BRPI0808267A2 - "composto representado pela formula geral (1) ou um sal farmeceuticamente aceitável do mesmo; método para o tratamento ou prevenção de diabetes ; uso do composto; composição farmacêutica e composto representado pela formula geral (3)". - Google Patents

"composto representado pela formula geral (1) ou um sal farmeceuticamente aceitável do mesmo; método para o tratamento ou prevenção de diabetes ; uso do composto; composição farmacêutica e composto representado pela formula geral (3)". Download PDF

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BRPI0808267A2
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compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
formula
Prior art date
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BRPI0808267-7A
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Fukuda Yasumichi
Asahina Yoshikazu
Takadoi Masanori
Ohata Kohei
Ide Tomohiro
Kobayashi Fumiyoshi
Kobayashi Shinji
Komatsu Kanji
Yamamoto Masanori
Original Assignee
Kyorin Phamaceutical Co., Ltd
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Description

“COMPOSTO REPRESENTADO PELA FÓRMULA GERAL (1) OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO; MÉTODO PARA O TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE DIABETES; USO DO COMPOSTO; COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E COMPOSTO REPRESENTADO PELA 5 FÓRMULA GERAL (3)”
A presente invenção relata ativadores glucocinase (que poderão doravante ser referenciados simplesmente como “GK”). Além disso, a presente invenção relata uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de diabetes, obesidade e similares e tendo um ativador GK como um ingrediente ativo.
De acordo com exame de um paciente realizado pelo Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar do Japão em 2002, o número total de pacientes Japoneses diabéticos era de 28 milhões. De acordo com um exame do fator de diabetes realizado no mesmo ano, o total de combinado de “pessoas fortemente suspeita de ter diabetes” e “pessoas cuja possibilidade de diabetes não poderia
ser negado” foi aumentado em 16.200 milhões, significando que a diabete é um grande problema.
As pessoas Japonesas tem um fator genético para uma capacidade de secreção de insulina semanal, e assim, o mercado doméstico é centrado na hipo-secreção da insulina. Entretanto, devido a tendência dirigida à dieta Ocidental, nos 20 recentes anos tem mostrado um gradual aumento no número de pacientes com resistência à insulina. Assim sendo, há uma necessidade de drogas que possam ser desenvolvidas para serem efetivas tanto contra a hipo-secreção de insulina como à resistência à insulina.
A glicocinase (GK) que catalisa a fosforilação da glicose, funções como um 25 sensor de glicose no corpo, e aumento na secreção da insulina e a utilização da insulina no fígado durante períodos de níveis de alta glicose. Pacientes diabéticos não estão habilitados para manter normal glicose homeostatis em seus corpos. Assim, pela ativação do GK, a secreção de insulina no pâncreas, para quem for dependente da concentração de glicose, é promovida. Isto tem 30 uma ação dual de aumentar a utilização de glicose no fígado e supressão na liberação da glicose. Como um resultado, aumenta a glicose no sangue (Documentos Não Patentes 1 à 3). Assim sendo, será desejável prover um ativador GK que exiba um efeito como uma droga contra a diabetes tanto na hipo-secreção de insulina (efeito pancreático) como resistência à insulina (efeito hepático).
Exemplos de conhecidos ativadores GK incluem vários compostos amido (Documentos Patentes 11 à 19) como arilacicloalcilapropionamidas (Documento 5 Patente 1), anel heteroaromático-N transolefínico bi-substituído-2,3 ou amidos ureidopropiônicos (Documento Patente 2), amidos heteroaromáticos alcilafenila (Documento Patente 3), hidantoins (Documento Patente 4), fenilacetamidas substituídos (Documento Patente 5), para-alcila, alila, cicloheteroalcila ou heteroarila (carbonila ou sulfonila) fenilamidas substituídas aminas (Documento 10 Patente 6) , alfa-heteroátomo substituído benzeno acetamidas (Documento Patente 7), fenilacetamidas tetrazolila (Documento Patente 8), composto heteroaromático fundido (Documento Patente 9), e fenilacetamidas tendo um cicloalcano com um único átomo de carbono substituído ou anel heterocíclico (Documento Patente 10).
Entretanto, náo existem nenhuma revelação de ativadores GK nos quais dois átomos de flúor são substituídos por átomos de carbono de um grupo ciclopentila.
[Documento Patente 1] W02000/ 058293 Panfleto [Documento Patente 2] W02001/044216 Panfleto 20 [Documento Patente 3] W02001/083465 Panfleto [Documento Patente 4] W02001/083478 Panfleto [Documento Patente 5] W02001/085706 Panfleto [Documento Patente 6] W02001/085707 Panfleto [Documento Patente 7] W02002/008209 Panfleto 25 [Documento Patente 8] W02002/014312 Panfleto [Documento Patente 9] W02002/046173 Panfleto [Documento Patente 10] W02003/095438 Panfleto [Documento Patente 11] W02004/052869 Panfleto [Documento Patente 12] W02004/072031 Panfleto 30 [Documento Patente 13] W02004/072066 Panfleto [Documento Patente 14] W02005/103021 Panfleto [Documento Patente 15] W02006 / 016174 Panfleto [Documento Patente 16] W02006/016178 Panfleto [Documento Patente 17] W02006/016194 Panfleto [Documento Patente 18] W02006/059163 Panfleto [Documento Patente 19] U.S. Patente No. 6.911.5 45
[Documento Náo Patente 1] Diabetes 45, 223-241 (1996)
[Documento Não Patente 2] Diabetes 41, 792-806 (1992)
[Documento Não Patente 3] FASEB J. 10, 1213-1218 (1996)
É um objetivo da presente invenção prover um composto tendo um excelente efeito ativador G K ou efeito hipoglicêmico, que seja adequado no tratamento ou prevenção de diabetes, obesidade e similares.
Como um resultado de extensivos estudos para solucionar os problemas acima, os presentes inventores descobriram que, entre os compostos propionamidas tendo um grupo difluorociclopentila-3,4 na posição-3 do mesmo, aqueles tendo aqueles tendo uma estereostrutura exibem um excelente efeito ativador GKe efeito hipoglicêmico, dessa forma completando a presente 15 invenção.
Especificamente, a presente invenção se relaciona à:
1) Um composto representado pela fórmula geral (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
(onde, o átomo de carbono marcado com um * se encontra na configuração-R, 20 R1 representando um átomo de hidrogênio, um átomo halogênio, um grupo amina, um grupo hidroxila, um grupo hidroxiamina, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo sulfamoila, um grupo alcila C3-C6, ou um grupo alcoxila Ci-C6, R2 representando um grupo cicloalcilasulfanila C3-C6, ou um grupo cicloalcilasulfinila C3-C6, e A representando uma grupo heteroarila substituído ou 25 insubstituível);
2) O composto de acordo com 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde R1 é um átomo de hidrogênio e R2 é um grupo cicloalcilasulfonila 3) O composto de acordo com 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde R1 'é um átomo de hidrogênio e R2 é um grupo ciclopropilasulfinila;
4) O composto de acordo com 1) ou 2) ou 3), representado pela fórmula geral (1a), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
[Fórmula química 2]
(Onde *, R11 R2 e A são como definidos acima);
5) O composto de acordo com 1) ou 2) ou 3) representado pela fórmula geral (1b), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
[Fórmula química 3]
(onde *, R1, R2 e A são como definidos acima);
6) O composto de acordo com 1) ou 2) ou 3) ou 4) o u 5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde A é um grupo heteroarila que é um substituído ou mono-substituído com um átomo de halogênio, um grupo alcila Ci-C6, um grupo alcoxila Ci-C6, um grupo nitro, um grupo ciano, ou um grupo
representado pela fórmula:
-(CH2)mC(O)OR3
(onde R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alcila CrC6 e m sendo um número inteiro de O à 2);
7) O composto de acordo com 1) ou 2) ou 3) ou 4) ou 5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde A é um grupo heteroarila
(Ia)
R insubstituível ou mono-substituído com um átomo de halogênio ou um grupo alcila CrC6;
8) O composto de acordo com 6) ou 7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde A é um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros
insubstituível ou mono-substituído contende de 1 à 3 heteroátomos selecionados à partir de um átomo sulfúrico, um átomo de oxigênio, e um átomo de nitrogênio, com um desses heteroátomos sendo um átomo de nitrogênio adjacente à um átomo ligando o anel;
9) O composto de acordo com 6) ou 7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde A é um anel heterocíclico fundido insubstituível ou mono
substituído tendo um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 à 3 heteroátomos selecionados à partir de um átomo sulfúrico, um átomo de oxigênio, e um átomo de nitrogênio, com um desses heteroátomos sendo um átomo de hidrogênio adjacente à um átomo ligando o anel;
10) O composto de acordo com 6) ou 7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde A é um anel heterocíclico aromático insubstituível ou mono-substituído selecionado à partir do seguinte:
[Fórmula química 4] ν"ν^.
N
N
11) (-) - 2 - [4-(Ciclopropilasulfonila) fenila] - 3 - [(1α, 3α, 4α) -3,4- difluorociclopentila] -N- (tiazol-2-ila) propionamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
12) (-) - 2 - [4-(Ciclopropilasulfonila) fenila]-3- [( 1a, 2a, 3 a, 4a) -3,4- difluorociclopentila]-N- (5-fluorotiazol-2-ila) propionamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; 13) (-) -2- [4-(Ciclopropilasulfonila)fenila] -3- [(1α, 2α, 3α, 4α) -3,4- difluorociclopentila]-N- (pirazina-2-ila) propionamida ou um sal farmacueticamente aceitável do mesmo;
14) (-) -2- [4-(Ciclopropilasulfonila) fenila]-3- [(1a, 2a, 3a, 4a) -3,4- difluorociclopentila] -N- (5-fluoropiridina-2-ila) propinamida ou um sal
farmaceuticamente aceitável do mesmo;
15) Um método de tratamento ou prevençáo de diabetes, compreendendo a administração do composto de acordo com 1) ou 2) ou 3) ou 4) ou 5) ou 6) ou 7) ou 8) ou 9) ou 10) ou 11) ou 12) ou 13) ou 14, ou um sal farmaceuticamente
aceitável do mesmo;
16) Uso do composto de acordo com 1) ou 2) ou 3) ou 4) ou 5) ou 6) ou 7) ou
8) ou 9) ou 10) ou 11) ou 12) ou 13) ou 14 ), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
17) Uma composição farmacêutica compreendendo o composto de acordo com 1) ou 2) ou 3) ou 4) ou 5) ou 6) ou 7) ou 8) ou 9) ou 10) ou 11) ou 12) ou
13) ou 14), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um condutor farmaceuticamente aceitável;
18) Um composto representado pela fórmula geral (3):
[Fórmula química 5]
(onde, o átomo de carbono marcado com um * na configuração-R, R1 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo amina, um grupo hidroxila, um grupo hidroxiamina, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo sulfamoila, um grupo alcila Ci-C6, ou um grupo acoxila Ci-C6, R2 representando um grupo cicloalcilasulfanila Ci-C6 , um grupo cicloalcilasulfinila Ci-C6, ou um 25 grupo cicloalcilasulfonila C3-C6; e
19) O composto de acordo com 18) , onde R1 é um átomo de hidrogênio e R2 sendo um grupo ciclopropilasulfonila C3-C6.
(3) De acordo com a presente invençáo, um composto é provido tendo um excelente efeito ativador GK ou efeito hipoglicêmico, e febre (menos) como efeitos colaterais (por exemplo, prolongado intervalo prolongado QT1 sintomas de hipoglicemia, e outros), que permitam um produto farmacêutico que seja 5 excelente no tratamento ou prevenção de diabetes, obesidade, e similares a ser provido.
Como aqui usado, o termo “átomo de halogênio “ se refere à um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ou um átomo de iodo.
Como aqui usado, o termo “grupo alcila Ci-C6” se refere à um grupo alcila linear 10 ou ramificado tendo de 1 à 6 átomos de carbono ou um grupo cicloalcila tendo de 3 à 6 átomos de carbono. Exemplos do mesmo poderão incluir um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo tert-butila, um grupo ciclopropila, e um grupo ciclobutila.
Como usado aqui, o termo “grupo alcoxila Ci-C6” se refere à um grupo alcoxila linear ou ramificado tendo de 1 à 6 átomos de carbono ou um grupo cicloalcoxila tendo de 3 à 6 átomos de carbono. Exemplos do mesmo poderão incluir um grupo metoxila, um grupo etoxila, um grupo propoxila, um grupo isopropoxila, um grupo butoxila, um grupo isobutoxila, um grupo 20 sec- butoxila, um grupo tert-butoxila, um grupo ciclopropixila, e um grupo ciclobutoxila.
Como aqui usado, o termo “grupo cicloalcilasulfanila C3-C6” se refere à um grupo alcilasulfanila cíclico tendo de 3 à 6 átomos de carbono. Exemplos do mesmo poderão incluir um grupo ciclopropilasulfanila, um grupo ciclobutilasulfanila, e um grupo ciclopentilasulfanila.
Como aqui usado, o termo “grupo cicloalcilasulfinila C3-C6" se refere à um grupo alcilasulfinila cíclico tendo de 3 à 6 átomos de carbono. Exemplos do mesmo poderão incluir um grupo ciclopropilasulfinila, um grupo ciclobutilasulfinila, e um grupo ciclopentilasulfinila.
Como aqui usado, o termo “grupo cicloalcilasulfonia C3-C6" se refere à um grupo alcilasulfonila cíclico tendo de 3 à 6 átomos de carbono. Exemplos do mesmo poderão incluir um grupo ciclopropilasulfonila, um grupo ciclobutilasulfonila, e um grupo ciclopentilasulfonila; Como aqui usado, o termo “grupo heteroarila” se refere à uma anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo como constituintes átomos do anel, 1 à 3 heteroátomos selecionados à partir de um átomo sulfúrico, um átomo de oxigênio, e um átomo de nitrogênio. O grupo heteroarila poderá opcionalmente 5 formar um anel fundido com um anel de benzeno ou um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros. Exemplos de preferidos grupos heteroarila incluem grupos heteroarila tendo de 1 à 3 heteroátomos selecionados à partir de átomo sulfúrico, átomo de oxigênio, e átomo de nitrogênio, com um desses heteroátomos sendo um átomo de nitrogênio adjacente ao átomo ligando o anel. 10 Além disso, o termo “átomo ligando o anel” significa um átomo no anel que se liga ao átomo de nitrogênio do grupo amido. Um átomo de carbono será preferido como um átomo ligando o anel.
Exemplos de preferidos grupos heteroarila incluem um grupo tiazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo pirazolila, um grupo piridinila, um grupo pirazinila, um 15 grupo pirimidinila, um grupo piridazinila, um grupo oxazolila, um grupo imidazolila, um grupo triazinila, um grupo benzotiazolila, um grupo benzoxazolila, um grupo benzoimidazolila, um grupo piridotiazolila, e um grupo quinolinila. Mais preferidos exemplos incluem um grupo tiazolila, um grupo pirazolila, um grupo pirazinila, um grupo piridinila, um grupo piridinila [5,4-b] tiazolo, um grupo 20 tiadiazolila, e um grupo piridotiazolila.
O termo “grupo heteroarila substituído ou insubstituível” denotado por A é preferivelmente um grupo heteroarila insubstituível ou mono-substituído. Exemplos de substituintes incluem um átomo de halogênio, um grupo alcila Cr C6, opcionalmente substituídos com um átomo de halogênio, um grupo alcoxila 25 CrC6 opcionalmente substituído com um átomo de halogênio, um grupo alcoxia CrC3, um grupo alcilasulfanila, um grupo alcoxila CrC6 alcilasulfanila CrC6, um grupo hidroxilalcila CrC6 , um grupo morfolino, um grupo hidroxilalcilasulfanila, um grupo nitro, um grupo ciano, e um grupo representado pela fórmula:
- (CH2)mC(O)OR3
(onde R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alcila CrC6 e m sendo um número inteiro de 0 à 2).
O composto da presente invenção tem um excelente efeito ativador GK devido à sua estereostrutura. Além disso, quando A for um grupo heteroarila insubstituível ou mono-substituído com um átomo de halogênio ou um grupo alcila C1-C6, o composto da presente invenção exibirá um excelente efeito hipoglicêmico. Por exemplo, compostos que tenham diferentes estereostrutura para o grupo ciclopentila e o átomo de flúor ligado ao grupo ciclopentila e/ou uma diferente 5 configuração para 0 átomo de carbono marcado com um * (por exemplo, (+) -2- [4-(ciclopropilasulfonila) fenila]-3- [(1a, 2a, 3a, 4a) -3,4-difluorociclopentila]-N(tiazol-2-ila) propionamida, (-)-2-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila] -3- [(1β, 3α, 4 α) -3,4-difluorociclopentila]-N- (tiazol-2-ila) propionamida, e (+) —2-[4- (ciclopropilasulfonila ) fenila -3- [(1β, 3α, 4a)-3-4-difluorociclopentila] -N- (tiazol10 2-ila) propionamida não exibem alta atividade hipoglicêmica como 0 composto abaixo descrito 1 da presente invenção.
Específicos exemplos do composto da presente invenção incluem 2- [4- (ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[(1a, 3a, 4a) -3,4-difluorociclopentila] -N(pirazina-2-ila) propionamida, 2-[4-(ciclopropilasulfonila)fenila] -3-[(1α,3α,4α)-3,4- difluorociclopentila]-N-(5-fluorotiazol-2-ila) propionamida, 2-[4-
(ciclopropilasulfonila) fenila]-3- [(1a, 3a,4a)-3,4-difluorociclopentila]-N- (1-metila
1 H-pirazol-3-ila) propionamida, N-(5-cloropiridina-2-ila)-2-[-4- (ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[(1 a,3a,4a)-3,4-difluorociclopentila] propionamida,
2 - [4-(ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[(1a, 3a,4a)-3,4-difluorociclopentila] -N- (5- fluoropiridina-2-ila) propionamida, 2-[4-(ciclopropilasulfonila)fenila]-3-[(1a,3a,4a)
3,4-difluorociclopentila] -N- (1-etila-1 H-pirazol-3-ila) propionamida, 2-[4- (ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[(1 a,3a,4a)-3,4-difluorociclopentila] -N-(5- metilapirazina-2-ila) propionamida, 2-[4-(ciclopropilasulfonila ) fenila]-3-(1a,3a, 4a)-3,4-difluorociclopentila]-N-(1 -{[(R)-2,2-dimetila-1,3-dioxolann-4-ila]metila-1 H25 pirazol-3-ila) propionamida, 2-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila -3- [(1α,3α,4α)-3,4- difluorociclopentila]-N-{1 -[(R)-2,3-dihidroxipropila]-1 H-pirazol-3-ila) propionamida,
2-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[(1a,3a,4a)-3,4-difluorociclopentila]-N-(1-{[(S) -2-dimetila-1,3-dioxolan-4-ila]metila} -1H -pirazol-3ila) propionamida, 2-[4- (ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[(1a,3a,4a)-3,4-difluorociclopentila]-N-{1 -[(S) -2,3- dihidroxipropila]-1 H-pirazol-3-ila) propionamida, 2-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila ]
- 3- [(1a,3a,4a)-3,4-difluorociclopentila]-N-[1 -(difluorometila)-l H-pirazol-3-ila) propionamida, 2-[4-(ciclopropilasulfonila ) fenila] -3- [(1α,3α,4α)-3,4- difluorociclopentila]-N-[1 -(2,2,2-trifluoroetila) 1 H-pirazol-3-ila-propionamida, 2-[4- (ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[(1 α,3α,4α)-3,4- difluorociclopentila]-N-[5-(2- metoxietoxila) tiazol [5,4-b] piridina-3-ila)propionamida, (R)-N- (5- ciclopropilapiradina-2-ila)-2-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[(1a,3a,4a)-3,4- difluorociclopentila]propionamida , (R)-2-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila]-3- [(1a,3a,4a)-3,4-difluorociclopentila]-N —[5-(etiltio) piridina-2-ila) propionamida, (R)-2,[4-(ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[(1a,3a,4a)-3,4-difluorociclopentila] -N-[3- (metiltio) piridina-2-iia) propionamida, (R)-2-[[4-ciclopropilasulfonila) fenila] -3- [(1a,3a,4a)-3,4-difluorociclopentila] -N-[5-(metiltio) piradina-2ila) propionamida, (R)-2-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[(1a,3a,4a) -3,4-difluorociclopentila]-N-[5- (2-metoxietoxila) pirazina-2-ila) propionamida, (R)-2-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila ] -3- [( 1a,3a,4a)-3,4-difluorociclopentila] -N-[5-(2-metila) etoxipirazina-2- ila) propionamida, (R)-2-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[(1a,3a,4a)-3,4- difluorociclopentila] -N-(5-etilapirazina-2-ila) propionamida, (R)-2-[4- (ciclopropilasulfonila) fenila] -3- [(1a,3a,4a)-3,4-difluorociclopentila] -N- (5- etilapirazina-2-ila) propionamida, (R)-2-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila]-3- [(1 a,3a,4a)-3,4-difluorociclopentila]-N- {5-[2-metiltio) etoxila]pirazina-2-ila} propionamida, (R)-2-[4-ciclopropilasulfonila) fenila]-3- [(1α,3α,4α)-3,4- difluorociclopentila] -N-(5-metoxipirazina-2-ila)propionamida, (R)-2-[4- (ciclopropilasulfonila ) fenila]-3- [(1a,3a,4a)-3,4-difluorociclopentila]-N-[1-(2- hidroxila-2-metilapropila)-1 H-pirazol-3-ila) propionamida, (R)-2-[4-
(ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[(1a,3a,4a)-3,4-difluorociclopentila]-N-(6-
morfolinobenzo[d] tiazol-2-ila) propionamida, isopropila -2-{(R)-2-[4- (ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[(1 a,3a,4a)-3,4-difluorociclopentila] propionamida} benzo[d] tiazol-6-carbonato, 2-metoxietila, 2-{(R)-2-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila)-3- [(1a,3a,4a)-3,4-difluorociclopentila] propionamida} benzo[d] tiazol-6- carbonato, (R)-2-[4-(ciclopropilasulfonila]-3-[(1a,3a,4a)-3,4-difluorociclopentila]-N(tiazol[5,4-b]piradina-2-ila) propionamida , (R)-2-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila] 3-(1a,3a,4a)-3,4-difluorociclopentila] -N-{4-[(4RS)-2,2-dimetila-1,3-dioxolan-4-ila] tiazol-2-ila} propionamida, (R) -2-[4-(ciclopropilasulfonila)fenila]-3-[(1a,3a,4a)3,4- difluorociclopentila]-N-(4-metilatiazol-2-ila)) propionamida, (R)-2-[4-
(ciclopropilasulfonila) fenila ] - 3- [(1a,3a,4a)-3,4-difluorociclopentila]-N-[5- metilatiazol-2-ila) propionamida, (R)-N- { [4-(2,2-dimetila)etila] tiazol-2-ila}-2-[4- (ciclopropilasulfonila] -3-[(1a,3a,4a)-3,40difluorociclopentila] propionamida, (R)N- (5-bromotiaz ol-2-ila)-2- [4-(ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[(1a,3a,4a)-3,4- difluorociclopentila] propionamida, (R)-2-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila]-3- [(1α,3α,4a) -3,4-difluorociclopentila]-N-(1,2,4-tiazol-5-ila) propionamida, (R)-2-[4- (ciclopropilasulfoniia) fenila]-3-[(1a,3a,4a) -3,4-difluorociclopentila]-N-(3-etila
1,2,4 -tiazol-5-ila) propionamida, (R)-2-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila] -3- [1α,3α,4a)- 3,4-difluorociclopentila] -N-(3-morfolino —1,2,4-tiazol-5-ila) propionamida, etila -2-{6 -[(R)-2-[4-(cicloporpilasulfonila) fenila]-3-[(1a,3a,4a)
3.4-difluorociclopentila] propionamida] piridina-3-iltio}-2-metilapropionato, (R)-2- [4-(ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[(1a,3a,4a) -3,4-difluorociclopentila] -N- {5-[2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxila)etoxila]pirazina-2-ila} propionamida, (R)-2-[4 (ciclopropilasulfonila) fenila]-3-(1a,3a,4a)-3,4-difluorociclopentila]-N-[5-(2- hidroxietoxila)pirazina-2-ila] propionamida, (R)-2-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila]3-[(1α,3α,4α) -3,4-difluorociclopentila]-N- [5-(3-metoxipropoxila) pirazina-2-ila] propionamida, (R)-2-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[1a,3a,4a) -3,4- difluorociclopentila-N-[5-(2-etoxietoxila) pirazina-2-ila] propionamida, (R)-2-[4- (ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[(1a,3a,4a) -3,4-difluorociclopentila]-N- {5-[(4S)2,2-dimetila-1,3-dioxolan-4-ila]pirazina-2-ila} propionamida, (R)-2-[4 (ciclopropilasulfonila) fenila-3-[(1a,3a,4a)-3,4-difluorociclopentila]-N- {5-[(2S)-1,2- dihidroxietila] pirazina-2-ila} propionamida, (R) -2-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila]3-[(1α,3α,4α) -3,4-difuorociclopentila] -N-{5-[(4R)-2,2- dimetila-1,3-dioxolan-4-ila] pirazina-2-ila} propionamida, (R)-2-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[(1a,3a,4a)
3.4-difluorociclopentila] -N- {5-[(2R)-1,2-dihidroxietila] pirazina-2-ila] propionamida, (R)-2-[4-(ciclopropilasilfonila) fenila]-3-[(1 α,3α,4α)-3,4- difluorociclopentila] -N-[5-(2-hidroxieltio)pirazia-2-ila] propionamida, (R )-2-[4- (ciclopropilasulfonila]-3-[(1a,3a,4a) -3,4-difluorociclopentila] -N-(3,5- dimetilapirazina-2-ila) propionamida, (R)- 2-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila]-3- [(1a,3a,4a)-3,4-difluorociclopentila] -N-[1 ,)2-fluoroetila) -1 H-pirazol-3-ila) propionamida, (R)-2-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[1a,3a,4a) -3,4- difluorociclopentila] -N- [1 -(metila) etila-1 H-pirazol-3-ila) propionnamida, (R)-2-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[(1a,3a,4a) -3,4- difluorociclopentila] -N-[1-(2-hidrozietila)-1H-pirazol-3-ila) propionamida, (R)-2-[4- (ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[(1a,3a,4a) -3,4-difluorociclopentila] -N-(isoxazol
3-ila) propionamida. (R)-2- [4-(ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[1a,3a,4a) -3,4- difluorociclopentila]-N-(6-metoxibenzo [d] tiazol-2-ila) propionamida, (R)-N-(benzo [d] tiazol-2-ila) -2-[4- (ciclopropilasulfonila) fenila] -3- [(1α,3α,4α)-3,4- difluorociclopentila] propionamida, (R)-2-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila]-3- [(1α,3α,4a) -3,4-difluorociclopentila]-N- [6-(difluorometoxila) benzo [d) tiazol-2-ila] 5 proprionamida, (R) -N- (5-butoxitiazol[5,4-b] piridina-2-ila)-2-[4- (ciclopropilasulfonia) fenila]-3-[( 1α,3α,4a) 3,4-difluorociclopentila] propionamida, etila-2~[2-[R)-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[1a,3a,4a) -3,4-
difluorociclopentila] propionamida] tiazola[5,4-b] piridina-5-iloxila}
acetato, (R)-2-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[(1a,3a,4a) -3,4- difluorociclopentila] -N-[1-metila-1H-benzo [d] imidazol-2-ila) propionamida, (R)
2-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[(1a,3a,4a) -3,4-difluorociclopentila] -N(isoxazole[5,4-b] piridina-3-ila) propionamida. (R)-2- [4-(ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[1 α,3α,4a) -3,4-difluorociclopentila]-N-[4-(2,2-dimetila-1,3-dioxan-5-ila) tiazol-2-ila propionamida, (R)-2-[4- (ciclopropilasulfonila) fenila] -3- [(1α,3α,4a)15 3,4-difluorociclopentila] propionamida, (R)-2-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila]-3- [(1α,3α,4a) -3,4-difluorociclopentila]-N-[4-(2-hidroxietila) tiazol-2-ila] propionamida, (R)-2-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[1a,3a,4a) -3,4- difluorociclopentila] -N-[3-fenila-1,2,4,tiazol-5-ila] propionnamida, (R)-2-[4- (ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[(1a,3a,4a) -3,4-difluorociclopentila] -N-[3(piridina20 4-ila)-1,2,4-tiazol-5-ila] propionamida, (R)-2- [4-(ciclopropilasulfonila) fenila]-3- [1α,3α,4a) -3,4-difluorociclopentila]-N-(3-metila-1,2,4-tiazol-5-ila) propionamida, e (R)-2-[4-ciclopropilasulfonila) fenila] -3- [(1a,3a,4a)-3,4-difluorociclopentila] -N(3-metoxila-1,2,4-tiazol-5-ila) propionamida.
Na presente invenção, a menos que contrariamente estabelecido, o (-) sinal de rotação ótica significa que o sinal de rotação ótica do composto medido pela linha de sódio D como clorofórmio como um solvente é negativo (-).
Um “sal farmaceuticamente aceitável do mesmo” poderá ser um sal arbitrário de um ácido orgânico ou inorgânico, como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maléico, ácido acético, ácido sucínico, e ácido tartárico.
O composto representado pela fórmula geral (1) da presente invenção poderá ser produzido pelas seguintes etapas de produção, por exemplo, com um composto representado pela fórmula geral (3) como um intermediário [Fórmula química 6]
(onde *, R1, R2. e A são como definidos acima).
Nesta etapa, o composto representado pela fórmula geral (1) é produzido pela reação do composto representado pela fórmula geral (3) e um heteroarilamina na 5 presençã de um apropriado reagente.
Esta reação poderá ser realizada por um método no qual um agente de condensação geral for usado, ou pelo apropriado emprego de um método éster ativo, um método anidrido ácido misturado, um método haleto ácido ou um método carbodimida. Exemplos de reagentes que poderão ser usados nas 10 referidas reações incluem tionil, cloro, cloreto de oxalil , N,N’ diciclohexilcarbodimida, N,N’-diisopropilacarbomida, 1 -metila-2-bromopiridino iodeto, Ν,Ν’-carboniladimidazole, cloreto difenilafosforila, azida difenilafosforila, carbonato Ν,Ν’-disucinimidila, oxalato N,N’-disucinimidila, 1-etila-3-(3- dimetilaminopropila) hidrocloreto carbodimida, cloroformato etila, cloroformato de 15 isobutila, benzotriazol-1 -ila-oxi-tris (dimetilamino) hexafluorfosfato fosfônio, e Nbromosucinida/trifenilafosfina.
Nesta etapa, uma base ou um auxiliar de condensação poderá também ser usado com o ragente acima mencionado. A base usada nesta etapa poderá ser qualquer base que não seja envolvida na reação. Por exemplo, a reação poderá 20 ser realizada na presença de uma base como um alcóxido metal alcalino como metóxido de sódio e etóxido de sódio,um hidreto de metal alcalino como um hidreto de sódio e hidreto de potássio, uma base orgânica de metal alcalino como n-butilítio, bis lítio, amido (trimetilasilila) bis sódio (trimetilasilia) amido, e bis potássio (trimetilasilila) amido, uma base orgânica terciária, como trietilamina, 25 diisopropreletinamina, piridina, N-metilapiperidina, imidazole, N-metilapirolidina, N-metilapiperidina, 1,5-diazabicilo [4.3.0] nona-5-ene, e 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-ene ou uma base inorgânica como um carbonato de potássio e carbonato de sódio. Além disso, exemplos de auxiliares de condensação que poderão ser usados incluem hidrato N-hidroxibenzotriazole, N-h idroxisucinimida, N-hidroxi-5-norbornnnene-2,3-dicarboximida, 3-hidroxi-3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3- 5 benzotriazole e pentafluorofenol. Qualquer solvente poderá ser usado como um solvente de reação, desde que não esteja envolvido na reação. Exemplos de solventes de reação que poderão ser preferencialmente usados incluem solventes de hidrocarbono, como hexano, ciclohexano, benzeno, tolueno e xileno, solventes de hidrocarbono halogenados como diclorometano, 1,2- 10 dicloroetano, clorofórmio, e tetracloreto de carbono, solventes de éter, como éter dietílico, tetrahidrofuran, e 1,4-dioxano e solventes polares apróticos como acetonitrila, propionitrila, nitrometano, nitroetano, Ν,Ν-dimetilformamida, Nmetilapiperidina, sulfolano, e dimetilasulfoxida. Usualmente, a reação calmamente procede à -78 à 200° C.
Um aspecto da presente invenção relata à um produto farmacêutico tendo o composto representado pela fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo. O produto farmacêutico da presente invenção tem um efeito ativador GK ou um efeito hipoglicêmico. Assim sendo, o produto farmacêutico da presente invenção é adequado no tratamento ou 20 prevenção de diabetes do tipo I, diabetes do tipo II, hiperlipidemia (hiper colesteremia-LDL, hipertrigliceridemia, e hipo colesteremia-HDL), obesidade, resistência à insulina, tolerância à glicose enfraquecida, síndrome metabólica e outros.
O produto farmacêutico da presente invenção, poderá ser administrado oralmente, ou por uma via não oral, por exemplo, intra-retal, sub-cutaneamente, intravenosamente, intramuscularmente, transdermicamente, e outros.
Para usar como um produto farmacêutico, o composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o mesmo poderá ser na forma de qualquer composição sólida, uma composição líquida, ou alguma outra 30 composição. A fórmula desejada poderá ser selecionada como necessária. O produto farmacêutico da presente invenção poderá ser produzido pela mistura com um condutor que seja farmaceuticamente aceitável com o composto da presente invenção. Especificamente, o composto da presente invenção poderá ser preparado por técnicas de formulação ordinária como um comprimido, uma pílula, grânulo, pó, droga pulverizada, líquida, emulsão, suspensão, injeção e outros, pela adição de comum excipientes, preenchedores, ligadores, agentes desintegradores, agentes de revestimento, agentes de revestimento de açúcar.
5 Agentes de ajuste do pH, agentes dissolventes, ou solventes aquosos e não aquosos.
Quanto a dose do composto da presente invenção, ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, poderá variar dependendo da doença, sintomas, peso corporal, idade, sexom rotina de administração e outros, para um adulto, para 10 administração oral, uma preferida dose será de aproximadamente 0.01 à 1.000 mg/kg do peso corporal por dia, e uma mais preferida dose será de aproximadamente 0.5 à 200 mg/kg do peso corporal por dia. Esta quantidade poderá ser administrada uma vez por dia até várias vezes por dia.
O composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do 15 mesmo, poderá opcionalmente ser usado com um ou mais tipos de compostos outros que um composto ativador-GK. Por exemplo, o composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, poderá ser apropriadamente usado em combinação com um ou mais agentes anti-diabéticos ou um agente anti-hiperglicêmico, incluindo sulfonilureas, biguanidas, 20 antagonistas glucagon, exibidores α-glicosidade, segregadores de insulina, e sensibilizadores de insulina ou um agente anti-obesidade.
Exemplos da sulfoniliréia incluem gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, cloropropamida, glicazida, glisoxepida, acetohexamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida, carbutamida, gliquidone, glihexamida, fembutamida, e tolciclamida. 25 Exemplos da biguanida incluem metformina, fenformina e buformina. Exemplos do antagonista glucanon incluem um peptídeo ou um antagonista glucanon não peptídeo. Exemplos do inibidor α-glicosidade incluem acarbose, voglibose, e miglitol. Exemplos do sensibilzador de insulina incluem troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, e ciglitazone. Exemplos da agente anti-obesidade 30 incluem sibutramina e orlistate. O composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, poderão ser administrados simultaneamente, seqüencialmente ou separadamente dos agentes antidiabéticos ou agentes anti-hiperglicêmicos, ou agentes anti-obesidade. Exemplo 1
Etila (+) - 2 - Γ4- (ciclopropilasulfonila) fenilal -3- Γ(1α.3α.4α) -3.4- difluorociclopentilal prooionnato (Método h [Fórmula química 7]
Z
■
Primeira Etapa
Etila í4-(ciclopropiltio) fenila acetato
[4-(Ciclopropiltio ) fenila] ácido acético (13.1 g) foi dissolvido em etanol (52 mL). Então, o cloreto de tionil (5 .51 mL) foi adicionado gradualmente enquanto resfriado em uma banheira com gelo, e a mistura resultante sendo agitada por 90 10 minutos ã temperatura ambiente. Esta mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (125 mL). Esta solução de acetato de etila foi lavada com água ( 4 x 25 mL) e então em uma solução de carbonato de sódio aquoso saturado (25 mL). A mistura resultante foi secada com sulfato de sódio anidro, então filtrada e concentrada 15 sob reduzida pressão. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia com coluna de gel de sílica (eluante: hexano: acetato de etila = 3:1) para obter-se etila [4- (ciclopropiltio) fenila] acetato (15.5 g).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.66-0.71 (m, 2H), 1.02-1.09 (m,2H), 1.25 (t, J =
7.4 Hz1 3H), 2,14-2.21 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 4.15 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H).
Segunda Etapa
Etila í 4-(ciclopropilasulfonia) fenila) acetato
Etila [4-(ciclopropiltio) fenila] acetato (14.2 g) foi dissolvido em diclorometano (200 mL). Ácido meta-cloroperbenzóico (35.1 g) foi adicionado ao mesmo enquanto resfriava em uma banheira com gelo, e então a mistura resultante sendo agitada por 1 hora em temperatura ambiente. A matéria insolúvel nesta mistura da reação foi filtrada, e a filtragem diluída com diclorometano (280 mL). Esta solução de diclorometano foi lavada com 10% de uma solução de bisulfato de sódio aquoso (2 x 140 mL), com uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 140 mL) ,e salmoura saturada (140 mL) nesta ordem. A 5 mistura resultante foi lavada com sulfato de sódio anidro, então filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia com coluna de gel de sílica (eluante: hexano: acetato de etila = 1.1) para obter etila [4-(ciclopropilasulfonila) fenila] acetato (15.0 g).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.00-1.07 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.33- 1.39 (m, 2H), 2.41-2.49 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.83-7.90 (m, 2H).
Terceira Etapa
Etila (+) - 2 - í4-(ciclopropilasulfonila) fenila) - 3 - Γ(1α.3α.4α ) - 3.4- difluorociclopentilalpropionato 15 N,N-dimetilapropileneuréia (3.9 mL) foi dissolvido em tetrahidrofurannn (75mL), e amido bis lítio (trimetilasilila (1 mol/L de solução de tetrahidrofu ran, 8.20 mL), foi adicionado ao mesmo à -78° C. Uma solução de etila [4-(ciclopropilasulfonila) acetato de fenila (2.00 g) em tetrahidrofu ran (10 mL) foi então adicionado gradualmente. Esta mistura da reação foi agitada por 1 hora à -78° C. (1α,3α,4a) 20 - (3,4-difluorociclopentila) iodeto de metila (2.02g) foi então adicionado à mistura da reação à -78° C, então a mistura foi agitada por adicionais 16 horas em temperatura ambiente. Uma solução aquosa de cloreto de amônia saturado (20 mL) foi adicionado à mistura da reação sendo a mistura extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). O extrato de acetato de etila foi lavado com salmoura saturada 25 (20 ml), secada com sulfato de sódio anidro, então filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia com coluna de gel de sílica (eluante: hexano: dioxao = 2:1) para obter etil (±) - 2- ]4[ciclopropilasulfonila) fenila]-3 -(1α,3α,4a) -3,4-difluorociclopentila] propianato (1.45 g).
MS (El*) m/z: 386 (M*).
HRMS (El*) para CigH24F2O4S (M*): calcd., 386.1363; encontrado, 386.1389.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.02-1.07 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.34- 1.39 (m, 2H), 1.63-1.82 (m, 3H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.08-2.19 (m, 2H), 2.23-2.30 (m, I Η), 2.43-2.49 (m, I Η), 3.65 (t, J = 7.9 Hz, 1 Η), 4.07-4.21 (m, 2Η), 4.73-4.92
(m, 2Η), 7.49-7.51 (m, 2Η), 7. 85-7.88 (m, 2Η).
Exemplo 2
Etila (+) -2- r4-(cicloDiOPilasulfonila) fenilal -3- Γ(1α.3α.4α)-3.4- 5 difluorociclopentilal propionato (Método Ih [Fórmula Química 8)
Primeira Etapa
Etila 2-r4-(cicloperopiltio) fenilal - 3- ί(1α.3α.4α) -3.4-difluorociclopentilal acrilato (1α,3α,4a) - (3,4-Difluorociclopentila) iodeto de metilafosfônio (9.15 g) foi suspenso em tetrahidrofuran (28 mL), e amido bis lítio (trimetilasilia) (1 mol/L de solução de tetrahidrofuran, 18.0 mL) foi adicionado à suspensão resultanto enquanto resfriava em uma banheira com gelo. A mistura resultante foi então agitafda por 1 hora na mesma temperatura. A seguir, etila [4-(ciclopropiltio ) fenila] oxoacetato (3.75 g) em hidrofuran (18 mL) foi adicionado gradualmente à mistura da reação enquanto resfriava em uma banheira com gelo. A mistura da reção foi agitada por 1 hora na mesma temperatura, a então agitada por adicionais 5 horas em temperatura ambiente. Água (34 mL) foi adicionada à mistura da reaçaõ, e o pH da mistura foi ajustado para pH 6 com 1 mol/L de ácido hidroclórico. Então, o tetrahidrofuran foi removido por destilação sob pressão reduzida, e o produto resíduo foi extraído com acetato de etila (2 x 90 mL). Os extratos do acetato de etila foram combinados, e então lavados com salmoura saturada, secados com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia com coluna de gel de sílica (eluante: hexao: acetato de etila = 4:1) para obter etila 2-[4-(ciclopropiltio) fenila] -3-[(1α,3α,4α) -3,4-difluorociclopentila] acrilato (4.72 g).
O O 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.68-0.73 (Μ, 2Η), 1.07-1.12 (m, 2Η), 1.24-1.33 (m,3H), 1.90-2.4 0 (m, 5Η), 2.58-2.69 (m, 0.7Η), 3.20-3.27 (m, 0.3H), 4.19-4.31 (m. 2H), 4.73-5.0 0 (m, 2H), 6.13 (d, J = 9.8 Hz1 0.3H), 6.97 (d, J = 10.4 Hz1 0.7H), 7.04-7.06 (m, 1.3H), 7.21-7.25 (m, -0.7H), 7.31-7.37 (m, 2H)
5 Segunda Etapa
Etila 2 -í4-(ciclopropilasulfonila) fenila 1-3-Γ(1α.3α.4α) -3.4-difluorociclopentilaT acrilato
Etila 2 - [4-(ciclopropiltio) fenila]-3-[(1a,3a,4a) -3,4-difluorociclopentila] acrilato (4.72 g) foi dissolvido em diclorometano (50 mL), e ácido m-cloroperbenzóico (7.83 g) foi adicionado ao mesmo enquanto resfriado em uma banheira com gelo. A mistura resultante foi agitada por 1 hora na mesma temperatura, e então agitado por 1 hora adicional em temperatura ambiente. A matéria insolúvel desta mistura da reação foi filtrada, e a filtragem diluída com diclorometano (50 mL). Esta solução de diclorometano foi lavada em 10% de uma solução aquosa de sulfato de sódio (2 x 20 mL), uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado (2 x 20 mL) e água (20 mL). A mistura resultante foi secada com sulfato de sódio anidro, então filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado com cromatografia com coluna de gel de sílica (eluante: hexano: acetato de etila = 1.1) para obter etila 2-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila 3-[(1α,3α,4α) -3,4-difluorociclopentila] acrilato (5.01 g).
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.02-1.10 (m, 2H), 1.29-1.34 (m, 3H), 1.35-1.41 (m,2H), 1.88-2.16 (m, 3H), 2.33-2.58 (m, 5H) , 3.35 -3.45 (m, 0.5H), 4.22-4.32 (m, 2H), 4.75-5.05 (m, 2H), 6.29 (d, J = 9.8 Hz, 0.5H) , 7 .08 (d, J=10. 4 Hz, 0.5H), 7.32-7.35 (m, 1.1H), 7.48- 7.51 (m, 0. 9H), 7.85-7.88 (m, 0.9H), 7.89-7.92 (m, 1.1H).
Terceira Etapa
Etila (+) - 2- f4-(ciclopropilasulfonila) fenilal -3-ί(1α.3α.4α) -3.4- difluorociclooentilal propionato
Etila 2-[4-(ciclopropilasulfonia) fenila]-3-[(1 a,3a,4a)-3,4-difluorociclopentila] acrilato (5.01 g) foi dissolvido em acetato de etila (50 mL), e uma suspensão de 10% de carbono de paládio (875 mg) em etanol (9 mL) fo adicionada ao mesmo. A mistura resultante foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente sob uma pressão de hidrogênio de 2.94 x 105 Pa. O catalisador na reação da mistura foi 10
15
20
filtrada usando um filtro almofadado Celite, e o catalisador e o filtro Celite foram lavados com acetato de etila. A filtragem e a solução lavada foram combinadas, e a mistura resultante foi então concentrada sob pressão reduzida para obter etila (±) -2- [4-(ciclopropilasulfonila)fenila] -3- [(1a,3a,4a)-3,4-difluorociclopentila] propionato (5.04 g). Os resultados dos vários tipos de medições dos dados espectrais mostraram que os presentes compostos foram igualados ao composto obtido na terceira etapa do Exemplo 1.
Exemplo 3
(+) -2- r4-(CicloproDilasulfonila) fenila1-3-f(1a.3a.4a) -3.4-difluorociclopentila1 ácido propiônico [Fórmula Química 9]
Método A: Etila 2-[4- (ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[(1a,3a,4a) -3,4- difluorociclopentila] propianato (5.04 g) foi dissolvido em etanol (50 mL). 2 mol/L de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (13.0 mL) foi adicionada à esta solução, seguida pelo agitamento por 90 minutos à 65° C. O etanol na mistura da reação foi removida por destilação sob pressão reduzida, e o pH do produto resíduo resultante foi ajustado para pH 1 com 4 mol/L de ácido hidroclórico. A mistura foi então extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). Os extratos de acetato de etila foram combinados, e a mistura resultante foi lavada com salmoura saturada (2 x 30 mL), secada com sulfato de sódio anidro, então filtrada e concentrada sob reduzida pressão. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia com coluna de gel de sílica (eluante: acetato de etila) para obter (+) -2- [4-(ciclopropilasulfonila) fenila] -3- [(1α,3α,4α)-3,4- difluorociclopentila] ácido propiônico (4.24 g).
Método B: Etila (+) 2- [4-(ciclopropilasulfonila ) fenila] -3- [(1α,3α,4a) -3,4- difluorociclopentila] propianato (1.40 g) foi dissolvido em uma solução mista de tetrahidrufuran e metanol (1:1, 36 mL), e água (18 mL) foi adicionada à solução. À mistura resultante, hidróxido de lítio (435 mg) foi adicionado e a mistura sendo agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. Esta mistura da reação foi lavada com uma solução misturada com acetato de hexano-etila ( 1:1, 30 mL), e o pH da mistura então ajustado para pH 1 com 2 mol/L de ácido hidroclórico. A mistura foi então extraída com acetato de etila ( 2 x 30 mL). Os extratos de acetato de etila foram combinados, e a mistura resultante foi secada com sulfato de sódio anidro, então filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter (+) —2-[ 4-(ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[(1a,3a,4a) - 3,4-difluorociclopentila] ácido propiônico (1.12 g).
MS (Ef) m/z: 358 (M*).
HRMS (El*) para C17H20F2O4S (M+): calcd., 358.1050; encontrado, 358.1014.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.02-1.08 (m, 2H), 1.34 -1.38 (m, 2H) , 1.62-1.85 (m, 3H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 2H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.42-2.49 (m, 1H), 3.69 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.73-4.91 (m, 2H) , 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H).
Exemplo 4
M-2-í4-(Ciclopropilasulfonila) fenilal -3- ΓΠα.3α.4α) -3.4-difluorociclopentila1 ácido propiônico [Fórmula Química 10]
(+) -2-[4-(Ciclopropilasulfonila) fenila] -3-[(1α,3α,4α)- 3,4-difluorociclopentila] ácido propiônico (1.00 g) foi dissolvido em uma solução mista de hexano-etanol (1:1) , e a mistura resultante foi separada por cromatografia líquida de alta performance (Chiralpak 1 A (fabricado por Daicel Chemical Industries Ltd.), Φ
2.0 cm x 25 cm, hexano: tert-butila éter metila: etanol: ácido trifluoroacético = 67:23:10:0.1, taxa de fluxo de 20 mL/min, UV = 254 nm). Uma fração com uma retenção de tempo de 14 minutos foi concentrada sob reduzida pressão. Ao resíduo resultante, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado (20 mL) foi adicionada. Esta solução foi então lavada com acetato de etila (20 mL). O pH da camada aquosa foi ajustada para pH 1 com 1 mol/L de ácido hidroclórico. Os cristais resultantes foram coletados por filtragem para obter (-) -2-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[(1a,3a,4a) -3,4-
difluorociclopentila] ácido propiônico (466 mg). Outra fração com uma retenção de tempo de 18.6 minutos foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante, uam solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado (20 mL) foi adicionada. Esta solução foi então lavada com acetato de etila (20 mL). O pH da camada aquosa foi ajustado para pH 1 com 1 mol/L de ácido hidroclórico. Os 10 cristais resultantes foram coletados por filtragem para obter (+) -2- [ 4- (ciclopropilasulfanila) fenila] - 3 -[1α,3α,4a) -3,4-difluorociclopentila] ácido propiônico (458 mg).
(-)-forma:
MS (Ef) m/z: 358 (M*).
HRMS (Ef) para Ci7H2OF2O4S (M*): calcd., 358.1050; encontrado, 358.1088.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00-1.05 (m, 2H) , 1.08-1.12 (m, 2H), 1.42-1.75 (m,3 H), 1.78-1.86 (m, 1H), 1.95-2.18 (m, 3H), 2.81-2.88 (m, 1H), 3.71 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.75-4.95 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 12.63 (brs, 1H).
(+) -forma:
MS (EI+) m/z: 358 (M+).
HRMS (EI+) para C17H20F2O4S (M+) : calcd, 358.1050; encontrado, 358.1019.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 1.00-1.05 (Μ, 2H), 1.08-1.12 (m, 2H), 1.42-1.75 (m, 3H), 1.78-1.86 (m, 1H), 1.95-2.18 (m, 3H), 2.81-2.88 (m, 1H), 3.71 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.75-4.95 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 12.63 (brs, 1H).
Exemplo 5
(-)-2 - [4 -(Ciclopropilasulfonila) fenila] -3- [(1α,3α,4a) -3,4-difluorociclopentila] N- (tiazil-2-ila) propionamida (Composto 1 da Invenção)
[Fórmula Química 11] Cloreto de tionila (6.1 mL) foi adicionado à (-)-2-[4-(Ciclopropilasulfonila) fenila]3-[(1α,3α,4α) -3,4-difluorociclopentila] ácido propiônico (300 mg) e a mistura resultante foram aquecidos para refluxo por 40 minutos. A mistura foi entçao resfriada à temperatura ambiente, e o cloreto de tionila foi removido por destilação. À mistura resultante, tolueno (3 mL) foi adicionado, e então removido por destilação sob pressão reduzida. Tetrahidrofuran (9.0 mL) foi adicionado ao resíduo resultante, e esta mistura foi dividid em três frações iguais. Para uma dessas frações (3 mL) uma solução de 2-aminotiazole (42.0 mg) em piridina (1.4 mL) foi adicionada em uma banheira com sal e gelo. A mistura resultante foi agitada por 15 minutos, seguida pela agitação por 1 hora em temperatura ambiente. Para esta solução da reação 1 mol/L de ácido hidroclórico (17 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila (2x7 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado (2x10 mL) e salmoura saturada (10 mL) nesta ordem, secada com sulfato de sódio anidro e então filtrada. O solvente foi removido por destilação sob reduzida pressão. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia com coluna de gel de sílica (eluante: hexano: acetato de etila = 2:3) para obter (-) -2- [4- (ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[(1a,3a,4 a) -3,4-difluorociclopentila]- N- (tiazol-2- ila) propionamida (84.9 mg).
MS (ESI+) m/z: 441 (ESI+).
HRMS (ESI+) para C20H23F2N2O3S2 (ESI+): calcd., 441.11181; encontrado 441.11174.
1H NMR ( 400 MHz, CDCI3) δ 1.00-1.09 (m, 2H), 1.32-1.38 (m, 2H), 1.64-1.89 (m, 3H), 2.00-2.22 (m, 3H), 2.37-2.50 (m, 2H), 3.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.70-4.91 (m, 2H), 7.04 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.49 (d. J = 7.9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 10.1 (brs, 1H).
Exemplo 6 Os compostos 2 à 66 de acordo com a presente invenção foram produzidos pelos mesmos procedimentos do Exemplo 5. O sinal da rotação ótica nas Tabelas representa o sinal da rotação ótica como medido com DMF como um solvente para os Compostos 7, 13, 14, 36, 48, 50 e 66 da invenção, metanol 5 como solvente para os Compostos 63 e 65 da invenção, e clorofórmio como um solvente para os remanescentes Compostos da invenção.
[Fórmula Química 12]
(Os átomos de carbono marcados com um * estão na Configuração-R) [Tabela 1] No. ESTRUTURA (A) 1H NMR (400 MHz) MS (iti/z) Sinal de rotação ótica 2 AP (CDCI3) <5 1.00-1.09 (m, 2H), 1.34-1.40 (m. 2H), (ESI+) 436.2 M 1.71-1.91 (m, 3H). 2.00-2.23 (m, 3H). 2.38-2.50 (m, (MH+) 2H). 3.66 (t, J - 7.3 Ηε. 1H). 4.72-4.92 (m. 2H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H). 7.91 (d, J = 8.6 Hz1 2H), 8,21 (t, J = 1.8 Hz1 1H). 8.36 (d. J = 3.1 Hz. 1H). 9.52 (s. ÍH). 3 ÍCDCI3) δ 1.00-1.10 (m. 2H). 1.34-1.40 (m, 2H), (ESI+) 459.2 (-) 1.63-1.86 (m, 3H). 2.00-2.20 (m, 3H). 2.35-2.51 (nn, (MH+) 2H), 3.64 (t. J - 7.6 Hz. 1H), 4 71-4.94 (m, 2H), 7.00 (d. J = 3.1 Hz, 1H), 7 51 (dd. J = 6.1, 1.8 Hz1 2H), 7:91 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz1 2H), 8.73 (s, 1H). 4 (DMSO-d6) δ 0.95-1.12 (m. 4H). 1 43-1 82 (m (ESI+) 438.2 (+) 4H). 2.05-2.22 (m, 3H), 2.76-2.84 (m. 1H). 3.70 (s (MH+) 3H), 3.84-3.95 (m, 1H), 4.76-5.02 (m. 2H), 6.39 (d, J = 1.8 Hz. 1H). 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H). 7.62 (d. J = 7.9 Hz1 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz. 2H). 10.7 (s, 1H). 5 Xf (DMSO-d6) δ 0.96-Í.11 (m, 4H), 1.43-1.88 (m (ESI+) 469.2 (-) 4H), 2.00-2.24 (m, 3H), 2.78-2.85 (m, ÍH). 4.09 (t [MH+) J = 7.3 Hz1 1H), 4.74-5,00 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz. 2H). 7.85 (d, J = 8-6 Hz1 2H). 7,88 (dd, J = 8 6 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz1 1H), 8;36 (d, J = 2.4 Hz. 1H). 11.1 (s. 1H). 6 XfF (DMSO-d6) δ 0.97-1.13 (m, 4H). 1.43-1.88 (in (ESI+) 453.2 (-) ^vN 4H), 2.00-2.25 (m, 3H). 2.77-2.85 (m. 1H), 4.07 (t, (MH+) J = 7.3 Hz1 1H), 4.76-5.03 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz. 2H). 7.71 (td. J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 7.85 Cd, J8.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz. ÍH). 8.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 11.0 (s, ÍH). (Tabela 2]
No. ESTRUTURA (A) IH NMR (400 MHd MS (m/z) Sinal de rotação ótica 7 -Ό'Β (DMS0-d6) «S 057-1.12 (m. 4H). 130 (t J = 7.3 [ESI+) 452.2 (+) Hz, 1H), 1.44-1.82 (m, 4H), 2.00-2.22 (m. 3H), EMH+) (DMF) 2,75-2.85 (m, IH), 3 90 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 3.98 (q. J = 7.3 Hz, 2H), 4.77-5.02 (m. 2H). 6.40 (d J = 2.4 Hz1 ÍH), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H). 7.62 (d, J -7,9 Hz, 1H). 7.84 (d, J = 7,9 Hz, 1H). 10.8 (s. 1H). 8 Me (DMSO-d6) δ 1.00-1.12 (m. 4H). 1.59-1.88 (m [ESI+) 450.2 <-) Λ? 4H), 2.10-2.23 (m, 3H), 2.42 (s. 3H). 2.79-2.85 (ro, [MH+) IHX 4.09 (t J = 7.3 Hz1 1H), 4.75-5.03 (m. 2H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz1 2H), 7-86 (d. J = 8.6 Hz1 1H) B.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H) 11.0 (s, 1H). 9 CDMS 0-d6) δ 0.96-1.12 (m, 4H), 1,23 (s, 3H) [ESI+) 538.2 (-) 1.29 (s, 3H). 1.41-1.82 (m. 4H). Z00-Z24 (m. 3H), [MH+) 2.77-2.84 (m, 1H). 3.69 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz1 1H) 3.91 (dd, J = 8.6, 6:1 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H). 4.07 (m, 2H). 4.32 (ddd, J = 17.1, 6.1, 5.5 Hz1 IHl 4.78-5.01 (m, 2H). 6.43 (d. J = 2.4 Hz. ÍH) 7 57 (d, J = 2.4 Hz. 1H). 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H) 7.84 (d. J = 8.6 Hz1 2H). 10.8 (s. 1H). TyPH [DMSO-d6) S 0.97-1,12 (m, 4H), 1.42-1.83 (m [ESJ+) 498.2 <-> 4H), 2.01-2.23 (m, 3H). 2.75-2.84 Cm, 1H) [MH+) 3.20-3.38 (m, 2H). 3.7Í-3.79 (m. 1H), 3.82 (d. J = 13.5 Hz1 1H). 3.85 {d, J = 14.1 Hz. ÍH). 3.90 (dd, J = 8.6. 6.7 Hz. 1H). 4,04 (dd; J = 4.0, 14.1 Hz. 1H) 4.68 (t, J = 61 Hz, 1H), 4.78-5 01 Cm, 2H). 4.90 (d, J - 4 9 Hz1 1H), 6.40 (d, J = 2.4 Hz1 1Ή), 7.49 (d. J = 2.4 Hz1 1H). 7.62 (d. J = 8.6 Hz1 2H). 7.84 (d. J = B.6 Hz. 2H), 10.8 (e. 1H). (Tabela 3]
No. ESTRUTURA (A) 1H NMR (400 MHz) MS (m/z) Sinal de rotação ótica 11 oV (DMSO-d6) δ 0,98-1.12 (m, 4H). 1.22 (s. 3H), [ESI+) 538.2 (-) N 1.29 (s, 3H). 1.40-1.85 (m. 4H), 2.00-2 26 (m, 3H), [MH+) 2.75-2.85 (m, 1H). 3.70 (dd, J = 8.6, 5.5. Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz. 1HX 3,98 (dd, J .= 8.6, 6.1 rjz, ÍH). 4.07 (m. 2H), 4.31 (ddd, J =17.1, 6.1, 5.5 Hz, 1H). 4.75-5.02 (m, 2H). 6.43 (d. J = 2.4 Hz11H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H). 7.62 (d. J = 8.6 Hz. 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H). 10.8 (s, 1H). 12 r=\ ?”,°H (DMS0-Ò6) 6 0.97-1.11 (m. 4H), 1.43-1.84 (m, [ESI+) 498.2 (-) 4H), 1.99-2.25 (m. 3H). 2.75-2.84 (m. 1H); [MH+) 3.20-3.38 (m, 2H). 3.67-3.77 (m. 1H). 3.80 (d. J s 13.5 Hz1 ÍH). 3.84 (d, J = 14.1 Hzt ÍH), 3.89 (dd, J - 8.6, 6.7 Hz, 1H). 4.03 (dd, J = 14.1, 4.0 Hz1 1H), 4.68 (t. J = 6.1 Hz. 1H). 4 77-5.02 (m. 2H). 4,89 (d J = 4.9 Hz, ÍH), 6.40 (d, J = 2.4 Hz. ÍH), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H). 7.62 (d. J = 8.6 Hz, 2H), 7.83 (d. J = B.6 Hz1 2H), 10.8 (s, 1H). 13 -Φγ :DMSO-d6) δ 0.98-1.14 (m, 4H). 1.46-1.84 (rn, [ESI+) 474.2 (+) F 4H). 2.03-2.22 (m, 3H). 278-2.84 (m. 1H). 3.92 (t, [MH+) (DMf) J = 7.6 Hz, 1H), 4.79-5.00 (m; 2H). 6,73 (d, J = 3.1 Hz1 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz. 2H), 7.66 (t. J = 58.7 Hz. 1H). 7.85 (d, J = 8.6 Hz. 2H). 8 07 (d, J = 3.1 Hz. 1H), IU (br. 1H). 14 N :DMSO-d6) <5 0,98-1.11 (m. 4H). 1.45-1.82 (m (ESI+) 506.2 ( + ) 4H). 2.00-2.21 (m, 3H). 2.78-2.84 (m, ÍH), 3.9.1 (t ÍMH+) (DMF) J = 7.6 Hz. 1H), 4.79-5.02 (m. 4H), 6,57 (d, J = 2.4 Hz, ÍH), 7.62 (d. J = 8.6 Hz, 2H). 7.70 (d. J = 2.4 Hz. 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz1 2H), 11.0 (br, 1H). [Tabela 4]
No ESTRUTURA (A) 1H NMR (400 MHz) MS (m/z) Sinãf de rotação Ótica .OMe (DMSÕ-d6) δ 0.94-1.11 (m. 4H), 1.44-1.81 (iri, !ESI+) 566.2 C-). 3H), 181-1.98 (m, 1H). 2.01-2.29 (m, 3H), ÍMH+) 2.77-2.86 (m, 1H). 3.31 (s, 3H). 3.66 (t, J =4.3 Hzi 2H), 3.96-412 (m, 1H), 4.39 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 4.75-5.03 (m, 2H), 6.89 (d. J = 8.6 Hz. 1H). 7.66 (d J = 8.6 Hz. 2H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz. 2H). 7.92-8.05 [m, ÍH). 12.7 (br. 1H). 16 Ov !CDCI3) S 0.62-0.68 (m, 2H). 0.96-1.07 (m, 4H), !ESI+) 475.2 (-> 1.33-1.38 (m, 2H). 1.63-1.90 (m, 4H), 1.96-2.06 (m, CMH+) 1H). 2.06-2.22 (m. 2H). 2.35-2.49 (m. 2H). 3.57 (t, J = 7.6 Hz1 ÍH), 4.69-4.93 (m. 2H). 7.30-7.35 (m 2H). 7.54 (d. J = 7.9 Hz. 2H), 7.84-7.90 (m, 3H), B.02-8.08 (m, 2H). 17 XX- !CDCI3) δ 1.01-1.07 (m. 2H). 1.26 (t, J = 7.3 Hz. !ESI+) 495.2 C-) 3H), 1.33-1.39 (m, 2H). 164-1.91 (m, 3H), CMH+) 1.97-2.22 (m. 3H). 2.35-2.49 (m. 2H), 2:87 (q, J = 7.3 Hz1 2H), 3.59 (t, J = 7.9 Hz, 1Ή), 4.70-4.94 (m, 2H), 7.54 (AJ= 7.9 Hz. 2H), 7.71 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz. 1H), 7.85-7.92 (m. 3H). 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 8.22 (d, J = 2.4 Hz11H). 18 XX. [DMS0-Ò6) δ 0.93-1.10 (m. 4H), 1.40-1.88 (m. CESI+) 482.1 (-) 4H), 1.97-2.21 (m. 3H), 2.73-2.81 (m, 1H). 4.06 (t, CMH+) J = 7.3 Hz1 ÍH), 4.74-5.00 (m. 2H), 7-63 (d. J = 8,6 Hz. 2H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz1 2H), 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 1.8 Hz1 ÍH). 11.0 (s. 1H). 19 Yl !DMS0-d6) δ 0.94-1.14 (m. 4H). 1.44-1.90 (m CESI+) 510.2 (-) 4H), 1.98-2.26 (m, 3H), 2.76-2.87 (m, 1H). 3.27 (s CMH+) 3H). 3.64 (t, J = 4:9 Hz, IH), 4.07 (t J = 7.3 Hz 1H), 4.36 (dd, J = 4.9, 6:1 Hz. 1H). 4.76-5.02 (m 2H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz 2H). 8.09 (d. J ·= 1.8 Hz1 ÍH), 8.82 (d, J = 1.8 Hz1 1H), 10:9 (s. 1H). ibela 5]
No. ESTRUTURA (A) IH NMR (400 MHz) MS (m/z) Sinal dé rotação ótica I IlWI EQQÍ?.$ Á,MMJSO.(ζτρέ'&έτΙΖό.Μ· fauStô CMH+) /-1' 20 ΈΧα 1.64-1.91 (m. 3H). 1.96-2.23 (m, 3H), 2.35-2.50 (m 2H). 3.61 (t J = 7.6 Hz, 1H). 4.7W.93 (m. 2H) 5.24 (m. 1H). 7.58 (d. J - 8.6 Hr1 2H). 7.61 (ε, 1H) 7.79 (d. J = 1:8 Hz1 1Ή). 7.90 (d. J = 8.6 Hz, 2H), 8.96 (s. ÍH). 21 UJ CDMSO-d6) 6 0.98-1.14 (m, 4H). 1.19 (t, J = 7.3 CESI+) 464.2 (-) r· Hz1 3H), 1.44-1.90 (m# 4H). 1.99-2.25 (m. 3H). 2.72 CMH+) (q, J = 7.3 Hz. 2H), 2:75-2.86 (m, 1H). 4.09 (t, J = 7 3 Hz, 1H), 4.74-5.04 (m, 2H), 7:66 (d, J = 8.6 Hz, 2H). 7.86 (d, J = 8.6 Hz1 2H). 8.28 (d. J = 1» Hz 1H). 9.19 (d. J = 1.8 Hz. 1H). 11.1 (s. Í H). 22 XW- CDMSO-d6) â 0.95-1.14 (m. 4H), 1.42-1.90 (m. CESl+) 526.2 <-) 4H), 1.99-2.25 (m, 3H), 2.11 (s. 3H), 2.76-2.87 (m CMH+) JH). 4.07 (t. J = 7.3 Hz, ÍH), 4.41 (t J = 6.7 Hz1 1H), 4.75-5.02 (m. 2H). 7.66 (d. J = 8:6 Hz. 2H), 7.86 (d. J = 8.6 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 1.8 Hz1 1H), 8.83 (d. J = 1.8 Hz. ÍH), 10.9 (s, 1H). 23 N OMe [DMSO-d6) <5 0.94-1.13 (m, 4H), 1.43-1.92 (m, Cesi+) 466.2 (-) 4H). 2.01-2.25 (m, 3H), 2.75-2.87 (m. ÍH). 4.07 (t, CMH+) J = 7:3 Hz, 1H). 4,71-5.04 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H). 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H). 8.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.8 Hz1 1H). 10.9 (s, 1H). 24 CDMSO-d6) S 1.45 (s, 3H), 1.48 (s, 3H). 1.62-1.87 Cesi-+) 515.2 (-) Cm, 3H), 1.99-2.21 (m. 3H), 2.33-2.47 (m. 1H). 3.07 CMH+) Cs. 3H), 3.66 ít, J = 7.3 Hz. ÍH). 3.93 (dd, J = 1,2, 7.3 Hz1 ÍH), 4.26 (dd, J = 1.2, 7.3 Hz, ÍH), 4.70-4.93 (m, 2H), 5.08 (t. J = 7.3 Hz, ÍH). 6.93 (s, 1H), 7.48 (d. J = 8.6 Hz1 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8,80 (s. 1H), [Tabela 6]
No. ESTRUTURA (A) IH NMR (400 MH?) MS (m/z) Sinal de rotação ótica "%-o (CDCI3) 6 1.01-1.11 (m. 2H). 1.33-1.39 (m. 2H), CESI+) 5762 (-) 1.51-1.82 (m, 3H),1.89-2.19 (m, 3H), 2.28-2.39 (m (MH+) 1H). 2,41-2.50 (m. 1H). 3.23 (t, J -4.9 Hz. 4H), 3.56 (t, J = 7.6 Hz, ÍH), 3.91 (t J = 4.9 Hz. 4H) ^.66-4.92 Gn1 2H), 7:06 (d, J = 7.9 Hz1 2H), 7.14 (dd, J = 9 2. 2.4 Hz. 1H), 7 32 (d. J = 2,4 Hz, 1 H>, 7.66 (d, J = 8.6 Hz. 1H)> 7.71 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 26 ÍCDCI3) Ô 1.04-1.11 (m. 2H). 1.35-1.44 Gn. 8H) (ESI+) 577.2 (-) 1.63-189 (m, 3H). 1.99-2.20 (m. 3H). 2.37-2.54 (m (MH+) 2H), 3.7Q (t, J = 7,6 Hz. 1H). 4.69-4.95 (m. 2H) 5.29 (m. 1H), 7.40 (d. J = 7.9 Hz1 2H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz1 1H), 7.87 (d. J = 7.9 Hz1 2H). 8.14 (dd. J = 8.6, 1.8 Hz1 1H), 8.55 (d, J ~ 1.8 Hz1 1H), 9.33 (s, ÍH). 27 ""N-OMe- CCDCI3) δ 1.01-1.12; (m, 2H). 1.33-1.43 (m, 2H), (ESI+) 593.2 (-) N=/ 'o 1.64-1.88 (m. 3H), 1.98-2.19 (m, 3H). 2.36-2.52 (m, (MH+) 2H), 3.45 (s. 3H). 3.70 (t, J = 7.9 Hz1 1H), 3.75-3.79 (m, 2H), 449-4.55 (m. 2H), 4,69-4.77 ,(m, 2H), 7.32-7.40 (m. 2H). 7.75 (d, J = 8.6 Hz1 1H), 7.81-7.88 (m. 2H). 8.16 (dd. J = 8.6. 1.8 Hz1 1H), 8.58 (d, J = 1 8 Hz1 IH). 9.67 (Bri 1H). 28 (DMS0-d6) δ 0.94-.1.15 (m, 4H), 1.42-1.81 (m, (ESI+) 492.1 (-) 3H), 1.82-2.00 (m, 1H). 2,00-2.29 (m, 3H), (MH+) 2.77-2.88 (m, 1H), 4,10 (t. J = 7.3 Hz1 1H), 4.71-5.04 (m, 2H), 7.47 (dd. J = 4.9, 8.6 Hz1 1H), 7.67 (d. J = 8.6 Hz1 2H), 7:88 (d. J = 8 6 Hz1 2H) B.09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8.45 (d. J - 4 9 Hz1 1H), 12.9 (st 1H). [Tabela 7]
No. ESTRUTURA (A) IH NMR (400 MHz) MS (m/z) Sinál dè rotação ótica 29 !DMSO-dS) ô 1.00-1.13 (m, 4H), J .34 (s. 3H), [ESI+) 5412 (-) 1,37 (s, 3H), 145-1.80 (m. 3H), 1.80-1.92 (m, ÍH) [MH+) 2 00-2.27 (m. 3H). 2.79-2.86 (m. 1H). 3.84 (t J' = 7.3 Hz. 1H), 4.01 (t, J = 7.3 Ife1 1H), 4.21 (dd. J = B J1 7,9 Hz. 1H), 4 77-5.00 (m. 2H), 5.05 (t J = 6.7 Rz, ÍH). 7.10 (s, ÍH), 7.63 (d. J = 8.6 Hz, 2H), 7.86 [d. J = 86 Hz, 2H). 12.5 (s, 1H). [DMSO-d6) δ 092-1.14 (m, 4H), 1.42-1.76 (m [ESI+) 455; 1 (-) 3H), 1.76-1.92 (m. 1H), 2.00-2.25 (m. 3H). 2^3 (s, [MH+) 3H), 2 76-2Λ6 (m, 1.H). 3.99 (t, J = 7.3 Hz. 1.H), 4.72-5.05 (m. 2H). 6.75 (s, 1H). 7.63 (d, J = 8.6 Hz 2H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz1 2H). 12.4 (s, 1H). 31 Me (DMSO-dÓ) δ 0.94-1.14 (m. 4H), 1 44-1.78 (m, [ESH-) 455.1 (-) 3H), 1.78-1.93 (m. 1H>, 1.99-2.25 (m, 3H). 2.30 (d, [MH+) J = 1.2 Hz. 3H). 2.77-2.86 (m. 1H), 4.00 (t 0 = 7.3 Hz, 1H). 4.75-5.02 (m, 2H), 7.12 (d. J = 1.2 Hz1 1H), 7.63 (d. J = 816 Hz, 2H), 7.86 (d. J = 8.6 Hz, 2H) 12.3 (s,1H). 32 CCDCI3) δ 1.01-1.09 (m. 2H), 1.26 (s. SH), [ESI+) 497.2 (-> 1 33-1.42 (m. 2H), 1.60-1:90 (m, 3H). 1.96-2.20 (m, [MH+) 3H), 2.36-2 53 (m. 2H), 3.64 (t, J = 7,9 Hz1 1H) 4.68-4.93 (m, 2H), 6.55 (s. 1H), 7.47-7.54 (m. 2H) 7.85-7.92 (m, 2H), 8.71-8.91 (m. 1H). 33 Br CCDÒI3) δ 1.01-1.07 (m. 2H), 1.33-1.38 (m, 2H) CESI+) 519.0 (-> 1.63-1.86 (m, 3H), 2.00-2.18 (m, 3H). 2.36-248 (m CMH+) ZH), 3.66 (t, J = 7.7 Hz, ÍH), 4.71-4.90 (m, 2H) 7.32 (s, ÍH). 7.46 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 9.38 (s. 1H). [Tabela 8]
No. ESTRUTURA (A) IH NMR (400 MHz) MS (m/z) Sinal de rotação ótica 34 γ> (DMSO-d6) Λ 0.98-1.09 (m. 4H). 1.45-1.75 (m (ESIf) 442.1 (-) s-N 3H), Í89-2.3Ó (m. 4H). 2.79-2.86 (m, 1H). 4.11 (t, (MH+) J - 7.3 Hz1 1H), 4.77-5.00 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 (d. J = 8.6 Hz1 2H). 8.47 (s. 1H), 13.3 (s, iH). (CDCI3) δ 1.03-1.13 (m. 2H). 1.31 (t. J = 7.3 Hz1 (ESI+) 470.1 (-·) 3H), 1.37-1.44 (m. 2H). 1.63-1.89 (m. 3H) (MH+) 1.99-2.22 (m, 3H), 2.38-2.53 (m, 2H), 2.83 (q, J = 7.3 Hz1 2H), 3.77 (t. J = 7.9 Hz1 ÍH). 4.69-493 (m, 2H), 7.48 (d. J = 7.9 Hz. 2H). 7.90 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 9.25 (s, 1H). 36 YtO (CDC13) δ 1.03-1.11 (iti, 2H). 1.33-1.43 (m, 2H), (ESI+) 527,2 ( + ) í.64-1.90 (m, 3H), 1.98-2.22 (m, 3H), 2.35-2.52 (m, (MH+) (DMF) 2H), 3.55 (t, J = 5.5 Hz. 4H). 3.7Ô-r3.78 (m, 5H), 4.70-4.94 (m, 2H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.84-7.93 (m, 2H), 9.24 (br, 1H). 37 (CDCI3) δ 1.01-1.08 (m. 2H). 1.24 (t J = 7.1 Hz (ESI+) 581.2 (-) 3H), 1.33-1.39 (m, 2H), 1.40 (s, 6H). 1.64-1,91 (3H, (MH+) m), 1.96-2.23 (m, 3H), 235 2.51 (m. 2H). 3.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H). 4.12 (q, J = 7.1 Hz1 2H). 4.70-4.94 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 8.6 1.8 Hz1 1H). 7.88-7.92 (m, 3H). 8.17 (d. J = 9.2 Hz 1H), 8.25 (d, J = 2 4 Hz. 1H). 38 (CDCI3) δ 0.99-1 08 (m. 2H), 1.31-1:40 (m. 2H) (ESI+) 580.2 (-) 1.45-1.91 (rn, 9H), 158-2.24 (m. 3H), 2.35-2.51 (m (MH+) ZH), 3.49-3.55 (m, 1H). 3-61 (t J = 7.6 Hz, 1H) 3.75-3.83 (m, ÍH). 3.84-3.92 (m, 1H). 4.01-4.08 (m 1H), 4.43-4-55 (m, 2H), 4.67 (s. 1H), 4.71-4.93 (m 2H), 7.56 (d. J = 7.9 Hz. 2H). 7:63 (s. 1H) 7 88-7.92 (m, 3H). 8.97 (s. 1H) [Tabela 9]
No. ESTRUTURA (A) 1H NMR (400 MHz) MS (m/z) Sinal de rotação ótica 39 Yi (CDCI3) δ 1.01-1.08 (m. 2H). 1.32-1.39 (m, 2H), (ESI+) 496J (-> 1.65-1.89 (m. 3H). 1:99-2.23 (m. 3H). 2.30-2.50 (m, (MH+) 3H), 3.62 (t J = 7.6 Hz1 Í H). 3.94-4.00 (m. 2H), 4.42-4.49 (m, 2H), 4.71-4.94 (m, 2H), 7.52-7.59 (m, 2H). 7.67 (s. 1H), 7.88-7.93 (rn; 3H), 8.98 (s, 1H), 40 N O'^s^VOMe 'CD03) δ 1.01-1.08 (in. 2H), 1.33-1 39 (m, 2H) (ESI+) 524.2 (-) 1.64-1.91 (m. 3H). 1.97-2.22 (m, 5H). 2.36-2.50 (m, (MH+) 2H), 3.34 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H). 3.62 (t, 0 = 7.9 Hz1 ÍH), 4.39 (U = 6.1 Hz, 2Η), 4.70-4.93 (m. 2H), 7.56 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 7.82-7.68 (m. 1H), 7,85 (d, J = Ii Hz, 1H). 7.90 (d, J = a6 Hz, 2H), 8.97 (s. ÍH). 41 vIinI (CDCI3) δ 1.01-1.08 (m, 2H), 1.23 (t J = 7.3 Hz (ESI+) 524.2 (-) VaO^ob 3H), 1.33-1.40 (m. 2H). 1.65-1.91 (m, 3H) (MH+) 1.98-2.23 (m, 3H), 2.35-2.50 (m, 2H), 3.58 (q, J = 7.3 Hz. 2H). 3.62 (t J = 7.3 Hz. 1H). 3.75-3.80 (m 2H). 4.43-4.49 (m. 2H). 4.70-4.93 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63-7.73 (m, 1H). 7.89 (d. J = 7 8 Hz. 2H). 7.92 (d. J = U Hz1 ÍH). 857 (s. ÍH). 42 o i- (CDCI3) δ 1.02-1:08 (m, 2H). Í.34-I.39 (m, 2H), (ESI+) 536.2 (-> 1.48 (s, 3H). 1.51 (s. 3H). 1.67-1.89 (m, 3H) (MH+) 2.02-2.22 (m. 3H). 2.37-2.49 (m, 2H), 3.65 (t, J = 7.6 Hz1 1H), 3.97 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz. 1H). 4.43 (dd, J = 8.6. 6.7 Hz. 1H); 4.93-4.73 (m. 2H). 5.21 (t, J = B.4 Hz1 ÍH). 7.55 (d, J - 8.6 Hz1 2H), 7.78 (s. 1H) 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 12 Hz1 ÍH) 9.42(d, J = 1.2 Hz, ÍH). 43 XV (GDCI3) δ 1.02-1.08 (m, 2H). 1.35-1.39 (m, 2H) (ESI+) 496.2 (-) N y oh 1.67-1.88 (m, 3H), 2.02-2 22 (m. 3H). 2.36-2.48 (m (MH+) OH 3H). 3.51-3.61 (m, 1H), 3.64-3.74 (m, IH) 3.81-3.87 On, 1H). 3.92-3.99 (m, 1H), 4.72-4.93 (m, 3H), 7.55 (d. J = 8.6 Hz, 2H), 7.90 (d. J = 8.6 Hz 2H). 8.02 (s. 1H), 8.34 (e, 1H). 9.43 (s. 1H). [Tabela 10]
No. ESTRUTURA (A) IH NMR (400 MHz) MS (m/z) Sjnal de rotação ótica 44 '0Tu (CDCI3) δ 1.02-1.07 (m, 2H). 1.34-1.39 (nt, 2H) CESI+) 536.2 (-) 1.48 (s, 3H). 1.52 (s, 3H), 1.66-1.90 (m. 3H) CMH+) 2.02-2.22 (m. 3H). 2.37-2.49 (m, 2H). 3.65 (t J = 7.3 Hz, 1H), 4.00 (dd. J = 8.3, 6.4 Hz1 1H), 4.44 (dd J = 8.3, 6.4 Hz1 1H), 4.93-4.72 (m, 2H), 5.20 (t J 64 Hz. 1H). 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H). 7.79 (s. 1H), 7.91 (d. J = 8.6 Hz1 2H). 8.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H) 9.42 (d, J = 1.2 Hz, IHX 45 Xv CCDCI3) δ 1.02-1.08 (m, 2H), 1.35-1.3» (m. 2H) CESI+) 496.2 (-) N OH 1.67-1.88 (m. 3H). 202-2J21 (m. 3H). 2.38-2.49 (m, CMH+) ÕH 3H), 3.58 (d, J = 4.9 Hz1 1H), 3 68 (t, J = 7,6 Hz 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 3.91-3.98 (m. ÍH), 4.72-4.93 (m, 3H), 7.55 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 7.90 (d J = 8.6 Hz, 2H). 8.00 (s, 1H). 8.34 (s, 1H). 9.43 (s ÍH). 46 Yi (CDCI3) δ 1.02-1,08 (m, 2H), 1.34-1.39 (m, 2H) CESH) 512.2 (-) VV-'-'0" 1.67-1.87 (m. 3H), 2.01-2.20 (m, 3H). 2,37-2.49 (m CMH+) 2H), 3.11 (s, 1H), 3.34 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 7.3 Hz1 1Ή), 3:90 (t, J = 5:5 Hz, 2H), 4.72-4.92 (m. 3H), 7.55 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 7.82 (s, 1H),; 7.90 (d. J = 8.6 Hz, 2H), 8.17 (d. J = 1.2 Hz, 1H). 9.30 Cd, J = 1.2 Hz, 1H). *7 Me- N Me CCDCI3) δ 1.05 (ddd, J = 14.1. 7.9. 1,8 Hz. 2H) CESl+) 464.2 (-) 1.34-1.39 (m, 2H). 1.65-1.83 (m. 2H). 1.80-1.93 (m CMH+) 1H). 1.98-2.07 (m, Í H). 2.09-2Í3 (m. 2H). 2.35 (s 3H). 2.37-2,50 (m, 2H), 2.52 (s, 3H). 3.78 (br, 1H), 4.73-4.93 (m. 2H), 7.34 (br. 1H), 7 56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.06 (s. 1HX [Tabela 11]
No. ESTRUTURA (A) 1H NMR (400 MHz) MS (m/z) Sinai çle rotação ótica 4B Xn-Vf CDMSO-d6) <5 0.97-1.40 (m, 2H). 1.05-1.12 (m [ESI+) 470.2 (+) 2H). 1.45-1.68 (m, 2H). 1.67-1.81 (2H, m) (MH+) (DMF) 2.02-2.22 (m. 3H). 2.76-2.84 (m. IH), 3.90 (dd, J = B.6, 6.1Hz, 1H), 4.28 (dt, J = 27.5.4.9 Hz1 2H), 4.68 (dt, J = 47.7; 4.3 Hz. 2H), 4.78-5.00 (m. 2H). 6.45 (d. J = 2.5 Hz1 IHX 7.60 (d. J - 2.8 Hz1 1H). 7.62 Id1 J = 8.0 Hz, 2H). 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H). 10.8 (s IH), 49 VVi-T (CDCI3) 6 1.04 (ddd, J = 13.5, 8.0, 2.4 Hz. IH) [ESI+) 466,2 <-) Me 133-1,39 (m, 2H). 1-43 (d. J = 6.7 Hz, 6H), [MH+) 1.65-1.80 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, IH). 1.94-2.03 (m ÍH), 2.07-2.21 (m, 2H), 2.37-2.48 (m, 2H). 3.53 (t J = 8.0 Hz. IH), 4.31 (m. IH). 4.70-4.91 (m. 2H), 8.63 (d, J = 1,8 Hz. ÍH). 7.30 (d, J = 2.5 Hz1 ÍH) 7.54 (d, J = 8.8 Hzl 2H), 7.72 (br. 1H), 7.87 (d. J = 8:6 Hz. 2H). 50 Sv-N /-OH (DMSO-d6) δ 0.97-140 (m, 2H), 1,05-1.12 (m, (ESI+) 468.2 (+) 2H). 1.45-1.68 (m. 2H), 1.67-1.81 (2H, m), (MH+) (DMF) 202-2.22 (m. 3H), 2.76-2.84 (m. IH), 3.66 (q, J = 5.5 Hz. 2H), 3.90 (dd. J = 8.6, 6,7 Hz11H), 3.98 (t, J = 6.1 Hz. 2H), 4. 81 (t, J = 5.5 Hz1 IH). 4.80-5.00 ím, 2H), 6.40 (d. J = 2.5 Hz. IH). 7.52 (d. J = 1:8 Hz, ÍH). 7,62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz. 2H), 10.8 (br, IH). 51 Vv-N !DMSO-d6) δ 0.96-1.13 (m. 4H), 1,40-1.90 (m (ESI+) 425.1 (-) 4H), 2.00-234 (m, 3H), 2.77-2.86 (m, IH), 3.96 (t (MH+) J = 7.3 Hz, 1H), 4.73-5.02 (ιίι, 2H), 6.90 (d. J = 1.É Hz. IH). 7.63 (d, J = 8.6 Hz. 2H), 7 86 (d. d = 8.6 Hz. 2H). 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 11,4 (s, 1H). JTabeIa 12]
No. ESTRMTURÁ (A) IH NMR (400 MHz) MS (m/z) Sinal de rotação ótica 52 OMe (CDCI3) <5 1.04-1.10 (m, 2H). 1:34-1.39 (m. 2H), CESI+) 521.1 (-) 1.54-1.81 (m. 3H). 1.94-2.14 (m, 3H), 2.33-2.40 (m CMH+) IH), 2.43-2.50 (m. IH), 3.59 (t, J = 7.6 Ha 1H>, 3.89 (s. 3H). 4.70-4,91 (m, 2H). 7.08 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J ■= 8.6 Hz, 2H). 7.32 (d, J = 2.4 Hzr IH), 7:65 (d, J .= 8.6 Hz. 2H). 7.76 (d, J = 8.6 Hz. 2H), 9.88 (s. 1H). 53 >v CCDCI3) δ 1.04-1.10 (m, 2H), 1.35-1.39 (m, 2H) CESI+) 491.1 (-> 154-1.81 (m, 3H), 1.93-2.18 (m, 3H). 2 33-2.40 (m, CMH+) IH), 243-2 50 (m, IH), 3.61 (t J = 7.3 Hz1 IH), 4.69-4.92 (m. 2H), 7.13 (d, U = 7.9 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7:48-7.52 (m, 1H), 7.74-7.79 (m 3H). 7.87 (d, J -7.9 Hz1 ÍH), 10.0 (s. IH). 54 Vw CDMSO-d6) Ô 0.91-1.12 (m. 4H), 1.41-1.76 (m, CESI+) 557.1 (-) ^ F 3H), 1:85-1.99 (m. 1H), 1.99-2.28 (m, 3H) CMH+) o-i 2.75-2.85 (m. 1H). 4.06 (t, J = 7.3 Hz, IH), 4.41 (t F J = 6.7 Hz1 1H), 4.73-5.00 (m, 2H), 722 (t, J = 74.0 Hz, IH). 7.23 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, IH), 7,65 (d, J = B.6 Hz1 2H), 7.73 (d, J - 8.6 Hz, IH), 7.85 (d. J = 2.4 Hz, IH), 7.86 (d, J = 8:6 Hz. 2H). 12.8 (s, IH). 55 Vw CDMS0-d6) δ 0.92 (t. J = 7.3 Hz. 3H), 0:96-1.13 CESi+) 564.2 (-) S-Q Cm. 4H). 1.36-1.77 (m, 7H), 1:86-1.97 (m, IH) CMH+) OBu 2.02-2.27 (m. 3H). Z78-2.86 (m, IH), 4.07 (t, J. 7.9 Hz, ÍH), 4.27 (t, J = 6!7 Hz, 2H), 4.77-5.01 (m, 2H), 6.87 (d, J - 8.6 Hz. IH), 7.66 (d, J = 8.6 Hz1 2H). 7.88 (d, J =■ 7:9 Hz1 2H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz IH), 12.7 (s, IH). [Tabela 13]
No. ESTRUTURA (A) 1H NMR (400 MHz) MS (m/z) Sinal çte rotaçáo ótica 56 ^3 (DMSO-d6) δ 0.98-1.13 (m. 4H), 1.17 (t, J = 7.3 (ES!+) 594.2 : (-: > N-C CO2Et Hz, 3H), 1.47-1.81 (m, 3H). 1.88-1.99 (m. 1H) ÍMH+> O-S 2.04-2,30 (ni, 3H), 2.75-2.83 (m, IH). 4.09 (t. J = 7.9 Hz. IH), 4.14 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4.77-4.99 (m, 2H). 4.93 (s. 2H), 6.98 (d. J = 8.6 Hz1 1H) 7.64-7.69 (m, 2H), 7.85-7.89 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, IH), 12.6 (br. 1H), 57 (ÇDCI3) 6 0.96-1.04 (m. 2H), 1.31-1.37 'Cm, 2H) (ESI+) 488.2 (-) 1.67-1.90 (m. 3H). 1:97-2.08 (m, 1H), 2.08-2.26 (m (MH+) 2H), 2.37-2.48 (m. 2H). 3.64 (s.. 3H). 3.84 (t, J.= 7.6 Hz, 1H), 4.69^4.92 (m, 2H), 7.18-7.32 (m,4H), 7:65 (<t J = 8.6 Hz. 2H). 7.83 (d, J = 8.6 Hz. 2H). 11.1 (s IH). 58 (CDÇI3) δ 1.04 (ddd, J = 14.1, 6.1, 1.8 Hz, Í H) (ESI+) 476Í (-) 1.33-1.38 (m. 2H). 1.70-191 (m. 3H). 2.06-2.28 (m (MH+) 3H), 2.40-2.49 (m, 2H), 3.91 (t J = 7.3 Hz. IH) 4.72-4.93 (m, 2H), 7.40 (dd, J -8.0. 4.9 Hz, 1H). 7.64 (d, J - 8,0 Hz, 2H), 7.89 (d. J = 8.6 Hz, 2H). 8.66 (dd. J = 4.9, 1.8 Hz1 IH), 8.84 (d, J = 7.3 Hz1 1), 9.34 (br, IH). 59 ÍDMSÒ-d6) δ 0.94-1.11 (m, 4H), 1.30 (s, 3H) (ESI+) 555.2 (-> 1.38 (ε, 3H), 1.41-1.75 (m, 3H), 1.75-1,89 (m, I H) (MH+) 1.98-2.24 (m. 3H). 2.74-2.85 (m, ÍH), 2.97-3.09 (m IH), 383-4.02 (m, 5H), 4.73-5.01 (m, 2H). 6.96 (s IH), 7.61 (d. J - 8.6 Hz. 2H), 7.84 (d. J = 8.6 Hz IH); 12.5 (s. 1H). 60 yyc: (DMSO-d6) δ 0.91-1.11 (m, 4H), 1.40-1.75 (m (ESI+) 515.1 (-) 3H), 1.75-1.90 (m, 1H). 198-2.27 (m. 3H) (MH+) 2.74-2.88 (ín, 2H). 3:50-3.67 (m, 4H), 3.99 (d. J = 7.3 Hz. IH). 4.46 (dd, J = 5.5, 9.8 Hz, 2H) 4.75-4.99 (m, 2H). 6.78 (s. 1H), 7 62 Cd. d = 8.6 Hz ZH), 7.84 (d. J = 8.6 Hz, IH), 12.4 (s. IHX [Tabela 14]
No. ESTRUTURA (A) IH NMR (400 MHz) MS (m/z) Sinal de rotação ótica 61 NT^jrQH lDMS0-d6) δ 0.95-1.12 (m, 4H), 1.42-1.75 (m, [ESI+) 485.1 (-) 3H), 1.79-1.90 (m. IH). 2.00-2.27 (m, 3H), 2.71 (t [MH+) J = 6.7 Hz, 2H), 2.77-2.86 (m. 1H), 3.60-3.67 (m, 2H), 3.99 (t, J = 7.9 Hz. ÍH), 4.58 (t, J = 5,5 Hz IH). 4.76-5.00 (m. 2H). 6.79 (s, IH), 7.63 (d, J = B.6 Hz, 2H), 7.86 (d. J = 8.6 Hz, 2H), 12.4 (br, I H). 62 •ν^,Ν CCD.CI3) δ 1.02-1.13 (m. 2H), 1.33-1.45 (m, 2H), [ESI+) 518.1 (+) r Λ-Ph 1.50-1.81 (m, 3H). 1.91-2.11 (m, 3H>. 2.29-2.40 Cmi [MH+) S-N IH). 2.42-2.52 (m. IH). 3.62 (t, J - 7.6 Hz1 IH), 4.65-4.92 Cm1 2H), 7.29 (d. J = 8.6 Hzf 2H). 7.48 (t J = 3.3 Hz, 3H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz. 2H), 8.16-8,23 (m, 2H). 9.98 (s. IH). 63 >vO ÍCDCI3) δ 0.99-1.09 (m, 2H). 1.32-1.41 (m, 2H), [ESI+) 519.1 (+) S-N 1.67-1.95 (m, 3H), 2.06-2.25 (m, 3H)r 2.25-2.55 (m, [MH+) (MeOH) 2H), 3.92 (t, J = 7.6 Hz. ÍH), 4.71-4.95 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz1 2H). 7.91 (dd, J = 8.6. 2.4 Hz1 2H). 8.10 (d. J = 6.1 Hz. 2H). 8.85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 10.7 (s. IH). 64 Y /V-Me (CDCI3) δ 1.01-1.14 (m, 2H). 1.32-1.45 (m, 2H), [ESI+) 456.1 (-) S-N í.56-1.90 (m, 3H), 2.00-2.22 (m, 3H). 2.38-2.54 (m [MH+) 2H), 2.51 (s. 3H), 3.78 (t, J = 7 9 Hz. ÍH), 4.69-4.94 (m, 2H), 7.47 (dd, J = M. 1.2 Hz. 2H), 7.89 (dd. J = B.6, 1.8 Hz. 2H), 9.24-9.44 (m, 1H). 65 γ" j^---OMe (CDCI3) δ 1.02 (ddd, J = 14.0, 6.1. 2.4 Hz1 2H), CESI+) 472.1 (-) S-N 1.32 (td. J = 6.7, 4.9 Hz. 2H), 1.68-1.92 (m, 3H), (MHt) fMéOH) 2.00-2.22 (m. 3H). 2.36-2.52 (m. 2H). 4.17 (s, 3H), 4.37 (dd. J = .8.6,.. 6.7 Hz1 IH), 4.72-4.93 (m. 2H), 7 52 (d. J = 8.6 Hz1 2H). 7.83 (d, J = 8.6 Hz1 2H), 12.4 (s, IH). [Tabela da pág. 15]
No. ESTRUTURA (A) 1H NMR (400 MHz) MS (m/z) Sinal de rotação ótica 66 X CCDCI3) ô 0.97-1.04 (m, 2H). 1.06-1.12 (m, 2H), [ESI+) 465.2 (-) O 1.45-1.67 (m, 3H), 1.68-1.77 (m, 1H), 1.77-1.86 (m, [MH+) (DMF) IH). 2.03-2.23 (m, 3H). 2.77-2.84 (m. TH), 4.05-4.11 (m. 1H). 4.44 (d. J = 5.5 Hz. 2H). 4.78-5.01 (m. 2H), 5.21 (t, J = 5.5 Hz1 I H), 7.64-7.70 (m, 3H). 7.85 (d, J = 8.6 Hz1 2H), 8.01 (d, J = 8:6 Hz, IH), 8 23 (d, ü - 1.8 Hz, IH), 10.8 (s, IH). Exemplo Referência 1
(1a.3a.4c0 iodeto 3.4-difluorociclooentilametila Primeira Etapa
Γ(1α.3β.43) -3.4- Dihidroxiciclopentilal benzoato de metila [Fórmula química 13]
O
N-metilamorfolina N-óxido (50% de uma solução aquosa, 22.0 mL) e tetraóxido de ósmio (2.5% de solução de t-butanol, 1.90 mL) foram dissolvidos em acetona (190 mL), e uma solução de (3-ciclopenteno-1 -ila) benzoato de metila (WO Tradução Japonesa do Pedido de Patente International PCT No. Hei 7-506816) (20.2 g) em acetona (125 mL) foi adicionado gradualmente ao mesmo por 105 minutos enquanto era agitado. A mistura foi então agitada por adicionais 15 horas em temperatura ambiente. À esta mistura da reação clorofórmio (310 mL) e água (190 mL) foram adicionados, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica separada foi lavada com 1 mol/L de ácido hidroclórico (2 x 90 mL), água (90 mL), e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado (60 mL) nesta ordem, secada, com sulfato de sódio anidro, e então concentrada sob reduzida pressão. Tolueno (120 mL) foi adicionado ao resíduo resultante. Os cristais precipitados foram coletados por filtragem para obter [(1α,3β,4β)-3,4- dihidr oxiclopentila] benzoato de metila (16.9 g). 1H NMR (CDCI3) δ 1.71 -1.78 (m, 2Η), 1.95-2.02 (m, 2Η), 2.27 (br, 2Η), 2.75- 2.87 (m, 1 Η), 4 .19-4.23 (m, 4H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.55=7.59 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H).
A filtragem foi concentrada sob pressão reduzida para obter uma mistura de [(1a,3p,43)-3,4-hidrociclopentila] benzoato de metila e [(1β,3β,4β)-3,4- dihidroziclopentil] benzoato de metila (4.23 g baseado no raio intergral 1H NMR, uma mistura de 1:2).
1H NMR (CDCI3) δ 1.58-1.65 (m, 3H), 1.71-1.78 (m, 0.7H), 1.96-2.17 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 1H), 4.09-4.32 (m, 4H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.54-7.59 (m, 1H0, 8.01- 8.06 (m,2H).
Segunda Etapa
(3aa.5a.6aa) - n~etrahidro-4H-cicloDenta-1.3.2-dioxatiol-5-ila) benzoato de metila
S.S-dióxido
[Fórmula química 14]
[(1α,3β,4β)-3,4-0ιΐ^Γ0χί0 iclopentila] benzoato de metila (5.00 g) foi suspenso em tetracloreto de carbono (75 mL). Cloreto de tionila (1.90 mL) foi adicionado à suspensão resultante, e então a mistura foi aquecida para refluxo por 1.5 horas enquanto era agitada. Cloreto de tionila foi ainda adicionado à reação da mistura, e então a mistura aquecida para refluxo por outra 1 enquanto era agitada. A 20 mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao resíduo resultante, tolueno (25 mL) foi adicionado. A mistura foi novamente concentrada sob pressão reduzida, secada sob reduzida pressão para obter (3aa,5a,6aa) (tetrahidro-4H-ciclopenta-1,3,2-dioxatiol-5-ila) benzoato de metila óxido-S (6.09 g). O obtido (3aa,5a,6aa)-(tetrahidro-4H-ciclopenta-1,3,2-dioxatiol-5-ila) benzoato 25 de metila óxido-S (4.27 g), acetonitrila (30 mL), e tetracloreto de metila (30 mL) foram misturados. À mistura resultante, periodato de sódio (6.46 g), hidrato de rutênio (31.3 mg) e água (30 mL) foram adicionados. A mistura da reação foi então agitada por 30 minutos em temperatura ambiente, à qual diclorometano (50 mL) foi adicionado. A matéria insulúvel foi filtrada. A camada orgânica da filtragem foi coletada, e a camada aquosa da filtragem foi extraída com diclorometano (50 mL). A camada orgânica e o extrato de diclorometano foram combinados, e a mistura resultante foi lavada com 1 mol/L de uma solução aquosa de tiosulfato de sódio (2 x 40 mL) e então com água (2 x 40 mL). A mistura foi secada com sulfato de sódio anidro, e então concentrada sob reduzida pressão. O resíduo resultante foi secado sob pressão reduzida para obter (3aa,5a,6aa)-(tetrah idro-4H-ciclopenta-1m3,2-dioxatiol-5-ila) benzoato de metila, dióxiido-S,S (4.35 g).
MS (CI+) m/z: 299 (MH+).
HRMS (CI+) para Ci3H15O6S (MH+): calcd., 299.0589; encontrado, 299.0593. Terceira Etapa
r(1a.3a.4B)-3-Fluor-4-hidroxiciloDentila1 benzoato de metila [Fórmula química 15]
Hidrato de fluoreto de tetrabutilamônia (571 mg) foi dissolvido em acetonitrila desidratada (5 mL), e a mistura resultante foi concentrada sob reduzida pressão. A mesma operação foi repetida duas vezes, e o resíduo resultant foi secado por 45 minutos sob pressão reduzida à 40° C. Este resíduo foi dissolvido em acetonitrila desidratada (5 mL), e a mistura resultante (3aa, 5a,6aa)-(tetra hidro4H-ciclopenta-1,3-2-dioxatiol-5-ila) benzoato de metila dióxido-S,S (500 mg) foi adicionado. A mistura foi aquecida para refluxo por 45 minutos enquanto era agitada, e a mistura da reação resultante foi então concentrada sob reduzida pressão. O resíduo foi dissolvido em etanol (5mL) e à mistura resultante, ácido sulfúrico (0.15 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida para refluxo por 10 minutos enquanto era agitada, e a mistura da reação resultante foi então concentrada sob reduzida pressão. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (40 m L), e a mistura resultante foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado (5 mL) e então com salmoura saturada (5 mL). A mistura resultante foi secada com sulfato de sódio anidro, e concentrada sob reduzida pressão. O resíduo resultante foi purificado por uma coluna de gel de sílica (eluante; hexano: acetato de etila = 1.1) para obter [(1a,3a,4p)-3-fluor-4- hidroxiciclopentila] benzoato de metila (342 mg).
MS (EI) m/z: 238 (M+).
HRMS (EI) para Ci3Hi5FO3 (M+): calcd., 238.1005; encontrado , 238.1046.
Quarta Etapa
ί(1α.3α.4α)-3 .4-DifluorociclopentilaT benzoato de metila [Fórmula química 16]
O
[(1a,3a^)-3-Fluor-4-hidroxiciclopentila] benzoato de metila (326 mg) foi dissolvido em tetrahidrofuran desidratado (5 mL), e à mistura resultante uma solução de bis (2-metoxietila) trifluoreto de aminosulfúrico (455 mg) em tetrahidrofuran desidratado sendo adicionado. A mistura resultante foi aquecida para refluxo por 1.5 horas enquanto agitada. Esta mistura da reação foi despejada em uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado (10 mL) e então extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). Os extratos de acetato de etila foram combinados, a mistura resultante lavada com salmoura saturada (2x10 mL), secada com sulfato de sódio anidro, e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultantefoi purificado por uma coluna de gel de sílica (eluante ; hexano: acetato de etila = 4:1) para obter [(1α,3α,4α)-3,4- difluorociclopentila] benzoato de metila (233 mg).
MS (CI+) m/z: 241 (MH+).
HRMS (CI+) para C13H15F2O2 (MH+): calcd., 241.1040; encontrado, 241.1043. Quinta Etapa
í(1a. 3a.4a)-3.4-Difluorociclopentila1 metanol [Fórmula química 17] Ft »♦
[(1a,3a,4a)-3,4-Difluorociclopentila] benzoato de metila (221 mg) foi dissolvido em etanol (3 mL), e à mistura resultante uma solução de carbonato de potássio (191 mg) em água (1 mL) foi adicionada. A mistura foi então aquecida para refluxo por 4 horas enquanto era agitada. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por uma coluna de gel de sílica (eluante; hexano: acetato de etila = 1.2) para obter [(1α,3α,4α)-3,4- difluorociclopentila] metanol (123 mg).
MS (CI+) m/z: 137 (MH+).
HRMS (CI+) para C6H11F2O (MH+): calcd., 137.0778; encontrado, 137.0801.
Sexta Etapa
(1α.3α.4α) -3.4 -DifluorocicIopentiIa iodeto (Fórmula química 18]
lodo (120 mg) fo adicionado sob resfriamento com gelo à uma solução de imidazole (64.5 mg) e trifenilafosfina (124 mg) em diclorometano (2.0 mL), e a mistura resultante sendo agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. Então, à mistura, uma solução de [(1a,3a,4a)-3,4-difluorociclopentila] metanol (43.0 mg) em diclorometano (0.5 mL) foi adicionada, e a mistura resultante sendo agitada por 4 horas em temperatura ambiente . A matéria insolúvel foi então filtrada, e a filtragem concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia com uma coluna de gel de sílica para obter (1α,3α,4α)-3,4- difluorociclopentila iodeto de metila (28.0 mg).
MS (EI) m/z: 246 (M+).
HRMS (EI) para C6H9F2I (M+): calcd., 245.9717; encontrado, 245.9741.
Sétima Etapa
(1α.3α.4α) - (3.4-difluorociclopentila) iodeto de metilafosfônio [Fórmula química 19] (1a,3a,4a)-3,4-Difluorociclopentila iodeto de metila (9.84 g), trifenilafosfina (12.6 g), e acetonitrila (3 mL) foram misturados, e a mistura resultante sendo agitada por 4 horas à 90 à 95° C. Acetonitrila (2 mL) foi adicionada à esta mistura da reação, sendo agitada por outras 20 horas à 90 à 95° C. A mistura da reação foi resfriada, à qual éter de dietila (50 mL) foi adicionado. Os cristais precipitados foram coletados por filtragem. Os cristais foram lavados com uma quantidade adequada de éter de dietilam secados sob reduzida pressão para obter o composto titular (20 g). O composto titular é apropriado na produção do composto de acordo com a invenção com boa produtividade. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.72-1.85 (m, 2H), 2.17-2.29 (m, 2H), 2.69-2.82 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H) , 4.74-4.92 (m, 2H), 7.31-7.90 (m, 15H).
Exemplo Referência 2
(1B.3a.4cO-3.4-Difluor ociclopentilal iodeto de metila Primeira Etapa
(3aa. 5B.6aa) -n~etrahidro-4H-ciclopenta-1.3.3-di oxatiol- 5-ila) benzoato de metila dióxido-S.S
Uma mistura (4.23 g) de [(1a^,43)-3,4-dihidroxiclopentila] benzoato de metila obtido na primeira etapa do Exemplo Referência 1 e tetracloreto de carbono (75 mL) foram misturados. Cloreto de tionila (2.00 mL) foi adicionado à mistura resultante, e então a mistura aquecida para refluxo por 30 minutos enquanto agitada. A mistura da reação foi concentrada sob reduzida pressão, e tolueno (75 mL) foi adicionado ao resultante resíduo. Esta mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi secado sob pressão reduzida. Este resíduo foi misturado com acetonitrila (35 mL g) e tetracloreto de carbono (35 mL), e periodato de sódio (7.66 g), hidrato de cloreto de rutênio (37.1 mg) e então água (35 mL) que foram adicionados à mistura resultante. A mistura da reação foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. Diclorometano (60 mL) foi então adicionado à mistura da reação. A matéria insolúvel foi filtrada, e então, a camada orgânica da filtragem foi coletada. A camada aquosa da filtragem foi extraída com diclorometano (60 mL). A camada orgânica e o extrato de diclorometano foram combinados, e a mistura resultante foi lavada com 1 mol/L de uma solução aquosa de tiosulfato de sódio (2 x 50 mL) e então com 5 água (2 x 50 mL). A mistura foi secada com sulfato de sódio anidro, e então concentrada sob reduzida pressão. O resíduo resultante foi purificado por uma coluna de gel de sílica (eluante; hexano: acetato de etila = 1.1) para obter (3aa,5p,6aa) - (tetrahidro-4H0ciclopenta-1.3,2-dioxatiol-5-ila) benzoato de metila dióxido-S.S (2.43 g) e (3aa,5a, 6aa) - (tetrahidro-4H-ciclopenta-1,3,2-dioxatiol-5- 10 ila) benzoato de metila dióxido-S.S (1.33g).
MS (EI) para Ci3H14O6S (M+): calcd., 298.0511; encontrado 298.0493.
Segunda Etapa
Γ(1β.3α.4β) -3-Fluor-4-hidroxiciclopentila1 benzoato de metila Usando (3aa,5p,6aa) - (tetrahidro-4H-ciclopenta-1,3,2-dioxatiol-5-ila) benzoato de metila dióxido-S.S (1.00 g), [(1 β, 3a,43)-3-fluor-4-hidroxiciclopentila] benzoato de metila (660 mg) foi obtido pela condução de uma reação da mesma maneira como na terceira etapa do Exemplo Referência 1.
MS (CI+) para C13H16FO3 (MH+): calcd., 239.1083; encontrado, 239.1040.
Terceira Etapa
Γ1β.3α.4α) -3.4-Difluoro-ciclopentilaT benzoato de metila
Usando [(1 β, 3a,4a)-3,4-difluor-ciclopentila] benzoato de metila (365 g) foi obtido pela condução de uma reação da mesma maneira como na quarta etapa do Exemplo Referência 1.
MS (CI+) m/z: 241 (MH+).
HRMS (CI+) para C13H15F2O2 (MH+): calcd., 241.1040; encontrado, 241.1012. Quarta Etapa
K1B. 3a.4a)-3.4-Difluorociclopentila1 metanol
Usando [ (1β,3α4α )-3,4-difluoro-ciclopentila] benzoato de metila (349 mg), [(ip,3a,4a)-3,4-difluorociclopentila] metanol (184 mg) foi obtido pela condução de uma reação da mesma maneira como na quinta etapa do Exemplo Referência 1. MS (CI+) m/z: 137 (MH+).
HRMS (CI+) para C6HrF2O (MH+): calcd., 137.0778; encontrado. 137.0754. Quinta Etapa Γ(1B.3a.4cü-2.4-Difluorociclopentila iodeto
Usando [(1β,3α,4α) -3,4-difluorociclopentila] metanol (3.46 g), (1β,3α, 4α)-3,4- difluorociclopentila iodeto (4.72 g) foi obtido pela condução de uma reação da mesma maneira como na sexta etapa do Exemplo Referência 1.
MS (EI) m/z: 246 (M+).
HRMS (EI) para C6H9F2I (M+): calcd., 245.9717; encontrado, 245.9749.
Exemplo Referência 3
(+)-2-4-(CicloDropilasulfonia) fenila1-3-r(1a.3a.4a) -3.4-difluorociclofenilal-N(tiazol-2-ila) propionamida [Fórmula química 20]
(+)-2-[4-(Ciclopropilasulfonia) fenila]-3-[1a,3a,4a) -3,4-difluorociclopentila]-N(tiazol-2-ila) propionamida (105 mg) foi obtido à partir de (+) -2-[4- (ciclopropilasulfonila) fenila]-3-[1a,3a,4a) -3,4-difluorociclopentila]-N-(tiazol-2-ila) ácido propiônico (300 mg) de acordo com o mesmo método do Exemplo 5.
MS (ESI+) m/z: 441 (ESI+).
HRMS (ESI+) para C20 H23F2O3S2 (ESI+): calcd., 441.11181; encontrado, 441.11177.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.00-1.09 (m, 2H), 1.32-1.38 (m, 2H), 1.64-1.89 (m,3H), 2.00-2.22 (m,3H), 2.37-2.50 (m, 2H), 3.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.70-4.91 (m, 2H)m 7.04 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3. 7 Hz1 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz , 2H), 10.1 (brs, 1H).
Referência Exemplo 4 2-(5-Aminopirazina-2-iltio)etanol [Fórmula química 21]
F Baseado no método descrito em W02004/052869, mercaptoetanol (0;93 mL) e tetrakis (trifenilafosfina) paládio (3.39 g) foram adicionados à uma solução de
1.00 g de 2-amino-5-bromopirazina (5.75 mmol) em N,N-dimetilaformamida (15.1 mL), e a mistura resultante sendo aquecida e agitada em um tubo vedado por aproximadamente 3 horas à 120° C. Após o resfriamento, a mistura da reação foi diluída com água, e então extraída (100 mL x 6) com um líquido misto (cloreto de metileno : etanol = 5:1 ). A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro, então filtrada e o solvente removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia com coluna de gel de sílica (hexano: acetato de etila = 1.1, então acetato de etilam e então acetato de etila: metanol = 10.1), então re-cristalizado (clorofórmio) para obter 470 mg do composto titular (produtividade de 44% ) com cristais tipo agulha amarela.
MS (EI+) m/z: 171 (M+).
HRMS (EI+) para C6H9N3OS (M+): calcd., 171.0466; encontrado, 171.0451. Exemplo Referência 5 5-í2-Metiltio(etoxila) pirazina-2-amina [Fórmula química 22]
Baseado no método descrito em W02007/007886, hidrato de sódio (50% de substância oleosa) (314 mg) foi adicionado à metilaetanol (7.88 mL) sob agitação com resfriamento com gelo, e então cobre (490 mg) e 2-amino-5-bromopirazina (1.00 g) foram adicionados à mistura resultante. A mistura da reação foi colocada em uma autoclave, e então aquecida e agitada por aproximadamente 5 horas à 160° C. Após o resfriamento, à mistura da reação, água (50 mL) e acetato de etila (50 mL) foram adicionados para diluir a mistura. Assim, a mistura tornou-se uma solução básica pela adição de 25% de água de amônia (2 mL). A mistura da reação foi filtrada com Celite e então separada em uma camada orgânica e uma camada aquosa. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mL x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, e secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas, e o solvente sendo removido por destilação sob reduzida pressão. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de gel de sílica (hexano: acetato de etila =1:1), então por preparativo TLC (clorofórmio: metanol = 10:1, seguido por gel de sílica NH, hexano: acetona = 3.1) para obter 59.2 mg do composto titular (produtividade de 6%) como cristais pulverizados brancos.
MS (EI+) m/z: 185 (M+).
HRMS (EI+) para C7H11N3OS (M+): calcd., 185.0623; encontrado, 185.0613. Exemplo Referência 6 5-(2-Etoxietoxila) pirazina-2-amina [Fórmula química 23]
1.50 g do composto titular (produtividade de 41%) foi obtida como cristais amarelos à partir de 2-amino-5-bromopirazina (3.48 g) e etoxietanol (36.0 g) de acordo com o método do Exemplo Referência 5.
MS (EI+) m/z: 183 (M+).
HRMS (EI+) para C8Hx13N3O2 (M+): calcd., 183.1008; encontrado, 183.0996. Exemplo Referência 7 5-(3-Metoxipropixila) pirazidina-2-amina [Fórmula química 24]
m μ κι
644 mg do composto titular (produtividade de 18%) foi obtida como cristais amarelos à partir de 2-amino-5-bromopirazina (3.48 g) e metoxipropanol (18.0 g) de acordo com o método do Exemplo Referência 5.
MS (EI+) m/z: 183 (M+).
HRMS (EI+) para C8H13N3O2 (M+): calcd., 183.1008; encontrado, 183.1011. Exemplo Referência 8 M-2-f4-(CicloproDilasulfonila) fenilal-3-f( 1 B.3a.4c0-3.4-difluorociclopentila1-N(tiazol-2-ila) propionamida e M -2-í4-(cicloDropilasulfonila) fenila1-3-f(1B.3a.4a)
3.4-difluorociclopentila1-N-ftiazol-2-ila) propionamida
(1β,3α,4α) -(3,4-Difluorociclopentila) iodeto de metilafosfônio foi produzido da mesma maneira como na sétima etapa do Exemplo Referência 1 à partir de (1β,3α,4α) -3,4-difluorociclopentila iodeto de metila obtido na sétima etapa do Exemplo Referência 2. Os compostos titulares foram então obtidos da mesma maneira como nos Exemplos 2, 3 e 4 e no Exemplo 5.
Exemplo Teste 1: Medição da Atividade GK A atividade GK foi examinada não diretamente pela medição da glicose -6- fosfato produzida por uma reação da enzima, mas pela medição da quantidade de NADH produzido por uma reação da conjunção catalisada pela glicose-6- dehidrogenase.
(Preparação do Recombinante GK)
Clonagem do GK Pancreático e Hepático Humano e Aquisição da Proteína Recombinante
Baseado no número de acesso de seqüência do GK hepático humano: NM_033507 e no número de acesso de seqüência do G K pancreático humano: NM_000162, que são registrados no GeneBank (Banco de gens) , a clonagem 20 do PCR foi realizada por polimeras DNA Pirobest (fabricado por Takara Bio Inc.) com fígado humano cDNA (fabricado por Clontech) e pâncreas humano cDNA (fabricado por Clontech) como respetivos modelos. Além disso, os genes clonados foram expressados na fração solúvel em E. coli como fusão de protéina padrão-His que foi rotulada como (His)-6 na lateral do terminal C. A bactéria ficou 25 sujeita à desintegração ultrasônica, então sujeita à separação centrífuga, e o super-flutuante foi recuperado. O super-flutuante foi purificado por cromatografia com atividade quelante.
Após a purificação, a enzima resultante foi armazenad à -80° C em 12,5 mM HEPES (pH 7.3 ), 75 mM KC1, 0.5 mM MgCI2, 0.5 mM DTT, 2.5 mM glicose, e 50% de glicerol.
(Medição da Atividade GK)
Um teste foi realizado à 25° C usando uma meia área plana inferior de uma chapa fabricada por Costar. Uma mistura e incubação foi preparada para ultimamente incluir 25 mM de uma solução isolante de HEPES (pH 7.1) (fabricada por Invitrogen), 25 m M KC1 (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 2mM MgCI2 (fabricado por Wako Pure Industries Ltd.), 5 mM Dglicose (fabricado por Wako Pure Industries Ltd.), 1 mM ATP (fabricado por 5 Roche), 1 mM NAD (fabricado por Sigma), 1 mM ditiotreitol (fabricado por Wako Pure Chemical Industries Ltd.), 5 unidades/ML de G6PDH (fabricado por Sigma), e 0.1 de BSA (fabricado por Sigma), e um composto de teste de 5% de DMSO e GK.
O composto a ser testado foi dissolvido em DMSO antecipadamente, e pL 10 da mistura resultante foi adicionada à uma solução incluindo uma solução isolante de HEPES (pH 7.1), KC1, MgCI2, D-glicose, ATP, NAD, e ditiotreitol. A seguir, 18 pL de uma solução incluindo G6PDH, BSA e um recombiante GK foi adicionada à mistura no sentido de iniciar a reação. GK foi adicionado na mistura da reação de modo que o aumento na absorção por minuto na 15 presença de 5% de DMSO foi entre 0.002 e 0.003. Uma vez a reação iniciada, o aumento na absorção em 340 nm foi medida por 15 minutos usando um espectômetro de micro-chapa SPECTRAmax 190 (fabricado por Molecular Devices). A atividade evoluiu usando a quantidade do aumento para os primeiros 10 minutos.
Um efeito ativador GK em um fígado humano de 200% ou mais à 10 μΜ foi encontrado para os Compostos 15, 17 à 37 , 42 à 46, 55, e 56 da presente invenção, quando comporado com aqueles que não continh am o referido composto.
Exemplo Teste 2: Teste da Atividade Hipoglicêmica 25 Usando um camundongo ICR (macho, de 7 à 9 semanas, Charles River Laboratories Japan Inc.) os efeitos de cad um dos compostos testados nos níveis de glicose no sangue foram medidos. Cada composto foi dissolvido em uma mistura de 60/40 de Gelucire 44/14 (marca comercial, fabricada por G atefosse) e PEG 400, e a mistura resultante foi oralmente administrada (30 m 30 g/Kg, 10 mL/kg) para o camundongom que não tinha sido alimentado por duas horas . O sangue foi coletado por um tubo de coleta de sangue revestido com tetraacetato etilenediamina dipotássio à partir da veia do rabo antes da administração (pré-valor) nos pontos 0.5, 2, e 4 horas após a administração. O sangue coletado foi separado por centrifugação (4o C, 3,600 x g, 3 minutos) para obter amostras de plasma sanguíneo.
Cada amostra foi diluída em 5 invólucros com salina fisiológica, e o nível de giclose no sangue foi medido usando um teste de glicose CU Wako (marca 5 comercial, fabricada por Wako Pure Chemical Industries Ltd.). 1 pL de cada uma das amostras, salina fisiológica , e 100 mg/dL de solução de glicose padrão (200 mg/dL de solução de glicose padrão diluída em dois invólucros com salina fisiológica) foram colocados em cada uma das 96 chapas inferiores planasd. Então, 150 pL por cada solução desenvolvi da foi adicionado, e a cor foi 10 desenvolvida por padrão por 5 minutos à 37° C. A medição foi realizada em OD 505 nm usando um Leitor Multilabel Vision 2103 (marca comercia, fabricada por PerkinEImer). O aumento na glicose Σ à partir do aumento da glicose de cada ponto coletado com relação ao pré-valor (média do aumento na glicose de cada ponto coletado com relação ao pré-valor) foi calculado.
Um aumento de 35% o u mais na glicose Σ foi encontrado para os Componentes 6. 8, 13, 15, 18, 21 à 23, 28, 31, 34, 35, 51, 64 e 65 da presente invenção.
N enhum dos (+)-2-4[4-(ciclopropilasulfonila) fenila] -3-[(1α,3α,4α)-3,4- difluorociclopentila]-N-(tiazol-2-ila) propionamida produzido no Exemplo Referência 3, o (-)-2-[4-(ciclopropilasulfonila) fenila]-3- [(1β,3α,4α)-3,4- difluorociclopentila]-N-(tiazol-2-ila) propionamida produzido no Exemplo Referência 8, ou o (+)-2-[4-
(ciclopropilasulfonila)fenila]-3 [(13,3a,4a)-3,4-difluorociclopentila] -N- (tiazol-2-ila) propionamida produzido no Exemplo Referência 8, mostrou um decréscimo na glicose Σ que excedeu 20%.
Aplicabilidade Industrial
O activadod glicocinase da presente invenção tem um excelente efeito ativador GK ou efeito hipoglicêmico, e poucos efeitos colaterais ( por exemplo, prolongado intervalo QT), sintomas de hipoglicemia, etc.). Assim sendo, o ativador glicocinase da presente invenção é adequado como um produto farmacêutico para o tratamento ou prevenção de diabetes, obesidade e outros.

Claims (19)

1. “COMPOSTO REPRESENTADO PELA FÓRMULA GERAL (1) OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO” ÍFórmula química 11 <formula>formula see original document page 54</formula> caracterizado por o átomo de carbono marcado com um * na configuração-R, R1 representando um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidroxila, um grupo hidroxiamino, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo sulfamoila, um grupo alcila CrC6, ou um grupo alcoxila CrC6, R2 representando um grupo cicloalcilasulfinila C3-C6, um grupo cicloalcilasulfonila C3-C6, e A representando um grupo heteroarila substituído ou insubstituível.
2. “COMPOSTO”, de acordo com a reivindicação 1,ou por um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R1 ser um átomo de hidrogênio e R2 ser um grupo cicloalcilasulfonila C3-C6.
3. “COMPOSTO”, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R1 ser um átomo de hidrogênio e R2 ser um grupo ciclopropilasulfonila.
4. “COMPOSTO”, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, representado pela fórmula geral (1a), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Fórmula química 2] <formula>formula see original document page 54</formula> caracterizado por *, R1, R2 e A serem como acima definidos.
5. “COMPOSTO”, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou 3, representado pela fórmula geral (1b), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: [Fórmula química 3] <formula>formula see original document page 55</formula> caracterizado por *, R11 R2 e A serem como acima definidos.
6. “COMPOSTO”, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por A ser u m grupo heteroarila que é insubstituível ou mono-substituído com um átomo de halogênio, um grupo Ci-C6, um grupo alcoxila Ci-C6 , um grupo nitro, um grupo ciano, ou um grupo representado pela fórmula: -(CH2)mC(O)OR3, onde R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alcila CrC6 e m ser um número inteiro de O à 2).
7. “COMPOSTO”, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por A ser um grupo heteroarila insubstituível ou mono-substituído com um átomo de halogênio ou um grupo alcila Ci-C6.
8. “COMPOSTO”, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por A ser um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membos insubstituível ou mono-substituído contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados à partir de um átomo sulfúrico, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, com um desses heteroátomos sendo um átomo de hidrogênio adjacente ao átomo ligando o anel.
9. “COMPOSTO” de acordo com a reivindicação 6 ou 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por A ser um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros insubstituível ou mono-substituído contendo de 1 à 3 heteroátomos selecionados à partir de um átomo sulfúrico, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, com um desses heteroátomos sendo um átomo de nitrogênio adjacente à um átomo ligando o anel.
10. “COMPOSTO”, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por A ser um anel heterocíclico aromático insubstituível ou substituído selecionado à partir do seguinte: [Fórmula química 4] <formula>formula see original document page 56</formula>
11. “COMPOSTO”, caracterizado por conter (-)-2-[4- (CiclopropiIasuIfonia) fenila -3- [(1α,3α,4a) -3,4-difluorociclopentila] -N- (tiazol-2-ila) propionamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. “COMPOSTO”, caracterizado por conter (-)-2-[4- (CiclopropiIasuIfonia) fenila -3- [(1α,3α,4a) -3,4-difluorociclopentila] -N- (5-fluorotizol-2-ila) propionamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. “COMPOSTO”, caracterizado por conter (-)-2-[4- (CiclopropiIasuIfonia) fenila -3- [(1α,3α,4a) -3,4-difluorociclopentila] -N- (pirazina-2-ila) propionamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. “COMPOSTO”, caracterizado por conter (-)-2-[4- (CiclopropiIasuIfonia) fenila5 -3- [(1α,3α,4a) -3,4-difluorociclopentila] -N- (5-fluoropiridina) propionamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. “MÉTODO PARA O TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE DIABETES”, caracterizado por compreender a administração do composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 ou 6 ou 7 ou 8 ou 9 ou 10 ou 11 ou 12 ou 1310 ou 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. “USO DO COMPOSTO”, de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 ou 6 ou 7 ou 8 ou 9 ou 10 ou 11 ou 12 ou 13 ou 14, ou uma sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser atribuido pela fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de diabetes.
17. “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”, caracterizada por compreender o composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 ou 6 ou 7 ou 8 ou9 ou 10 ou 11 ou 12 ou 13 ou 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um condutor farmaceuticamente aceitável.
18. “COMPOSTO REPRESENTADO PELA FÓRMULA GERAL (3)” [Fórmula química 5] <formula>formula see original document page 57</formula> caracterizado por o átomo de carbono marcado com um * estar na ConfiguraçãoR, R1 representando um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo amino, um grupo hidroxila, u m grupo hidroxiamino, um grupo nitro, um grupo ciano, um gupo sulfamoila, um grupo alcila CrC6, ou um grupo alcoxila Ci-C6, e R2 representar um grupo cicloalcilasulfanila C3-C6, um grupo cicloalcilasulfinila C3-C6, ou um grupo cicloalcilasulfonila C3-C6. (3)
19. “COMPOSTO”, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por R1 ser um átomo de hidrogênio e R2 ser u m grupo ciclopropilasulfonila C3-C6.
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