PT1937248E

PT1937248E - AMIDAS DE áCIDOS ALCANËICOS SUBSTITUDAS POR O-HETEROCICLOS SATURADOS

Info

Publication number: PT1937248E
Application number: PT06778437T
Authority: PT
Inventors: Herold Peter; Robert Mah; Vincenzo Tschinke; Stefan Stutz; Aleksandar Stojanovic; Stjepan Jelakovic; Christiane Marti
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-09-17
Filing date: 2006-09-14
Publication date: 2010-07-06
Also published as: EP1937248B1; EP1937248A2; PL1937248T3; ES2346081T3; US8058307B2; WO2007031557A2; CN101262864A; ATE469643T1; DE602006014707D1; CA2622375A1; AR057816A1; US20110144197A1; US20090275651A1; BRPI0616219A2; JP2009507899A; TW200804330A; IL190060A0; WO2007031557A3

Description

ΡΕ1937248 1 DESCRIÇÃO "AMIDAS DE ÁCIDOS ALCANÓICOS SUBSTITUÍDAS POR O—HETEROCICLOS SATURADOS" A presente invenção refere-se à utilização de alcanamidas especificas como medicamentos, em particular como inibidores de renina, a um processo para sua preparação e novos compostos deste tipo.

As alcanamidas para utilização como medicamentos estão descritas por exemplo na EP 678503. No que diz respeito principalmente à inibição da renina, contudo, ainda há a necessidade de ingredientes activos de alta potência. Neste caso a prioridade é melhorar as propriedades farmacocinéticas. Estas propriedades, que visam uma melhor biodisponibilidade, são por exemplo a absorção, estabilidade metabólica, solubilidade ou lipofilia. A invenção proporciona portanto compostos e a utilização de compostos de fórmulas (I)a (IV) 5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)benzil]-8-metil-N-(tetra-hidrofuran-2(R)-ilmetil)nonamida de fórmula (I): 2 ΡΕ1937248

5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)benzil]-8-metil-N-(tetra-hidropiran-2(S)-ilmetil)nonamida de fórmula (II):

5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)benzil]-8-metil-N-(7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2(R,S)-il)nonamida de fórmula (III):

5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)benzil]-8-metil-N-((Z)-3-oxabiciclo[3.1.0]— hex-l-ilmetil)nonamida de fórmula (IV): 3 ΡΕ1937248

ou os seus sais farmaceuticamente úteis; para a produção de um medicamento para a prevenção, para atrasar a progressão ou para o tratamento de tensão arterial elevada, insuficiência cardíaca, glaucoma, enfarte do miocárdio, insuficiência renal e restenoses.

Um outro aspecto da invenção é proporcionar um método para a produção de um medicamento para a prevenção, para atrasar a progressão ou para o tratamento de tensão arterial elevada, insuficiência cardíaca, glaucoma, enfarte do miocárdio, insuficiência renal e restenoses, em que é utilizada uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV) ou dos seus sais farmaceuticamente úteis.

Os sais de compostos com grupos formadores de sais são em particular sais de adição de ácidos, sais com bases ou, se estiver presente uma pluralidade de grupos formadores de sais, opcionalmente também sais mistos ou sais internos. 4 ΡΕ1937248

Os sais são principalmente os sais farmaceuti-camente aceitáveis ou sais não tóxicos dos compostos de fórmula (I) a (IV) . Esses sais são formados, por exemplo, por compostos de fórmulas (I) a (IV) tendo um grupo ácido, e.g. um grupo carboxilo ou sulfo, e são, por exemplo, os seus sais com bases adequadas, tais como sais de metais não tóxicos derivados de metais do grupo IA, Ib, lia e Ilb da Tabela Periódica dos Elementos, e.g. sais de metais alcalinos, em particular litio, sódio ou potássio, sais de metais alcalino-terrosos, por exemplo sais de magnésio ou de cálcio, ainda sais de zinco ou sais de amónio, também os sais formados com aminas orgânicas tais como mono-, di- ou tri-alquilaminas opcionalmente hidroxi- substituídas, especialmente mono-, di- ou tri-alquilaminas inferiores, ou com bases de amónio quaternário, e.g. metil-, etil-, dietil- ou trietil-amina, mono-, bis- ou tris-(2-hidroxi-alquil inferior)aminas tais como etanol-, dietanol- ou trietanol-amina, tris(hidroximetil)metilamina ou 2-hidroxi-terc-butilamina, N,N-di-alquil inferior-N-(hidroxi-alquil inferior) amina, tal como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, ou N-metil-D-glucamina, ou hidróxidos de amónio quaternário tal como hidróxido de tetrabutilamónio.

Por alquilo inferior entende-se um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de C. Os compostos de fórmula I que têm um grupo básico, por exemplo, um grupo amina, podem formar sais de adição de ácidos, por exemplo, com ácidos inorgânicos adequados, e.g. halogenoácidos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico com substituição 5 ΡΕ1937248 de um ou ambos os protões, ácido fosfórico ácido com substituição de um ou mais protões, e.g. ácido ortofos-fórico ou ácido metafosfórico ou ácido pirofosfórico com substituição de um ou mais protões, ou com ácidos orgânicos carboxilicos, sulfónicos ou fosfónicos ou ácidos sulfâmicos N-substituidos, e.g. ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succinico, ácido maleico, ácido hidroxi-maleico, ácido metilmaleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glucónico, ácido glucárico, ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido 4-aminossali-cílico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido embónico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, e ainda aminoácidos tais como, por exemplo, os a-aminoácidos aqui mencionados adiante, e ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido 4-toluenossulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, 2- ou 3-fosfoglicerato, 6-fosfato de glucose, ácido N-ciclo- hexilsulfâmico (para formar ciclamatos) ou com outros compostos orgânicos ácidos tais como ácido ascórbico. Os compostos da presente invenção que têm grupos ácidos e básicos também podem formar sais internos.

Os sais farmaceuticamente inadequados também podem ser utilizados para isolamento e purificação.

Os compostos da invenção também incluem compostos em que um ou mais átomos estão substituídos pelos seus 6 ΡΕ1937248 isótopos estáveis, nao radioactivos; por exemplo um átomo de hidrogénio por deutério.

Os pró-fármacos derivados dos compostos aqui descritos são derivados seus que em utilização in vivo libertam o composto original por um processo químico ou fisiológico. Um pró-fármaco pode, por exemplo, ser convertido no composto original quando é atingido um pH fisiológico ou por conversão enzimática. Possíveis exemplos de derivados de pró-fármacos são derivados de ésteres de ácidos carboxílicos disponíveis livremente, derivados S- e O-acilo de tióis, álcoois ou fenóis, sendo o grupo acilo definido como aqui. Os derivados preferidos são derivados éster farmaceuticamente aceitáveis que são convertidos por solvólise em meio fisiológico no ácido carboxílico original, tal como, por exemplo, ésteres alquílicos inferiores, ésteres cicloalquílicos, ésteres alcenílicos inferiores, ésteres benzílicos, ésteres alquílicos inferiores mono- ou dissubstituídos tais como ésteres co-(amino, mono-ou di-alquilamino, carboxi, alcoxicarbonil inferior)alquílicos ou tais como ésteres a-(alcanoíloxi, alcoxicarbonil ou dialquilaminocarbonil)-alquílicos; convencionalmente, ésteres pivaloíloximetílicos e ésteres semelhantes são utilizados como tal.

Os compostos da presente invenção podem ser preparados de modo análogo ao processo de preparação descrito na literatura (ver WO 2002008172 e WO 2002/002508 e literatura aí citada). Outros processos de preparação 7 ΡΕ1937248 estão descritos por exemplo na EP 678503, EP 702004, WO 01/09079, WO 01/09083, WO 02/02487, EP 716007, WO 02/02500, WO 02/092828 e Helvetica Chemica Acta 86 (2003), 2848-2870 e aí literatura citada.

Pormenores das variantes de preparação específicas podem ser encontrados nos exemplos.

Os compostos da presente invenção também podem ser preparados em forma opticamente pura. A separação em antípodas pode ter lugar por meio de métodos conhecidos per se, ou preferencialmente numa fase inicial na síntese por formação de sal com um ácido opticamente activo tal como, por exemplo, ácido (+) ou (-)-mandélico e separação dos sais diastereoméricos sais por cristalização fraccionada ou preferencialmente numa fase bastante tardia por deriva-tização com um componente auxiliar quiral tal como, por exemplo, cloreto de (+) ou (-)-canfanoílo, e separação dos produtos diastereoméricos por cromatografia e/ou cristalização e clivagem subsequente da ligação ao auxiliar quiral. Os sais diastereoméricos puros e derivados podem ser analisados para determinar a configuração absoluta da piperidina contida por métodos espectroscópicos convencionais, com a espectroscopia de raios X de cristal único a representar um método particularmente adequado.

Os compostos da presente invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis têm um efeito inibidor sobre a enzima natural renina. Esta última passa dos rins para o 8 ΡΕ1937248 sangue e provoca a clivagem do angiotensinogénio para formar o decapéptido angiotensina I que é depois clivado no pulmão, rins e outros órgãos ao octapéptido angiotensina II. A angiotensina II eleva a tensão arterial tanto directamente pela constrição arterial como indirectamente, pela libertação da hormona aldosterona, que retém iões sódio, das glândulas supra-renais, que está associada a um aumento do volume de fluido extracelular. Este aumento é atribuível ao efeito da própria angiotensina II ou do heptapéptido angiotensina III formado a partir dela como produto de clivagem. Os inibidores da actividade enzimática de renina provocam uma redução da formação da angiotensina I e, como uma sua consequência, a formação de uma quantidade mais pequena de angiotensina II. A concentração reduzida desta hormona peptídica activo é a causa directa do efeito de abaixamento da tensão arterial dos inibidores de renina. 0 efeito dos inibidores de renina é detectado inter alia experimentalmente por meio de ensaios in vitro em que a redução da formação de angiotensina I é medida em vários sistemas (plasma humano, renina humana purificada juntamente com substrato da renina sintético ou natural). É utilizado inter alia o seguinte ensaio in vitro de Nussberger et ai. (1987) J. Cardiovascular Pharmacol, Vol. 9, páginas 39-44. Este ensaio mede a formação de angiotensina I no plasma humano. A quantidade de angiotensina I formada é determinada num radio-imunoensaio subsequente. 0 efeito de inibidores na formação de angiotensina I é 9 ΡΕ1937248 testado neste sistema por adição de várias concentrações destas substâncias. A IC5o é definida como a concentração do inibidor especifico que reduz a formação de angiotensina I em 50%.

Os compostos da presente invenção apresentam efeitos inibidores nos sistemas in vitro em concentrações mínimas de cerca de 10-6 a cerca de IO-10 mol/L. O composto do Exemplo número 1 apresenta uma IC50 de 2,6 x 10“9 mol/L.

Os inibidores de renina provocam uma queda da tensão arterial em animais que têm falta de sal. A renina humana difere da renina de outras espécies. Os inibidores da renina humana são testados utilizando primatas (saguis, Callithrix jacchus) porque a renina humana e a renina de primatas são substancialmente homólogas na região enzimaticamente activa. É utilizado inter alia o seguinte ensaio in vivo: os compostos de teste são testados em saguis normotensos de ambos os sexos com um peso corporal de cerca de 350 g, que estão conscientes, sem restrições e nas suas gaiolas normais. A tensão arterial e a frequência cardíaca são medidas com um cateter na aorta descendente e são registadas radiometricamente. A libertação endógena de renina é estimulada por combinação de uma dieta com baixo teor de sal durante 1 semana com uma única injecção intramuscular de furosemida (ácido 5-(aminossulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanilmetil)]aminobenzóico) (5 mg/kg) . 16 10 ΡΕ1937248 horas após a injecção de furosemida, as substâncias de teste são administrados ou directamente na artéria femoral por meio de uma agulha hipodérmica ou como uma suspensão ou solução por cânula no estômago, e o seu efeito na tensão arterial e frequência cardíaca é avaliado. Os compostos da presente invenção têm um efeito de abaixamento da tensão arterial no ensaio in vivo descrito com doses i.v. de cerca de 0,003 a cerca de 0,3 mg/kg e com doses orais de cerca de 0,3 a cerca de 30 mg/kg. O efeito de redução da tensão arterial dos compostos aqui descritos pode ser testado in vivo utilizando o seguinte protocolo:

As investigações têm lugar em ratos transgénicos duplos (dTGR) machos com 5 a 6 semanas de idade, que sobre-exprimem tanto angiotensinogénio humano como renina humana e consequentemente desenvolvem hipertensão (Bohlender J. et al, J. Am. Soc. Nephrol. 2000; 11: 2056-2061). Esta estirpe de rato transgénico duplo foi produzida por cruzamento de duas estirpes transgénicas, uma para angiotensinogénio humano com o promotor endógeno e uma para renina humana com o promotor endógeno. Nenhuma das estirpes transgénicas individuais era hipertensa. Os ratos transgénicos duplos, tanto machos como fêmeas, desenvolvem hipertensão grave (pressão sistólica média, aproximadamente 200 mm Hg) e morrem após um período médio de 55 dias se não forem tratados. O facto de a renina humana poder ser estudada no rato é uma característica única deste modelo. Ratos 11 ΡΕ1937248

Sprague-Dawley agrupados por idade servem como animais de controlo não hipertensos. Os animais são divididos em grupos de tratamento e recebem substância de teste ou veiculo (controlo) para durações de tratamento diferentes. As doses aplicadas para administração oral podem variar de 0,5 a 100 mg/kg de peso corporal. Durante todo o estudo, os animais recebem ração normal e água da torneira ad libitum. A tensão arterial sistólica e diastólica e a frequência cardíaca são medidas telemetricamente por meio de transdutores implantados na aorta abdominal, permitindo aos animais movimento livre e sem restrições. O efeito dos compostos aqui descritos na lesão renal (proteinúria) pode ser testado in vivo utilizando o protocolo seguinte:

As investigações têm lugar em ratos transgénicos duplos (dTGR) machos com 4 semanas de idade, como descrito acima. Os animais são divididos em grupos de tratamento e recebem substância de teste ou veículo (controlo) cada dia durante 7 semanas. As doses aplicadas para administração oral podem variar de 0,5 a 100 mg/kg de peso corporal. Durante todo o estudo, os animais recebem ração normal e água da torneira ad libitum. Os animais são periodicamente colocados em gaiolas de metabolismo para determinar a excreção urinária de 24 horas de albumina, diurese, natriurese e osmolaridade urinária. No final do estudo, os animais são sacrificados e os rins e os corações também podem ser removidos para determinação do peso e 12 ΡΕ1937248 investigações imuno-histológicas (fibrose, infiltração de macrófagos/células T, etc.)

As propriedades farmacocinéticas dos compostos aqui descritos podem ser testadas in vivo utilizando o protocolo seguinte:

As investigações têm lugar em ratos machos pré-cateterizados (artéria carótida) (300 g ± 20%) que se podem se movimentar livremente ao longo do estudo. O composto é administrado por via intravenosa e por via oral (sonda) a conjuntos separados de animais. As doses aplicadas para administração oral podem variar de 0,5 a 50 mg/kg de peso corporal; as doses para administração intravenosa podem variar de 0,5 a 20 mg/kg de peso corporal. Amostras de sangue são colhidas através do cateter antes da administração de compostos e durante o período subsequente de 24 horas utilizando um dispositivo de amostragem automática (AccuSampler, DiLab Europe, Lund, Suécia). Os níveis plasmáticos do composto são determinados utilizando um método analítico de LC-MS validado. A análise farmaco-cinética é realizada nas curvas de concentração plasmática em função do tempo após a determinação da média de todas as concentrações plasmáticas em pontos de tempo para cada via de administração. Os parâmetros farmacocinéticos típicos a ser calculados incluem: concentração máxima (Cmax) , tempo até à concentração máxima (Tmax) , área sob a curva desde as 0 horas até ao ponto de tempo da última concentração quantificável (AUCo-t) , área sob a curva desde o tempo 0 até 13 ΡΕ1937248 ao infinito (ASC0-inf) , a constante da velocidade de eliminação (K) , semi-vida terminal (ti/2) , biodisponibilidade oral absoluta ou fracção absorvida (F), eliminação (CL), e Volume de distribuição durante a fase terminal (Vd).

Os compostos da presente invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados como medicamentos, e.g. na forma de produtos farmacêuticos. Os produtos farmacêuticos pode ser administrados por via entérica, tal como por via oral, e.g. na forma de comprimidos, comprimidos envernizados, comprimidos revestidos com açúcar, cápsulas de gelatina duras e moles, soluções, emulsões ou suspensões, por via nasal, e.g. na forma de pulverização nasal, por via rectal, e.g. na forma de supositórios, ou por via transdérmica, e.g. na forma de pomadas ou pensos. Contudo, a administração também é possível por via parentérica, tal como por via intramuscular ou intravenosa, e.g. na forma de soluções para injecção.

Os comprimidos, comprimidos envernizados, comprimidos revestidos com açúcar e cápsulas de gelatina dura podem ser produzidos por processamentos dos compostos da presente invenção, e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis com excipientes inorgânicos ou orgânicos inertes. Excipientes destes tipos que podem ser utilizados por exemplo para comprimidos, comprimidos revestidos com açúcar e cápsulas de gelatina dura são lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais, etc. 14 ΡΕ1937248

Excipientes adequados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos, etc.

Excipientes adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glucose, etc.

Excipientes adequados para soluções para injecção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, ácidos biliares, lecitina, etc.

Excipientes adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos, etc.

Os produtos farmacêuticos pode além disso incluir conservantes, solubilizantes, substâncias de aumento da viscosidade, estabilizadores, agentes molhantes, emulsio-nantes, edulcorantes, corantes, aromatizantes, sais para alterar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou anti-oxidantes. Também podem incluir outras substâncias de valor terapêutico. A presente invenção proporciona ainda a utilização dos compostos da presente invenção e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento ou a prevenção da hipertensão arterial, insuficiência cardíaca, 15 ΡΕ1937248 glaucoma, enfarte do miocárdio, insuficiência renal e restenoses.

Os compostos da presente invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser administrados em associação com um ou mais agentes que têm actividade cardiovascular, e.g. a- e β-bloqueadores tais como fen-tolamina, fenoxibenzamina, prazosina, terazosina, tolazina, atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol, etc.; vasodilatadores tais como hidralazina, minoxidil, diazóxido, nitroprussiato, flosequinan, etc.; antagonistas de cálcio tais como amrinona, benciclano, diltiazem, fendilina, flunarizina, nicardipina, nimodipina, perhexilina, verapamil, galopamil, nifedipina, etc.; ini-bidores de ACE tais como cilazapril, captopril, enalapril, lisinopril etc.; activadores de potássio tais como pinacidil; antisserotoninérgicos tais como cetanserina; inibidores de tromboxano sintetase; inibidores de endopeptidades neutras (inibidores de NEP); antagonistas de angiotensina II; e diuréticos tais como hidroclorotiazida, clorotiazida, acetazolamida, amiloride, bumetanida, benzo-tiazida, ácido etacrinico, furosemida, indacrinona, meto-lazona, espironolactona, triamtereno, clortalidona, etc.; simpatoliticos tais como metildopa, clonidina, guanabenz, reserpina; e outros agentes adequados para o tratamento da hipertensão arterial, insuficiência cardíaca ou doenças vasculares associadas a diabetes ou doenças renais tais como insuficiência renal aguda ou crónica em seres humanos e animais. Essas associações podem ser utilizadas sepa- 16 ΡΕ1937248 radamente ou em produtos que compreendem uma pluralidade de componentes.

Outras substâncias que podem ser utilizadas em associação com os compostos da presente invenção são os compostos das classes (i) a (ix) da página 1 do documento WO 02/40007 (e as preferências e exemplos ai mais pormenorizados) e as substâncias mencionadas nas páginas 20 e 21 do documento WO 03/027091. A dosagem pode variar dentro de limites amplos e tem naturalmente de ser adaptada às circunstâncias especificas em cada caso individual. Em geral, uma dose diária apropriada para administração oral deve ser de cerca de 3 mg a cerca de 3 g, de preferência cerca de 10 mg a cerca de 1 g, e.g. aproximadamente 300 mg por pessoa adulta (70 kg), divididos de preferência em 1-3 doses individuais, único doses, que podem ser por exemplo de tamanho igual, embora o limite máximo indicado também possa ser ultrapassado se isso for indicado, e as crianças normalmente recebem uma dose reduzida apropriada para sua idade e peso corporal.

Exemplos

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção. Todas as temperaturas são indicadas em graus Celsius e a pressões em mbar. Salvo indicação em contrário, as reacções decorrem à temperatura ambiente. A abreviatura 17 ΡΕ1937248 "Rf = xx (A)" significa por exemplo que o Rf determinado no sistema de solventes A é xx. A proporção das quantidades de solventes um para outro é sempre indicada em partes por volume. Os nomes químicos para os produtos finais e intermediários foram gerados com base nas fórmulas químicas estruturais com a ajuda do programa Autonom 2000 (Automatic Nomenclature). Salvo indicação em contrário, a estereo-química absoluta de todos os quatro átomos de C assimétricos na cadeia principal é "S" em cada caso.

Gradientes de HPLC em Hypersil BDS C-18 (5 pm) ; coluna: 4 x 125 mm I 90% de água*/l0% de acetonitrilo* até 0% de água*/100% de acetonitrilo* em 5 minutos +2,5 minutos (1,5 mL/min) II 95% de água*/5% de acetonitrilo* até 0% de água*/100% de acetonitrilo* em 40 minutos (0,8 mL/min) * contém 0,1% de ácido trifluoroacético São utilizadas as seguintes abreviaturas:

Rf, razão entre a distância de migração de uma substância e a distância da frente do solvente desde o ponto de partida na cromatografia em camada fina 18 ΡΕ1937248

Rt, tempo de retenção de uma substância no HPLC (em minutos) P.f., ponto de fusão (temperatura) Método geral A: (Redução da azida)

Uma solução de 1 mmol de "derivado de azida" em 10-20 mL de etanol e etanolamina (1 equiv.) é hidrogenada na presença de 200-400 mg de Pd/C a 10% (húmido) a 0°C durante 1-3 horas. A mistura reaccional é clarificada por filtração e o catalisador é lavado com etanol. O filtrado é evaporado. O composto em epígrafe é obtido a partir do resíduo por cromatografia "flash" (SÍO2 60F) . Método geral B: (amidação da lactona I)

Uma mistura de 1 mmol de "lactona", "amina" (10 — 30 equiv.) e 2-hidroxipiridina (1 equiv.) é agitada a 65°C durante 2-24 horas. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, evaporada, misturada com solução aquosa de bicarbonato de sódio 1 M e extraída com éter terc-butil metílico (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto em epígrafe é obtido a partir do resíduo por cromatografia "flash" (Si02 60F) . 19 ΡΕ1937248 Método geral C: (amidaçao da lactona II)

Uma solução de 1,2 mmol de "amina" em 1-2 mL de tolueno é adicionada a uma solução de 1,1 mmol de solução de trimetilaluminio (2 M em heptano) a -78°C. A mistura reaccional é aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante mais 30-60 minutos e depois evaporadas. Uma solução de 1 mmol de "lactona" em 2 mL de tolueno é adicionada ao resíduo, e a mistura é agitada a 80°C durante 24 horas. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente e, após a adição de 10 mL de HC1 1 N, agitada durante 30 minutos. A mistura reaccional é diluída com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extraída com tolueno (2x) -as fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto em epígrafe é obtido a partir do resíduo por cromatografia "flash" (SÍO2 60F). Método geral D: (Desililação)

Adiciona-se 1,5 mmol de solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1 M em tetra-hidrofurano) a uma solução de 1 mmol de "éter silílico" em 10-15 mL de tetra-hidrofurano a 0°C. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, vertida em solução aquosa de bicarbonato de sódio 1 M e extraída com éter terc—butil metílico (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto em epígrafe é obtido a partir do resíduo por cromatografia "flash" (Si02 60F) . ΡΕ1937248 20 Método geral E: (Acoplamento da cloro enamina)

Adiciona-se 1,2-1,8 mmol de (l-cloro-2-metilpro-penil)dimetilamina (cloro enamina) a uma solução de 1 mmol de "ácido" em 10 mL de diclorometano a 0°C. Após 24 horas, a mistura reaccional é evaporada e o residuo é dissolvido em 6 mL de diclorometano - esta solução é adicionada gota a gota à solução de 1,25 mmol de "amina" e 1,1 mmol de trietilamina em 6 mL de diclorometano a 0°C ao longo de um periodo de 2-10 minutos. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 1-2 horas, vertida em água e extraída com éter terc-butil metílico (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto em epígrafe é obtido a partir do resíduo por cromatografia "flash" (SÍO2 60F) . Método geral F: (abertura da lactona/sililação)

Uma solução de 1 mmol de "lactona" em 5 mL de dioxano é misturada com 5 mL de água e 1,1 mmol de mono-hidrato de hidróxido de lítio. Após 4-6 horas, a mistura reaccional é misturada com gelo e solução aquosa de ácido cítrico 1 M e extraída com mono-hidrato de hidróxido de lítio. Após 4-6 horas, a mistura reaccional é misturada com gelo e solução aquosa de ácido cítrico 1 M e extraída com éter terc-butil metílico (3x) . As fases orgânicas combinadas são lavadas com água fria e solução aquosa 21 ΡΕ1937248 saturada de cloreto de sódio fria, secas com sulfato de sódio e evaporadas à temperatura ambiente. 0 resíduo é dissolvido sem demora em 8 mL de N,N-dimetilformamida e depois adiciona-se 5 mmol de terc-butilclorodimetilsilano e 8,8 mmol de imidazole. Após 10-20 horas, a mistura reaccional é evaporada e o resíduo é misturado com éter dietílico e água e ajustado para pH 4 com solução aquosa de ácido cítrico 1 M e em seguida a fase orgânica é separada. A fase aquosa é extraída de novo com éter dietílico (3x) . As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo é dissolvido em 3 mL de tetra-hidrofurano, e adiciona-se sucessivamente 3 mL de água e 9 mL de ácido acético. Após 3-4 horas, a mistura reaccional é vertida em água gelada e extraída com éter dietílico (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto em epígrafe é obtido a partir do resíduo por cromatografia "flash" (Si02 60F) . Método geral G: (reacção de Grignard)

Uma solução de 1,33 mmol de " brometo de arilo" em 2,70 mL de tetra-hidrofurano é arrefecida a -78°C, e adiciona-se 2 mmol de N-metilmorfolina. Em seguida adiciona-se 1,33 mmol de solução de butil lítio (1,6 M em hexano) a -78°C. A mistura reaccional é agitada a -78°C durante 5 minutos, e adiciona-se 2 mmol de solução de 22 ΡΕ1937248 brometo de magnésio (0,3 M, preparada de fresco a partir de 2 mmol de aparas de Mg e 2 mmol de 1,2-dibromoetano em 6,67 mL de tetra-hidrofurano a 60°C. A mistura reaccional é agitada a -78°C e, após 5 minutos, adiciona-se uma solução de 1 mmol de 2-[2-azido-2-(4-isopropil-5-oxotetra-hidro-furano-2-il)etil]-3-metilbutiraldeído [173154-024] em 1 mL de tetra-hidrofurano a -78°C. A mistura reaccional é depois agitada a -78°C durante 15 minutos e desactivada com solução aguosa de cloreto de amónio 1 M. É extraída com éter terc-butil metílico (3x) . As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto em epígrafe é obtido a partir do resíduo por cromatografia "flash" (SÍO2 60F) . Método geral H: (metoxiacetilação do álcool)

Adiciona-se sucessivamente 2,6 mmol de piridina, 2,4 mmol de cloreto de metoxiacet ilo e 0,1 mmol de 4-dimetilaminopiridina a uma solução de 1 mmol de "álcool" em 13,5 mL de tolueno a 0°C. 0 banho de gelo é retirado e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional é vertida em HC1 0,5 Me em seguida a fase orgânica é separada. A fase aquosa é extraída de novo com éter dietílico (3x) e as fases orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio e evaporadas. 0 composto em epígrafe é obtido a partir do resíduo por cromatografia "flash" (SÍO2 60F) . 23 ΡΕ1937248 Método geral I: (redução da azida e metoxi- acetoxi)

Uma solução de 1 mmol de "derivado de azida metoxiacetoxi" em 25 mL de etanol e etanolamina (1 mmol) é hidrogenada na presença de 600 mg de Pd a 10% sobre C (seco) à temperatura ambiente durante 2-5 horas. A mistura reaccional é clarificada por filtração e o catalisador é lavado com etanol. O filtrado é evaporado. O resíduo é tratado com solução de bicarbonato de sódio 1 M e extraído com éter terc-butil metílico (3x) . As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto em epígrafe é obtido a partir do resíduo por cromatografia "flash" (SiC>2 60F) . Método geral J: (protecção Boc da amina)

Adiciona-se sucessivamente 2 mmol de N,N-diisopropiletilamina e 2 mmol de dicarbonato de di-terc-butilo a uma solução de 1 mmol de "amina" em 22 mL de diclorometano a 0°C. A mistura reaccional é aquecida até à temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional é vertida em água e em seguida a fase orgânica é separada. A fase aquosa é extraída de novo com diclorometano (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto em epígrafe é obtido a partir do resíduo por cromatografia "flash" (Si02 60F) . - 24 - ΡΕ1937248 Método geral K: (desprotecção de Boc da amina)

Adiciona-se 50 mmol de ácido trifluoroacético a uma solução de 1 mmol de "amina" em 20 mL de diclorometano a 0°C. A mistura reaccional é agitada a 0°C durante 1-3 horas. A mistura reaccional é neutralizada com solução de bicarbonato de sódio 1 M e a fase aquosa é extraída com éter terc-butil metílico (3x) . As fases orgânicas combinadas are lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto em epígrafe é obtido a partir do resíduo por cromatografia "flash" (SÍO2 60F) . Método geral L: (alguilação do fenol)

Uma solução de 1 mmol de "fenol" em 2 mL de dimetilformamida é misturada com 1,5 mmol de carbonato de potássio e 1,1 mmol de l-cloro-3-metoxipropano. A mistura reaccional é agitada a 100°C durante 11 horas. A mistura reaccional é filtrada e evaporada. O resíduo é partilhado entre acetato de etilo e água/solução aquosa saturada de cloreto de sódio 9:1. As fases são separadas, a fase aquosa é extraída com acetato de etilo (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto em epígrafe é obtido a partir do resíduo por cromatografia "flash" (SÍO2 60F). ΡΕ1937248 25

Exemplo 1:

5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)benzil]-8-metil-N-(tetra-hidrofurano-2(R)-ilmetil)nonamida 0 composto em epígrafe é preparado como um óleo amarelado por analogia com o Método A a partir de 0,36 g de 5-azido-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipro-poxi)benzil]-8-metil-N-(tetra-hidrofurano-2(R)-ilmetil)nonamida. Rf = 0,40 (diclorometano/metanol/amoníaco conc. a 25% 200:20:1). Rt = 3,78 (gradiente I).

Os materiais de partida são preparados como a seguir: a) 5-Azido-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)benzil]-8-metil-N-(tetra-hidrofurano-2(R)-ilmetil)nonamida

Faz-se reagir 0,46 g de 5-azido-4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)benzil]-8-metil-N-(tetra-hidrofurano-2(R)- 26 ΡΕ1937248 ilmetil)nonamida por analogia com o Método D. 0 composto em epígrafe é obtido como um óleo incolor. Rf = 0,29 (EtOAc/heptano 3:1); Rt = 4,85 (gradiente I). b) 5-Azido-4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)benzi1]-8-metil-N-(tetra-hidrofurano-2(R)-ilmetil)nonamida

Faz-se reagir 0,40 g de ácido 5-azido-4-(terc-butildimetilsilaniloxi ) -2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)benzil]-8-metilnonanóico e 0,10 mL de Οι tetra-hidrofurano-2 (R) -il ) metilamina por analogia com o Método E. O composto em epígrafe em bruto é obtido como um óleo amarelo. c) Ácido 5-azido-4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)benzil]-8-metilnonanóico

Faz-se reagir 0,933 g de 5-{l-azido-3-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)benzil]-4-metilpentil}-3-isopropildi-hidrofuran-2-ona [32476346-4] por analogia com o Método F. O composto em epígrafe é obtido como um óleo amarelado. Rf = 0,40 (EtOAc/heptano 1:1); Rt = 6,54 (gradiente I).

Os compostos seguintes são preparados de modo análogo ao processo descrito no Exemplo 1: 27 ΡΕ1937248 5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)benzil]-8-metil-N-(tetra-hidropiran-3(S)-ilmetil)nonamida

0 material de partida é preparado como se segue: a) C-(Tetra-hidropiran-3S-il)metilamina

Mistura-se uma solução de 0,9 mmol de tetra-hidropiran-3R-carbaldeído [143810-10-0] em 5 mL de etanol com a solução de 1,8 mmol de cloridrato de hidroxilamina em 0,5 mL de água e aquece-se a refluxo de um dia para o outro. A mistura reaccional é concentrada e partilhada entre solução saturada de carbonato de sódio e éter dietilico. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com éter dietilico (2x) . As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo é dissolvido em 5 mL de etanol e, no decurso de 2 horas, adiciona-se alternadamente pequenas porções de 12,8 mmol de pó de zinco e de 0,8 mL de ácido acético glacial. A temperatura interna não pode exceder 50°C durante a adição. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente 28 ΡΕ1937248 durante 12 horas e filtrada através de Hyflo, e o bolo de filtração é lavado com etanol frio. A solução é evaporada e o resíduo é partilhado entre NaOH 4 M e éter dietilico. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com éter dietilico (2x). As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. 0 composto em epígrafe é identificado a partir do resíduo com base no seu Rf por cromatografia "flash" (Si02 60F) . 5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)benzi1]-8-metil-N-(7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2(R,S)-il)nonamida

0 material de partida é preparado como se segue: a) 7-0xabiciclo[2.2.1]hept-2(R,S)-ilamina

Uma solução de 0,398 mmol de ácido 7-oxabici-clo[2.2.1]heptano-2(R,S)carboxílico [19800-01-2] e 0,995 mmol de trietilamina em 4 mL de tetra-hidrofurano é arrefecida a 0°C, e adiciona-se 0,796 mmol de cloroformato de etilo. A mistura reaccional é agitada a 0°C durante 1 29 ΡΕ1937248 hora e em seguida adiciona-se uma solução de 7,96 mmol de azida de sódio em 2 mL de água a 0°C. A solução de reacção é agitada a 0°C durante 45 minutos. É diluída com água e acetato de etilo, e a fase orgânica é lavada com água (2x), seca com sulfato de sódio e evaporada. 0 resíduo é retomado em 2 mL de tolueno e aquecido a 115°C durante 2 horas. A mistura reaccional é arrefecida até à temperatura ambiente, misturada com HC1 4 N e agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional é evaporada. 0 composto em epígrafe em bruto é identificado a partir do resíduo com base no seu Rf. 0 material de partida pode em alternativa pode ser preparado como a seguir:

Uma solução de 29,4 mmol de 2(R,S)-nitro-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano [89210-62-8], [58564-86-6] em 60 mL de metanol e 147 mmol de formato de amónio é misturada com 235 mmol de Pd a 10% sobre C e agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. É filtrada através de Hyflo e o filtrado é evaporado. O resíduo é misturado com água e éter dietílico, as fases são separadas, e a fase aquosa é extraída com éter dietílico (3x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto em epígrafe é identificado a partir do resíduo com base no Rf por cromatografia "flash" (S1O2 60F) . 30 ΡΕ1937248 5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7- [ 4-metoxi-3- (3-metoxipropoxj)benzil]-8-metil-N-((Z)-3-oxabiciclo[3.1.0]-hex-l-ilmetil)nonamida

Os materiais de partida são preparados como a seguir a) C-((Z)-3-0xabiciclo[3.1.0]hex-l-il)metilamina

Uma solução de 2,62 mmol de 1-azidometil-((Z)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano) em 150 mL de metanol é hidrogenada na presença de 0,03 mmol de Pd a 10% sobre C (húmido) até a conversão estar completa. A mistura reaccional é clarificada por filtração e o catalisador é lavado com etanol. O filtrado é evaporado. O composto em epígrafe em bruto é identificado a partir do resíduo com base no seu Rf. b) 1-Azidometil-((Z)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano)

Uma solução de 5 mmol de metanossulfonato de (Z)-3-oxabiciclo[3.1.0]hex-l-ilmetilo e 55 mmol de azida de sódio em 50 mL de sulfóxido de dimetilo é agitada à 31 ΡΕ1937248 temperatura ambiente durante 20 horas. É depois diluida com água e éter terc-butil metilico e lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase aquosa é extraida com éter terc-butil-metilico (2x). As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto em epigrafe é identificado a partir do resíduo com base no seu Rf. c) Metanossulfonato de (Z)-3-oxabiciclo [3.1.0]-hex-l-ilmetilo

Adiciona-se sucessivamente 50 mmol de trietil-amina e 20 mmol de cloreto de metanossulf onilo a uma solução de 10 mmol de ((Z)-3-oxabiciclo[3.1.0]hex-1-il)metanol em 100 mL de diclorometano a 0°C. A mistura é agitada a 0°C durante 1 hora, diluída com diclorometano e lavada com HC1 Μ. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio e evaporada. O composto em epígrafe em bruto é identificado a partir do resíduo com base no seu Rf. d) ((Z)-3-Oxabiciclo[3.1.0]hex-l-il)metanol

Faz-se reagir 0,42 mmol de terc-butildimetil-((Z)-3-oxabiciclo[3.1.0]hex-l-ilmetoxi)silano por analogia com o Método D. O composto em epígrafe é identificado com base no seu Rf. 32 ΡΕ1937248 e) terc Butildimetil ((Z) 3-oxafoiciciQ [3 . 2.. 0] hex-1-ilmetoxi)silano

Adiciona-se sucessivamente gota a gota 5,07 mmol de dietil zinco e 10,02 mmol de cloroiodometano a uma solução de 2,52 mmol de terc-butil(2,5-dihidrofuran-3-ilmetoxi)dimetilsilano [144186-63-0] em 12,5 mL de dicloroetano a 0°C. A mistura reaccional é agitada a 0°C durante 20 minutos e depois cuidadosamente desactivada com solução saturada de cloreto de amónio a 0°C. A mistura é aquecida até à temperatura ambiente e agitada vigorosamente durante 10 minutos. É extraída com éter terc-butil metílico (3x) , e as fases orgânicas combinadas são lavadas com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto em epígrafe é identificado a partir do resíduo com base no seu Rf por cromatografia "flash" (SÍO2 60F) .

Lisboa, 29 de Junho de 2010

Claims

ΡΕ1937248 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de qualquer dos compostos de fórmulas (I) a (IV):

5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropo-xi)benzi1]-8-metil-N-(tetra-hidrofuran-2(R)-ilmetil)no-namida de fórmula (I):

Ò

5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)benzi1]-8-metil-N-(tetra-hidropiran-2(S)-ilmetil)-nonamida de fórmula (II):

5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)benzi1]-8-metil-N-(7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2(R,S) il)nonamida de fórmula (III):
2 ΡΕ1937248

<Μ)

5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)benzil]-8-metil-N-((Z)-3-oxabiciclo[3.1.0]-hex-1-ilmetil)nonamida de fórmula (IV):

ou os seus sais farmaceuticamente úteis; para a produção de um medicamento para a prevenção, para atrasar a progressão ou para o tratamento de tensão arterial elevada, insuficiência cardíaca, glaucoma, enfarte do miocárdio, insuficiência renal ou restenoses. 2. Método para a produção de um medicamento para a prevenção, para o atraso da progressão ou para o tratamento da hipertensão, insuficiência cardíaca, glaucoma, enfarte do miocárdio, insuficiência renal ou reste- 3 ΡΕ1937248 noses, em que se utiliza uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer das fórmulas (I), (II), (III) ou (IV) ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 1.
3. Composto de acordo com qualquer das fórmulas (I) a (IV) :

5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropo-xi)benzi1]-8-metil-N-(tetra-hidrofuran-2(R)-ilmetil)no-namida de fórmula (I):

5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)benzi1]-8-metil-N-(tetra-hidropiran-2(S)-ilmetil)-nonamida de fórmula (II):

4 ΡΕ1937248 5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)benzi1]-8-metil-N-(7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2(R,S)-il)nonamida de fórmula (III):

5-Amino-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)benzi1]-8-metil-N-((Z)-3-oxabiciclo[3.1.0]-hex-1-ilmetil)nonamida de fórmula (IV):
4. Produto farmacêutico compreendendo um composto de qualquer das fórmulas (I) a (IV) ou um seu sal, especialmente um seu sal farmaceuticamente útil, de acordo com a reivindicação 3, e excipientes convencionais.
5. Composição farmacêutica na forma de um produto ou de um estojo ("kit") constituído por componentes individuais que consistem em a) um composto de qualquer das fórmulas (I) a (IV) ou um seu sal, especialmente um seu sal 5 ΡΕ1937248 farmaceuticamente útil, de acordo com a reivindicação 3, e b) pelo menos um agente farmacêutico diferente do componente a), cujo ingrediente activo tem um efeito cardiovascular, seleccionado de a- e β-bloqueadores; vasodilatado-res; antagonistas de cálcio; inibidores de ACE; activadores de potássio; antisserotoninérgicos; inibidores de end-peptidades neutras (inibidores de NEP); antagonistas de angiotensina II; diuréticos; simpatoliticos. Lisboa, 29 de Junho de 2010