} o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente
anti-trombótico o un derivado farmacéuticamente
aceptable del mismo, ofrece una mejora significativa sobre otros
tratamientos anti-trombóticos.
Por consiguiente, la administración combinada de
un antagonista del receptor P_{2T} o un derivado farmacéuticamente
aceptable del mismo, puede ser utilizada en el tratamiento y la
prevención de la trombosis, concretamente en el tratamiento de las
complicaciones trombóticas de las enfermedades arterioscleróticas y
las intervenciones de las mismas.
Según un primer aspecto de la invención se
proporciona un estuche de partes que comprende:
- (a)
- un antagonista del receptor P_{2T} de fórmula (I):
- donde:
- R_{1} es 3,3,3-trifluoropropilo y R_{2} es 2-(metiltio)etilo, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; y
- (b)
- otro agente anti-trombótico seleccionado entre el melagatran o un profármaco del mismo;
donde los componentes (a) y (b) son
proporcionados cada uno en una forma (que puede ser igual o
diferente) que sea adecuada para la administración conjunta del uno
con el
otro.
Según un aspecto adicional de la invención se
proporciona una formulación farmacéutica que comprende:
- (a)
- un antagonista del receptor P_{2T} de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
- donde:
- R_{1} es 3,3,3-trifluoropropilo y R_{2} es 2-(metiltio)etilo, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; y
- (b)
- otro agente anti-trombótico seleccionado entre el melagatran o un profármaco del mismo;
mezclado con un coadyuvante,
diluyente o portador farmacéuticamente
aceptable.
Entre los derivados farmacéuticamente aceptables
de un antagonista del receptor P_{2T} y otros agentes
anti-trombóticos se incluyen las sales (v.g. las
sales de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente
aceptables no tóxicas (tales como una sal de ácido clorhídrico,
bromhídrico, nítrico, sulfúrico o acético), los solvatos y los
solvatos de las sales.
Si está presente más de una formulación que
comprende el componente (a) o el componente (b), por ejemplo, con
el fin de proporcionar una dosificación repetida, semejantes
formulaciones pueden ser las mismas, o pueden ser diferentes en
términos de la dosificación, la composición química y/o la forma
física.
Entre los ejemplos de los inhibidores de
trombina directos se incluyen el melagatran (WO94/29336). Entre los
profármacos del melagatran se incluyen aquellos descritos en WO
97/23499, y concretamente se incluye el Ejemplo 17 de esta
solicitud. El Ejemplo 17 de WO 97/23499 es H 376, que es
EtO_{2}C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH,
donde Cgl es ciclohexilglicinilo, Aze es
(S)-azetidino-2-carbonilo
y Pab es para-amidinobencilamino y el OH reemplaza
uno de los hidrógenos del amidino en Pab.
Según la invención, el antagonista del receptor
P_{2T}, el otro agente anti-trombótico, y los
derivados de cualquiera, pueden ser administrados oralmente,
intravenosamente, subcutáneamente, bucalmente, rectalmente,
dérmicamente, nasalmente, traquealmente, bronquialmente,
tópicamente, o vía inhalación en el pulmón. Los modos preferidos de
liberación son sistémicos. Para los antagonistas del receptor de
P_{2T} y los derivados de los mismos, los modos preferidos de
administración son parenteral, más preferiblemente intravenoso. Para
el otro agente anti-trombótico, los modos
preferidos de administración son oral, en el caso de las heparinas
no fraccionadas o de bajo peso molecular, ciertos inhibidores de
trombina directos y agentes fibrinolíticos, intravenoso o
subcutáneo.
La secuencia en la que las formulaciones que
comprenden el antagonista del receptor P_{2T} y el otro agente
anti-trombótico pueden ser administradas (esto es,
si, y en que momento, tiene lugar la administración sucesiva,
separada y/o simultánea) puede ser determinada por el físico o
persona experta. Por ejemplo, la secuencia puede depender de muchos
factores, por ejemplo de si, y en cualquier momento en el transcurso
o el período de tratamiento, una u otra de las formulaciones no
puede ser administrada a la persona por razones prácticas (v.g. la
persona está inconsciente y por tanto es incapaz de ingerir una
formulación oral).
Las respectivas formulaciones que comprenden el
componente (a) y/o el componente (b) pueden ser administradas,
sucesivamente, separadamente y/o simultáneamente, a lo largo del
curso del tratamiento de la condición relevante, cuya condición
puede ser aguda o crónica. Preferiblemente las dos formulaciones
pueden ser administradas (opcionalmente repetidamente)
suficientemente próximas en el tiempo para que exista un efecto
beneficioso para el paciente, que es mayor, a lo largo del curso
del tratamiento de la condición relevante, que si es administrada
cualquiera de las dos formulaciones (opcionalmente repetidamente)
sola, en ausencia de la otra formulación, a lo largo del mismo
curso de tratamiento. La determinación de si una combinación
proporciona un mayor efecto beneficioso con respecto a, y a lo
largo del curso del tratamiento de una condición concreta, dependerá
de la condición a ser tratada o prevenida, pero puede ser logrado
rutinariamente por la persona experta.
Alternativamente, una u otra de las
formulaciones de dos componentes puede ser administrada
(opcionalmente repetidamente) antes, después, y/o al mismo tiempo
que, la administración con el otro componente. Las dosis
individuales de un antagonista del receptor P_{2T} y del otro
agente anti-trombótico pueden ser utilizadas en las
48 horas (v.g. 24 horas) de cada uno del otro.
En el tratamiento terapéutico de mamíferos, y
especialmente de humanos, el antagonista del receptor P_{2T}, el
otro agente anti-trombótico, y los derivados de
cualquiera, pueden ser administrados solos, pero generalmente serán
administrados en forma de una formulación farmacéutica mezclados con
un coadyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable,
que debe ser seleccionado con la debida consideración a la ruta de
administración y a la práctica farmacéutica normalizada.
Según la invención, el estuche de partes puede
ser utilizado en la terapia médica, adecuadamente en el tratamiento
de la trombosis. Los expertos en la técnica deben entender que el
tratamiento de la trombosis incluye el tratamiento y la prevención
de las complicaciones trombóticas de la enfermedad arteriosclerótica
y sus intervenciones, tales como la fibrinolisis, la
endarterectomía o la revascularización coronaria transluminal
percutánea (PTCR), incluyendo, pero no limitada a, la angioplastia
coronaria transluminal percutánea (PTCA) con o sin colocación de
stent. Entre las complicaciones trombóticas de la enfermedad
arteriosclerótica se incluyen, pero no están limitadas a, el
síndrome coronario agudo (abarcando el infarto de miocardio agudo
con o sin elevación ST y la angina inestable) y la apoplejía
trombótica.
La presente invención puede ser utilizada para
tratar la trombosis (por ejemplo las complicaciones trombóticas de
la enfermedad arteriosclerótica y sus intervenciones, tales como la
fibrinolisis, la endarterectomía o la revascularización coronaria
transluminal percutánea (PTCR), incluyendo, pero no limitada a, la
angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) con o sin
colocación de stent) que comprende el uso de un estuche de partes
para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de receptor
P_{2T} y de otro agente anti-trombótico a una
persona que padezca o sea susceptible a semejante trastorno.
Para evitar dudas en el término
"tratamiento" se incluye el tratamiento terapéutico y/o
profiláctico.
\newpage
Preferiblemente el componente (a) es
administrado parenteralmente antes de la cirugía y el componente (b)
es administrado oralmente tras la cirugía.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona un método para elaborar un estuche de partes como se ha
definido aquí, que comprende asociar un componente (a) con un
componente (b) rindiendo de este modo los dos componentes adecuados
para la administración conjunta. Asociando los dos componentes entre
sí, los autores de la presente invención incluyen que los
componentes (a) y (b) pueden ser:
- i)
- presentados empaquetados y adquiridos como formulaciones separadas que son utilizadas con posterioridad conjuntamente en una terapia combinada; o
- ii)
- empaquetados y presentados juntos como componentes separados de un paquete combinado para el uso conjunto en una terapia combinada.
La presente invención proporciona también
adicionalmente un estuche de partes que comprende:
- (1)
- los componentes (a) y (b) como se han definido aquí; junto con
- (2)
- las instrucciones para el uso conjunto de los componentes.
La invención proporciona adicionalmente el uso
del antagonista del receptor P_{2T}, o un derivado del mismo
farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un estuche de
partes para el tratamiento de la trombosis.
Los componentes (a) y (b) como se han descrito
aquí también pueden ser formulados simultáneamente en forma de una
preparación combinada (esto es presentados en forma de una sola
formulación incluyendo el antagonista del receptor P_{2T} y otro
agente anti-trombótico).
La presente invención proporciona una
formulación farmacéutica que comprende:
- (a)
- el antagonista del receptor P_{2T} o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable; y
- (b)
- otro agente anti-trombótico seleccionado entre el melagatran o un profármaco del mismo mezclado con un coadyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable;
para el uso en la terapia médica,
adecuadamente en el tratamiento de la
trombosis.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un procedimiento para la preparación de una formulación
farmacéutica que comprende mezclar el antagonista del receptor
P_{2T} con otro agente anti-trombótico
seleccionado entre el melagatran o un profármaco del mismo.
La invención proporciona adicionalmente el uso
de una formulación farmacéutica como se ha definido antes en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la
trombosis.
Otro aspecto de la invención implica el uso
de:
- (a)
- una formulación farmacéutica que comprende el antagonista del receptor P_{2T} o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, mezclado con un coadyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y
- (b)
- una formulación farmacéutica que comprende otro agente anti-trombótico seleccionado entre el melagatran o un profármaco del mismo, mezclado con un coadyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable,
en terapia, adecuadamente en el
tratamiento de la
trombosis.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona el uso del antagonista del receptor P_{2T}, o un
derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de
un medicamento para su uso combinado con el otro agente
anti-trombótico en el tratamiento de la
trombosis.
Las formulaciones adecuadas para administrar un
antagonista del receptor P_{2T} son conocidas en la técnica, y se
incluyen aquellas conocidas de WO 92/17488 y WO 94/18216.
Las formulaciones adecuadas para administrar el
otro agente anti-trombótico son descritas en la
literatura, por ejemplo, para el melagatran, o un profármaco del
melagatran, entre las formulaciones adecuadas se incluyen aquellas
descritas inter alia en WO 94/29336, WO 96/14084, WO
96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO
99/27912, WO 99/27913, WO 00/13672 y WO 00/12043. Por otra parte, la
preparación de las formulaciones adecuadas puede ser lograda por la
persona experta en la técnica utilizando técnicas rutinarias.
Las dosis adecuadas del antagonista del receptor
P_{2T}, el otro agente anti-trombótico, y los
derivados de cualquiera de ellos puede ser determinada por el
practicante médico u otra persona experta, y dependerá de la
gravedad de la condición, y de la persona a ser tratada, así como
del compuesto o los compuestos que se emplee o empleen. Las dosis
respectivas son estudiadas en los documentos de la técnica anterior
que describen los antagonistas del receptor P_{2T} y los otros
agentes anti-trombóticos mencionados antes.
En el caso de un compuesto de fórmula (I), entre
las dosis adecuadas del compuesto activo en el tratamiento
terapéutico y/o profiláctico de pacientes mamíferos, especialmente
humanos, se incluyen aquellas que producen una concentración media
en plasma de hasta 5 \mumoles/L, por ejemplo, en el intervalo de
0,001 a 5 \mumoles/L a lo largo del curso del tratamiento de la
condición relevante. En cualquier caso, el físico, o la persona
experta, será capaz de determinar la dosis real que será más
adecuada para una persona individual, que es probable que varíe con
la condición a tratar, así como con la edad, el peso, el sexo y la
respuesta de la persona concreta a ser tratada. Las dosificaciones
mencionadas antes son ejemplares en el caso medio. Puede haber, por
supuesto, casos individuales en los que se consideren dosis
superiores o inferiores, y estas están dentro del alcance de
esta
invención.
invención.
La formulación farmacéutica de la invención
puede contener, y por supuesto usualmente contendrá, otros varios
ingredientes conocidos en la técnica, por ejemplo, conservantes,
agentes estabilizadores, agentes reguladores de la viscosidad,
agentes emulsionantes o agentes tamponadores. Así, la formulación
farmacéutica de la invención comprenderá típicamente una cantidad
total de (a) el antagonista del receptor P_{2T} y (b) el otro
agente anti-trombótico (los ingredientes activos)
en el intervalo del 0,05 al 99% en peso (por ciento en peso), más
preferiblemente en el intervalo del 0,10 al 70% en peso, e incluso
más preferiblemente en el intervalo del 0,10 al 50% en peso,
estando basados todos los porcentajes en peso en la formulación
total.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención es ilustrada mediante los
siguientes ejemplos, utilizando el compuesto A (un compuesto de
fórmula (I) donde R_{1} es 3,3,3-trifluoropropilo
y R_{2} es 2-(metiltio)etilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
El compuesto A fue utilizado combinado con
aspirina y heparina no fraccionada en un modelo en perro de
trombosis arterial coronaria para determinar si la adición de un
antagonista del receptor P_{2T} a estos agentes
anti-plaquetarios y
anti-coagulantes normalizados podrían mejorar la
permeabilidad de la arteria coronaria tras la trombolisis con tPA.
Todos los animales fueron tratados con 325 mg de aspirina y 80 U/kg,
después 17 U/kg/h de heparina no fraccionada. El grupo de ensayo (n
= 10) fue tratado con compuesto A (4 \mug/kg/min iv) desde 10 min
antes del tPA hasta el final del protocolo (2 h
post-reperfusión). El grupo de placebo (n = 10)
recibió únicamente una infusión de solución salina iv desde 10 min
antes del tPA hasta el final del protocolo (2 h
post-reperfusión).
Los resultados de los experimentos son evidentes
en las tablas 1 y 2.
El flujo sanguíneo de la arteria coronaria
siguiente a la trombolisis exitosa con tPA fue mantenido
significativamente mejor en un grupo de animales que recibió el
compuesto A además de la aspirina y la heparina que en un grupo que
recibió solución salina, aspirina y heparina (tabla 1).
\vskip1.000000\baselineskip
| Parámetro | Solución Salina | Compuesto A |
| Flujo de sangre de la línea base (ml/min) | 65,3 \pm 7,5 | 62,3 \pm 8,5 ns |
| Tiempo hasta la oclusión (min) | 55,5 \pm 14,0 | 62,3 \pm 14,7 ns |
| Velocidad de reperfusión | 100% | 100% ns |
| Tiempo hasta el reflujo (min) | 21,5 \pm 2,9 | 20 \pm 6,1 ns |
| Duración del reflujo (min) | 75,0 \pm 39,9 | 119,7 \pm 0,7* |
| Variación del flujo cíclica | 50% | 0%* |
| Reoclusión | 60% | 0%* |
| *P < 0,05 |
\newpage
El tamaño del infarto también fue reducido
significativamente (P<0,05) en animales que recibieron el
compuesto A (tabla 2). Estos resultados sugieren que se podrá
lograr un beneficio clínico adicional significativo cuando un
antagonista de P_{2T} se combine con un agente fibrinolítico y la
terapia anti-plaquetaria y
anti-coagulante norma-
lizada.
lizada.
\vskip1.000000\baselineskip
| Solución salina | Compuesto A | ||
| Área de riesgo (cm^{2}) | 48,7 \pm 6,9 | 49,9 \pm 8,4 | Ns |
| Tamaño del infarto (cm^{2}) | 9,3 \pm 4,4 | 4,7 \pm 4,7 | P = 0,034 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El compuesto A (concentración final 500 mM) fue
añadido a sangre de voluntarios humanos sanos que recibieron
clopidogrel (Sanofi-Winthrop, 75 mg/día durante 11
días). La agregación plaquetaria inducida por ADP (+/- compuesto A)
fue medida utilizando agregometría por impedancia en sangre.
El clopidrogrel produjo una inhibición
incompleta, de lento desarrollo de la respuesta al ADP (Tabla 3). El
compuesto A añadido in vitro produjo una inhibición completa
o casi completa de la respuesta a concentraciones de ADP de bajas a
intermedias (hasta 30 \muM) antes y durante la administración del
clopidogrel (datos para el ADP 10 \muM mostrados en la Tabla 3)
mientras que la inhibición sustancial de la respuesta a las mayores
concentraciones de ADP utilizadas (300 \muM) requería una
combinación tanto del compuesto A como del clopidogrel.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa página
siguiente)
- ADP
- = difosfato de adenosina
- antagonista de GPIIb/IIIa
- = antagonista de la glicoproteína IIb/IIIa
- PTCR
- = revascularización coronaria transluminal percutánea
- PTCA
- = angioplastia coronaria transluminal percutánea
- TIMI
- = trombolisis en infarto de miocardio
- tPA
- = activador del plasminógeno tisular.
Claims (17)
1. Un estuche de partes que comprende:
- (a)
- un antagonista del receptor P_{2T} de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde:
- R_{1} es 3,3,3-trifluoropropilo y R_{2} es 2-(metiltio)etilo, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; y
- (b)
- otro agente anti-trombótico seleccionado entre el melagatran o un profármaco del mismo;
donde los componentes (a) y (b) son
proporcionados cada uno en una forma (que puede ser igual o
diferente) que sea adecuada para la administración conjunta del uno
con el
otro.
2. Un estuche de partes según se ha reivindicado
en la reivindicación 1, donde el derivado farmacéuticamente
aceptable del antagonista del receptor P_{2T} de fórmula (I) se
selecciona entre las sales, solvatos y solvatos de las
sales.
sales.
3. Un estuche de partes según se ha reivindicado
en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, donde el derivado
farmacéuticamente aceptable del antagonista del receptor P_{2T} de
fórmula (I) es una sal de adición de ácido orgánico o inorgánico no
tóxica farmacéuticamente aceptable.
4. Un estuche de partes como se ha reivindicado
en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el
profármaco del melagatran es
EtO_{2}C-CH_{2}-(R)Cgl-Aze-Pab-OH.
5. Un estuche de partes según una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, donde los componentes (a) y (b)
son adecuados para la administración sucesiva, separada y/o
simultánea.
6. Un estuche de partes según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en la terapia médica.
7. Un estuche de partes según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento de la
trombosis.
8. El uso de un antagonista del receptor
P_{2T} de fórmula (I) y melagatran o un profármaco del mismo según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la fabricación de un
medicamento, para el tratamiento de una persona que padezca o sea
susceptible a la trombosis.
9. El uso según la reivindicación 8, donde el
antagonista del receptor P_{2T} de fórmula (I) es administrado
parenteralmente antes de la cirugía y el profármaco de melagatran es
administrado oralmente tras esa cirugía.
10. El uso de un antagonista del receptor
P_{2T} según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o un
derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de
un estuche de partes para el tratamiento de la trom-
bosis.
bosis.
\newpage
11. Una formulación farmacéutica que
comprende:
- (a)
- un antagonista del receptor P_{2T} de fórmula (I):
- donde:
- R_{1} es 3,3,3-trifluoropropilo y R_{2} es 2-(metiltio)etilo, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; y
- (b)
- otro agente anti-trombótico seleccionado entre el melagatran o un profármaco del mismo;
mezclado con un coadyuvante,
diluyente o portador farmacéuticamente
aceptable.
12. La formulación farmacéutica según la
reivindicación 11, donde el derivado farmacéuticamente aceptable
del antagonista del receptor P_{2T} de fórmula (I) se selecciona
entre las sales, los solvatos y los solvatos de las sales.
13. La formulación farmacéutica según la
reivindicación 11 o la reivindicación 12, donde el derivado
farmacéuticamente aceptable del antagonista del receptor P_{2T}
de fórmula (I) es una sal de adición de ácido orgánico o inorgánico
no tóxica farmacéuticamente aceptable.
14. La formulación farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, para su uso en la
terapia médica.
15. La formulación farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, para su uso en el
tratamiento de la trombosis.
16. El uso de una formulación farmacéutica según
una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de la trombosis.
17. Un procedimiento para la preparación de una
formulación farmacéutica según una cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 13, que comprende mezclar el antagonista del
receptor P_{2T} con melagatran o un profármaco del mismo.
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