PT90356B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo solucoes aquosas de pentamidina - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo solucoes aquosas de pentamidina Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas, em particular a soluções aquosas de pentamidina.
Durante muitos anos o 1,5-di(4-amidino-fenoxi)pentano, genericamente designado por pentamidina, foi conhecido devido â sua utilização como fármaco, em particular para o tratamento das primeiras fases da tripanosomiasis Africana (doença do sono). Descobriu-se também que a pentamidina é eficaz para o tratamento de pneumocistis carinii pneumonia (PCP), um estado de saúde vulgarmente contraído por pacientes que sofrem de sindroma de imuno-deficiência (AIDS) (SIDA) e também para o tratamento de cancro e de pacientes com
orgãos transplantados. Estima-se que 65% dos pacientes com SIDA desenvolvem PCP. Entre esses pacientes, tal estado de saúde constitui risco de vida.
tratamento da infecção de PCP em pacientes com SIDA, utilizando pentamidina, tem sido feito por injecção intramuscular ou por infusão intravenosa, embora este tratamento seja frequentemente acompanhado de graves efeitos secundários, por exemplo hipotensão, deficiências renais e hipoglicémia. Mais recentemente foi descrito (Abstracts of the Annual meeting of the American Society of Microbiology 86, 14 (1986)) um método para a prevenção de PCP o qual consi£ te em administrar por inalação uma solução aquosa nebulisada de pentamidina.
problema atê agora existente com a utilização de soluções aquosas de pentamidina reside no facto de, conforme descrito por exemplo em Martindale’s The Extra Pharmacopeia, 26th Edition, página 1862 (The Pharmaceutical Press, London)”, essas soluções que possuem um pH com valores entre 4,5 e 6,5 se deteriorarem durante o armazenamento, pelo que devem ser preparadas imediatamente antes da sua utilização.
Descobriu-se agora surpreendentemente que a estabilidade das soluções aquosas de pentamidina pode ser altamente melhorada ajustando para valores menores o pH da solução.
Deste modo, de acordo com a présente invenção proporciona-se uma solução aquosa contendo como ingre diente activo pentamidina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a solução possui um pH inferior a 4,5.
A solução de acordo com a presente inven ção é vantajosa na medida em que apresenta uma tendência nota velmente reduzida para se deteriorar durante o armazenamento em comparação com as soluções conhecidas do mesmo ingrediente activo podendo consequentemente serem armazenadas durante períodos de tempo muito mais longos. Isto elimina a necessidade de se preparar a solução imediatamente antes da utilização, permitindo que a solução seja fornecida numa forma pronta para utilização, aumentando bastante a conveniência para o utilizador.
A concentração do ingrediente activo na solução pode estar compreendida entre 0,1 e 10Z p/v (medida como base livre). Todavia, a concentração de ingrediente activo é preferencialmente inferior a 5Z e mais preferencialmente inferior a 37, por exemplo 1Z ou 27, p/v.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis de pentamidina que se podem utilizar englobam o isetionato, o naftoato e o mesilato. Considera-se particularmente preferido o isetionato.
Preferencialmente o valor do pH da solução é inferior a 4,0, mais preferencialmente inferior a
3,5 e especialmente inferior a 3,0.
valor do pH da solução pode ser superior a 1,0 preferencialmente é superior a 1,5, mais preferencialmente é superior a 2,0 e especialmente é superior a 2,5.
Pode ajustar-se o valor do pH da solução adicionando um ácido farmacêuticamente aceitável. Os ácidos farmacêuticamente aceitáveis que se podem utilizar englobam os ácidos orgânicos, por exemplo o ácido acético e, mais preferencialmente, ácidos minerais, por exemplo ácido clorídrico e ácido sulfúrico. 0 ácido particularmente preferido que se pode utilizar para ajustar o valor do pH é o ácido clorídrico.
A solução pode ser tamponada, ou, mais preferencialmente não tamponada. Os agentes tampão que se podem utilizar são facilmente reconhecidos pelos especialistas na matéria, mas a título de exemplo podem referir-se os seguintes:
di-hidrogeno-ortofosfato de sódio (fosfato ácido de sódio BP), hidrogeno-fosfato de di-sódio (fosfato de sódio BP), citrato de sódio/ácido cítrico e ácido bórico/boarto de sódio.
Pode tornar-se a solução isotónica com fluídos fisiológicos por incorporação de um agente de tonicidade adequado, por exemplo o cloreto de sódio.
Tipicamente a solução pode conter 0,1 e 1,0, mais tipicamente entre 0,5 e l,0£ p/v de cloreto de sódio. Descobriu-se contudo que a estabilidade das soluções contendo cloreto de sódio não é tão grande como a das soluções que não contêm cio reto de sódio, particularmente quando as soluções são armazenadas a uma temperatura reduzida (por exemplo 4°C).
Outros excipientes que podem estar presentes na solução englobam os agentes quelíferos ou de separação. Os agentes quelíferos ou de separação adequados englo bam carboxi-metil-celulose de sódio, ácidos cítrico, tartãrico e fosfórico e compostos de amino-carboxilato. Todavia o agente quelífero preferido é o ácido etileno-diamina-tetra-acético ou um seu sal, especialmente o sal de di-sódio.
A proporção e a concentração de tampões se incorporados, e de outros excipientes pode variar dentro de limites bastante amplos, desde que a solução resultante seja estável e não irritante quando aplicada aos tecidos apropriados. A concentração total máxima de excipientes e tampões é preferencialmente inferior a 57a p/v e mais preferencialmente inferior a 2Z p/v.
É possível preparar as soluções, por exemplo, dissolvendo o ingrediente activo e os excipientes (se incorporados) em água recentemente destilada, ajustando o pH se necessário, ajustando o volume da solução para o valor desejado com água destilada, agitando e esterilizando depois. Preferencialmente efectua-se a esterilização por filtração esterilizante num recipiente previamente esterilizado.
Preferencialmente prepara-se a solução a uma temperatura compreendida entre 10 e 50QC, por exemplo à temperatura ambiente.
Descobriu-se que quando a solução contém cloreto de sódio, se prepara melhor a solução dissolvendo o cloreto de sódio e o ingrediente activo em aliquotas separadas de ãgua destilada e misturando depois as duas soluções. Se não se seguir este procedimento, por exemplo se se adicionar ingrediente activo e o cloreto de sódio na forma sólida, á água destilada, ou se o cloreto de sódio sólido for adicionado à solução do ingrediente activo, pode formar-se um pre4
cipitado que apenas se consegue dissolver após agitação prolongada .
A solução pode ser preparada numa forma de dosagem unitária, podendo nesse caso incorporar-se conservantes, mas geralmente tal não é necessário.
Em alternativa pode preparar-se a solução numa forma de doses múltiplas. Geralmente será necessário incorporar um ou vários conservantes nas soluções de doses múltiplas para garantir que a solução permaneça esterilizada após a utilização inicial.
conservante preferido para as soluções para inalação é o clorbutol. A concentração de conservantes deverá ser tal que garanta a conservação eficaz da solução, isto é, tal que seja inibido o desenvolvimento bact£ riano na solução. Para a maioria dos conservantes a concentração estará tipicamente compreendida no intervalo entre 0,0001 e 0,17 p/v. Todavia, no caso do clorbutol as concentrações aceitáveis são superiores a 0,257 mas inferiores a 0,67 p/p, isto é, a concentração de clorbutol está entre 0,25 e 0,67, de preferência entre 0,3 e 0,557, por exemplo 0,57 p/p·
As doses unitárias das soluções da presente invenção para utilização em nebulisadores podem ser embaladas em ampolas de vidro ou de plástico, as quais sao partidas imediatamente antes da utilização.
As soluções de doses múltiplas podem ser embaladas em volumes de 5 a 300 ml. Os volumes preferidos para composiçoes para inalação são 60, 120 e 240 ml.
É preferível que as soluções de doses múltiplas sejam embaladas de modo que os volumes unitários da solução que se pretende administrar possam ser fornecidos com exactidão. Por exemplo, a solução pode ser embalada num recipiente de paredes flexíveis dotado com uma tampa para receber o volume unitário.
A dose necessária de ingrediente activo que se deve administrar variará, entre outros factores, com a gravidade do estado que se pretende tratar e dependerá do facto de o tratamento ser curativo ou profilático.
Para administração por infusão intravenosa ou por injecção intramuscular (geralmente para tratamento curativo) administra-se uma dose próxima de 4 mg/kg/dia durante 14 a 21 dias. Para administração por estas vias a solução da presente invenção deverá ser tipicamente diluída imediatamente antes de utilização.
Para administração aos pulmões por nebulisação considera-se apropriada uma dose compreendida entre 1 e 200 mg, de preferência entre 20 e 80 mg e especialmente cerca de 40 mg para tratamento profilático. É normal admini^ trar-se cada dose semanalmente durante 4 a 6 semanas e depois bi-semanalmente. Para o tratamento curativo de uma infecção de PCP, podem ser necessárias dosagens mais frequentes, por exemplo 1 a 8 vezes ( preferencialmente 4 vezes) por dia.
Este regimen superior de dosagem pode ser mantido enquanto a infecção persistir (normalmente 7 a 21 dias).
A solução pode ser administrada directamente no pulmão por nebulisaçao sem diluição, particularmente se a nebulisação (tal como provavelmente sucede com o calendário de doseamento anteriormente descrito) ocorrer apenas uma vez por semana ou uma vez em cada duas semanas. Se for neces sária uma dosagem mais frequente ou se a solução for administrada por outra via, por exemplo por infusão, pode ser necessário ajustar o pH da solução para um valor superior antes da administração. Isto pode conseguir-se por simples diluição ou, mais eficazmente, misturando com uma segunda solução, ta/ vez de pH alcalino, de modo que a solução final possua o valor de pH desejado. A segunda solução pode convenientemente ser uma solução salina com o pH aumentado por incorporação de hidróxido de sódio, por exemplo. De modo idêntico pode tornar-se isotónica uma solução hipotónica imediatamente antes da utilização, por adição de uma aliquota de solução salina .
De acordo com outro aspecto da presente invenção proporciona-se uma embalagem constituída por uma primeira solução contendo como ingrediente activo pentamidina ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, em que a solução possui um valor de pH de pelo menos 4,5 e por uma segunda
solução que ao misturar-se com a primeira solução proporciona uma solução final com pH entre 4,5 e 7,0. A primeira solução ou, mais preferencialmente, a segunda solução pode conter cloreto de sódio numa concentração tal que a solução final seja isotónica. De preferência tanto a primeira como a segunda soluções são embaladas em ampolas de vidro ou de plástico. Os volumes das duas soluções podem ser iguais ou diferentes.Por exemplo, a primeira solução pode ser constituída por 2 ml de uma solução contendo 3% p/v de isetionato de pentamidina e po£ suindo um pH próximo de 3,0 e a segunda solução pode ser constituída por um mililitro de uma solução salina cujo pH se aju£ ta por incorporação de hidróxido de sódio. De acordo com um aspecto adicional da presente invenção proporciona-se o uso de pentamidina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável como ingrediente activo para a preparação de uma composição farmacêutica constituída por uma solução agiosa do ingrediente activo, em que a solução possui um pH inferior a 4,5. Os exem pios seguintes ilustram a presente invenção sem de qualquer forma a limitarem.
Exemplo 1
Solução para nebulisador não conservada
Isetionato de pentamidina 1,0% p/v
Ácido clorídrico q.s.
Água purificada até 100%
Dissolveu-se o isetionato de pentamidina(lOg) em água purificada (900ml).Ajustou-se o pH da solução para valores entre 2,5 e 3,0 por adiçao de ácido clorídrico.Ajustou-se o volume para 1 000 ml com água purificada. Com a solução procedeu-se ao enchimento de ampolas de vidro,por um processo esterilizado, e depois procedeu-se ã sua vedação.
Exemplo 2
Solução para nebulisador isotónica não conservada
Isetionato de pentamidina 1,0% p/v
Cloreto de sódio 0,79%
Ácido clorídrico q.s.
Água purificada até 100%
Dissolveu-se isetionato de pentamidina (lOg) em água purificada(800ml).Ajustou-se o pH da solução para um valor entre 2,5
e 3,0 por adição de ácido clorídrico. Dissolveu-se cloreto de sódio (7,9 g) numa segunda aliquota (lOOml) de água purifi cada e misturou-se a solução resultante com a solução de isetionato de pentamidina de pH ajustado. Ajustou-se o volume até 1000 ml com água purificada. Com a solução procedeu-se ao enchimento de ampolas de vidro, por um processo esterilizado, e depois procedeu-se ã sua vedaçao.
Exemplo 3
Solução para nebulisador isotónlca conservada
Isetionato de pentamidina 1,0% p/v
Cloreto de sódio 0,79%
Clorbutol 0,5%
Ácido clorídrico q.s.
Água purificada até 100%
Dissolveu-se o clorbutol (5g) em água purificada (800ml). Adicionou-se isetionato de pentamidina (lOg) e ajustou-se o pH da solução para um valor entre 2,5 e 3,0 por adição de ácido clorídrico. Dissolveu-se cloreto de sódio (7,9g) numa segunda aliquota (100 ml) de água purificada e misturou-se a so lução resultante com a solução de isetionato de pentamidina de pH ajustado; depois ajustou-se o volume para 1000 ml com água purificada. Com a solução procedeu-se ao enchimento de garra fas de polietileno com a capacidade de 120 ml.
Exemplo 4
Medição de Estabilidade de Soluções para Diversos Valores de
Método
Fez-se a preparação de soluções de isetionato de pentamidina com uma concentração de lOmg/ml para diversos valores de pH (ajustou-se o pH por incorporação de ácido clorídrico nas soluções). As soluções foram vedadas em ampolas de vidro.
Procedeu-se ao aquecimento das soluções a 802C durante períodos de 20-21,5 horas. Algumas amostras foram também aquecidas durante 44 horas. Após o aquecimento determinou-se por HPLC a concentração de impurezas associadas ao isetionato de pentamidina (expressa em percentagem).
Resultados
pH Z DE IMPUREZAS
20-21,5 HORAS 44 HORAS
5.60 12.10 —
5.41 14.10 19.30
3.99 0.89 —
2.74 0.28 0.75
2.11 0.36 0.67
REIVINDICAÇÕES

Claims (1)

  1. - lê. Processo para a preparação de uma solução aquosa que contem, como ingrediente activo, pentamidina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tendo a solução um pH inferior a 4,5, caracterizado por se misturarem os ingr dientes, com uma concentração de ingrediente activo na solução compreendida entre 0,1 e 5% p/v.
    - 2ê. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o pH da solução ser maior do que 2,0.
    - 3a. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o pH da solução ser inferior a 4,0.
    - 4a. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o pH da solução ser inferior a 3,5.
    - 5a. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o ingrediente activo ser isotionato de pentamidina.
    - 6a. Processo de acordo com qualquer das re_i vindicações anteriores, caracterizado por se incorporar ãcido clorídrico.
    - 7a. Processo para a preparação de uma solução aquosa contendo pentamidina ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, como ingrediente activo, e cloreto de sódio, caracterizado por se misturar uma solução aquosa do ingrediente activo e uma solução aquosa de cloreto de sódio.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 25 de Abril de 1988, sob o número de série 185,463.
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