ES2213744T3 - Composiciones farmaceuticas a base de inhibidores de la interleucina-1. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas a base de inhibidores de la interleucina-1.Info
- Publication number
- ES2213744T3 ES2213744T3 ES93921651T ES93921651T ES2213744T3 ES 2213744 T3 ES2213744 T3 ES 2213744T3 ES 93921651 T ES93921651 T ES 93921651T ES 93921651 T ES93921651 T ES 93921651T ES 2213744 T3 ES2213744 T3 ES 2213744T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- interleukin
- weight
- formulation
- pluronic
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Zoology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
SE PRESENTAN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS UTILES EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIATIZADAS POR INTERLEUCENO-1. LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS CONTIENEN INHIBIDORES DE INTERLEUCENO-1 Y ESTABILIZADORES DE PROTEINA COMO SURFACTANTES NO-IONICOS Y REFORZADORES DE VISCOSIDAD. LA ADICION DE UN SURFACTANTE NO-IONICO O UN REFORZADOR DE VISCOSIDAD RESULTA EFICAZ PARA ESTABILIZAR LOS INHIBIDORES DE INTERLEUCENO-1 Y, POR TANTO, PARA PROLONGAR SU EFECTIVIDAD.
Description
Composiciones farmacéuticas a base de inhibidores
de la interleucina-1.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas y, más específicamente, a formulaciones farmacéuticas
de inhibidores de interleucina-1.
Los inhibidores de
interleucina-1, tal como se describen en la patente
EE.UU. Nº 5.075.222, son útiles para el tratamiento de enfermedades
mediadas por interleucina -1. Dichos inhibidores de
interleucina-1 son también conocidos como
antagonistas de receptor interleucina-1
(IL-1ra). Entre las enfermedades mediadas por
interleucina-1 se incluyen artritis reumatoide (RA),
enfermedad de colon irritable (IBD), sepsis, síndrome de sepsis,
osteoporosis, lesiones isquémicas, enfermedad de injerto contra
huésped, lesión por reperfusión, asma, diabetes de insulina,
leucemias mielogenosa y otras, psoriasis y caquexia. Estas y otras
enfermedades inflamatorias se caracterizan por la producción de
citoquinas, incluyendo interleucina-1.
Las citoquinas son proteínas extracelulares que
modifican la conducta de células, en particular las células en la
zona inmediata de la síntesis y liberación de citoquina. Muchas de
estas citoquinas son fabricadas por células de linaje
macrófago/monocito. Por ejemplo, la artritis reumatoide es una
enfermedad autoinmune caracterizada por un proceso inflamatorio
crónico que implica principalmente a la membrana sinovial de las
uniones periféricas, tal como describe Harris, N. Engl. J.
Med. 322:1277 (1990). La gran mayoría de las células
mononucleares presentes en el líquido sinovial de pacientes
afectados por artritis reumatoide son linfocitos T y
monocitos/macrófagos activados.
Las terapias clásicas para el tratamiento de
artritis reumatoide y enfermedad de colon irritable incluyen
indometacina y otros fármacos anti-inflamatorios no
esteroides (NSAIDs) y salicilatos. Se ha demostrado asimismo que el
antagonista de receptor interleucina-1 constituye
una útil terapia para el tratamiento de artritis reumatoide. La
sepsis y el shock séptico han sido tratados con terapias a base de
fármacos vasoactivos, antibióticos, estimulantes de receptor \beta
incluyendo isopretenol y dopamina y agentes de bloqueo de receptor
\alpha, como por ejemplo fenoxibenzamina y fentolamina. Se ha
tratado la osteoporosis con estrógenos, vitamina D y fluoruro.
Tradicionalmente se ha tratado la lesión isquémica con
anticoagulantes y compuestos antiplaquetas. Se ha tratado el asma
con una amplia gama de terapias entre las que se incluyen
estimulantes \alpha o \beta adrenérgicos para dilatar las vías
respiratorias, metilxantinas para mejorar el movimiento de la mucosa
de las vías respiratorias, glucocorticoides para reducir la
inflamación de las vías respiratorias, cromolina sódica para inhibir
el desgranulado de las células cebadas y anticolinérgicos para
broncodilatación.
Todos estos tratamientos para las enfermedades
mencionadas presentan diversos problemas. Por ejemplo, aunque se
utilicen las terapias conocidas actualmente, el índice de mortalidad
por shock séptico es aproximadamente de 40 a 50%. Así pues, existe
la necesidad de contar con nuevas terapias como por ejemplo
antagonista de receptor interleucina-1 para tratar
dichos estados patológicos, así como de contar con formulaciones
para administrar dichas terapias de maneras aceptables.
En la solicitud de patente australiana AU 9173636
y en la solicitud de patente canadiense 2039458 se describe el uso
de antagonista de receptor interleucina-1 en el
tratamiento de las enfermedades mediadas por
interleucina-1 antes enumeradas. La formulación de
IL-1ra utilizada en estos trabajos de referencia
consiste en una solución que contiene fosfato sódico 10 mM (pH 7,0),
NaCl 150 mM, EDTA 0,1 mM (ácido tetraacético de etilen diamina). En
esta formulación, el material permanece estable durante sólo
aproximadamente dos semanas aproximadamente en condiciones de
refrigeración normales (4ºC-8ºC). Dada la necesidad
de transportar y almacenar IL-1ra para su uso en el
tratamiento de estados patológicos mediados por IL-1
durante un período de tiempo prolongado, existe la necesidad de
contar con una formulación más estable.
Polisorbato 80, también conocido como monooleato
de polioxietilen sorbitano o Tween 80, es un detergente o agente
tensioactivo biológico no iónico que se puede utilizar para diversos
fines, incluyendo emulsión, estabilización y dispersión. Los agentes
tensioactivos no iónicos, como polisorbato 80, se añaden también a
determinadas formulaciones de proteína para reducir la agregación y
desnaturalización, además de para aumentar la solubilidad. El
polisorbato 80 se ha utilizado para estabilizar diversos compuestos.
En la patente EE.UU. 4.156.777 se describe un proceso para producir
compuestos de glucopiranosa-nitrosurea utilizando
polisorbato 80 como estabilizante. En la patente EE.UU. Nº 4.816.459
también se describe el uso de polisorbato 80 como estabilizante para
obtener pirido [1,2-a] pirimidinas tetrazolil
sustituidas. En la patente EE.UU. Nº 5.032.574 se utiliza
polisorbato 80 para solubilizar o dispersar el ingrediente activo en
la composición farmacéutica de un péptido antimicrobiano de 3700
Daltons; mientras que en la patente EE.UU. Nº 5.073.378 se describe
el uso de polisorbato como agente emulsionante para productos de
colágeno. No obstante, resulta difícil predecir el efecto que tendrá
un agente estabilizante en particular en la estabilidad de una
proteína en concreto. Por ejemplo, la interacción de un agente
estabilizante con una proteína puede hacer que la proteína se
degrade en lugar de conseguirse el efecto deseado de reducir la
degradación.
Por consiguiente, existe la necesidad de
identificar formulaciones que estabilicen inhibidores de
IL-1. La presente invención satisface esta necesidad
y proporciona también ventajas relacionadas.
Se proporcionan composiciones que comprenden
inhibidores de interleucina-1, tampones y agentes
tensioactivos no iónicos o potenciadores de la viscosidad que son
adecuadas para su uso como formulaciones farmacéuticas estables.
Estas composiciones son adecuadas para su uso por administración
intraarticular, intravenosa, intramuscular, subcutánea,
intradérmica, intratecal, intraventricular (CNS), tópica u oral o
para su uso como supositorios, enemas o aerosoles inhalados.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que contienen inhibidor de IL-1 y un
agente tensioactivo no iónico o un potenciador de la viscosidad. Se
ha demostrado de IL-1ra es susceptible a la
agitación. Los viales agitados de IL-1ra concentrado
en masa purificado forman precipitados que posteriormente no
satisfacen los patrones deseables de apariencia y partículas. Para
prevenir una precipitación que conduce a una agregación no deseable,
se ha buscado una modificación de la formulación.
En uno de los modos de realización, las
composiciones farmacéuticas contienen un inhibidor
IL-1, en particular IL-1ra, y un
agente tensioactivo no iónico. Un agente tensioactivo no iónico es
un agente superficialmente activo cuya contribución a la
solubilización puede venir dada por una cadena de grupos óxido de
etileno. Un agente tensioactivo cambia las propiedades de un
disolvente en el que se disuelve en un grado mucho mayor de lo que
cabría esperar de su concentración. La hidrofilicidad en los agentes
tensioactivos no iónicos viene dada por la unión hidrógeno con
moléculas de agua. Los átomos de oxígeno y los grupos hidrógeno
forman fácilmente uniones hidrógeno fuertes, mientras que los grupos
éster y amida forman uniones de hidrógeno con menor facilidad. La
unión de hidrógeno proporciona solubilización en medios neutros y
alcalinos. En un entorno fuertemente ácido, se protonan los átomos
de oxígeno, proporcionando un carácter
casi-catiónico. Cada átomo de oxígeno contribuye a
la solubilidad en agua. Por consiguiente, se necesita más de un solo
átomo de oxígeno para solubilizar un agente tensioactivo no iónico
en agua. Los agentes tensioactivos no iónicos son compatibles con
agentes tensioactivos iónicos y anfóteros. Dado que el grupo
polioxietileno se puede introducir fácilmente por reacción de óxido
de etileno con las moléculas orgánicas que contienen un átomo de
hidrógeno activo, se pueden solubilizar un gran número de
estructuras por oxilación. (Encyclopedia of Chemical
Technology, 3ª ed. vol. 22 p. 360).
El agente tensioactivo sirve también para reducir
la agregación y la desnaturalización de proteínas.
"Agregación", tal como se utiliza aquí, significa la formación
de un complejo de muchas moléculas de proteína (es decir, como la
agrupación de varias proteínas). "Desnaturalización" tal como
se utiliza aquí, significa la pérdida de la estructura secundaria y
terciaria de una proteína, que se correlaciona normalmente con la
pérdida de bioactividad. Al reducir la agregación, se reduce también
la degradación física como consecuencia de los cambios en las cargas
superficiales. Se cree que el agente tensioactivo no iónico sirve
para bloquear la interfaz aire-líquido, evitando así
la desnaturalización de la proteína en esta interfaz. Por otra
parte, el uso de los agentes tensioactivos no iónicos permite que se
pueda exponer la composición a tensión superficial de cizalla sin
causar la desnaturalización de la proteína. Asimismo, dichas
formulaciones que contienen agente tensioactivo se pueden emplear en
dispositivos de aerosol, tales como los utilizados en las
dosificaciones pulmonares, así como pistolas de inyección a
propulsión sin aguja.
Entre los agentes tensioactivos no iónicos
adecuados útiles en las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se incluyen por ejemplo copolímeros de bloque de óxido de
etileno y óxido de propileno, copolímeros de bloque de óxido de
propileno y óxido de etileno, monolaurato de sorbitano, éster de
sorbitol, éster de ácido graso de poliglicerol, lauril sulfato de
cocamida DEA, alcanolamida, estearato de polioxietilen propilen
glicol, éter polioxietilen laurílico, éter polioxietilen cetílico,
polisorbato, monoestearato de glicerol, diestearato de glicerol,
monopalmitato de sorbitol, monooleato de polixoetilen sorbitano,
monolaurato de polioxietilen sorbitano y monoestearato de propilen
glicol. Por ejemplo, los estudios de agitación en los que se compara
IL-1ra de control con IL-1ra que
contiene polisorbato 80 al 0,1% (Tween) han demostrado que
IL-1ra en el tampón que contiene polisorbato 80 al
0,1% presentó valores de fondo similares a los de los controles sin
agitar, en cambio la IL-1ra en la formulación sin
polisorbato 80 presentó una profunda precipitación. El grado de
precipitación fue medido por adición de 150 \mul del artículo de
ensayo por pocillo en una placa de 96 pocillos, y midiendo la
turbiedad a 405 nm. Estos estudios de agitación proporcionaron la
base para la utilización de la formulación que contenía polisorbato
80. Se sometieron a ensayo otros agentes tensioactivos también por
su capacidad de estabilizar la formulación frente a la agitación,
tal como se describe en los ejemplos más adelante.
Se demostró que todas las composiciones sometidas
a ensayo presentaron resistencia a la degradación física y la
precipitación tras la agitación. Asimismo, se observó que con
concentraciones más altas de inhibidor de
interleucina-1 a concentraciones por debajo de 0,1%,
se utilizó proporcionalmente más agente tensioactivo no iónico para
estabilizar la composición. Son preferibles concentraciones dentro
del orden de 0,1% en peso de polisorbato-80 para
estabilizar la composición.
En otro modo de realización más de la presente
invención, las composiciones farmacéuticas de la presente invención
contienen un inhibidor IL-1ra, en particular
IL-1ra, y un potenciador de la viscosidad. Un agente
potenciador de la viscosidad es una sustancia que actúa como agente
espesante para aumentar la viscosidad de una composición. Se cree
que un agente potenciador de la viscosidad previene que las
moléculas de IL-1ra interactúen entre sí o con la
interfaz aire-líquido pudiendo llegar a la
degradación física.
Entre los ejemplos de potenciadores de la
viscosidad adecuados en la presente invención se incluyen polietilen
glicol (PEG), hidroxipropil celulosa y goma de carragenano. En los
estudios experimentales, se evaluó PEG por su capacidad para
prevenir la precipitación y agregación. Se observó que
concentraciones de hasta aproximadamente un 2% de PEG eran eficaces
para prevenir la precipitación.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención también contienen un tampón para mantener el pH a un nivel
biológico deseable. Se puede utilizar cualquier tampón no tóxico
para este fin. Entre los tampones adecuados se incluyen por ejemplo
tampones de fosfato, tampones de citrato y tampones de acetato.
Una vez formulada la composición terapéutica, se
puede almacenar en viales esterilizados como solución, suspensión,
gel, emulsión, sólido o polvo deshidratado o liofilizado. Dichas
formulaciones se pueden almacenar ya sea en una forma lista para su
uso como en una forma que requiera reconstitución inmediatamente
antes de su administración. El almacenamiento preferible de dichas
formulaciones se realiza a temperaturas que se aproximan a las
condiciones de almacenamiento refrigerado o congelación. Asimismo,
es preferible que dichas formulaciones que contienen
IL-1ra se almacenen y administren a un pH
fisiológico o cercano a él. Actualmente, se cree que el
almacenamiento y la administración en una formulación a un pH alto
(es decir superior a 8) o a un pH bajo (es decir inferior a 5) no es
deseable.
Preferiblemente, la forma de administración de
las formulaciones que contienen IL-1ra es a través
de una ruta intra-articular, subcutánea,
intradérmica, intratecal, intraventricular (CNS), intramuscular,
intravenosa, tópica u oral, o como un supositorio, enema o aerosol
inhalado. Para conseguir y mantener el nivel de
IL-1ra deseado en el organismo, se pueden
administrar dosis repetidas. Todos estos métodos tienen como fin
crear un intervalo de concentración específico de
IL-1ra en la corriente sanguínea del paciente, o en
otros tejidos o fluidos del organismo del paciente. Por ejemplo, se
cree que mantener concentraciones de IL-1ra en el
plasma sanguíneo en circulación de menos de 0,01 ng por ml de plasma
pueden indicar una composición ineficaz, mientras que si se
mantienen niveles en circulación prolongados superiores a 100 \mug
por, ml ello puede suponer que la composición presente efectos
secundarios no deseados.
Tal como se ha indicado antes, se contempla
asimismo que algunas formulaciones que contienen
IL-1ra se administren por vía oral. Preferiblemente,
IL-1ra que se administra de esta forma se recubre
entéricamente o poliméricamente. La IL-1ra entérica
o poliméricamente recubierta se puede formular con o sin los
vehículos habitualmente utilizados en la formación e compuestos de
formas de dosis sólidas. Preferiblemente, se diseña el material para
que se libere la porción activa de la formulación en el punto del
tracto gastrointestinal en el que se aumenta al máximo la
biodisponibilidad y se reduce al mínimo la degradación
pre-sistémica. Se espera que la biodisponibilidad
disminuya por degradación pre-sistémica, por lo que
las dosis orales serán más grandes que las enumeradas. Se pueden
incluir excipientes adicionales para facilitar la absorción de
IL-1ra. Asimismo, se pueden emplear diluyentes,
aromatizantes, ceras de bajo punto de fusión, aceites vegetales,
lubricantes, agentes de suspensión, agentes disgregantes de tableta
y aglutinantes.
Una dosis subcutánea preferible para el
tratamiento de artritis mediada por interleucina-1
deberían producir concentraciones de IL-1ra en
sangre comprendidas entre 1 y 1000 ng/ml. Por consiguiente, es
preferible que, inicialmente, se administren dosis suficientes para
conseguir niveles de IL-1ra en la circulación por
encima de 10 ng por ml de plasma y que, después, se administren
dosis a una frecuencia adecuada para mantener el nivel de
IL-1ra en la circulación en 10 ng por ml de plasma o
aproximadamente por encima. La frecuencia de la dosis dependerá de
los parámetros farmacocinéticos que describen la absorción de
IL-1ra subcutánea desde la formulación. La
frecuencia de dosificación puede ser de 1 a 10 veces al día, o con
una frecuencia menor a la diaria en el caso de formas de dosis de
liberación cronometrada o sostenida.
Un intervalo de dosis preferible para el
tratamiento de síndrome de colon irritable mediado por
interleucina-1 está comprendido entre
aproximadamente 0,5 y 50 mg por kg del peso de paciente administrado
entre aproximadamente 1 y 10 veces al día, o menos. En un modo de
realización más preferible, la dosis está comprendida entre
aproximadamente 1 y 10 mg por kg del peso del paciente administrado
entre aproximadamente 3 y 5 veces al día. La frecuencia de la
dosificación dependerá de parámetros farmacocinéticos que describen
la absorción de IL-1ra desde la formulación
utilizada. Cuando se utiliza para el tratamiento de síndrome de
colon irritable mediada por interleucina-1, la
administración de IL-1ra puede realizarse también en
un enema formulado adecuadamente.
Un intervalo de dosis preferible para el
tratamiento de shock séptico mediado por
interleucina-1 está comprendido entre
aproximadamente 10 y 120 mg al día por kg de peso del paciente cada
24 horas, por administración de infusión intravenosa continua. En un
modo de realización más preferible aún está comprendida entre
aproximadamente 1 y 2 mg por hora por kg del peso corporal del
paciente, por administración intravenosa por infusión continua.
Un intervalo de dosis preferible para el
tratamiento de isquemia y lesión por reperfusión mediadas por
interleucina-1 está comprendida entre
aproximadamente 1 y 50 mg por kg del peso del paciente administrados
cada hora. En un modo de realización preferible se administra un
bolo inicial de aproximadamente 15 a 50 mg por kg de
IL-1ra, seguido de inyecciones cada hora de
aproximadamente 5 a 20 mg por kg. La frecuencia de la dosis
dependerá de los parámetros farmacocinéticos del
IL-1ra para la formulación utilizada.
Independientemente de la manera de
administración, la dosis específica se calcula con arreglo al peso
corporal aproximado o el área superficial del paciente. Los
especialistas en este campo realizarán de forma rutinaria el ajuste
más afinado de los cálculos necesarios para determinar la dosis
apropiada para un tratamiento en el que participa cada una de las
formulaciones que se han mencionado, ya que se encuentra dentro del
ámbito de las tareas que se realizan de forma rutinaria sin una
experimentación indebida. Dichas dosis se pueden comprobar a través
del uso de ensayos establecidos para determinar las dosis utilizadas
en conjunción con los datos de respuesta a dosis apropiados y los
datos farmacocinéticos.
Debe advertirse que las formulaciones de
IL-1ra aquí descritas se pueden utilizar para
aplicaciones veterinarias al igual que en el ser humano y que el
término "paciente" no deberá interpretarse de una forma que lo
limite. En el caso de aplicaciones veterinarias, los intervalos de
dosis deberán ser los mismos que se han especificado.
Los ejemplos que se exponen a continuación sirven
para especificar la eficacia de estas formulaciones que han sido
preparadas y sometidas a ensayo, habiéndose encontrado que
satisfacen los objetivos expuestos con arreglo a la presente
invención.
El control para los experimentos que se exponen a
continuación fue preparado midiendo la densidad óptica a 405 nm de
diferentes concentraciones de IL-1ra humana
recombinante (rhIL-1ra) al cabo de diferentes
períodos de agitación. En la tabla 1 se exponen los resultados.
| Tiempo (Horas) | Concentración IL-1ra (mg/ml) | |||
| 200 | 150 | 100 | 50 | |
| 0 | 0,062 | 0,060 | 0,070 | 0,051 |
| 1,75 | 0,0171 | 0,099 | 0,089 | 0,066 |
| 8 | 0,692 | 0,694 | 0,498 | 0,371 |
| 12 | 0,967 | 0,765 | 0,560 | 0,258 |
Preparación de EDTA 10 mM Se introdujeron
0,93 g de EDTA en una botella tarada de 250 ml. Se añadieron 200 g
de agua esterilizada para inyección. Se agitó el contenido de la
botella y se ajustó el pH a 6,5 \pm 0,02 utilizando NaOH y c.s.
para 250 g.
Preparación de Tampón Se introdujeron 900
g de agua esterilizada para inyección en una botella tarada de 1
litro. Se añadieron 8,20 g de NaCl (Sigma, St. Louis, MO), 2,86 g de
dihitrado de citrato sódico (Sigma, St. Louis, MO) y 0,058 g de
monohidrato de ácido cítrico (Sigma, St. Louis, MO). Se añadieron a
esta mezcla 50 g de EDTA 10 mM tal como se había preparado
anteriormente. Se agitó esta mezcla final hasta que se disolvieron
los sólidos. Se ajustó el pH a 6,5 \pm 0,02 utilizando NaOH y c.s.
para 1000 g.
Preparación de la formulación Se sacó un
concentrado en volumen purificado de rhIL-1ra de
-70ºC y se dejó descongelar a temperatura ambiente. El concentrado
en volumen purificado de rhIL-1ra se prepara con
arreglo al proceso descrito en la solicitud publicada PCT WO
91/08285 de Hageman y cols., que se incorpora al presente documento
como referencia. Se concentra el material así producido a
aproximadamente 190 - 250 mg/ml en citrato sódico 10 mM, cloruro
sódico 140 mM, EDTA 0,5 mM a pH 6,5.
Se añadió tampón tal como se preparó en la etapa
anterior para ajustar la concentración. Se examinaron varias
concentraciones incluyendo: 200 mg/ml, 100 mg/l, 80 mg/ml, 70 mg/ml,
50 mg/ml y 20 mg/ml. Se añadió Tween 80 (Spectrum, Lote D1014) para
producir una concentración del peso total de Tween 80 de 0,01%. Las
concentraciones de Tween 80 de 0,01% a 1,0% entran dentro del marco
de la presente invención.
Estabilidad de la formulación A Se sometió
a ensayo la estabilidad de esta formulación a la agitación agitando
con remolino las diversas concentraciones durante diversos períodos
de tiempo. Después de agitar con remolino la formulación durante el
período de tiempo asignado, se midió la densidad óptica de la
solución a 405 nm utilizando una lectora de microplaca cinética
(Molecular Devices). Se considera que una formulación es estable
cuando las medidas de densidad óptica a 405 nm son inferiores a
aproximadamente 0,15. Cuando las medidas de densidad óptica a 405 nm
son 0,15 o superior, empieza a ser observable cierta turbiedad que
se debe a la presencia de partículas sólidas y, por lo tanto, se
considera que la formulación es inestable. En la tabla 2 se muestran
los resultados de este experimento. En este experimento se demuestra
que 0,1% de Tween 80 proporciona estabilidad frente a la agitación
para formulaciones de IL-1ra comprendidas entre 20 y
200 mg/ml.
0,1% (en peso) de Tween
80
IL-1ra 20-200
mg/ml
| Tiempo (horas) | Concentración de IL-1ra (mg/ml) | |||||
| 200 | 100 | 80 | 70 | 50 | 20 | |
| 0 | 0,057 | 0,048 | 0,051 | 0,046 | 0,046 | 0,043 |
| 8 | 0,057 | 0,054 | 0,051 | 0,048 | 0,046 | 0,044 |
| 16 | 0,057 | 0,051 | 0,052 | 0,048 | 0,046 | 0,043 |
| 24 | 0,054 | 0,053 | 0,048 | 0,045 | 0,044 |
Resultados clínicos Se llevó a cabo una
prueba en fase II controlada con placebo, doble ciego, aleatoria de
IL-1ra en la formulación A en 63 centros de ocho
países. La prueba incluyó 901 pacientes que padecían síndrome de
sepsis con signos de hipotensión y/o disfunción orgánica extrema. Se
asignó a los pacientes al azar a uno de los tres grupos: placebo,
IL-1ra (100 mg de dosis de carga seguido de infusión
intravenosa de 1,0 mg/kg/hora cada 72 horas) o
IL-1ra (100 mg de dosis de carga seguido de infusión
intravenosa de 2,0 mg/kg/h cada 72 horas.
De los 901 pacientes al azar, 298 recibieron
IL-1ra (1,0 mg/kg/h), 293 pacientes recibieron
IL-1ra (2,0 mg/kg/h) y 302 recibieron placebo. Un
análisis retrospectivo de los resultados demostró que
IL-1ra proporciona un beneficio de supervivencia en
función del riesgo de mortalidad cada vez mayor según las
predicciones en pacientes afectados de síndrome de sepsis.
Se determinó cuantitativamente el riesgo de
mortalidad utilizando un modelo de predicción de riesgo desarrollado
a partir de bases de datos independientemente de la prueba en fase
II. El modelo fue validado y se encontró que era útil para predecir
el índice de mortalidad de placebo en la prueba de fase III. Los
datos para la derivación del riesgo predicho de mortalidad fueron
asequibles para 892 de los 892 pacientes. Los resultados demostraron
que IL-1ra producía un beneficio de supervivencia
significativo estadísticamente en pacientes con un riesgo predicho
de mortalidad de \geq24% (p=0,032). En estos pacientes,
IL-1ra redujo la mortalidad en un 22% en comparación
con el placebo.
Se prepararon EDTA y el tampón tal como se ha
expuesto en el ejemplo 1. Se preparó la formulación tal como se ha
indicado en el ejemplo 1, con excepción de que solamente se utilizó
una concentración (100 mg/ml). El agente tensioactivo no iónico
utilizado fue Tween 20 (Spectrum).
En la tabla 3 se muestran los resultados de este
experimento. En este experimento se demuestra que Tween 20 a
concentraciones comprendidas entre 0,01 por ciento en peso y 1,0 por
ciento en peso proporciona estabilidad contra la agitación para
formulaciones de IL-1ra.
\newpage
0,001 a 1,0% (en peso) de Tween
20
IL-1ra 100
mg/ml
| Tiempo (horas) | Porcentaje en peso de | ||||
| 0,001 | 0,01 | 0,1 | 0,5 | 1,0 | |
| 0 | 0,061 | 0,056 | 0,058 | 0,059 | 0,063 |
| 1,75 | 0,113 | 0,052 | 0,051 | 0,061 | 0,071 |
| 8 | 0,667 | 0,075 | 0,063 | - - | - - |
| 12 | 0,580 | 0,075 | 0,064 | - - | - - |
Se preparó EDTA y tampón tal como se ha expuesto
en el ejemplo 1. Se preparó la formulación tal como se indica en el
ejemplo 1, con la excepción de que solamente se utilizó una
concentración (100 mg/ml). El agente tensioactivo no iónico
utilizado fue Pluronic 108 (BASF). En la tabla 4 se muestran los
resultados de este experimento. En este experimento se demuestra que
Pluronic 108 a concentraciones comprendidas entre 0,01 por ciento en
peso y 1,0 por ciento en peso proporciona estabilidad frente a la
agitación para formulaciones de IL-1ra.
0,001 a 1,0% (en peso) Pluronic
108
IL-1ra 100
mg/ml
| Tiempo (horas) | Porcentaje en peso de | ||||
| 0,001 | 0,01 | 0,1 | 0,5 | 1,0 | |
| 0 | 0,059 | 0,057 | 0,057 | 0,061 | 0,065 |
| 1,75 | 0,056 | 0,084 | 0,052 | 0,065 | 0,066 |
| 8 | 0,134 | 0,071 | 0,069 | - - | - - |
| 12 | 0,048 | 0,069 | 0,068 | - - | - - |
Se preparó EDTA y tampón tal como se expone en el
ejemplo 1. Se preparó la formulación tal como se ha indicado en el
ejemplo 1, con la excepción de que sólo se utilizó una concentración
(100 mg/ml). El agente tensioactivo no iónico utilizado fue Pluronic
F68 (BASF).
En la tabla 5 se muestran los resultados de este
experimento. En este experimento se demuestra que Pluronic F68 a
concentraciones comprendidas entre 0,01 por ciento en peso y 1,0 por
ciento en peso proporciona estabilidad frente a la agitación para
formulaciones de IL-1ra.
\newpage
0,001 a 1,0% (en peso) de Pluronic
F68
IL-1ra 100
mg/ml
| Tiempo (horas) | Porcentaje en peso de | ||||
| 0,001 | 0,01 | 0,1 | 0,5 | 1,0 | |
| 0 | 0,066 | 0,064 | 0,070 | 0,063 | 0,063 |
| 1,75 | 0,083 | 0059 | 0,066 | 0,063 | 0,063 |
| 8 | 0,96 | 0,073 | 0,066 | - - | - - |
| 12 | 0,096 | 0,070 | 0,066 | - - | - - |
Se preparó EDTA y tampón tal como se expone en el
ejemplo 1. Se preparó la formulación tal como se indica en el
ejemplo 1, con la excepción de que solamente se utilizó una
concentración (100 mg/ml). El agente tensioactivo no iónico fue
Pluronic 127 (BASF). En la tabla 6 se muestran los resultados de
este experimento. En este experimento se demuestra que Pluronic 127
a concentraciones comprendidas entre 0,01 por ciento en peso y 1,0
por ciento en peso proporciona estabilidad frente a la agitación
para formulaciones de IL-1ra.
0,001 a 1,0% (en peso) de Pluronic
F127
IL-1ra 100
mg/ml
| Tiempo (horas) | Porcentaje en peso de | ||||
| 0,001 | 0,01 | 0,1 | 0,5 | 1,0 | |
| 0 | 0,065 | 0,057 | 0,056 | 0,060 | 0,063 |
| 1,75 | 0,059 | 0,049 | 0,049 | 0,066 | 0,064 |
| 8 | 0,250 | 0,071 | 0,059 | - - | - - |
| 12 | 0,170 | 0,072 | 0,059 | - - | - - |
Se preparó EDTA y tampón tal como se expone en el
ejemplo 1. Se preparó la formulación tal como se indica en el
ejemplo 1, a excepción de que sólo se utilizó una concentración (100
mg/ml). El agente tensioactivo no iónico utilizado fue PEG 8000
(Spectrum).
En la tabla 7 se muestran los resultados de este
experimento. En este experimento se demuestra que PEG 8000 a
concentraciones de aproximadamente 1,0 por ciento en peso
proporciona estabilidad frente a la agitación para formulaciones de
IL-1ra.
\newpage
1,0% y 2,0% (en peso) PEG
8000
IL-1ra 100
mg/ml
| Tiempo (horas) | Porcentaje en peso de PEG 8000 | |
| 1,0 | 2,0 | |
| 0 | 0,068 | 0,135 |
| 4 | 0,117 | 0,483 |
| 6 | 0,131 | 0,569 |
| 10 | 0,140 | 0,709 |
Se prepararon EDTA y tampón tal como se expone en
el ejemplo 1. Se preparó la formulación tal como se indica en el
ejemplo 1, con la excepción de que solamente se utilizó una
concentración (100 mg/ml). El agente tensioactivo no iónico
utilizado fue PEG 300 (Spectrum).
En la tabla 8 se exponen los resultados de este
experimento. En este experimento se demuestra que PEG 300 a
concentraciones de aproximadamente 1,0 por ciento en peso
proporciona estabilidad frente a la agitación para formulaciones de
IL-1ra.
1,0% y 2,0% (en peso) PEG
300
IL-1ra 100
mg/ml
| Tiempo (horas) | Porcentaje en peso de PEG 300 | |
| 1,0 | 2,0 | |
| 0 | 0,068 | 0,064 |
| 4 | 0,107 | 0,017 |
| 6 | 0,127 | 0,120 |
| 10 | 0,140 | 0,133 |
Claims (9)
1. Una composición farmacéutica que consiste
en:
(a) antagonista de receptor de
interleucina-1 en cantidades comprendidas entre 20 y
200 mg/ml y
(b) el agente tensioactivo no iónico Tween 80,
teniendo dicho agente tensioactivo no iónico una concentración de
0,01 a 1,0% en peso.
2. Una composición farmacéutica que consiste
en:
(a) un antagonista de receptor de
interleucina-1 en una cantidad de 100 mg/ml y
(b) un agente tensioactivo no iónico seleccionado
del grupo que consiste en Tween 20, Pluronic 108, Pluronic F68 y
Pluronic 127, teniendo dicho agente tensioactivo no iónico una
concentración de 0,01 a 1,0% en peso, o un agente tensioactivo no
iónico seleccionado del grupo que consiste en PEG 8000 o PEG 300,
teniendo dicho agente tensiaoctivo no iónico una concentración de
aproximadamente 1% en peso.
3. La composición farmacéutica de cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el antagonista de receptor de
interleucina-1 y el agente tensioactivo no iónico se
encuentra en una relación en peso de aproximadamente 100 a 1.
4. La composición farmacéutica de cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el antagonista de receptor
interleucina -1 y el agente tensioactivo no iónico se encuentra en
una relación en peso de aproximadamente 1000 a 1.
5. La composición farmacéutica de cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el antagonista de receptor
interleucina-1 y el agente tensioactivo no iónico se
encuentra en una relación en peso de aproximadamente 10.000 a 1.
6. La composición farmacéuticamente de la
reivindicación 2, en el que el agente tensioactivo no iónico es
Tween 20.
7. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 en la que dicho Tween 80 se encuentra en una
concentración de 0,1%.
8. La composición farmacéutica de la
reivindicación 2, en la que el agente tensioactivo no iónico es
Pluronic seleccionado del grupo que consiste en Pluronic 108,
Pluronic F68 y Pluronic 127.
9. La composición farmacéutica de cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2, que incluye además un tampón
seleccionado del grupo que consiste en tampón fosfato, tampón
citrato y tampón acetato.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US94700692A | 1992-09-17 | 1992-09-17 | |
| US947006 | 1992-09-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2213744T3 true ES2213744T3 (es) | 2004-09-01 |
Family
ID=25485348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES93921651T Expired - Lifetime ES2213744T3 (es) | 1992-09-17 | 1993-09-17 | Composiciones farmaceuticas a base de inhibidores de la interleucina-1. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0661992B1 (es) |
| JP (1) | JP3626755B2 (es) |
| KR (1) | KR950703358A (es) |
| AT (1) | ATE257389T1 (es) |
| AU (1) | AU675969B2 (es) |
| CA (1) | CA2141953C (es) |
| CZ (1) | CZ291261B6 (es) |
| DE (1) | DE69333378T2 (es) |
| DK (1) | DK0661992T3 (es) |
| ES (1) | ES2213744T3 (es) |
| FI (1) | FI951250A0 (es) |
| HU (1) | HU219445B (es) |
| NO (1) | NO321453B1 (es) |
| NZ (1) | NZ256328A (es) |
| PL (1) | PL175705B1 (es) |
| PT (1) | PT661992E (es) |
| RO (1) | RO113528B1 (es) |
| RU (1) | RU2126262C1 (es) |
| WO (1) | WO1994006457A1 (es) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5075222A (en) | 1988-05-27 | 1991-12-24 | Synergen, Inc. | Interleukin-1 inhibitors |
| US6159460A (en) * | 1988-05-27 | 2000-12-12 | Amgen Inc. | Method for treating interleukin-1 mediated diseases |
| US6858409B1 (en) | 1988-05-27 | 2005-02-22 | Amgen Inc. | Nucleic acids encoding interleukin-1 inhibitors and processes for preparing interleukin-1 inhibitors |
| PT885002E (pt) * | 1996-03-04 | 2011-07-14 | Massachusetts Inst Technology | Materiais e métodos para aumento da internalização celular |
| JP4771563B2 (ja) | 1996-12-06 | 2011-09-14 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｉｌ−１媒介疾患を処置するためにｉｌ−１インヒビターを使用する組合せ療法 |
| US6294170B1 (en) | 1997-08-08 | 2001-09-25 | Amgen Inc. | Composition and method for treating inflammatory diseases |
| US6013253A (en) * | 1997-08-15 | 2000-01-11 | Amgen, Inc. | Treatment of multiple sclerosis using consensus interferon and IL-1 receptor antagonist |
| US8106098B2 (en) | 1999-08-09 | 2012-01-31 | The General Hospital Corporation | Protein conjugates with a water-soluble biocompatible, biodegradable polymer |
| JP4212470B2 (ja) | 2001-06-26 | 2009-01-21 | アムジェン フレモント インク． | Ｏｐｇｌへの抗体 |
| JP4610154B2 (ja) * | 2002-05-30 | 2011-01-12 | 大塚製薬株式会社 | 注射用製剤 |
| ATE549033T1 (de) | 2002-09-06 | 2012-03-15 | Amgen Inc | Therapeutischer menschlicher monoklonaler anti-il-1r1-antikörper |
| TR201816556T4 (tr) * | 2004-04-02 | 2018-11-21 | Swedish Orphan Biovitrum Ab Publ | Il-1ra agregasyonunun azaltilmasina yöneli̇k yöntemler |
| PE20070684A1 (es) | 2005-11-14 | 2007-08-06 | Amgen Inc | MOLECULAS QUIMERICAS DE ANTICUERPO RANKL-PTH/PTHrP |
| US7833527B2 (en) | 2006-10-02 | 2010-11-16 | Amgen Inc. | Methods of treating psoriasis using IL-17 Receptor A antibodies |
| JP2008120722A (ja) * | 2006-11-10 | 2008-05-29 | Benesis Corp | 生物由来製品の偽薬 |
| WO2009062339A1 (en) | 2007-11-14 | 2009-05-22 | General Regeneratives, Ltd. | Methods of using interleukin-1 receptor antagonist as a myeloprotective agent |
| WO2009100406A2 (en) * | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Topical formulations for the treatment of psoriasis |
| TW201117824A (en) | 2009-10-12 | 2011-06-01 | Amgen Inc | Use of IL-17 receptor a antigen binding proteins |
| CN101690801B (zh) | 2009-10-26 | 2012-08-01 | 上海交通大学 | 白细胞介素-1受体拮抗剂的用途及其药物组合物 |
| JP2013510834A (ja) | 2009-11-16 | 2013-03-28 | メリテク | ［１，５］‐ジアゾシン誘導体 |
| CN107337735B (zh) | 2010-07-29 | 2021-06-22 | 巴扎德制药公司 | 嵌合il-1受体i型激动剂和拮抗剂 |
| WO2012078101A1 (en) * | 2010-12-07 | 2012-06-14 | Swedish Orphan Biovitrum Ab (Publ) | Method for the treatment of il-1 mediated diseases |
| PL2672985T3 (pl) | 2011-02-11 | 2016-11-30 | Bezcytrynianowe kompozycje farmaceutyczne zawierające anakinrę | |
| WO2013016220A1 (en) | 2011-07-22 | 2013-01-31 | Amgen Inc. | Il-17 receptor a is required for il-17c biology |
| SG10201606218WA (en) * | 2011-07-29 | 2016-09-29 | Eleven Biotherapeutics Inc | Purified Proteins |
| BR112015022587A2 (pt) | 2013-03-13 | 2017-10-24 | Eleven Biotherapeutics Inc | formulações de citocina quimérica para entrega ocular |
| WO2015191783A2 (en) | 2014-06-10 | 2015-12-17 | Abbvie Inc. | Biomarkers for inflammatory disease and methods of using same |
| JP6609637B2 (ja) * | 2015-10-30 | 2019-11-20 | 株式会社ボナック | ＴＧＦ−β１遺伝子の発現を抑制する一本鎖核酸分子を安定に含有する組成物 |
| WO2018022982A1 (en) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Trustees Of Boston University | Age-associated clonal hematopoiesis accelerates cardio-metabolic disease development |
| EP3836954A1 (en) | 2018-08-13 | 2021-06-23 | Iltoo Pharma | Combination of interleukin-2 with an interleukin 1 inhibitor, conjugates and therapeutic uses thereof |
| WO2023222565A1 (en) | 2022-05-16 | 2023-11-23 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stems cells induced by chronic inflammation |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5416568B2 (es) * | 1972-09-29 | 1979-06-23 | ||
| JPS537491B2 (es) * | 1972-09-30 | 1978-03-18 | ||
| AU9106491A (en) * | 1991-01-17 | 1992-08-27 | Upjohn Company, The | Method of preventing and treating insulin dependent diabetes mellitus |
-
1993
- 1993-09-17 EP EP93921651A patent/EP0661992B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-17 HU HU9500790A patent/HU219445B/hu unknown
- 1993-09-17 ES ES93921651T patent/ES2213744T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-17 DK DK93921651T patent/DK0661992T3/da active
- 1993-09-17 PL PL93308543A patent/PL175705B1/pl unknown
- 1993-09-17 JP JP50833894A patent/JP3626755B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-17 AU AU49276/93A patent/AU675969B2/en not_active Expired
- 1993-09-17 WO PCT/US1993/008802 patent/WO1994006457A1/en active IP Right Grant
- 1993-09-17 DE DE69333378T patent/DE69333378T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-17 KR KR1019950701028A patent/KR950703358A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-09-17 RU RU95109908A patent/RU2126262C1/ru active
- 1993-09-17 RO RO95-00540A patent/RO113528B1/ro unknown
- 1993-09-17 AT AT93921651T patent/ATE257389T1/de active
- 1993-09-17 PT PT93921651T patent/PT661992E/pt unknown
- 1993-09-17 CA CA002141953A patent/CA2141953C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-17 CZ CZ1995643A patent/CZ291261B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-17 NZ NZ256328A patent/NZ256328A/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-15 NO NO19951006A patent/NO321453B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-03-16 FI FI951250A patent/FI951250A0/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO321453B1 (no) | 2006-05-15 |
| NZ256328A (en) | 1997-06-24 |
| WO1994006457A1 (en) | 1994-03-31 |
| CA2141953A1 (en) | 1994-03-31 |
| FI951250A (fi) | 1995-03-16 |
| ATE257389T1 (de) | 2004-01-15 |
| HUT71679A (en) | 1996-01-29 |
| NO951006D0 (no) | 1995-03-15 |
| AU4927693A (en) | 1994-04-12 |
| AU675969B2 (en) | 1997-02-27 |
| HU9500790D0 (en) | 1995-05-29 |
| DE69333378T2 (de) | 2004-07-01 |
| KR950703358A (ko) | 1995-09-20 |
| PT661992E (pt) | 2004-05-31 |
| JP3626755B2 (ja) | 2005-03-09 |
| DK0661992T3 (da) | 2004-04-05 |
| CZ64395A3 (en) | 1995-10-18 |
| PL175705B1 (pl) | 1999-01-29 |
| EP0661992A1 (en) | 1995-07-12 |
| FI951250A0 (fi) | 1995-03-16 |
| HU219445B (hu) | 2001-04-28 |
| DE69333378D1 (de) | 2004-02-12 |
| RU2126262C1 (ru) | 1999-02-20 |
| CZ291261B6 (cs) | 2003-01-15 |
| JPH08504755A (ja) | 1996-05-21 |
| PL308543A1 (en) | 1995-08-21 |
| CA2141953C (en) | 2008-04-08 |
| NO951006L (no) | 1995-03-15 |
| RO113528B1 (ro) | 1998-08-28 |
| EP0661992B1 (en) | 2004-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2213744T3 (es) | Composiciones farmaceuticas a base de inhibidores de la interleucina-1. | |
| ES2211108T3 (es) | Formulaciones farmaceuticas para aerosoles con dos o mas sustancias activas. | |
| JP5127449B2 (ja) | 流体デポ製剤 | |
| ES2145115T4 (es) | Composiciones inyectables a base de derivados de taxanos. | |
| ES2254091T3 (es) | Composiciones farmaceuticas de ciclosporina con un acido graso hidroxilado saturado polietoxilado. | |
| ES2342463T3 (es) | Formulacion superfina de formoterol. | |
| KR102662530B1 (ko) | 양극성 용매에서 안정한 치료 제형들의 제조방법. | |
| ES2267591T3 (es) | Combinaciones farmaceuticas que comprenden un antagonista del receptor p2t y melagatran. | |
| KR102019520B1 (ko) | Fgf-18의 동결-건조된 제제 | |
| KR20060004959A (ko) | 신장 기능 저하를 갖는 개별 대상자의 이뇨 작용 개선 방법 | |
| ES2599659T3 (es) | Uso de antagonistas del receptor de la adenosina A2B para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y la arritmia en pacientes después de un infarto de miocardio | |
| US7838034B2 (en) | Intravenous pharmaceutical form of administration | |
| ES2617235T3 (es) | Uso de pidotimod para tratar psoriasis | |
| WO2022159314A1 (en) | Use of naturally occurring cyclic peptides for treatment of sars-cov-2 infection | |
| CA2234364C (en) | Compositions for inhibiting platelet aggregation | |
| KR19990022586A (ko) | 혈관 산화질소 저장기로서의 액체 플루오로카본에멀젼 | |
| US11590205B2 (en) | Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents | |
| JPH0383931A (ja) | 低刺激性ｇｒｆ経鼻投与製剤 | |
| WO2016093781A1 (en) | Concentrated parenteral methotraxate formulations | |
| JPH09104627A (ja) | アパファントを主薬とする水性点眼剤 | |
| JPS6310735A (ja) | カルシトニン経鼻剤 |