ES2260457T3 - Procedimiento para la produccion de 4-amino-2,5- bisheterociclilquinazlinas. - Google Patents
Procedimiento para la produccion de 4-amino-2,5- bisheterociclilquinazlinas.Info
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Abstract
Un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (A), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 representa alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; R2 representa H o alcoxi C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; R3 representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, estando opcionalmente sustituido el anillo con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-4, alquilo C1-4 y CF3; R4 es un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, estando opcionalmente condensado el anillo con un anillo de benceno o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, estando opcionalmente sustituido el sistema de anillo en conjunto con uno o más grupos seleccionados independientemente de OH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, CONR7R8, SO2NR7R8, (CH2)bNR7R8 y NHSO2(alquilo C1- 4), y cuando S es un miembro del sistema de anillo, puede estar sustituido por 1 ó 2 átomos de oxígeno; R7 y R8 representan independientemente H o alquilo C1- 4, o junto con el átomo de N al que están unidos, pueden representar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S; y b representa 0, 1, 2 ó 3; comprendiendo el procedimiento condensar un compuesto de fórmula (B) en la que R1 a R3 son como se han definido anteriormente; con un compuesto de fórmula (C), en la que R5 y R6, tomados conjuntamente con el átomo de N al que están unidos, representan un anillo heterocíclico que contiene N de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, estando opcionalmente condensado el anillo con un anillo de benceno o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, estando opcionalmente sustituido el sistema de anillo en conjunto con uno o más grupos seleccionados independientemente de OH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, halógeno, CONR7R8, SO2NR7R8, (CH2)bNR7R8 y NHSO2(alquilo C1-4), y cuando S es un miembro del sistema de anillo, puede estar sustituido por 1 ó 2 átomos de oxígeno; R7, R8 y b son como se han definido anteriormente; en presencia de una base seleccionada entre t-butóxido sódico y t-pentóxido sódico; y cuando sea necesario o deseable, convertir el compuesto resultante de fórmula (A) en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, o convertir la sal o solvato resultante en un compuesto de fórmula (A).
Description
Procedimiento para la producción de
4-amino-2,5-bisheterociclilquinazolinas.
Esta invención se refiere a un nuevo
procedimiento para producir compuestos de quinazolina que son útiles
en terapia. Más específicamente, los compuestos son útiles en el
tratamiento de la hiperplasia prostática benigna.
La solicitud de patente internacional WO
98/30560 describe una serie de compuestos de quinolina y quinazolina
sustituidos de fórmula (I) que encuentran uso en el tratamiento de
la hiperplasia prostática benigna,
en la
que
R^{1} representa alcoxi
C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o más
átomos de flúor;
R^{2} representa H o alcoxi
C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más
átomos de flúor;
R^{3} representa un anillo heterocíclico de 5
ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado
entre N, O y S, estando opcionalmente sustituido el anillo con uno o
más grupos seleccionados entre halógeno, alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-4} y
CF_{3};
R^{4} representa un anillo heterocíclico de 4,
5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado
entre N, O y S, estando opcionalmente condensado el anillo con un
anillo de benceno o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S,
estando opcionalmente sustituido el sistema de anillo en conjunto
con uno o más grupos seleccionados independientemente de OH, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
halógeno, CONR^{8}R^{9}, SO_{2}NR^{8}R^{9},
(CH_{2})_{b}NR^{8}R^{9} y NHSO_{2}(alquilo
C_{1-4}), y cuando S es un miembro del sistema de
anillo, puede estar sustituido por uno o dos átomos de oxígeno;
R^{8} y R^{9} representan independientemente
H o alquilo C_{1-4}, o conjuntamente con el átomo
de N al que están unidos, pueden representar un anillo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un
heteroátomo seleccionado entre N, O y S;
b representa 0, 1, 2 ó 3;
X representa CH o N; y
L está ausente,
o representa un grupo cíclico de
fórmula
Ia,
en la que N está unido en la
posición 2 al anillo de quinolina o
quinazolina;
A está ausente o representa CO o SO_{2};
Z representa CH o N;
m representa 1 ó 2, y además, cuando Z
representa CH, puede representar 0; y
n representa 1, 2 ó 3, con la condición de que
la suma de m y n sea 2, 3, 4 ó 5;
o representa una cadena de fórmula
Ib;
en la que N está unido en la
posición 2 del anillo de quinolina o
quinazolina;
A' y Z' tienen el mismo significado que A y Z
anteriormente, respectivamente;
R^{6} y R^{7} representan independientemente
H o alquilo C_{1-4}; y
p representa 1, 2 ó 3, y además, cuando Z'
representa CH, puede representar 0.
Los compuestos de fórmula (I) en la que X
representa N y L está ausente son de particular interés. De estos
compuestos, la
4-amino-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolil)-6,7-dimetoxi-5-(2-piridil)-quinazolina
es de especial interés.
De acuerdo con el documento WO 98/30560, los
compuestos de fórmula (I) pueden producirse mediante una serie de
procedimientos. Sin embargo, ninguno de estos procedimientos implica
la condensación de las dos partes principales de la molécula en una
síntesis convergente en la que se forma el anillo de quinazolina, y
cada procedimiento sufre desventajas. Por ejemplo, la
4-amino-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinol-2-il)-6,7-dimetoxi-5-(2-piridil)quinazolina
(el compuesto del ejemplo 19 en el documento WO 98/30560) se
prepara de acuerdo con el siguiente esquema:
Las rutas descritas en el documento WO 98/30560
sufren la desventaja de que implican el uso de
tributilestannil-piridina en combinación con yoduro
de cobre y tetraquis(trifenilfosfina)paladio. Un
problema de esta ruta es que la tributilestannilpiridina es cara de
adquirir. El compuesto es tóxico y existen problemas de seguridad en
el trabajo y referentes al ambiente. Después de su uso, los
reactivos gastados son difíciles y caros de eliminar debido a los
efectos adversos que los compuestos organoestánnicos tienen sobre el
entorno. Un problema adicional con el procedimiento de la técnica
anterior es la falta de convergencia. Se requieren una serie de
etapas sintéticas para producir los compuestos de quinazolina en
los procedimientos descritos, conduciendo cada etapa sintética
tanto a una reducción del rendimiento como a un aumento de la
posibilidad de reacciones secundarias competitivas. Así, la
secuencia convencional requiere un esfuerzo para purificar el
producto y puede no proporcionar un rendimiento óptimo.
Un problema adicional con el procedimiento de la
técnica anterior del documento WO 98/30560 son los grandes
agregados de tipo granular que se forman en el reactor durante la
reacción. La identidad de estos agregados no está clara, pero se
cree que están formados por material inorgánico obtenido de los
diversos aditivos inorgánicos utilizados durante la reacción, tales
como cloruro de litio y yoduro de cobre. En este procedimiento,
existe el riesgo de que los agregados de tipo granular puedan
agrietar el reactor causando la pérdida del medio de reacción y
riesgo de incendio o envenenamiento. En última instancia, existe el
problema de que la reacción conduce al rayado del interior del
recipiente de reacción, causando así un desgaste prematuro del
recipiente, una mala disipación del calor en la mezcla o un
bloqueo.
Recientemente se ha informado del uso de
metóxido de sodio en dioxano para la síntesis de
2-aminoquinazolinas (véase
Muijlwijk-Koezen y col., J. Med. Chem. 2000, vol. 43
(11), págs. 2227-2238, en particular la preparación
del compuesto 4k):
Sin embargo, la reacción se llevó a cabo a
reflujo, y el rendimiento obtenido fue sólo del 34%.
Es un objetivo de la presente invención
proporcionar un procedimiento sintéticamente eficaz para la
producción de derivados de quinazolina que evite los problemas del
procedimiento de la técnica anterior. Es también un objetivo
proporcionar un procedimiento en el que la convergencia (es decir,
la unión de los fragmentos sintéticos) esté maximizada. Es por
tanto un objetivo proporcionar una ruta para los compuestos de
fórmula (I) de mayor interés, que ofrezca un rendimiento relativo
mejorado respecto de las rutas existentes. Es un objetivo adicional
del procedimiento de la presente invención evitar el uso de
compuestos organoestánnicos a causa de su naturaleza peligrosa. Es
un objetivo adicional de la presente invención proporcionar un
procedimiento que minimice el número de etapas sintéticas
requeridas y que evite el problema de las reacciones competitivas
y/o de la eliminación de materiales peligrosos. Es también deseable
evitar el calentamiento de las mezclas de reacción cuando sea
posible.
Los inventores han encontrado una ruta mejorada
para los derivados de quinazolina de fórmula (I) anteriores de
mayor interés, que satisface algunos o todos de los objetivos
anteriores.
Según la presente invención, se proporciona un
procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (A), o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} representa alcoxi
C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o más
átomos de flúor;
R^{2} representa H o alcoxi
C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más
átomos de flúor;
R^{3} representa un anillo heterocíclico de 5
ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado
entre N, O y S, estando opcionalmente sustituido el anillo con uno o
más grupos seleccionados entre halógeno, alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-4} y
CF_{3};
R^{4} es un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó
7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre
N, O y S, estando opcionalmente condensado el anillo con un anillo
de benceno o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene
al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, estando
opcionalmente sustituido el sistema de anillo en conjunto con uno o
más grupos seleccionados independientemente entre OH, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
halógeno, CONR^{7}R^{8}, SO_{2}NR^{7}R^{8},
(CH_{2})_{b}NR^{7}R^{8} y NHSO_{2}(alquilo
C_{1-4}), y cuando S es un miembro del sistema de
anillo, puede estar sustituido con 1 ó 2 átomos de oxígeno;
R^{7} y R^{8} representan independientemente
H o alquilo C_{1-4}, o junto con el átomo de N al
que están unidos, pueden representar un anillo heterocíclico de 5 ó
6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre
N, O y S; y
b representa 0, 1, 2 ó 3;
comprendiendo el procedimiento
condensar un compuesto de fórmula
(B)
en la
que
R^{1} a R^{3} son como se han definido
anteriormente;
con un compuesto de fórmula
(C),
en la
que
R^{5} y R^{6}, tomados conjuntamente con el
átomo de N al que están unidos, representan un anillo heterocíclico
que contiene N de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un
heteroátomo seleccionado entre N, O y S, estando opcionalmente
condensado el anillo con un anillo de benceno o un anillo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un
heteroátomo seleccionado entre N, O y S, estando opcionalmente
sustituido el sistema de anillo en conjunto con uno o más grupos
seleccionados independientemente entre OH, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
halógeno, CONR^{7}R^{8}, SO_{2}NR^{7}R^{8},
(CH_{2})_{b}NR^{7}R^{8} y NHSO_{2}(alquilo
C_{1-4}), y cuando S es un miembro del sistema de
anillo, puede estar sustituido con 1 ó 2 átomos de oxígeno;
R^{7}, R^{8} y b son como se han definido
anteriormente; en presencia de una base seleccionada entre
t-butóxido sódico y t-pentóxido sódico; y
cuando sea necesario o deseable, convertir el
compuesto resultante de fórmula (A) en una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable, o convertir la sal o solvato
resultante en un compuesto de fórmula (A).
Preferiblemente, R^{1} representa metoxi.
Preferiblemente, R^{2} representa metoxi.
Preferiblemente, R^{3} representa un anillo
aromático. Más preferiblemente, R^{3} representa piridilo,
pirimidilo, tienilo, furanilo u oxazolilo. Más preferiblemente,
R^{3} representa 2-piridilo o
2-pirimidilo, siendo 2-piridilo el
más preferido.
Preferiblemente, R^{5} y R^{6}, junto con el
átomo de N al que están unidos, representan un anillo saturado, que
contiene N de 6 miembros, que está condensado con un anillo de
benceno o piridina opcionalmente sustituido. Más preferiblemente,
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de N al que están unidos,
representan un sistema de anillo de tetrahidroisoquinolina
opcionalmente sustituido. Lo más preferiblemente, R^{5} y R^{6},
junto con el átomo de N al que están unidos, representan un grupo
de fórmula
De esta forma, el procedimiento se utiliza lo
más preferiblemente para preparar
4-amino-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolil)-6,7-dimetoxi-5-(2-piridil)quinazolina.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en
un disolvente aprótico polar, por ejemplo dimetilsulfóxido.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a
una temperatura en el intervalo de 10-30ºC.
Preferiblemente, la base es t-pentóxido
de sodio.
Fuera del alcance de la presente invención, se
proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto de
fórmula (C) como se ha definido anteriormente, que comprende la
reacción de un compuesto de fórmula (E),
(E)HNR^{5}R^{6}
o una sal de adición de ácidos del
mismo,
en la que R^{5} y R^{6} son como se han
definido anteriormente, con BrCN en presencia de una base amina.
Preferiblemente, la base es un trialquilo
C_{1-8}, un cicloalquilo C_{3-8}
o una amina heterocíclica. Lo más preferiblemente, la base es
N,N-diisopropiletilamina.
Un procedimiento alternativo para la producción
de un compuesto de fórmula (C), como se ha definido anteriormente,
comprende la reacción de un compuesto de fórmula (F),
en la que R^{5} y R^{6} son
como se definen en la reivindicación 1, con cloruro de
metanosulfonilo en presencia de piridina. Los compuestos de fórmula
(F) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (E)
mediante reacción con cianato de sodio en agua, como se ilustra en
el Ejemplo 3A(a). Los compuestos de fórmula (E) son
conocidos o pueden prepararse mediante técnicas
conocidas.
Preferiblemente, los dos procedimientos
anteriores para la preparación de compuestos de fórmula (C) se
utilizan para preparar
N-(2-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolil)-metanosulfonamida.
También fuera del alcance de la invención, se
proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto de
fórmula (B),
en la
que
R^{1} a R^{3} son como se han definido
anteriormente;
que comprende la reacción de un compuesto de
fórmula (D),
en la
que;
R^{1} y R^{2} son como se han definido
anteriormente; y
R^{9} es un grupo saliente;
con un borato de piridilo.
Preferiblemente, R^{9} es yodo.
Preferiblemente, el derivado de piridina es un
borato de 2-piridilo.
Lo más preferiblemente, el procedimiento se
utiliza para preparar
6-amino-3,4-dimetoxi-2-(2-piridil)benzonitrilo.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en
un disolvente aprótico polar. Más preferiblemente, el disolvente
aprótico polar es tetrahidrofurano o acetato de isopropilo.
Preferiblemente, la reacción de acoplamiento
para formar el
6-amino-3,4-dimetoxi-2-(2-piridil)benzonitrilo
se lleva a cabo a temperatura superior a la ambiental.
Preferiblemente, esta reacción se lleva a cabo en presencia de un
catalizador. Más preferiblemente, el catalizador es un catalizador
de paladio (0). Lo más preferiblemente, el catalizador se deriva de
acetato de paladio (II) mediante reducción in situ.
Preferiblemente, esta reacción de acoplamiento se lleva a cabo en
presencia de una base. La base es preferiblemente un carbonato de
metal alcalino, y más preferiblemente es carbonato de potasio.
El borato de piridilo puede prepararse mediante
reacción de una bromopiridina con borato de triisopropilo a
temperatura ambiente o inferior. Preferiblemente, esta reacción se
lleva a cabo en presencia de una base. La base es preferiblemente
un reactivo de alquil-litio. El
n-butil litio es un reactivo de
alquil-litio preferido.
Los compuestos de fórmula (D) pueden prepararse
a partir de compuestos conocidos, o de compuestos que se preparan
fácilmente, utilizando técnicas conocidas como se ilustra en el
Ejemplo 1.
La invención se ilustra con los siguientes
ejemplos, en los que pueden utilizarse las siguientes
abreviaturas:
- DMSO =
- dimetilsulfóxido
- DCM =
- diclorometano
- Et =
- etilo
- EtOAc =
- acetato de etilo
- K_{2}EDTA =
- sal de dipotasio del ácido etilendiaminotetra-acético
- nBuLi =
- n-butil-litio
- OAc =
- acetato
- THF =
- tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó en un recipiente reactor una suspensión
de
6-nitro-2-yodo-3,4-dimetoxibenzonitrilo
[véase el ejemplo 1(d) del documento WO 98/30560, 10 kg) en
etanol (60 l) a temperatura ambiente con una solución de ditionito
de sodio (15,6 kg de material de pureza técnica) en agua (67,5 l)
durante 45 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 35ºC.
Se lavó el recipiente de adición con agua (10 l). Se calentó a
reflujo la mezcla resultante (aproximadamente 85ºC) durante
aproximadamente 90 minutos, y después se ajustó la temperatura a
65ºC. Se añadió una solución de ácido clorhídrico acuoso 6 M (12,5
l) durante aproximadamente 10 minutos, y se agitó la mezcla
resultante a 65ºC durante aproximadamente 5 horas antes de enfriar
hasta temperatura ambiente. Se ajustó el pH al intervalo de
7-8 utilizando hidróxido de sodio al 40% (2 l), se
dejó agitar la mezcla resultante durante 3 horas, se filtró y se
lavó con agua (50 l). La torta húmeda se suspendió en agua (90 l)
durante una noche a temperatura ambiente, se filtró, se lavó con
agua (100 l) y se secó al vacío, proporcionando 8,35 kg (92%) del
compuesto del título.
\newpage
Preparación
2
Se enfrió a -25ºC en atmósfera de nitrógeno una
solución agitada de 2-bromopiridina (150 g, 0,95
mol) y borato de triisopropilo (218 ml, 0,95 mol) en THF. Se añadió
una solución 2,5 M de n-BuLi en hexanos (378 ml,
0,95 mol) a una velocidad tal que la temperatura no superase los
-24ºC. Después de completar la adición, se dejó calentar la
reacción hasta temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura
durante 18 horas. Después de este tiempo, se filtró la mezcla de
reacción, se lavó con THF y se consideró completado el procedimiento
antes de que se hubiera secado completamente la almohadilla de
filtro. Se utilizó una porción del borato húmedo en THF en la
reacción posterior. El análisis del borato húmedo en THF por
RMN-^{1}H mostró una relación de piridina
H: isopropilmetina H de 1:3,75, y el material contenía
un 54% p/p de disolvente.
Se añadió
6-amino-2-yodo-3,4-dimetoxibenzonitrilo
(véase la Preparación 1, 50,0 g, 164 mmol),
Pd(OAc)_{2} (1,85 g, 8,22 mmol), PPh_{3}
(trifenilfosfina, 4,31 g, 16,4 mmol), borato húmedo en THF [de la
etapa (a), 286 g, 493 mmol], CuI (12,5 g, 65 mmol) y
K_{2}CO_{3} (45,5 g, 328 mmol) a THF anhidro (1000 ml) en
atmósfera de nitrógeno. Se agitó después a reflujo la mezcla de
reacción durante 16 horas. Después de este tiempo, se enfrió la
mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y se añadió agua
(1000 ml). Se filtró después la mezcla a través de una almohadilla
auxiliar de filtración Arbocel^{TM} y se lavó la almohadilla con
THF (500 ml). Se extrajo después el filtrado con CH_{2}Cl_{2}
(1000 ml). Se volvió a extraer la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}
(500 ml) y se evaporaron al vacío los extractos de CH_{2}Cl_{2}
reunidos, proporcionando el producto bruto en forma de un sólido
marrón oscuro. La recristalización con EtOAc (250 ml) proporcionó
37,6 g (87%) del compuesto del título en forma de un sólido
beis.
Preparación
2A
Se enfrió a -75ºC en atmósfera de nitrógeno una
solución agitada de 2-bromopiridina (843 g, 5,33
mmol) y borato de triisopropilo (1,20 kg, 6,40 mol) en THF (6,74
l). Se añadió una solución de n-BuLi 1,6 M en
hexanos (4,00 l, 6,40 mol) a una velocidad tal que la temperatura
no superase los -67ºC. Después de completar la adición, se dejó
calentar la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó a esta
temperatura durante 16 horas. Después de este tiempo, se añadió una
solución de N-fenildietanolamina (966 g, 5,33 mol) en THF
(966 ml) y se calentó a reflujo la mezcla resultante durante 4
horas. Se destiló el disolvente y se sustituyó por isopropanol
hasta que la temperatura de cabeza fue de 76ºC (destilando 11,3 l y
añadiendo 8,4 l de isopropanol durante el procedimiento). Se enfrió
la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura
durante 12 horas. Se filtró la mezcla, se lavó el sólido con
isopropanol (1,7 l) y se secó al vacío durante una noche a 40ºC,
proporcionando 1605 g del compuesto del subtítulo. El análisis por
RMN-^{1}H mostró una relación de piridina:
N-fenildietanolamina (o alcóxido de litio):isopropilo de
1:1,25:1,55.
Se suspendió
6-amino-2-yodo-3,4-dimetoxibenzonitrilo
(véase la Preparación 1, 100 g, 0,33 mol) en acetato de isopropilo
(1,4 l) a 20ºC en atmósfera de nitrógeno. Se cargó en la suspensión
acetato de paladio (3,69 g, 16 mmol) seguido de trifenilfosfina
(17,25 g, 66 mmol), borato de N-fenildietanolamina de
piridilo (263,4 g de la carga preparada como se ha descrito
anteriormente), yoduro de cobre (25,05 g, 0,13 mol), después
carbonato de potasio (90,9 g, 0,66 mol), y se calentó la suspensión
a reflujo durante 8 horas. Se enfrió la suspensión a 70ºC y se
mantuvo a esta temperatura durante una noche. Se enfrió la
suspensión a 45ºC, se añadió tetrahidrofurano (1 l) y se agitó la
suspensión a 45ºC durante 1 hora. Después de este tiempo, se añadió
una almohadilla auxiliar de filtro Arbocel^{TM} y se filtró la
mezcla a través de la almohadilla auxiliar de filtro
Arbocel^{TM}. Se lavó la almohadilla con tetrahidrofurano (2 x 200
ml) y acetato de isopropilo (200 ml). Se lavó la solución
resultante dos veces con una mezcla 1:1 de K_{2}EDTA acuoso al 5%
y salmuera saturada (800 ml), después se lavó con una mezcla 1:1 de
agua y salmuera saturada (800 ml). Se destiló la fase orgánica y se
sustituyó por acetato de isopropilo, dejando un volumen final de
acetato de isopropilo de 500 ml, que se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente durante una noche. Se filtró la suspensión
resultante proporcionando un sólido marrón claro que se secó al
vacío durante una noche a 45ºC proporcionando 59,6 g (71%) del
compuesto del título.
Preparación
3
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (326
ml, 1,88 mmol) a una suspensión agitada de hemisulfato de
N-(1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolil)metanosulfonamida
(preparado de forma análoga al compuesto del ejemplo 19(b)
en el documento WO 98/30560, pero utilizando ácido sulfúrico en la
etapa final en lugar de ácido clorhídrico; 240 g, 0,88 mol) en
acetonitrilo (2400 ml) a 0ºC. Se añadió bromuro de cianógeno (99,2
g, 0,94 mol) durante un periodo de 20 minutos, manteniendo la
temperatura por debajo de los 10ºC. Se dejó calentar la suspensión
resultante a 20ºC y se agitó a esta temperatura durante 18 horas.
Después de este tiempo, se añadió agua (2400 ml) y se extrajo la
mezcla resultante con CH_{2}Cl_{2} (2 x 2500 ml). Las fases
orgánicas reunidas se lavaron con agua (2000 ml) y se evaporaron
hasta sequedad. Se resuspendió el sólido resultante en
CH_{2}Cl_{2} (360 ml) y se recogió el sólido por filtración,
proporcionando 158 g (72%) del compuesto del título.
Preparación
3A
Se suspendió en atmósfera de nitrógeno
clorhidrato de
N-(1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolil)metanosulfonamida
(véase el ejemplo 19(b), documento WO 98/30560, 50 g, 190
mmol) en agua (250 ml) a 20ºC. Se añadió lentamente una solución de
cianato de sodio (16,1 g, 247 mmol) en agua (250 ml) durante un
periodo de 5 minutos, y se agitó después la mezcla a temperatura
ambiente durante 18 horas. Se filtró la suspensión resultante
proporcionando un sólido blanco, que se secó al vacío durante una
noche a 45ºC proporcionando 45,0 g (88%) del compuesto del
subtítulo.
Se suspendió en atmósfera de nitrógeno
N-(2-carboxamida-1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolil)metanosulfonamida
[de la etapa (a), 10,0 g, 37,1 mol] en acetonitrilo (100 ml) a
20ºC. Se añadieron cloruro de metanosulfonilo (6,38 g, 55,6 mmol) y
piridina (7,34 g, 92,8 mmol) a la suspensión. Se agitó la reacción
para formar una solución, después se calentó a 50ºC y se mantuvo a
esta temperatura durante 4 horas. Se enfrió la solución hasta
temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se eliminó el
disolvente al vacío y se sustituyó por agua (60 ml). Se agitó la
suspensión resultante durante 3 horas, después se filtró
proporcionando un sólido blanco. El sólido se suspendió en
acetonitrilo (50 ml) y se agitó a 20ºC durante 3 horas. Se filtró la
suspensión, proporcionando un sólido blanco que se secó al vacío
durante una noche a 45ºC, proporcionando 7,4 g (79%) del compuesto
del título.
Se añadió t-pentóxido de sodio (9,5 g, 92
mmol) en porciones durante 20 minutos a una solución agitada de
6-amino-3,4-dimetoxi-2-(2-piridil)benzonitrilo
(véase la Preparación 2 ó 2A, 7 g, 27 mmol) y
N-(2-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolil)metanosulfonamida
(véase la Preparación 3 ó 3A, 9 g, 36 mmol) en DMSO (21 ml) a
temperatura ambiente, manteniendo la temperatura por debajo de los
30ºC. Después se agitó la suspensión resultante durante 2 horas.
Después de este tiempo se añadió agua con hielo (35 ml) durante 1
minuto, seguida de acetato de etilo (35 ml) antes de reducir el pH
de la mezcla bifásica a 8,0 con HCl acuoso 2 M (20 ml). Se extrajo
la fase acuosa con acetato de etilo (50 ml). Se lavaron los
extractos orgánicos reunidos con una solución saturada de NaCl (2 x
30 ml), se redujo el volumen y se agitó durante 3 horas. Después de
este tiempo, se filtró la suspensión resultante proporcionando 10,2
g (74%) del compuesto del título.
Ejemplo
1A
Se añadió t-pentóxido de sodio (64,2 g,
582 mmol) en porciones durante 120 minutos a una solución agitada
de
6-amino-3,4-dimetoxi-2-(2-piridil)benzonitrilo
(véase la Preparación 2 ó 2A, 50 g, 196 mmol) y
N-(2-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolil)metanosulfonamida
(véase la Preparación 3 ó 3A, 63 g, 251 mmol) en DMSO (300 ml) a
temperatura ambiente, manteniendo la temperatura por debajo de los
30ºC. Se agitó después la suspensión resultante durante 2 horas.
Después de este tiempo, se añadió agua (500 ml) durante 5 minutos,
seguida de acetato de isopropilo (150 ml). Se recogió la fase acuosa
y se repartió en acetato de etilo (500 ml) antes de disminuir el pH
de la mezcla bifásica al intervalo de 7,0-8,0 con
HCl acuoso 12 M (22 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de
etilo (250 ml). Se redujo el volumen de los extractos orgánicos
reunidos y se sustituyeron por acetonitrilo, proporcionando un
volumen final de 500 ml, y se agitó durante 13 horas. Después de
este tiempo, se filtró la suspensión resultante proporcionando 105
g del producto bruto. Después se suspendió éste en acetonitrilo (525
ml), se calentó a reflujo durante una hora, se enfrió hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 13 horas. Se filtró la
suspensión resultante proporcionando 87 g (87%) del compuesto del
título.
La preparación de
4-amino-2-(5-metano-sulfonamido-1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolil)-6,7-dimetoxi-5-(2-piridil)-quinazolina
según el ejemplo anterior se ilustra en el siguiente esquema, que
indica también la Preparación del número de ejemplo de cada etapa y
la fórmula general que comprende el compuesto relevante:
Claims (10)
1. Un procedimiento para la producción
de un compuesto de fórmula (A), o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la
que
R^{1} representa alcoxi
C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno o más
átomos de flúor;
R^{2} representa H o alcoxi
C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más
átomos de flúor;
R^{3} representa un anillo heterocíclico de 5
ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado
entre N, O y S, estando opcionalmente sustituido el anillo con uno o
más grupos seleccionados entre halógeno, alcoxi
C_{1-4}, alquilo C_{1-4} y
CF_{3};
R^{4} es un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó
7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre
N, O y S, estando opcionalmente condensado el anillo con un anillo
de benceno o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene
al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, estando
opcionalmente sustituido el sistema de anillo en conjunto con uno o
más grupos seleccionados independientemente de OH, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
halógeno, CONR^{7}R^{8}, SO_{2}NR^{7}R^{8},
(CH_{2})_{b}NR^{7}R^{8} y NHSO_{2}(alquilo
C_{1-4}), y cuando S es un miembro del sistema de
anillo, puede estar sustituido por 1 ó 2 átomos de oxígeno;
R^{7} y R^{8} representan independientemente
H o alquilo C_{1-4}, o junto con el átomo de N al
que están unidos, pueden representar un anillo heterocíclico de 5 ó
6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre
N, O y S; y
b representa 0, 1, 2 ó 3;
comprendiendo el procedimiento condensar un
compuesto de fórmula (B)
en la
que
R^{1} a R^{3} son como se han definido
anteriormente;
con un compuesto de fórmula
(C),
en la
que
R^{5} y R^{6}, tomados conjuntamente con el
átomo de N al que están unidos, representan un anillo heterocíclico
que contiene N de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un
heteroátomo seleccionado entre N, O y S, estando opcionalmente
condensado el anillo con un anillo de benceno o un anillo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un
heteroátomo seleccionado entre N, O y S, estando opcionalmente
sustituido el sistema de anillo en conjunto con uno o más grupos
seleccionados independientemente de OH, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
halógeno, CONR^{7}R^{8}, SO_{2}NR^{7}R^{8},
(CH_{2})_{b}NR^{7}R^{8} y NHSO_{2}(alquilo
C_{1-4}), y cuando S es un miembro del sistema de
anillo, puede estar sustituido por 1 ó 2 átomos de oxígeno;
R^{7}, R^{8} y b son como se han definido
anteriormente;
en presencia de una base seleccionada entre
t-butóxido sódico y t-pentóxido sódico; y
cuando sea necesario o deseable, convertir el
compuesto resultante de fórmula (A) en una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable, o convertir la sal o solvato
resultante en un compuesto de fórmula (A).
2. Un procedimiento según la
reivindicación 1, en el que R^{1} representa metoxi.
3. Un procedimiento según la
reivindicación 1 ó 2, en el que R^{2} representa metoxi.
4. Un procedimiento según cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que R^{3} representa un
anillo aromático.
5. Un procedimiento según la
reivindicación 4, en el que R^{3} representa
2-piridilo.
6. Un procedimiento según cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que R^{5} y R^{6},
junto con el nitrógeno al que están unidos, representan un anillo
saturado que contiene N de 6 miembros que está condensado con un
anillo de benceno o piridina opcionalmente sustituido.
7. Un procedimiento según la
reivindicación 6, en el que R^{5} y R^{6}, junto con el
nitrógeno al que están unidos, representan un grupo de fórmula
8. Un procedimiento según una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que la reacción se lleva
a cabo en un disolvente aprótico polar.
9. Un procedimiento según una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que la reacción se lleva
a cabo a una temperatura en el intervalo de
10-30ºC.
10. Un procedimiento según una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en el que la base es
t-pentóxido sódico.
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