ES2333628T3 - Procedimiento para preparar derivados de 1-halo-2,7-naftiridinilo. - Google Patents
Procedimiento para preparar derivados de 1-halo-2,7-naftiridinilo. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2333628T3 ES2333628T3 ES07723445T ES07723445T ES2333628T3 ES 2333628 T3 ES2333628 T3 ES 2333628T3 ES 07723445 T ES07723445 T ES 07723445T ES 07723445 T ES07723445 T ES 07723445T ES 2333628 T3 ES2333628 T3 ES 2333628T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- iii
- procedure
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde X es Cl o Br; cuyo procedimiento comprende las etapas siguientes: (i) reacción de un derivado de 3-ciano-4-metilpiridina de fórmula (A): **(Ver fórmula)** con un compuesto de fórmula (II): **(Ver fórmula)** en presencia de N,N-dimetilformamida dialquil-C1-6-acetal; para proporcionar un derivado de enamina de fórmula (III): **(Ver fórmula)** en donde R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, Cl o Br; y Cy representa un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros ligado a N, en donde m es 1 ó 2; n es 1 ó 2; Y representa -CHR-, -NR1-, -O- ó -S(O)x-; x es cero, 1 ó 2; cada R representa independientemente hidrógeno o alquilo-C1-6; y R1 representa hidrógeno o alquilo-C1-6; (ii) ciclación de la enamina de fórmula (III), seguido, según sea necesario, de la eliminación de todos los átomos de Cl o de Br, para obtener el compuesto de fórmula (IV): **(Ver fórmula)** (iii) reacción del compuesto de fórmula (IV) con un agente de halogenación, para obtener un compuesto de fórmula (I). **(Ver fórmula)**
Description
Procedimiento para preparar derivados de
1-halo-2,7-naftiridinilo.
La presente invención se dirige a un
procedimiento para preparar derivados de
1-halo-2,7-naftiridinilo
y a una clase de reactivos de enamina que se pueden utilizar como
reactante en el procedimiento. Los derivados de
1-halo-2,7-naftiridinilo
son útiles como compuestos intermedios en la preparación de
compuestos farmacológicamente activos. Por ejemplo, el documento de
solicitud de Patente Internacional WO 02/068393 describe una clase
de derivados de fenilalanina enamida, que incluyen derivados de
2,7-naftiridin-1-ilamina
fenilalanina como inhibidores potentes de las integrinas \alpha4.
Las
1-halo-2,7-naftiridinas
son útiles como compuestos intermedios en la preparación de tales
derivados de fenilalanina-enamida.
Ikekawa, N. (Chem. Pharm, Bull, 1958, 6,
269-72) describieron por primera vez la síntesis de
1-cloro-2,7-naftiridina
(número de registro CAS 69042-30-4)
vía
2,7-naftiridin-1-ol,
partiendo de ácido 4-metil nicotínico. La síntesis
completa tenía un rendimiento bajo y era inadecuada para la
fabricación a gran escala.
Posteriormente, Baldwin, J.J. (J. Org. Chem,
1978, 43 (25), 4878-80) informó sobre una síntesis
mejorada de
1-hidroxi-2,7-naftiridina,
partiendo de
3-ciano-4-metil-piridina
(número de registro CAS
5444-01-9).
En el procedimiento de Baldwin, la
3-ciano-4-metil
piridina se convierte en
N,N-dimetil-2-(3-ciano-4-piridil)eten-amina
(geometría trans, número de registro CAS
67988-51-6) a través de la acción de
N,N-dimetil formamida dimetil acetal. Sin embargo, la
reacción requiere temperaturas elevadas (150ºC) y tiempos de
reacción largos (16 horas). Además, el producto requiere una
purificación por destilación, usando temperatura elevada y bajo
vacío, 150-160ºC, 0,2 mm de Hg, (documento
US-4176183) con un rendimiento total que sólo es
moderado (63%). Debido a las condiciones de reacción rigurosas y a
la necesidad de purificar mediante destilación, el procedimiento no
es conveniente para la fabricación a gran escala.
En el procedimiento de Baldwin, la
N,N-dimetil-2-(3-ciano-4-piridil)etenamina
(número de registro CAS 67988-51-6)
se convierte en
2,7-naftiridin-1-ol
(número de registro CAS 67988-50-5)
por la acción de bromuro de hidrógeno en ácido acético. Mientras
que la reacción misma es bastante eficaz, el aislamiento del
producto es difícil. El producto se tiene que aislar a partir de un
medio acuoso, mediante extracción continua porque el producto tiene
una solubilidad en agua significativa. Después de una extracción
continua, el producto requiere una purificación adicional mediante
cromatografía instantánea para proporcionar solamente un rendimiento
moderado.
El
2,7-naftiridin-1-ol
(número de registro CAS 67988-50-5)
se puede convertir, por ejemplo, en
1-cloro-2,7-naftiridina
(número de registro CAS 69042-30-4)
calentando la naftiridona en oxicloruro de fósforo en un recipiente
sellado a temperatura elevada, durante un período de tiempo
prolongado (compárese con el documento US 4.859.671), pero esto
proporciona solamente un rendimiento moderado del producto. A
nuestro modo de ver, la reacción, particularmente a gran escala, es
irregular especialmente cuando se opera con una concentración
elevada, ya que la mezcla de reacción tiende a aglomerarse,
produciendo descomposición, rendimientos más bajos y un producto de
menor pureza.
El documento WO 02/068393 también describe un
método para la preparación de derivados de la
1-halo-2,7-naftiridina,
usando
N,N-dimetil-2-(3-ciano-4-piridil)etenamina.
El documento WO 04/007494 describe la
preparación de
1-cloro-2,7-naftiridina
en donde
3-ciano-4-metilpiridina
reacciona con dimetilformamida dimetil acetal o dimetilformamida
dietil acetal en DMF, para producir
3-ciano-4-(N,N'-dimetilamino)etilen-1-il)piridina.
Dicha
3-ciano-4-(N,N'-dimetilamino)etilen-1-il)piridina
se hace reaccionar a continuación con HCl o HBr en ácido acético
para producir
1-hidroxi-2,7-naftiridina,
la cual se convierte posteriormente en
1-cloro-2,7-naftiridina
con oxicloruro de fósforo.
Ahora hemos desarrollado un nuevo procedimiento
para la síntesis de los derivados de
1-halo-2,7-naftiridina,
a través de una enamina ciclada, que es particularmente idóneo para
la síntesis a gran escala. El procedimiento es conveniente para el
funcionamiento y proporciona productos intermedios limpios y
cristalinos con un rendimiento elevado, los cuales no requieren
unos períodos de reacción largos para la preparación.
La presente invención proporciona por
consiguiente, un procedimiento para la preparación de un compuesto
de fórmula (I):
en
donde
X es Cl o Br;
comprendiendo dicho procedimiento las etapas
siguientes:
(i) reacción de un derivado de
3-ciano-4-metilpiridina
de fórmula (A):
con un compuesto de fórmula
(II):
en presencia de
N,N-dimetilformamida
dialquil-C_{1-6}-acetal;
para proporcionar un derivado de enamina de
fórmula (III):
en donde R^{2} y R^{3}
representan independientemente hidrógeno, Cl o Br; y Cy representa
un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, ligado a N, en donde m
es 1 ó 2; n es 1 ó 2; Y representa -CHR-, -NR^{1}-, -O- ó
-S(O)_{x}-; x es cero, 1 ó 2; cada R representa
independientemente hidrógeno o
alquilo-C_{1-6}; y R^{1}
representa hidrógeno o
alquilo-C_{1-6};
(ii) ciclación de la enamina de fórmula (III),
seguida, según sea necesario, de la eliminación de todos los átomos
de Cl o de Br, para obtener el compuesto de fórmula (IV):
(iii) reacción del compuesto de fórmula (IV) con
un agente de halogenación, para obtener un compuesto de fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, X, en el compuesto de
fórmula (I), es un átomo de Cl. En otra realización, X, en el
compuesto de fórmula (I), es un átomo de Br. X en el compuesto de
fórmula (I) es preferentemente Cl.
Ejemplos adecuados del compuesto de fórmula (A)
incluyen
3-ciano-4-metilpiridina,
2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina,
5-cloro-3-ciano-4-metilpiridina,
6-cloro-3-ciano-4-metilpiridina,
3-ciano-2,5-dicloro-4-metilpiridina,
3-ciano-2,6-dicloro-4-metilpiridina,
3-ciano-5,6-dicloro-4-metilpiridina,
2-bromo-3-ciano-4-metilpiridina,
5-bromo-3-ciano-4-metilpiridina,
6-bromo-3-cinao-4-metilpiridina,
3-ciano-2,5-dibromo-4-metilpiridina,
3-ciano-2,6-dibromo-4-metilpiridina,
3-ciano-5,6-dibromo-4-metilpiridina,
2-bromo-5-cloro-3-ciano-4-metilpiridina,
2-bromo-6-cloro-3-ciano-4-metilpiridina,
5-bromo-2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina
y
6-bromo-2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina.
Ejemplos particulares del compuesto de fórmula (A) incluyen
3-ciano-4-metilpiridina
y 3
ciano-2,6-dicloro-4-metilpiridina.
En una realización particular, R^{2} y R^{3}
es cada uno hidrógeno, de modo que el derivado de fórmula (A) es 3
ciano-4-metilpiridina y el compuesto
de fórmula (III) es:
En otra realización, R^{2} y R^{3} es cada
uno Cl. En otra realización, R^{2} es hidrógeno y R^{3} es Cl.
En aún otra realización, R^{2} y R^{3} es cada uno Br. En otra
realización R^{2} es hidrógeno y R^{3} es Br. En otra
realización R^{2} es Cl y R^{3} es Br.
En otra realización particular, el compuesto de
fórmula (A) es
3-ciano-2,6-dicloro-4-metilpiridina.
En una realización, m es 1. En otra realización,
m es 2.
En una realización, n es 1. En otra realización,
n es 2.
Convenientemente, m es 1 y n es 2.
Convenientemente, R representa hidrógeno o
metilo. En una realización, R es hidrógeno. En otra realización, R
es alquilo-C_{1-6}, especialmente
metilo.
Convenientemente, R^{1} representa hidrógeno o
metilo. En una realización, R^{1} es hidrógeno. En otra
realización, R^{1} es
alquilo-C_{1-6}, especialmente
metilo.
En una realización, x es cero. En otra
realización, x es 1. En aún otra realización, x es 2.
En una realización particular, Y representa
-CHR-, especialmente -CH_{2}-.
Ejemplos adecuados para el grupo Cy, incluyen
azetidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
2-metilpirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
2-metilpiperidin-1-ilo,
3-metilpiperidin-1-ilo,
4-metilpiperidin-1-ilo,
3,5-dimetilpiperidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
2,6-dimetilmorfolin-4-ilo,
tiomorfolin-4-ilo y
1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo.
Ejemplos particulares de Cy incluyen
pirrolidin-1-ilo,
2-metilpirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
2-metilpiperidin-1-ilo,
3-metilpiperidin-1-ilo,
4-metilpiperidin-1-ilo,
3,5-dimetilpiperidin-1-ilo
y
2,6-dimetilmorfolin-4-ilo.
En una realización de la invención, Cy representa
pirrolidin-1-ilo.
Ejemplos representativos de los compuestos de
fórmula (III) incluyen
4-[2-(pirrolidin-1-il)vinil]nicotinonitrilo
y
2,6-dicloro-4-[2-(pirrolidin-1-il)vinil]nicotinonitrilo.
Un ejemplo particular del compuesto (III) es
4-[2-(pirrolidin-1-il)vinil]nicotinonitrilo.
Los compuestos de fórmula (III) son nuevos y
representan otro aspecto de la invención.
Los compuestos de fórmula (III) pueden existir
como el isómero separado (del alemán, "entgegen" (E)) o el
isómero junto (del alemán, "zusammen" (Z)) o como mezcla de los
mismos. La invención incluye los isómeros individuales y las
mezclas de los mismos en cualquier proporción.
El compuesto de fórmula (IV) puede existir como
tautómeros y la invención incluye los tautómeros individuales y las
mezclas de los mismos en cualquier proporción.
La presencia de determinados sustituyentes en
los compuestos de las fórmulas (I), (II), (III) o (IV), puede
posibilitar el uso de sales de los compuestos. Las sales adecuadas
incluyen las sales de adición de ácido, tales como clorhidrato o
bromhidrato. Los compuestos de las fórmulas (I), (II), (III) o (IV)
y sus sales, pueden estar en forma de solvato, tal como hidrato o
alcoholato, y todos esos solvatos están incluidos en el alcance de
la presente invención.
La etapa (i) del procedimiento descrito
anteriormente, implica la conversión de un derivado de
3-ciano-4-metilpiridina
de fórmula (A), en un derivado de enamina de fórmula (III). La
enamina de fórmula (III) se prepara de forma beneficiosa, usando
condiciones de reacción relativamente suaves, con una duración
breve. Ventajosamente, el producto resultante cristaliza de modo
conveniente, directamente en el medio de reacción, con un
rendimiento y una pureza elevados, evitando de este modo la
necesidad de extraer con disolventes y una purificación
adicional.
La reacción se puede realizar en dos etapas.
Típicamente, en la primera etapa, un compuesto de fórmula (II), tal
como pirrolidina, se condensa con N,N-dimetil formamida
dialquil-C_{1-6}-acetal,
tal como N,N-dimetilformamida dimetilacetal, a una
temperatura elevada, tal como la de reflujo, durante un tiempo de
aproximadamente 0,5 a 5 horas, generalmente 1,0 a 1,5 horas.
Después de la destilación de las partículas volátiles residuales,
la mezcla condensada resultante se puede utilizar en la siguiente
etapa de reacción, tal como está. Un derivado de
3-ciano-4-metilpiridina
de fórmula (A) se suspende generalmente en un disolvente adecuado,
preferiblemente un alcohol inferior, tal como alcohol isopropílico,
seguido de la adición del producto de la condensación de la etapa
uno. La mezcla de reacción se agita convenientemente a temperatura
ambiente, o se calienta a una temperatura elevada, p. ej., la de
reflujo, durante un tiempo de aproximadamente 0,5 a 6 horas,
generalmente 1,5 a 2,0 horas. El producto de la condensación
adicional se puede añadir para que la reacción continúe hasta la
terminación. Después de eliminar el disolvente, la suspensión
cristalina resultante se puede filtrar. Cuando el compuesto de
fórmula (A) es
3-ciano-4-metilpiridina,
se ha observado que la enamina resultante de fórmula (III) se puede
obtener con un rendimiento típico del 87%.
La etapa (ii) del procedimiento implica la
ciclación de la enamina de fórmula (III), seguido, según sea
necesario, de la eliminación de todos los átomos de Cl o de Br,
para obtener
1-hidroxi-2,7-naftiridina
de la fórmula (IV).
La reacción se puede realizar convenientemente
usando HBr, HCl o H_{3}PO_{4}, generalmente HBr o HCl,
típicamente HBr o HCl acuosos, opcionalmente en presencia de ácido
trifluoroacético. La reacción se puede realizar en un disolvente
adecuado, típicamente un disolvente ácido, tal como ácido acético.
Para ilustrar, una enamina de fórmula (III) se puede agitar en
ácido acético, generalmente a 0-25ºC, típicamente a
10-15ºC, seguido por la adición de ácido
trifluoroacético a una velocidad tal que se mantenga la temperatura
de reacción. La mezcla resultante se puede añadir a una mezcla de
agua y HBr o HCl, típicamente HBr en ácido acético, manteniendo la
temperatura de la reacción a 25-60ºC, típicamente a
40-50ºC. Una vez que la reacción se ha completado,
se puede eliminar el disolvente bajo destilación a vacío,
típicamente con destilación azeotrópica con tolueno. A continuación
se añade convenientemente disolvente, típicamente un alcohol
inferior, p. ej., etanol, en el cual precipita el producto, después
de una concentración adicional, como sal de HBr o sal de HCl.
En un enfoque alternativo, el ácido clorhídrico
concentrado se puede utilizar para ciclar la enamina. A modo de
ilustración, una enamina de fórmula (III) se puede añadir al ácido
clorhídrico, generalmente a 0-25ºC. La mezcla
resultante se calienta a 60-100ºC, típicamente a
80ºC. Una vez que la reacción se ha completado, se puede eliminar
el disolvente bajo destilación a vacío. Disolvente adicional,
típicamente un alcohol, p. ej., n-propanol o
propan-2-ol, se añade
convenientemente en el cual, después de una concentración adicional,
precipita el producto como hidrato de la sal de HCl.
Alternativamente, una vez que la reacción se ha
completado, la reacción se puede enfriar a temperatura ambiente y
el producto se recoge por filtración.
Cuando se emplea
3-ciano-4-metilpiridina
en la etapa (i) del procedimiento, se ha observado que el compuesto
resultante de fórmula (IV) se puede obtener con un rendimiento
típico del 96%. Con el aislamiento como la sal de HBr o la sal de
HCl, se prescinde ventajosamente de la necesidad de extraer
adicionalmente con disolventes y la purificación.
Cuando el derivado de enamina de fórmula (III)
contiene átomos de Cl o de Br, todos ellos se eliminan después de
la ciclación. El producto intermedio ciclado, se trata típicamente
con gas hidrógeno, en presencia de un catalizador apropiado, tal
como paladio sobre carbono, en presencia de acetato sódico, en un
disolvente adecuado, tal como un alcohol inferior, por ejemplo
metanol. Se ha observado que el compuesto resultante de fórmula
(IV), se puede obtener con un rendimiento típico del 64%.
La etapa (iii) del procedimiento implica la
conversión del derivado con un grupo hidroxilo de fórmula (IV) en
el derivado con un grupo halógeno de fórmula (I). El derivado con
grupo hidroxilo se utiliza típicamente como sal de HBr o sal de
HCl. El uso ventajoso de la sal en la reacción de halogenación, da
como resultado un rendimiento mayor y un producto más puro que el
obtenido usando la base libre correspondiente. El hidrobromuro de
2,7-naftiridin-1-ol
es nuevo y constituye un aspecto adicional de la invención.
Generalmente, se hace reaccionar la sal de
2,7-naftiridin-1-ol
con un agente de halogenación adecuado, p. ej., un agente de
cloración, tal como oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o un agente
de bromación, tal como oxibromuro de fósforo (POBr_{3}). Cuando
la sal de HBr reacciona con POCl_{3}, el producto resultante es
generalmente una mezcla de 1-Cl- y
1-Br-2,7-naftiridinas,
típicamente en una proporción de aproximadamente 9:1,
respectivamente, que se puede utilizar para una elaboración
adicional tal cual.
Una cantidad catalítica de
N,N-dimetilformamida (DMF), también se puede emplear en la
reacción, dando como resultado favorable, una reacción más limpia y
más rápida, con un rendimiento superior, que la que se puede
realizar con una concentración más alta.
Para ilustrar, el POCl_{3} se añade
típicamente a la sal de HBr de
2,7-naftiridin-1-ol,
seguido por la adición gota a gota de DMF. La reacción se calienta
de forma conveniente, generalmente a reflujo, durante 1 a 5 horas,
típicamente 3 horas. La reacción se enfría rápidamente por la
adición de una mezcla enfriada, típicamente a -10ºC, de una
solución acuosa básica, p. ej., amoníaco en agua, y un disolvente
orgánico adecuado, tal como acetato de etilo, manteniendo la
temperatura a menos de 20ºC, preferentemente a menos de 15ºC.
Después de extraer la capa acuosa con disolvente orgánico
adicional, p. ej., acetato de etilo, la capa orgánica se puede
lavar con agua, secar y evaporar empleando técnicas convencionales.
Se ha observado que el compuesto resultante de fórmula (I) se puede
obtener con un rendimiento típico del 85-96%.
De hecho, es posible el uso de la sal de HBr o
de HCl de
2,7-naftiridin-1-ol,
preferentemente del hidrato de la sal de hidrocloruro, en la
reacción de halogenación, usando preferentemente POCl_{3}.
El uso más particular del hidrato de la sal de
HBr o de HCl en la reacción de halogenación, típicamente el hidrato
de la sal de HCl en la reacción de cloración, produce resultados
ventajosos en una solución al final de la reacción, comparado con
el uso de la sal de HBr o de HCl anhidra que produce como resultado
un sólido espeso. La solución resultante es más fácil de amortiguar
al completar la reacción y es especialmente susceptible para el uso
en síntesis a gran escala.
Tal y como se emplea en esta memoria, hidrato se
refiere a las formas cristalinas de una sustancia orgánica, en la
cual el disolvente en la red cristalina, es agua. Una persona
experta en la técnica apreciará que los hidratos se pueden formar
mediante una exposición prolongada al aire de la sal anhidra
correspondiente.
El hidrato cristalino de las sales de HBr y de
HCl de
2,7-naftiridin-1-ol,
por ejemplo, se caracteriza a continuación, en particular el
hidrato de hidrocloruro de
2,7-naftiridin-1-ol.
A modo de ilustración, POCl_{3} se añade
típicamente al hidrato de hidrocloruro de
2,7-naftiridin-1-ol.
La reacción se calienta convenientemente, generalmente a reflujo
durante 1 a 5 horas, típicamente 3 horas. A continuación, la mezcla
de reacción se diluye con diclorometano. La reacción se enfría
rápidamente (amortigua) convenientemente, por la adición de una
mezcla enfriada de una solución acuosa básica, p. ej., amoníaco en
agua, y un disolvente orgánico adecuado, tal como diclorometano,
manteniendo idealmente la temperatura a menos de 20ºC,
preferiblemente menos de 15ºC. Después de extraer la capa acuosa, la
capa orgánica se puede lavar con agua, secar y evaporar empleando
técnicas convencionales. La capa orgánica lavada con agua se puede
destilar parcialmente y a continuación, se puede añadir otro
disolvente, tal como acetonitrilo, seguido por una destilación
parcial adicional. Este procedimiento se puede repetir a
continuación. El agua se puede añadir entonces al residuo
resultante, manteniendo idealmente la temperatura interna por encima
de 50ºC, seguidos por un enfriamiento gradual hasta preferiblemente
5ºC. Después de dejar reposar, el sólido resultante se puede recoger
por filtración y lavar típicamente con agua y secar.
Se ha observado que el compuesto resultante de
fórmula (I), se puede obtener con un rendimiento típico de
85-96%.
En un enfoque alternativo, el agente de
halogenación se puede generar a partir de una mezcla de cloruro de
tetra-n-butilamonio y de pentóxido de fósforo.
La conversión directa de la enamina (III) en el
compuesto (I), en donde X es Br, también se puede conseguir. Así,
en otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento
para la preparación de un compuesto de fórmula (I), tal y como se
ha descrito anteriormente, en donde X es Br, que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (III), tal y como se ha definido
anteriormente, con HBr. Aquí, una solución de la enamina (III) se
prepara convenientemente y a esta solución enfriada (p. ej., -5ºC),
se añade de forma adecuada bromuro de hidrógeno gaseoso. Como
disolvente, se puede utilizar ácido acético. Alternativamente, se
puede emplear un disolvente, tal como diclorometano. Cuando la
reacción se completa, la mezcla se vierte típicamente sobre
NaHCO_{3} saturado. A continuación, se separan las capas y la capa
orgánica se seca y se evapora, produciendo el bromuro bruto
(I).
De una manera similar, la conversión directa de
la enamina (III) en el compuesto (I), en donde X es Cl, también se
puede conseguir. Así, en otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula (I), tal y como se ha descrito anteriormente, en donde X es
Cl, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III),
tal y como se ha descrito anteriormente, con HCl. Típicamente, una
solución de la enamina (III) se agita en un disolvente adecuado, tal
como ácido acético, seguido por la adición de HCl, por ejemplo, en
el ácido acético.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes Ejemplos no son limitativos y
pretenden ilustrar la presente invención. Todas las temperaturas
están en ºC. Se emplean las abreviaturas siguientes:
- EtOAc -
- acetato de etilo;
- MeOH -
- metanol;
- AcOH -
- ácido acético;
- Ar -
- arilo;
- iPr -
- isopropilo;
- SG -
- peso específico;
- DMF -
- N,N-dimetilformamida;
- IPA -
- alcohol isopropílico;
- DCM -
- diclorometano;
- EtOH -
- etanol;
- DMSO -
- dimetilsulfóxido;
- Me -
- metilo;
- MeCN -
- acetonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los nombres de la IUPAC de los compuestos
mencionados en los ejemplos, fueron generados con la versión 6.00
de ACD.
Los espectros ^{1}H RMN se registraron en un
espectrómetro AV-300 o DRX-400 de
Bruker, operando a 300,13 MHz o 400,13 MHz para los protones, y
empleando el paquete de programas de Bruker XWINNMR. Los espectros
se adquirieron en a temperatura ambiente, a no ser que se indique
de otro modo. Los desplazamientos químicos se proporcionan en ppm,
haciendo referencia al TMS interno o a la señal residual del
disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los tiempos de retención de LCMS (RT) dados, se
generaron en una Hewlett-Packard 1100 LC/MS,
empleando el siguiente método:
pH = 2,5 columna Phenomenex Luna 3 \mu
C_{18} (2) 50 x 4,6 mm; fase móvil A = 0,1% de ácido fórmico en
agua; fase móvil B = 0,1% de ácido fórmico en MeCN; caudal de 0,9 mL
min^{-1}; temperatura de la columna 40ºC.
pH = 5,8 columna Phenomenex Luna 5
\mu C_{18} (2) 100 x 4,6 mm; fase móvil A = NH_{4}OAc 5 mM pH
5,8; fase móvil B = 95:5 de MeCN: NH_{4}OAc 100 mM pH 5,8; caudal
de 3,0 mLmin^{-1}; temperatura de la columna
35ºC.
Diferentes métodos que incluyen el análisis de
Karl-Fisher, la difracción de rayos X a través de
polvo (XRPD), de rayos X de cristal único, la espectroscopía
infrarroja, la calorimetría diferencial de barrido (DSC) y estudios
de la sorción dinámica de vapor, también se emplean para
caracterizar los Ejemplos 2, 2a, 3 y 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El dimetilformamida dimetilacetal (11,21 g, 1,11
equivalentes) se cargó en pirrolidina (10,22 g, 1,70 equivalentes)
a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 83ºC y se agitó a
esta temperatura durante 1,5 horas, el conjunto de la reacción
estaba listo para la destilación atmosférica, y se destiló hasta
alcanzar una temperatura interna de 118ºC, a continuación se
permitió enfriar y el aceite móvil resultante se empleó directamente
en la siguiente etapa.
Etapa
2
3-Ciano-4-metilpiridina
(10,00 g, 1,0 equivalente) se suspendió en IPA (10 ml), y el
producto de la condensación procedente de la Etapa 1, se
cargó a temperatura ambiente, seguido de un aclarado con IPA (10
ml). La mezcla se calentó a reflujo y se mantuvo a reflujo durante
2 horas, cuando el análisis del HPLC (sistema 1) mostraba un 98% de
conversión. Se dejó enfriar la reacción y se agitó a temperatura
ambiente durante una noche, después de lo cual, el sólido se
recogió por filtración, se suspendió sobre el filtro con IPA (16
ml), después se lavó a fondo con IPA (7 ml). El sólido se secó a
vacío para proporcionar el compuesto del título, rendimiento 14,76
g, 87%. \deltaH (CDCl_{3}) 8,49 (1H, s), 8,23 (1H, d J
5,9 Hz), 7,56 (1H, d, J 13,2 Hz), 7,09 (1H, d, J 5,9
Hz), 5,21 (1H, d, J 13, 2 Hz), 3,40 (4H, m), 2,00 (2H, t,
J 6,6 Hz). LCMS pH 5,8 (ES^{+}) RT 2,92 minutos, 200
(M+H)^{+}.
Las aminas distintas de la pirrolidina, también
son adecuadas, más adelante se ofrece una tabla de las mismas. En
un ejemplo representativo, una piperidina (1,19 g, 1,65
equivalentes) y N,N-dimetilformamida dimetilacetal (1,11 g,
1,10 equivalentes) se disolvieron en IPA (2 ml) y se calentaron a
reflujo durante 2 horas. En este momento, se añadió
3-ciano-4-metilpiridina
(1,0 g, 1,0 equivalente) fue añadido y la reacción se sometió a
reflujo durante 2 horas más. Los datos de LCMS pH 5,8 para esta y
otras aminas, se proporciona a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Método
A
El Ejemplo 1, 668,6 g (1 equivalente) se
suspendió en AcOH, 835 ml (1,25 volúmenes) y se enfrió con agitación
a 10-15ºC. El ácido trifluoroacético, 1,84 L (2,75
volúmenes) se cargó, manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC,
durante la adición. La solución resultante se añadió a una mezcla de
agua, 135 ml (0,2 volúmenes, 2,2 equivalentes) y a HBr, 1,35 L (45%
p/p de AcOH, 2 volúmenes, 2,2 equivalentes) mientras que se mantenía
la temperatura por debajo de 45ºC. La mezcla se agitó a
40-50ºC, hasta que se juzgó que la conversión se
había completado, mediante HPLC (sistema 1) (1,5-2
h). La mezcla se ubicó para la destilación a vacío, y la presión se
redujo con cuidado para conseguir la destilación
(4,5-5 volúmenes recogidos, @ 110-70
mbar, 40-60ºC). El tolueno (2 volúmenes) se cargó y
el disolvente se destiló (2-2,5 volúmenes, @
110-70 mbar, 40-60ºC) y el
procedimiento se repitió. El etanol (3,5 volúmenes) se cargó y una
proporción del disolvente de la reacción se eliminó por destilación
(1,3-1,6 volúmenes, @ 110-70 mbar,
40-60ºC). Se dejó enfriar la mezcla, se agitó a
temperatura ambiente y se recogió el material precipitado por
filtración. La torta de filtración se suspendió con etanol (1,7
volúmenes), se filtró y se secó a vacío a 40-50ºC,
para proporcionar el compuesto del título como un sólido
blanquecino (745,9 g, 97,9%). \deltaH (DMSO) 9,47 (1H, s), 8,78
(1H, d, J 6,3 Hz), 8,08 (1H, d, J 6,3 Hz), 7,83 (1H,
t, J 6,8 Hz), 6,81 (1H, d, J 7,0 Hz). LCMS pH 2,5
(ES^{+}) RT 0,53 minutos, 147 (M+H)^{+}.
Análisis Karl-Fisher de 0,9% p/p
de agua.
La espectroscopía infrarroja (espectro PE,
muestreo ATR) se caracteriza (pero no está restringida a) por los
picos en 1653, 1633, 1247, 1223, 813, 796 y 759 cm^{-1}.
La calorimetría diferencial de barrido (DSC)
(Mettler Toledo DSC12E, bandeja del aluminio, velocidad del barrido
10ºC/min, 30-320ºC) muestra una endotermia con un
inicio en aproximadamente 265º.
Método
B
De forma similar, el
4-[2-piperidin-1-il-vinil]nicotinonitrilo
(18,79 g) se cicló, tal y como se ha descrito en el Método A, para
proporcionar el compuesto del título bruto, 19,64 g (98%),
LCMS (pH 5,8) RT 1,38 minutos, (M+H)^{+}
147.
147.
Ejemplo
2a
Análisis Karl-Fisher de 7,5% p/p
de agua, equiparable a 1,0 mol de agua por mol de hidrobromuro de
2,7-naftiridin-1-ol.
La espectroscopía infrarroja (espectro PE,
muestreo ATR) se caracteriza (pero no está restringida) por los
picos en aproximadamente 3394, 1653, 1633, 1253, 1229, 837 y 781
cm^{-1}. La banda ancha en 3394 cm^{-1} es característica de un
grupo OH intermolecular, unido a hidrógeno.
DSC (Mettler Toledo DSC12E, bandeja del
aluminio, velocidad del barrido 10ºC/min, 30-320ºC)
muestra un inicio endotérmico ancho en aproximadamente 65ºC,
seguido de una endotermia similar con inicio en aproximadamente
265ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
4-[2-Pirrolidin-1-ilvinil]nicotinonitrilo
(Ejemplo 1) (2,00 g) se añadió, a temperatura ambiente, a HCl SG
1,18 (10 ml) durante un periodo de tiempo de 5 minutos. La solución
se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos, después se
calentó a 80ºC durante 20 minutos, cuando el análisis con HPLC
(sistema 1) indicaba la conversión completa. Se dejó enfriar la
reacción, a continuación se concentró bajo presión reducida y se
sometió a destilación azeotrópica cuatro veces con etanol. A estos
residuos se añadió etanol (4,5 ml) y la suspensión resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual, el
sólido se aisló por filtración, se lavó con etanol (2 x 1 ml) y se
secó a vacío para proporcionar el compuesto del título, rendimiento
1,64 g (90%), como un sólido verde. \deltaH (MeOD) 9,52 (1H, s),
8,75 (1H, d, J 6,5 Hz), 8,15 (1H, d, J 6,5 Hz), 7,87
(1H, d, J 7,1 Hz), 6,88 (1H, d, J 7,1 Hz). LCMS pH 2,5
(ES^{+}) RT 0,53 minutos, 147 (M+H)^{+}.
Análisis Karl-Fischer (aislado a
partir de etanol seco) de 0,93% p/p de agua.
Los patrones de la difracción de rayos X a
través de polvo (XRPD) (material a granel) fueron recogidos en un
difractómetro de Siemens D5000, usando radiación CuK_{\alpha}.
Caracterizados (pero no restringidos) por los picos siguientes:
9,4, 13,1, 14,0, 14,3, 15,8, 16,8, 20,5, 23,4, 23,8, 25,0, 25,3,
26,7, 27,0, 27,5, 28,0, 28,3, 29,3, 30,8, 35,8, 36,5 2\theta
grados.
La espectroscopía infrarroja (espectro PE,
muestreo ATR) se caracteriza (pero no está restringida) por los
picos en 1678, 1611, 1462, 845, 806 y 798 cm^{-1}.
DSC (Mettler Toledo DSC12E, bandeja del
aluminio, velocidad de barrido 10ºC/min, 20-220ºC)
muestra un solo pico endotérmico ancho, inicio aproximadamente en
155ºC y terminación en 210ºC.
Estudios de la sorción dinámica de vapor
(sistemas de medición de la superficie DVS 1000) a 25ºC, muestran
una pérdida muy lenta de aproximadamente 1,2% p/p con 0% de RH
durante ocho horas. Esta pérdida se recupera rápidamente al elevar
RH por encima del 10%, y hay otra ganancia lenta de aproximadamente
1% p/p con 95% de RH. Los cambios en el peso con RH eran
reproducibles a través de dos ciclos de RH.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
A
4-[2-Pirrolidin-1-ilvinil]nicotinonitrilo
(Ejemplo 1) (10,01 g) se añadieron a HCl SG (peso específico) 1,18
(50 ml) durante un periodo de tiempo de 5 minutos a temperatura
ambiente. La reacción se calentó a continuación a 80ºC, el análisis
mediante HPLC (Sistema 1) después de 35 minutos indicaba la
conversión completa. La reacción se enfrió a 40ºC y se aplicó
vacío, y se eliminaron 2,5 ml del material destilado. A
continuación, se añadió a la reacción
propan-1-ol (40 ml), se aplicó de
nuevo vacío y se eliminaron 30 ml de material destilado. Se añadió
una segunda porción de propan-1-ol,
se aplicó de nuevo vacío y se eliminaron 27 ml de material
destilado. Se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente, y
después de agitar durante 15 minutos, el sólido se recogió por
filtración, se suspendió sobre el filtro con
propan-1-ol (15 ml) y se lavó a
fondo con propan-1-ol (2 x 10 ml).
Este sólido se secó a vacío para proporcionar el compuesto del
título como un sólido amarillo pálido, rendimiento 8,88 g (88%).
Datos de la RMN, como los del Ejemplo 3 anterior.
Análisis Karl Fischer (cristalizado en
n-propanol o i-propanol acuoso), de
9,2% p/p de agua, 1,0 equivalente, hidrato.
Datos de la difracción de rayos X de cristal
único: Los cristales de dejaron crecer en n-propanol
acuoso (instrumento: Nonius Kappa CCD) C8 H9 Cl N2 0,2, M = 200,62,
grupo espacial monoclínico C2/c, a 12,4267(3) Angstroms b
7,5329(2) Angstroms c 18,7840(7) Angstroms, alfa =
90,00 grados, beta = 94,0230(10) grados, gamma = 90,00
grados, V = 1754,02 Angstroms cúbicos, T = 120 K, Z = 8, densidad
(calculada) = 1,519 g/cm^{3}, \lambda = 0,71073 Angstroms. Los
valores residuales finales para 124 parámetros eran R_{1}
{I>2sigma (I)}= 0,0411 y wR2 = 0,0965.
El patrón simulado de la difracción de rayos X a
través de polvo, asociado con esta estructura se caracteriza (pero
no está restringido) por los picos siguientes: 9,4, 13,8, 14,4,
14,7, 17,0, 17,7, 20,2, 23,6, 23,9, 25,3, 26,9, 27,1, 27,7, 27,9,
28,3, 28,8, 29,7, 31,0, 33,3, 35,5, 36,1, 36,8 2\theta grados
(datos simulados por Mercury 1.4.1 para \lambda = 1,54056
Angstroms).
Se observó que un patrón de la difracción de los
rayos X a través de polvo, obtenido a partir de una muestra a
granel, coincidía con el patrón simulado anterior: difractómetro de
Philips Xpert, usando radiación CuK\alpha no monocromática, a
temperatura ambiente de laboratorio, proporcionó los picos en: 9,5,
13,7, 14,3, 14,6, 16,8, 17,6, 20,0, 23,3, 23,8, 25,1, 26,7, 27,0,
27,5, 27,7, 28,0, 28,6, 29,4, 30,8, 33,3, 35,1, 35,6, 36,6
2\theta grados.
La espectroscopía infrarroja (espectro PE,
muestreo ATR) se caracteriza (pero no está restringida a) por los
picos en aproximadamente 3383, 1678, 1635, 1462, 845, 812 y 783
cm^{-1}. La banda ancha en 3383 cm^{-1}, es característica de
grupos OH unidos a hidrógeno intermoleculares, y concuerda con la
estructura cristalina con rayos X de este material.
DSC (Mettler Toledo DSC 12E, bandeja de
aluminio, velocidad 10ºC/min, 20-220ºC) muestra tres
eventos: una endotermia ancha inicial, comienzo aproximadamente en
125ºC, un comienzo agudo de endotermia en aproximadamente en 165ºC,
y un comienzo final de endotermia ancha aproximadamente en
190ºC.
Estudios de la sorción dinámica de vapor
(sistemas de medición de la superficie DVS 1000) a 25ºC, no
mostraban esencialmente ninguna pérdida o ganancia de peso después
de 2 ciclos que cubrían el intervalo 0-95% RH,
implicando una estabilidad considerable.
Método
B
4-[2-Pirrolidin-1-ilvinil]nicotinonitrilo
(Ejemplo 1) (20,00 g) se añadieron a HCl SG 1,18 (60 ml) a
temperatura ambiente, y esta adición se lavó con otra carga de HCl
SG 1,18 (20 ml). La solución resultante se calentó a 80ºC durante 1
hora y se mantuvo a esta temperatura durante 20 minutos. A
continuación, se enfrió a 40ºC y se añadió
propan-2-ol (100 ml) a lo largo de
treinta minutos. Se aplicó vacío y se retiraron 96 ml de material
destilado. Se aplicó otra carga de
propan-2-ol (100 ml), se volvió a
aplicar vacío y se eliminaron 63 ml de material destilado. La
mezcla se enfrió a continuación a 20ºC, se agitó durante 2,75 horas
y el material sólido se recogió por filtración. El material sólido
se lavó a fondo con 20 ml de
propan-2-ol acuoso al 10%, se
suspendió sobre material sinterizado con 30 ml de
propan-2-ol y se lavó con 20 ml
adicionales de propan-2-ol acuoso
al 10%. El sólido se secó a vacío hasta obtener el compuesto del
título como un sólido amarillo, 18,47 g (92%), datos de la RMN como
los anteriores en el Ejemplo 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
A
El Ejemplo 1 (1,00 g, 1 equivalente) se cargó en
un matraz seguido de 85% en peso de H_{3}PO_{4} (10 ml) y se
calentó a 90ºC. Después de 35 minutos, se realizó un muestreo y se
analizó mediante LCMS pH 5,8, RT 1,38 min, (M+H)^{+}
147.
Método
B
El Ejemplo 1 (1,0 g) se suspendió/disolvió en
ácido acético glacial (3,88 ml) y agua (90,5 \mul, 1 eq.),
después se agitó a temperatura ambiente para añadir 45% p/v de HBr
en AcOH (3,62 ml, 4,0 eq.). A continuación, se calentó la reacción
a 40ºC y se realizó un muestreo a intervalos para el análisis con
HPLC. Después de 4 h 40 minutos, se completó la conversión y se
obtuvo un 73% de rendimiento de la solución del compuesto del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
El oxicloruro de fósforo, 1,645 kg (2 volúmenes)
se añadió al Ejemplo 2, 0,50 kg, y la mezcla se agitó mientras que
se cargaba DMF, 20 g (0,1 moles eq.) desde un embudo cuentagotas. A
continuación, se hirvió la mezcla a reflujo durante 3 horas. La
parte superior del termointercambiador se ventiló con un separador
cargado con soda cáustica, a través de una fuente de burbujas
cargada con aceite, para eliminar el HCl desprendido. La
preparación se enfrió a 20-25ºC y se realizó un
muestreo para comprobar la terminación del HPLC (sistema 2) antes
de proceder.
Mientras que la reacción estaba en marcha, se
cargó un segundo recipiente con amoníaco 0.88, 3,65 kg (8,3
volúmenes) y agua, 4,15 kg (8,3 volúmenes). Esta mezcla se enfrió
posteriormente a -10ºC y se añadió acetato de etilo, 4,5 kg (5
volúmenes). Los contenidos de los recipientes de la reacción se
enfriaron rápidamente a continuación en los contenidos del segundo
recipiente, manteniendo la temperatura a <15ºC. El enfriamiento
se cortó al final de la adición y se permitió entonces agitar la
mezcla para sedimentar. Una vez que se obtuvo la capa orgánica, se
extrajo la fase acuosa con más acetato de etilo, 4,5 kg (5
volúmenes) cargado a través del recipiente de la reacción y la
línea de conexión. Después de la segunda agitación y separación, se
cargó un tercer lavado con acetato de etilo, 1,35 kg (2 volúmenes)
en el recipiente de reacción y se enfrió de nuevo a
0-5ºC. A continuación, se añadieron lentamente los
líquidos acuosos en el recipiente de reacción, manteniendo la
temperatura interna inferior a 15ºC, hasta que se completó. Después
de agitar, la mezcla se transfirió al recipiente de trabajo y los
líquidos acuosos restantes y el acetato de etilo, 2,25 kg (3
volúmenes) se emplearon como lavados en línea. El conjunto se agitó
otra vez en el recipiente de trabajo antes de la tercera
separación. Los líquidos acuosos se extrajeron por cuarta vez con
acetato de etilo, 4,5 kg (5 volúmenes), se cargaron en el
recipiente de trabajo a través del recipiente de reacción. Después
de la cuarta separación, las soluciones de acetato de etilo
combinadas se filtraron, se retrolavaron con agua (1 volumen), y a
continuación se secaron sobre sulfato de magnesio (0,25
equivalentes en peso). La suspensión se filtró y la torta inorgánica
se lavó con acetato de etilo adicional, 0,45 kg (2 x 1 volúmenes).
La eliminación del disolvente a vacío proporcionó el producto bruto
que era suficientemente puro para ser utilizado sin la purificación
descendente, después de secar a vacío a 35-40ºC,
para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino
(609 g, 95,1%). Mezcla NB de
1-cloro-2,7-naftiridina
y
1-bromo-2,7-naftiridina
en una proporción de aproximadamente 90:10: de Cl:Br, tal y como se
muestra mediante HPLC (Sistema 2). Datos obtenidos para
1-cloro-2,7-naftiridina.
\deltaH (CDCl_{3}) 9,76 (1H, s), 8,83 (1H, d, J 5,7 Hz),
8,48 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,67 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,63
(1H, d, J 5,7 Hz). LCMS pH 2,5 (ES^{+}) RT 2,10 minutos,
165,2 (M+H)^{+}.
P.f. = 117,6ºC.
P.f. = 117,6ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
A
El oxicloruro de fósforo 108 ml, 170 g (2
volúmenes) se añadió al Ejemplo 4, 60 g (que contenía agua al
\sim9% en peso). A continuación se hirvió la mezcla a reflujo
durante 3,5 horas. La parte superior del termointercambiador se
ventiló con un separador cargado con soda cáustica, a través de una
fuente de burbujas cargada con aceite, para eliminar el HCl
desprendido. La preparación se enfrió a 20-25ºC y se
realizó un muestreo para una HPLC (Sistema 2) que mostraba que la
reacción se había completado. A la mezcla de reacción se añadieron
240 ml de DCM, para ayudar a lavar el recipiente. A continuación,
el reactor se ajustó a 5-10ºC y se añadió lenta y
cuidadosamente la mezcla de reacción anterior a una mezcla de amonio
0.88 (8 volúmenes) 480 ml y agua (8 volúmenes), 480 ml, manteniendo
la temperatura inferior a 15ºC. Una vez que se había separado la
capa orgánica, se extrajo la fase acuosa con más DCM, 240 ml que
también se había utilizado para lavar el recipiente de reacción.
Las capas orgánicas combinadas se retrolavaron a continuación con
180 ml de agua. La eliminación del disolvente a vacío proporcionó
el producto bruto que estaba suficientemente puro ser utilizado sin
una purificación corriente abajo, después de secar a vacío a
35-40ºC, para obtener el compuesto del título como
un sólido blanquecino (47,5 g, 96,7%). \deltaH (CDCl_{3}) 9,76
(1H, s), 8,83 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,48 (1H, d, J 5,7
Hz), 7,67 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,63 (1H, d, J 5,7 Hz).
LCMS pH 2,5 (ES^{+}) RT 2,10 minutos, 165,2 (M+H)^{+}.
P.f. = 118,1-119,8ºC.
Método
B
Se añadieron 1500 ml de oxicloruro de fósforo,
2469,5 g (2 volúmenes), al Ejemplo 4, 750 g (que contenía \sim9%
de agua en peso). A continuación se hirvió la mezcla a reflujo
durante 2 horas. La parte superior del termointercambiador se
ventiló con un separador cargado con soda cáustica, a través de una
fuente de burbujas gaseosas cargada con aceite, para eliminar el
HCl desprendido. La preparación se enfrió a 20-25ºC
y se realizó un muestreo para una HPLC (Sistema 2) que mostraba que
la reacción se había completado. A la mezcla de reacción se
añadieron 4500 ml de DCM, para ayudar a lavar el recipiente. A
continuación, el reactor se ajustó a 5-10ºC y se
añadió lenta y cuidadosamente la mezcla de reacción anterior a una
mezcla de amonio 0.88 (8 volúmenes) 6375 ml y agua (8 volúmenes)
6375 ml, manteniendo la temperatura inferior a 15ºC. Una vez que se
había separado la capa orgánica, se extrajo la fase acuosa con más
DCM, 2 x 1500 ml que también se había utilizado para lavar el
recipiente de reacción. Las capas orgánicas combinadas se
retrolavaron a continuación con 3750 ml de agua. La solución de DCM
resultante se destiló a continuación a presión atmosférica,
eliminando \sim6600 ml de disolvente. Al recipiente de la
destilación, se añadieron 900 ml de acetonitrilo y la destilación
continuó, eliminando otros 900 ml de material destilado. Este
procedimiento se repitió con otra adición de 900 ml de acetonitrilo
y la eliminación de 900 ml de material destilado. A los residuos
resultantes, se añadió 3000 ml de agua en un periodo de tiempo de
30 minutos, manteniendo la temperatura interna superior a 50ºC. La
suspensión se fue enfriando a continuación gradualmente hasta 5ºC,
manteniéndola en este punto durante una hora y el material sólido
se recogió por filtración y se lavó con 1500 ml de agua. Después, se
secó a vacío a 35-40ºC para obtener el compuesto
del título como un sólido blanquecino (526,5 g, 85,5%). HPLC >
99,8% de pureza. \deltaH (CDCl_{3}) 9,76 (1H, s), 8,83 (1H, d,
J 5,7 Hz), 8,48 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,67 (1H, d,
J 5,7 Hz), 7,63 (1H, d, J 5,7 Hz). LCMS pH 2,5
(ES^{+}) RT 2,10 minutos, 165,2 (M+H)^{+}. P.f. =
118,1-119,8ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2,7-naftiridin-1-ol
(Ejemplo 5) 1,0 g (6,85 mmol), cloruro de tetrabutilamonio 2,21 g
(7,95 mmol) y pentóxido de fósforo 2,31 g (0,016 mol) en 15 ml de
tolueno, se agitó en un matraz de fondo redondeado. A continuación
la mezcla se hirvió a reflujo durante 4,5 horas. La preparación se
enfrió a 20-25ºC y se realizó un muestreo para la
HPLC (Sistema 2) que mostraba que la reacción se había completado
aproximadamente en un 20%. El disolvente tolueno se eliminó de la
masa sólida y la eliminación del disolvente a vacío proporcionó el
producto bruto que estaba suficientemente puro para ser utilizado
sin una purificación descendente, después de secar a vacío a
35-40ºC, para proporcionar el compuesto del título
como un sólido blanco (200 mg, 17,8%). \deltaH (CDCl_{3}) 9,76
(1H, s), 8,83 (1H, d, J 5,7 Hz), 8,48 (1H, d, J 5,7
Hz), 7,67 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,63 (1H, d, J 5,7 Hz).
LCMS pH 2,5 (ES^{+}) RT 2,10 minutos, 165,2 (M+H)^{+}.
P.f. = 118,1-119,8ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
A
El Ejemplo 1 (100 g) se disolvió en
15-20 volúmenes de diclorometano
(1,5-2,0 L) y se enfrió hasta -5ºC. A esta
solución, se añadió bromuro de hidrógeno gaseoso. Durante el
transcurso de la reacción, se permitió que la mezcla se calentara
hasta 20ºC. La conversión estaba controlada por HPLC (Sistema 2) y
se completó después de aproximadamente 5 horas. A continuación, se
vertió la mezcla de reacción en NaHCO_{3} saturado, y las capas
se separaron, extrayendo adicionalmente la capa acuosa con
diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron a
continuación (MgSO_{4}) y después se evaporaron hasta sequedad. La
bromonaftiridina bruta 97,7 g (93%) se purificó recristalizando en
metanol/agua, después de secar a vacío a 35-40ºC,
para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón
claro (59,9 g, 57%). \deltaH (CDCl_{3}) 9,70 (1H, s), 8,82 (1H,
d, J 6,0 Hz), 8,46 (1H, d, J 5,7 Hz), 7,63 (2H, t,
J 5,3 Hz). LCMS pH 2,5 (ES^{+}) RT 2,22 minutos, 211,1
(M+H)^{+}.
Método
B
El Ejemplo 1 (1,0 g) se suspendió/disolvió en
ácido acético glacial (3,88 ml) y se agitó a temperatura ambiente
para la adición de 45% p/v de HBr en AcOH (3,62 ml, 4,0 eq.). A
continuación, se calentó la reacción a 40ºC y se realizó un
muestreo a intervalos para el análisis con HPLC. Después de 30
minutos, la conversión de la enamina era completa, y se obtuvo un
rendimiento de la solución del 68% de compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 1 (1,0 g) se suspendió/disolvió en
ácido acético glacial (3,65 ml) y se agitó a temperatura ambiente
para la adición de HCl en AcOH (\sim5,3 M, 3,85 ml, 4,0 eq.). A
continuación, se calentó la reacción a 40ºC y se realizó un
muestreo a intervalos para el análisis con HPLC. Después de 1 hora y
50 minutos, la conversión de la enamina era incompleta, pero se
obtuvo un rendimiento de la solución del 13% de compuesto del
título
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz se cargó la dimetilformamida
dimetilacetal (7,18 g, 1,1 equivalentes) y la pirrolidina (6,39 g,
1,7 equivalentes) y la mezcla se calentó a 95ºC durante dos horas.
En este tiempo, la reacción se destiló hasta que la temperatura
interna alcanzó 114ºC y el aceite resultante se almacenó bajo
nitrógeno. En un matraz separado, se añadió
2,6-dicloronicotinonitrilo (10,05 g, 1,00
equivalente) y propan-2-ol (10 ml),
y a esta mezcla se añadió el aceite de la primera etapa, junto con
otros 10 ml de propan-2-ol. Esto
causó que la temperatura interna subiera a 45ºC y se formara un
material precipitado rojo. La reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas, cuando el sólido se aisló por la
filtración. La torta de filtración se suspendió con
propan-2-ol (10 ml), se lavó a
fondo con propan-2-ol (10 ml) y se
secó a vacío para proporcionar el compuesto del título, 4,94 g
(34%). LCMS (pH 5,8), RT 4,17 minutos, [M+H]^{+}
268/270.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz se añadió c.HCl (8 ml), al cual se
añadió el Ejemplo 11 (1,00 g) y la adición se lavó con c.HCl (2
ml). La reacción se calentó a 60ºC durante 90 minutos y a
continuación se permitió enfriar a temperatura ambiente. El sólido
se aisló por filtración, se lavó a fondo con agua (2 ml) y se secó a
vacío para proporcionar el compuesto del título, 0,25, g (31%).
LCMS (pH 5,8) RT 2,34 minutos, [M+H]^{+} 215/217.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz se cargó el Ejemplo 12 (0,20 g,
1,00 equivalente), 5% de Pd/C (0,02 g, 10% en peso), acetato de
sodio (0,31 g, 4,1 equivalentes) y metanol (10 ml). Esto se agitó a
continuación a temperatura ambiente, a presión atmosférica de
hidrógeno durante 22 horas y cuarto. La reacción se filtró a través
de Celite® y se concentró a presión reducida. El residuo se dividió
entre DCM (10 ml) y agua (5 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM
(2 x 5 ml). Los materiales orgánicos se combinaron, se secaron con
sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida
para proporcionar el compuesto del título, 0,09 g (64%). LCMS (pH
5,8), RT 1,38 minutos, [M+H]^{+} 147.
Claims (9)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I):
en
donde
X es Cl o Br;
cuyo procedimiento comprende las etapas
siguientes:
(i) reacción de un derivado de
3-ciano-4-metilpiridina
de fórmula (A):
con un compuesto de fórmula
(II):
en presencia de
N,N-dimetilformamida
dialquil-C_{1-6}-acetal;
para proporcionar un derivado de enamina de
fórmula (III):
en donde R^{2} y R^{3}
representan independientemente hidrógeno, Cl o Br; y Cy representa
un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros ligado a N, en donde m es
1 ó 2; n es 1 ó 2; Y representa -CHR-, -NR^{1}-, -O- ó
-S(O)_{x}-; x es cero, 1 ó 2; cada R representa
independientemente hidrógeno o
alquilo-C_{1-6}; y R^{1}
representa hidrógeno o
alquilo-C_{1-6};
(ii) ciclación de la enamina de fórmula (III),
seguido, según sea necesario, de la eliminación de todos los átomos
de Cl o de Br, para obtener el compuesto de fórmula (IV):
(iii) reacción del compuesto de fórmula (IV) con
un agente de halogenación, para obtener un compuesto de fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en donde Cy representa
pirrolidin-1-ilo.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó
2, en donde, en la etapa (ii), se realiza la ciclación usando HBr,
HCl o H_{3}PO_{4}.
4. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde, en la etapa (iii), el agente de
halogenación es oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo o se
genera a partir de cloruro de
tetra-n-butilamonio y pentóxido de
fósforo.
5. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde la sal de hidrobromuro o de
hidrocloruro del compuesto de fórmula (IV) se emplea en la etapa
(iii) del procedimiento.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5,
en donde el hidrato de la sal de hidrobromuro o de hidrocloruro del
compuesto de fórmula (IV), se emplea en la etapa (iii) del
procedimiento.
7. Un procedimiento según la reivindicación 5 ó
6, en donde el compuesto de fórmula (IV) es hidrato de hidrocloruro
de
2,7-naftiridin-1-ol.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de fórmula (III):
en donde R^{2} y R^{3}
representan independientemente hidrógeno, Cl o Br; y Cy representa
un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros ligado a N, en donde m es
1 ó 2; n es 1 ó 2; Y representa -CHR-, -NR^{1}-, -O- ó
-S(O)_{x}-; x es cero, 1 ó 2; cada R representa
independientemente hidrógeno o
alquilo-C_{1-6}; y R^{1}
representa hidrógeno o
alquilo-C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) tal y como se ha definido en la
reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (III), tal y como se ha definido en la reivindicación 1,
con HBr o HCl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0605766.5A GB0605766D0 (en) | 2006-03-22 | 2006-03-22 | Process |
| GB0605766 | 2006-03-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2333628T3 true ES2333628T3 (es) | 2010-02-24 |
Family
ID=36383981
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES07723445T Active ES2333628T3 (es) | 2006-03-22 | 2007-03-21 | Procedimiento para preparar derivados de 1-halo-2,7-naftiridinilo. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090221828A1 (es) |
| EP (1) | EP1999110B1 (es) |
| JP (1) | JP2009530336A (es) |
| KR (1) | KR20090028682A (es) |
| CN (1) | CN101405267A (es) |
| AT (1) | ATE443045T1 (es) |
| AU (1) | AU2007228939A1 (es) |
| BR (1) | BRPI0708560A2 (es) |
| CA (1) | CA2642452A1 (es) |
| DE (1) | DE602007002486D1 (es) |
| EA (1) | EA014497B1 (es) |
| ES (1) | ES2333628T3 (es) |
| GB (1) | GB0605766D0 (es) |
| IL (1) | IL193276A0 (es) |
| MX (1) | MX2008011858A (es) |
| NZ (1) | NZ570482A (es) |
| PL (1) | PL1999110T3 (es) |
| WO (1) | WO2007107345A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200806896B (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2592696C2 (ru) * | 2011-07-08 | 2016-07-27 | Санофи | Замещенные фенилсодержащие соединения |
| CN112839647A (zh) * | 2018-06-07 | 2021-05-25 | 达萨玛治疗公司 | Sarm1抑制剂 |
| CN115397807A (zh) * | 2020-04-17 | 2022-11-25 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 用于制备取代的烯胺化合物的方法 |
| CN111961047A (zh) * | 2020-08-19 | 2020-11-20 | 南通大学 | 一种6-乙氧基-3,4-二氢-2,7-萘啶-1（2h）-酮及其合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4859671A (en) * | 1988-07-08 | 1989-08-22 | American Home Products Corporation | 2-substituted 1,2-benzisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxide useful as an anxiolytic agent |
| CN1285601C (zh) * | 2000-11-30 | 2006-11-22 | 佳能株式会社 | 发光器件和显示器 |
| GB0216571D0 (en) * | 2002-07-17 | 2002-08-28 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
-
2006
- 2006-03-22 GB GBGB0605766.5A patent/GB0605766D0/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-03-21 JP JP2009500767A patent/JP2009530336A/ja not_active Abandoned
- 2007-03-21 DE DE602007002486T patent/DE602007002486D1/de active Active
- 2007-03-21 CN CNA2007800096765A patent/CN101405267A/zh active Pending
- 2007-03-21 ES ES07723445T patent/ES2333628T3/es active Active
- 2007-03-21 AT AT07723445T patent/ATE443045T1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-03-21 MX MX2008011858A patent/MX2008011858A/es active IP Right Grant
- 2007-03-21 US US12/293,202 patent/US20090221828A1/en not_active Abandoned
- 2007-03-21 BR BRPI0708560-5A patent/BRPI0708560A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-03-21 KR KR1020087025708A patent/KR20090028682A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-03-21 EP EP07723445A patent/EP1999110B1/en active Active
- 2007-03-21 WO PCT/EP2007/002485 patent/WO2007107345A2/en active Application Filing
- 2007-03-21 CA CA002642452A patent/CA2642452A1/en not_active Abandoned
- 2007-03-21 PL PL07723445T patent/PL1999110T3/pl unknown
- 2007-03-21 ZA ZA200806896A patent/ZA200806896B/xx unknown
- 2007-03-21 NZ NZ570482A patent/NZ570482A/en unknown
- 2007-03-21 AU AU2007228939A patent/AU2007228939A1/en not_active Abandoned
- 2007-03-21 EA EA200801892A patent/EA014497B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-08-06 IL IL193276A patent/IL193276A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA014497B1 (ru) | 2010-12-30 |
| WO2007107345A3 (en) | 2008-04-10 |
| JP2009530336A (ja) | 2009-08-27 |
| GB0605766D0 (en) | 2006-05-03 |
| US20090221828A1 (en) | 2009-09-03 |
| IL193276A0 (en) | 2009-08-03 |
| EA200801892A1 (ru) | 2009-04-28 |
| ZA200806896B (en) | 2009-11-25 |
| WO2007107345A2 (en) | 2007-09-27 |
| DE602007002486D1 (de) | 2009-10-29 |
| EP1999110B1 (en) | 2009-09-16 |
| BRPI0708560A2 (pt) | 2011-06-07 |
| AU2007228939A1 (en) | 2007-09-27 |
| EP1999110A2 (en) | 2008-12-10 |
| MX2008011858A (es) | 2008-11-04 |
| KR20090028682A (ko) | 2009-03-19 |
| CA2642452A1 (en) | 2007-09-27 |
| CN101405267A (zh) | 2009-04-08 |
| NZ570482A (en) | 2010-07-30 |
| ATE443045T1 (de) | 2009-10-15 |
| PL1999110T3 (pl) | 2010-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2513441T3 (es) | Procedimiento para la preparación de compuestos farmacéuticamente activos | |
| JP4938311B2 (ja) | １−（２ｈ）−イソキノロン誘導体 | |
| ES2367976T3 (es) | Procedimiento para la preparación de sildenafilo. | |
| US6794382B2 (en) | Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| US9676713B2 (en) | Crystal of pyrrole derivative and method for producing the same | |
| ES2678697T3 (es) | Proceso químico | |
| ES2336363T3 (es) | Procedimiento de preparacion de sales de 4-((5-((ciclopropilamino)carbnil)-2-metilfenil)amino)-5-metil-n-propilpirrolo(2,1-f)(1,2,4)triazinacarboxamida y nuevas formas estables pruducidas en dicho procedimiento. | |
| EA016624B1 (ru) | Способ получения аминокротонильных соединений и лекарственное средство | |
| JP2014516072A (ja) | アピキサバン製造方法 | |
| BRPI0308696B1 (pt) | Composto derivado de quinolina, seu processo de preparação, sua composição farmacêutica e seus usos | |
| JP2013522327A (ja) | ラパチニブの調製プロセス及び中間体 | |
| ES2333628T3 (es) | Procedimiento para preparar derivados de 1-halo-2,7-naftiridinilo. | |
| WO2022214645A1 (en) | Processes and intermediates for the preparation of relugolix | |
| KR102477924B1 (ko) | 인돌 카르복스아미드 화합물을 제조하는 방법 | |
| CN115368382A (zh) | Kras g12d抑制剂及其在医药上的应用 | |
| JP2002105076A (ja) | ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン化合物及びその中間体を製造するための方法 | |
| JP2013501025A (ja) | 二環式複素環化合物の立体選択的合成のための方法 | |
| WO2020053795A2 (en) | Process for the preparation of acalabrutinib and its intermediates | |
| US20220372025A1 (en) | Method for producing tetracyclic compound | |
| WO2006129781A1 (ja) | ジベンズオキセピン誘導体の製造方法 | |
| WO2004101567A1 (fr) | Derives de 2-phenyl substitue -6,8-dialkyl-3h-imidazole [1,5a] [1,3,5] triazine-4- one, preparation et utilisation pharmaceutique associees | |
| WO2003097634A1 (fr) | Procede de production d'un derive d'acide carboxylique et quinoloneprocede de production d'un derive d'acide carboxylique et quinolone | |
| IL307295A (en) | Solid forms of [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[5,4-D]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran -2-yl]propyl]acetate | |
| ES2685837T3 (es) | Proceso y productos intermedios para la síntesis de derivados de (3-alquil-5-piperidin-1-il-3,3a-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-amino | |
| AU2022245255A1 (en) | New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)-carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds |