JPS58500997A - 緑内障処置用配合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

緑内障処置用配合物 発明の背景 本発明は緑内障の処置方法に関する。より詳細には本発明は眼に対しベーターア ドレナリン性遮断剤（ｂｅｔａ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ　ｂｌｏｃｋｉｎｇ　ａ ｇｅｎｔ！ｌＩ）を局所的に投与することＫより緑内障を処置または眼内圧を低 下させる新規な処置方法に関する。 緑内障は眼内圧の増加により特徴づけられる眼の状態である。処置をしなければ 、その状態は結局不可逆的な網膜の損傷および失明をもたらす可能性がある。 緑内障の従来の療法はピロカルピンおよび／またはエピネフリンの局所的投与を 伴い、毎日数回眼に対し投与するものである。 各種のベーター遮断剤もまた、眼内圧を低下させるために用いることができる。 このような使用については、たとえばｓ、ｐ、バジャーによる［ドラッグズ（Ｄ ｒａｇｓ　）　Ｊ、１８，２５〜３２ページ（１９７９年）およびＴ、　Ｊ、ジ ンマーマンおよびｓ、ｐ、、バジャーによる「サーク３４フページ（１９７９年 ）の報告中に記載されている。 また緑内障の処置についてのベータ遮断剤の使用については特許文献中に記載さ れている。たとえばス）　−ンの米国特許第４，１９５，０８５号には、ベータ ー遮断化合物、チモロールマレエート（ｔｉｍｅｌｏＩ　′ｗＬａｌｅａ＋ｔｅ 　）の点眼による緑内障の処置方法が開示されている。米国特許第４，１２７， ６７４号は、アルファおよびベータアドレナリン性受容体双方の、周知の拮抗質 、ラベタｐ−ル（１ａｂｅｔａｌｏｌ　）で緑内障を処置することを開示してい る。しかし、これらの方法はまた、体循環へのベーター遮断化合物の吸収が望ま しくない副作用を生ずる恐れがあるという重大な欠点を有している。この種の副 作用は心臓、気管文相および血管に対する長時間のベータ遮断作用によって生ず るものである。たとえば、チャールズ、Ｌペーカー、ジニニア著「フイジシアン ズ、デスク、リファランス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’　ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎ ｃｅ　）　Ｊ　第３５版、（１９８１年−）−１２３３ページによれば、チモロ ールマレエートの局所的使用に対する逆反応には気管支ケイレン、心臓機能不全 ならびに心臓導電欠陥を伴う恐れがある。従って、望ましくない体組織の副作用 を比較的伴わない緑内障または眼内圧低下のための処置方法が必要とされるので ある。 酵素的に不安定なエステル基を含む成る種のベーター遮断剤は体循環におゆる短 時間作用のベータ遮断効果を示すことが知られている。この種の短時間作用のベ ータ遮断性化合物（８ＡＡＢｓ）は心臓の働きを減少させる手段もしくは短期間 の律動性を改良する手段として心臓障害の処置または予防に関し示唆されて来た 。この種の短時間作用ベータ遮断性化合物は、その効果が永続的であるため的確 に制御することが困難であるという従来のベータ遮断剤に時折見られる逆効果を 回避するものである。 本発明によれば、ここに開示されるのは、式：〔式中、Ｒは炭素数１乃至約１０ の直または分岐炭素から成る低級アルキル、炭素数２乃至約１０のアルケニル、 炭素数３乃至約１０のアルキニル、炭素数２乃゛至約７のヒドロキシアルキル、 アラルキル（但し、アルキル部分は炭素数約１乃至約５であり、一方アリール部 分は炭素数約６乃至約１０の置換もしくは非置換単環または多環芳香族あるいは 複素環式環系である）、（但し、２は炭素数１乃至約１０の直または分岐炭素鎖 から成る低級アルキレン、およびＲ工は炭素数１乃至約５の低級アルキルである ）で示される基、そしてＡｒは置換または非置換芳香族炭化水素あるいはその薬 剤上受容可能な塩である〕で示されるベータ遮断化合物な哺乳動物の眼に局所的 に投与することを特徴とする哺乳動物の緑内障もしくは眼内圧を低下させるため の処置方法である。 発明の詳細な説明 上述の短時間作用性ベータ遮断化合物は局所的に投与した場合、哺乳動物の眼に 関して眼内圧を有効に減少するものである。体循環における作用の、その短寿命 持続の故で限外へのその移動によって生じる有毒な副作用は減少する一０更に、 これらの化合物の成るものは眼の分泌液内に存在する場合、そり体組織への影響 持続と比較して高められた寿命の効果を示すことが見出されている。従って、本 発明は、眼の分泌液内では比較的作用の、長期持続を示・すが、体循環への通過 による不活性代謝産物内では比較的急速な破壊を受けるベータ遮断化合物を用い て緑内障または眼内圧を低下させる処置に存するのである。 本発明方法により投与される化合物は式：〔式中、Ｒは炭素数１乃至約１０の直 または分岐炭素鎖から成る低級アルキル、炭素数３乃至約７のシクロアルキル、 炭素数２乃至約１０のアルケニル、炭素数２乃至約１０のアルキニル、炭素数２ 乃至約７のヒト霞キシアルキル、アラルキル（但し、アルキル部分は炭素数約１ 乃至約５であり、−オアり−ル部分は炭素数６乃至約１０の置換もしくは非置換 単環または多環芳香族あるいは複素環式環系である〕、たとえばベンジル、フェ ネチル、３，４−ジメトキシ７エネチル。 １．１−ジメチ＃−２−（３−インドリル）エチル等、そし’ＣＡｒは置換また は非置換芳香族炭化水素であって、単環、多環および複Ｘ環式環系である〕で示 されるものである。芳香族（Ａｒ　）置換基は低級アルキル、低級アルケニル、 低級アルキニル、低級アルコキシ、へロゲン、アセタンド、アζノ、ニド四、低 級アルキルア署ノ、ヒドロキシ、ヒト胃キシアルキル、シアノ。 メチレンジオキシζアシ四キシ、χ但し、アシル部分ハ炭素数１乃至約７のアル カノイルまたは炭素数６乃至約１０のアロイルの直または分岐＠（場合によりハ μゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、アセタミド、シアノまたはヒドロキシ で置換される）および式：（式中、Ｒ１は低級アルキル、アリールまたはアラル キルおよびｎは０乃至約１０の整数である）を有する基であるンを含んでいても よい。ここで説明する化合物は何らかの特別な立体異性体形状に限定されるもの ではない。この種の化合物は薬剤上受容可能な酸性付加塩、たとえば塩酸塩、硫 酸塩、リン酸塩、シニウ酸塩、グルコン酸塩、酒石酸塩等とし

【投与すればよい 。 好ましい化合物において、Ｒは炭素数１乃至約５の低級アルキル、たとえばイソ プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等、炭素数３乃至約５のアル キニル、たとえばプロパルギル、ジメチルプロパルギル等、炭素数２乃至約５の ヒドロキシアルキル、たとえばヒドロキシ−１−ブチル等、またはアラルキル（ 但し、アルキル部分は炭素数１乃至約３であり、−男子り−ル部分は炭素数６乃 至約１０である〕、たとえばベンジル、７エネチル、３，４−ジメトキシフェネ チル等、そ、してＡｒは非置換フ千ニルまたは炭素数１　乃至約５の低級アルキ ル、フルオロ、クロロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アシロキシ（但し、アシ ル部分は炭素数２乃至約５のアルカノイルまたはベンゾイル（場合によりハロゲ ン、アルコキシ、アルキルまたはヒドロキシにより置換されるりあるいは式：（ 式中、Ｒ１は炭素数１乃至約５の低級アルキル、モしてｎは０乃至約５である） で置換されたフェニルである。本発明の特に好ましい実施態様において、Ｒはイ ソプロピル、ｔ−ブチル、ヒト四キシーｔ−ブチル、ジメチルプロパルギル、お よび３，４−ジメトキシフェネチル、モしてＡｒは非置換またはメチル、フルオ ロ、り■口、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アクリロキシ、たとえばアセトキシ 、イソブチリルオキシ、ピバｐイルオキシ、ベンゾイルオキシまたは４−メトキ シベンゾイルオキシで置換されたフェニルである。 本明細書中に記載される化合物は所望の具体的構造により【数多くの合成方法に より調製することができる。 本発明の化合物は下記の２方法のいずれかによって有効に調製することができる 。 ｍｆ法： ｇｉ法： 化合物にとっては後者の方法が特に好ましく、この場合Ｒはエステル含有基であ る。 本発明の化合物は、米国特許第４１９５０８５号中に記載されるように、溶液、 軟膏または固形インサートの形式で眼に対し局所的に投与するのが有利である。 処方は活性化合物を、好ましくは可溶性酸性付加塩の形態で、約０．０１乃至約 ｌＯ重量−１好ましくは約０．５乃至約５重量−の範囲の分量で含むことができ る。 活性化合物の単位投与量は約０．００１乃至約５．０　ｍｆの範囲とすることが できるが、好ましいのは約０．０５乃至約２．０　ｍｔの範囲である。患者に投 与する適量は患者の必要度と使用される具体的な化合物に依存する。 本発明の調合剤中で用いられる担体は非毒性の薬剤的有機または無機配合物、た とえば水、水の混合物および水混和性溶媒、たとえば低級アルコール、鉱油、黄 色ワセリン、エチルセル四−ス、ポリビニルピロリドンおよびその他の従来の担 体であることが好ましい。 更に、この薬剤性調合剤は付加的な成分、たとえば乳化剤、防腐剤、湿潤剤およ び殺菌剤を含んでいてもよい。これらＫは、ポリエチレングリ；−ル２００，３ ００．４００および６００、カルボワックス１，０００゜１．５００．４，００ ０．６．００（ｌよび１０，０００．殺菌性成分、たとえば第４アンモニウム化 合物、低温殺菌性を有することで知られ、また使用に際して有害ではないフェニ ル水銀塩、チメｐサル、メチルおよびプｏビルパ２ベン、ベンジルアルコール、 フェニルエタノール、緩衝性成分、たとえば塩化す）　ＩＪクム、はう酸ナトリ ウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸塩緩衝剤ならびにその他の従来の配合剤、た とえばモノ２ウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、オレイン酸塩、モノ パルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、スルホこはく酸ジオクチルナトリ ウム、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン、四酢酸等 がある。更に適切な眼用便薬がこの目的のために担体剤として使用することがで き、これらｋは従来のリン酸塩緩衝使薬系等張ホウ酸試薬、等張塩化ナトリウム 便薬、等張ホウ酸ナトリウム使薬等がある。 本発明の処置方法は、活性化合物を含有する目薬の局所的な投与を伴うのが有利 である。目薬の処方は。 適切に緩衝化、殺菌した水性等張溶液中の可溶性の酸（１０） 性付加塩として活性化合物を含有するのが好ましい。 本発明の化合物は、局所的な投与の後、眼における選択的で局部的なベータ遮断 効果を有するエステル基含有ベータ遮断剤である。この種の化合物は体循環に入 り込むと血漿および／または肝エステラーゼによって急速に不活性副生物に代謝 されるものと考えられる。 これらの化合物は眼の分泌液すなわち、涙液および眼房水中で比較的安定である ことが見出されている。従って、この種の化合物は緑内障または眼内圧を低下さ せる処置にとって有用である。その理由は、それらの化合物を局所的に眼に投与 したときは安定性を保つのに対し、引続いてそれらが体循環内に吸収されると、 急速に代謝されるからである。 化合物中の若干のものは眼房水中で、他のものよりも急速に分解される。このよ うな化合物は眼内圧の一時的減少のみを望む場合、すなわち診断操作のために有 利に使用することができる。一般に長時間作用性化合物は長時間にわたる眼内圧 の減少を実現するために、たとえば慢性緑内障を処置することを望む場合に用い られる。従って、本発明方法は緑内障または眼内圧を低下させるための非常に有 用な治療上の代替物を提供するものである。 以下に述べる生体外の研究は、本発明方法において’Ｍｉ昭５８−５００９ＣＪ ７　（７）用いられる化合物が身体の部位（＠Ｉ表参照）によつ【異なった速度 で酵素加水分解を受けることを示している。たとえば、実施例Ｉの化合物はイヌ の血液および肝ホモジネートの双方において６０分間で完全に加水分解されるの に対し、眼房水中では１時間後に僅か１９５Ｇが加水分解され、更に２時間後に ５１．９−のみが加水分解される。実施例■の化合物は眼房水中ではより不安定 であつ【、１時間後に６１．４−が加水分解され、２時間後には１００チが加水 分解される。 本発明は更に以下の実施例によって例示されるが、これらは限定を意図するもの ではない。 実施例■ 本実施例は式： で示される化合物の合成を説明するものである。 １５０　ｍ１３　、ピリジン１６　Ｐ　（０，４モル）および２−クロロベンゾ イルクルリド３５．２　）　（０，２モル］を含ｆ過し、そしてエーテルを蒸発 させて油分を残した。 （１２） この油分を蒸留して無色の油を得た。ＮＭＲおよびｌＲスペクトルは与えられた 構造と一致した。 〔３−（イソプロピルア建〕）−２−ヒドロキシ〕プロピル２−クロロベンゾエ ートヒドロり四リド前述の実験により得たエポキシド１ｆにイソプロピルアミン １０ｙ−を添加した。得られた溶液を１６時間還流し、そして蒸発乾固させた。 油状残流にカラム（シリカゲル／ｒ：ｔｏａ　：　ＣＨ２Ｃｌよ＝　１．５　： 　３．５　）上でりｐ！トゲラフを行って遊離アミン生成物を得た。このアミン にエーテル性ＨＣＩを添加して、そのＭＣＩ塩に転換した。このアミン塩なｆ過 により収集し、モして２−プロパツール中で再結晶して白色結晶を得た、ｍ　、 　ｐ　。 １２９℃。ＮＭＲおよび！Ｒスペクトルは与えられた構造と一致し、そして元素 分析・は実験式Ｃ１５Ｈ２６０５ＮＣ１２と一致した。 実施例１ａ 本実施例は実施例Ｉの化合物について別の合成を説明するものである。 グリシドール３７　Ｐ　Ｃ０，５モル）およびイソプロピルアミノ３５．４　） 　（０・６モ／Ｉ／）から成る混合物を２５℃で一晩中攪拌した。過剰のイソプ ロピルアミンヲ真（１３） 空中で蒸発し、その混合物を蒸留し【生成物：　ｂ、ｐ。 ８０℃／　０．１　ｍｔｎＨｔ　５３　ｆを得た。ＮＭＲおよびＩＲスペクトル は与えられた構造と一致し、そして元素分析は実験式〇６Ｈ１，０２Ｎ　と一致 した。 〔３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒトｐキシ〕プロピル２−クロｐベンゾエ ートヒドロクロリド前記の実験から得たジオール１０５’（７５モル）と、ピリ ジン２０ｍ！中のビリジンヒドロフ四すド５．９　ｆＰ（７５モル）とから成る 溶液を２−りｐロペンゾイルク四リド１３．Ｉ　Ｐ　（７５モル）で処理した。 その混合物を室温で２時間攪拌し、そして水１０Ｇ−を添加した。ピリジンを真 空中５５〜６０’Ｃで蒸発し、そして水溶液をエーテル１００　ｍＡで洗浄した 。次にその水性層をに′２ＣＯ３で塩基化し、そして塩化メチレンで抽出した。 塩化メチレン層はエーテル−ＭＣＩで酸性化し、そして蒸発乾固した。残漬は２ −プロパツール中で結晶化して生成物：ｍ、ｐ、１２９℃、１２．５　Ｐ　Ｃ５ ４％　）を得た。 実施例■ 本実施例は式： （１４） で示される化合物の合成を説明するものである。２−クロロベンゾイルクシリド を反応成分４−フルオレベンゾイルクロリドで置き換えた以外は実施例１ａの実 験を全て本質的な細部にわたって反覆して上記の化合物を生成した。この化合物 は酸性付加塩として調製された。化合物はＮＭＲおよびＩＲ分元法、元素分析に より同定され、そして融点１３９〜１４０℃を有して本実施例は式： プロビルアミンおよび２−り四ロペンゾイルクロリドを夫々反応成分ｔ−ブチル アミンおよびペンゾイルクａｙドで置き換えた以外は実施例ｉａの実験を全て本 質的な細部にわたり反覆して、上記の化合物を生成した。この化合物は酸性付加 塩として調製された。当該化合物はＮＭＲおよびＩＲ分光法、元素分析により同 定され、そして融点１０５〜１０６℃を有していた。 実施例■ 本実施例は式： ％式％（８） で示される化合物の合成を説明するものである。インプロピルアミンおよび２− クロロベンゾイルクシリドを夫々反応成分ｔ−ブチルアミンおよび２−フルオロ ベンゾイルクロリドで置き換えた以外は実施例１ｍの実験を全て本質的な細部に わたり反覆して、上記化合物を生成した。この化合物は遊離塩基として調製され た。当該化合物はＮＭＲおよびＩＲ分光法、元素分析により同定され、そして融 点９７．５〜９８℃を有して実施例Ｉ〜■の化合物の酵素加水分解速度をイヌの 血液、肝ホそジネートおよび眼房水について試験した。 全ての試験すべき化合物は前述の実施例に従って合成された。アセトニトリルは ｒＨＰＬｃＪグレードであった。蒸留水を用いて化合物を溶解し、そして溶解に 関し酸性ＰＨを必要とする化合物を溶解するためＫＯ，０１ＮＨＣｌを用いた。 新鮮な眼房水を２３ゲージの針を用いてイヌの眼から収集し、一方新鮮なイヌの 血液をヘパリン化した「（１６） バキエテーナ−（登録商標）」管内に収集した。゛新鮮な肝臓を、ボツターーエ ルペム「テフ繋ン」乳棒と硝子ホモジナイザーとを使って０．９１１Ｇ　ＮｍＣ １中で均質化して、２］％（Ｗ／Ｖ）ホモジネートを調製した。 イヌの眼房水、血液または肝ホモジネートの部分標本ｏ、５ｍｐを、ダプノフ振 と５代置定温器内にベータ遮断剤１２．５　ｕＦ　（０，５１１＠Ｊｉ　）と共 に３７℃で６０分および１２０分間温置湿量。アセトニトリル２・Ｏｌを眼房水 、血液または肝ホモシネ−）　０．５　ｔｔｔ４に添加して、ベータ遮断剤の添 加に先立ってエステラーゼの活性を破壊することによって変性組織対照体を調製 した。次に、これらの対照体を３７℃で１２０分間温置湿量。６０および１２０ 分後、湿量はアセトニトリルｉ　ｍＪｔを添加、シ、そして「ポルテックス（登 録商標）」ミキサーを用いて直ちに混合して、エステラーゼの活性を停止させる ことにより終了させた。 全ての試料を４００ＯＲＰＭで１０分間遠心分離して変性タンパク質を沈降させ た。得られた上澄みを［ｗｘｓｐ（登録商標〕」小瓶に移し、そし【高圧液体ク ロマトグラフ法によって分析した。眼房水、血液および肝ホモジネート中のベー タ遮断剤の加水分解は、化合物の消失によって決定した。各組織における酵素性 加水分解の程度は、各時点において回収された缶化（１７） 金物（ｅ対ピーク領域）の分量を、変性組織対照体および水性対照試料内の各化 合物（絶対ピーク領域）の分量と比較することによって決定される。 試験した化合物の全ては、０．Ｉ　Ｎ　１７ン酸カリウム緩衝液、Ｐ　Ｈ７，４ ０内における化学的加水分解について先ず検査し、そして全てのものが最低３時 間（データは示してない）は安定であることが見出された。 露１表はこれらの実験の結果をまとめたものである。 加水分解の程夏は、変性組織対照体内で回収される各化合物の量に関連する、湿 量期間後に回収された各化合物の量の点から表わされるものとする。ベータ遮断 剤のほとんどは、イヌの血液および肝ホモジネートと共に湿量したとき非常に迅 速Ｋ（１２０分間で＞９０１加水分解、され−た。逆に、試験した全ての化合物 はイヌの眼房水中のエステラーゼによる酵素加水分解に対し抵抗力を有し、６０ 分間で１９〜６１　％、および１２０分間で５２〜１００チの加水分解速度を示 した。 実施例ＩＸ 本実施例は式： で示される化合物の合成を説明するものである。 （１８） ２３−エボ　シ　ロピル　−　シ　ルボニルル　ベン１ニー グリシドール１４．８　Ｆ　（０，２モル）、無水エーテル１５０　ｍＪ　、ピ リジン１６　）　（０，４モル）および４−〔メトキシカルボニル〕メチル〕ベ ンゾイルクロリドを含有する混合物を室温で２時間攪拌する。この混合−をｆ過 し、そしてエーテルを蒸発させて油分を残す。 この油分を蒸留して無色の油を得る。 〔３−（イソプロピルアミノ）−２−ヒト四キシ〕プ前述の実験により得たエポ キシド１．６ＰＫイソグｐビルア建ン１０１ｆを添加する。得られた溶液を１６ 時間還流し、そして蒸発乾固した。油状残渣にカラム（シリカブｌｋ　／　Ｅｔ ＯＨ：　ＣＨ２Ｃｌ２＝１−５　：　３−５　）上でクロマトグラフを行って遊 離アミノ生成物を得る。このアミンにエーテル性ＭＣＩを添加して、そのＨＣＩ 塩に転換した。このア宅ン塩をｆ過により収集し、そして２−（１９Ｊ 衿表昭５８−５００９９７（９） で示される化合物の合成を説明するものである。 ３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）オキシカルボニル）−Ｎ−（３，４−ジメ トキシ７エネチル］〕アずノー１．２−プロパンジオール ３−（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ−１，２−プロパンジオール２６ 　）　（０，１０２モル）、炭酸水素ナトリウム２９　Ｐ　Ｃ０，３４５モル） およびジオキサン２００　ｍｌ中のｐ−メトキシベンジルオキシカ／Ｉ／　ホ３ 　／ｌ／　アジド２４１１　（０，１１６％＃）　ｔｔらびＫ　水１０ｍ１から 成る混合物を室温で２４時間攪拌した。真空中でジオキサンの蒸発を行った後、 残渣を水とＣＨＣｌ　。 との間で分割した。ＣＨＣ１、を蒸発すると、油が得られ、これをりｐマドグラ フ（シリカゲル／塩化メチレン中１０−エタノール）法で精製し【生成物１　Ｂ 　）　（３０，５−）を得た◎ 前述の実験より得た。ジオールを、実施例Ｉの〔２−ヒドロキシ−３−（イソプ ロピルアミノ）〕ププロル２−りａｎベンゾエートヒド四りｐリドの調製につぃ 【記載したのと類似の方法で４−ホル擢ルベンゾイル（２０） り宵リドと反応させた。生成物はクロマトグラフ（シリカゲル／エーテル中２１ ｓエタノール）法によつ【精製した。収率は２７チであった。 〔２−ヒドロキシ−３−（（３，４−ジメトキシ７エネチル）アミノコプロピＡ ／４−（ヒドνキシメ？＃）ペンゾエートオクサレート 前述の実験から得られたアルデヒドをエタノール中Ｋ１ｌ−解した。得られた溶 液を０℃に溶解し、そしてアルデヒドのモル量に等しいモル量の水素化はう素ナ トリウムを添加した。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、そして過剰の水素化 物は水の添加によって破壊した。粗生成愉はエーテル−１１ｃＩ中に溶解し、そ して室温で２時間攪拌した。エーテルを蒸発乾固し、そして組成物は５％に２Ｃ ｏ、と塩化メチレンとの間で分割した。 ２−プロパツール中のしゆ５酸から成る溶液を塩化メチレン層に添加し、そして 沈殿物をエタノール中で再結晶させて所望の生成物、ｆｆ１．ｐ、１６４〜１６ ４．５℃を収率１９チで得た。ＮＭＲおよびＩＲスペクトルは与えられ゛た構造 と一致し、また元素分析は実験式Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ１０と一致した。 実施例ＸＩ 本実施例は第１法による、下記の式： （２ で示される化合物の合成を説明するものである。 ２．３−エポキシプロビル２−フルオロベンゾエートグリシドール３７　？　（ ０，５モル）、無水エーテル５００　ＷＬｅ、ピリジン５００　ｍａおよび０− フルオローベンゾイルク四リド８０　ｉ　（０，５モル）を含有する混合物を０ ℃で１時間および２６℃で２時間攪拌した。 この混合物をｆ過し、そしてエタノ−ＮＦｔｌＬを５−ＨＣＩ　１００　ｍｌで 洗浄した。エーテルを蒸発すると、油が得られ、これを蒸留して生成物、ｂ、ｐ 、ｌ　１５℃１０．５ｍｍＨ１，６９，５ｔ　（７１５６）を得た。ＮＭＲおよ びＩＲスペクＦルは与えられた構造と一致した。 ３−　−２　ロバ　ぐ　−　− ヒドロキシプロビル２−フルオロベンゾエートオクサレート Ｔ　ＨＦ　５０　ｍ−ｅ中の前述の実験により得られたエポキシド９　）　（０ ，０４６モル）Ｋ、、１．１−ジメチルプロバルギルアζン８．５　ｆ　（０， ０９２モル）　ヲ添加した。 この反応混合物を１６時間還流し、そして蒸発乾固した。残渣を１ＰｒＯＨ１０ ０ｍノ中に溶解し、そしてしゆう酸６．５７　（０，０７モル〕を添加した。エ ーテル５０（２２】 ｍ！を、１ＰｒＯＨ溶液に添加すると、所望生成物、ｍ、ｐ。 １２４〜５０．３．８４　Ｐ　（２３＊　）の結晶化が誘発された。ＮＭＲおよ びＩＲスペクトルは与えられた構造と一致し、また元素分析は実験式Ｃ１７Ｈ２ ゜Ｎｏ７Ｆと一致本実廊例はｗＪＩ法による下記の式： で示される化合物の合成を説明するものである。 、エチル３．４−ジヒドロキシベンツエート３．４−ジヒド四キシ安息香酸４３ 　）　（０，２８モル入エタノー＃　３００　ｍＡおよび＊　Ｈ２ＢＯ３０−５ ｙａＪを含有した混合物を４８時間還流した。３Ｘの分子ふるいで水分をトラッ プした。反応混合物を真空中で蒸発乾固し、そしてエーテルと５　％　ＮａＨＣ Ｏ，溶液との間で分割した。エーテル層を蒸発して固形分、ｍ、ｐ、　１２８〜 １３０℃、３９Ｆ（６９チ）を得た。ＮＭＲおよびｌＲスペクトルは与えられた 構造と一致した。 ３．４−ジペンゾイルオキシ　酸 メチルエチルケトン５０ｄ中のエチル３，４−ジヒド四キシベンゾニー）　Ｇ　 Ｏ）　（０，３３モル）ｋ。 （２３） 特表昭５　ａ　−５００９９７（１の に２Ｃ，０３１０５−５Ｆ　（０−７６％ル］と臭化ベンジル１６ｇ、８　）　 （０，７６モル）とを添加した。この混合物を１６時間還流し、モして濾過した 。ｆ液を蒸発すると、油が得られた。この油をＫＯＨ４０ｆ、水３５０ｍ１３お よびメタノール３５０　ｍ１３と共に混合し、そして２．５時間還流した。メタ ノールを蒸発し、そして反応混合物を錆ＨＣ１で酸性化した。沈殿物を濾過して 所望の生成物、ｍ、ｐｍ１８４〜５℃、１０１ｔＣ９２％）を得た。 ＮＭＲおよびＩＲスペクトルは与えられた構造と一致した。 ３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル３゜４−ジベンジルオキシベン ゾエート トルエン２００　ｍＡ中の３，４−ジベンジルオキシ安息香酸２０　Ｆ　（０， ０６モル）に塩化チコニル６０）（０，３３モル〕を添加した。この反応混合物 を真空中で蒸発乾固して固形分、ｍ−ｐ、　８５〜８６℃、を得た。 この固形分を乾燥ＴＨＦ　１００　ｍ４中に溶解し、そしてこれをピリジン５０ 　ｍｌ中の３−（ｔ−ブチルアミノ）−１，２−プロパンジ、ｔ−／に１７．７ 　Ｐ　Ｃ０，０６−Ｅ：ｋ）と）ｙｚｙ５０＠、６とから成る溶液中Ｋ１滴づツ 添加した。反応混合物を２５℃で１時間攪拌し、そしてエーテルと５１　Ｋ２Ｃ ｏ、溶液との間で分割した。エーテル層を蒸発乾固して固形分３Ｑ）を得た。 （２４） 前述の実験により得られたジベンジルオキシベンゾエート２５？に、エーテル５ ０ｍ矛を添加し、そして塩化水嵩で酸性化した。エーテル層をデカントし、そし て油状残渣を１０　％　Ｐｄ／触媒２Ｐを用いてメタノール２００７７！Ｊ中に 溶解した。この混合物を５９　ｐｓｉの水素の下で１６時間攪拌した。触媒な濾 過し、そし【Ｆｆｆを蒸発乾固した。この生成物を１ＰｒＯＨ中で結晶させ【生 成物、ｍ、ｐ＊　２０１〜２０２°　、１４Ｐ（７３Ｉｓ）を得た。ＮＭＲおよ びＩＲスペクトルは与えられた構造に一致し、また元素分析は実験式Ｃ１，Ｈ， ２ＮＯ，ＣＩと一致した。 実施例■〜Ｗ 異なったベンジルオキシ安息香酸な用いて３−（ｔ−ブチル−アミノ）−１，２ −プロパンジオールと反応させた以外は、実施例層の実験を全て本質的な細部に わたって反覆して第２表に記載した実施例■〜Ｗの化合物を生成した。各化合物 はＮＭＲ％　ＩＲおよび元素分析により同定した。 実施例ＸＶＩおよび扉 ３．４−ジベンジルオキシ安息香酸な用いて３−（ｔｅｒｔ−゛ブチルアミノ） −１，２−プロパンジオール（２５） と反応させた以外は実施例層中の３−１−ブチルアミノ−２−ヒトジキシプロビ ル３．４−ジベンジルオキシベンゾエートの調製法を全文本質的な細部にわたっ て反覆して第２表に記載した実施例層の化合物を生成した。実施例層　の粗生成 物をシリカゲル上でＥｔＯＡＣ中の１０　＊　ＥｔＯＨを用いてクロマトグラフ を行い実施例層の化合物を得た。 ＮＭＲおよびＩＲスペクトルは与えられた構造と一致した。実施例ＸＩ乃至層　 に関する比較データも縞２表中に示す。 実施例■〜■ならびにＩＸ−ＸＶＩＩに記載された化合物の眼内圧低下効果は正 圧性の眼を有する家兎においても実証される。実施例Ｉ〜■、ＩＸ−）ＧＵ　の 方法により調製された各化合物の殺菌、等張、生理的塩溶液は各活性化合物の１ ０，３０および１００　ｍｆ試料を塩水１ｍ石中に溶解してＰＨ約６．０〜７． ０を有する１％、３チおよび１０％溶液を得ることにより調製される。 溶解を達成するために、遊離アミンはＭＣ１１当量を必要とするー。 各化合物の眼内圧低下効果は、健康な家兎の眼を上記の溶液で処置することにょ っ【決定した。３匹の家兎を各薬剤の濃度効果を評価するために用いる。各薬（ ２６） 剤溶液について５０μｍの標準投与量を３匹の家兎の各片眼に施す。両眼の眼内 圧を圧力描写器または「マツケイ−ｉルグ張力描写器」を用いて、薬剤投与前な らびに投与後１５．３０，４５，６０，１２０，１８０．２４０，３００，３６ ０，４２０および４８０分において泗定する。対照家兎を殺菌、等張、生理的塩 溶液で同様に処置する。処置した眼における眼内圧低下性を、処置しない眼、塩 溶液処置した眼および薬剤投与前のその圧力と比較する。試験した化合物の全て は眼内圧低下活性を示している。 実施例Ｘ■ ボッｔ、Ｌ、他者［緑内障Ｊ　Ｅｄ８．　Ｒ，ビッククリック、Ａ、　Ｄ、　８ ．　コールドフェル、アカデ擢ツクプレス、ニューヨーク１．９８〜１０７ペー ジ（１９８０年）に記載されるように、眼性血圧抗進症を誘発するコルチコステ ロイドを有している家兎で正圧性の家兎を置き換えた以外は実施側層の実験を全 て本質的な細部にわたって反覆する。このモデルにおいて、各試験化合物は眼内 圧低下活性を示している。 ’ｌＢ、ｍ５８−５［ＩＵ９９７（１１）１８１表 イヌの血液、肝ホモジネート、および眼房水によるベータ遮断剤の酵素加水分解 加水分解− 化合物　血　液　肝　臓　眼房水 如Ｈ旬−６０分　１２０分　６０分　１２０分　６０分　１２０分Ｖ　ｌ　１０ ０　１００　１００　１００　１８．９　５１．９Ｖｌ　ｌ　１Ｇ０　１００　 １０Ｇ　Ｚｏｏ　２１．９　６１．８■　ｌ、ｉａ　７７．４　９０．８　９０ ．１　９６．１　３９．２　７１．６■　Ｗ　１００　１００　１００　１００ 　６１．４　Ｚｏ。 １各時点におけるデータは変性組織対照体と相対的に表わされている。 ＩＩ２表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、Ｒは炭素数１乃至約１０の直または分岐炭素鎖から成る低級アルキル、 炭素数２乃至約１０のアルケニル、炭素数３乃至約１０のアルキニル、炭素数２ アルキル部分は炭素数約１乃至約５であり、一方アリール部分は炭素ａ６乃至約 １０の置換もしくは非置換単環または多環芳香族あるいは複素環式環系である〕 、式： （但し、２は炭素数−１乃至約１０の直または分岐炭素鎖からなる低級アルキレ ン゛、およびＢ１は炭素数′１乃至約５の低級アルキルである）で示される基、 モしてＡｒは置換または非置換芳香族炭化水素あるいはその薬剤上受容可能な塩 である〕で示さ・れる化合物の眼内圧低下有効量を哺乳動ｉの眼に局所的に投与 することを特徴とする哺乳動物の緑内障もしくは眼内圧を低下させるための処置 方法。 ２、、Ｒが炭素数１乃至約５の低級アルキル、炭素数３乃至約５の低級アルキニ ル、炭素数２乃至約５のヒドロキシアルキル、またはアラルキル（但し、アルキ ル（ａ） 部分は縦素数１乃至約３であり、−１了り一ル部分は炭素数６乃至約１０である 】、およびムｒは非置換フェニル、あるいは炭素数１乃至約５の低級アルキル、 フルオａ、クロロ、ニドｔ２．ヒドロキシ、アしヘアクリロキシ（但し、アシル 部分は炭素数２乃至約５のアルカノイル、またはベンゾイル（場合によりハロゲ ン、アＡ／コキシ、アルキルまたはヒドロキシで置換される］である）もしくは 式： （式中、Ｒ□は炭素数１乃１約５の低級アルキル、そしてｎは０乃至約５の整数 である）で示される基によって置換されたフェニルである請求の範８纂１項記載 の方法。 ３、　Ｒはイングロビル、ｔ−ブチル、ヒドロキシ−を−ブチル、ジメチルプロ Ａ、８ギルおよび３，４−ジメトキシフェネチルから成る群から選択され、セし てＡｒは非置換フェニルあるい、はメチル、フルオロ、り四口。 ニドｐ、ヒドロキシ、アミノ、アシ讐キシ（但し、アシル部分は炭素数２乃至約 ５のアルカノイル、またはベンゾイル（場合により＾ロゲン、アルキルまたはヒ ドロキシで置換される］である）で置換された７エ二ルである請求の範囲第１項 記載の方法。 （３１） ４８投与される化合物が、 ｔ−ブチル、ジメチルプロパルギルまたはジメトキシ７エネチルである）である 請求の範囲第１項記載の方法。 ５、投与される化合物が、 −１−ブチル、ジメチルプロパルギルまたはジメトキシ７エネチルである〕であ る請求の範８ＷＬ１項記載の方法。 ６、投与される化合物が、 ロバルギル、ヒドロキシ−を一ブチルまたはジメトキシフェネチルである）であ る請求の範囲島１項記載の方法。 ７、投与される化合物が、 荷表昭５８−５００９９７（２） （式中、Ｒはインプロピル、ｔ−ブチル、ジメチルプロパルギル、ヒドロキシ− １−ブチルまたはジメトキシ７エネチルである〕である請求の範囲第１項記載の 方法。 ８、投与される化合物が、 （式中、Ｒはインプリビル、ｔ−ブチル、ジメチルプロパルギル、ヒドロキシ− ｔ−ブチルまたはジメトキシフェネチルである）である請求の範囲第１項記載の 方法。 ９、投与される化合物が、 （式中、Ｒはイソプロピル、ｔ−ブチル、ジメチルプロパルギル、ヒドロキシ− １−ブチルまたはジメトキシ７エネチル、そしてｎは２または３である〕であ（ −） ”ｔ′１１Ｉ’ｓの範囲一１項記載の化合物および方法。 ”　ｌｏ、”会１される゛□化合物が、　゛〔式中、Ｒはイノプロピル、ｔ−ブ チル、ジメチルプロパルギル、ヒドロキミーｔ−ブチルまたはジメトキシフェネ チル、そしてアシ鷲は炭素数２乃至約５のアルカノイルまたはベンゾイル（場合 によりハロゲン、アルコキシ、アルキルまたはヒドロキシで置換される）である 請求の範囲一１項記載の化合物および方法。 １１、化合物が、眼科学的に受容可能なキャリヤー中に約０．０１−乃至約１０ 重量−の有効成分を含む溶液として投薬される請求の範囲！１，２，３，４．５ ，６゜７．８．９または１０項記載の方法。 １２、化合物が、眼科学的に受容可能なキャリヤー中に約０．５　％乃至約５ｘ ｉｓの有効成分を含む溶液として投薬される請求の範囲！１１項記載の方法。 １３、有効化合物の単位投与量が約、ｏ、ｏ　ｏ　ｉ　ｍｙ乃至約５、Ｏｍｙ− の範囲にある請求の範囲第１．２，３，４゜５．６，７，８．９または１０項記 載の方法。 １４、有効化合物の単位投与量が約０．０５　＊ｆ乃至約２．０ｍ？の範囲にあ る請求の範囲＠１３項記載の方法。 （３４） １５、有効化合物が無菌、水性、緩衝化１等張溶液中に含まれる請求の範囲ｉ１ １．２，３．４．５．６．７゜８．９または１０項記載の方法。 １６、゛ （式中、Ｒは低級ヒドロキシルアルキルまたは低級アルキニル、モしてＡｒは置 換または非置換芳香族炭化水素、あるいはその薬剤上受容可能な塩である）で示 される化合物。 １７、請求の範囲第１６項記載の化合物〔式中、Ｒは炭素数２乃至約７の低級ヒ ドロキシアルキル、または炭素数３乃至約１０の低級アルキニル、そしてＡｒは 非置換フェニルあるいは炭素数１乃至約５の低級アルキル、フルオｐ、クロロ、 ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アシロキシ（但し、アシル部分は炭素数２乃至約 ５のアルカノイルあるいは非置換ベンゾイルまたはハロゲン、低級アルコキシ、 低級アルキル、ヒドロキシもしくは式： （但し、Ｒ１は炭素１乃至約５の低級アルキル、そし（３５） てｎは０乃至約５の整数である）で置換されたベンゾイルである）で置換された フエ二〃である〕。 １８、請求の範囲第１６項記載の化合物〔式中、Ｒは炭素数２乃至約５の低級ヒ ドロキシアルキルまたは炭素数３乃至約５の低級アルキニル、そしてＡｒは非置 換フェニルあるいはメチル、）〃オロ。 り四口、ニトν、ヒドロキシ、アミノまたはアシロキシ（但し、アシル部分は炭 素数２乃至約５のアルカノイルまたは非置換ベンゾイルあるいはハロゲン、低級 アルキルまたはヒドロキシで置換されたベンゾイルである）で置換されたフェニ ルである〕。 １９、請求の範囲Ｉ！１６項記載の化合物（式中、８はヒドロキシ−１−ブチル またはジメチル７”　Ｈ／＜ルギル、そしＣＡｒはフェニル、２−り四ロフェニ ル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、ヒドロキシフェニル、ジヒ ドロキシフェニル、（ビパ四イルオキシ）フェニルまたは（ジピバロイルオキク ）フェニルである）。 ２０、式： 〔式中％Ｒは炭素数１乃至約１０の直または分岐炭素鎖から成る低級アルキル、 炭素鎖３乃至約７のシフ四（３６〕 特表昭５８−５００９９７（３） アルキル、災素数約２乃至約１０のアルケニル、炭素数３乃至約１０のアルキニ ル、炭素数２乃至約７のヒドロキシアルキル、アラルキル（但し、アルキル部分 は炭素数約１乃至約５であり、一方アリール部分は炭素数６乃至約１０の置換も しくは非置換単環または多環芳香族あるいは複素環式環系である）、（但し、２ は炭素数１乃至約１０の直または分岐炭素鎖から成る低級アルキレン、およびＲ １は炭素数１乃至約５の低級アルキルである）で示される基、モしてＡｉは置換 または非置換芳香族炭化水素あるいはその薬剤上受容可能な塩である〕で示され る眼内圧低下有効量の化合物と、眼科宇土受容可能なキャリヤーとを含んで構成 されることを特徴とする緑内障もしくは眼内圧を低下させるための局所的処置用 眼科的配合物。 ２１、請求の範囲第２０項記載の配合物〔式中、Ｒは炭素数１乃至約５の低級ア ルキル、炭素数３乃至約５の低級アルキニル、炭素数２乃至約５のヒドロキシア ルキルまたはアラルキル（但し、アルキル部分は炭素数ｌ乃至約３であり、一方 アリール部分は炭素数６乃至約１０である）、モしてＡｒは非置換フェニルある いは炭素数１乃至約５の低級アルキル。 （３７） フルオロ、クロａ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アシロキシ（但し、アシル部 分は炭素数２乃至約５のアルカノイルまたはベンゾイル（場合により〕１０ゲン 、アルコキシ、アルキ〃またはヒドロキシで置換される）である〕もしくは式： ％式％） （式中、Ｒ１は炭素数１乃至約５の低級アルキル、そしてｎは０乃至約５の整数 である）で示される基によって置換されたフェニルである〕。 ２２、請求の範囲第２０項記載の配合物〔式中、Ｒはイソプロピル、ｔ−ブチル 、ヒドロキシ−１−ブチル、ジメチルプロパルギルおよび３，４−ジメトキシフ ェネチルから成る群から選択される基、モしてＡｒは非置換フェニル、あるいは メチル、フルオロ、クロロ、ニトロ、ヒトジキシ、ア建）、アシロキシ（但し、 アシル部分は炭素数２乃至約５のアルカノイルまたはベンゾイル（場合により〕 １０ゲン、プルキルまたはヒドロキシにより置換さ、れる）である〕、で置換さ れたフェニルである〕０ ２３、化合物が、 （３８） （式中、Ｒはイソプロピル、ｔ−ブチル、ヒト四キシー１−ブチル、ジメチルプ ロパルギルまたはジメトキシフェネチルである）で示される請求の範囲＠２０項 記載の配合物。 ２４、化合物が、 （式中、Ｒはイソプロピル、ｔ−ブチル、ヒドロキシ−１−ブチル、ジメチルプ ロパルギルまたはジメトキシフェネチルである）で示される請求の範囲第２０項 記載の配合物。 ２５、化合物が、 （式中、Ｒはイソプロピル、ｔ−ブチル、ジメチルプロパルギル、ヒトジキシ− １−ブチルまたはジメトキシフェネチルである）で示される請求の範囲１１！２ ０項記載の配合物。 （３９） （式中、Ｒはイソプ四ビル、ｔ−ブチル、ジメチルプロパルギル、ヒト胃中シー ｔ−ブチルまたはジメトキシフェネチルである）で示される請求の範囲＠２０項 記載の配合物。 ２７、化合物が、 （式中、Ｒはイソプ冒ビル、ｔ−ブチル、ジメチルプロパルギル、ヒドロキシ− ｔ−ブチルまたはジメトキシフェネチルである］で示される請求の範囲第２０項 記載の配合物。 ２８、化合物が、 （式中、Ｒはイングロビル、ｔ−ブチル、ジメトキシプロパルギル、ヒドロキシ −ｔ−ブチ〃、またはジメトキシフェネチル、そしてｎは２または３である）で 示される請求の範囲第２０項記載の配合物。 （４ω 特表昭５８−５００９９７（４） 〔式中、凡はイソプ党ビル、ｔ−ブチル、ジメチルプロパルギル、ヒドロキシ− １−ブチルまたはジメトキシ７エネチル、そしてアシルは嵐素数２乃至約５のア ルカノイルまたはベンゾイル（場合によりハロゲン、アルコキシ、アルキルまた はヒドロキシで置換される〕である〕で示される請求の範囲第２０項記載の配合 物。 ３０、化合物が、 である請求の範囲＠２０項記載の配合物。 ３１、化合物が。 である請求の範囲第２０項記載の配合物。 ３２、眼科学的に受容可能なキャリヤーが無菌、緩衛化、水性、等張溶液である 請求の範囲第２０，２１，２２゜３０または３１項記載−の配食物。 ３３、更に、第４アンモニウム化合物、フェニル水銀。 チメ四ツル、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールおよびフ ェニルエタノールかう成る群から選択された保蔵剤を含んで構成される請求の範 （４１） 囲＄Ｉ３２項記載の配合物。 ３４、更にエチルセルｐ−ス、ポリビニルビｏリドン、またはポリエチレングリ コールを含んで構成される請求の範囲１８３３項記載の配合物。 ３５、化合物が約０，０１乃至約１０重量−の濃度で存在する請求の範囲８３２ 項記載の配合物。 ３６、化合物が約０．５乃至約５重量−の濃度で存在する請求の範囲第３３項記 載の配合物。