CZ300925B6 - Kit ze soucástí pro antitrombotickou terapii, antagonista receptoru P2T, farmaceutický prostredek a lécivo pro lécení trombózy - Google Patents
Kit ze soucástí pro antitrombotickou terapii, antagonista receptoru P2T, farmaceutický prostredek a lécivo pro lécení trombózy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300925B6 CZ300925B6 CZ20021887A CZ20021887A CZ300925B6 CZ 300925 B6 CZ300925 B6 CZ 300925B6 CZ 20021887 A CZ20021887 A CZ 20021887A CZ 20021887 A CZ20021887 A CZ 20021887A CZ 300925 B6 CZ300925 B6 CZ 300925B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- compound
- receptor antagonist
- formula
- melagatran
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Kit ze soucástí pro antitrombotickou terapii zahrnuje a) jako antagonistu receptoru P.sub.2T.n. slouceninu obecného vzorce (I), ve kterém bud R.sub.1.n. je 3,3,3-trifluorpropyl a R.sub.2.n. je (methylthio)ethyl nebo R.sub.1.n. je propyl a R.sub.2.n. je atom vodíku, nebo farmaceuticky prijatelný derivát slouceniny obecného vzorce I, jako složku a, a b) další antitrombotické cinidlo nebo jeho farmaceuticky prijatelný derivát, jako složku b, kde antitrombotickým cinidlem je melagatran nebo prekurzor léciva melagatranu, a jakékoli jejich konbinace.
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká kitu ze součástí pro antitrombotíckou terapii, antagonisty receptoru P2T, farmaceutického prostředku a léčiva pro léčení a prevenci trombózy.
Dosavadní stav techniky
Rostoucí porozumění mechanismům trombózy a intervencí vede k polyfarmakologickému antitrombotickému přístupu využívajícímu příslušné kombinace protidestičkových, antikoagulačních a ťibrinolytických činidel. Příklady používaných antitrombotických sloučenin zahrnují protidestičková Činidla, jako je aspirin, klopidogrel, tiklopidin, antagonisté GPIlb/lHa; antikoagulancia, jako jsou inhibitory trombinu, warfarin, heparin a hepariny s nízkou molekulovou hmotností; a fibrinolytická činidla včetně streptokinázy, aktivátoru tkáňového plasminogenu (tPA) a tenekteplázy, výčet tím však není omezen.
Většina pacientů s akutním infarktem myokardu je v současnosti léčena za použití buď trombolytického činidla nebo intervenčního zákroku pomocí perkutánní koronární angioplastiky (PTCA). Bylo ukázáno, že použití obou těchto způsobů vede ke zvýšení počtu pacientů, u kterých se do 90 minut dosáhne přijatelné průchodnosti koronární arterie, přičemž Čím lepší je průtok v postižené koronární arterii, tím lepší je přežití.
Avšak i nejúčinnější trombolytická činidla s pomocným léčením aspirinem nebo heparinem jsou pouze mírně účinná pri dosahování průchodnosti koronární arterie s normálním průtokem krve /hodnoceno jako TIMI stupeň 3) asi v 50 % případů. Kromě toho v akutní situaci, kdy bezpro30 střední účinek je výrazný, ponechávají pomalu působící činidla okénko, ve kterém pacient není před trombózou chráněn. Například klopidogrel inhibuje agregaci destiček indukovanou ADP a jako dřívější analog, tiklopidin, vykazuje klinickou účinnost při arteriální trombóze. Obě činidla však vykazují neúplnou, pomalu se rozvíjející inhibici odpovědi na ADP, což jsou vlastnosti, které jsou na hony vzdáleny ideální akutní terapii, jako je prevence uzávěru stentu, ačkoliv zvy35 sující se používání náložové dávky představuje současný pokrok.
Další nevýhodou existujících antitrombotických činidel a jejich kombinací je skutečnost, že dosud nebylo dosaženo optimálního poměru farmakodynamické riziko.přínos (antitrombotický účinek: hemostatický účinek).
Existuje tedy potřeba účinnější antitrombotické terapie.
Nedávno bylo ukázáno, že antagonisté receptoru P2t (rovněž známého jako P2Yadp nebo P2TAc) poskytují významná zlepšení ve srovnání s antitrombotickými činidly. Receptor P2t je primárně účasten zprostředkování agregace/aktivace destiček a jde o receptor spojený s G-proteinem. Farmakologické vlastnosti tohoto receptoru jsou popsány například v odkazech Humphries a kol., Br. J. Pharmacology, 113, 1057 až 1063 (1994) a Fagura a kol., Br. J. Pharmacology, 124, 157 až 164(1998).
Dokumenty WO 92/17488 a WO 94/18216 popisují nové antagonisty receptoru P2T včetně sloučenin obecného vzorce (1) (viz dále). Sloučenina A (sloučenina obecného vzorce (I), kde R] je 3,3,3-trifluorpropyl a R2 je 2-(methylthio)ethyl) je popsána ve WO 94/18216. Sloučenina B (sloučenina obecného vzorce (1), kde Rj je propyl a R2 je atom vodíku) je popsána ve WO 92/17488.
Jak sloučenina A, tak sloučenina B mohou být použity při jakémkoli stavu, kterého se účastní aktivace nebo agregace destiček. Tyto sloučeniny mohou tedy působit jako antitrombotická činidla a jsou užitečné při léčení nebo profylaxi nestabilní angíny, tromboemholické mrtvice a periferní cévní choroby. Mohou také být použity při léčení a profylaxi následků trombotických komplikací po angioplastice, trombolýze, endarterektomii, vložení koronárního a cévního štěpu, ledvinné dialýze a kardiopulmonámím bypassu. Kromě toho mohou být použity při léčení a profylaxi diseminované intravaskulámí koagulace, hlubokožilní trombózy, preeklampsie, záchraně tkání po chirurgickém nebo nehodovém traumatu, vaskulitidě, artritidě, trombocytémii, ischémii a migréně.
io
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je kit ze součástí pro antitrombotickou terapii, jehož podstata spočí15 vá v tom, že zahrnuje:
a) jako antagonistů receptorů P2t sloučeninu obecného vzorce 1:
I I
OH OH ve kterém buďRi je 3,3,3-trifluorpropyl a R2 je 2-(methylthio)ethyl) nebo Ri je propyl a R2 je atom vodíku, nebo farmaceuticky přijatelný derivát sloučeniny obecného vzorce I, jako složku a, a
b) další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát, jako složku b, kde antitrombotickým činidlem je melagatran nebo prekurzor léčiva melagatranu, a jakékoli jejich kombinace, kde složky a) a b) jsou každá poskytnuta ve formě, která může být shodná nebo rozdílná, a která je vhodná pro podání ve vzájemném spojení.
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve výše uvedeném kitu ze součástí pro antitrombo35 tickou terapii, jehož podstata spočívá v tom, že farmaceuticky přijatelný derivát sloučeniny obecného vzorce I, jako antagonista receptorů P2T, je vybrán ze solí, solvátů a solvátů solí.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v některém z výše uvedených kitů ze součástí pro antitrombotickou terapii, jehož podstata spočívá v tom, že farmaceuticky přijatelným derivá40 tem sloučeniny obecného vzorce I, jako antagonístou receptorů P2T, je farmaceuticky přijatelná adiční sůl s netoxickou organickou nebo anorganickou kyselinou.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v některém zvýše uvedených kitů ze součástí pro antitrombotickou terapii, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje melagatran vzorce
EtO2C-CH2-(R)Cgl“Aze-Pab-OH, ve kterém Et znamená ethyl.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v některém z výše uvedených kitů ze součástí pro antitrombotickou terapii, jehož podstata spočívá v tom, že složky a) a b) jsou vhodné pro io sekvenční, oddělené a/nebo souběžné podávání.
Předmětem tohoto vynálezu je také některý z výše uvedených kitů ze součástí pro antitrombotickou terapii, pro použití pro antitrombotickou terapii.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž použití sloučeniny obecného vzorce l, jako antagonisty receptoru P2t, a melagatranu nebo prekurzoru léčiva melagatranu pro výrobu léčiva pro léčení trombózy.
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití sloučeniny obecného vzorce 1, jako anta20 gonisty receptoru P2T} pro podávání parenterální cestou před chirurgickým zákrokem a prekurzoru léčiva melagatranu, pro podávání orální cestou po chirurgickém zákroku.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití sloučeniny obecného vzorce I, jako antagonisty receptoru P2T, nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu pro výrobu kitu ze sou25 částí pro léčení trombózy.
Předmětem tohoto vynálezu je též farmaceutický prostředek pro antitrombotickou terapii, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje
a) jako antagonistů receptoru P2T sloučeninu obecného vzorce I vymezenou svrchu nebo farmaceuticky přijatelný derivát sloučeniny obecného vzorce I, jako antagonistů receptoru P2t popsaného výše, jako složku a, a
b) další antítrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát, jako složku b, při35 čemž antitrombotickým činidlem je melagatran nebo prekurzor léčiva melagatranu, a jakékoli jejich kombinace, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek vymezený svrchu, jehož podstata spočívá v tom, že farmaceuticky přijatelným derivátem antagonisty receptoru P2t je sloučenina obecného vzorce I, která je vybrána ze solí, solvátů a solvátů solí.
Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že farmaceuticky přijatelným derivátem antagonisty receptoru P2T je sloučenina obecného vzorce 1, která je ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s netoxickou organickou nebo anorganickou kyselinou.
Ještě jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje melagatran obecného vzorce
EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH, kde Et znamená ethyl.
-3CZ 300925 B6
Předmětem tohoto vynálezu je taktéž některý z farmaceutických prostředků vymezených svrchu pro použití pro léčení trombózy.
Ještě jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je použití farmaceutického prostředku pro výrobu léčiva pro léčení trombózy.
Dále jsou uvedeny podrobnější údaje o předmětném vynálezu a údaje, které se předmětným vynálezem souvisejí.
to Původci předloženého vynálezu překvapivě nalezli, že podání kombinace antagonisty receptorů P2t nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu a dalšího antitrombotického činidla nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu poskytuje významné zlepšení ve srovnání sjinými antitrombotickými terapiemi.
Kombinované podání antagonisty receptorů P2T nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu a dalšího antitrombotického činidla nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu může tudíž být použito při léčení a prevenci trombózy, obzvláště při léčení trombotických komplikací aterosklerotické choroby a při jejím ovlivňování.
Podle prvního aspektu předloženého vynálezu je poskytnut kit součástí zahrnuj ící:
a) antagonistu receptorů Ρ2τ nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát (složka a) a
b) další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát (složka b), kde složky a) a b) jsou každá poskytnuta ve formě (která může být shodná nebo rozdílná), která je vhodná pro podání ve vzájemném spojení.
Farmaceuticky přijatelné deriváty antagonisty receptorů P2T a dalšího antitrombotického činidla zahrnují solí (např. farmaceuticky přijatelné netoxické organické nebo anorganické adiční soli s kyselinou (jako jsou soli kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, dusičné, sírové nebo octové), solváty a solváty solí.
Pokud je předložen více než I prostředek obsahující složku a) nebo složku b), například k poskytnutí opakovaného podání dávky, mohou takové prostředky být stejné nebo mohou být rozdílné pokud jde o dávku, chemické složení a/nebo fyzickou formu.
Výhodné je antagonistou receptorů P2T sloučenina svrchu uvedeného obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
Výhodněji je antagonistou receptorů P2T sloučenina A (kde Rt je 3,3,3-trifluorpropyl a R2 je 2-{methylthio)ethyl, jako je popsána v dokumentu WO 94/18216).
Výhodně je složka b) zvolena z protidestičkových činidel, antikoagulačních činidel, fibrinolytických činidel a jakékoli jejich kombinace.
Výhodněji je složka b) zvolena ze skupiny sestávající z aspirinu, klopidogrelu, tiklopidinu, antagonistů GPIIb/IIIa; přímých inhibitorů trombinu, prekurzorů léčiv přímých inhibitorů trombinu, warfarínu, heparinu, heparinů s nízkou molekulovou hmotností, streptokinázy, aktivátoru tkáňového plasminogenu (tPA), tenekteplázy a jakékoli jejich kombinace. Příklady přímých inhibitorů trombinu zahrnují melagatran (WO 94/29336). Prekurzory léčiva melagatranu zahrnují prekurzory léčiva popsané ve WO 97/23499 a obzvláště zahrnují příklad 17 této přihlášky vynálezu. Příklad 17 dokumentu WO 97/23499, což je EtO2C-CHr-(R)Cgl'Aze-Pab-OH, kde Cgl je cyklohexylglycin, Aze je . Λ _
CZ JUU925 Bó (S)-azetidin-2-karbonyl a Pab je para-amidinobenzylamino a skupina OH nahrazuje jeden z atomů vodíku v amidinoskupině Pab.
V souladu s vynálezem antagonista receptoru P2t, další antitrombotické činidlo a derivát kterékoli z těchto látek mohou být podány orálně, intravenózně, subkutánně, bukálně, rektálně, dermálně, nasálně, tracheálně, bronchiálně, topícky nebo inhalačně do plic. Výhodnými způsoby dodání jsou způsoby systémové. Pro antagonisty receptoru P2T a jeho deriváty jsou výhodnými způsoby podání způsoby parenterální, výhodněji intravenózní. Pro další antitrombotická činidla a jejich deriváty jsou výhodnými způsoby podání způsoby orální nebo, v případě nefrakcionovaného heparinu nebo heparinů s nízkou molekulovou hmotností, jistých přímých inhibitorů trombinu a fibrinolytických činidel, intravenózní nebo subkutánní.
Sekvence, ve které prostředky obsahující antagonisty receptoru P2t a další antitrombotické činidlo mohou být podány (tj. zda a kdy sekvenční, oddělené a/nebo souběžné podání proběhne) může být určeno lékařem nebo odborníkem v oboru. Například sekvence může záviset na mnoha faktorech, jako zda kdykoli v průběhu kůry nebo Času léčení jeden nebo druhý z prostředků nemůže být osobě ze zvláštních důvodů podán (např. osoba je v bezvědomí a není tedy schopna užívat orální prostředek).
Jednotlivé prostředky obsahující složku a) a/nebo složku b) mohou být podány sekvenčně, odděleně a/nebo souběžně během léčení relevantního stavu, kterýžto stav může být akutní nebo chronický. Výhodně se oba prostředky podají (případně opakovaně) dostatečně blízko sebe v čase, protože to může pro pacienta mít výhodný účinek, který je větší, během léčení relevantního stavu, než když se tyto dva prostředky podají (případně opakovaně) samotné, za nepřítom25 nosti druhého prostředku, během stejné léčebné kůry. Rozhodnutí, zda kombinace poskytuje větší přínos pokud jde o průběh léčení určitého stavu a po jeho dobu, bude záviset na stavu, který má být léčen nebo jemuž má být zabráněno, ale odborník v oboru jej může provést rutinně.
Alternativně jeden nebo druhý z dvousložkového prostředku mohou být podány (případně opako30 vaně) před, po a/nebo současně s podáním druhé složky. Individuální dávky antagonisty receptoru P?t a dalšího antítrombotíckého Činidla mohou být použity během 48 hodin (např. 24 hodin) po sobě.
Při terapeutickém léčení savců, a obzvláště člověka, antagonista receptoru P2T, další antitrombo35 tické činidlo ajejich deriváty mohou být podány samotné, ale obecně budou podány jako farmaceutický prostředek ve směsí s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem, které musí být zvoleny s řádným ohledem na zamýšlenou cestu podání a standardní farmaceutickou praxi.
V souladu s tímto může kit částí být použit v lékařství při léčení, vhodně při léčení trombózy. Léčením trombózy bude odborník v oboru rozumět léčení a prevenci trombotických komplikací aterosklerotické choroby a zásahů do ní, jako je fibrinolýza, endarterektomie nebo perkutánní transluminální koronární revaskularizace (PTCR) včetně perkutánní transluminální koronární angioplastiky (PTCA) s použitím stentu nebo bez použití stentu, výčet tím však není omezen.
Trombotické komplikace aterosklerotické choroby zahrnují akutní koronární syndrom (zahrnující akutní infarkt myokardu se zvýšením ST nebo bez něj a nestabilní angínu) a trombotickou mrtvici, výčet tím však není omezen.
Další aspekt poskytuje způsob léčení trombózy (například trombotických komplikací ateroskle50 rotické choroby a zásahů do ní, jako je fibrinolýza, endarterektomie nebo perkutánní transluminální koronární revaskularizace (PTCR) včetně perkutánní transluminální koronární angioplastiky (PTCA) s použitím stentu nebo bez použití stentu, výčet tím však není omezení, který zahrnuje použití kitu součástí pro podání terapeuticky účinného množství antagonisty receptoru P2T a dalšího antitrombotického činidla osobě trpící takovou poruchou nebo mající k ní sklon.
-5CZ 300925 B6
K zamezení pochybností zahrnuje pojem „léčení“ terapeutické a/nebo profylaktické léčení.
Výhodně se složka a) podává parenterálně před zákrokem a složka b) se podává orálně po tomto zákroku.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu je poskytnut způsob výroby kitu součástí jak je zde definován, který zahrnuje spojení složky a) se složkou b), čímž se dosáhne vhodnosti těchto dvou složek pro podání ve vzájemném spojení. Vzájemným spojením obou složek původci zamýšlení to, že složky a) a b) mohou být:
i) baleny, předloženy a zakoupeny jako oddělené prostředky, které se následně použijí ve spojení v kombinační terapii nebo i i) baleny a předloženy společně jako oddělené složky kombinačního balíčku pro použití ve vzájemné souvislosti v kombinační terapii.
Předložený vynález ještě dále poskytuje kit součástí obsahující:
1) složky a) a b)jak jsou zde definovány spolu s
2) pokyny k použití složek ve vzájemné souvislosti.
Tento vynález dále poskytuje použití antagonisty receptoru Ρ2γ nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu k výrobě kitu součástí pro léčení trombózy.
Složky a) a b) jak jsou zde popsány mohou také být formulovány společně jako kombinovaný prostředek (tj. předloženy jako jediný prostředek obsahující antagonistů receptoru P2T a další antitrombotické činidlo).
Další aspekt tohoto vynálezu tedy poskytuje farmaceutický prostředek obsahující:
a) antagonistů receptoru P2t nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát a
b) další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
Výhodně je složkou a) sloučeniny obecného vzorce (I) jak je definovaná výše nebo její farmaceuticky přijatelný derivát. Výhodně je složka b) zvolena z protidestičkových činidel, antikoagulačních činidel, fibrinolytických činidel a jakékoli jejich kombinace. Výhodněji je složka b) zvo40 léna z aspirinu, klopidogrelu, tiklopidinu, antagonistů GPIIb/Illa; přímých inhibitorů trombinu, prekurzorů léčiv přímých inhibitorů trombinu, warfarinu, heparinu, heparinů s nízkou molekulovou hmotností, aktivátoru tkáňového plasminogenu (tPA), tenekteplázy ajakékoli jejich kombinace.
Předložený vynález poskytuje farmaceutický prostředek obsahující:
c) antagonistů receptoru P2T nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát a
d) další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem pro použití pri léčení v lékařství, vhodně pri léčení trombózy.
Dále se poskytuje způsob léčení trombózy, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množ55 ství farmaceutického prostředku obsahujícího:
a
e) antagonistu receptoru P2T nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát a
f) další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem osobě trpící takovou poruchou nebo mající k ní sklon.
V dalším aspektu předloženého vynálezu je poskytnut způsob přípravy farmaceutického prostřed10 ku, který zahrnuje míšení antagonisty receptoru P2t s dalším antitrornbotickým činidlem.
Tento vynález dále poskytuje použití farmaceutického prostředku jak je zde výše definován pro výrobu léčiva pro léčení trombózy.
Další aspekt tohoto vynálezu zahrnuje použití:
a) farmaceutického prostředku obsahujícího antagonistu receptoru P2T nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem a
b) farmaceutického prostředku obsahujícího další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem v terapii, vhodně při léčení trombózy.
Dále se poskytuje způsob léčení trombózy, který zahrnuje podávání:
a) farmaceutického prostředku obsahujícího antagonistu receptoru P2y nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem a
b) farmaceutického prostředku obsahujícího další antitrombotické činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem a osobě trpící takovou poruchou nebo mající k ní sklon.
V dalším aspektu předloženého vynálezu je poskytnuto použití antagonisty receptoru P2t nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu pro výrobu léčiva pro použití v kombinaci s dalším antitrornbotickým činidlem při léčení trombózy. Výhodně je antagonistou receptoru P2t sloučeni40 na obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
Vhodné prostředky pro podávání antagonisty receptoru P2t jsou v oboru známy a zahrnují prostředky známé z WO 92/17488 a WO 94/18216.
Vhodné prostředky pro podávání dalšího antitrombotického činidla jsou popsány v literatuře, například pokud je dalším antitrornbotickým činidlem melagatran nebo prekurzor léčiva melagatranu, zahrnují vhodné prostředky prostředky popsané mezi jinými ve WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912, WO 99/27913, WO 00/13672 a ve WO 00/12043. Jinak může přípravu vhodných so prostředků provést odborník v oboru za použití obvyklých technik.
Vhodné dávky antagonisty receptoru P2T) dalšího antitrombotického Činidla a jejich derivátů mohou být stanoveny lékařem nebo jiným odborníkem v oboru a budou záviset na závažnosti stavu a na léčené osobě, stejně jako na sloučenině (sloučeninách), která je použita (které jsou
-7CZ 300925 B6 použity). Příslušné dávky jsou diskutovány v dokumentech dosavadního stavu techniky popisujících antagonisty receptorů P2T a další antitrombotická činidla, které jsou uvedeny zde výše.
V případě sloučeniny obecného vzorce (I) zahrnují vhodné dávky aktivní sloučeniny při terapeu5 tickém a/nebo proťylaktickém léčení savčích, obzvláště lidských, pacientů takové dávky, které poskytují střední plasmatickou koncentraci až do 5 pmol/litr, například v rozmezí od 0,001 do 5 gmol/litr během léčení relevantního stavu. Při jakékoli události bude lékař nebo odborník v oboru schopen určit skutečnou dávku, která bude nej vhodnější pro jednotlivou osobu, což bude se pravděpodobně lišit v závislosti na stavu, který má být léčen, stejně jako na věku, hmotnosti, io pohlaví a odpovědi jednotlivé osoby, která má být léčena. Výše uvedené dávky jsou příklady průměrného případu. Mohou samozřejmě existovat individuální případy, kde mají přednost vyšší než nižší dávková rozmezí, přičemž i ta spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu může, a obvykle skutečně bude, obsahovat různé další složky známé v oboru, například konzervancia, stabilizátory, činidla regulující viskozitu, emulgátory nebo pufrovací činidla. Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu tedy bude obvykle obsahovat celkové množství
a) antagonisty receptorů P2T a
b) dalšího antitrombotického činidla (aktivních složek) v rozmezí od 0,05 do 99% hmotnostních, výhodněji v rozmezí od 0,10 do 70 % hmotnostních a ještě výhodněji v rozmezí od 0,10 do 50 % hmotnostních, všechna procenta hmotnostní jsou vztažena k celkovému prostředku.
Příklady provedení vynálezu
Tento vynález je ilustrován, žádným způsobem však omezen, následujícími příklady, ať už za využití sloučeniny A (sloučenina obecného vzorce (I), kde R! je 3,3,3-trifluorpropyl a R2 je 2-{methylthio)ethyl) nebo, v příkladu 3, sloučeniny B (sloučenina obecného vzorce (I), kde R! je propyl a R2 je atom vodíku, syntetizované v AstraZeneca R & D, Chamwood, Humpries a kol, Br. J. PharmacoL, H5, 1110 až 1116 (1995)).
Příklad 1
Model psí koronární trombózy - sloučenina A a aspirin/heparin
Sloučenina A se použije v kombinaci s aspirinem a nefrakcionovaným heparinem v modelu psí koronární trombózy k určení, zda přidání antagonisty receptorů P2T k těmto standardním protidestičkovým a antikoagulačním činidlům může zlepšit průchodnost koronární arterie po trombolýze tPA. Všechna zvířata se ošetří jak aspirinem v dávce 325 mg, tak nefrakcionovaným hepari45 nem v dávce 80 jedn./kg, pak 17 jedn./kg za hodinu. Testovací skupina (n - 10) se léčí sloučeninou A (4pg/kg za minutu i.v.) od doby 10 minut před tPA do konce protokolu (2 hodiny po reperfuzi). Skupina ošetřovaná placebem (η = 10) dostává pouze infuzi roztoku chloridu sodného
i.v. od doby 10 minut před tPA do konce protokolu (2 hodiny po reperfuzi).
Výsledky experimentů jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.
Průtok krve koronárními arteriemi po úspěšné trombolýze pomocí tPA se významně lépe udržuje ve skupině zvířat dostávajících sloučeninu A vedle aspirinu a heparinu, než ve skupině, které dostává roztok chloridu sodného, aspirin a heparin (tabulka 1).
o
Tabulka 1
Účinky na koronární trombolýzu pomocí tPA
Roztok chloParametr ridu sodného Sloučenina A
| Základní průtok | ||||
| krve (ml/min) | 65,3 | + | 7,5 | 62,3 + 8,5 ns |
| Čas do uzávěru (min) | 55,5 | + | 14,0 | 62,3 + 14,7 ns |
| Míra reperfuze Doba k dosažení | 100 | % | 100 % ns | |
| obnovy průtoku (min) Trvání obnovení | 21,5 | + | 2,9 | 20 + 6,1 ns |
| průtoku (min) Cyklická průtoková | 75,0 | + | 39,9 | 119,7 + 0,7* |
| variace | 50 | % | 0 %* | |
| Reokluze | 60 | % | 0 %* |
“<Τ,'05·
Významně se rovněž u zvířat dostávajících sloučeninu A snížila velikost infarktu (P <0,05). Tyto výsledky naznačují, že se dosáhne významného dalšího klinického přínosu, když se kombinuje antagonista P2T s fibrinolytickým činidlem a standardní protidestičkovou a antikoagulační terapií.
Tabulka 2
Snížení velikosti infarktu
Roztok chloridu sodného Sloučenina A
Ohrožená
| oblast (cm2) | 48,7 + 6,9 | 49,9 + 8,4 Ns | |
| Velikost | |||
| infarktu (cm2) | 9,3 + 4,4 | 4,7 + 4,7 P - 0,034 |
Příklad 2
Lidská krev in vitro - sloučenina A a klopidogrel
-9CZ 300925 B6
Sloučenina A (500 nM konečná koncentrace) se přidá ke krvi zdravých lidských dobrovolníků, kterým se podává klopidogrel (Sanofi-Winthrop, 75 mg za den po dobu 11 dní). Agregace destiček indukovaná ADP (+/- sloučenina A) se měří za použití impedanční agregometrie celé krve.
Klopidogrel samotný vede k pomalu se vyvíjející neúplné ínhibici odpovědi na ADP (tabulka 3). In vitro přidaná sloučenina A navodí úplnou nebo téměř úplnou ínhibici odpovědi na nízké až střední koncentrace ADP (až do 30 μΜ) jak před, tak během podávání klopidogrelu (data pro ADP 10 μΜ jsou uvedena v tabulce 3), zatímco podstatná inhibice odpovědi na nejvyšší použitou io koncentrací ADP (300 μΜ) vyžaduje kombinaci jak sloučenina A, tak klopidogrelu.
Tabulka 3
Účinek orálního klopidogrelu (75 mg za den) na agregaci destiček indukovanou ADP (10 a 300 μΜ) měřenou v krvi zdravých lidských dobrovolníků ex vivo (+/- sloučenina A (500 nM) přidaná in vitro)
| Trvání podávání klopido- | Agregace (ohmy) (střední hodnota + směrodatná | |||
| odchyl-ka, n = 7 nebo 8 výjimek | kromě označených | |||
| grelu | ADP 10 μΜ | ADP 300 μΜ | ||
| (dny) | bez sloučeniny A | se sloučeninou A | bez sloučeniny A | se sloučeninou A |
| 0 | 14,9+1,9 | 0,5+0,7 | neměřeno | 6,5+3,4 |
| 1 | 13,8+2,3 | 0,4+0,7 | neměřeno | 4,2+2,6 |
| 2 | 11,8+3,4 | 0,4+0,6 | neměřeno | 2,9+2,3 |
| 3 | 10,2+4,5 | 0,6+0,7 | 13,9(n ’ b ' | 2,7+2,1 |
| 11 | 8,2+4,4 | 0,6+0,8 | 11,4+5,2'” 31 | 2,8+2,8 |
Příklad 3
Exprese P-selektinu na povrchu membrány destiček hraje důležitou roli pri tvorbě konjugátu destička-leukocyt a existují narůstající důkazy o tom, že takové interakce hrají důležitou roli jak při akutní trombóze, tak pri zánětlivé etiologii progresivní aterosklerózy. Účinek antagonisty receptorů P2T (sloučenina B) na expresi P-selektinu na destičkách navozenou ADP (10 μΜ) se zkoumá na lidských promytých destičkách). Účinek sloučeniny B (10 nM) se srovná s účinkem antagonisty GPHb/IIIa, GR144053 (10 μΜ, Foster a kol., Thromb. Haemostat., 69(6), 559 (1993), syntetizovaného v AstraZeneca, Chamwood). Tyto koncentrace jsou 4- (sloučenina B) a600-násobně (GR144053) vyšší než příslušné hodnoty IC50 pro ínhibici agregace destiček navozené ADP v tomto systému. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 4.
in
Tabulka 4
Účinek sloučeniny B a GR144053 samotných nebo v kombinaci na expresi P-selektinu na destičkách navozenou ADP (10 μΜ) na lidských promytých destičkách
Stavy Exprese P-selektinu (% pozitivních buněk)
Střední hodnota + směrodatná odchylka (n = 3)
| Kontrola | 13,1+3,3 |
| +GR144053 (10 μΜ) | 17,7+1,7 |
| +sloučenína B (10 nM) | 4,9+2,6 |
| +GR144053 (10 μΜ)+sloučenina B (10 nM) | 7,5+1,6 |
Antagonista receptoru P?t v koncentraci konsistentní se známými účinky na agregaci destiček navozenou ADP podstatným způsobem inhibuje expresi P-selektinu navozenou ADP za nepřítomnosti nebo v přítomnosti antagonisty GPIIIb/IIIa. Naproti tomu antagonista GPIIb/IIIa samotný nemá žádný účinek na expresi P-selektinu v koncentraci významně přesahující koncentio raci, která úplně inhibuje agregaci destiček. Tyto výsledky naznačují potenciál pro kombinační terapii antagonistou GPIIb/IIIa a antagonistou receptoru P2T, kde široké spektrum antiagregačního účinku prvně uvedené třídy je doplněno dodatečný účinkem posledně uvedené třídy na aspekty aktivace destiček, jako je prozánětlivá exprese P-selektinu.
Zkratky
ADP = adenosindifosfát antagonista GPIIb/IIIa *= antagonista glykoproteinu Hb/IIIa PTCR = perkutánní transluminální koronární revaskularizace
PTCA = perkutánní transluminální koronární angioplastika TIMI = trombolýza při infarktu myokardu tPA = aktivátor tkáňového plasminogenu
Claims (5)
1. Kit ze součástí pro antítrombotickou terapii, podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný derivát sloučeniny obecného vzorce I, jako antagonista receptorů P2T, je vybrán ze solí, solvátů a solvátů solí.
2. Kit ze součástí pro antítrombotickou terapii, podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelným derivátem sloučeniny obecného vzorce 1, jako antagonistou receptorů Ρ2τ, je farmaceuticky přijatelná adiční sůl s netoxickou organickou nebo anorganickou kyselinou.
3. Kit ze součástí pro antítrombotickou terapii, podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že obsahuje melagatran vzorce
EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH, ve kterém Et znamená ethyl.
4. Kit ze součástí pro antítrombotickou terapii, podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že složky a) a b) jsou vhodné pro sekvenční, oddělené a/nebo
35 souběžné podávání.
5. Kit ze součástí pro antítrombotickou terapii, podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro použití pro antítrombotickou terapii.
40
6. Použití sloučeniny obecného vzorce I, jako antagonisty receptorů P2T, a melagatranu nebo prekurzoru léčiva melagatranu podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro léčení trombózy.
i n
CZ BO
7. Použití podle nároku 7, sloučeniny obecného vzorce I, jako antagonisty receptoru Pít» pro podávání parenterální cestou před chirurgickým zákrokem a prekurzoru léčiva melagatranu, pro podávání orální cestou po chirurgickém zákroku.
5
8. Použití sloučeniny obecného vzorce I, jako antagonisty receptoru P2T, podle kteréhokoli z nároků 1 až 8 nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu pro výrobu kitu ze součástí pro léčení trombózy.
9. Farmaceutický prostředek pro antitrombotickou terapii, vyznačující se tím, že io zahrnuje
a) jako antagonistu receptoru P2T sloučeninu obecného vzorce I:
buď Ri je 3,3,3-trifluorpropyl a R2 je 2-(methylthio)ethyl nebo Ri je propyl a R2 je atom vodíku,
20 nebo farmaceuticky přijatelný derivát sloučeniny obecného vzorce I, jako antagonistu receptoru P2T popsaného výše, jako složku a, a
b) další antitrombotícké činidlo nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát, jako složku b, přičemž antitrombotíckým činidlem je melagatran nebo prekurzor léčiva melagatranu, a jakékoli
25 jejich kombinace, ve směsi s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, ředidlem nebo nosičem.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že farmaceuticky 30 přijatelným derivátem antagonisty receptoru P2T je sloučenina obecného vzorce I, která je vybrána ze solí, solvátů a solvátů solí.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelným derivátem antagonisty receptoru P2T je sloučenina obecného vzorce I,
35 která je ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s netoxickou organickou nebo anorganickou kyselinou.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím,že obsahuje melagatran obecného vzorce
EtO2C-€H2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH, kde Et znamená ethyl.
-13CZ 300925 Bó
13. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 10 až 12 pro použití pro léčení trombózy.
5 14. Použití farmaceutického prostředku podle kteréhokoli z nároků 10 až 14 pro výrobu léčiva pro léčení trombózy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9904377A SE9904377D0 (sv) | 1999-12-01 | 1999-12-01 | Pharmaceutical combinations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021887A3 CZ20021887A3 (cs) | 2002-11-13 |
| CZ300925B6 true CZ300925B6 (cs) | 2009-09-09 |
Family
ID=20417947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021887A CZ300925B6 (cs) | 1999-12-01 | 2000-11-29 | Kit ze soucástí pro antitrombotickou terapii, antagonista receptoru P2T, farmaceutický prostredek a lécivo pro lécení trombózy |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030032618A1 (cs) |
| EP (2) | EP1719526A3 (cs) |
| JP (1) | JP2003515565A (cs) |
| KR (1) | KR100785953B1 (cs) |
| CN (1) | CN1402639A (cs) |
| AR (1) | AR033658A1 (cs) |
| AT (1) | ATE332698T1 (cs) |
| AU (1) | AU781691B2 (cs) |
| BR (1) | BR0016043A (cs) |
| CA (1) | CA2391161C (cs) |
| CO (1) | CO5271717A1 (cs) |
| CY (1) | CY1105211T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300925B6 (cs) |
| DE (1) | DE60029340T2 (cs) |
| DK (1) | DK1237559T3 (cs) |
| EE (1) | EE05127B1 (cs) |
| ES (1) | ES2267591T3 (cs) |
| HK (1) | HK1047893A1 (cs) |
| HU (1) | HU230890B1 (cs) |
| IL (1) | IL149495A0 (cs) |
| IS (1) | IS2841B (cs) |
| MX (1) | MXPA02004871A (cs) |
| MY (1) | MY128896A (cs) |
| NO (1) | NO331215B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ518904A (cs) |
| PT (1) | PT1237559E (cs) |
| RU (1) | RU2242232C2 (cs) |
| SE (1) | SE9904377D0 (cs) |
| SI (1) | SI1237559T1 (cs) |
| SK (1) | SK288707B6 (cs) |
| TW (1) | TWI251491B (cs) |
| WO (1) | WO2001039781A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200203707B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6897201B2 (en) | 2000-08-21 | 2005-05-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| US7132408B2 (en) | 2000-08-21 | 2006-11-07 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7115585B2 (en) | 2000-08-21 | 2006-10-03 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases |
| US7018985B1 (en) | 2000-08-21 | 2006-03-28 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7452870B2 (en) | 2000-08-21 | 2008-11-18 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound |
| DE10064797A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Knoll Ag | Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon |
| SE0101932D0 (sv) * | 2001-05-31 | 2001-05-31 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combinations |
| US7435724B2 (en) | 2002-02-27 | 2008-10-14 | Inspire Pharmaceutical, Inc. | Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds |
| EP1604669A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-14 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Use of ATP analogues for treatment of cardiovascular diseases |
| AU2006292946B2 (en) * | 2005-09-21 | 2009-12-10 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Novel resinate complex of s-clopidogrel and production method thereof |
| US20130303477A1 (en) | 2008-05-13 | 2013-11-14 | The Medicines Company | Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy |
| WO2009140092A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US20120141468A1 (en) | 2008-05-13 | 2012-06-07 | Lisa Ruderman Chen | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US8759316B2 (en) | 2008-05-13 | 2014-06-24 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US9427448B2 (en) | 2009-11-11 | 2016-08-30 | The Medicines Company | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| CA2778880C (en) | 2009-11-11 | 2018-02-13 | The Medicines Company | Methods of treating or preventing stent thrombosis |
| US10376532B2 (en) | 2009-11-11 | 2019-08-13 | Chiesi Farmaceutici, S.P.A. | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| BR112013020377B1 (pt) | 2011-02-09 | 2022-06-07 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Usos de um antagonista do receptor p2y12 reversível na fabricação de um medicamento útil para o tratamento da hipertensão pulmonar |
| AU2013381855B2 (en) | 2013-03-09 | 2018-08-02 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| MX2019015448A (es) | 2017-06-23 | 2020-02-19 | Chiesi Farm Spa | Metodo para la prevencion de trombosis de desviacion de la arteria sistemica a pulmonar. |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992017488A1 (en) * | 1991-04-06 | 1992-10-15 | Fisons Plc | Atp analogues |
| WO1994018216A1 (en) * | 1993-02-10 | 1994-08-18 | Astra Pharmaceuticals Limited | N-alkyl-2-substituted atp analogues |
| US5795896A (en) * | 1994-12-02 | 1998-08-18 | Astra Aktiebolag | Antithrombotic formulation, process for its manufacturing, and use thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8826448D0 (en) * | 1988-11-11 | 1988-12-14 | Thrombosis Res Inst | Improvements in/relating to organic compounds |
| MA23420A1 (fr) * | 1994-01-07 | 1995-10-01 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistes bicycliques de fibrinogene. |
| BR9609467A (pt) * | 1995-07-11 | 1999-03-02 | Astra Pharma Prod | Composto uso de um composto composição farmacéutica e processos para preparação de um composto e tratamento de distúrbios de agregação planquetária |
| US6248729B1 (en) * | 1998-06-17 | 2001-06-19 | Bristol-Myers Squibb Co. | Combination of an ADP-receptor blocking antiplatelet drug and antihypertensive drug and a method for preventing a cerebral infarction employing such combination |
| SE9802973D0 (sv) * | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
| TWI229674B (en) * | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| US6462021B1 (en) * | 2000-11-06 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Use of low molecular weight thrombin inhibitor |
| US6696468B2 (en) * | 2002-05-16 | 2004-02-24 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | (s)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor |
| WO2004031143A2 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel |
| US20060160887A1 (en) * | 2003-07-16 | 2006-07-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Medicinal composition |
-
1999
- 1999-12-01 SE SE9904377A patent/SE9904377D0/xx unknown
-
2000
- 2000-11-21 AR ARP000106143A patent/AR033658A1/es unknown
- 2000-11-29 DE DE60029340T patent/DE60029340T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 EP EP06075955A patent/EP1719526A3/en not_active Withdrawn
- 2000-11-29 IL IL14949500A patent/IL149495A0/xx unknown
- 2000-11-29 CO CO00091389A patent/CO5271717A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-29 HU HU0203585A patent/HU230890B1/hu unknown
- 2000-11-29 CN CN00816374A patent/CN1402639A/zh active Pending
- 2000-11-29 NZ NZ518904A patent/NZ518904A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 MY MYPI20005578A patent/MY128896A/en unknown
- 2000-11-29 SI SI200030885T patent/SI1237559T1/sl unknown
- 2000-11-29 CZ CZ20021887A patent/CZ300925B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 AT AT00982033T patent/ATE332698T1/de active
- 2000-11-29 US US10/148,526 patent/US20030032618A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-29 SK SK750-2002A patent/SK288707B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 PT PT00982033T patent/PT1237559E/pt unknown
- 2000-11-29 DK DK00982033T patent/DK1237559T3/da active
- 2000-11-29 MX MXPA02004871A patent/MXPA02004871A/es active IP Right Grant
- 2000-11-29 NZ NZ530058A patent/NZ530058A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 EP EP00982033A patent/EP1237559B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 RU RU2002117296/15A patent/RU2242232C2/ru active
- 2000-11-29 AU AU19109/01A patent/AU781691B2/en not_active Expired
- 2000-11-29 KR KR1020027007026A patent/KR100785953B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 EE EEP200200271A patent/EE05127B1/xx unknown
- 2000-11-29 ES ES00982033T patent/ES2267591T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 CA CA2391161A patent/CA2391161C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 JP JP2001541513A patent/JP2003515565A/ja not_active Ceased
- 2000-11-29 WO PCT/SE2000/002378 patent/WO2001039781A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-29 BR BR0016043-1A patent/BR0016043A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-05 TW TW089125873A patent/TWI251491B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-09 ZA ZA200203707A patent/ZA200203707B/xx unknown
- 2002-05-27 IS IS6398A patent/IS2841B/is unknown
- 2002-05-31 NO NO20022606A patent/NO331215B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-06 HK HK03100127A patent/HK1047893A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-25 US US11/441,278 patent/US20060270607A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-05 CY CY20061101267T patent/CY1105211T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992017488A1 (en) * | 1991-04-06 | 1992-10-15 | Fisons Plc | Atp analogues |
| WO1994018216A1 (en) * | 1993-02-10 | 1994-08-18 | Astra Pharmaceuticals Limited | N-alkyl-2-substituted atp analogues |
| US5795896A (en) * | 1994-12-02 | 1998-08-18 | Astra Aktiebolag | Antithrombotic formulation, process for its manufacturing, and use thereof |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20060270607A1 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| AU2002305952B2 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| JP5046922B2 (ja) | 少なくとも一つのピロロベンゾジアゼピン誘導体とフルダラビンとを含有する治療用組成物 | |
| AU2002305952A1 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| US20080214599A1 (en) | Use of Par-1/Par-4 Inhibitors for Treating or Preventing Vascular Diseases | |
| JP2002504110A (ja) | Ｘａ因子の直接または間接的選択阻害剤の、単独および／または抗血小板凝集活性を有する化合物と組み合わせた動脈血栓塞栓症における治療および予防への組成および使用 | |
| Feuerstein et al. | An inhibitory anti-factor IX antibody effectively reduces thrombus formation in a rat model of venous thrombosis | |
| KR20060007034A (ko) | 혈전색전증 질환 및 트롬빈의 과형성 및/또는 트롬빈수용체의 상승된 발현에 의해 유발된 질환 및 장애를치료하고 예방하기 위한, 디피리다몰 또는 모피다몰의 용도 | |
| US10172914B2 (en) | Combination | |
| AU2002366975B2 (en) | Quinazolinone compounds in combined modalities for improved cancer treatment | |
| PL203430B1 (pl) | Zestaw leczniczy zawieraj acy antagonist e receptora P2T, zastosowanie antagonisty receptora P2T, preparat farmaceutyczny zawieraj acy antagonist e receptora P2T | |
| WO2005027896A1 (ja) | 併用医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20201129 |